TWI707848B - 吡啶取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的結晶 - Google Patents
吡啶取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的結晶 Download PDFInfo
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Abstract
本申請案揭露了一種吡啶取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的結晶，具體涉及5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽結晶、其製備方法、結晶組合物和藥物組合物，還公開了式I化合物檸檬酸鹽結晶與蛋白激酶有關疾病的用途，本發明的檸檬酸鹽結晶在生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等至少一方面優於5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺或5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的其它鹽。
Description
本發明屬於藥物化學領域，關於一種吡啶取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的結晶，具體關於一種5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽結晶、其製備方法、結晶組合物、藥物組合物及其治療與蛋白激酶有關疾病的用途。
近年來的分子生物學研究表明酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)作用的細胞訊息傳遞路徑在腫瘤的形成和發展中扮演極其重要的作用，抑制酪氨酸激酶的活性，能降低細胞訊息傳遞路徑的啟動，從而抑制腫瘤細胞誘導生存和增殖，達到治療腫瘤的效果。
間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)是一種受體酪氨酸激酶，屬於胰島素受體超家族中的一員，它在腫瘤細胞生長和發展過程中扮演重要作用。ALK基因可以與多種蛋白基因發生融合，表達產生ALK蛋白，也可產生突變、擴增等變異。在1997年，首次描述了異生性大細胞淋巴瘤上2號染色體短臂上的致癌性ALK基因重組，之後在其他惡性腫瘤也有發現，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤以及惡性組織球增多症，以及在多種實質腫瘤也有發現，包括炎性肌纖維母細胞瘤、食道鱗狀上皮細胞癌、神經母細胞瘤以及最近提出的非小細胞肺癌(NSCLC)。
2007年首次報導ALK基因可通過與EML4基因形成融合基因來編碼產生ALK，從而促進肺癌細胞生長。EML4-ALK融合由2號染色體短臂插入引起，迄今已發現多種變異類型。經檢測，所有這些融合基因均有生物學功能，其表達產物為一種嵌合酪氨酸激酶，於2007年開始逐漸見諸於NSCLC相關研究報導。
EML4-ALK融合基因的發現及ALK抑制劑在其亞組人群中顯示的獨特效果，使得NSCLC根據分子發病機制的不同，可分為不同的亞型，如EGFR突變型、KRAS突變型、EML4-ALK基因融合型等。在一般的非小細胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率較低，約為3%~7%左右。EML4-ALK融合基因主要見於不吸煙肺腺癌。2010年報告的一項研究顯示，在中國肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率明顯高於歐美患者，為16.13%；非吸煙肺腺癌中，其陽性率為19.23%；缺乏EGFR和KRAS突變的肺腺癌中，其突變率高達42.8%。
雖然人們已經研究了大量的對蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制劑已經上市用於抗腫瘤的治療，但是會產生耐藥性。因而，極需開發新的蛋白激酶抑制劑，例如ALK激酶抑制劑，用於預防、緩解和/或治療由蛋白激酶(例如ALK)介導的癌症，如ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)等。
WO2014117718公開了5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4’-甲氧基-6’-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3’-聯吡啶-6-胺(下稱式I化合物)及其製備方法，
一般希望藥物在以下方面具有優良的性質：生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等，以滿足藥物在生產、儲存和製劑等方面的需求。
一方面，本發明提供了5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽結晶(下稱式I化合物的檸檬酸鹽結晶)，其在生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等至少一方面優於式I化合物或式I化合物的其它鹽。
另一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽結晶的製備方法，所述結晶的製備方法包括式I化合物與檸檬酸接觸。
又一方面，本發明提供了包含式I化合物的檸檬酸鹽結晶的結晶組合物。
再一方面，本發明提供了包含式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物。
還一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物在製備用於治療和/或預防疾病的藥物中的應用。
本發明的式I化合物的檸檬酸鹽結晶，式I化合物與檸檬酸
的比例可以相同或者不同，例如，所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶中式I化合物與檸檬酸的莫耳比可為1：0.5~4，具體而言，式I化合物與藥學上可接受酸的莫耳比可為1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5或1：4，在本發明的一些具體實施例中，所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
根據本發明的具體實施例，本發明提供的式I化合物的檸檬酸鹽結晶中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶包括5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽A型結晶(下稱式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶)、5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽B型結晶(下稱式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶)或5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺的檸檬酸鹽C型結晶(下稱式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶)。
在本發明的一些具體實施例中，所述式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或者式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在約12.78、14.61、17.63、18.98、21.42和23.47度對應有特徵峰，較佳在約7.05、9.48、12.78、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42和23.47度對應有特徵峰，更佳在約5.73、7.05、9.48、12.78、13.76、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42、21.82、
23.47和25.68度對應有特徵峰，又更佳在約5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、25.68、26.64和30.19度對應有特徵峰，最佳在約5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、16.68、17.13、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、24.86、25.68、26.00、26.64、27.25、28.04、28.76、29.64、30.19、31.33、31.70、32.64、33.47、33.74、34.60、35.72和38.44度對應有特徵峰。
進一步，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的使用Cu Kα輻射的粉末X-射線繞射分析圖譜中，特徵峰的峰位置及強度由下表表示：
在一具體實施例中，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶具有如圖1所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的差示掃描量熱(DSC)在約195.9℃處有吸收峰，具體而言，具有如圖4所示的差示掃描量熱(DSC)圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶具有如圖7所示的熱重分析(TGA)圖譜所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的紅外吸收光譜(IR)在約3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1380.2cm-1和1201.8cm-1處有繞射峰，較佳在約3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1567.7cm-1、1491.3cm-1、1460.3cm-1、1412.1cm-1、1344.3cm-1、1380.2cm-1和1201.8cm-1處有繞射峰，最佳在約3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1567.7cm-1、1491.3cm-1、1460.3cm-1、1412.1cm-1、1380.2cm-1、1344.3cm-1、1277.3cm-1、1246.6cm-1、1201.8cm-1、1180.8cm-1、1162.3cm-1、1071.5cm-1、1050.6cm-1、1022.7cm-1、1002.1cm-1和815.2cm-1處有繞射峰，具體而言，具有如圖9所示的紅外吸收光譜(IR)圖所代表的特徵。
另一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖中，以2θ角度表示在約6.74、12.62、
18.42、22.96和25.22度對應有特徵峰，較佳在約6.74、7.19、12.62、16.42、18.42、22.65、22.96和25.22度對應有特徵峰，更佳的在約6.74、7.19、12.16、12.62、13.12、13.77、14.14、16.42、18.42、22.02、22.65、22.96、24.08、25.22和27.45度對應有特徵峰，最佳在約6.14、6.74、7.19、10.50、11.47、12.16、12.62、13.12、13.77、14.14、15.20、16.42、17.15、18.42、20.13、21.18、21.40、22.02、22.65、22.96、24.08、25.22、25.88、27.45、28.35、30.45、32.09、32.79、33.27、33.88和34.92度對應有特徵峰。
進一步，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的使用Cu Kα輻射的粉末X-射線繞射分析圖譜中，特徵峰的峰位置及強度由下表表示：
在一具體實施例中，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶具有如圖2所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的差示掃描量熱(DSC)圖在約194.3℃處有吸收峰，具體而言，具有如圖5所示的差示掃描量熱(DSC)圖譜所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶具有如圖8所示的熱重分析(TGA)圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的紅外吸收光譜(IR)在約2993.1cm-1、1731.1cm-1、1600.0cm-1、1451.2cm-1、1389.6cm-1、1270.0cm-1和1200.4cm-1處有繞射峰，較佳在約3490.2cm-1、2993.1cm-1、1731.1cm-1、1684.0cm-1、1600.0cm-1、1686.4cm-1、1489.5cm-1、1451.2cm-1、1389.6cm-1、1270.0cm-1、1248.7cm-1和1200.4cm-1處有繞射峰，最佳在約3490.2cm-1、3310.8cm-1、3063.4cm-1、2993.1cm-1、2841.9cm-1、1731.1cm-1、1684.0cm-1、1600.0cm-1、1686.4cm-1、1489.5cm-1、1451.2cm-1、1403.7cm-1、1389.6cm-1、1343.3cm-1、1316.3cm-1、1270.0cm-1、1248.7cm-1、1224.5cm-1、1200.4cm-1、1031.9cm-1、995.5cm-1和825.7cm-1處有繞射峰，具體而言，具有如圖10所示的紅外吸收光譜(IR)圖所代表的特徵。
再一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在約7.00、12.78、13.66、15.64、18.14和23.43度對應有特徵峰，較佳的在約7.00、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、17.58、18.14、18.89、21.37和23.43度對應有特徵峰，更佳在約7.00、9.48、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、17.58、
18.14、18.89、19.84、20.83、21.37、21.76、22.47、23.43、23.66、24.23、24.87、25.61和30.16度對應有特徵峰，最佳在約5.71、6.43、7.00、8.54、9.48、11.22、12.19、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、16.66、16.99、17.58、18.14、18.89、19.84、20.21、20.83、21.37、21.76、22.47、23.43、23.66、24.23、24.87、25.61、25.91、26.55、27.21、28.00、28.76、30.16、31.26、31.69、33.41、33.71、34.52和35.70度對應有特徵峰。
進一步，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的使用Cu Kα輻射的粉末X-射線繞射分析圖譜中，特徵峰的峰位置及強度由下表表示：
在一具體實施例中，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶具有如圖3所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的差示掃描量熱(DSC)在約196.2℃處有吸收峰，具體而言，具有如圖6所示的差示掃描量熱(DSC)圖所代表的特徵。
非限制性地，本發明的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的紅外吸收光譜(IR)在約3490.5cm-1、2993.6cm-1、1730.2cm-1、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1270.0cm-1和1200.8cm-1處有繞射峰，較佳在約3490.5cm-1、3299.9cm-1、2993.6cm-1、1730.2cm-1、1683.6cm-1、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1451.5cm-1、1380.0cm-1、1270.0cm-1、1247.8cm-1、1200.8cm-1、1031.8cm-1和826.1cm-1處有繞射峰，最佳在約3490.5cm-1、3299.9cm-1、3062.3cm-1、2993.6cm-1、2842.4cm-1、1730.2cm-1、1683.6cm-1、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1451.5cm-1、1404.5cm-1、1380.0cm-1、1343.8cm-1、1270.0cm-1、1247.8cm-1、1200.8cm-1、1161.3cm-1、1120.0cm-1、1099.3cm-1、1077.8cm-1、1050.0cm-1、1031.8cm-1、995.7cm-1和826.1cm-1處有繞射峰，具體而言，具有如圖11所示的紅外吸收光譜(IR)圖所代表的特徵。
本發明中，X-射線繞射分析光譜測定的儀器型號為Bruker D2 X射線繞射儀，條件及方法：30kv 10mA，狹縫：0.6/3/Ni/8，2 theta：5~40°,time[s]：0.1，步長：0.02°。
本發明中，DSC光譜測定的儀器型號為METTLER TOLEDO
DSC1，條件及方法：30~300℃範圍內10℃/min升溫，掃描DSC圖譜。
本發明中，TGA光譜測定的儀器型號為PerKinElmerPyris 1型熱重分析儀，條件及方法：25~700℃範圍內20℃/min升溫，JY/T014-1996熱分析方法通則。
本發明中，IR光譜測定的儀器型號為Perkin Elmer Spectrum 100型紅外光譜儀，條件及方法：KBr壓片法，具體方法為將光譜純溴化鉀研磨成粉末，紅外乾燥箱乾燥；取光譜純溴化鉀粉末約70mg，壓力20Mpa,2min，壓成空白溴化鉀片，450~4000cm-1，掃描背景；取樣品約1.5mg，與約200mg溴化鉀粉末，研磨混合均勻後，取約70mg混合粉末，壓力20Mpa,2min，壓成樣品片，450~4000cm-1，掃描樣品。
對於任何給定的結晶形式而言，由於例如結晶形態等因素引起的優先位向，繞射峰的相對強度可以改變，這在結晶學領域中是習知的。存在優先位向影響的地方，峰強度是改變的，但是晶型的特徵峰位置是無法改變的。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結晶學領域中也是習知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品的移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測量誤差有時約為±0.2度，因此，本發明所屬技術領域中具有通常知識者習知在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。
DSC測定當結晶由於其結晶結構發生變化或結晶熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內，通常在約3℃之內，當我們說一個化合物具有一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC峰或熔點±5℃。
DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的結晶形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。
IR測定分子中對應於光而振動的基團相關的特定化學鍵引起的紅外光吸收。由於不同晶型分子內共價鍵的電場環境不一樣，共價鍵強度也會有變化，共價鍵強度的改變必然會導致不同晶型IR光譜的不同。
另一方面，本發明提供式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和第一溶劑混合，視情況在加熱條件下進行；(2)析出固體；(3)分離所析出的固體；(4)將所析出的固體與第二溶劑混合，視情況在加熱條件下進行；(5)分離固體，視情況將分離的固體進行乾燥；其中步驟(1)中式I化合物、檸檬酸和第一溶劑混合後得到含式I化合物和檸檬酸的溶液；其中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：0.01~100，較佳為1：0.1~10，更佳為1：1~5，最佳為1：1.1；其中以式I化合物為1mol計，則式I化合物、檸檬酸和第一溶劑混合後得到的溶液體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15
L，最佳為10L；所述步驟(1)中的第一溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮的一種或幾種；所述步驟(1)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(1)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(1)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點；所述步驟(2)析出固體的狀態可以是靜置的，也可以是震搖或攪拌進行的；所述步驟(2)可以在析出固體後繼續混合，所述混合的時間不特別限定，在本發明的一些具體實施例中，析出固體的時間不少於1小時，較佳為不少於2小時；所述混合的溫度可為從0℃至溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述混合的溫度是溶劑系統的沸點；所述步驟(4)中的第二溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、
乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為乙醇；所述步驟(4)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(4)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間不少於1小時，較佳為不少於2小時；所述步驟(4)的加熱溫度可為從0℃至溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是溶劑系統的沸點；較佳的，步驟(1)通過如下步驟進行：(a)將式I化合物加入第三溶劑中形成包含式I化合物的第三溶液；(b)將檸檬酸加入第四溶劑中形成包含檸檬酸的第四溶液；(c)將第四溶液與第三溶液混合，視情況在加熱條件下進行；其中第四溶劑和第三溶劑的體積比為1：0.01~100，較佳1：0.1~10，最佳為1：9；其中以式I化合物為1mol計，則所述包含式I化合物的第三溶液的體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15L，最佳為9L；其中以mol/L計，檸檬酸在所述包含檸檬酸的第四溶液中的莫耳濃度為0.01~100mol/L，較佳為0.1~10mol/L，更佳為1~5mol/L，最佳為1.1mol/L；
所述步驟(a)中的第三溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或水中的一種或幾種，更佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為甲醇或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(b)中的第四溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇、水、乙腈、丙酮或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(c)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(c)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(c)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點；又一方面，本發明提供式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和溶劑混合，視情況在加熱
條件下進行；(2)析出固體，視情況在析出固體時加熱；(3)分離所析出的固體，視情況將分離的固體進行乾燥；其中步驟(1)中式I化合物、檸檬酸和溶劑混合後得到含式I化合物和檸檬酸的溶液；其中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：0.01~100，較佳為1：0.1~10，更佳為1：1~5，最佳為1：1.1；其中以式I化合物為1mol計，則式I化合物、檸檬酸和溶劑混合後得到的溶液的體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15L，最佳為10L；所述步驟(1)中的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮的一種或幾種；所述步驟(1)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(1)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(1)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點；
所述步驟(2)析出固體的狀態可以是靜置的，也可以是震搖或攪拌進行的；所述步驟(2)的加熱溫度可為從0℃至溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是溶劑系統的沸點；較佳的，步驟(1)通過如下步驟進行：(a)將式I化合物加入第五溶劑中形成包含式I化合物的第五溶液；(b)將檸檬酸加入第六溶劑中形成包含檸檬酸的第六溶液；(c)將第六溶液與第五溶液混合，視情況在加熱條件下進行；其中第六溶劑和第五溶劑的體積比為1：0.01~100，較佳1：0.1~50，最佳為1：9；其中以式I化合物為1mol計，則所述的包含式I化合物的第五溶液的體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15L，最佳為9L；其中以mol/L計，檸檬酸在所述的包含檸檬酸的第六溶液中的莫耳濃度為0.01~100mol/L，較佳為0.1~10mol/L，更佳為1~5mol/L，最佳為1.1mol/L；所述步驟(a)中的第五溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲
基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或水中的一種或幾種，更佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶劑或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(b)中的第六溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為水、甲醇和水的混合溶劑或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(c)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(c)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(c)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點。
再一方面，本發明提供式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和第七溶劑混合，視情況在加熱條件下進行；(2)析出固體；(3)分離所析出的固體；(4)將所析出的固體與第八溶劑混合，視情況在加熱條
件下進行；(5)分離固體，視情況將分離的固體進行乾燥；其中步驟(1)中式I化合物、檸檬酸和第七溶劑混合後得到含式I化合物和檸檬酸的溶液；其中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：0.01~100，較佳為1：0.1~10，更佳為1：1~5，最佳為1：1.1；其中以式I化合物為1mol計，則式I化合物、檸檬酸和第七溶劑混合後得到的溶液的體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15L，最佳為10L；所述步驟(1)中的第七溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種；所述步驟(1)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(1)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約0.5~1.5小時，最佳為約1小時；所述步驟(1)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點；
所述步驟(2)析出固體的狀態可以是靜置的，也可以是震搖或攪拌進行的；所述步驟(4)中的第八溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為乙醇；所述步驟(4)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(4)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(4)的加熱溫度可為從0℃至溶劑系統的沸點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是溶劑系統的沸點；較佳的，步驟(1)通過如下步驟進行：(a)將式I化合物加入第九溶劑中形成包含式I化合物的第九溶液；(b)將檸檬酸加入第十溶劑中形成包含檸檬酸的第十溶液；(c)將第十溶液與第九溶液混合，視情況在加熱條件下進行；其中第十溶劑和第九溶劑的體積比為1：0.01~100，較佳1：0.1~50，最佳為1：9；
其中以式I化合物為1mol計，則所述包含式I化合物的第九溶液的體積為0.1~100L，較佳為1~30L，更佳為5~15L，最佳為9L；其中以mol/L計，檸檬酸在所述包含檸檬酸的第十溶液中的莫耳濃度為0.01~100mol/L，較佳為0.1~10mol/L，更佳為1~5mol/L，最佳為1.1mol/L；所述步驟(a)中的第九溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或水中的一種或幾種，更佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶劑或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(b)中的第十溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種，較佳為甲醇、乙醇或水中的一種或幾種，最佳為水、甲醇和水的混合溶劑或乙醇和水的混合溶劑；所述步驟(c)的混合可以在震搖或攪拌下進行；所述步驟(c)可以根據需要選擇合適的混合時間，在本發明的一些具體實施例中，混合時間為約0~2小時，較佳為約1小時；所述步驟(c)的加熱溫度可為從0℃至混合後溶劑系統的沸
點，在本發明的一些具體實施例中，所述加熱溫度是混合後溶劑系統的沸點。
又一方面，本發明提供包含所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶的結晶組合物，其中，所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶占結晶組合物重量的50%以上，較好為80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
再一方面，本發明提供了包含式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物的藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量的本發明所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。本發明的藥物組合物中可含有或不含有藥學上可接受的載劑。此外，本發明的藥物組合物可進一步包括一種或多種其他治療劑。
所述「藥學上可接受的載劑」是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於中國國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。所述載劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
本發明的藥物組合物可配製成固態、半固態、液態或氣態製
劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等等。
給予本發明的藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。較佳的給藥途徑是口服給藥。
再一方面，本發明提供一種調節蛋白激酶活性的方法，其中包括將所述蛋白激酶與式I化合物的檸檬酸鹽結晶接觸，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。較佳地，所述蛋白激酶選自ALK。此外，所述蛋白激酶包括突變的激酶，其中突變激酶選自突變的ALK激酶。
另一方面，本發明提供了式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物在製備用於治療和/或預防疾病的藥物中的用途，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶，其中所述疾病是與蛋白激酶(例如ALK)活性相關的疾病，例如異常細胞增殖，其中異常細胞增殖包括癌症。本發明還提供式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物在製備用於治療和/或預防由ALK介導的疾病的藥物中的用途，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸
鹽C型結晶。
所述的ALK介導的疾病包括ALK陽性的非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、結直腸癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、全身組織細胞增生症和神經母細胞瘤等，較佳地包括ALK陽性的非小細胞肺癌，更佳地包括ALK陽性的原發性或轉移性非小細胞肺癌。
另外，本發明還提供一種治療和/或預防哺乳動物(例如人)疾病的方法，其中所述疾病是與蛋白激酶(例如ALK)活性相關的，該方法包括向哺乳動物(例如人)給予治療有效量的式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
此外，本發明還提供了用於調節蛋白激酶活性或者用於治療和/或預防哺乳動物(例如人)的與蛋白激酶活性相關的疾病的式I化合物的檸檬酸鹽結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物、或其結晶組合物的藥物組合物，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。所述蛋白激酶較佳為ALK。所述蛋白激酶包括突變的激酶，其中突變激酶選自突變的ALK激酶。
圖1為根據實施例2製備的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的XRD圖；
圖2為根據實施例8製備的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的XRD圖；圖3為根據實施例12製備的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的XRD圖；圖4為根據實施例2製備的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的DSC圖；圖5為根據實施例8製備的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的DSC圖；圖6為根據實施例12製備的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的DSC圖；圖7為根據實施例2製備的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的熱重分析(TGA)圖；圖8為根據實施例8製備的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的熱重分析(TGA)圖；圖9為根據實施例2製備的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的紅外吸收光譜(IR)圖；圖10為根據實施例8製備的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的紅外吸收光譜(IR)圖；圖11為根據實施例12製備的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的紅外吸收光譜(IR)圖。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的
有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例1式I化合物的製備
中間體1的製備
步驟1：把(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g,0.10mol)溶於200mL無水四氫呋喃中，氮氣氛圍下依次加入3-羥基-2-硝基吡啶(16.0g,0.11mol)和三苯基膦(40.0g,0.15mol)，反應液在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(40mL,0.15mol)，加畢後在0℃下繼續攪拌12小時。蒸發除去溶劑，得到油狀物，經矽膠柱色層分析法分離，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.2g)，收率：61%。
步驟2：在0℃，攪拌條件下，向(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.0g,60mmol)的乙醇溶液(300mL)中加入2M鹽酸15mL、還原鐵粉(27g,480mmol)。加畢，迴流12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(17.0g)，將其直接用於下一步，收率：94%。MS m/z[ESI]：301.0[M+1]。
步驟3：在0℃，攪拌條件下，向(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(15.0g,50mmol)的乙腈溶液(200mL)中分批加入溴代丁二醯亞胺(10g,56mmol)。加畢後在0℃反應1小時。隨後蒸去溶劑，加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，經矽膠柱色層分析法分離殘留物，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯
基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(9.88g)，收率：52%。MS m/z[ESI]：380.9[M+1]。
步驟4：將(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(7.6g,20mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(7.56g,30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg,1mmol)和無水醋酸鉀(4.90g,50mmol)加到乾燥的二噁烷(200mL)中，氮氣置換，100℃反應4小時。冷卻後，減壓蒸除溶劑，經矽膠柱色層分析法分離殘留物，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(5.46g)，收率：64%。MS m/z[ESI]：427.1[M+1]。
中間體2的製備
步驟1：將2-氯-4-甲氧基吡啶(2.58g,18mmol)、(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌【口井】(5.4g,27mmol)、Pd2(dba)3(824mg,0.9mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(1.12g，1.8mmol)和叔丁醇鉀(5.01g,45mmol)加入乾燥的甲苯(200mL)中，在氮氣氛圍下，迴流16小時，隨後，將反應液冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮後，經矽膠柱色層分析法分離殘留物，製得到目標化合物，收率：50%。MS m/z[ESI]：308.2[M+1]。
步驟2：0℃，攪拌條件下，向(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌【口井】-1-羧酸叔丁酯(2.46g,8mmol)的乙腈溶液(50mL)中分批加入溴代丁二醯亞胺(1.57g,8.8mmol)。加畢在室溫反應2小時。減壓蒸去溶劑，加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，經無水硫酸鈉
乾燥，減壓濃縮後，經矽膠柱色層分析法分離殘留物，得到中間體2，收率：75%。MS m/z[ESI]：386.1[M+1]。
式I化合物的製備
步驟1：將(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌【口井】-1-羧酸叔丁酯(106mg,0.275mmol)、(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(140mg,0.33mmol)、四(三苯基膦)鈀(32mg,0.0275mmol)和碳酸銫(179mg,0.55mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮氣置換，100℃反應過夜。冷卻後矽膠柱色層分析分離，得到5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺(70mg)，收率：42%。MS m/z[ESI]：606.2[M+1]。
步驟2：攪拌下於5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺(67mg,0.11mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入三氟乙酸(1mL)，攪拌1小時，隨後用10mol/L的氫氧化鈉溶液調節反應混合物的pH值大於13，然後用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經矽膠柱色層分析法分離純化(以二氯甲烷：甲醇=8：1為洗脫劑)，得到5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌【口井】-1-基)-3,3'-聯吡啶-6-胺(30mg)，收率：55%。
MS m/z[ESI]：506.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.94(1H,s),7.71(1H,s),7.28-7.32(1H,m),7.07(1H,t,J=8.4Hz),6.97(1H,s),6.04-6.13(2H,m),4.86(2H,s),4.57-4.59(1H,m),4.03(1H,d,J=14Hz),3.76(3H,s),3.07-3.33(4H,m),2.88-3.00(1H,m),1.84(3H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,d,J=6.8Hz)。
實施例2式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-甲醇溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，繼續迴流1~2小時，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。mp：205.1~206.4℃(使用BUCHI熔點儀B-545，加熱速度10℃/min)
其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析(XRD)圖如圖1所示，差示掃描量熱(DSC)圖如圖4所示，熱重分析(TGA)圖如圖7所示，紅外吸收光譜(IR)圖如圖9所示。
實施例3式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-乙醇溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，繼續迴流1~2小時，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。
實施例4式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加
入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-水溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，繼續迴流1~2小時，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。
實施例5式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-乙腈溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，繼續迴流1~2小時，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。
實施例6式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-丙酮溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，繼續迴流1~2小時，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。
實施例7式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)的混合溶劑中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌2~3小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶。
實施例8式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)的混合溶劑中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶。mp：200.6~202.6℃(使用BUCHI熔點儀B-545，加熱速度10℃/min)
其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖如圖2所示，差示掃描量熱(DSC)圖如圖5所示，熱重分析(TGA)圖如圖8所示，紅外吸收光譜(IR)圖如圖10所示。
實施例9式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的無水乙醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-水溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶。
實施例10式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的甲醇/水(甲醇和水的體積比為95：5)的混合溶劑中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-甲醇/水(甲醇和水的體積比為95：5)溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶。
實施例11式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-水溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶。
實施例12式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)的混合溶劑中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-乙醇/水(乙醇和水的體積比為95：5)溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌1小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。mp：201.3~203.5℃(使用BUCHI熔點儀B-545，加熱速度10℃/min)
其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖如圖3所示，差示掃描量熱(DSC)圖如圖6所示，紅外吸收光譜(IR)圖如圖11所示。
實施例13式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的無水乙醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-水溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌1小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
實施例14式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的甲醇/水(甲醇和水的體積比為95：5)，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-甲醇/水(甲醇和水的體積比為95：5)溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固
體，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌1小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
實施例15式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL的甲醇中，迴流攪拌下加入配置好的濃度為1.1mol/L檸檬酸-水溶液10mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾，將分離的固體在乙醇中迴流攪拌1小時，過濾，將分離的固體用85℃常壓鼓風乾燥，得到式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
實施例16式I化合物鹽酸鹽的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入配置好的鹽酸-乙醇溶液(10%，w/w)體積5mL，反應1小時後，反應液析出固體，過濾真空乾燥，得類白色固體。
實施例17式I化合物硫酸鹽的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入硫酸-乙醇溶液(10mL，1.2mol/L)，反應1小時後，反應液析出固體，過濾真空乾燥，得淺黃色固體。
實施例18式I化合物蘋果酸鹽的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入蘋果酸-1,4-二氧六環溶液(10mL，1.2mol/L)，反應1小時後，反應液析出固體，過濾真空乾燥，得類白色固體。
實施例19式I化合物馬來酸鹽(maleate)的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入馬來酸-乙酸乙酯溶液(10mL,1.2mol/L)，反應1小時後，反應液析出固
體，過濾真空乾燥，得類白色固體。
實施例20式I化合物酒石酸鹽的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入酒石酸-丙酮溶液(10mL,1.2mol/L)，反應1小時後，反應液析出固體，過濾真空乾燥，得類白色固體。
實施例21式I化合物富馬酸鹽(fumarate)的製備
取0.01mol的式I化合物溶於90mL乙醇中，室溫攪拌下加入富馬酸-乙醇溶液(10mL,1.2mol/L)，反應1小時後，反應液析出固體，過濾真空乾燥，得類白色固體。
實施例22引濕性實驗
實施例1製備得到的式I化合物、實施例2製備得到的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、實施例8製備得到的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶、實施例12製備得到的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶以及實施例16~21製備得到的式I化合物的其它鹽，按照《中國藥典》2005年版二部附錄XIX J的《藥物引濕性試驗指導原則》進行試驗，分別計算樣品引濕增重，結果如表1所示。
試驗結果表明，式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、B型結晶和C型結晶引濕增重明顯低於式I化合物及其它鹽。
實施例23藥物動力學試驗
本實驗採用LC-MS/MS法測定灌胃給予比格犬式I化合物與式I化合物的檸檬酸鹽結晶後血漿中的藥物濃度，觀察式I化合物的檸檬酸鹽結晶對吸收行為的影響。
儀器：
儀器系統包括LC-10ADvp(日本島津公司)液相色層分析系統和TSQ Quantum Access三重四極桿串聯質譜儀，配備電噴霧離子源(ESI)源及Xcalibur 2.0.7資料處理系統(美國Thermo Scientific公司)；操作軟體DAS2.1.1；其它儀器有十萬分之一電子天平(Mettler Toledo公司)；旋轉離心濃縮儀(美國LABCONCO公司)；高速冷凍離心機(型號5430-R，Eppendorf公司)；冰箱(型號BCD-281E，Electrolux)，低溫冰箱(型號FORMA 700 SERIES，Thermo SCIENTIFIC)等。
色層分析條件：
色層分析管柱：Thermo C18液相色層分析管柱(規格：150L×2.1mm，5μm)，管柱溫度：40℃；流動相A為水相(含5mM醋酸銨，0.1%甲酸)，流動相B為甲醇，梯度洗脫：0.01min，20%；0.5min，20%；1.5min，80%；4.5min，80%，5min，20%；6min，停止(B相)。流速為0.3mL/min。選用貝那普利拉(Benazepril)為內標進行測定。
質譜條件：
用LC-MS/MS進行測定，離子源為ESI源，正離子化方式檢測，噴霧電壓為3.8kV；加熱毛細管溫度為350℃；屏蔽氣體(N2)壓力為35Arb；輔助氣體(N2)壓力為15Arb；碰撞誘導解離(CID)電壓分別為25eV(CT-1139)、25eV(內標)。掃描方式為選擇性反應監測(SRM)，用於定量分析的離子反應分別為m/z 506.3→315.2(式I化合物)，和m/z 397→351(內標)。
實驗方法：
成年健康比格犬6隻，雌雄各半，體重9~11kg，隨機分為兩組，交叉給予式I化合物和式I化合物的檸檬酸鹽結晶。
禁食12h後分別按5.52mg/kg和4mg/kg(以鹼型為標準，等莫耳量給藥)分別灌胃式I化合物的檬酸鹽結晶和式I化合物(均用0.5%的CMC-Na製為混懸劑)，給藥前取空白血，給藥後於0.5、1、2、3、4、6、8、12、14、24、36h取靜脈血約1.0mL，置於含有肝素的試管中，離心，分取血漿，-80℃保存，分別在清洗期(7天)後交叉給予兩組動物相應的第二種藥物，測定血漿樣品中式I化合物的濃度，將每隻受試動物的血藥濃度-時間資料登錄電腦，以DAS2.1.1藥物動力學專業軟體計算有關的藥動學參
數，其中Cmax和Tmax為實測值。AUC(0-t)和AUC(0-∞)分別為測定時間段內的血藥濃度-時間曲線下面積以及血藥濃度-時間曲線下的總面積，AUC(0-t)由血藥濃度實測值經梯形法估算，AUC(0-∞)由AUC(0-t)加上t→∞的剩餘面積算出，該面積可由下式計算：AUC(t-∞)=Ct/λ
上式中Ct為試驗中最後一點的血藥濃度，λ為血藥濃度尾段相消除速率常數。
結果如表2和表3所示。
相對生物利用度計算方法：
以AUC(0-t)和AUC(0-∞)分別計算相對生物利用度F1和F2，公式
如下：F1=AUC(0-t)(式I化合物的檸檬酸鹽結晶)/AUC(0-t)(式I化合物)×100%
F2=AUC(0-∞)(式I化合物的檸檬酸鹽結晶)/AUC(0-∞)(式I化合物)×100%
實驗結果表明：相對於式I化合物而言，式I化合物的檸檬酸鹽結晶吸收程度和速度更好，生物利用度更高。
實施例24穩定性實驗
參照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XIX C原料藥與藥物製劑穩定性實驗指導原則，測試實施例2製備得到的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶和實施例8製備得到的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶，分別在40℃、60℃、相對濕度75%(25℃)、相對濕度92.5%(25℃)或者光照(5000lx±500lx)條件下，進行10天的穩定性測試。分別在第0天和第10天取樣，採用HPLC測試其總雜質含量，結果如表4和表5所示。
HPLC檢測條件如下：
色層分析柱：Waters XBridge C18(5μm,4.6×150mm)
流動相A：0.01M甲酸銨水溶液，加入0.1%甲酸，三乙胺調節pH7.4
流動相B：乙腈
線性梯度洗脫，程式如下：
檢測波長：二極體陣列檢測器(280nm)
流速：1.0mL/min
柱溫：40℃
進樣量：10μl
溶劑：乙腈-水(1：1)
待測物溶液的配製：取待測物，精密稱取適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中含1mg的溶液，作為待測物溶液。
實驗結果表明，式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶與式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶均具有較好的穩定性，且A型結晶相比B型結晶穩定性更好。
Claims (29)
- 一種式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在12.78、14.61、17.63、18.98、21.42和23.47度對應有特徵峰，其中式I化合物具有如下結構，
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在7.05、9.48、12.78、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42和23.47度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在5.73、7.05、9.48、12.78、13.76、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42、21.82、23.47和25.68度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、25.68、26.64和30.19度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、16.68、17.13、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、24.86、25.68、26.00、26.64、27.25、28.04、28.76、29.64、30.19、31.33、31.70、32.64、33.47、33.74、34.60、35.72 和38.44度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶，其具有如圖1所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的結晶，其中所述結晶中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的結晶，其差示掃描量熱在約195.9℃處有吸收峰。
- 如申請專利範圍第8項所述的結晶，其具有如圖4所示的差示掃描量熱圖所代表的特徵。
- 一種式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖中，以2θ角度表示在6.74、12.62、18.42、22.96和25.22度對應有特徵峰，其中式I化合物具有如下結構，
- 如申請專利範圍第10項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖中，以2θ角度表示在6.74、7.19、12.16、12.62、13.12、13.77、14.14、16.42、18.42、22.02、22.65、22.96、24.08、25.22和27.45度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第10項所述的結晶，其具有如圖2所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
- 如申請專利範圍第10至11項中任一項所述的結晶，其中所述結晶中式I 化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
- 如申請專利範圍第10至11項中任一項所述的結晶，其差示掃描量熱在約194.3℃處有吸收峰。
- 如申請專利範圍第14項所述的結晶，其具有如圖5所示的差示掃描量熱圖所代表的特徵。
- 一種式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在7.00、12.78、13.66、15.64、18.14和23.43度對應有特徵峰，其中式I化合物具有如下結構，
- 如申請專利範圍第16項所述的結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線繞射分析圖譜中，以2θ角度表示在7.00、9.48、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、17.58、18.14、18.89、19.84、20.83、21.37、21.76、22.47、23.43、23.66、24.23、24.87、25.61和30.16度對應有特徵峰。
- 如申請專利範圍第16項所述的結晶，其具有如圖3所示的X-射線繞射分析圖所代表的特徵。
- 如申請專利範圍第16至18項中任一項所述的結晶，其中所述結晶中式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
- 如申請專利範圍第16至18項中任一項所述的結晶，其差示掃描量熱在約196.2℃處有吸收峰。
- 如申請專利範圍第20項所述的結晶，其具有如圖6所示的差示掃描量熱 圖所代表的特徵。
- 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和第一溶劑混合；(2)析出固體；(3)分離所析出的固體；(4)將所析出的固體與第二溶劑混合；(5)分離固體；其中所述步驟(1)中的第一溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種；其中所述步驟(4)中的第二溶劑包括選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種。
- 一種如申請專利範圍第10至15項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和溶劑混合；(2)析出固體； (3)分離所析出的固體；其中所述步驟(1)中的溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種。
- 一種如申請專利範圍第16至21項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將式I化合物、檸檬酸和第七溶劑混合；(2)析出固體；(3)分離所析出的固體；(4)將所析出的固體與第八溶劑混合；(5)分離固體；其中所述步驟(1)中的第七溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸的一種或幾種；其中所述步驟(4)中的第八溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲 基亞碸的一種或幾種。
- 一種結晶組合物，其包含式I化合物的檸檬酸鹽結晶，其中式I化合物的檸檬酸鹽結晶占結晶組合物重量的50%以上；其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、如申請專利範圍第10至15項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或如申請專利範圍第16至21項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
- 一種藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量的所述式I化合物的檸檬酸鹽結晶，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、如申請專利範圍第10至15項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或如申請專利範圍第16至21項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
- 一種式I化合物的檸檬酸鹽結晶在製備用於治療疾病的藥物中的用途，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽A型結晶、如申請專利範圍第10至15項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或如申請專利範圍第16至21項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶，其中所述疾病是與蛋白激酶活性相關的疾病。
- 一種式I化合物的檸檬酸鹽結晶在製備用於治療由間變性淋巴瘤激酶(ALK)介導的疾病的藥物中的用途，其中所述的式I化合物的檸檬酸鹽結晶為如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的式I化合物的檸檬 酸鹽A型結晶、如申請專利範圍第10至15項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽B型結晶或如申請專利範圍第16至21項中任一項所述的式I化合物的檸檬酸鹽C型結晶。
- 如申請專利範圍第28項所述的用途，其中所述的ALK介導的疾病包括ALK陽性的非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、結直腸癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、全身組織細胞增生症和神經母細胞瘤。
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