CN110283161A - 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶 - Google Patents
吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了吡啶取代的2‑氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶，具体涉及5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺的柠檬酸盐结晶、其制备方法、结晶组合物和药物组合物，还公开了式Ⅰ化合物柠檬酸盐结晶与蛋白激酶有关疾病的用途，本发明的柠檬酸盐结晶在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面优于5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺或5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺的其它盐。
Description
本申请是以下申请的分案申请：申请日2016年07月29日；申请号：201680043892.0；发明名称：“吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶”。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶，具体涉及5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐结晶、其制备方法、结晶组合物、药物组合物及其治疗与蛋白激酶有关疾病的用途。
背景技术
近年来的分子生物学研究表明酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)作用的细胞信号转导通路在肿瘤的形成和发展中起着极其重要的作用，抑制酪氨酸激酶的活性，能降低细胞信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞诱导生存和增殖，达到治疗肿瘤的效果。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族中的一员，它在肿瘤细胞生长和发展过程中起着重要作用。ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合，表达产生ALK蛋白，也可产生突变、扩增等变异。在1997年，首次描述了异生性大细胞淋巴瘤上染色体2短臂上的致癌性ALK基因重组，之后在其他恶性肿瘤也有发现，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症，以及在多种实质肿瘤也有发现，包括炎性肌纤维母细胞瘤、食道鳞状上皮细胞癌、神经母细胞瘤以及最近提出的非小细胞肺癌(NSCLC)。
2007年首次报道ALK基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促进肺癌细胞生长。EML4-ALK融合由2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。经检测，所有这些融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶，于2007年开始逐渐见诸于NSCLC相关研究报道。
EML4-ALK融合基因的发现及ALK抑制剂在其亚组人群中显示的独特效使得NSCLC根据分子发病机制的不同，可分为不同的亚型如EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK基因融合型等。在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3％～7％左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌。2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率明显高于欧美患者，为16.13％；非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23％；缺乏EGFR和KRAS突变的肺腺癌中，其突变率高达42.8％。
虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂已经上市用于抗肿瘤的治疗，但是会产生耐药性。因而，亟需开发新的蛋白激酶抑制剂，例如ALK激酶抑制剂，用于预防、缓解和/或治疗由蛋白激酶(例如ALK)介导的癌症，如ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)等。
WO2014117718公开了5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(下称式Ⅰ化合物)及其制备方法，
一般希望药物在以下方面具有优良的性质：生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐结晶(下称式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶)，其在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面优于式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的其它盐。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶的制备方法，所述结晶的制备方法包括式Ⅰ化合物与柠檬酸接触。
又一方面，本发明提供了包含式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶的结晶组合物。
再一方面，本发明提供了包含式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物。
还一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的应用。
本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶，式Ⅰ化合物与柠檬酸的比例可以相同或者不同，例如，所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比可为1:0.5-4，具体而言，式Ⅰ化合物与药学上可接受酸的摩尔比可为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4，在本发明的一些具体实施方案中，所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的具体实施方案，本发明提供的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶中，所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶包括5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐A型结晶(下称式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶)、5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐B型结晶(下称式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶)或5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐C型结晶(下称式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或者式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶中，式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1。
一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶，其特征在于，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约12.78、14.61、17.63、18.98、21.42和23.47度对应有特征峰，优选在约7.05、9.48、12.78、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42和23.47度对应有特征峰，较优选在约5.73、7.05、9.48、12.78、13.76、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、21.42、21.82、23.47和25.68度对应有特征峰，更优选在约5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、25.68、26.64和30.19度对应有特征峰，最优选在约5.73、7.05、8.60、9.48、12.78、13.76、13.99、14.31、14.61、15.66、16.68、17.13、17.63、18.98、20.25、20.82、21.42、21.82、22.26、22.49、23.47、24.86、25.68、26.00、26.64、27.25、28.04、28.76、29.64、30.19、31.33、31.70、32.64、33.47、33.74、34.60、35.72和38.44度对应有特征峰。
进一步的，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的使用Cu Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度由下表表示：
在一具体实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的差示扫描量热(DSC)在约195.9℃处有吸收峰，具体而言，具有如图4所示的差示扫描量热(DSC)图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶具有如图7所示的热重分析(TGA)图谱所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的红外吸收光谱(IR)在约3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1380.2cm-1和1201.8cm-1处有衍射峰，优选在约3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1567.7cm-1、1491.3cm-1、1460.3cm-1、1412.1cm-1、1344.3cm-1、1380.2cm-1和1201.8cm-1处有衍射峰，最优选在约3462.3cm-1、2998.2cm-1、1721.2cm-1、1686.4cm-1、1603.4cm-1、1567.7cm-1、1491.3cm-1、1460.3cm-1、1412.1cm-1、1380.2cm-1、1344.3cm-1、1277.3cm-1、1246.6cm-1、1201.8cm-1、1180.8cm-1、1162.3cm-1、1071.5cm-1、1050.6cm-1、1022.7cm-1、1002.1cm-1和815.2cm-1处有衍射峰，具体而言，具有如图9所示的红外吸收光谱(IR)图所代表的特征。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶，其特征在于，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图中，以2θ角度表示在约6.74、12.62、18.42、22.96和25.22度对应有特征峰，优选在约6.74、7.19、12.62、16.42、18.42、22.65、22.96和25.22度对应有特征峰，更优选的在约6.74、7.19、12.16、12.62、13.12、13.77、14.14、16.42、18.42、22.02、22.65、22.96、24.08、25.22和27.45度对应有特征峰，最优选在约6.14、6.74、7.19、10.50、11.47、12.16、12.62、13.12、13.77、14.14、15.20、16.42、17.15、18.42、20.13、21.18、21.40、22.02、22.65、22.96、24.08、25.22、25.88、27.45、28.35、30.45、32.09、32.79、33.27、33.88和34.92度对应有特征峰。
进一步的，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的使用Cu Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度由下表表示：
在一具体实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶具有如图2所示的X-射线粉末衍射图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的差示扫描量热(DSC)图在约194.3℃处有吸收峰，具体而言，具有如图5所示的差示扫描量热(DSC)图谱所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶具有如图8所示的热重分析(TGA)图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的红外吸收光谱(IR)在约2993.1cm-1、1731.1cm-1、1600.0cm-1、1451.2cm-1、1389.6cm-1、1270.0cm-1和1200.4cm-1处有衍射峰，优选在约3490.2cm-1、2993.1cm-1、1731.1cm-1、1684.0cm-1、1600.0cm-1、1686.4cm-1、1489.5cm-1、1451.2cm-1、1389.6cm-1、1270.0cm-1、1248.7cm-1和1200.4cm-1处有衍射峰，最优选在约3490.2cm-1、3310.8cm-1、3063.4cm-1、2993.1cm-1、2841.9cm-1、1731.1cm-1、1684.0cm-1、1600.0cm-1、1686.4cm-1、1489.5cm-1、1451.2cm-1、1403.7cm-1、1389.6cm-1、1343.3cm-1、1316.3cm-1、1270.0cm-1、1248.7cm-1、1224.5cm-1、1200.4cm-1、1031.9cm-1、995.5cm-1和825.7cm-1处有衍射峰，具体而言，具有如图10所示的红外吸收光谱(IR)图所代表的特征。
再一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶，其特征在于，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约7.00、12.78、13.66、15.64、18.14和23.43度对应有特征峰，优选的在约7.00、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、17.58、18.14、18.89、21.37和23.43度对应有特征峰，更优选在约7.00、9.48、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、17.58、18.14、18.89、19.84、20.83、21.37、21.76、22.47、23.43、23.66、24.23、24.87、25.61和30.16度对应有特征峰，最优选在约5.71、6.43、7.00、8.54、9.48、11.22、12.19、12.78、13.66、14.01、14.56、15.64、16.66、16.99、17.58、18.14、18.89、19.84、20.21、20.83、21.37、21.76、22.47、23.43、23.66、24.23、24.87、25.61、25.91、26.55、27.21、28.00、28.76、30.16、31.26、31.69、33.41、33.71、34.52和35.70度对应有特征峰。
进一步的，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的使用Cu Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度由下表表示：
| 编号 | 2θ(度) | 相对强度(I/I<sub>0</sub>) | 编号 | 2θ(度) | 相对强度(I/I<sub>0</sub>) |
| 1 | 5.71 | 14.8 | 21 | 21.37 | 37.2 |
| 2 | 6.43 | 11.0 | 22 | 21.76 | 24.6 |
| 3 | 7.00 | 100.0 | 23 | 22.47 | 26.2 |
| 4 | 8.54 | 7.5 | 24 | 23.43 | 39.0 |
| 5 | 9.48 | 28.8 | 25 | 23.66 | 29.9 |
| 6 | 11.22 | 8.4 | 26 | 24.23 | 19.9 |
| 7 | 12.19 | 17.2 | 27 | 24.87 | 18.8 |
| 8 | 12.78 | 55.0 | 28 | 25.61 | 31.3 |
| 9 | 13.66 | 69.2 | 29 | 25.91 | 18.7 |
| 10 | 14.01 | 52.1 | 30 | 26.55 | 9.0 |
| 11 | 14.56 | 38.4 | 31 | 27.21 | 10.4 |
| 12 | 15.64 | 41.9 | 32 | 28.00 | 10.3 |
| 13 | 16.66 | 14.8 | 33 | 28.76 | 11.5 |
| 14 | 16.99 | 15.3 | 34 | 30.16 | 16.8 |
| 15 | 17.58 | 38.9 | 35 | 31.26 | 8.9 |
| 16 | 18.14 | 44.9 | 36 | 31.69 | 8.9 |
| 17 | 18.89 | 35.0 | 37 | 33.41 | 8.3 |
| 18 | 19.84 | 11.9 | 38 | 33.71 | 9.4 |
| 19 | 20.21 | 19.4 | 39 | 34.52 | 4.8 |
| 20 | 20.83 | 20.0 | 40 | 35.70 | 8.1 |
在一具体实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的差示扫描量热(DSC)在约196.2℃处有吸收峰，具体而言，具有如图6所示的差示扫描量热(DSC)图所代表的特征。
非限制性地，本发明的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的红外吸收光谱(IR)在约3490.5cm-1、2993.6cm-1、1730.2cm-1、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1270.0cm-1和1200.8cm-1处有衍射峰，优选在约3490.5cm-1、3299.9cm-1、2993.6cm-1、1730.2cm-1、1683.6、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1451.5cm-1、1380.0cm-1、1270.0cm-1、1247.8cm-1、1200.8cm-1、1031.8cm-1和826.1cm-1处有衍射峰，最优选在约3490.5cm-1、3299.9cm-1、3062.3cm-1、2993.6cm-1、2842.4cm-1、1730.2cm-1、1683.6cm-1、1600.4cm-1、1489.0cm-1、1451.5cm-1、1404.5cm-1、1380.0cm-1、1343.8cm-1、1270.0cm-1、1247.8cm-1、1200.8cm-1、1161.3cm-1、1120.0cm-1、1099.3cm-1、1077.8cm-1、1050.0cm-1、1031.8cm-1、995.7cm-1和826.1cm-1处有衍射峰，具体而言，具有如图11所示的红外吸收光谱(IR)图所代表的特征。
本发明中，X-射线粉末衍射光谱测定的仪器型号为Bruker D2X射线衍射仪，条件及方法：30kv 10mA，狭缝：0.6/3/Ni/8，2theta：5-40°,time[s]：0.1，步长：0.02°。
本发明中，DSC光谱测定的仪器型号为METTLER TOLEDO DSC1，条件及方法：30-300℃范围内10℃/min升温，扫描DSC图谱。
本发明中，TGA光谱测定的仪器型号为PerKinElmerPyris 1型热重分析仪，条件及方法：25-700℃范围内20℃/min升温，JY/T014-1996热分析方法通则。
本发明中，IR光谱测定的仪器型号为Perkin Elmer Spectrum 100型红外光谱仪，条件及方法：KBr压片法，具体方法为将光谱纯溴化钾研磨成粉末，红外干燥箱干燥；取光谱纯溴化钾粉末约70mg，压力20Mpa,2min，压成空白溴化钾片，450-4000cm-1，扫描背景；取样品约1.5mg，与约200mg溴化钾粉末，研磨混合均匀后，取约70mg混合粉末，压力20Mpa,2min，压成样品片，450-4000cm-1，扫描样品。
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
IR测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型IR光谱的不同。
另一方面，本发明提供式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ化合物、柠檬酸和第一溶剂混合，可选的在加热条件下进行；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)将所析出的固体与第二溶剂混合，可选的在加热条件下进行；
(5)分离固体，可选的将分离的固体进行干燥；
其中步骤(1)中式Ⅰ化合物、柠檬酸和第一溶剂混合后得到含式Ⅰ化合物和柠檬酸的溶液；
其中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1：0.01-100，优选为1：0.1-10，更优选为1：1-5，最优选为1：1.1；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则式Ⅰ化合物、柠檬酸和第一溶剂混合后得到的溶液体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为10L；
所述步骤(1)中的第一溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮的一种或几种；
所述步骤(1)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(1)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(1)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点；
所述步骤(2)析出固体的状态可以是静置的，也可以是振摇或搅拌进行的；
所述步骤(2)可以在析出固体后继续混合，所述混合的时间不特别限定，在本发明的一些具体实施方案中，析出固体的时间不少于1小时，优选为不少于2小时；所述混合的温度可为从0℃至溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述混合的温度是溶剂系统的沸点；
所述步骤(4)中的第二溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为乙醇；
所述步骤(4)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(4)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间不少于1小时，优选为不少于2小时；
所述步骤(4)的加热温度可为从0℃至溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是溶剂系统的沸点；
优选的，步骤(1)通过如下步骤进行：
(a)将式Ⅰ化合物加入第三溶剂中形成包含式Ⅰ化合物的第三溶液；
(b)将柠檬酸加入第四溶剂中形成包含柠檬酸的第四溶液；
(c)将第四溶液与第三溶液混合，可选的在加热条件下进行；
其中第四溶剂和第三溶剂的体积比为1：0.01-100，优选1：0.1-10，最优选为1：9；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则所述包含式Ⅰ化合物的第三溶液的体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为9L；
其中以mol/L计，柠檬酸在所述包含柠檬酸的第四溶液中的摩尔浓度为0.01-100mol/L，优选为0.1-10mol/L，更优选为1-5mol/L，最优选为1.1mol/L；
所述步骤(a)中的第三溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为甲醇或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(b)中的第四溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇、水、乙腈、丙酮或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(c)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(c)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(c)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点；
又一方面，本发明提供式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ化合物、柠檬酸和溶剂混合，可选的在加热条件下进行；
(2)析出固体，可选的在析出固体时加热；
(3)分离所析出的固体，可选的将分离的固体进行干燥；
其中步骤(1)中式Ⅰ化合物、柠檬酸和溶剂混合后得到含式Ⅰ化合物和柠檬酸的溶液；
其中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1：0.01-100，优选为1：0.1-10，更优选为1：1-5，最优选为1：1.1；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则式Ⅰ化合物、柠檬酸和溶剂混合后得到的溶液的体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为10L；
所述步骤(1)中的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇、水、乙腈或丙酮的一种或几种；
所述步骤(1)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(1)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(1)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点；
所述步骤(2)析出固体的状态可以是静置的，也可以是振摇或搅拌进行的；
所述步骤(2)的加热温度可为从0℃至溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是溶剂系统的沸点；
优选的，步骤(1)通过如下步骤进行：
(a)将式Ⅰ化合物加入第五溶剂中形成包含式Ⅰ化合物的第五溶液；
(b)将柠檬酸加入第六溶剂中形成包含柠檬酸的第六溶液；
(c)将第六溶液与第五溶液混合，可选的在加热条件下进行；
其中第六溶剂和第五溶剂的体积比为1：0.01-100，优选1：0.1-50，最优选为1：9；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则所述的包含式Ⅰ化合物的第五溶液的体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为9L；
其中以mol/L计，柠檬酸在所述的包含柠檬酸的第六溶液中的摩尔浓度为0.01-100mol/L，优选为0.1-10mol/L，更优选为1-5mol/L，最优选为1.1mol/L；
所述步骤(a)中的第五溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(b)中的第六溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为水、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(c)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(c)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(c)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点。
再一方面，本发明提供式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ化合物、柠檬酸和第七溶剂混合，可选的在加热条件下进行；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)将所析出的固体与第八溶剂混合，可选的在加热条件下进行；
(5)分离固体，可选的将分离的固体进行干燥；
其中步骤(1)中式Ⅰ化合物、柠檬酸和第七溶剂混合后得到含式Ⅰ化合物和柠檬酸的溶液；
其中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1：0.01-100，优选为1：0.1-10，更优选为1：1-5，最优选为1：1.1；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则式Ⅰ化合物、柠檬酸和第七溶剂混合后得到的溶液的体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为10L；
所述步骤(1)中的第七溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈或丙酮中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种；
所述步骤(1)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(1)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约0.5-1.5小时，最优选为约1小时；
所述步骤(1)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点；
所述步骤(2)析出固体的状态可以是静置的，也可以是振摇或搅拌进行的；
所述步骤(4)中的第八溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为乙醇；
所述步骤(4)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(4)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(4)的加热温度可为从0℃至溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是溶剂系统的沸点；
优选的，步骤(1)通过如下步骤进行：
(a)将式Ⅰ化合物加入第九溶剂中形成包含式Ⅰ化合物的第九溶液；
(b)将柠檬酸加入第十溶剂中形成包含柠檬酸的第十溶液；
(c)将第十溶液与第九溶液混合，可选的在加热条件下进行；
其中第十溶剂和第九溶剂的体积比为1：0.01-100，优选1：0.1-50，最优选为1：9；
其中以式Ⅰ化合物为1mol计，则所述包含式Ⅰ化合物的第九溶液的体积为0.1-100L，优选为1-30L，更优选为5-15L，最优选为9L；
其中以mol/L计，柠檬酸在所述包含柠檬酸的第十溶液中的摩尔浓度为0.01-100mol/L，优选为0.1-10mol/L，更优选为1-5mol/L，最优选为1.1mol/L；
所述步骤(a)中的第九溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(b)中的第十溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种，最优选为水、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂；
所述步骤(c)的混合可以在振摇或搅拌下进行；
所述步骤(c)可以根据需要选择合适的混合时间，在本发明的一些具体实施方案中，混合时间为约0-2小时，优选为约1小时；
所述步骤(c)的加热温度可为从0℃至混合后溶剂系统的沸点，在本发明的一些具体实施方案中，所述加热温度是混合后溶剂系统的沸点。
又一方面，本发明提供包含所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶的结晶组合物，其中，所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
再一方面，本发明提供了包含式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的本发明所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。本发明的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
再一方面，本发明提供一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶接触，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。优选地，所述蛋白激酶选自ALK。此外，所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的疾病，例如异常细胞增殖，其中异常细胞增殖包括癌症。本发明还提供式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由ALK介导的疾病的药物中的用途，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
所述的ALK介导的疾病包括ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤等，优选地包括ALK阳性的非小细胞肺癌，更优选地包括ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
另外，本发明还提供一种治疗和/或预防哺乳动物(例如人)疾病的方法，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的，该方法包括向哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
此外，本发明还提供了用于调节蛋白激酶活性或者用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的与蛋白激酶活性相关的疾病的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或其结晶组合物、或其药物组合物、或其结晶组合物的药物组合物，其中所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶为式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶或式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。所述蛋白激酶优选为ALK。所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。
附图说明
图1实施例2制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的XRD图；
图2实施例8制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的XRD图；
图3实施例12制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的XRD图；
图4实施例2制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的DSC图；
图5实施例8制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的DSC图；
图6实施例12制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的DSC图；
图7实施例2制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的热重分析(TGA)图；
图8实施例8制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的热重分析(TGA)图；
图9实施例2制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的红外吸收光谱(IR)图；
图10实施例8制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的红外吸收光谱(IR)图；
图11实施例12制备的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的红外吸收光谱(IR)图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
实施例1式Ⅰ化合物的制备
中间体1的制备
步骤1：把(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g,0.10mol)溶于200mL无水四氢呋喃中，氮气氛围下依次加入3-羟基-2-硝基吡啶(16.0g,0.11mol)和三苯基膦(40.0g，0.15mol)，反应液在室温下搅拌1小时。冷至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(40mL,0.15mol)，加毕后在0℃下继续搅拌12小时。蒸去溶剂，得到油状物，经硅胶柱色谱法分离，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.2g)，收率：61％。
步骤2：在0℃，搅拌条件下，向(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(20.0g，60mmol)的乙醇溶液(300mL)中加入2M盐酸15mL、还原铁粉(27g，480mmol)。加毕，回流12小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(17.0g)，将其直接用于下一步，收率：94％。MS m/z[ESI]:301.0[M+1]。
步骤3：在0℃，搅拌条件下，向(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶(15.0g,50mmol)的乙腈溶液(200mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(10g，56mmol)。加毕在0℃反应1小时。随后蒸去溶剂，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱色谱法分离残留物，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(9.88g)，收率：52％。MS m/z[ESI]:380.9[M+1]。
步骤4：将(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴-2-氨基吡啶(7.6g,20mmol)、联硼酸频哪醇酯(7.56g，30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg,1mmol)和无水醋酸钾(4.90g，50mmol)加到干燥的二噁烷(200mL)中，氮气置换，100℃反应4小时。冷却后，减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱法分离残留物，得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(5.46g)，收率：64％。MS m/z[ESI]:427.1[M+1]。
中间体2的制备
步骤1：将2-氯-4-甲氧基吡啶(2.58g,18mmol)、(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(5.4g，27mmol)、Pd2(dba)3(824mg，0.9mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.12g，1.8mmol)和叔丁醇钾(5.01g，45mmol)加入干燥的甲苯(200mL)中，在氮气氛围下，回流16小时，随后，将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩后，经硅胶柱色谱法分离残留物，制得到目标化合物，收率：50％。MS m/z[ESI]:308.2[M+1]。
步骤2：0℃，搅拌条件下，向(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.46g，8mmol)的乙腈溶液(50mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺(1.57g，8.8mmol)。加毕在室温反应2小时。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱色谱法分离残留物，得到中间体2，收率：75％。MS m/z[ESI]:386.1[M+1]。
式Ⅰ化合物的制备
步骤1：将(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.275mmol)、(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶(140mg,0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(32mg,0.0275mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)加到二噁烷(10mL)和水(1.5mL)中，氮气置换，100℃反应过夜。冷却后硅胶柱色谱分离，得到5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(70mg)，收率：42％。MS m/z[ESI]:606.2[M+1]。
步骤2：搅拌下向5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(67mg，0.11mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时，随后用10mol/L的氢氧化钠溶液调节反应混合物的pH值大于13，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱色谱法分离纯化(以二氯甲烷:甲醇＝8:1为洗脱剂)，得到5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(30mg)，收率：55％。
MS m/z[ESI]:506.1[M+1]；
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.94(1H,s),7.71(1H,s),7.28-7.32(1H,m),7.07(1H,t,J＝8.4Hz),6.97(1H,s),6.04-6.13(2H,m),4.86(2H,s),4.57-4.59(1H,m),4.03(1H,d,J＝14Hz),3.76(3H,s),3.07-3.33(4H,m),2.88-3.00(1H,m),1.84(3H,d,J＝6.8Hz),1.34(3H,d,J＝6.8Hz)。
实施例2式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-甲醇溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，继续回流1～2小时，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。mp：205.1～206.4℃(使用BUCHI熔点仪B-545，加热速度10℃/min)
其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图如图1所示，差示扫描量热(DSC)图如图4所示，热重分析(TGA)图如图7所示，红外吸收光谱(IR)图如图9所示。
实施例3式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-乙醇溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，继续回流1～2小时，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。
实施例4式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-水溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，继续回流1～2小时，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。
实施例5式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-乙腈溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，继续回流1～2小时，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。
实施例6式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-丙酮溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，继续回流1～2小时，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。
实施例7式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)的混合溶剂中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌2～3小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶。
实施例8式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)的混合溶剂中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶。mp：200.6-202.6℃(使用BUCHI熔点仪B-545，加热速度10℃/min)
其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图如图2所示，差示扫描量热(DSC)图如图5所示，热重分析(TGA)图如图8所示，红外吸收光谱(IR)图如图10所示。
实施例9式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的无水乙醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-水溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶。
实施例10式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的甲醇/水(甲醇和水的体积比为95：5)的混合溶剂中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-甲醇/水(甲醇和水的体积比为95：5)溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶。
实施例11式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-水溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶。
实施例12式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)的混合溶剂中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-乙醇/水(乙醇和水的体积比为95：5)溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌1小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。mp:201.3-203.5(使用BUCHI熔点仪B-545，加热速度10℃/min)
其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图如图3所示，差示扫描量热(DSC)图如图6所示，红外吸收光谱(IR)图如图11所示。
实施例13式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的无水乙醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-水溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌1小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
实施例14式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的甲醇/水(甲醇和水的体积比为95：5)，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-甲醇/水(甲醇和水的体积比为95：5)溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌1小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
实施例15式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL的甲醇中，回流搅拌下加入配置好的浓度为1.1mol/L柠檬酸-水溶液10mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，将分离的固体在乙醇中回流搅拌1小时，过滤，将分离的固体用85℃常压鼓风干燥，得到式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶。
实施例16式Ⅰ化合物盐酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入配置好的盐酸-乙醇溶液(10％，w/w)体积5mL，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得类白色固体。
实施例17式Ⅰ化合物硫酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入硫酸-乙醇溶液(10mL，1.2mol/L)，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得浅黄色固体。
实施例18式Ⅰ化合物苹果酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入苹果酸-1,4-二氧六环溶液(10mL，1.2mol/L)，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得类白色固体。
实施例19式Ⅰ化合物马来酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入马来酸-乙酸乙酯溶液(10mL，1.2mol/L)，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得类白色固体。
实施例20式Ⅰ化合物酒石酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入酒石酸-丙酮溶液(10mL，1.2mol/L)，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得类白色固体。
实施例21式Ⅰ化合物富马酸盐的制备
取0.01mol的式Ⅰ化合物溶于90mL乙醇中，室温搅拌下加入富马酸-乙醇溶液(10mL，1.2mol/L)，反应1小时后，反应液析出固体，过滤真空干燥，得类白色固体。
实施例22引湿性实验
实施例1制备得到的式Ⅰ化合物、实施例2制备得到的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、实施例8制备得到的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶、实施例12制备得到的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐C型结晶以及实施例16-21制备得到的式Ⅰ化合物的其它盐，按照《中国药典》2005年版二部附录XIX J的《药物引湿性试验指导原则》进行试验，分别计算样品引湿增重，结果如表1所示。
表1引湿性试验结果
| 化合物 | 引湿增重(％) |
| 实施例1 | 2.17 |
| 实施例2 | 1.12 |
| 实施例8 | 1.79 |
| 实施例12 | 1.83 |
| 实施例16 | 4.58 |
| 实施例17 | 9.85 |
| 实施例18 | 7.38 |
| 实施例19 | 4.83 |
| 实施例20 | 6.08 |
| 实施例21 | 5.66 |
试验结果表明，式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶、B型结晶和C型结晶引湿增重明显低于式Ⅰ化合物及其它盐。
实施例23药代动力学试验
本实验采用LC-MS/MS法测定灌胃给予比格犬式Ⅰ化合物与式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶后血浆中的药物浓度，观察式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶对吸收行为的影响。
仪器：
仪器系统包括LC-10ADvp(日本岛津公司)液相色谱系统和TSQ Quantum Access三重四极杆串联质谱仪配备电喷雾离子源(ESI)源及Xcalibur 2.0.7数据处理系统(美国Thermo Scientific公司)；操作软件DAS2.1.1；其它仪器有十万分之一电子天平(MettlerToledo公司)；旋转离心浓缩仪(美国LABCONCO公司)；高速冷冻离心机(型号5430-R，Eppendorf公司)；冰箱(型号BCD-281E，Electrolux)，低温冰箱(型号FORMA 700SERIES，Thermo SCIENTIFIC)等。
色谱条件：
色谱柱：Thermo C18液相色谱柱(规格：150L×2.1mm，5μm)，柱温：40℃；流动相A为水相(含5mM醋酸铵，0.1％甲酸)，流动相B为甲醇，梯度洗脱：0.01min，20％；0.5min，20％；1.5min，80％；4.5min，80％，5min，20％；6min，stop(B相)。流速为0.3mL/min。选用贝那普利拉为内标进行测定。
质谱条件：
用LC-MS/MS进行测定，离子源为ESI源，正离子化方式检测，喷雾电压为3.8kV；加热毛细管温度为350℃；鞘气(N2)压力为35Arb；辅助气(N2)压力为15Arb；碰撞诱导解离(CID)电压分别为25eV(CT-1139)、25eV(内标)。。扫描方式为选择性反应监测(SRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 506.3→315.2(式Ⅰ化合物)，和m/z 397→351(内标)。
实验方法：
成年健康比格犬6只，雌雄各半，体重9-11kg,随机分为两组，交叉给予式Ⅰ化合物和式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶。
禁食12h后分别按5.52mg/kg和4mg/kg(以碱型为标准，等摩尔量给药)分别灌胃式Ⅰ化合物的檬酸盐结晶和式Ⅰ化合物(均用0.5％的CMC-Na制为混悬剂)，给药前取空白血，给药后于0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，24，36h取静脉血约1.0mL，置加有肝素的试管中，离心，分取血浆，-80℃保存，分别在清洗期(7天)后两组动物交叉给予相应的第二种药物，测定血浆样品中式Ⅰ化合物的浓度，将每只受试动物的血药浓度-时间数据输入计算机，以DAS2.1.1药代动力学专业软件求算有关的药动学参数，其中Cmax和Tmax为实测值。AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别为测定时间段内的血药浓度-时间曲线下面积以及血药浓度－时间曲线下的总面积，AUC(0-t)由血药浓度实测值经梯形法估算，AUC(0-∞)由AUC(0-t)加上t→∞的剩余面积算出，该面积可由下式计算：
AUC(t-∞)＝Ct/λ
上式中Ct为试验中最后一点的血药浓度，λ为血药浓度尾段相消除速率常数。
结果如表2和表3所示。
表2比格犬灌胃药动学参数平均值的比较
表3柠檬酸盐结晶与式Ⅰ化合物相比计算的相对生物利用度
| 相对生物利用度(％) | 实施例2 |
| F<sub>1</sub> | 113.57±68.31 |
| F<sub>2</sub> | 113.35±68.33 |
相对生物利用度计算方法：
以AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别计算相对生物利用度F1和F2,公式如下：
F1＝AUC(0-t)(式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶)/AUC(0-t)(式Ⅰ化合物)×100％
F2＝AUC(0-∞)(式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶)/AUC(0-∞)(式Ⅰ化合物)×100％
实验结果表明：相对于式Ⅰ化合物而言，式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶吸收程度和速度更好，生物利用度更高。
实施例24稳定性实验
参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性实验指导原则，考察实施例2制备得到的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶和实施例8制备得到的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶，分别在40℃、60℃、相对湿度75％(25℃)、相对湿度92.5％(25℃)或者光照(5000lx±500lx)条件下，进行10天的稳定性考察。分别在第0天和第10天取样，采用HPLC测试其总杂，结果如表4和表5所示。
HPLC检测条件如下：
色谱柱：Waters XBridge C18(5μm,4.6×150mm)
流动相A:0.01M甲酸铵水溶液，加入0.1％甲酸，三乙胺调节pH7.4
流动相B：乙腈
线性梯度洗脱，程序如下：
检测波长：二极管阵列检测器(280nm)
流速：1.0mL/min
柱温：40℃
进样量：10μl
溶剂：乙腈-水(1:1)
供试品溶液的配制：取本品，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液，作为供试品溶液。
表4式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶的稳定性
| 条件 | 检测时间 | 总杂(％) |
| 初期状态 | 0天 | 0.76 |
| 40℃ | 10天 | 0.77 |
| 60℃ | 10天 | 0.89 |
| 相对湿度75％，25℃ | 10天 | 0.79 |
| 相对湿度92.5％，25℃ | 10天 | 0.77 |
| 光照 | 10天 | 0.78 |
表5式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的稳定性
| 条件 | 检测时间 | 总杂(％) |
| 初期状态 | 0天 | 0.89 |
| 40℃ | 10天 | 0.96 |
| 60℃ | 10天 | 1.19 |
| 相对湿度75％，25℃ | 10天 | 0.94 |
| 相对湿度92.5％，25℃ | 10天 | 0.95 |
| 光照 | 10天 | 0.99 |
实验结果表明，式Ⅰ化合物的柠檬酸盐A型结晶与式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶均具有较好的稳定性，且A型结晶相比B型结晶稳定性更好。
Claims (10)
1.式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶，其中式Ⅰ化合物具有如下结构，其特征在于，使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图中，以2θ角度表示在6.74、12.62、18.42、22.96和25.22度对应有特征峰，
2.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图所代表的特征。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的结晶，其特征在于，所述结晶中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1:0.5-4。
4.根据权利要求3的结晶，其特征在于，所述结晶中式Ⅰ化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的结晶，其特征在于，差示扫描量热在194.3℃处有吸收峰。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的结晶，其特征在于，具有如图8所示的热重分析图所代表的特征。
7.权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐B型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ化合物、柠檬酸和溶剂混合；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体。
8.结晶组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶，其中式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶占结晶组合物重量的50％以上。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、或权利要求8所述的结晶组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的所述式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶。
10.权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物的柠檬酸盐结晶、权利要求8所述的结晶组合物、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
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| PB01 | Publication | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant after: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: Capital Pharmaceutical Holdings (Beijing) Co.,Ltd. Address before: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant before: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: Shouyao holding (Beijing) Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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