TWI683842B - 使用凝膠前驅體團之低濃度凝膠之製造方法、及以該製造方法所得凝膠 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種能夠以短時間製作且具有彈性模數或膨脹壓等經控制之物性之低濃度之高分子含量之凝膠。
本發明提供一種高分子凝膠之製造方法，其特徵在於：其係凝膠前驅體團相互交聯而形成三維網狀結構之高分子凝膠之製造方法，且包括：a)使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元交聯而形成上述凝膠前驅體團之步驟，其中，上述凝膠前驅體團於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性；及b)藉由利用交聯劑使上述凝膠前驅體團相互交聯而獲得具有三維網狀結構之凝膠之步驟。

Description

使用凝膠前驅體團之低濃度凝膠之製造方法、及以該製造方法所得凝膠
本發明係關於一種新穎之高分子水凝膠。
近年來，具有網狀結構之高分子凝膠由於具有優異之保水能力及生物相容性等特性，故而將其作為人造組織或再生支架用材料等埋設於活體內之研究受到關注(非專利文獻1)。然而，高分子凝膠存在如下問題：於水中會由於因凝膠內部與外部環境之濃度差所產生之滲透壓或經時變化等所致之分解而膨脹，因此於埋設之周圍之組織引起壓迫損傷。
由於該膨脹壓與構成凝膠之高分子濃度之平方成正比，故而因膨潤所致之影響於高分子濃度較高之情形時變得特別顯著。即便為了降低膨潤率而提高交聯度，交聯亦會因經時變化而被切斷，故而降低高分子之濃度成為本質上之解決對策。然而，若將高分子濃度降低至不產生因膨潤所致之組織損傷之程度，則利用先前之高分子凝膠之製造方法較難以短時間製作凝膠。又，於高分子濃度較低而於凝膠化點附近之區域形成凝膠之情形時，彈性模數等物性劇烈變化，故而較難控制其物性。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Sakai等、Macromolecules、41、5379-5384、2008
[非專利文獻2]Kurakazu等、Macromolecules、43、3935-3940、2010
[非專利文獻2]Kamata等、Science、343、873-875、2014
因此，本發明之目的在於開發能夠避免埋設於活體內時之因膨潤所致之組織損傷之問題之凝膠及其製造方法，其課題在於提供一種能夠以短時間製作且具有彈性模數或膨脹壓等經控制之物性之低濃度之高分子含量之凝膠。
本發明者等人為了解決上述問題而進行努力研究，結果發現，藉由刻意地形成具有即將凝膠化前之狀態、更詳細而言儲存彈性模數G'比損失彈性模數G"小之狀態之凝膠前驅體團，並將其用作其後之凝膠化反應中之種，能夠使該凝膠前驅體團作為非常易凝膠化之聚合物單元發揮功能，而以短時間獲得具有經控制之物性之低高分子濃度之凝膠，從而完成本發明。
即，本發明於一態樣中提供：
(1)一種高分子凝膠之製造方法，其特徵在於：其係凝膠前驅體團相互交聯而形成三維網狀結構之高分子凝膠之製造方法，且包括：a)使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元交聯而形成上述凝膠前驅體團之步驟，其中，上述凝膠前驅體團於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性；及b)藉由利用交聯劑使上述凝膠 前驅體團相互交聯而獲得具有三維網狀結構之凝膠之步驟。
又，本發明之製造方法之較佳態樣提供：
(2)如上述(1)之製造方法，其中上述損失彈性模數G"於1Hz之頻率下為0.005~5Pa之範圍；
(3)如上述(1)或(2)之製造方法，其中上述凝膠前驅體團具有1.5~2.5之碎形維度；
(4)如上述(1)至(3)中任一項之製造方法，其中上述凝膠前驅體團具有10~1000nm之範圍之直徑；
(5)如上述(1)至(4)中任一項之製造方法，其中上述凝膠為50g/L以下之高分子含量；
(6)如上述(1)至(5)中任一項之製造方法，其中上述單體單元係具有乙烯基骨架者，或者上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架；
(7)如上述(1)至(6)中任一項之製造方法，其中上述凝膠前驅體團包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元；
(8)如上述(7)之製造方法，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群；
(9)如上述(7)或(8)之製造方法，其中上述凝膠前驅體團包含第1凝膠前驅體團及第2凝膠前驅體團，上述第1凝膠前驅體團之第1聚合物單元之含量比第2聚合物單元之含量多，上述第2凝膠前驅體團之第2聚合物單元之含量比第1聚合物單元之含量多；
(10)如上述(1)至(9)中任一項之製造方法，其中上述步驟b)以1小時以內之反應時間進行；及
(11)如上述(1)至(10)中任一項之製造方法，其中上述步驟b)中之交聯劑係雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G)或DL-二硫蘇糖醇(DTT)、或於末端具有硫醇基之合成肽。
於另一態樣中，本發明關於凝膠前驅體團提供：
(12)一種凝膠前驅體團，其係使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元交聯而獲得者，且包含溶劑，於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性；
(13)如上述(12)之凝膠前驅體團，其中上述損失彈性模數G"於1Hz之頻率下為0.005~5Pa之範圍；
(14)如上述(12)或(13)之凝膠前驅體團，其中上述凝膠前驅體團具有1.5~2.5之碎形維度；
(15)如上述(12)至(14)中任一項之凝膠前驅體團，其中上述凝膠前驅體團具有10~1000nm之範圍之直徑；
(16)如上述(12)至(15)中任一項之凝膠前驅體團，其中上述單體單元係具有乙烯基骨架者，或者上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架；
(17)如上述(12)至(16)中任一項之凝膠前驅體團，其包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元；及
(18)如上述(17)之凝膠前驅體團，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群。
於又一態樣中，本發明關於高分子凝膠提供：
(19)一種高分子凝膠，其係藉由如上述(1)至(11)中任一項之製造方法所獲得；
(20)一種高分子凝膠，其特徵在於：其係藉由聚合物單元相互交聯而形成三維網狀結構者，且包含溶劑，具有50g/L以下之高分子含量、於1Hz之頻率下為1~10000Pa之儲存彈性模數G'、及1.5~3.0之碎形維度；
(21)如上述(20)之高分子凝膠，其具有1~100Pa之損失彈性模數G"；
(22)如上述(20)或(21)之高分子凝膠，其中上述單體單元係具有乙烯基骨架者，或者上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架；
(23)如上述(20)至(22)中任一項之高分子凝膠，其中上述聚合物單元包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元；
(24)如上述(23)之高分子凝膠，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群；
(25)如上述(20)至(24)中任一項之高分子凝膠，其為於水溶液中30~40℃之範圍內之上述高分子凝膠之體積相對於凝膠製成時之體積為90~500%之體積變化之範圍之膨潤度，且具有0.001~5kPa之膨潤壓；及
(26)如上述(25)之高分子凝膠，其中上述膨潤度為100~200%之範圍，上述膨潤壓為0.1~2kPa。
根據本發明，藉由刻意地將於即將凝膠化前之狀態下所形成之凝膠前驅體團用作種而使其凝膠化，能夠控制彈性模數或膨潤度等物 性，並以短時間製作低濃度之高分子含量之凝膠。藉此，可提供埋設於活體內之情形等時能夠避免因膨潤所致之組織損傷之問題之凝膠。該凝膠可應用於人造聲帶等活體內之封閉腔或半封閉腔。
圖1係表示本發明之製造方法之概要之示意圖。
圖2係表示通常之凝膠化步驟中之彈性模數之時間變化之圖表。
圖3係表示本發明之製造方法之步驟a)中之彈性模數之時間變化之圖表。
圖4係表示本發明之製造方法之步驟b)中之彈性模數之時間變化之圖表。
圖5係針對使用凝膠前驅體團1[TAPEG+TNPEG]之本發明之情形(△)與比較例(○)，表示凝膠化時間之圖表。
圖6係針對使用凝膠前驅體團2[SHPEG+MAPEG]之本發明之情形(○)與比較例(□)，表示凝膠化時間之圖表。
圖7係表示凝膠前驅體團1[TAPEG+TNPEG]之尺寸分佈之圖表。
圖8係表示測定凝膠前驅體團1[TAPEG+TNPEG]之凝膠化臨界點下之動態黏度特性之結果之圖表。
圖9係表示凝膠前驅體團1[TAPEG+TNPEG]之碎形維度之圖表。
圖10係表示高分子凝膠1[TAPEG+TNPEG]中之彈性模數之高分子濃度依存性之圖表。
圖11係表示高分子凝膠2[SHPEG+MAPEG]中之彈性模數之高分子濃度依存性之圖表。
圖12係表示半封閉空間中之高分子凝膠1[TAPEG+TNPEG]之膨潤之時間變化之圖像。
圖13係針對水凝膠2[SHPEG+MAPEG]，表示測定膨潤壓之時間變化之結果之圖表。
以下，對本發明之實施形態進行說明。本發明之範圍不限制於該等說明，關於以下例示以外，亦可於無損本發明之主旨之範圍內適宜地變更而實施。
圖1係表示本發明之製造方法之概要之示意圖。作為第1步驟，如圖1a)所示，使最終構成高分子凝膠之單體單元或聚合物單元(以下，將該等稱作「前驅體單元」。)暫且於即將凝膠化前之狀態下反應，形成具有尚未形成凝膠之結構、即溶膠狀態之聚合物團。並且，作為第2步驟，如圖1b)所示，其特徵在於：添加適當之交聯劑，使該等團(凝膠前驅體團)進一步反應，相互三維地交聯，藉此獲得作為最終產物之高分子凝膠。其中，凝膠前驅體團如下所述未必限於為同一組成之單一種之情形，亦可使用具有不同組成之多種凝膠前驅體團。
本發明係基於將該凝膠前驅體團用作所謂最終凝膠之前驅體或中間物這一新穎概念者。藉此發現，即便於低濃度之高分子含量之情形時，亦能夠以短時間形成凝膠，又，即便於低彈性區域亦能夠控制凝膠之彈性模數之對於先前技術而言困難之方法。其中，所謂「凝膠」通常係指高黏度下失去流動性之分散系。
(1)凝膠前驅體團
如上所述，本發明中所使用之凝膠前驅體團係藉由於即將凝膠化前之狀態、即未達臨界凝膠化濃度之條件下使前驅體單元反應而獲得之溶膠狀聚合物團。其中，「臨界凝膠化濃度」意指於藉由特定之前驅體單元之交聯構建三維結構之凝膠之體系中為了達成該凝膠化所必需之前驅體單元之最低濃度，亦稱為最低凝膠化濃度。於本發明中，臨界凝膠化濃度這一用語中，例如除於使用2種以上之前驅體單元之體系中，其等整體之濃度未達到至凝膠化之濃度之情形外，亦包含僅1種前驅體單元之濃度較低之情形、即因各前驅體單元之比率非 當量而不產生凝膠化之情形。
雖然該凝膠前驅體團具有前驅體單元相互鍵結或交聯之結構，但由於其為於尚未達到凝膠化之條件下所形成者，故而於前驅體單元中存在未反應狀態之取代基。藉由使該取代基於凝膠前驅體團間之反應中相互形成進一步之交聯，而獲得具有三維網狀結構之最終之高分子凝膠。
該凝膠前驅體團於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性。如圖2所示，通常於凝膠化以前之聚合物中，損失彈性模數G"之值比儲存彈性模數G'大，其後，隨著凝膠化，該等物性值之大小顛倒而G'變大。並且，G'=G"之點為所謂凝膠化點。因此，凝膠前驅體團為G'<G"係指其為溶膠狀態，且尚未達到凝膠化之狀態。較佳為於1Hz之頻率下為G'<G"<100 G'。
較佳為該凝膠前驅體團之G"於1Hz之頻率下為0.005~5Pa之範圍，更佳為0.01~1Pa，進而較佳為0.01~0.5Pa之範圍。該等彈性模數可使用流變儀等公知之測定機器，藉由動態黏彈性測定等公知之方法算出。
又，本發明中之凝膠前驅體團較佳為具有1.5~2.5之碎形維度。更佳為具有1.5~2.0之碎形維度。其中，所謂碎形維度係表示基於聚合物單元之交聯結構以何種程度接近三維結構之狀態之指標，其算出方法可參照「W.Hess,T.A.Vilgis,and H.H.Winter,Macromolecules 21,2536(1988)」。具體而言，例如可根據凝膠化點下之動態黏彈性特性之變化，使用動態定標理論而計算。
本發明中之凝膠前驅體團較佳為具有10~1000nm之直徑，更佳為具有50~200nm之直徑。又，較佳為，於其分佈中理想為具有100nm左右之直徑之凝膠前驅體團之存在比率最多。
用以形成凝膠前驅體團之前驅體單元只要為能夠藉由溶液中之 凝膠化反應(交聯反應等)而形成凝膠之單體或聚合物，則可根據最終之凝膠之用途或形狀等而使用於該技術領域中公知者。更詳細而言，較佳為於自凝膠前驅體團獲得之最終之凝膠中，能夠藉由聚合物相互交聯而形成網狀結構、特別是三維網狀結構之聚合物單元。
用以形成凝膠前驅體團之單體單元例如可列舉具有乙烯基骨架者。又，作為用以形成凝膠前驅體團之聚合物單元，代表性地可列舉具有多個聚乙二醇骨架之支鏈之聚合物種，特別較佳為具有4個聚乙二醇骨架之支鏈之聚合物種。包含該四支鏈型聚乙二醇骨架之凝膠通常作為Tetra-PEG凝膠所熟知，藉由分別於末端具有活性酯結構等親電子性官能基及胺基等親核性官能基之2種四支鏈高分子間之AB型交叉偶合反應而構建網狀結構網絡。關於Tetra-PEG凝膠，據此前之研究，報告有於200nm以下之尺寸區域高分子網絡無不均勻性而具有理想之均勻網狀結構(Matsunaga等，Macromolecules、Vol.42、No.4、pp.1344-1351、2009)。又，Tetra-PEG凝膠能夠利用各高分子溶液之簡單之二液混合簡便地當場製作，亦能夠藉由調節凝膠製備時之pH值或離子強度而控制凝膠化時間。並且，由於該凝膠係以PEG作為主要成分，故而生物相容性亦優異。
但，若為相互交聯而能夠形成網狀結構網絡者，則亦可使用聚乙二醇骨架以外之聚合物。例如，亦可使用甲基丙烯酸甲酯等具有聚乙烯骨架之聚合物。
未必限定於該等，但為了於最終之凝膠中形成網狀結構網絡，較佳為使形成凝膠前驅體團之上述聚合物單元中於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元之2種聚合物種反應而交聯之方法。其中，親核性官能基與親電子性官能基之合計較佳為5個以上。該等官能基進而較佳為存在於末端。又，凝膠前驅體團可為第1聚合 物單元之含量比第2聚合物單元之含量多之組成，或者亦可為第2聚合物單元之含量比第1聚合物單元之含量多之組成。如下所述，於較佳態樣中，可使此種組成不同之2種以上之凝膠前驅體團交聯而獲得高分子凝膠。
作為存在於聚合物單元中之親核性官能基，可列舉胺基、-SH、或-CO2PhNO2(Ph表示鄰、間、或對伸苯基)等，業者可適當使用公知之親核性官能基。親核性官能基較佳為-SH基。親核性官能基可分別相同亦可不同，但較佳為相同。藉由官能基相同，與形成交聯鍵之親電子性官能基之反應性變得均勻，變得易獲得具有均勻之立體結構凝膠。
作為存在於聚合物單元中之親電子性官能基，可使用活性酯基。作為此種活性酯基，可列舉N-羥基-丁二醯亞胺基(NHS)、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基或硝基苯基等，業者可適當使用其他公知之活性酯基。親電子性官能基較佳為馬來醯亞胺基。親電子性官能基可分別相同亦可不同，但較佳為相同。藉由官能基相同，與形成交聯鍵之親核性官能基之反應性變得均勻，變得易獲得具有均勻之立體結構之凝膠。
作為於末端具有親核性官能基之聚合物單元，較佳非限定之具體例例如可列舉具有4個聚乙二醇骨架之支鏈且於末端具有胺基之以下述式(I)所表示之化合物。
Figure 105107368-A0202-12-0010-1
式(I)中，R11~R14分別相同或不同，C1-C7伸烷基、C2-C7伸烯基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16- CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-、或-R16-CO-NH-R17-，其中，R15表示C1-C7伸烷基，R16表示C1-C3伸烷基，R17表示C1-C5伸烷基。
n11~n14可分別相同亦可不同。n11~n14之值越接近，越能夠獲得均勻之立體結構，成為高強度。因此，為了獲得高強度之凝膠，較佳為相同。若n11~n14之值過高，則凝膠之強度變弱，若n11~n14之值過低，則因化合物之立體阻礙而不易形成凝膠。因此，n11~n14可列舉25~250之整數值，較佳為35~180，進而較佳為50~115，尤佳為50~60。並且，作為其分子量，可列舉5×103~5×104Da，較佳為7.5×103~3×104Da，更佳為1×104~2×104Da。
上述式(I)中，R11~R14為連結官能基與核部分之連結部位。R11~R14可分別相同亦可不同，但為了製造具有均勻之立體結構之高強度凝膠，較佳為相同。R11~R14表示C1-C7伸烷基、C2-C7伸烯基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16-CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-、或-R16-CO-NH-R17-。其中，R15表示C1-C7伸烷基。R16表示C1-C3伸烷基。R17表示C1-C5伸烷基。
其中，所謂「C1-C7伸烷基」係指可具有支鏈之碳數為1以上且7以下之伸烷基，係指直鏈C1-C7伸烷基或具有1個或2個以上支鏈之C2-C7伸烷基(包括支鏈在內之碳數為2以上且7以下)。C1-C7伸烷基之例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。C1-C7伸烷基之例可列舉-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-(CH2)2-CH(C2H5)-、-(CH2)6-、-(CH2)2-C(C2H5)2-、及-(CH2)3C(CH3)2CH2-等。
所謂「C2-C7伸烯基」係指於鏈中具有1個或2個以上雙鍵之狀或支鏈狀之碳原子數2~7個之伸烯基，例如可列舉具有自上述伸烷基中除去相鄰之碳原子之2~5個氫原子所形成之雙鍵之2價基。
另一方面，作為於末端具有親電子性官能基之聚合物單元，較 佳非限定之具體例例如可列舉具有4個聚乙二醇骨架之支鏈且於末端具有N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基之以下述式(II)所表示之化合物。
Figure 105107368-A0202-12-0012-2
上述式(II)中，n21~n24可分別相同或亦可不同。n21~n24之值越接近，凝膠越能夠獲得均勻之立體結構，成為高強度，故而較佳，因而較佳為相同。若n21~n24之值過高，則凝膠之強度變弱，若n21~n24之值過低，則因化合物之立體阻礙而不易形成凝膠。因此，n21~n24可列舉5~300之整數值，較佳為20~250，更佳為30~180，進而較佳為45~115，進而更佳為45~55。作為本發明之第2四支鏈化合物之分子量，可列舉5×103~5×104Da，較佳為7.5×103~3×104Da，更佳為1×104~2×104Da。
上述式(II)中，R21~R24為連結官能基與核部分之連結部位。R21~R24可分別相同亦可不同，但為了製造具有均勻之立體結構之高強度凝膠，較佳為相同。式(II)中，R21~R24分別相同或不同，表示C1-C7伸烷基、C2-C7伸烯基、-NH-R25-、-CO-R25-、-R26-O-R27-、-R26-NH-R27-、-R26-CO2-R27-、-R26-CO2-NH-R17-、-R26-CO-R27-、或-R26-CO-NH-R27-。其中，R25表示C1-C7伸烷基。R26表示C1-C3伸烷基。R27表示C1-C5伸烷基。
於本說明書中，伸烷基及伸烯基亦可具有1個以上任意之取代基。作為該取代基，例如可列舉烷氧基、鹵素原子(可為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子中之任一者)、胺基、單一或二取代胺基、 取代矽烷基、醯基、或芳基等，但不限定於此。於烷基具有2個以上之取代基之情形時，其等可相同亦可不同。關於包含烷基部分之其他取代基(例如烷氧基或芳烷基等)之烷基部分亦相同。
又，於本說明書中，於將某官能基定義為「可具有取代基」之情形時，取代基之種類、取代位置、及取代基之個數並無特別限定，於具有2個以上取代基之情形時，其等可相同亦可不同。作為取代基，例如可列舉烷基、烷氧基、羥基、羧基、鹵素原子、磺基、胺基、烷氧羰基、側氧基等，但不限定於該等。該等取代基上亦可進而存在取代基。
於上述式(I)及式(II)之聚合物單元之情形時，可獲得其等藉由醯胺鍵連結之結構之凝膠前驅體團。再者，如下所述，於此情形時，於最終獲得之凝膠中，亦成為各聚合物單元藉由醯胺鍵交聯之結構。
(2)凝膠化步驟
作為本發明之製造方法中之凝膠化反應步驟之典型態樣，包括：a)使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元(前驅體單元)交聯而形成成為凝膠前驅體之團之步驟(圖1a)；b)藉由利用交聯劑使上述凝膠前驅體團相互交聯而獲得作為最終目標物之具有三維網狀結構之凝膠之步驟(圖1b)。
於步驟a)中，如上所述，藉由調節前驅體單元之初期濃度，於未達臨界凝膠化濃度之條件下使前驅體單元反應，而形成未達到凝膠化之溶膠狀態、較佳為具有即將凝膠化前之結構之聚合物之團。該團可謂為相對於最終凝膠而言之前驅體，因此於本申請案中，將該團稱為「凝膠前驅體團」。
作為將前驅體單元之初期濃度調節至未達臨界凝膠化濃度之條件之方法，例如於如上述使用具有親核性官能基或親電子性官能基之 2種聚合物單元之情形時，可使用：按當量包含該等但作為整體未完全達到凝膠化之低濃度條件；或者藉由使1種聚合物單元之濃度為低濃度、即設為非當量而不產生凝膠化之條件。
通常，臨界凝膠化濃度(最低凝膠化濃度)取決於所使用之前驅體單元之種類，但該濃度於該技術領域中公知，業者可於以實驗之方式容易地掌握。典型的是5~50g/L，下限為重疊濃度之1/5左右之濃度。其中，重疊濃度為聚合物單元填充至溶液中之濃度，其算出方法例如可參照Polymer Physics(M.Rubinstein,R.Colby著)。具體而言，例如可藉由稀溶液之黏度測定，使用弗洛里-福克斯方程式而求得。
步驟a)典型而言可藉由混合包含2種前驅體單元之溶液或施加刺激而進行。又，亦可藉由使用自由基起始劑之單體之自由基聚合而進行。各溶液之濃度、添加速度、混合速度、混合比率並無特別限定，業者可適當地調整。又可知，於使用3種以上前驅體單元之情形時，亦可同樣地製備包含對應之前驅體單元之溶液，並將其等適當地混合。作為包含前驅體單元之溶液之溶劑，可使用水、乙醇等醇類、DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)等。於該溶液為水溶液之情形時，可使用磷酸緩衝液等適當之pH值緩衝液。
作為混合之方法，例如可使用如國際公開WO2007/083522號公報所揭示之二液混合注射器而進行。混合時之二液之溫度並無特別限定，只要為使前驅體單元分別溶解，各液為具有流動性之狀態之溫度即可。例如，作為混合時之溶液之溫度，可列舉1℃~100℃之範圍。二液之溫度亦可不同，但溫度相同時二液易混合，故而較佳。
其次，於步驟b)中，使於步驟a)中獲得之凝膠前驅體團進一步反應，使其相互三維地交聯，藉此獲得作為最終產物之高分子凝膠。如上所述，由於凝膠前驅體團形成為凝膠化點以前之狀態，故而用於各前驅體單元中之交聯之取代基以未反應之狀態殘存。藉由使凝膠前驅 體團中之該取代基與其他凝膠前驅體團之殘存取代基反應、交聯而形成最終之凝膠。
較佳為，於該步驟b)中，可添加用以使凝膠前驅體團相互交聯之交聯劑或施加刺激。作為此種交聯劑，可使用具有與聚合物單元中之交聯基相同之取代基者，亦可將聚合物單元本身用作交聯劑而追加添加。例如，於步驟a)中，於使具有親核性官能基或親電子性官能基之2種聚合物單元以非當量反應而獲得凝膠前驅體團之情形時，藉由添加具有濃度更少之官能基之交聯劑，可使凝膠前驅體團間進行交聯。作為此種交聯劑，可使用雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G)或DL-二硫蘇糖醇(DTT)、或於末端具有硫醇基之合成肽等。又，作為用於交聯之刺激，例如可對引起光二聚化之官能基(馬來醯亞胺基等)照射紫外光。
較佳為，於步驟b)中，能夠以2小時以內之反應時間、較佳為1小時以內之反應時間獲得最終之凝膠。通常於製作以低濃度包含高分子之凝膠之情形時，需要長時間之反應時間(亦取決於體系，例如於高分子含量為10g/L以下之情形時約8小時)，相對於此，於本發明中，能夠以非常短之時間製作凝膠。
步驟b)中之其他反應溶液條件等與步驟a)相同。
(3)高分子凝膠
藉由本發明所獲得之高分子凝膠係聚合物含量為低濃度，且如上述能夠以較短之反應時間獲得，並能夠將彈性模數等物性控制於所需範圍者。如圖2所示，通常於凝膠化點附近之彈性模數急遽上升，因此難以獲得於10~1000Pa等低彈性模數之範圍內控制為特定值之低彈性模數之凝膠。相對於此，本發明之凝膠由於係經由上述凝膠前驅體團而製作凝膠，故而具有控制於低彈性區域之彈性模數。
因此，本發明之高分子凝膠之特徵在於：其係藉由聚合物單元 相互交聯而形成三維網狀結構者，且具有低濃度之高分子含量、低區域之彈性模數、及特定之碎形維度。
本發明之高分子凝膠中之高分子含量為50g/L以下，較佳為40g/L以下，更佳為15~30g/L。
本發明之高分子凝膠具有1~10000Pa、較佳為10~1000Pa之儲存彈性模數G'。該範圍係對應活體中之玻璃體(數10Pa)或聲帶(數100Pa)者。又，較佳為本發明之高分子凝膠具有1~100Pa之損失彈性模數G"。該等彈性模數可使用公知之測定機器，藉由公知之方法算出。
進而，本發明之高分子凝膠較佳為具有1.5~2.5之碎形維度。更佳為具有1.5~2.0之碎形維度。該碎形維度係表示凝膠中之交聯結構以何種程度接近三維結構之狀態之指標，其算出方法如上所述，於該技術領域中為公知。
本發明之高分子凝膠為於水溶液中30~40℃之範圍內之上述高分子凝膠之體積相對於凝膠製成時之體積為90~500%之體積變化之範圍之膨潤度，且具有0.001~5kPa之膨潤壓。較佳為上述膨潤度為100~200%之範圍，膨潤壓為0.1~2kPa。膨潤壓較低係指將凝膠置於密閉空間時向外部施加之壓力較低。即，係指即便於在活體內隨時間經過吸收水分而膨脹之情形時，組織損傷性亦較低。
構成本發明之高分子凝膠之聚合物單元可使用與上述之凝膠前驅體團之情形相同者。於較佳態樣中，於凝膠前驅體團包含於側鏈或末端具有1個以上親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上親電子性官能基之第2聚合物單元之情形時，該凝膠前驅體團可使用作為第1聚合物單元之含量比第2聚合物單元之含量多之組成之第1凝膠前驅體團、及作為第2聚合物單元之含量比第1聚合物單元之含量多之組成之第2凝膠前驅體團之2種凝膠前驅體團，從而可為該 等組成不同之2種凝膠前驅體團相互交聯而成之三維網狀結構之高分子凝膠。
本發明之高分子凝膠可根據其用途而加工成薄膜狀等各種形狀。此種加工可使用於該技術領域中所知之任意方法。例如，於薄膜之情形時，例如可藉由於凝膠完全固化前之具有流動性之狀態下塗佈於玻璃等平面基板上等方法而獲得薄膜。
[實施例]
以下，藉由實施例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受該等之限定。
[實施例1]
聚合物單元之合成
藉由使於末端具有羥基之THPEG(四羥基-聚乙二醇)分別胺基化、丁二醯亞胺基化而獲得TAPEG(四胺-聚乙二醇)及TNPEG(N-羥基-丁二醯亞胺基-聚乙二醇(NHS-PEG))。
又，於末端具有-SH基之SHPEG(四硫醇-聚乙二醇)及於末端具有馬來醯亞胺基之MAPEG(四馬來醯亞胺基-聚乙二醇)分別使用由日油股份有限公司市售者。分子量均為10,000。
於以下之實驗中，1H NMR光譜係使用日本電子之JNM-ECS400(400MHz)進行解析。將氘氯仿用作溶劑，將四甲基矽烷設為內部標準。分子量係使用Bruker Daltonics之質譜儀Ultraflex III之線性陽離子模式而確定。
1. THPEG之合成：
將起始劑之季戊四醇(0.4572mmol、62.3mg)溶解於DMSO/THF(v/v=3：2)50mL之混合溶劑，金屬化劑使用萘鉀(0.4157mmol、1.24mg)，添加環氧乙烷(200mmol、10.0mL)，於Ar存在下且60℃下加熱攪拌約2天。反應結束後，使其於二乙醚中再沈澱，藉 由過濾提取沈澱物。進而，利用二乙醚洗淨3次，將獲得之白色固體減壓乾燥，藉此獲得20k之THPEG。
2. TAPEG之合成：
將THPEG(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)溶解於苯中並使其冷凍乾燥後，溶解於THF 62mL，添加三乙基胺(TEA)(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)。於另一圓底燒瓶中添加THF 31mL及甲磺醯氯(MsCl)(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)，置於冰浴中。將MsCl之THF溶液歷時約1分鐘滴加至THPEG、TEA之THF溶液中，於冰浴中攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，使其於二乙醚中再沈澱，藉由過濾提取沈澱物。進而，利用二乙醚洗淨3次，將所獲得之白色固體移至圓底燒瓶，加入25%之氨水250mL，攪拌4天。反應結束後，藉由蒸發器將溶劑減壓蒸餾去除，將水向外液進行2、3次透析，並進行冷凍乾燥，藉此獲得白色固體之TAPEG。製作之TAPEG之化學式示於式(Ia)。式(Ia)中，關於n11~n14，於TAPEG之分子量為約10,000(10kDa)時為50~60，於分子量為約20,000(20kDa)時為100~115。
Figure 105107368-A0202-12-0018-3
3. TNPEG之合成：
將THPEG(0.2395mmol、4.79g、1.0equiv)溶解於THF，添加0.7mol/L之戊二酸/THF溶液(4.790mmol、6.85mL、20equiv)，於Ar存在下攪拌6小時。反應結束後，滴加至2-丙醇，利用離心分離機離心分離3次。將所獲得之白色固體移至300mL之圓底燒瓶，藉由蒸發器 將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣溶解於苯，藉由過濾去除不溶物。將所獲得之濾液經冷凍乾燥而去除溶劑，藉此獲得末端由羧基修飾之白色固體之四-PEG-COOH。將該四-PEG-COOH(0.2165mmol、4.33g、1.0equiv)溶解於THF，添加N-羥基丁二醯亞胺(2.589mmol、0.299g、12equiv)、N,N'-二異丙基丁二醯亞胺(1.732mmol、0.269mL、8.0equiv)，於40℃下加熱攪拌3小時。反應結束後，藉由蒸發器將溶劑減壓蒸餾去除。溶解於氯仿，利用飽和食鹽水提取3次，提取氯仿層。進而，利用硫酸鎂進行脫水、過濾後，藉由蒸發器將溶劑減壓蒸餾去除。進行所獲得之殘渣之苯冷凍乾燥，獲得白色固體之TNPEG。所製作之TNPEG之化學式示於式(IIa)。式(IIa)中，關於n21~n24，於TNPEG之分子量為約10,000(10k)時為45~55，於分子量為約20,000(20k)時為90~115。
Figure 105107368-A0202-12-0019-4
[實施例2]
凝膠前驅體團之合成
以如下方式合成成為凝膠化反應中之前驅體之凝膠前驅體團。
(1)凝膠前驅體團1[TAPEG+TNPEG]
首先，將於實施例1中合成之TAPEG(1.0×104g/mol)及TNPEG(1.0×104g/mol)分別溶解於等量之81mM之磷酸緩衝液與檸檬酸-磷酸緩衝液。此時，將物質量比設為TAPEG/TNPEG=1/0.23，將整體之聚合物濃度設為60g/L。利用另一容器將所獲得之2份溶液混 合，藉由自轉公轉攪拌機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。
該步驟中之儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"之時間變化示於圖3。於反應之終點，具有G'<G"之關係性，表示為未達到凝膠形成之溶膠狀態之聚合物團。
(2)凝膠前驅體團2[SHPEG+MAPEG]
使用SHPEG及MAPEG，同樣地合成凝膠前驅體團2。將整體之聚合物濃度設為60g/L。此時，以SHPEG：MAPEG成為(1-r)：r之莫耳比之方式，製備包含過量地含有任一種之2種凝膠前驅體團之多個樣品。
[實施例3]
高分子凝膠之合成
使用於實施例2中合成之凝膠前驅體團，以如下方式合成高分子凝膠。
(1)高分子凝膠1[TAPEG+TNPEG]
將於實施例2中獲得之凝膠前驅體團1之溶液用水稀釋至25g/L。算出溶液中之未反應之胺基量，以與其等量之方式添加交聯劑(雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G))，藉由自轉公轉攪拌機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。
該步驟中之儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"之時間變化示於圖4。於反應之終點，具有G'>G"之關係性，表示藉由凝膠前驅體團交聯而形成了高分子凝膠。
又，改變凝膠前驅體團之濃度而進行凝膠化之情形時之反應時間示於圖5。圖5之縱軸為凝膠化時間tgel(秒)，橫軸為高分子凝膠中之高分子含量c(g/L)。圖中之△為由凝膠前驅體團凝膠化之本發明之高 分子凝膠之實施例，○為不使用凝膠前驅體團而藉由先前方法自聚合物單元直接凝膠化之比較例。其結果可知，於由凝膠前驅體團凝膠化之情形時，以較短之反應時間獲得高分子凝膠。特別於高分子含量為8g/L左右之低濃度之情形時，先前方法時需要7小時以上之凝膠化時間，相對於此，使用本發明之凝膠前驅體團時於1.5小時以內凝膠化。又，於較其高濃度區域，於使用凝膠前驅體團之情形時，凝膠化時間未達30分鐘。
2)高分子凝膠2[SHPEG+MAPEG]
使用於實施例2中獲得之凝膠前驅體團2同樣地製成高分子凝膠。分別將SHPEG過量之凝膠前驅體團(10g/L；r=0.37)、及MAPEG過量之凝膠前驅體團(10g/L；r=0.63)利用含有氯化鈉之檸檬酸緩衝液稀釋至6g/L，並等量混合。與圖5同樣地，改變凝膠前驅體團之濃度而進行凝膠化之情形時之反應時間示於圖6。圖中之○為由凝膠前驅體團凝膠化之本發明之高分子凝膠之實施例，□為不使用凝膠前驅體團而藉由先前方法自聚合物單元直接凝膠化之比較例。特別於高分子含量為7g/L左右之低濃度之情形時，使用本發明之凝膠前驅體團時，以3分鐘凝膠化。其表示，能夠於玻璃體手術時，將凝膠前驅體團注入至眼內，於活體內(in vivo)凝膠化。
[實施例4]
凝膠前驅體團之物性
1. 凝膠前驅體團之尺寸
測定於實施例2中合成之凝膠前驅體團1之尺寸分佈所得之結果示於圖7。橫軸之Rh為凝膠前驅體團之粒子直徑(nm)，縱軸之G(Γ-1)為特性緩和時間分佈函數。其結果可知，凝膠前驅體團之粒子直徑為數百nm，100nm左右者最多。關於實施例2中合成之凝膠前驅體團2，亦獲得大致相同之結果。
2. 彈性模數
針對溶液中之凝膠前驅體團1，使用流變儀(Physica MCR501，Anton Paar公司製造)進行動態黏彈性測定，算出儲存彈性模數G'及損失彈性模數G"。其結果，1Hz下之G"為0.1<G"<100Pa之範圍，為G'<G"<100 G'。由此，如上述圖3所示，確認於實施例2中獲得之凝膠前驅體團1為未達到凝膠化臨界之結構。關於實施例2中合成之凝膠前驅體團2，亦獲得大致相同之結果。
3. 碎形維度
使用各種聚合物單元之初期濃度之情形時測定於凝膠化臨界點之動態黏度特性之結果示於圖8。圖8之縱軸為儲存彈性模數G'(圖中之○)及損失彈性模數G"(圖中之△)，橫軸為頻率。(a)~(d)分別為初期濃度之條件。如圖8所示，隨初期濃度變低，G'與G"之冪定律增加。使用該結果，藉由動態定標理論計算凝膠前驅體團之碎形維度。其結果示於圖9。圖9之縱軸為碎形維度，橫軸為初期濃度。由圖提示可知，隨濃度變低，碎形維度D自理論之預測值(圖中之虛線)向下方偏離，形成更稀疏之結構。
[實施例5]
高分子凝膠之物性
又，測定於實施例3中獲得之高分子凝膠1之彈性模數之高分子濃度依存性。其結果可知，如圖10所示，於20g/L之低濃度區域且儲存彈性模數G'比400Pa小之低彈性模數區域，彈性模數與高分子含量成正比。其證明藉由使用自凝膠前驅體團凝膠化之方法，於低彈性模數區域亦能夠控制凝膠之彈性模數。
同樣地，測定於實施例3中獲得之高分子凝膠2之彈性模數之聚合物濃度依存性。結果示於圖11。圖中之○為由凝膠前驅體團凝膠化之本發明之高分子凝膠之實施例，□為不使用凝膠前驅體團而藉由先 前之方法自聚合物單元直接凝膠化之比較例。於任一情形均提示，本發明之高分子凝膠顯示較高之彈性模數，形成有效之三維網狀結構。
又，於擬似之半封閉空間，觀測於實施例3中獲得之高分子凝膠1之膨潤之時間變化。將高分子凝膠放入玻璃容器中，添加磷酸緩衝溶液放置一夜。其結果，如圖12所示，於溶液中亦未表現有體積變化。其係提示該高分子凝膠於半封閉空間未膨潤而能夠用於活體內之封閉空間或半封閉空間之可能性之結果。
進而，針對實施例3中獲得之高分子凝膠2，測定膨潤壓之時間變化之結果示於圖13。圖中之○為由凝膠前驅體團凝膠化之本發明之高分子凝膠之實施例(聚合物濃度10g/L)，□為不使用凝膠前驅體團而藉由先前之方法自聚合物單元直接凝膠化之比較例(聚合物濃度140g/L)。如圖13所示，於比較例中隨時間經過而達到12kPa之平衡，但於本發明之高分子凝膠中一直恆定為0.19kPa左右。該結果表示，即便於本發明之高分子凝膠應用於活體內並經過長時間之情形時，亦能夠長期穩定地使用。
[實施例6]
凝膠前驅體團之通用性
於各種系中以與四支鏈系同樣之順序製作低濃度凝膠，藉此研究凝膠前驅體團之通用性。
[三支鏈系]
將分子量同為2.0×105之Tri-APEG(三胺-聚乙二醇)及Tri-NPEG(三-N-羥基-丁二醯亞胺基-聚乙二醇(NHS-PEG))分別溶解於等量之45mM之磷酸緩衝液及檸檬酸-磷酸緩衝液。此時，物質量比設為Tri-APEG/Tri-NPEG=1/0.49，整體之聚合物濃度設為40g/L。將所獲得之2份溶液於另一容器中混合，藉由自轉公轉混合機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於 室溫下靜置12小時。將所獲得之溶液用水稀釋至25g/L。算出溶液中之未反應之胺基量，以與其等量之方式添加交聯劑(雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G))，藉由自轉公轉攪拌機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。最終，與四支鏈系同樣地獲得凝膠。
[四支鏈/二支鏈系]
將分子量分別為2.0×105、1.0×105之Tetra-APEG(三胺-聚乙二醇)及Linear-NPEG(線性-N-羥基-丁二醯亞胺基-聚乙二醇(NHS-PEG))分別溶解於等量之42mM之磷酸緩衝液及檸檬酸-磷酸緩衝液。此時，物質量比設為Tri-APEG/Tri-NPEG=1/1.17，整體之聚合物濃度設為40g/L。將獲得之2份溶液於另一容器中混合，藉由自轉公轉混合機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。將所獲得之溶液用水稀釋至25g/L。算出溶液中之未反應之胺基量，以與其等量之方式添加交聯劑(雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G))，藉由自轉公轉混合機進行脫泡、攪拌。其後，將混合液迅速移至離心管，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。最終，與四支鏈系同樣地獲得凝膠。
三支鏈系及四支鏈/二支鏈系亦以與四支鏈系同樣之順序獲得凝膠，故而可知凝膠前驅體團之通用性較高。
[實施例7]
對小鼠之注入實驗
按照以下順序，將本發明之高分子凝膠注入至小鼠中。
1. 凝膠前驅體團之製備
以四-PEG-馬來醯亞胺(TMPEG)(1.0×104g/mol)及四-PEG-硫醇(TTPEG)(1.0×104g/mol)之物質量比成為如下表所示之方式進行量取，分別溶解於等量之檸檬酸-磷酸緩衝液(pH值5.8，5mM(NaCl， 149mM))。此時，整體之聚合物濃度設為60g/L。將所獲得之2份溶液於離心管中混合，為了防止乾燥而蓋上蓋後，於室溫下靜置12小時。
Figure 105107368-A0202-12-0025-5
2. 高分子凝膠之製備
以高分子凝膠之總量成為2mL、聚合物濃度分別成為13g/L(組1)、11g/L(組2)之方式量取凝膠前驅體團溶液，注入至注射器。又，關於組1及組2，算出各自之溶液中之未反應之馬來醯亞胺基、硫醇基之量，以與其等量之方式分別量取交聯劑(DL-二硫蘇糖醇及1,8-雙馬來醯亞胺二甘醇)。將該交聯劑分別溶解於高分子凝膠之總量及凝膠前驅體團之差量之檸檬酸-磷酸緩衝液(pH值5.8，5mM(NaCl，149mM))，注入至與上述注射器不同之另一注射器。使用三向閥混合兩種溶液，向打麻醉之小鼠之後背注入1mL。又，作為比較例，準備將僅TMPEG(單體A)、僅TTPEG(單體B)以成為15g/L之方式分別溶解於檸檬酸-磷酸緩衝液(pH值5.8，5mM(NaCl，149mM))而成者、及僅檸檬酸-磷酸緩衝液(pH值5.8，5mM(NaCl，149mM))(對照樣品)之試樣，分別向打麻醉之小鼠注入1mL。自注入起1週後觀察小鼠之組織。
其結果，組1及組2均未出現凝膠之分解或排斥反應，自注入起1週後於皮膚下確認到凝膠之存在。另一方面，於僅注入單體之情形時，不伴有毒作用而分解。所有之小鼠正常，體重無變化。

Claims (24)

  1. 一種高分子凝膠之製造方法，其特徵在於：其係凝膠前驅體團相互交聯而形成三維網狀結構之高分子凝膠之製造方法，且包括：a)使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元交聯而形成上述凝膠前驅體團之步驟，其中，上述凝膠前驅體團於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性；及b)藉由利用交聯劑使上述凝膠前驅體團相互交聯而獲得具有三維網狀結構之凝膠之步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中上述損失彈性模數G"於1Hz之頻率下為0.005~5Pa之範圍。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中上述凝膠前驅體團具有1.5~2.5之碎形維度。
  4. 如請求項1或2之製造方法，其中上述凝膠前驅體團具有10~1000nm之範圍之直徑。
  5. 如請求項1或2之製造方法，其中上述凝膠為50g/L以下之高分子含量。
  6. 如請求項1或2之製造方法，其中上述單體單元係具有乙烯基骨架者，或者上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架。
  7. 如請求項1或2之製造方法，其中上述凝膠前驅體團包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元。
  8. 如請求項7之製造方法，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺 基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群。
  9. 如請求項7之製造方法，其中上述凝膠前驅體團包含第1凝膠前驅體團及第2凝膠前驅體團，上述第1凝膠前驅體團之第1聚合物單元之含量比第2聚合物單元之含量多，上述第2凝膠前驅體團之第2聚合物單元之含量比第1聚合物單元之含量多。
  10. 如請求項1或2之製造方法，其中上述步驟b)以1小時以內之反應時間進行。
  11. 如請求項1或2之製造方法，其中上述步驟b)中之交聯劑係雙(磺基丁二醯亞胺基)戊二酸酯(BS2G)或DL-二硫蘇糖醇(DTT)、或於末端具有硫醇基之合成肽。
  12. 一種凝膠前驅體團，其係使未達臨界凝膠化濃度之單體單元或聚合物單元交聯而獲得者，且包含溶劑，於儲存彈性模數G'與損失彈性模數G"具有G'<G"之關係性，並具有10~1000nm之範圍之直徑。
  13. 如請求項12之凝膠前驅體團，其中上述損失彈性模數G"於1Hz之頻率下為0.005~5Pa之範圍。
  14. 如請求項12或13之凝膠前驅體團，其中上述凝膠前驅體團具有1.5~2.5之碎形維度。
  15. 如請求項12或13之凝膠前驅體團，其中上述單體單元係具有乙烯基骨架者，或者上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架。
  16. 如請求項12或13之凝膠前驅體團，其包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元。
  17. 如請求項16之凝膠前驅體團，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群。
  18. 一種高分子凝膠，其係藉由如請求項1至11中任一項之製造方法所獲得。
  19. 一種高分子凝膠，其特徵在於：其係藉由聚合物單元相互交聯而形成三維網狀結構者，且包含溶劑，具有50g/L以下之高分子含量、於1Hz之頻率下為1~10000Pa之儲存彈性模數G'、及1.5~3.0之碎形維度，且其係於水溶液中30~40℃之範圍內之上述高分子凝膠之體積相對於凝膠製成時之體積為90~500%之體積變化之範圍之膨潤度，並具有0.001~5kPa之膨潤壓。
  20. 如請求項19之高分子凝膠，其具有1~100Pa之損失彈性模數G"。
  21. 如請求項19或20之高分子凝膠，其中上述聚合物單元具有聚乙二醇骨架或聚乙烯骨架。
  22. 如請求項19或20之高分子凝膠，其中上述聚合物單元包含於側鏈或末端具有1個以上之親核性官能基之第1聚合物單元、及於側鏈或末端具有1個以上之親電子性官能基之第2聚合物單元。
  23. 如請求項22之高分子凝膠，其中上述親核性官能基選自由胺基、-SH、及-CO2PhNO2所組成之群，上述親電子性官能基選自由N-羥基-丁二醯亞胺(NHS)基、磺基丁二醯亞胺基、馬來醯亞胺基、鄰苯二甲醯亞胺基、咪唑基、丙烯醯基、及硝基苯基所組成之群。
  24. 如請求項19之高分子凝膠，其中上述膨潤度為100~200%之範圍，上述膨潤壓為0.1~2kPa。
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