WO2021199950A1 - 人工血管および人工血管の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】移植手技に必要な柔軟性と止血効果とが適切に確保された人工血管を提供する。 【解決手段】人工血管１は、多孔質構造の繊維で構成された基材１１と、基材の表面に形成されたコーティング層１２と、を備え、コーティング層は、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、親水性ポリマーに対する保湿剤の重量比率は、０．１～４０ｗｔ％である。

Description

人工血管および人工血管の製造方法

　本発明は、人工血管および人工血管の製造方法に関する。

　多孔質構造を備えた人工血管基材の目止め（シーリング）技術が開発されている。特許文献１に示すように、人工血管の周りに患者の血液を凝固させるプレクロッティングの技術が一般的に知られているが、近年、ゼラチン、コラーゲンなどの生物由来材料によって基材の多孔質構造をコーティングしてシーリングを行う技術が広く用いられるようになっている。

　特許文献２では、ポリエステル繊維（ＰＥＴ）などの繊維を含み、コラーゲンなどで被覆された人工血管に、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デキストリンなどの生体内吸収物質を予め染み込ませておくと、止血効果が向上するとともに、乾燥を防ぎ、柔軟性を維持することが可能であるとしている。

特開平１１－９９１６３号公報 特許４６２７９７８号公報

　コラーゲンなどの生物由来材料は、鉗子などを使用した手技や、保管中の外部刺激により剥がれや異物発生が生じやすい。また、乾燥により硬化して取り扱いが煩雑なものとなる。そのため、このような材料よりも外部刺激による異物が発生し難く、乾燥による穿刺性低下が生じにくいシーリング材料が求められる。

　そこで例えば、ポリエチレングリコールのような親水性の合成ポリマーをシーリング材料に使用することが考えられる。しかし、このようなポリマーをシーリング材としてそのまま基材に塗布すると、乾燥によって硬くなり、人工血管の穿刺性が低下し、生体内血管と人工血管との縫合のための針通に支障をきたす。

　本発明は、移植手技に必要な柔軟性と止血効果とが適切に確保された人工血管とその製造方法を提供することを目的とする。

　上記の課題を解決するため、本発明に係る人工血管は、多孔質構造の繊維で構成された基材と、前記基材の表面に形成されたコーティング層と、を備え、前記コーティング層は、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、前記親水性ポリマーに対する前記保湿剤の重量比率は、０．１～４０ｗｔ％である。

　また、本発明に係る人工血管の製造方法では、多孔質構造の繊維で構成された基材の表面の少なくとも一部に、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、前記親水性ポリマーに対する前記保湿剤の重量比率が０．１ｗｔ％～４０ｗｔ％であるシール材を塗布することでコーティング層を形成する。

　本発明によると、親水性ポリマーに対する保湿剤の重量比率は、０．１～４０ｗｔ％であるため、生体内血管と人工血管との縫合のための針通を可能にし、かつ、多孔質構造を備えた人工血管基材の目止めを可能にする。

人工血管を正面から見た図である。 人工血管の長軸方向に沿った断面図である。

　以下、添付した図面を参照して本発明の好ましい実施形態を説明する。図１は、本発明の好ましい実施形態に係る人工血管１を正面から見た様子を示す。

　人工血管１は、例えば、弓部大動脈の外科的治療（弓部大動脈置換手術）において、該弓部大動脈を部分的に置換する代替物として用いることができる。ただし、具体的な用途や適用する手技の内容について特に制限はない。

　人工血管１の基材１１は、可撓性を有し、且つ生体血管の代替物として適用可能な多孔質構造を有する材質によって形成される。このような材質としては、例えば、ポリエステル繊維（ＰＥＴ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリウレタン等の人工素材を用いることができる。

　基材１１は、後述する親水性ポリマーや、内皮細胞やタンパク質等の生体素材によって内周面や外周面の一部または全部がコーティングされることで目止めされうる。

　基材１１は、弓部大動脈との置換に適した胸部用大口径人工血管などとなるように、その寸法及び形状が設定されている。例えばこの場合、チューブ１６は、外径を１２ｍｍ～３０ｍｍ程度、肉厚を０．１ｍｍ～１ｍｍ程度、長さを１００ｍｍ～６００ｍｍ程度に設定すると、弓部大動脈との関係で好適である。

　また、基材１１は、側面が手術中に折り曲げてもつぶれないように蛇腹構造が採用されている。なお、基材１１は、この蛇腹構造に替えてリング状のリブが外周面に形成されていてもよく、また基材１１自体に一定の弾性力があれば平滑面に形成されていてもよい。また、人工血管１は、基材１１（本管）から分岐する分枝管を備えていてもよい。分枝管の数、位置、内径や外径等について特に制限はない。

　なお、人工血管１の移植後、基材１１の内側の多孔質構造に生体組織が入り込み、内面と外面は生体組織、中腔はポリエステル繊維などの人工素材で構成された血管となりうる。

　図２は人工血管１の長軸方向に沿った部分断面図を示す。

　基材１１の内面および外面には、コーティング層１２がスプレーなどで塗布されて設けられている。コーティング層１２の一部は、基材の網目の間に入り込んでいる。これにより、基材１１の多孔質構造が目止めされ、人工血管１の止血効果を発現する。コーティング層１２は、親水性ポリマーと保湿剤とを含有している。図示は省略するが、コーティング層１２は、基材１１の内面および外面の少なくとも一方の一部または全部に設けられていてもよい。

　コーティング層１２の保湿剤は、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、エチレングリコールなどのうち任意の１つ以上で構成することができる。

　コーティング層１２の親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）骨格を有するポリマーの縮合重合で形成される化学合成ポリマーや、デキストリンなどの生体適合性ポリマーで構成される。

　より好ましくは、コーティング層１２の親水性ポリマーは、以下の化学式１およびか化学式２で示されるような、ポリエチレングリコール骨格を有する２種類の四分岐型ポリマーのＡ－Ｂ型相互連結反応すなわち、両ポリマーの官能基が交互に縮合重合することにより生成され、３次元架橋（網目）構造を有するＴｅｔｒａ－ＰＥＧにより構成される。

　化学式１における末端の官能基Ｘ１～Ｘ４はそれぞれ、アミノ基、チオール基、カルボキシル基、およびアルデヒド基のうちいずれか１つである。この中でも、生体的合成の観点から、官能基Ｘ１～Ｘ４はアミノ基またはチオール基のいずれかであることが好ましい。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧは、３次元的に均一な網目構造を持つことで知られている。したがって、ゼラチンのように不均一な網目構造を持つ親水性ポリマーよりも高強度であり、鉗子などを使用した手技による破壊や異物発生が起こりにくくなる。

　ただしＴｅｔｒａ－ＰＥＧは高強度で柔軟性に乏しいため、そのままでは縫合針等を通す際の穿刺抵抗が大きすぎて、血管と人工血管１との縫合手技が煩雑になる。そのためコーティング層１２にグリセリンなどの生体内吸収物質で構成された保湿剤を塗布して柔軟性を確保する必要がある。一方で、この保湿剤を必要以上にコーティング層１２に塗布すると、人工血管１が柔らくなりすぎてしまい、鉗子による把持などの手技に支障をきたし、また止血効果が低下するおそれがある。

　本発明者は、実験の結果、コーティング層１２（シール材）は、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、上記親水性ポリマーに対する上記保湿剤の重量比率は、０．１～４０ｗｔ％であると、高強度かつ手技に支障のない柔軟性と止血効果を有する人工血管１が得られることを発見した。

　また、本発明者は、上記重量比率で構成されたコーティング層１２を、基材１１の単位長さ当たり０．１２ｇ／ｃｍ２～０．１４ｇ／ｃｍ２の搭載量で基材１１の表面に塗布すると、高強度かつ手技に支障のない柔軟性と止血効果を有し、手技による異物発生も抑制する人工血管１が得られることを発見した。

　以下、実施例および比較例を用いて、上記重量比率で構成されたコーティング層１２の効果を説明する。

　＜針孔シール性試験＞
　実施例及び比較例の人工血管へ、中央付近約２ｍｍ幅で２カ所、穿刺及び縫合操作を実施した。その後、人工血管の片側を水圧計と接続し、エアー抜き操作後、もう一方側を鉗子で封止した。水圧を徐々に上げ、液漏れが生じた時の圧力を記録した。尚、負荷圧力は一般的な正常血圧幅の中、高値の１２０ｍｍＨｇに相当する１６ｋＰａを基準とし、２０ｋＰａを試験上限値とした。

　＜刺通抵抗試験＞
　実施例及び比較例の人工血管へ、中央付近２ｍｍ幅で２カ所、穿刺及び縫合操作を実施した。その際、穿刺時の抵抗値及び縫合糸の糸通りについて、感応試験によりスコア化を実施した。その際、比較例５に示す人工血管のスコアを３とし、１：劣る、２：やや劣る、３：同等、４：やや優れる、５：優れるとした。

　＜異物試験＞
　実施例及び比較例の人工血管を、生理食塩水中に５分間浸漬させた後、取り出した。取り出した人工血管の中央付近において、鉗子で５回封止操作を繰り返した。鉗子を取り除き、目視で観察を行い、シール層剥離に伴う異物の発生を確認した場合は×、確認できなかった場合は〇とした。

　＜漏れ試験＞
　実施例及び比較例の人工血管を、片側を水圧計と接続し、エアー抜き操作後、もう一方側を鉗子で封止した。水圧を徐々に上げ、液漏れが生じた時の圧力を記録した。尚、負荷圧力は一般的な正常血圧幅の中、高値の１２０ｍｍＨｇに相当する１６ｋＰａを試験上限値とした。

　（製造方法）
　＜基材＞
　実施例１～２および比較例１～５の全ての人工血管基材として、総繊度４４ｄｔｅｘのポリエステル糸で有孔度３５０程度にあわせて織られたポリエステル系繊維から成る内径８ｍｍの筒状体を用いた。なお有孔度とは、生理食塩水を１２０ｍｍＨｇの圧力で人工血管内に注入したときに、１分間に１ｃｍ２あたりに漏出する生理食塩水の量を表した値である。

　＜実施例１＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、２５ｍＭのリン酸緩衝液と４５ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．１２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した（前処理後の状態）。乾燥後、２５％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った（最終処理後の状態）。本サンプルを実施例１とした。

　＜実施例２＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、２５ｍＭのリン酸緩衝液と４５ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．１２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した。乾燥後、５０％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った。本サンプルを実施例２とした。

　＜比較例１＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、２５ｍＭのリン酸緩衝液と４５ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．１２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した。乾燥後、１％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った。本サンプルを比較例１とした。

　＜比較例２＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、２５ｍＭのリン酸緩衝液と４５ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．１２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した。乾燥後、７５％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った。本サンプルを比較例２とした。

　＜比較例３＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、５０ｍＭのリン酸緩衝液と９０ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を２０％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した。乾燥後、５０％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った。本サンプルを比較例３とした。

　＜比較例４＞
　Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端の官能基がチオール基であるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＳＨ（油化産業株式会社製）を５％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ａとした。調製液Ａは溶媒として、２５ｍＭのリン酸緩衝液と４５ｍＭの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を用いた。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧの中、四分岐の各末端がＮ－ヒドロキシエステルであるＳＵＮＢＲＩＧＨＴ　ＰＴＥ－１００ＧＳ（油化産業株式会社製）を５％（ｗ／ｖ）に調製し、調製液Ｂとした。調製液Ｂは溶媒として、０．１２５ｍＭのリン酸緩衝液を用いた。調整液Ａと調整液Ｂを１：１で混合した後、混合液中へノンコートの人工血管基材を１０分間浸漬した。１０分後、液中より人工血管基材を回収し、１晩室温で乾燥した。乾燥後、５０％（ｗ／ｖ）に調製したグリセリン水溶液に２０分間浸漬した。２０分後、液中より人工血管基材を回収し、エタノールで洗浄処理を行った後、１００℃オーブンにて１ｈ乾燥処理を行った。本サンプルを比較例４とした。

　＜比較例５＞
　上記基材をゼラチン製のシール材で被覆した人工血管を比較例５とした。

　実施例１～２、比較例１～５の人工血管に対する針孔シール性試験、刺通抵抗試験、異物試験、漏れ試験の結果は、以下の表１の通りとなる。なお、表１において、保湿剤の重量Ｘ＝最終処理後の状態のサンプル重量－前処理後の状態のサンプル重量、親水性ポリマーの重量Ｙ＝前処理後の状態のサンプル重量－基材重量とし、親水性ポリマーに対する保湿剤の重量比＝Ｘ／Ｙ（ｗｔ％）とした。また表１において、シール材搭載量は以下の計算式で算出する。ここで直径０．８ｃｍとは表裏の直径である。

　表面積・・・０．８（［ｃｍ］：直径）×３．１４×長さ［ｃｍ］×２
　シール材搭載量・・・（コート後重量－ノンコート重量）÷表面積

　表１から確認できるように、刺通抵抗試験、異物試験、漏れ試験について、実施例１および実施例２は、比較例５と比して同等の性能を示した。さらに針孔シール性試験について、実施例１および実施例２は、比較例５よりも高い性能を示した。

　実施例１と実施例２を比較すると、針孔シール性試験、刺通抵抗試験、異物試験、漏れ試験について、同等の性能を示した。したがって、保湿剤の重量比が５ｗｔ％以上２１ｗｔ％以下かつ単位長さ当たりのシール材搭載量が０．１２ｇ／ｃｍ以上０．１４ｇ／ｃｍ以下であれば、従来と同等かそれ以上の針孔シール性、刺通抵抗、異物発生抑制、シール性を得ることができる。

　比較例１は、実施例１よりも親水性ポリマーに対する保湿剤の重量比が少ない。比較例１は、刺通抵抗試験について、比較例５よりも性能が劣っていた。したがって、比較例１の保湿剤の重量比では針通確保が不十分であることが分かった。

　比較例２は、実施例２よりも親水性ポリマーに対する保湿剤の重量比が多い。比較例２は、針孔シール性試験について、比較例５よりも性能が劣っていた。したがって、比較例２の保湿剤の重量比は針孔シール性確保に関して過剰であることが分かった。

　比較例３は、実施例２よりも親水性ポリマーに対する保湿剤量の重量比と単位長さ当たりのシール材搭載量が多い。比較例３は、異物試験について、比較例５よりも性能が劣っていた。すなわち、シール材搭載量を増やすことで、針孔シール性試験、刺通抵抗試験、漏れ試験については従来と同等の性能が得られるが、従来よりも異物の発生が増加する。したがって、比較例３の保湿剤の重量比は針孔シール性確保等に関して過剰ではないが、シール材搭載量は異物の発生に関して過剰であることが分かった。

　比較例４は、実施例１よりも親水性ポリマーに対する保湿剤量の重量比が多く、かつ実施例２よりも少ない。また、比較例４の単位長さ当たりのシール材搭載量は、実施例１および実施例２よりも少ない。比較例４は、針孔シール性試験および漏れ試験について、比較例５よりも性能が劣っていた。したがって、比較例３のシール材搭載量では針孔シール性などに関して不十分であることが分かった。

　この表１に基づいて、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、上記親水性ポリマーに対する上記保湿剤の重量比率が０．１～４０ｗｔ％（より好ましくは５～４０ｗｔ％）であるシール材を基材１１の表面に塗布してコーティング層１２を得ると、高強度かつ手技に支障のない柔軟性と止血効果を有し、手技による異物発生も抑制される人工血管１を得ることができる。

　また、表１に基づいて、上記重量比率で構成されたコーティング層１２を、基材１１の単位面積当たり０．０５ｇ／ｃｍ２～２ｇ／ｃｍ２（より好ましくは０．１ｃｍ２～２ｇ／ｃｍ２）の搭載量で基材１１の表面に設けると、高強度かつ手技に支障のない柔軟性と止血効果を有し、手技による異物発生も抑制される人工血管１を得ることができる。

　本出願は、２０２０年３月３１日に出願された日本国特許出願第２０２０－０６２１６５号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

１　人工血管
１１　基材
１２　コーティング層

Claims (7)

1. 　多孔質構造の繊維で構成された基材と、
   　前記基材の表面に形成されたコーティング層と、を備え、
   　前記コーティング層は、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、前記親水性ポリマーに対する前記保湿剤の重量比率は、０．１ｗｔ％～４０ｗｔ％である人工血管。
2. 　前記親水性ポリマーはポリエチレングリコール骨格を有する四分岐型ポリマーである請求項１に記載の人工血管。
3. 　前記親水性ポリマーは、
   

   

   
   であり、官能基Ｘ１ないしＸ４はそれぞれ、アミノ基、チオール基、カルボキシル基、およびアルデヒド基のうちいずれか１つで示される四分岐高分子と、
   

   

   
   で示される四分岐高分子との相互連結反応により生成されるＴｅｔｒａ－ＰＥＧにより構成される請求項２に記載の人工血管。
4. 　前記保湿剤はグリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、およびエチレングリコールのうち少なくとも１つを含む請求項１～３のいずれか１項に記載の人工血管。
5. 　前記繊維はポリエチレンテレフタレートで構成される請求項１～４のいずれか１項に記載の人工血管。
6. 　前記コーティング層は、前記基材の単位面積当たり０．０５ｇ／ｃｍ２～２ｇ／ｃｍ２の重量で前記基材の表面に塗布されている請求項１～５のいずれか１項に記載の人工血管。
7. 　多孔質構造の繊維で構成された基材の表面の少なくとも一部に、親水性ポリマーと保湿剤とを有し、前記親水性ポリマーに対する前記保湿剤の重量比率が０．１ｗｔ％～４０ｗｔ％であるシール材を塗布することでコーティング層を形成する人工血管の製造方法。

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