CN113855854B - 4d构建性能的生物材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用，包括步骤：将PVA在第一设定温度的去离子水中充分溶解，待溶解冷却至第二设定温度时，对其进行搅拌，并按比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应，生成PVA‑MA，随后去除残余未反应的杂质，干燥后制得纯净的白色海绵状的PVA‑MA；将PVA‑MA、HA‑NB和光引发剂三种材料按比例杂化，溶于去离子水，充分溶解后制得水溶性的杂化溶液；对所述杂化溶液进行静电纺丝以制造纳米级别的纤维膜，将所述纤维膜控制在设定厚度范围内。本发明有机结合PVA‑MA与HA‑NB两者的优点，具有强大的力学性能与组织高亲和力，可制备生物相容性优秀的免缝合的生物修复膜，且该成品，易于储存，便于使用，有广阔的临床及商业推广前景。

Description

4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料领域，尤其涉及一种4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用。
背景技术
在各种急性原因所导致的大血管损伤、各种脏器的外伤，如战伤、车祸伤等，或又因感染、各种慢性损伤导致的组织损害，如韧带慢性疲劳断裂、感染所致骨膜缺损等；现有的治疗方案较多，比较成熟的常见的方案是缝合修补或人工植入物修补，因为缝合天然缺陷会不同程度导致局部缩窄，并且，非可吸收性缝线常常在局部形成异物包裹、异物肉芽肿等等长期慢性免疫反应。此外，某些情况下，无法进行缝合治疗，例如感染缺损部位组织脆性大，缝合导致切割，或撕脱性创面无法缝合等等情况。
PVA(聚乙烯醇)是一种力学性能好，拥有大量的基础研究和临床应用的无毒材料。可广泛用于促进细胞粘附、增值的优秀生物材料，高聚合度PVA亲水性极好，易溶于水，在组织工程领域应用时，常用作牺牲材料，现有的利用PVA作为组织工程支架的方法，比较常见的是静电纺丝技术，利用PVA无毒、水溶后可电纺的优点，杂化其他水溶可纺性差的生物材料，通过静电纺丝技术构建杂化的纳米结构膜性支架，将干细胞植入支架，使其功能化，成为组织工程复合支架，植入需要修复的组织区域，干细胞在此支架上粘附生长，结合相关的诱导机制，逐渐修复组织，而PVA制造的组织工程纳米微丝支架逐渐生物降解，被组织细胞替代，最终完成组织修复。但易溶于水这个特点，也成为它作为生物材料的弱点，所以其有个绰号“陆地之王”，在非湿润情况下PVA的力学性能是生物材料中的佼佼者，一旦接触水，很快溶解，失去力学作用。
HA-NB(邻硝基苯透明质酸)用邻硝基苯基团接枝到透明质酸，形成光敏改性的透明质酸，因其有极强的组织亲和力和强大的力学性能，是一种优秀的组织粘接剂水凝胶材料，是光敏水凝胶材料的最新材料之一(由我国材料学专家朱麟勇教授首先合成发明)，现有的前沿应用例如，它与甲基丙烯酰化明胶(Gel-MA)杂化组合，形成即刻止血凝胶，可以快速、有效治疗大动脉破裂、心脏破裂的急性损伤，但这种杂化光敏水凝胶前体保存环境要求较高(4摄氏度低温)，保质期较短(一般不超过1个月)，对应用场景的要求就提高了，这就限制了它在急救、战场、家庭、交通工具等的适用性。并且，水溶的HA-NB电纺性能较弱，也需要一种合适的方法弥补这个弱点。
也有少部分研究将Gel-MA与HA-NB杂化混合溶于水后，加入适量光引发剂，制作水凝胶前驱液，可以用于急性大动脉出血、心脏破裂出血等急性损伤的快速止血治疗。但该方案也存在以下几点问题：(1)此方案需要提前配制光敏水凝胶前驱液，准备时间也较长，大于30分钟，对配制环境要求高，保存条件也要求高，不利于即刻快速应用，保存时间有限。(2)由于是光敏前驱液是液态，在实际操作中，如果是狭窄的空间或者需要修复的组织不在水平状态，由于重力作用，未交联时，液体会流动，会造成操作困难甚至失败，也对操作者要求提高，这些也是其重要的缺点之一。(3)光敏凝胶的力学性能与前驱液中所含的材料重量百分比wt％呈正相关趋势，但与其流动性成反比，也就是说，如果配置高力学性能的光敏凝胶前驱液，就会浓度过高，不利于操作，例如，不能通过较细的注射器头。但如果浓度过低，又会造成力学性能变弱，可能造成修复失败，例如，光交联度低，不能承受过高的动脉压力等等。
总结，PVA弱点是易溶于水，这导致其失去其强大力学性能的作用，经过光敏改性后，可以弥补这个弱点，但仍缺乏足够的组织亲和力(缺乏与组织产生共价键紧密结合的能力)；HA-NB弱点是需要杂化和配制为溶液形态备用，适用范围变窄，保存条件要求变高；另一方面，HA-NB水溶形态下电纺性能差，而如果使用有机溶剂情况下进行电纺，又存在生物相容性差的问题。
发明内容
鉴于此，本发明实施例提供了一种4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用，以消除或改善现有技术中存在的一个或更多个缺陷。
本发明的技术方案如下：
根据本发明的一方面，提供了一种4D构建性能的生物材料的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将PVA在第一设定温度的去离子水中充分溶解，待溶解冷却至第二设定温度时，对其进行搅拌，并按比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应，生成PVA-MA，随后去除残余未反应的杂质，干燥后制得纯净的白色海绵状的PVA-MA；
将PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料按比例杂化，溶于去离子水，充分溶解后制得水溶性的杂化溶液；
对所述杂化溶液进行静电纺丝以制造纳米级别的纤维膜，将所述纤维膜控制在设定厚度范围内。
在一些实施例中，将PVA在80摄氏度去离子水中充分溶解，浓度控制在8-10％，待溶解冷却至50摄氏度时，恒温磁力搅拌，并按1g：1mL甲基丙烯酸酐比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应24-48小时。
在一些实施例中，在生成PVA-MA后，将溶液转入10kda透析袋进行透析，间隔4-8小时换去离子水一次，持续1周，将残余未反应的杂质去除，真空冷冻干燥后，制得纯净的白色海绵状的PVA-MA。
在一些实施例中，所述PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料的杂化重量比例为6％：1.5％：0.5％。
在一些实施例中，所述PVA-MA和HA-NB两种材料的杂化重量比例为8％：2％。
在一些实施例中，所述光引发剂为LAP。
在一些实施例中，将白色海绵状的PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料按比例杂化后，溶于去离子水，溶液温度为37-40度，在避光的环境下，对其进行磁力搅拌，充分溶解后制得水溶性的所述杂化溶液。
在一些实施例中，对所述杂化溶液进行静电纺丝制造纳米级别的纤维膜的步骤包括：
采用电纺设备进行静电纺丝制造，所述电纺设备具有挤出单元和接收装置，所述接收装置为有序单向接收器；
将制得的所述杂化溶液装入所述电纺设备的所述挤出单元，按推注速度1mL/h，电压15kV，在避光环境下，制备有序的所述纤维膜；
所述纤维膜控制的设定厚度范围为50μm-100μm，制备完成后，对所述纤维膜真空冻干，避光干燥储存。
根据本发明的另一方面，提供了一种根据所述的制备方法制得的4D构建性能的生物材料，所述生物材料为免缝合的纤维膜，所述纤维膜在干燥形态时为大致平行排列且具有相对一致的弹性收缩趋势方向的纳米纤维结构；
所述纤维膜在置入湿润组织表面或创面后，所述纳米纤维结构吸水并顺其纵轴变为内卷、收敛性的光敏凝胶前体；
所述纤维膜在所述光敏凝胶前体的形态下使用特定光源照射下发生光敏交联形成稳定的水凝胶。
在一些实施例中，所述特定光源为150mW的405nm波长的光源，其对所述光敏凝胶前体的形态下的所述纤维膜照射10-30s后发生光敏交联。
根据本发明的再一方面，提供了一种生物材料在制备用于免缝合的生物修复膜的应用。
根据本发明实施例的4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用，可获得的有益效果至少包括：
(1)4D构建性能的生物材料有机结合PVA-MA与HA-NB两者的优点，具有强大的力学性能与组织高亲和力。
(2)4D构建性能的生物材料是具有双构建功能的杂化生物材料，既能适用于电纺构建纳米级别结构，又适用于构建光敏3D打印水凝胶制造组织工程支架。
(3)制备生物相容性优秀的免缝合的生物修复膜。并且，本发明制造的成品，易于储存，便于使用，广泛适用于不同的医疗场景，有广阔的临床及商业推广前景。
本发明的附加优点、目的，以及特征将在下面的描述中将部分地加以阐述，且将对于本领域普通技术人员在研究下文后部分地变得明显，或者可以根据本发明的实践而获知。本发明的目的和其它优点可以通过在书面说明及其权利要求书以及附图中具体指出的结构实现到并获得。
本领域技术人员将会理解的是，能够用本发明实现的目的和优点不限于以上具体所述，并且根据以下详细说明将更清楚地理解本发明能够实现的上述和其他目的。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明的限定。附图中的部件不是成比例绘制的，而只是为了示出本发明的原理。为了便于示出和描述本发明的一些部分，附图中对应部分可能被放大，即，相对于依据本发明实际制造的示例性装置中的其它部件可能变得更大。在附图中：
图1为本发明一实施例中的4D构建性能的生物材料的制备方法的示意框图。
图2为本发明一实施例中的PVA-MA材料合成机制的示意图。
图3为本发明一实施例中的HA-NB材料合成机制的示意图。
图4为本发明一实施例中的生物材料(纤维膜/生物修复膜)的作用机制的示意图。
图5为本发明一实施例中的纤维膜的流变模型的示意图。
图6为本发明一实施例中的纤维膜的电镜照片，其中，(a)和(b)为纤维膜的干燥形态，(c)和(d)为纤维膜的接触水或湿润组织后的多孔的水凝胶形态。
图7为本发明一实施例中的生物修复膜在实验中力学测试的示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施方式和附图，对本发明做进一步详细说明。在此，本发明的示意性实施方式及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与根据本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
应该强调，术语“包括/包含”在本文使用时指特征、要素、步骤或组件的存在，但并不排除一个或更多个其它特征、要素、步骤或组件的存在或附加。
在此，还需要说明的是，如果没有特殊说明，术语“连接”在本文不仅可以指直接连接，也可以表示存在中间物的间接连接。
在下文中，将参考附图描述本发明的实施例。在附图中，相同的附图标记代表相同或类似的部件，或者相同或类似的步骤。
双重构建性能是指对同一种生物材料，既可以利用光敏固化技术来构建肉眼可见的3D立体结构，又可以利用静电纺丝技术构建纳米级别微丝结构的双重构建性能。
静电纺丝是一种特殊的纤维制造工艺，聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝。在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形(即“泰勒锥”)，并从圆锥尖端延展得到纤维细丝。这种方式可以生产出纳米级直径的聚合物细丝。生物电纺是可载入活细胞、细胞因子等等具有生物功能的可静电纺丝材料，通过静电纺丝技术，制造具有生物活性功能的纳米级别组织工程学支架的技术。
光固化技术(光敏技术)是指在特定波长的光照射下，光引发剂吸收此特定波长的光子，激发到激发状态，形成自由基或阳离子，然后通过分子间能量的传递，使聚合性预聚物和感光性单体等变成激发态，产生电荷转移络合体，这些络合体不断交联聚合，在极短的时间里产生固化成三维网状结构的高分子聚合物。生物打印是可载入活细胞、细胞因子等等具有生物功能的3D打印材料，通过3D打印技术，制造具有生物活性功能的组织工程学支架、类器官等的技术。
4D构建性能是指同一种材料，在3D构建技术的基础上，能在不同环境下，随着时间变化呈现出不同形态，即多一个时间维度(4Dimension)下变化形态的性能。
由于PVA易溶于水，所以本发明将其改性弥补易溶于水的弱点，并保留PVA的其他优秀属性，是更好利用PVA为组织工程学的目标之一。近年来，越来越多的研究指向光敏水凝胶是很好的解决方案，所以利用甲基丙烯酸酐与PVA反应，生成PVA-MA(甲基丙烯酰化聚乙烯醇)，加入光引发剂，在特定波长的光照射下，发生光交联，形成水凝胶，使得PVA获得了水环境中的稳定结构，增强了力学性能，同时保留了原有的力学、生物相容性、可电纺性，最终在生物体还能完全降解为二氧化碳和水。值得强调的是，这也使得PVA-MA获得了执行光敏3D打印构建技术的功能。
本发明提供了一种4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用，该生物材料结合PVA-MA与HA-NB两种优秀生物材料的优点，制备方法按照特定比例杂化制备具备水溶性双构建性能的生物材料。利用此生物材料制备的生物修复膜(以下也可简称为4D膜)，可以用于绝大多数需要修复的组织损伤情况，例如动脉、皮肤、肝脏、肠管的外伤等等。并且，本发明制造的成品，易于储存，便于使用，广泛适用于不同的医疗场景，有广阔的临床及商业推广前景。
如图1所述，本发明实施例的4D构建性能的生物材料的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S10：将PVA在第一设定温度的去离子水中充分溶解，待溶解冷却至第二设定温度时，对其进行搅拌，并按比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应，生成PVA-MA，随后去除残余未反应的杂质，干燥后制得纯净的白色海绵状的PVA-MA；
S20：将PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料按比例杂化，溶于去离子水，充分溶解后制得水溶性的杂化溶液；
S30：对所述杂化溶液进行静电纺丝以制造纳米级别的纤维膜，将所述纤维膜控制在设定厚度范围内。
在上述实施例，图2为PVA-MA材料合成机制的示意图，图2也示出了合成后的粉末状的HA-NB材料照片。图3为HA-NB材料合成机制的示意图，图3也示出了合成后的HA-NB材料照片，图3所示的HA-NB材料可采用现有技术中的方案。
根据上述制备方法制得的4D构建性能的生物材料具有以下几点优点：
(1)杂化溶液和纤维膜均有机结合了PVA-MA与HA-NB两者的优点，具有强大的力学性能与组织高亲和力。
(2)杂化溶液是具有双构建功能的杂化生物材料，既能适用于电纺构建纳米级别结构，又适用于构建光敏3D打印水凝胶制造组织工程支架，也可同步进行静电纺丝和光敏交联固化处理。
(3)纤维膜可用于制备生物相容性优秀且任意形状的免缝合技术的生物修复膜。并且，根据本发明制造的生物修复膜，易于储存，便于使用，广泛适用于不同的医疗场景，有广阔的临床及商业推广前景。
具体地，S10：PVA-MA的制备：本实施例优选采用PVA56-98，将PVA在第一设定温度(例如80摄氏度)去离子水中充分溶解，浓度可控制在8-10％，待溶解冷却至第二设定温度(例如50摄氏度)时，恒温磁力搅拌，并按1g：1mL甲基丙烯酸酐比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应24-48小时，进一步转入10kda透析袋进行透析，间隔4-8小时换去离子水一次，持续1周，将残余未反应的杂质去除，真空冷冻干燥后，制得白色海绵状的PVA-MA。
具体地，S20：水溶性的双构建功能的杂化溶液(生物墨水)的制备：将PVA-MA浓度为8wt％、HA-NB(可从华东理工大学购入)浓度为2wt％，光引发剂LAP浓度为0.5wt％的3种材料杂化，溶于去离子水，溶液温度37-40度，避光，磁力搅拌，充分溶解，构成水溶性双构建功能的杂化生物材料。
在该实施例中，光引发剂为LAP，但不限于此，也可选用其他适用的光引发剂。光引发剂LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂)是一种新型的水性紫外光引发剂，用于引发不饱和预聚体系的水性UV聚合反应，特别适用于水性的丙烯酸酯和不饱和聚酯类树脂。
在上述实施例中，所述PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料的杂化重量比例(wt％)也可为6％：1.5％：0.5％，但不限于此，优选地，所述PVA-MA和HA-NB两种材料的杂化重量比例为8％：2％。
具体地，S30：制备免缝合技术4D构建性能的生物修复膜：将S20中制备好的杂化溶液作为电纺前驱液装入电纺机挤出单元，按推注速度1mL/h，电压15kV，接收装置为高转速(例如2000rpm)有序单向接收器，避光，制备有序的纤维膜。所述纤维膜控制的设定厚度范围为0.1mm-0.2mm之间，太厚会减弱4D构建时的形态变化性能，太薄会导致力学性能不足。最后对纤维膜进行真空冻干处理，并避光干燥储存，即完成4D膜制备。
双构建功能是指，此时的杂化溶液可以进行静电纺丝制造纳米级别的纤维膜；也可以进行光敏交联固化用于3D打印构建；或同步进行静电纺丝和光敏交联固化以制造纳米级别的光交联微丝结构。并且，由于此杂化溶液是水溶性的具有细胞外基质特征的生物材料，生物安全，所以，杂化溶液具备了可载细胞、细胞因子等具有生物活性物质的功能，可适配进行生物电纺和生物打印功能。
4D构建性能是指同一种材料，在3D构建技术的基础上，能在不同环境下，随着时间变化呈现出不同形态，即多一个时间维度(4Dimension)下变化形态的性能。
根据本发明的另一方面，也提供了一种4D构建性能的生物材料，图4为电纺成膜之后的作用机制的示意图。图6为本发明一实施例中的纤维膜的电镜照片。所述生物材料为免缝合的纳米级别的纤维膜(Nanofiber membrane)，如图6(a)和(b)所示，所述纤维膜在干燥(Dry)形态时为大致平行排列且具有相对一致的弹性收缩趋势方向的纳米纤维结构。所述纤维膜在置入湿润组织(Wet tissue)表面或创面后瞬间溶解(Dissolve instantly)，所述纳米纤维结构吸水并顺其纵轴变为内卷、收敛性的光敏凝胶前体。如图6(c)和(d)所示，所述纤维膜在所述光敏凝胶前体的形态下使用特定光源照射下发生光敏交联(Photocrosslinking)形成稳定的水凝胶(Hydrogel)形态。
进一步地，所述特定光源为150mW的405nm波长的光源，其对所述光敏凝胶前体的形态下的所述纤维膜照射10-30s后发生光敏交联。如图5所示，图5为本发明一实施例中的纤维膜的流变模型的示意图，在该示意图中可以看出，该纤维膜在特定光源的照射下，10秒(Gel point)即开始凝胶，30秒(Stable gelation)左右稳定凝胶，140秒(Completegellation)左右完全凝胶，其中G’为储能模量，G”为损耗模量。
该纤维膜在特定光源的照射下即可在短短的时间内(10-30s)完成凝胶过程，即可完成免缝合的止血或生物组织快速修复过程，例如大动脉或心脏等外科手术。该纤维膜通过光敏交联进行止血或生物组织快速修复，无需缝合，避免了常规缝合过程中可能出现的再次损伤以及后期的并发症状(如不可吸收异物残留等)，且采用该纤维膜的生物修复方式相对于常规的缝合方式或常规的HA材料具有更好的力学性能。该纤维膜吸水、光敏交联后生成为(4D)生物修复膜，该生物修复膜的形状可根据实际情况任意设定，例如矩形、圆形、菱形等等，也可作为基本单元任意拼装，以适应各种创口的组织修复。
如图7所示为生物修复膜在实验中的力学测试的示意图，其最高抗破裂应力超过了831mmHg，即由该纤维膜修复的大动脉血管完全可以承受高达831mmHg的血压，远高于大多数临床情况下的血压(收缩压90mmHg-140mmHg)。
本发明实施例的免缝合技术4D构建性能生物修复膜的设计原理是对根据外界环境对自身形态的转换，形态变换过程为：4D膜平整的3D形态—>内卷收敛性3D形态(3.5D)—>光敏凝胶前体—>交联后稳定水凝胶形态(4D形态)。
由于有序电纺制造的纳米纤维结构呈平行排列，具有相对一致的弹性收缩趋势方向(如图6(a)和(b)所示，就像绷紧一排整齐排列的橡皮筋)，置入湿润组织表面或创面，由于此4D膜含有PVA-MA具有极高的亲水性，快速吸水后，会顺纳米纤维纵轴形成内卷、收敛性的3D结构变化，起到初始稳定粘附、包裹、收敛所需修复组织的作用，便于理解，此步骤可理解为3D结构的膜—>3.5D结构。
原来平整的3D膜结构，转变为均匀内敛、内卷(修复管状结构，如血管时)的3.5D结构时，HA-NB的组织高亲和力使得4D膜快速粘附于组织、创面表面，形成稳固的附着；干燥膜转变光敏凝胶前体的过程中，局部快速吸水过程会形成高浓度的超高力学性能光敏凝胶前体，从而解决了既往需要先配制低浓度光敏凝胶前体再进行操作的重大缺陷，此时，使用150mW的405nm波长光源照射10-30s，使其发生光敏交联(其中还存在PVA-MA与HA-NB之间的双重交联)形成稳定的力学性能优秀的水凝胶，多孔的水凝胶如图6(c)和(d)所示，至此，完成免缝合4D构建技术方案全过程。
以下详细列举两个实验的实施例说明本发明中的4D生物修复膜的应用。
实施例一：免缝合4D生物修复膜修复颈动脉损伤
步骤(1)：按照上述方法制备4D生物修复膜备用。
步骤(2)：动物实验建模：成年家兔，麻醉生效后，平卧位，暴露颈部，备皮；颈部正中切口，切开皮肤、皮下，分离肌肉层，显露颈动脉；进一步，取颈动脉中段2cm节段，作为实验区域，于此节段近端、远端分别予以无损伤血管钳阻断血流，纵行切开颈动脉3mm，形成动脉损伤破口模型(兔颈动脉直径一般在3-5mm粗，建模的破口相当于90％血管直径粗细)，松开近端无损伤血管钳检查，可见动脉搏动性出血，再次夹闭血管，完成建模，待下一步实验。
步骤(3)：将4D膜于动脉破口处快速包裹、粘附形成初始稳定修复层：使用干燥镊子，将膜中心对准破口，将膜轻柔置于术区，需要强调的是，4D膜的方向要注意，因为吸水后，4D膜发生内卷的优势方向为纵向(即电纺时纤维的排列方向)，所以要将膜的纵轴垂直于血管纵轴，这样在4D膜快速粘附的过程，会形成最佳的包裹状态。等待20-40秒，待4D膜完全贴附于组织，并快速吸收组织液、血液的水份变为光敏凝胶前体(由白色干燥膜变为完全帖服于组织表面的透明或半透明状态，若局部液体较少，可用少量生理盐水补充湿润4D膜)；进一步，使用150mW的405nm波长光源照射它20-40秒，完成光交联，形成稳定的水凝胶，松开两侧血管钳，检查动脉破口无出血，且动脉充盈良好，搏动正常，逐层缝合关闭切口，术毕，家兔顺利复苏。
步骤(4)：将步骤(3)中成功手术的家兔进行术后饲养观察6周以上，无不良反应发生，并分别于第1、3、6周取术区颈动脉标本行病理切片分析，可见经此方案修复的动脉纵向破口，修复良好，动脉各层组织分界清楚，无官腔狭窄，无血栓堵塞，证明本发明方案确切有效的提供了创新的大动脉损伤无缝合技术修复治疗方案。
实施例二：使用免缝合4D生物修复膜修复心肌损伤
步骤(1)：按照上述方法制备4D生物修复膜备用。
步骤(2)：动物实验建模(N＝6)：成年家兔，麻醉生效后，平卧位，暴露胸部，备皮；胸骨正中切口，切开皮肤、皮下，锯开胸骨柄，显露纵隔，打开心包膜，充分显露心脏；进一步，取左心心间区域，作为实验区域，用环形刀切除直径为4mm高度为2mm的柱状心肌组织，形成动心肌缺损(坏死)模型(建模体积相当于左心室心尖区15-20％体积)，完成建模，待下一步实验。
步骤(3)：将心肌修复材料，如载入了干细胞或其他活性物质的GelMa光敏水凝胶滴入建模缺损处，光敏交联形成稳定水凝胶(单纯gelma光敏水凝胶力学性能较差，不能较好的稳定粘附在建模缺损处，但优势是作为天然细胞外基质材料，可促进细胞粘附、增殖)；进一步，将4D膜于缺损处层覆盖包裹、粘附形成初始稳定修复层，保护内层的GelMa水凝胶。等待20-40秒，待4D膜完全贴附于组织，并快速吸收组织液、血液的水份变为光敏凝胶前体(由白色干燥膜变为完全帖服于组织表面的透明或半透明状态，若局部液体较少，可用少量生理盐水补充湿润4D膜)；进一步，使用150mW的405nm波长光源照射它20-40秒，完成光交联，形成稳定的水凝胶，检查心脏建模缺损区无出血，且心脏搏动良好，节律正常，逐层缝合关闭切口，术毕，家兔顺利复苏。
步骤(4)：由于此实验还存在心肌修复材料的讨论，本发明仅描述4D膜动物实验结果，将步骤(3)中成功手术的家兔进行术后饲养观察6周以上，无不良反应发生，并分别于第1、3、6周取术区心肌标本行病理切片分析，可见经此方案中应用的4D膜成功保护内层的心肌修复材料，在原位没有漏出，证明本发明方案确切有效的提供了创新的心脏损伤无缝合技术修复治疗方案。
本发明中的4D构建性能的生物材料也可用于其他脏器的修复，例如肝、肾、脾、胃、肠管、皮肤等。本发明无缝合技术4D生物修复膜都可以广泛应用，并且效果良好。
根据本发明实施例的4D构建性能的生物材料及其制备方法和应用，可获得的有益效果至少包括：
(1)本发明首次将PVA-MA与HA-NB两种优秀的生物材料进行杂化改性，获得具备既可以进行静电纺丝构建纳米级别纤维，也可以进行光敏3D打印的水溶性生物材料。
(2)本发明首次制备了免缝合技术的4D生物修复膜，这是开创性设计，使得很多需要进行外科缝合修复的情况，只需要像使用“创口贴”一样，将破损处使用本发明的免缝合4D生物修复膜轻柔贴附，利用4D构建技术，平坦形态的纳米生物膜，短短几十秒内，转变成为稳定的光交联水凝胶形态，可以快速修复包括大动脉、心脏等等外科手术的困难领域。并且避免了缝合技术过程中的再次损伤以及后期的并发症例如局部狭窄、不可吸收异物残留等。
(3)PVA近年来，日本有研究报道，可以促进造血干细胞增殖，HA是天然的细胞外基质材料，本发明中的经过改性后的PVA、HA(即PVA-MA、HA-NB)仍然保留了其原有的良好属性，但获得了更好的力学性能与缺陷改善(如PVA易溶于水)，两者有机结合，制备了全新的具备4D构建功能的生物材料，为临床相关领域提供了新的治疗手段和方法，包括且不仅限于外科手术、内窥镜下组织修复、组织工程学相关研究等等。
本发明中，针对一个实施方式描述和/或例示的特征，可以在一个或更多个其它实施方式中以相同方式或以类似方式使用，和/或与其他实施方式的特征相结合或代替其他实施方式的特征。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明实施例可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将PVA在第一设定温度的去离子水中充分溶解，待溶解冷却至第二设定温度时，对其进行搅拌，并按比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应，生成PVA-MA，随后去除残余未反应的杂质，干燥后制得纯净的白色海绵状的PVA-MA；
将PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料按比例杂化，溶于去离子水，充分溶解后制得水溶性的杂化溶液；
对所述杂化溶液进行静电纺丝以制造纳米级别的有序的纤维膜，将所述纤维膜控制在设定厚度范围内；
所述纤维膜的纳米纤维结构在吸水后顺其纵轴变为内卷、收敛性的光敏凝胶前体的形态，所述纤维膜在所述光敏凝胶前体的形态下使用特定光源照射下发生光敏交联形成稳定的水凝胶形态。
2.根据权利要求1所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，将PVA在80摄氏度去离子水中充分溶解，浓度控制在8-10%，待溶解冷却至50摄氏度时，恒温磁力搅拌，并按1g：1mL甲基丙烯酸酐比例将甲基丙烯酸酐加入溶液避光环境下反应24-48小时。
3.根据权利要求2所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，在生成PVA-MA后，将溶液转入10kda透析袋进行透析，间隔4-8小时换去离子水一次，持续1周，将残余未反应的杂质去除，真空冷冻干燥后，制得纯净的白色海绵状的PVA-MA。
4.根据权利要求3所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，所述PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料的杂化重量比例为6%：1.5%：0.5%；所述光引发剂为LAP。
5.根据权利要求3所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，所述PVA-MA和HA-NB两种材料的杂化重量比例为8%：2%；所述光引发剂为LAP。
6.根据权利要求4或5所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，将白色海绵状的PVA-MA、HA-NB和光引发剂三种材料按比例杂化后，溶于去离子水，溶液温度为37-40度，在避光的环境下，对其进行磁力搅拌，充分溶解后制得水溶性的所述杂化溶液。
7.根据权利要求6所述的4D构建性能的生物材料的制备方法，其特征在于，对所述杂化溶液进行静电纺丝制造纳米级别的纤维膜的步骤包括：
采用电纺设备进行静电纺丝制造，所述电纺设备具有挤出单元和接收装置，所述接收装置为有序单向接收器；
将制得的所述杂化溶液装入所述电纺设备的所述挤出单元，按推注速度1mL/h，电压15kV，在避光环境下，制备有序的所述纤维膜；
所述纤维膜控制的设定厚度范围为50μm-100μm，制备完成后，对所述纤维膜真空冻干，避光干燥储存。
8.一种根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法制得的生物材料，其特征在于，所述生物材料为免缝合的纤维膜，所述纤维膜在干燥形态时为大致平行排列且具有相对一致的弹性收缩趋势方向的纳米纤维结构；
所述纤维膜在置入湿润组织表面或创面后，所述纳米纤维结构吸水并顺其纵轴变为内卷、收敛性的光敏凝胶前体；
所述纤维膜在所述光敏凝胶前体的形态下使用特定光源照射下发生光敏交联形成稳定的水凝胶。
9.根据权利要求8所述的生物材料，其特征在于，所述特定光源为150mW的405nm波长的光源，其对所述光敏凝胶前体的形态下的所述纤维膜照射10-30s后发生光敏交联。
10.一种权利要求8或9所述的生物材料在制备用于止血、修复的免缝合的生物修复膜的应用。
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