TWI678376B - 經改良之Aβ原纖維結合抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於類澱粉β肽(Aβ)且更具體而言結合至Aβ原纖維之抗體及其用於阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之療法及/或預防性治療之用途。此外,本發明係關於藉由使用本發明抗體診斷該等疾病以及監測疾病進展。另,本發明係關於本發明抗體之獸醫用途。
Description
本發明係關於類澱粉β肽(Aβ)且更具體而言結合至Aβ原纖維之抗體及其用於阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之療法及/或預防性治療之用途。此外,本發明係關於藉由使用本發明抗體診斷該等疾病以及監測疾病進展。另,本發明係關於本發明抗體之獸醫用途。
阿茲海默氏病(AD)屬神經退化病症之群並會引起認知、記憶體及行為損傷。阿茲海默氏病之特點包括細胞外類澱粉斑塊、神經元內神經纖維纏結、神經元功能障礙及最終腦萎縮。罹患AD之風險會隨著年齡並隨著達到高齡之人數增加而增加,即對老年人之生活品質之影響會漸增之病狀。另外,社會面臨著成本增加之形勢。
儘管該疾病已為人所知多年且已提出若干治療建議之事實,甚至現今,現在仍沒有可用之如此有效疾病改善療法,但最多僅有可提供對症治療之藥物。已對疾病背後之機制進行大量的研究。簡言之,Aβ出於一些原因開始聚集並經由若干中間形式最終在腦中產生不可溶纖維/斑塊沈積物。早期認為斑塊由此影響神經元及經由該等神經元傳遞之信號,但現在大量研究之結果指示,Aβ之可溶性聚集中間形式最可能係該疾病之主要病因及於患者中所觀測到之症狀。
自Aβ單體至不可溶Aβ原纖維之聚集形式級聯中,其中一種該中
間形式係可溶性高分子量Aβ纖維,其首次由Walsh於1997年於The Journal of Biological Chemistry(第272(35)卷,第22364頁至第22372頁)中闡述。Aβ原纖維對於患上AD之重要性已由Lars Lannfelt(Uppsala University)帶領之一群科學家在其北極型突變(Arctic mutation)研究中進行鑑別,該北極型突變為造成Aβ原纖維之形成增加之類澱粉前體蛋白質(APP)中之E693G突變。發現在瑞典(Sweden)北部攜帶此突變之家族在早年時患有嚴重阿茲海默氏病且此組合之發現提供新療法之基本觀念。因此,Aβ原纖維經鑑別係與該疾病及療法之重要標靶密切相關。基於其利用包含北極型突變之Aβ肽之研究,Lannfelt等人能夠活體外產生Aβ原纖維(即北極型以及野生型),其量足以用於與Aβ系統中之其他種類相比對Aβ原纖維具有高親和力之抗體之免疫及後續選擇。用於產生Aβ原纖維及結合至該等Aβ原纖維之抗體之方法之實例係揭示於WO02/03911及WO2005/123775中。
特別重要的係研發小鼠單株抗體mAb158,即結合至Aβ原纖維之抗體,其係揭示於EP2004688中,其包含以下CDR序列:
VH-CDR1:SFGMH SEQ ID NO:1
VH-CDR2:YISSGSSTIYYGDTVKG SEQ ID NO:2
VH-CDR3:EGGYYYGRSYYTMDY SEQ ID NO:3
VL-CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE SEQ ID NO:4
VL-CDR2:KVSNRFS SEQ ID NO:5
VL-CDR3:FQGSHVPPT SEQ ID NO:6
mAb158之人類化形式BAN2401之高親和力及選擇性使其成為用於(特定而言)阿茲海默氏病之療法及/或預防之極重要候選者,且其目前經受用作醫藥產物之製劑之臨床試驗。BAN2401之特徵係闡述於EP2004688中。
抗體之效能取決於若干藥物動力學及藥物效力學因素,例如參
見Deng等人,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol 8(2)(2012):第141頁至第160頁;Boswell等人,Bioconjugate Chem.21(2010):第2153頁至第2163頁;Konterman,Current Opinion in Biotechnology 22(2011):第1頁至第9頁及Igawa等人,mAbs 3:3(2011):第243頁至第252頁。在該等中,延長之血清半衰期以及增加之全身性暴露常提供改良重大治療價值之巨大潛力。其亦提供減少具有全身性重要意義之劑量之機會。
本發明提供結合至Aβ原纖維之抗體及其用於阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之療法及/或預防性治療的用途。此外,本發明係關於用於診斷該等疾病之抗體以及及其用於監測該等疾病之疾病進展之用途,以及該等抗體之獸醫用途。經鑑別,意外地,基於mAb158之人類化抗體(即BAN2401)之半衰期以及暴露明顯增強(例如約兩倍或更多),此主要藉由分別在BAN2401抗體可變輕鏈之某些位置(即17、79及/或82)(Kabat 17位、74位及77位)處引入一或多個突變達成,進一步參見圖9,其中該等位置係稱為x1、x2及x3。在BAN2401中,17位(Kabat17位)之胺基酸為A,79位(Kabat 74位)之胺基酸為R且82位(Kabat 77位)之胺基酸為R。Kabat編號係依照Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,1991(NIH公開案第91-3242號)給出。
視情況,本發明抗體之其他改良可藉由將提供增加之半衰期之突變中之每一者與一或多個相鄰突變(即分別地抗體可變輕鏈之13、21、81及/或84(Kabat 13位、21位、76位及79位),進一步參見圖9,其中該等位置係稱為y1-4;分別地抗體可變重鏈之37、38及/或40(Kabat 37位、38位及40位),進一步參見圖10,其中該等位置係稱為z1-3)組合用於具有免疫學意義(即低免疫原性)之其他改良來達成。與
BAN2401序列相比,當x1突變時,可引入突變y1及/或y2,且當x2及/或x3突變時,可引入突變y3及/或y4。此外,可引入突變z1-3。
本發明係如以下:
[1]針對Aβ原纖維具有親和力之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段具有SEQ ID NO:8之可變輕鏈,其中x1選自A、D、E及Q或其功能類似物;x2選自R、T、K、A及G或其功能類似物;x3選自R、S、C、G及N或其功能類似物;y1選自V及A;y2選自I及V;y3選自S及Q;y4選自E及D;及視情況
SEQ ID NO:14之可變重鏈,其中z1選自V及I;z2選自R及Q;且z3選自A、N及T。
其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
[2]根據[1]之抗體或抗原結合片段,其中x1選自A、D、E及Q;x2選自R、T、K、A及G;x3選自R、S、C、G及N;y1選自V及A;y2選自I及V;y3選自S及Q;y4選自E及D;及SEQ ID NO:14之可變重鏈,其中
z1選自V及I;z2選自R及Q;且z3選自A、N及T;其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
[3]根據[1]或[2]之該抗體或抗原結合片段,其中輕鏈包含選自以下之突變之組合:x1及(y1及/或y2);x1及(y1及/或y2)及x2及(y3及/或y4);x1及(y1及/或y2)及x2及x3及(y3及/或y4);x1及(y1及/或y2)及x3及(y3及/或y4);x2(y3及/或y4);x2及x3及(y3及/或y4);及x3及(y3及/或y4);其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
[4]根據[1]至[3]中任一者之抗體或抗原結合片段,其中可變輕鏈包含一或多個選自以下之突變:x1係D及(y1及/或y2);x1係D及(y1及/或y2),x2係T及(y3及/或y4);x1係D及(y1及/或y2),x2係T,x3係S及(y3及/或y4);x1係D及(y1及/或y2)且x3係S及(y3及/或y4);x2係T(y3及/或y4);x2係T且x3係S及(y3及/或y4);及x3係S及(y3及/或y4);其中y1係V或A且y2係V或I,其中組合y1=V且y2=I除外;y3係S或Q且y4係E或D,其中組合y3=S且Y4=E除外。
[5]根據[1]至[4]中任一者之抗體或抗原結合片段,其中
x1係D;x2係T;x3係R;y1選自V及A;y2選自V及I;y3選自Q及S;y4選自D及E;z1係V;z2係R;且z3選自N、T及A;其中y1係V,y2係I,y3係S,y4係E,z1係V,z2係R且z3係A之組合除外。
[6]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[7]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[8]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[9]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[10]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之
胺基酸序列之可變重鏈。
[11]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[12]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[13]根據[1]之抗體或其抗原結合片段,其包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
[14]根據[1]至[13]中任一者之抗體或抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含IgG重鏈恆定區。
[15]根據[1]至[14]中任一者之抗體,其用於療法。
[16]根據[1]至[14]中任一者之抗體,其用於治療及/或預防阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症。
[17]根據[16]之使用之抗體,其中該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(Lewy body dementia,LBD)、唐氏症候群(Downs syndrome,DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變(tauopathy)、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(Parkinson’s disease dementia,PDD)。
[18]一種根據[1]至[14]中任一者之抗體之用途,其用於製造用以治療及/或預防阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之藥劑。
[19]根據[18]之用途,其中該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群
(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。
[20]一種減少個體中Aβ原纖維之量之方法,其包含向該個體投與治療有效量之根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段。
[21]一種用於治療及/或預防患有阿茲海默氏病或具有患上該疾病之風險之個體中之該疾病的方法,其包含向該個體投與治療有效量之根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段。
[22]一種用於治療及/或預防患有以下疾病或具有患該等疾病之風險之個體中之該等疾病的方法:創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD),其包含向該個體投與治療有效量之根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段。
[23]一種用於量測個體中Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之量之方法,其包含使該個體之組織或體液與根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段在活體內或活體外接觸並量測結合至該等Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之抗體或抗原結合片段之量。
[24]一種用於診斷患有阿茲海默氏病或具有患該疾病之風險之個體中之該疾病的方法,其包含使該個體之組織或體液與根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段或其片段在活體內或活體外接觸,並量測該結合至聚集Aβ蛋白質之抗體之量。
[25]一種用於診斷患有以下疾病中任一者或具有患該等疾病之風險之個體中之該等疾病之方法:創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化
及帕金森氏病失智症(PDD),其包含使該個體之組織或體液與根據[1]至[14]之抗體或抗原結合片段或其片段在活體內或活體外接觸,並量測該結合至聚集Aβ蛋白質之抗體之量。
[26]一種醫藥組合物,其包含根據[1]至[14]中任一者之抗體或抗原結合片段連同醫藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。
[27]根據[1]至[14]中任一者之抗體,其用於獸醫用途。
突變A17D、R79T及R82S代表在BAN2401抗體中之位置,其中可變輕鏈中之位置17、79及82上之胺基酸已經突變。
「BAN2401」意指包含具有如SEQ ID NO:7中所述之胺基酸序列之可變輕鏈及如SEQ ID NO:13中所述之可變重鏈之小鼠抗體mAb158之人類化單株抗體。BAN2401及mAb158二者及其特徵(包括VL-CDR1-3及VH-CDR1-3)係闡述於EP2004688中。本發明中不包括BAN2401。
以下縮寫意指:BAN2401:包括包含如SEQ ID NO:7中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:13中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D:包括包含如SEQ ID NO:19中所述之胺基酸序列之可變輕鏈及包含如SEQ ID NO:13中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T:包括包含如SEQ ID NO:20中所述之胺基酸序列
之可變輕鏈及包含如SEQ ID NO:13中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T/R82S:包括包含如SEQ ID NO:21中所述之胺基酸序列之可變輕鏈及包含如SEQ ID NO:13中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R82S:包括包含如SEQ ID NO:22中所述之胺基酸序列之可變輕鏈及包含如SEQ ID NO:13中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 1:包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 2:包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 3:包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 4:包括包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 5:包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 6:包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 7:包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
A17D/R79T_DI 8:包括包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈之抗體。
本發明抗體或其抗原結合片段在可變輕鏈中包含在17位(Kabat 17位)之胺基酸A、D、E、Q或功能類似物、在79位(Kabat 74位)之胺基酸R、T、K、A、G或功能類似物及在82位(Kabat 77位)之胺基酸R、S、C、G、N或功能類似物。功能類似物係分別與A(17位)、R(79位及82位)相比提供抗體之較低pI值而不會消極影響與抗原之結合之胺基酸。
本發明中之胺基酸序列如以下代表:
SEQ ID NO:1:BAN2401之可變重鏈VH-CDR1。
SEQ ID NO:2:BAN2401之可變重鏈VH-CDR2。
SEQ ID NO:3:BAN2401之可變重鏈VH-CDR3。
SEQ ID NO:4:BAN2401之可變輕鏈VL-CDR1。
SEQ ID NO:5:BAN2401之可變輕鏈VL-CDR2。
SEQ ID NO:6:BAN2401之可變輕鏈VL-CDR3。
SEQ ID NO:7:BAN2401之可變輕鏈。
SEQ ID NO:8:本發明抗體中之一般可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:9:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:10:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:11:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:12:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:13:BAN2401之可變重鏈。
SEQ ID NO:14:本發明抗體中之一般可變重鏈序列。
SEQ ID NO:15:本發明抗體中之特異性可變重鏈序列。
SEQ ID NO:16:本發明抗體中之特異性可變重鏈序列。
SEQ ID NO:17:本發明抗體中之特異性可變重鏈序列。
SEQ ID NO:18:本發明抗體中之特異性可變重鏈序列。
SEQ ID NO:19:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:20:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:21:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:22:本發明抗體中之特異性可變輕鏈序列。
SEQ ID NO:23:本發明抗體中所包含之人類IgG1恆定區之胺基酸序列。
SEQ ID NO:24:本發明抗體中所包含之人類κ鏈恆定區之胺基酸序列。
BAN2401及本發明抗體之可變輕鏈(SEQ ID NO:7)包含三個CDR-序列(VL-CDR1至3):
VL-CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE SEQ ID NO:4
VL-CDR2:KVSNRFS SEQ ID NO:5
VL-CDR3:FQGSHVPPT SEQ ID NO:6
且BAN2401及本發明抗體之可變重鏈(SEQ ID NO:13)包含三個CDR-序列(VH-CDR1至3):
VH-CDR1:SFGMH SEQ ID NO:1
VH-CDR2:YISSGSSTIYYGDTVKG SEQ ID NO:2
VH-CDR3:EGGYYYGRSYYTMDY SEQ ID NO:3
根據本發明之一態樣,提供結合至Aβ原纖維之抗體,其具有以下CDR序列組合:
VH-CDR1:SFGMH SEQ ID NO:1
VH-CDR2:YISSGSSTIYYGDTVKG SEQ ID NO:2
VH-CDR3:EGGYYYGRSYYTMDY SEQ ID NO:3
VL-CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE SEQ ID NO:4
VL-CDR2:KVSNRFS SEQ ID NO:5
VL-CDR3:FQGSHVPPT SEQ ID NO:6
且包含具有SEQ ID NO:8之可變輕鏈,其中x1係A、D、E、Q或功能類似物,x2係R、T、K、A、G或功能類似物,且x3係R、S、C、G、N或功能類似物,其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
功能類似物係之胺基酸分別與A(x1)、R(x2及x3)相比提供抗體之較低pI值而不會消極影響與抗原之結合。
可變重鏈具有以SEQ ID NO:14呈現之胺基酸序列,其包含呈任何組合之z1、z2及z3且其中z1選自V及I;z2選自R及Q;且z3選自A、N及T;其中組合z1=V,z2=R且z3=A除外。
應指出,基於此教示,上文針對該等位置中每一者所定義之具體胺基酸之功能類似物之鑑別可容易地由熟習此項技術者完成,此乃因揭示用於依照本發明在具體位置中引入胺基酸以及測試所得產物(例如)對Aβ原纖維之親和力及其他重要特徵之方法,參見下文。
因此,在本發明之一態樣中,提供針對Aβ原纖維具有親和力之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段具有SEQ ID NO:8之可變輕鏈,其中x1選自A、D、E及Q或其功能類似物;x2選自R、T、K、A及G或其功能類似物;x3選自R、S、C、G及N或其功能類似物;y1選自V及A;
y2選自I及V;y3選自S及Q;y4選自E及D;及視情況
SEQ ID NO:14之可變重鏈,其中z1選自V及I;z2選自R及Q;且z3選自A、N及T;其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1選自A、D、E及Q;x2選自R、T、K、A及G;x3選自R、S、C、G及N;y1選自V及A;y2選自I及V;y3選自S及Q;y4選自E及D;及SEQ ID NO:14之可變重鏈,其中z1選自V及I;z2選自R及Q;且z3選自A、N及T;其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中輕鏈包含選自以下之突變之組合:x1及(y1及/或y2);x1及(y1及/或y2)及x2及(y3及/或y4);x1及(y1及/或y2)及x2及x3及(y3及/或y4);
x1及(y1及/或y2)及x3及(y3及/或y4);x2(y3及/或y4);x2及x3及(y3及/或y4);及x3及(y3及/或y4);其中組合x1=A,x2=R且x3=R除外。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中可變輕鏈包含一或多個選自以下之突變:x1係D及(y1及/或y2);x1係D及(y1及/或y2),x2係T及(y3及/或y4);x1係D及(y1及/或y2),x2係T,x3係S及(y3及/或y4);x1係D及(y1及/或y2)且x3係S及(y3及/或y4);x2係T(y3及/或y4);x2係T且x3係S及(y3及/或y4);及x3係S及(y3及/或y4);其中y1係V或A且y2係V或I,其中組合y1=V且y2=I除外;y3係S或Q且y4係E或D,其中組合y3=S且Y4=E除外。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中y1係A,y2係V,y3係Q且y4係D。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1選自V及A;y2選自V及I;y3選自Q及S;y4選自D及E;
z1係V;z2係R;且z3選自N、T及A;其中y1係V,y2係I,y3係S,y4係E,z1係V,z2係R且z3係A之組合除外。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係V;y2係V;y3係Q;y4係E;z1係V;z2係R;且z3係N。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係V;y2係V;y3係S;y4係D;z1係V;z2係R;且
z3係N。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係A;y2係I;y3係Q;y4係E;z1係V;z2係R;且z3係N。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係A;y2係I;y3係S;y4係D;z1係V;z2係R;且z3係N。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;
x3係R;y1係V;y2係V;y3係Q;y4係E;z1係V;z2係R;且z3係T。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係V;y2係V;y3係S;y4係D;z1係V;z2係R;且z3係T。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係A;y2係I;y3係Q;
y4係E;z1係V;z2係R;且z3係T。
在此實施例之一個態樣中,提供抗體或其抗原結合片段,其中x1係D;x2係T;x3係R;y1係A;y2係I;y3係S;y4係D;z1係V;z2係R;且z3係T。
根據本發明之一態樣,將每一突變x1至x3與一或多個額外突變y1至y4組合:當x1不為A時,引入突變y1及/或y2;當x2不為R及/或x3不為R時,引入突變y3及/或y4;提供包含與SEQ ID NO:7相比之突變體之以下組合之可變輕鏈:x1及(y1及/或y2);或x1及(y1及/或y2)及x2及(y3及/或y4);或x1及(y1及/或y2)及x2及x3及(y3及/或y4);或x1及(y1及/或y2)及x3及(y3及/或y4);或x2及(y3及/或y4);或x2及x3及(y3及/或y4);或
x3及(y3及/或y4);其中參數x及y係如上文所定義。
在一個實施例中,本發明抗體或其抗原結合片段之輕鏈(SEQ ID NO:8)在可變輕鏈中僅包含突變x1至x3中之一或多者(使用N-末端編號):A17D(x1)、R79T(x2)及R82S(x3):A17D;或A17D及R79T;或A17D及R79T及R82S;或A17D及R82S;或R79T;或R79T及R82S;或R82S;其中y1係V,y2係I,y3係S且y4係E(與SEQ ID NO:7相比沒有變化)。
根據再一實施例,引入突變y1至y4,從而提供以下組合中之任一者:A17D及(y1及/或y2);A17D及(y1及/或y2)及R79T及(y3及/或y4);A17D及(y1及/或y2)及R79T及R82S及(y3及/或y4);A17D及(y1及/或y2)及R82S(y3及/或y4);R79T(y3及/或y4);R79T及R82S及(y3及/或y4);R82S及(y3及/或y4);其中y1係V或A且y2係V或I,其中組合y1=V且y2=I除外,y3係S或Q且y4係E或D,其中組合y3=S且Y4=E除外。
其他具體組合係揭示於SEQ ID NOS:9至12中。
本發明抗體之可變重鏈(VH)具有胺基酸序列SEQ ID NO:14,其中z1係V或I,z2係R或Q且z3係A、N或T,例如SEQ ID NO:15至18。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含選自如SEQ ID NO:9至12中之任一者中所述之胺基酸序列之可變輕鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含選自如SEQ ID NO:15至18中之任一者中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包含選自如SEQ ID NO:9至12中之任一者中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及選自如SEQ ID NO:15至18中之任一者中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列
之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在此態樣之一實施例中,提供抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或抗原結合片段包括包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
在一個實施例中,本發明之抗體或抗原結合片段包含選自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA及IgE恆定區或其任何等位基因變異組成之群之重鏈恆定區,如Kabat等人(Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號)中所論述。該等序列中之任一者可用於本發明。在一更佳實施例中,抗體重鏈恆定區為IgG1。人類IgG1恆定區之胺基酸序列為業內已知且係於SEQ ID NO:23中所述。
在一個實施例中,本發明之抗體或抗原結合片段包含選自由κ-及λ-鏈恆定區或其任何等位基因變異組成之群之輕鏈恆定區,如Kabat等人(Kabat,E.A.,等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號)中所論述。該等序列中之任一者可用於本發明。在一更佳實施例中,抗體輕鏈恆定區為κ。人類κ鏈恆定區之胺基酸序列為業內已知且係於SEQ ID NO:24所述。
在一個實施例中,本發明之抗原結合片段係Fab片段或F(ab’)2片段或單鏈Fv片段。
本發明之抗體或抗原結合片段可包含上文所定義之可變輕鏈及重鏈之任一組合。
根據本發明之一態樣,提供對Aβ原纖維具有高親和力之經改良抗體或抗原結合片段,其藉由(例如)向患有之阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症或具有患該等疾病之風險之患者投與一或多種本發明之抗體或抗原結合片段來用於療法,該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症係例如創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(DLB)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。適宜劑量可在(例如)0.01mg/kg/劑量至100mg/kg/劑量之寬範圍內有所變化,此除所選頻率(例如單一劑量、每天、每週、每季或甚至更不頻繁之投與)以外亦取決於醫學適應症及患者之狀態、投與途徑(例如i.v.、s.c.、輸注或藉由局部投與)。
在一個態樣中,提供本發明抗體或其抗原結合片段,其用於療法。
在一個態樣中,提供本發明抗體或其抗原結合片段,其用於治療及/或預防阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症。通
常,該等其他病症可選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。
在一個態樣中,提供本發明抗體或其抗原結合片段之用途,其用於製造用以治療及/或預防阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之藥劑。通常,該等其他病症可自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。
在一個態樣中,提供減少個體中Aβ原纖維之量之方法,其包含向個體投與治療有效量之本發明抗體或其抗原結合片段。
在一個態樣中,提供用於治療及/或預防患有阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症或具有患該等疾病之風險之個體中之該等疾病之方法,其包含向該個體投與治療有效量之本發明抗體或其抗原結合片段。通常,該等其他病症可自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。
「個體」通常係哺乳動物,例如人類。在獸醫用途/治療/預防將適用之情形中,其他哺乳動物代表該等哺乳動物。
在一個態樣中,可提供用於量測個體中Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之量之方法,其包含使個體之組織或體液與經標記之本發明抗體或其抗原結合片段在活體內或活體外接觸並量測結合至該等Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之抗體或抗原結合片段之量。該抗體或抗原結合片段可經放射性配體標記用於檢測目的,例如I131、C11、C14、H3、
F18或鎵68,但不限於該等放射性同位素。
在一個態樣中,可提供用於診斷患有阿茲海默氏病及其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症或具有患該等疾病之風險之個體中之該等疾病的方法,該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症係例如創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(DLB)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD),該方法包含使個體之組織或體液與本發明抗體或其抗原結合片段在活體內或活體外接觸,並量測結合至聚集蛋白質之抗體或抗原結合片段之量。通常,該等與Aβ蛋白質聚集相關之其他病症可選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(DLB)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。通常,可藉由與一或多種本發明抗體或抗原結合片段之製劑接觸來活體內或活體外(在取自該患者之樣品中)分析個體之體液或組織,並可量測結合至Aβ原纖維之抗體或抗原結合片段之量。原纖維之量化可用於上文所提及之疾病之診斷、各種治療之隨訪以及新藥品之研發。視情況,此一製劑中之抗體或其抗原結合片段將經可藉由任一業內已知技術(例如藉由ELISA、Biacore之分析及/或利用SPECT、PET、MRI之成像)檢測並量測的藥劑標記。該抗體或抗原結合片段可經放射性配體標記用於檢測目的,例如I131、C11、C14、H3、F18或鎵68,但不限於該等放射性同位素。
根據本發明之再一態樣,製備醫藥組合物,其包含有效量之本發明之抗體或其抗原結合片段中之一或多者。醫學組合物包含本發明抗體可除有效量之抗體以外亦包含已知用於該等製劑之其他組份,例如緩衝液、用於保存及穩定性之組份。
在另一態樣中,可提供本發明抗體,其用於獸醫用途。通常,
該獸醫用途可包括與Aβ蛋白質聚集相關之病症之治療及/或預防。
根據本發明之再一態樣,可提供利用本發明抗體與對症治療之組合之療法,該等對症治療係例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑及5HT6抑制劑。
與諸如以下等其他疾病改善治療之組合提供有效療法之額外可能性:γ-分泌酶抑制劑(GSI)、γ-分泌酶調節劑(GSM)、β-分泌酶(BACE)抑制劑、BACE調節劑、疫苗、其他抗體、靶向tau或神經發炎過程之藥物、抗高血壓藥等。
與營養產品之組合可提供有效療法之額外可能性。
在一個態樣中,提供醫藥組合物,其包含本發明抗體連同醫藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑,該組合物進一步可包含額外治療劑。通常,該額外治療劑可選自乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、5HT6抑制劑、GSI、GSM、BACE抑制劑、BACE調節劑、疫苗、其他抗體、靶向tau或神經發炎過程之藥物、抗高血壓藥及營養產品。該組合物可提供為單一或連續劑量。
本發明將藉由大量非限制性實例來闡釋:
根據先前於EP2004688中所述之方法產生參照抗體BAN2401。
分別使用CHOK1SV GS及CHOK1SV GS-KO XceedTM表現系統(Lonza)在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中藉由瞬時及/或穩定產生來產生本發明抗體。以下突變體係使用CHOK1SV GS-KO XceedTM表現系統藉由瞬時轉染來產生:A17D、A17D/R79T及A17D/R79T/R82S。以下突變體係藉由瞬時及穩定轉染二者使用CHOK1SV GS-KO XceedTM表現系統來產生:A17D/R79T_DI 1、A17D/R79T_DI 2、A17D/R79T_DI
3、A17D/R79T_DI 4、A17D/R79T_DI 5、A17D/R79T_DI 6、A17D/R79T_DI 7及A17D/R79T_DI 8。A17D/R82S突變體係使用CHOK1SV GS表現系統藉由穩定轉染來產生。
突變體之輕鏈及重鏈編碼區域之序列係藉由使用習用方法來合成。
對於在CHOK1SV GS-KO XeedTM表現系統中之瞬時轉染,將輕鏈編碼區域亞選殖至pXC-17.4載體中並將重鏈編碼區域亞選殖至pXC-18.4載體中。轉染後6天收穫表現培養物並藉由離心及無菌過濾來澄清。使經澄清細胞培養上清液經受使用蛋白質A層析之純化。經溶析抗體係提供於PBS(pH 7.4)中。藉由製備型粒徑篩析層析(SEC)進一步純化產物以去除聚集體。其後藉由分析型SEC分析所收集之單體峰值,且聚集體含量經測定低於所有產物之2%。
基本上根據製造商之推薦實施於CHOK1SV GS-KO XeedTM系統中之穩定表現。簡言之,將兩個含有輕鏈及重鏈之載體(pXC-17.4及pXC-18.4)連結成一個含有兩個基因之雙基因載體。藉由電穿孔利用線性化雙基因載體轉染CHOK1SV GS-KO細胞。藉由ELISA分析純系之篩選及死培養物之生產力篩選。利用補充有15% Feed A及15% Feed B(Life Technologies)之CD-CHO培養基實施產生。藉由離心及無菌過濾收穫上清液。使用蛋白質G層析純化經澄清細胞培養上清液並緩衝液交換成Dulbecco PBS(Gibco)。
對於使用CHOK1SV GS表現系統(Lonza)之穩定轉染,將重鏈基因連結至pEE6.4載體中並將輕鏈基因連結至pEE12.4載體中。將兩個載體連結以形成雙基因載體。藉由電穿孔利用線性化雙基因載體轉染CHOK1SV細胞。本質上,根據製造商之推薦實施轉染。藉由ELISA分析純系之篩選及死培養物之生產力篩選。利用補充有15% Feed A及15% Feed B(Life Technologies)之CD-CHO培養基實施產生。藉由離
心及無菌過濾收穫上清液。使用蛋白質G層析純化經澄清細胞培養上清液並緩衝液交換成Dulbecco PBS(Gibco)。使用所產生之所有突變體之經純化材料藉由粒徑排阻HPLC及SDS-PAGE實施產物品質分析。
使用抑制ELISA分析與BAN2401相比本發明抗體針對Aβ原纖維及Aβ單體之結合特徵,其中將抗體與Aβ原纖維或Aβ單體一起在溶液中預培育且然後轉移至經Aβ塗覆ELISA板,如Tucker等人,J Alzheimers Dis.2015;43(2):575-88.doi:10.3233/JAD-140741.PubMed PMID:25096615及其中所引用之參考文獻中所述。
對8週至10週大之雌性C57BL/6小鼠分組並給予BAN2401或本發明抗體以10mg/kg之劑量之單一靜脈內(i.v.)注射。在注射後自30分鐘變化至29天之時間點處自所有動物收集血漿並用於抗體濃度之量測及藥物動力學(PK)參數之後續計算。在終末血漿收集時間點處將小鼠處死。
對8週大之雌性Sprague Dawley大鼠分組並給予BAN2401或本發明抗體以10mg/kg之劑量之單一靜脈內注射。在注射後自30分鐘變化至29天之時間點處自所有動物收集血漿並用於抗體濃度之量測及PK參數之後續計算。在終末血漿收集時間點處將大鼠處死。
對雄性食蟹猴分組(N=3)並使其經受5mg/kg BAN2401或10mg/kg之本發明抗體之單一靜脈內輸注。在注射後自5分鐘變化至28天之時間點處自所有動物收集血清並用於抗體濃度之量測。藉由ELISA測定BAN2401及本發明抗體之血清含量。將經生物素化Aβ1-42原纖維添加
至經抗生物素蛋白固定微板中用於塗覆。阻斷後,將猴血清樣品添加至各孔中。在洗滌掉任何未經結合物質後,將經鹼性磷酸酶(AP)標記之山羊抗人類IgG添加至各孔中。在洗滌以去除任何未經結合試劑後,將對硝苯磷酸(即AP之受質)添加至各孔中。利用氫氧化鈉溶液終止該反應並在405nm及492nm下量測吸光度。自在405nm下之吸光度減去在492nm下之吸光度。藉助標準曲線將值轉變為濃度並用於PK參數之後續計算。
藉由直接ELISA量測在小鼠及大鼠PK研究中細胞培養基、經純化抗體產物及所收集之血漿中之BAN2401及本發明抗體之含量用於量測抗Aβ抗體。將樣品連續稀釋並在經Aβ1-40塗覆之微量滴定板孔中培育以允許結合BAN2401及本發明抗體。利用山葵過氧化酶(HRP)偶聯之山羊抗人類IgG作為檢測抗體,並添加TMB,即HRP之受質。藉由添加2M H2SO4來終止該反應,此生成在450nm下量測之黃色。以定量方式採用該方法,其中藉助標準曲線將OD450值轉變成濃度。
使用非隔室模型利用Phoenix WinNonLin 6.3軟體(Pharsight)實施個別終末半衰期計算。利用Phoenix WinNonLin使用線性上升對數下降(lin-up log-down)方法實施曲線下面積(AUC0-inf)計算。使用圖表Pad Prism(6.04版本)計算AUC及終末半衰期之群組平均值及標准偏差。
使用圖表Pad Prism軟體(6.04版本)實施個別測定之終末半衰期及AUC之群組平均值之統計學分析。在該等研究中使用單因子ANOVA、接著Bonferroni多重比較事後測試。在顯著水準* P<0.05、** P<0.01、*** P<0.001及**** P<0.0001下實施測試。
藉由如實例1(抑制ELISA)中所述之抑制ELISA緊接著BAN2401(對照)分析本發明抗體之標靶結合特性。結果係呈現於圖1中,其中顯示A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S及BAN2401對於Aβ原纖維與Aβ單體相比之結合及選擇性之分析。結果顯示,在本發明抗體(A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S)中保留如與Aβ單體之結合相比與Aβ原纖維之結合及結合選擇性。
為研究本發明抗體在野生型小鼠中之藥物動力學特性,利用10mg/kg BAN2401(N=8)、A17D(N=7)、A17D/R79T(N=6)、A17D/R82S(N=8)或A17D/R79T/R82S(N=7)之單一靜脈內注射向8週至10週大C57BL/6雌性小鼠投藥。在0.5h、2天、7天、14或15天及28或29天後自動物采血,並藉由ELISA使用用於捕獲之Aβ1-40及用於檢測之HRP偶合之山羊-抗人類IgG如實例1(直接ELISA)中所述分析BAN2401及本發明抗體之含量。在與其他抗體相比不同之情況下開始之研究中投與A17D/R82S。然而,藉由ELISA同時分析來自兩個不同研究之血漿樣品以避免分析間變異。
如圖2中之時間對濃度圖表及表1中所呈現之計算PK參數中所顯示,本發明抗體(A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S)之PK特性與BAN2401實質上不同,尤其在注射後前48小時期間亦如此。然而與BAN2401相比對於A17D可見暴露之6倍增加(量測為曲線下面積(AUC0-inf)),A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S之AUC改良10倍至11倍(表1)。同樣,與BAN2401相
比,本發明抗體之終末血漿半衰期極大延長(表1)。
為研究本發明抗體在大鼠中之藥物動力學特性,利用10mg/kg BAN2401(N=3)、A17D(N=4)、A17D/R79T(N=6)或A17D/R79T/R82S(N=5)之單一靜脈內注射向8週大之雌性Sprague Dawley大鼠投藥。在注射後0.5h、2h、7h、24h、2天、4天、7天、14天及29天自動物采血。藉由ELISA使用用於捕獲之Aβ1-40及用於檢測之HRP偶合之山羊-抗人類IgG如實例1(直接ELISA)中所述分析BAN2401及本發明抗體之含量。在大鼠中未見導致低暴露之在投與後前48小時期間野生型小鼠血漿中之BAN2401含量之快速減少(圖2),且替代地BAN2401及本發
明抗體展示類似PK特性(圖3)。在研究中針對所有大鼠個別地計算之血漿半衰期及AUC0-inf值之統計學分析表明,在BAN2401與A17D或A17D/R79T/R82S之間AUC0-inf或終末半衰期不存在任何重大差異(表2)。儘管與BAN2401相比針對A17D/R79T指示AUC0-inf之顯著增加,但在其中兩者之間終末半衰期不存在任何統計學差異(表2)。
為評估引入本發明抗體中之突變是否導致人類中之免疫原性響應之增加之風險,藉由離體完整蛋白質T細胞活化分析緊接著BAN2401分析A17D、A17D/R79T及A17D/R79T/R82S。EpiScreenTM時程T細胞分析量測抗體誘導CD4+ T細胞響應之能力(Antitope有限公司,Cambridge,UK)。自25個具有廣泛HLA多樣性之健康供體(供體1
至25,表3)之隊列針對CD8+耗盡之末梢血單核細胞(PBMC)測試該等樣品。藉由增殖及IL-2分泌量測抗體誘導CD4+ T細胞響應之能力。
該研究之結果指示,免疫原性之總體潛在風險對於BAN2401而言較低,且對於A17D而言臨界較低,且分別具有8%及12%之發生陽性響應之供體(表3)。對A17D/R79T及A17D/R79T/R82S之分析揭露意外地略微較高之免疫原性風險,此乃因增殖及IL-2分泌之組合頻率分別為研究隊列之24%及20%。
為進一步解決藉由突變推斷之免疫原性風險並找出去免疫化之相關位置,使BAN2401、A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S經受電腦模擬T細胞表位篩選。將BAN2401、A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S之可變區序列提供給Antitope有限公司(Cambridge,UK)用於藉由其專門電腦技術iTopeTM及TCEDTM分析。在所分析抗體之重鏈及輕鏈二者中鑑別出非
種系混雜MHC II類結合序列。TCEDTM之BLAST搜索分析揭露兩個與先前在具有已知離體免疫原性之肽資料庫中所鑑別之表位之部分匹配。
為驗證藉由新突變推斷之免疫原性風險並鑑別去免疫化之位置,使用EpiScreenTM T細胞表位映射技術(Antitope有限公司,Cambridge,UK)評價來源於BAN2401、A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S之可變區之44個肽(15-聚體)中CD4+ T細胞表位之存在。該等肽係經選擇以覆蓋藉由電腦模擬篩選鑑別出之所有可能T細胞表位以及也可覆蓋A17D取代及R79T與R82S取代之區之兩個區域(包括具有或不具有突變之肽)。
針對11個選自先前部分中所述EpiscreenTM完整抗體分析之人類供體之隊列測試該等肽。使用量測3[H]-胸苷納入之增殖分析量測每一供體針對每一肽之T細胞響應。結果鑑別出該等序列中三個可能T細胞表位(表位1、5及8)之存在。重鏈中所存在之「表位1」被認為較弱。包括A17D突變之「表位5」較弱及對野生型BAN2401序列之相關肽未觀測到任何供體響應。「表位8」是基於T細胞響應之頻率最重要的表位且經鑑別係在抗體A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S之肽中而非在野生型BAN2401或A17D中。
來自離體T細胞表位映射之數據支持完整抗體時程T細胞分析之結論,即A17D/R79T及A17D/R79T/R82S與免疫原性之增加之總體風險相關。另外,A17D/R82S(在完整抗體T細胞分析中未包括)似乎亦因「表位8」中之R82S突變而具有免疫原性之增加之風險。
一般而言,去免疫化係藉由改變可能MHC II類結合肽之重要錨
定位置(9-聚體之p1、p4、p6、p7及p9)中之一者中之單一胺基酸來達成。選擇上文所述在離體肽映射中所鑑別之三個表位(表位1、5及8)中之特異性去免疫化突變。基於肽與MHC II類分子之結合口袋之預期減少之結合親和力選擇取代。針對已指示為可能具有免疫原性之每一肽測試兩個去免疫化取代,且使用EpiscreenTM肽映射技術分析該等肽以及BAN2401、A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S之原始肽。
使用量測3[H]-胸苷納入之增殖分析量測每一供體針對每一肽之T細胞響應。此研究之結果證實了早期發現,但所有表位(表位1、5及8)在此研究中均被認為較弱(表4)。然而,與原始肽相比,所有去免疫化取代成功地減少針對覆蓋該三個表位之肽之免疫原性之風險,其中無任何T細胞響應者或存在極少T細胞響應者(表4)。此指示,所選取代係有效的且去免疫化係成功的。
基於來自上文所述之T細胞表位映射及肽去免疫化之結果設計A17D/R79T之八個去免疫化變體。在所有三個鑑別為可能具有免疫原性之表位中,以表5中所指示之組合引入顯示在離體T細胞表位映射中減少免疫原性之去免疫化突變。
表5. 雙突變體A17D/R79T之八個去免疫化變體之概述。針對特異性抗體指示選擇並在離體T細胞分析中在肽層面進行功能驗證之表位1、5及8之去免疫化突變。使用N末端編號。VH=可變重鏈,VL=可變輕鏈。
藉由實例1(抑制ELISA)中所述之抑制方法緊接著BAN2401(對照)分析A17D/R79T之八個去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1至8)之標靶結合特性。結果係呈現於圖4中,其中顯示Aβ原纖維與Aβ單體相比對於A17D/R79T_DI 1-8及BAN2401之結合及選擇性之分析。結果顯示,在本發明抗體(A17D/R79T_DI 1至8)中保留如與Aβ單體之結合相比與Aβ原纖維之結合及結合選擇性。
為比較在野生型小鼠中去免疫化A17D/R79T之八個變體(A17D/R79T_DI 1至8)之PK特性與BAN2401及A17D/R79T之PK特性,對8週至10週大之C57BL/6雌性小鼠分組(N=5)並使其經受10mg/kg抗體之單一靜脈內注射。在0.5h、2天、7天、14天及28天後自動物采血並藉由ELISA使用用於捕獲之Aβ1-40及用於檢測之HRP偶合
之山羊-抗人類IgG如實例1(直接ELISA)中所述分析BAN2401及本發明抗體之含量。如圖5中之時間對濃度圖表中所顯示,去免疫化A17D/R79T突變體(A17D/R79T_DI 1至8)之PK特性與A17D/R79T之PK特性類似並與BAN2401不同。結果表明,A17D/R79T及去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1至8)之AUC0-inf及終末半衰期二者與BAN2401相比均顯著增強(表6)。因此,所有去免疫化變體均顯示與BAN2401相比經改良之PK特性並展示與A17D/R79T之PK特性類似之PK特性,其中暴露增加且消除半衰期延長。
為比較在大鼠中去免疫化A17D/R79T之八個變體(A17D/R79T_DI 1至8)之PK特性與BAN2401及A17D/R79T之PK特性,對8週大之雌性Sprague Dawley大鼠分組(N=5)並使其經受10mg/kg抗體之單一靜脈內注射。在0.5h、2天、7天、14天及28天後自動物采血,並藉由ELISA使用用於捕獲之Aβ1-40及用於檢測之HRP偶合之山羊-抗人類IgG(實例1,直接ELISA)分析BAN2401及本發明抗體之含量。
如圖6中所顯示,BAN2401、A17D/R79T及A17D/R79T之去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1至8)在大鼠中展示相當類似之PK特性。結果表明,在大鼠中A17D/R79T_DI 1具有相比於BAN2401顯著較長之終末半衰期(p<0.05),而AUC0-inf對於A17D/R79T、A17D/R79T_DI 1及A17D/R79T_DI 4而言與BAN2401相比顯著較大(p<0.01)(表7)。
為比較在猴中A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8之PK特性與BAN2401之PK特性,對雄性食蟹猴分組(N=3),並使其經受5mg/kg BAN2401或10mg/kg之本發明抗體之單一靜脈內輸注。在投與後5min、1h、2h、8h、24h、2天、4天、7天、14天、21天及28天後自注射BAN2401之猴采血,而在5min、2h、8h、24h、3天、7天、14天、21天及28天後自注射有本發明抗體之猴采血。藉由如實例1(直接ELISA)中所述之ELISA分析所投與抗體之血漿濃度。PK特性係顯示為圖7中之時間對濃度圖表,而藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算所有抗體之半衰期及AUC0-inf(表8)。表8中所顯示之來自BAN2401之PK參數係來自其中藉由靜脈內輸注以5mg/kg BAN2401之劑量投與BAN2401之單獨研究之結果。
表8. BAN2401、A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8在食蟹猴中之血漿PK參數。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算所有抗體之終末半衰期及AUC0-inf。此處顯示之來自BAN2401之PK參數係來自其中藉由靜脈內輸注以5mg/kg BAN2401之劑量投與BAN2401之單獨研究。為簡化介
為預測本發明抗體(此處針對A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8所顯示)之人類半衰期,實施2隔室建模及簡單異速比例。使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)將2隔室模型應用於BAN2401及本發明抗體之血漿PK特性,以估算在小鼠、大鼠及猴中之清除率(CL)及體積(V)值。對CL及V值相對於體重繪圖並應用簡單異速比例(Deng等人,mAbs 2011:3(1):p.61-66.doi:10.4161/mabs.3.1.13799)。遵循以下方程式計算終末半衰期:
在體積或清除率之簡單異速比例中,對在臨床前物種中所估算參數之值相對於體重繪圖。使用來自回歸線之常數及指數預測在體重為70kg之人類中之V及CL。回歸線之指數(其對於清除率應較佳為約0.85且對於體積為1)及對其之順從性二者均係對在人類中之具體參數之估算之信任量度。
如圖11中所顯示,在所測試之物種中BAN2401具有中央CL之較差線性相關,從而導致不確定簡單異速比例。自指數(其應接近於0.85)之偏離表明較差相關係BAN2401在小鼠中之高清除率之效應。此導致在人類中預期CL之低估且因此所預測終末半衰期之高估。BAN2401之終末半衰期係估算為41天,其大大偏離在診療所中所量測
之半衰期(5天至7天)。BAN2401之實際CL已指示於圖11中(空心正方形)。與介於小鼠、大鼠及食蟹猴之間對於BAN2401之較差線性相關相比,本發明抗體(A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8)顯示優良相關(圖11)。在人類中自預測PK參數計算之終末半衰期表明A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8在人類中之半衰期分別為13天、15天及20天。體積(V)之簡單異速比例表明對於BAN2401及本發明抗體(未顯示)而言良好之線性相關及大約1之指數。
本發明抗體在種類中以更信任異速比例顯示CL之線性相關,且其如其他治療性IgG1(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)及曲妥珠單抗(trastuzumab))一樣起作用,如Deng等人,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol 8(2)(2012):第141頁至第160頁中所闡述,其中在人類中之半衰期為約15天至30天。與在小鼠及人類中之次最佳PK特性偏離許多其他治療性IgG1之BAN2401相比,本發明抗體已經改造,從而導致在小鼠中之正規化PK特性。其顯示在小鼠、大鼠及食蟹猴中之PK特性及半衰期與在人類中之半衰期為約15天至30天之其他治療性IgG1類似。此發現將表明本發明抗體在小鼠中之延長半衰期將轉變至人類。
圖1提供Aβ原纖維與Aβ單體相比對於A17D、A17D/R79T、A17D/R82S及A17D/R79T/R82S與BAN2401(對照)相比之結合及選擇性之分析。在溶液中藉由Aβ1-42原纖維之結合抑制係由空心圓形及空心正方形顯示且在溶液中藉由Aβ1-40單體之結合抑制係由實心圓形及實心正方形顯示。
圖2提供BAN2401及本發明抗體在小鼠中之血漿藥物暴露,其以時間對濃度圖表呈現。在單一靜脈內注射BAN2401、A17D、A17D/R79T及A17D/R79T/R82S後在投與後0.5h、2天、7天、15天及29天之時間點處收集之血漿含量以及在單一靜脈內注射A17D/R82S後在投與後0.5h、2天、7天、14天及28天之時間點處收集之血漿含量係顯示於圖表中。A17D/R82S並不包括在與此處所顯示之其他抗體相同之PK研究中,但替代地在單獨情況下給出。然而,除了兩個血漿取樣時間點以外,使用相同研究設計用於兩個單獨研究。在相同情況下藉由ELISA分析所有血漿樣品以避免分析間(inter-分析)變異。血漿藥物濃度(以μg/ml表示)係顯示在y軸上(對數標度)且在投與後之時間(以小時(h)表示)係顯示在x軸上。平均群組值係經顯示帶有指示標准偏差之誤差條。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算平均AUC0-inf值及終末半衰期並顯示於表1中。
圖3提供BAN2401及本發明抗體在大鼠中之血漿藥物暴露,其以
時間對濃度圖表呈現。在單一靜脈內注射BAN2401、A17D、A17D/R79T及A17D/R79T/R82S後在投與後0.5h、2h、7h、24h、2天、4天、7天、14天及29天之時間點處收集之血漿含量係顯示於圖表中。血漿藥物濃度(以μg/ml表示)係顯示在y軸上(對數標度)且在投與後之時間(以小時(h)表示)係顯示在x軸上。平均群組值係經顯示帶有指示標准偏差之誤差條。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算平均AUC0-inf值及終末半衰期並顯示於表2中。
圖4提供Aβ原纖維與Aβ單體相比對於A17D/R79T之去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1-8)與BAN2401相比之結合及選擇性之分析之數據。在溶液中藉由Aβ1-42原纖維之結合抑制係由空心圓形及空心正方形顯示,且在溶液中藉由Aβ1-40單體之結合抑制係由實心圓形及實心正方形顯示。A)A17D/R79T_DI 1、B)A17D/R79T_DI 2、C)A17D/R79T_DI 3、D)A17D/R79T_DI 4、E)A17D/R79T_DI 5、F)A17D/R79T_DI 6、G)A17D/R79T_DI 7、H)A17D/R79T_DI 8。
圖5提供BAN2401及本發明抗體在小鼠中之血漿藥物暴露,其以時間對濃度圖表呈現。在投與後0.5h、2天、7天、14天及28天之時間點處收集在單一靜脈內注射BAN2401、A17D/R79T及A17D/R79T之8種去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1至8)後之血漿含量。血漿藥物濃度(以μg/ml表示)係顯示在y軸上(對數標度)且在投與後之時間(以小時(h)表示)係顯示在x軸上。平均群組值係經顯示帶有指示標准偏差之誤差條。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算平均AUC0-inf值及終末半衰期並顯示於表6中。
圖6提供BAN2401及突變體在大鼠中之血漿藥物暴露,其以時間對濃度圖表呈現。在投與後0.5h、2天、7天、14天及28天之時間點處收集在單一靜脈內注射BAN2401、A17D/R79T及A17D/R79T之8種去免疫化變體(A17D/R79T_DI 1至8)後之血漿含量。血漿藥物濃度(以
μg/ml表示)係顯示在y軸上(對數標度)且在投與後之時間(以小時(h)表示)係顯示在x軸上。平均群組值係經顯示帶有指示標准偏差之誤差條。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算平均AUC0-inf值及終末半衰期並顯示於表7中。
圖7提供BAN2401、A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8在食蟹猴中之劑量校正之血漿藥物暴露,其以時間對濃度圖表呈現。在投與後5min、1h、2h、8h、24h、2天、4天、7天、14天、21天及28天之時間點處收集在單一靜脈內輸注BAN2401後抗體之血漿含量,且在投與後5min、2h、8h、24h、3天、7天、14天、21天及28天之時間點處收集在單一靜脈內輸注A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8後抗體之血漿含量。在不同研究中並以與BAN2401(5mg/kg)相比不同之劑量(10mg/kg)向猴投與本發明抗體。因此,血漿暴露圖表已經劑量調整。注射劑量之劑量校正之血漿藥物濃度(以每mg/kg之μg/ml表示)係顯示在y軸上(對數標度)且在投與後之時間(以小時(h)表示)係顯示在x軸上。平均群組值係經顯示帶有指示標准偏差之誤差條。藉由非隔室分析使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)計算劑量調整之平均AUC0-inf值及終末半衰期並顯示於表8中。
圖8提供與本發明相關之胺基酸序列。
圖9提供具有其中VL-CDR1-3序列呈灰色之可變輕鏈之胺基酸序列之表格,其分成兩頁。BAN2401:SEQ ID NO:7。具有本發明可變輕鏈之新穎抗體:SEQ ID NO:8。該等可變輕鏈之具體實例:i):SEQ ID NO:9;ii):SEQ ID NO:10;iii):SEQ ID NO:11;及iv):SEQ ID NO:12。
圖10提供具有其中VH-CDR1-3序列呈灰色之可變重鏈之胺基酸序列之表格,其分成兩頁。BAN2401:SEQ ID NO:13。具有本發明
可變重鏈之新穎抗體SEQ ID NO:14。該等可變重鏈之具體實例:i):SEQ ID NO:15;ii):SEQ ID NO:16;iii):SEQ ID NO:17;及iv):SEQ ID NO:18。
圖11提供包括臨床前物種小鼠、大鼠及食蟹猴之BAN2401、A17D/R79T_DI 3、A17D/R79T_DI 4及A17D/R79T_DI 8之中央清除率(CL)之簡單異速比例(allometric scaling)。分別針對其體重(菱形)對不同物種之CL繪圖。已外推回歸線來指示體重70kg之人類中之CL。對於BAN2401,所量測之實際中央CL係由空心正方形指示,並偏離基於BAN2401在小鼠、大鼠及食蟹猴中之CL之線性回歸線。與本發明抗體之CL之優良線性相關相比,BAN2401顯示CL之較差線性相關,此指示半衰期之不確定預測。
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<213> 智人
Claims (15)
- 一種針對Aβ原纖維具有親和力之抗體或其抗原結合片段,其包括(a)包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(b)包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(c)包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(d)包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(e)包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:15中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(f)包含如SEQ ID NO:9中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈;(g)包含如SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈;或(h)包含如SEQ ID NO:11中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
- 一種針對Aβ原纖維具有親和力之抗體或其抗原結合片段,其包括:包含如SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之可變輕鏈;及包含如SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之可變重鏈。
- 如請求項1或2之抗體或抗原結合片段,其中該抗體或該抗原結合片段包含IgG重鏈恆定區。
- 如請求項1或2之抗體或抗原結合片段,其用於療法。
- 如請求項1或2之抗體或抗原結合片段,其用於治療或預防阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症。
- 如請求項5之抗體或抗原結合片段,其中該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(Lewy body dementia,LBD)、唐氏症候群(Downs syndrome,DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變(tauopathy)、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(Parkinson’s disease dementia,PDD)。
- 一種如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段之用途,其用於製造用以治療或預防阿茲海默氏病或其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症之藥劑。
- 如請求項7之用途,其中該等其他與Aβ蛋白質聚集相關之病症選自創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD)。
- 一種如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段之用途,其用於製造用以減少個體中Aβ原纖維之量之藥劑。
- 一種如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段之用途,其用於製造用於治療或預防患有阿茲海默氏病或具有患該疾病之風險之個體中之該疾病的藥劑。
- 一種用於量測個體中Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之量之方法,其包含使該個體之組織或體液與如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段在活體外接觸並量測結合至該等Aβ原纖維及/或聚集Aβ蛋白質之抗體或抗原結合片段之量。
- 一種用於診斷患有阿茲海默氏病或具有患該疾病之風險之個體中之該疾病的方法,其包含使該個體之組織或體液與如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段在活體外接觸,並量測該結合至聚集Aβ蛋白質之抗體之量。
- 一種用於診斷患有以下疾病中之任一者或具有患該等疾病之風險之個體中之該等疾病的方法,該等疾病係創傷性腦損傷(TBI)、路易氏體失智症(LBD)、唐氏症候群(DS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症、tau蛋白病變、全身性類澱粉變性症、動脈粥樣硬化及帕金森氏病失智症(PDD),其包含使該個體之組織或體液與如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段在活體外接觸,並量測該結合至聚集Aβ蛋白質之抗體之量。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至3中任一項之抗體或抗原結合片段連同醫藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。
- 如請求項1或2之抗體或抗原結合片段,其用於獸醫與Aβ蛋白質聚集相關之病症的用途。
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