TWI489998B - 防止聚合物薄膜中活性藥劑成分結晶化的方法 - Google Patents

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Description

防止聚合物薄膜中活性藥劑成分結晶化的方法
本發明係關於防止聚合物薄膜中活性藥劑成分自然結晶化的方法。應了解在本文中「自然結晶化」係指在無可察知的刺激下發生的結晶化。
經皮治療系統為用於經皮投與活性藥劑成分的劑型。關於經皮治療系統，所謂的囊袋(POUCH)系統與基質系統之間有所區別。在囊袋系統中，活性藥劑成分係以液體或半液體製劑的形式含於扁平囊袋中，該扁平囊袋的壁包含一膜，含於該囊袋的活性藥劑成分可經由該膜釋出。基質系統的特徵則為活性藥劑成分含於聚合物薄膜中。在其最簡單的具體實施例中，基質系統由活性藥劑成分無法通過的背襯層(backing layer)、含有活性藥劑成分的基質層(matrix layer)及保護層構成，其中該基質層通常為自黏性，該保護層於使用前移除。不過，亦有具有較複雜構造的基質系統，其可包含數層具有不同組成的基質層、額外的控制膜及/或非自黏性層。含有活性藥劑成分的聚合物薄膜亦可用於呈例如薄膜形或片形劑型的口服藥品。此等口服藥品係以水溶性聚合物為基底，以致活性藥劑成分與唾液接觸時迅速釋出。水不溶性或難溶性聚合物，較佳具有黏膜黏附性者，目前正被用於薄膜形或片形緩釋劑型中，及/或用於口腔中活性藥劑成分的經黏膜投予。
供口服或經皮治療系統用的含活性藥劑成分的聚合物薄膜通常藉由將塗覆組成物塗布在具有規定厚度的基材上，接著乾燥該塗覆組成物而製造，其中該塗覆組成物包含基質-形成性聚合物或聚合物混合物以及活性藥劑成分。塗布該基材及乾燥該塗覆組成物通常以連續製程進行。在本文中，乾燥通常係指移除溶劑。
該塗覆組成物為溶液或懸浮液，其係在溶劑中含有基質-形成性聚合物或基質-形成性聚合物混合物、至少一種活性藥劑成分且視需要可進一步含有賦形劑，此等賦形劑例如為滲透促進劑、增塑劑、調味劑、著色劑、保存劑、抗氧化劑或類似物。該溶劑較佳為有機溶劑或有機溶劑的混合物。
活性藥劑成分本身可完全溶於溶劑，但非必須如此。在活性藥劑成分本身可完全溶於溶劑的情況，即使只略微超過塗覆組成物中活性藥劑成分的飽和溶解度，在塗覆基材期間於塗覆組成物中仍有形成種晶之虞。由於溶劑或溶劑混合物的溶劑成分局部蒸發增加以及由於活性藥劑成分的局部結晶化，在塗層中可能形成此等種晶。
若乾燥、不含溶劑的聚合物薄膜係未飽和而有活性藥劑成分，則在塗覆組成物中活性藥劑成分的局部結晶不會造成問題，因為在此等條件下種晶在短期內會溶解。不過，若乾燥聚合物薄膜係過飽和而有活性藥劑成分，或者若其含有無定形的活性藥劑成分，則在塗層中活性藥劑成分的局部結晶化就會引起問題。過飽和有活性藥劑成分的基質系統，以及此等中亦含有無定形活性藥劑成分的系統，具有活性藥劑成分的熱力活性及生物利用度特別高的優點。不過該優點亦伴隨缺點，即過飽和的基質系統為亞穩性(metastable)且活性藥劑成分的結晶化強烈削減其之生物利用度。
為了防止在聚合物基質層中於室溫為液體的活性成分形成結晶性水合物，在US4,832,953中提出加熱含活性藥劑成分的聚合物基質。上述文件特別述及在無水聚合物基質中東良菪水合物(scopolamine hydrate)結晶的形成，對於東良菪從劑型單元釋出的速率有明顯不利的影響，其中液態東良菪鹼係分散於聚異丁烯-礦油基質中。為了解決該問題，US4,832,953提出將已包裝好的劑型單元於60℃加熱24小時。該劑型單元的此種加熱足以將存在於基質中具有59℃熔點的東良菪鹼水合物的結晶熔融，並防止冷卻劑型單元後結晶的形成。
不過，以上述方式處理的劑型單元，觀察到出現額外的結晶，其具有較高的熔融溫度，即67-70℃。因此不可能藉由將劑型單元於60℃加熱24小時清除此等額外的結晶。也無法藉由增加已包裝劑型單元的加熱溫度而移除該額外的結晶。為了解決該問題，US5,662,928提出除了熱處理完成且已包裝的劑型單元之外，將含有東良菪的基質層於其即將積層於釋放速率-控制膜之前於67℃與90℃之間加熱5至15分鐘。根據US 5,662,928，「即將」意指在施加東良菪塗層後，積層必須在24小時內進行，較佳為在18小時內進行。
防止在聚合物基質中的活性藥劑成分結晶化的已知方法具有下述缺點：基質層於已摻藥後，必須在短期間(24小時)之內被進一步加工而無法較長期的暫時貯存。該進一步的加熱處理為額外的製造步驟，此使得該製法耗時且因而增加成本。
為了解決該問題，本發明者嘗試尋找一種在過飽和有活性藥劑成分的聚合物基質中防止該活性藥劑成分結晶化的簡單、經濟方式。
結果，該問題以令人驚異的簡單方式，即「將包含至少一種聚合物或聚合物混合物及活性藥劑成分的塗層於短暫超過該活性藥劑成分的熔融溫度至少10℃的溫度乾燥，移除該溶劑」，而獲得解決。
因此，本發明係關於一種在含活性藥劑成分的聚合物薄膜中防止該活性藥劑成分結晶化的方法，其中該聚合物薄膜適於製造經皮治療系統或口服藥品。該方法的特徵在於將基材用塗覆組成物塗覆，該塗覆組成物包含溶劑或溶劑混合物、基質-形成性聚合物或聚合物混合物以及至少一種活性藥劑成分；且該溶劑或溶劑混合物藉由加熱而從塗層移除，在移除該溶劑期間最高溫度短暫超過該活性藥劑成分的熔融溫度至少10℃，即高於僅是乾燥所需的溫度。
在較佳具體實施例中，於含活性藥劑成分的塗層乾燥期間最高溫度為短暫超過該活性藥劑成分的熔融溫度10至25℃。
不過，高於130℃的乾燥溫度可能會引起問題，因為即使耐熱性聚酯薄膜，其常被用作塗層基材，在此等溫度亦會開始軟化。
含活性藥劑成分之塗層的乾燥應在比活性藥劑成分的熔融溫度高10℃以上的溫度進行至少1分鐘，以至少1.5分鐘為較佳，以至少3分鐘為更佳。
含活性藥劑成分之塗層的乾燥不應在比活性藥劑成分的熔融溫度高10℃以上的溫度進行超過15分鐘，以不超過10分鐘為較佳，以不超過5分鐘為更佳。
含活性藥劑成分之聚合物薄膜通常藉由下述方法製造：在基質-形成性聚合物或聚合物混合物的溶液或懸浮液中加入至少一種活性藥劑成分且視需要可進一步加入賦形劑。將如此所得的塗覆組成物塗布在片形基材上以形成具有規定厚度的塗層。接著使該經塗覆的基材通過烘道(drying tunnel)，在該烘道中將該溶劑或溶劑混合物於提高的溫度下移除，致使只有小量(最多0.5重量%)溶劑殘留在塗層中。
在一較佳具體實施例中，將活性藥劑成分以固態溶液的形式分散於基質-形成性聚合物中。應了解術語「固態溶液」係指該活性藥劑成分以分子分散的方式分布於基質聚合物中。
當指定乾燥條件時，目標之一為於盡可能於溫和的條件下移除溶劑。熟悉本技術人士所做的溶劑選擇係依基質聚合物而定。常用的溶劑為庚烷、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇及四氫呋喃。
基質-形成性聚合物本身不代表根據本發明方法之限制因子。適當的基質-形成性聚合物為，例如，聚矽氧烷類、聚丙烯酸酯類、聚異丁烯類、嵌段共聚物諸如苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、及其混合物。在基質-形成性聚合物之中，以耐胺性(amine-resistant)聚矽氧烷類為特佳。
基質-形成性聚合物以感壓性黏著劑或自黏性聚合物為較佳。
用於本發明方法的活性藥劑成分係以熔點低於120℃的活性藥劑物質為特別適當。較佳使用熔點低於115℃的活性藥劑物質。以熔點低於105℃的活性藥劑物質為特佳。最佳活性藥劑成分為羅替戈汀(rotigotine)及芬坦尼(fentanyl)。
實施例1(比較例)
製備二相系統，該二相系統包含由自黏性聚矽氧烷聚合物構成的外部相及由聚乙烯吡咯啶酮/活性藥劑成分構成的內部相。塗覆組成物係由分散體組成，在該分散體中，外部相的聚矽氧烷黏著劑係溶於正庚烷中且內部相的活性藥劑成分羅替戈汀(rotigotine)及聚乙烯吡咯啶酮係溶於乙醇。活性藥劑成分羅替戈汀具有97-99℃的熔融溫度，且於室溫超過塗覆組成物中的飽和溶解度。
塗層的乾燥在烘道中進行，溫度變化模式(temperature profile)則示於表1中。
塗覆的結果，在聚合物薄膜中形成許多種晶，此等種晶於剛塗覆後看不見。乾燥聚合物薄膜後24小時，顯現基質內活性藥劑成分之鏡檢可見的結晶化。2日後，在整個層合物中即使用裸眼也可見到活性藥劑成分的結晶化。
實施例2
如實施例1所述製備含有羅替戈汀(rotigotine)的塗覆組成物並以相同的方式將其塗布在基材上。與實施例1不同者係將該塗層依表2所示的溫度變化模式乾燥。
在該乾燥方法中，於乾燥過程結束時，將塗層暴露於超過活性藥劑成分的熔融溫度(97-99℃)的溫度只有3分鐘以下的期間。
在根據表2所示的溫度變化模式進行乾燥的含活性藥劑成分的聚合物薄膜中，即使塗布後2年在聚合物基質中亦未觀察到活性藥劑成分的結晶化。
在根據實施例2的方法中所使用的較高乾燥溫度可完全防止在聚合物基質中因塗布期間形成種晶所造成的羅替戈汀(rotigotine)的任何結晶化。

Claims (13)

  1. 一種防止聚合物薄膜中活性藥劑成分結晶化的方法，該方法之特徵為該聚合物薄膜係由已摻藥的含溶劑塗覆組成物形成，該已摻藥的含溶劑塗覆組成物包含基質-形成性聚合物或聚合物混合物以及以溶解形式存在的至少一種活性藥劑成分；該已摻藥的含溶劑塗覆組成物係在短暫超過含於該塗覆組成物中之該活性藥劑成分的熔融溫度10至25℃的溫度進行乾燥，其中該活性藥劑成分係選自包含羅替戈汀(rotigotine)及芬坦尼(fentanyl)的群組，該已摻藥的組成物係在該溫度下乾燥至少1分鐘，但不超過10分鐘。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溫度短暫超過該活性藥劑成分的熔融溫度15至25℃。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該乾燥溫度不超過130℃。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該乾燥溫度不超過130℃。
  5. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該已摻藥的組成物係在該溫度下乾燥至少1.5分鐘。
  6. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該已摻藥的組成物係在該溫度下乾燥至少3分鐘。
  7. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該已摻藥的組成物係在該溫度下乾燥不超過5分鐘。
  8. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該基質-形成性聚合物或該基質-形成性聚合物混合物的至少一種聚合物係選自聚矽氧烷類、聚丙烯酸酯類、聚異丁烯類及嵌段共聚物所組成的群組。
  9. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該基質-形成性聚合物為耐胺性(amine-resistant)聚矽氧烷。
  10. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該溶劑係選自庚烷、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇及四氫呋喃所組成的有機溶劑群組。
  11. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該活性藥劑成分具有低於120℃的熔融溫度。
  12. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該活性藥劑成分具有低於115℃的熔融溫度。
  13. 如前述申請專利範圍之第1至4項中任一項之方法，其中該活性藥劑成分具有低於105℃的熔融溫度。
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