KR20120115258A - 중합체 필름 내 약제의 결정화를 방지하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물 및 하나 이상의 약제를 포함하고 중합체 필름을 생성하도록 분산되어 있는 용매-함유 코팅 화합물을 상기 코팅 화합물에 함유되어 있는 약제의 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 일시적으로 건조하는 것을 특징으로 하는 중합체 필름 내 약제의 결정화를 방지하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 최대 온도는 단순 건조에 필요한 온도보다 높고, 추가의 시간-소모적이고 값비싼 작업 단계를 배제한다.

Description

중합체 필름 내 약제의 결정화를 방지하는 방법{METHOD FOR PREVENTING THE CRYSTALLISATION OF PHAMACEUTICALS IN A POLYMER FILM}

본 발명은 중합체 필름 내 약제의 자발적 결정화를 방지하는 방법에 관한 것이다. 여기서 "자발적 결정화"는 어떤 인지할 수 있는 자극 없이 일어나는 결정화를 의미한다.

경피적 치료 시스템은 약제의 피부 관통을 위한 투여 형태이다. 경피적 치료 시스템 중에 저장고 시스템과 매트릭스 시스템은 구별된다. 저장고 시스템의 경우에, 약제는, 그 벽이 저장고 안에 있는 약제를 전달할 수 있는 막(membrane)을 포함하는 편평한 저장고에 액체 또는 반고체 제제의 형태로 존재한다. 매트릭스 시스템은 약제가 중합체 필름에 존재한다는 사실에 의해 구별된다. 이의 가장 간단한 실시양태에서, 매트릭스 시스템은 약제-불침투성 배면 층, 약제-함유 매트릭스 층(보통 자가-접착성임), 및 사용 후 제거되는 보호층으로 구성된다. 그러나, 또한 서로 다른 조성의 2개 이상의 매트릭스 층, 추가적인 제어 막 및/또는 그 외에 비-자가-접착제 층을 가질 수 있는 더 복잡한 구조의 매트릭스 시스템이 있다.

또한, 예를 들어 시트 또는 필름 형태의 투여 형태로서 경구 투여용 약에 약제-함유 중합체 필름이 사용되고 있다. 이러한 경구 투여용 약은 수용성 중합체를 기제로 할 수 있고, 따라서 투여 형태가 침과 접촉하는 경우에 약제는 급속히 방출된다. 바람직하게는 점막 부착성을 갖는 수용성 또는 난용성 중합체가 구강에서 약제의 경점막 투여용으로 사용되고/되거나 지연 방출 시트 또는 필름 형태의 투여 형태로 사용되고 있다.

경구 또는 경피 치료 시스템을 위한 약제-함유 중합체 필름은 일반적으로 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물 및 약제를 포함하는 소정 두께의 코팅 물질을 기재에 적용한 후에 이를 건조함으로써 제조된다. 기재의 코팅 및 코팅의 건조는 전형적으로 하나의 연속 조작으로 일어난다. 본원에서 건조는 일반적으로 용매의 제거를 의미한다.

코팅 물질은 용매 중에 매트릭스-형성 중합체 또는 매트릭스-형성 중합체 혼합물, 하나 이상의 약제, 및 필요에 따라 추가적인 부형제, 예컨대 침투 증강제, 가소제, 향미료, 착색제, 방부제, 항산화제 등을 포함하는 용액 또는 현탁액이다. 용매는 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물이다.

약제 자체는 용매에 완전히 용해될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 약제가 용매에 완전히 녹게 되는 경우에, 약제가 코팅 물질에서 포화 용해도를 약간 초과하여도, 결정화 핵이 기재의 코팅 동안 코팅 물질에 형성될 위험이 있다. 코팅 몸체 안에서, 이러한 결정화 핵은 용매 또는 용매 혼합물 중 하나의 용매 성분의 국지적으로 더 큰 증발로 인해 그리고 약제의 국지적인 결정화로 인해 형성될 수 있다.

코팅 물질에서 약제의 국지적인 결정화는 건조된 무-용매 중합체 필름이 약제로 불포화되는 경우에는 문제되지 않는데, 이러한 조건 하에서는 결정화 핵이 짧은 시간 안에 깨지기 때문이다. 그러나, 코팅에서 약제의 국지적인 결정화가 문제되는 것은 건조된 중합체 필름이 약제로 과포화되거나 또는 약제를 무정형 형태로 포함하는 경우이다. 약제를 무정형 형태로 포함하는 시스템을 비롯한 약제로 과포화된 매트릭스 시스템은 약제가 특히 높은 열역학적 활성 및 생체적합성을 갖는 이점을 갖는다. 그러나, 이러한 이점은, 과포화된 매트릭스 시스템이 준안정성(metastable)이고 약제의 생체적합성이 이의 결정화로 인해 매우 부정적으로 영향을 받는 단점과는 대조된다.

실온에서 중합체성 매트릭스 층 내 액체 활성 성분의 결정 수화물 형성을 방지하기 위해, US 4,832,953은 약제-함유 중합체 매트릭스를 가열할 것을 제시하고 있다. 특히, 비수성 중합체성 매트릭스 중의 스코폴아민 수화물 결정의 형성 및 이와 관련된 투여 단위로부터의 스코폴아민의 방출 속도에 미치는 매우 부정적인 영향이 기재되어 있으며, 이때 액체 스코폴아민 염기는 폴리아이소부틸렌/미네랄 오일 매트릭스에 분산된다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 사전-패키징된 투여 단위를 60℃에서 24시간 동안 가열할 것을 제시하고 있다. 투여 단위의 가열은 59℃의 융점을 갖는 스코폴아민 염기 수화물의 결정을 매트릭스 중에 용해시키고 투여 단위의 냉각 후 결정의 형성을 방지하기에 충분했다.

그러나, 이러한 방식으로 투여 단위를 처리하는 경우에, 67 내지 70℃의 비교적 높은 융점을 갖는 결정이 추가로 발생하였다. 이러한 추가적인 결정은 투여 단위를 60℃에서 24시간 동안 가열하여도 제거되지 않았다. 온도를 상기 패키징된 투여 단위가 가열되는 온도로 올려도 이들 추가적인 결정을 제거할 수 없었다. 이러한 문제를 해결하기 위해, US 5,662,928은, 완성 및 사전-패키징된 투여 단위의 열 처리 외에, 스코폴아민-함유 매트릭스 층을 5 내지 15분 동안 67 내지 90℃의 온도로 가열한 직후에 방출-제어형 막으로 라미네이션하는 것을 제시하고 있다. "직후"란, US 5,662,928에 따르면, 상기 라미네이션이 스코폴아민 코팅 적용 후 24시간 이내, 더욱 바람직하게는 18시간 이내에 일어나야 함을 의미한다.

중합체 매트릭스 내 약제의 결정화 방지를 위한 이러한 공지된 방법은 매트릭스 층이, 코팅된 후에, 짧은 시간(24시간) 내에 추가-가공되어야 하고 그 사이에 더 이상 저장될 수 없다는 단점을 갖는다. 이러한 추가적인 열 처리는 추가 제조 단계로서 제조 공정을 시간-소모적이게 하고 따라서 비-경제적이다.

본 발명의 목적은 약제로 과포화된 중합체 매트릭스 내 상기 약제의 결정화를 방지하는 간단하고 비용-효율적인 방법을 발견하는 것이다.

상기 목적은 놀랍게도 하나 이상의 중합체 또는 중합체 혼합물 및 약제를 포함하는 코팅을 종종 약제의 융점보다 10℃ 이상 높은 온도로 건조하여 용매를 제거하는 간단한 방법에 의해 달성된다.

따라서, 본 발명은 경구 투여 목적의 경피 치료 시스템 또는 약물을 제조하는 데 적합한 약제-함유 중합체 필름에서 약제의 결정화를 방지하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 특징은 용매 또는 용매 혼합물, 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물, 및 하나 이상의 약제를 포함하는 코팅 물질로 기재를 코팅하고, 열을 가해 상기 코팅으로부터 상기 용매 또는 용매 혼합물을 제거하는 것이며, 이때 상기 용매의 제거 동안 최대 온도는 종종 약제의 융점을 10℃ 이상 초과하고, 따라서 순수 건조에 필요한 온도보다 더 높다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 약제-함유 코팅의 건조 동안 최대 온도는 종종 약제의 융점보다 10 내지 25℃ 높다.

그러나, 130℃를 초과하는 건조 온도는 문제가 되는데, 왜냐하면 이들 온도에서는 종종 코팅 기재로 사용되는 내열성 폴리에스터 필름조차도 연화되기 때문이다.

약제-함유 코팅의 건조는 약제의 융점보다 10℃를 초과하는 온도에서 1분 이상, 바람직하게는 1.5분 이상, 더욱 바람직하게는 3분 이상 동안 수행될 수 있다.

약제-함유 코팅의 건조는 약제의 융점보다 10℃를 초과하는 온도에서 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 더욱 바람직하게는 5분 이하 동안 수행될 수 있다.

약제-함유 중합체 필름은 전형적으로 하나 이상의 약제 및 임의로는 추가적인 부형제를 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물의 용액 또는 현탁액에 첨가함으로써 제조된다. 이렇게 제조된 코팅 물질은 시트형 기재상에 코팅되어 소정의 두께를 갖는 코팅을 형성한다. 코팅된 기재를 그 후 용매 또는 용매 혼합물을 고온에서 제거하는 건조 터널에 통과시켜, 0.5 중량%를 초과하지 않는 단지 소량의 용매만이 코팅에 잔류하도록 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 약제는 고용체 형태로 매트릭스-형성 중합체에 분산된다. "고용체"는 매트릭스 중합체 내 약제의 분자적인 분산액이다.

건조 조건을 결정할 때, 용매(들)를 매우 온화한 조건 하에서 제거하는 것을 목적으로 한다. 용매는 매트릭스 중합체에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. 통상의 용매는 헵탄, 헥산, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올 및 테트라하이드로퓨란이다.

매트릭스-형성 중합체 자체는 본 발명의 발명에 대한 제한 인자(limiting factor)는 아니다. 적합한 매트릭스-형성 중합체의 예는 폴리실록산, 폴리아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 블록 공중합체 예컨대 스타이렌-부타다이엔-스타이렌 블록 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 매트릭스-형성 중합체는 아민-저항성 폴리실록산이다.

매트릭스-형성 중합체는 바람직하게는 감압성 접착제 또는 자가-접착성 중합체이다.

본 발명의 방법에 적합한 약제는, 120℃ 미만의 융점을 갖는 약학적 활성 물질이다. 115℃ 미만의 융점을 갖는 약학적 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 105℃ 미만의 융점을 갖는 약학적 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 약제는 로티고틴(rotigotine) 및 펜타닐(fentanyl)이다.

실시예 1( 비교예 )

자가-접착성 폴리실록산 중합체로 이루어진 외부 상 및 폴리비닐피롤리돈/약제 착물로 이루어진 내부 상을 갖는 2-상 시스템을 제조하였다. 코팅 물질은, 외부 상의 폴리실록산 접착제가 n-헵탄 중의 용액으로 존재하고, 내부 상의 약제, 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈이 에탄올 중의 용액으로 존재하는 분산액으로 구성하였다. 약제인 로티고틴은 97 내지 99℃의 융점을 갖고, 코팅 물질 중의 포화 용해도는 실온에서 초과되었다.

하기 표 1에 나타낸 온도 프로파일을 갖는 건조 터널에서 코팅을 건조하였다.

온도[℃]	40	50	55	60	70	80
시간[초]	50	50	50	50	70	70

표 1은 로티고틴을 포함하는 중합체 필름을 건조하기 위한 온도 프로파일이다.

코팅 작업으로 다수의 결정화 핵이 중합체 필름에 생성되었지만, 코팅 직후에는 보이지 않았다. 24시간 건조 직후, 중합체 필름은 매트릭스 내에 약제의 미시적으로 가시적인 결정화를 나타내었다. 2일 후, 라미네이트 전체에 걸쳐 약제의 결정화가 육안으로도 분명하였다.

실시예 2

로티고틴-함유 코팅 물질을 실시예 1에서와 같이 제조하고 기재상에 동일한 방식으로 코팅하였다. 실시예 1과 달리, 하기 표 2에 나타낸 온도 프로파일로 상기 코팅을 건조하였다.

온도[℃]	40	50	60	70	80	90	100	105	115
시간[초]	50	25	25	25	25	25	25	50	100

표 2는 본 발명의 방법에 따라 로티고틴을 포함하는 중합체 필름을 건조하기 위한 온도 프로파일이다.

이러한 건조 방법에서는, 건조 말기에서 코팅을 97 내지 99℃의 약제 융점보다 높은 온도에 3분 동안 노출하였다.

표 2에 나타낸 온도 프로파일에 따라 건조된 약제-함유 중합체 필름의 경우에는, 코팅 후 2년이 지난 후에도 중합체 매트릭스 내 약제의 결정화를 발견할 수 없었다.

실시예 2의 방법에서 비교적 높은 건조 온도는 코팅 중 시드(seed) 결정의 형성으로 인한 중합체 매트릭스 내 로티고틴의 결정화를 완전히 방지하였다.

Claims (10)

1. 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물, 및 하나 이상의 약제를 포함하는, 중합체 필름을 제조하기 위해 적용되는 용매-함유 코팅 물질을, 종종 상기 코팅 물질에 존재하는 약제의 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 건조하는 것을 특징으로 하는, 중합체 필름 내 약제의 결정화를 방지하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 온도가 종종 상기 약제의 융점보다 15 내지 25℃ 높은 것을 특징으로 하는, 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   상기 건조 온도가 130℃ 이하인 것을 특징으로 하는, 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 코팅 물질을, 상기 약제의 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 1분 이상, 바람직하게는 100초 이상, 더욱 바람직하게는 3분 이상 동안 건조하는 것을 특징으로 하는, 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 코팅 물질을, 상기 약제의 융점보다 10℃ 이상 높은 온도에서 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 더욱 바람직하게는 5분 이하 동안 건조하는 것을 특징으로 하는, 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 매트릭스-형성 중합체, 또는 상기 매트릭스-형성 중합체 혼합물 중의 중합체가, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌 및 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 매트릭스-형성 중합체가 아민-저항성 폴리실록산인 것을 특징으로 하는, 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 용매가, 헵탄, 헥산, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 유기 용매 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 약제가 120℃ 미만의 융점, 바람직하게는 115℃ 미만의 융점, 더욱 바람직하게는 105℃ 미만의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제가 로티고틴(rotigotine) 및 펜타닐(fentanyl)을 포함하는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.