CN106619578B - 防止药物在聚合物薄膜中结晶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于防止药物在聚合物薄膜中形成结晶的方法，其中用于制备聚合物薄膜涂敷的含溶剂的涂层物料在有时高于涂层物料中所含药物的熔点至少10℃的温度下进行干燥，所述涂层物料包含形成基质的聚合物或聚合物混合物和至少一种药物。最高温度由此高于纯粹用于干燥所需的温度，并且节省了额外的、费时和费钱的工作步骤。

Description

防止药物在聚合物薄膜中结晶的方法
本分案申请是基于申请日为2010年10月26日、进入中国国家阶段的申请号为201080051422.1，发明名称为“防止药物在聚合物薄膜中结晶的方法”的PCT发明专利申请的分案申请。
本发明涉及用于防止药物在聚合物薄膜中自发结晶的方法。在此，对于“自发结晶”的理解是，无可认知的刺激下发生的结晶。
透皮治疗系统是药物经由皮肤递送的剂型。在透皮治疗系统下分为所谓的袋式系统和基质系统。在袋式系统的情况下，药物以液体或半液体制剂的形式包含于扁平袋子中，袋壁包括薄膜，位于袋中的药物能够通过袋壁释放。基质系统的特征在于药物是包含于聚合物薄膜中的。基质系统在最简单的实施方案中由药物不能透过的背层，通常是自粘性的含药物的基质层和使用前待去除的保护层组成。但是也有构造较复杂的基质系统，其可具有几种不同组成的基质层，附加的控释薄膜和/或还有不自粘的层。
此外含药物的聚合物薄膜也用于口腔用药剂，例如以膜形或箔形剂型的形式。这种经口腔施用的药剂可基于水溶性聚合物，从而使药物在剂型与唾液接触时被迅速释放出来。不溶于水的或难溶于水的聚合物，优选地具有附着粘膜的特性，被用于具有延迟释放作用的膜形或箔形剂型和/或用于药物在口腔中的透粘膜施用。
用于口腔或透皮的治疗系统的含药物的聚合物薄膜的制造一般地通过将包括形成基质的聚合物或聚合物混合物和药物的涂层物料以经定义的厚度涂敷到衬底上并随即干燥的方式进行。衬底的涂敷和涂层的干燥通常在一个连续过程中进行。与此相关的干燥一般理解为溶剂的去除。
对于涂层物料而言，其涉及溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液在溶剂中含有形成基质的聚合物或聚合物混合物、至少一种药物和任选地其它助剂，例如渗透增强剂、增塑剂、调味品、色素、防腐剂、抗氧剂或者如此类的物质。就溶剂而言优选涉及有机溶剂或有机溶剂的混合物。
药物本身可以在溶剂中完全溶解，但不是必须的。在药物应当完全溶解于溶剂中的情况下，略微超过药物在涂层物料中的饱和溶解度时，就已经存在危险，即在衬底的涂敷时，涂层物料中形成晶核。这种晶核可以在涂层原料中通过溶剂或溶剂混合物的溶剂组分的局部较强的蒸发和由此引起的药物的局部结晶而形成。
如果干燥、无溶剂的聚合物薄膜的药物是未饱和的，涂层物料中药物的局部结晶不是问题，因为在这种条件下晶核在短时间内就溶解了。如果干燥聚合物薄膜的药物是过饱和的或者药物被包含于无定形的变型体中，涂层中药物的局部结晶却是个问题。药物过饱和的基质系统，还有在无定形形式中含有药物的系统，都具有特别高的药物热动力学活性和生物利用率的优点。然而，对应于该优点的缺点是，过饱和的基质系统是亚稳定的，并且药物的生物利用率因其结晶而大幅减退。
为了防止在室温下在聚合物基质层中形成液体生物活性物质的结晶水合物，US4,832,953建议加热含药物的聚合物基质。特别描述了东莨菪碱水合物结晶在非水的聚合物基质中的形成，和与此相关的东莨菪碱从递送单元释放的速度方面的显著不利效果，其中东莨菪碱分散地存在于聚异丁烯-矿物油-基质中。建议如此解决该问题，将包装好的递送单元在24小时的时间内加热到60℃，从而将存在于基质中的熔点59℃的东莨菪碱水合物晶体熔化，并防止递送单元冷却之后形成结晶。
然而，在这样处理的递送单元的情况下，能够观察到额外的结晶的出现，该结晶具有67～70℃的较高熔点。通过将递送单元在24小时的时间内加热到60℃不可能消除这种额外的结晶。即使通过提高温度至加热经包装的递送单元的温度，也不能消除这种额外的结晶。为解决这个问题，US 5,662,928提出建议，将含有东莨菪碱的基质层(在成品且经包装的递送单元的热处理之外)直接在层压(Zusammenlaminieren)控释膜之前加热到67℃～90℃之间的温度5～15分钟。根据US 5,662,928“直接”的意味着，在东莨菪碱涂层涂敷后必须在24小时内，优选18小时内进行层压。
这种已知的用于避免药物在聚合物基质中结晶的方法具有下列的缺点，在基质层的涂层后必须短时间(24小时)内进一步加工，中间存放不能太长。进一步的热处理是额外的生产步骤，使得该生产方法费时并由此也费钱。
根据本发明的任务在于，找到简便且省钱的途径，以防止在药物过饱和的聚合物基质中该药物的结晶。
该任务以意外简单的方式得到了解决，将至少包括聚合物或聚合物混合物和药物的涂层在有时高于药物熔点至少10℃的温度下进行干燥以除去溶剂。
因此本发明涉及用于防止药物在含药物的聚合物薄膜中形成结晶的方法，该方法适合于生产透皮治疗系统或者口腔递送的药剂。该方法的特征在于，将用涂层物料(包括溶剂或溶剂混合物、形成基质的聚合物或聚合物混合物和至少一种药物)涂敷衬底，并在热量的应用下，从涂层中除去溶剂或溶剂混合物，其中溶剂去除期间的最高温度有时超过药物的熔点至少10℃，并因此高于纯粹用于干燥所需的温度。
在优选的实施方案中，干燥含药物的涂层的最高温度有时候超过药物的熔点10℃～25℃。
然而高于130℃的干燥温度可能是有问题的，因为通常作为衬底用于涂层的抗热的聚酯薄膜在此温度下开始软化。
在高于药物熔点10℃的温度下，含药物的涂层的干燥应该进行至少1分钟，优选地至少1.5分钟，特别优选地至少3分钟。
在高于药物熔点10℃的温度下，含药物的涂层的干燥应该不长于15分钟，优选的不长于10分钟，特别优选地不长于5分钟。
常规制造含药物的聚合物薄膜，其方法是，将药物和任选地其它助剂添加到形成基质的聚合物或聚合物混合物的溶液或悬浮液中。将这样所得到的涂层物料涂敷在箔状的衬底上以形成具有一定厚度的涂层。经涂敷的衬底随即被送经干燥管道，在干燥管道中溶剂或溶剂混合物在较高的温度下被除去，以致在涂层中仅还残存微量的残余溶剂，最高为0.5重量％。
在优选的实施方案中，药物以固体溶液的形式分散在形成基质的聚合物中。药物在基质聚合物中分子分散的分布被理解为“固体溶液”。
干燥条件的确定，其目的是在尽可能温和的条件下除去溶剂。专家们根据基质聚合物选择溶剂。常用的溶剂是庚烷、己烷、环己烷、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇和四氢呋喃。
形成基质的聚合物本身对于根据本发明的方法不会成为限制性因素。作为形成基质的聚合物考虑例如聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚异丁烯、嵌段共聚物如苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段共聚物和它们的混合物。耐胺的聚硅氧烷是特别优选的形成基质的聚合物。
优选对于形成基质的聚合物，涉及粘附性的或自粘性的聚合物。
对于根据本发明的方法，熔点低于120℃的制药学生物活性物质适合作为药物。优选使用熔点低于115℃的制药学生物活性物质。特别优选地使用熔点低于105℃的制药学生物活性物质。完全特别优选的药物是罗替戈汀和芬太尼。
实施例1(比较例)
制备两相系统，外相源自自粘性聚硅氧烷聚合物，而内相源自聚乙烯吡咯烷酮/药物复合物。涂层物料由一种分散体组成，其中外相的聚硅氧烷粘合剂于正庚烷中溶解地存在且内相的药物罗替戈汀以及聚乙烯吡咯烷酮于乙醇中溶解地存在。药物罗替戈汀具有熔点97℃～99℃，且在室温下超过了在涂层物料中的过饱和溶解度。
涂层的干燥是在干燥管道中以表1列出的温度特征进行的。
Figure BDA0001140341060000041
表1：含有罗替戈汀的聚合物薄膜的干燥温度特征。
由于涂敷，在聚合物薄膜中形成直接在涂敷后不可见的大量晶核。在干燥后24小时，聚合物薄膜就显示出在基质中显微镜可见的药物结晶。两天后药物在整个层压材料中的结晶肉眼也可辨认。
实施例2
制备如实施例1所述的含罗替戈汀的涂层物料，并以同样的方式涂敷在衬底上。与实施例1不同，该涂层用表2列出的温度特征进行干燥。
Figure BDA0001140341060000042
表2：含罗替戈汀的聚合物薄膜根据本发明的方法进行干燥的温度特征。
在该干燥方法中，使涂层在干燥末承受高于药物的熔点的温度97～99℃近3分钟的时间。
根据表2所列出的温度特征进行干燥的含药物的聚合物薄膜，在涂敷后2年在聚合物基质中也未发现药物结晶。
在根据实施例2方法中，较高的干燥温度完全克服了罗替戈汀在聚合物基质中作为涂敷期间形成种晶的结果的结晶。

Claims (1)

1.防止药物罗替戈汀在聚合物薄膜中结晶的方法，其特征在于，用于制备聚合物薄膜的已涂敷在衬底上的含溶剂的涂层物料在有时高于涂层物料中所含药物罗替戈汀的熔点10-25℃的温度下干燥至少100秒但不长于10分钟，所述涂层物料包含形成基质的聚合物或聚合物混合物和作为药物的罗替戈汀，所述药物以固体溶液形式分散于形成基质的聚合物中；所述方法包括:
制备具有外相和内相的两相系统，外相由自粘性聚硅氧烷聚合物组成，而内相由聚乙烯吡咯烷酮/药物复合物组成；涂层物料由一种分散体组成，其中外相的聚硅氧烷粘合剂于正庚烷中溶解地存在且内相的药物罗替戈汀以及聚乙烯吡咯烷酮于乙醇中溶解地存在；药物罗替戈汀具有熔点97℃～99℃，且在室温下超过了在涂层物料中的过饱和溶解度；
涂层的干燥是在干燥管道中以下表列出的温度特征进行的：
Figure FDF0000011792890000011
在该干燥方法中，使涂层在干燥末承受高于药物的熔点的温度97～99℃近3分钟的时间。
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