TWI473823B - 具有經降低的閃光之高折射率、丙烯酸系眼科裝置材料 - Google Patents

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Description

具有經降低的閃光之高折射率、丙烯酸系眼科裝置材料 相關申請案的交互參考
本件申請案依據35 U.S.C. § 119主張於2010年6月21日提申的美國臨時申請案第61/356,963號的優先權，它的全部內容在此被併入本案以作為參考資料。
發明領域
本發明是針對眼科(ophthalmic)以及耳鼻喉科(otorhinolaryngological)裝置材料。特別地，本發明是有關於具有經改善的閃光抗性(glistening resistance)之軟的、高折射率、丙烯酸系(acrylic)裝置材料。
 發明背景
關於在小切口的白內障手術(cataract surgery)上的進展，增加的重點已被放在發展適合供使用在人工水晶體(artificial lenses)的軟的、可折疊的(foldable)材料上。一般而言，這些材料落在下列3個範疇之一：水凝膠(hydrogels)、聚矽氧(silicones)以及丙烯酸類(acrylics)。
一般而言，水凝膠材料具有一相對低的折射率，使它們要比其他材料較少所欲的，因為較厚的水晶體光學必須達到一特定的折射能力(refractive power)。傳統的聚矽氧材料一般而言要比水凝膠具有一較高的折射率，但是在以一折疊的姿勢被放在眼中以後傾向於爆炸性地展開(unfold)。爆炸性的展開可能傷害角膜內皮(corneal endothelium)和/或使天然的晶體囊(lens capsule)破裂。丙烯酸系材料是所欲的，因為它們典型地具有一高折射率並且要比傳統的聚矽氧材料更緩慢地或可控制地展開。
美國專利第5,290,892號揭示適合供使用作為一眼內水晶體(intraocular lens)(“IOL”)材料的高折射率、丙烯酸系材料。這些丙烯酸系材料含有2種芳基丙烯酸系單體(aryl acrylic monomers)作為主要的組份。該等由這些丙烯酸系材料所製成的IOL可被滾動或折疊穿過小切口用於嵌入。
美國專利第5,331,073號亦揭示軟的丙烯酸系IOL材料。這些材料含有2種藉由它們個別的同元聚合物(homopolymer)的性質而被定義的丙烯酸系單體作為主要的組份。該第一單體被定義為它的同元聚合物具有一至少大約1.50的折射率者。該第二單體被定義為它的同元聚合物具有一少於大約22℃的玻璃轉移溫度(glass transition temperature)者。這些IOL材料亦含有一交聯組份(cross-linking component)。此外，這些材料可選擇性地含有一衍生自一親水性單體(hydrophilic monomer)的不同於前三種成分(constituents)的第四成分。這些材料較佳地具有一總計少於大約15%以重量計的一親水性組份。
美國專利第5,693,095號揭示含有至少大約90 wt.%的僅2種主要組份[一芳基丙烯酸系疏水性單體(aryl acrylic hydrophobic monomer)以及一親水性單體]的可折疊的、高折射率眼科水晶體材料。該芳基丙烯酸系疏水性單體具有下列化學式
其中：X是H或CH3 ；m是0-6；Y是無、O、S或NR，其中R是H、CH3 、Cn H2n+1 (n=1-10)、異-OC3 H7 、C6 H5 或CH2 C6 H5 ；以及Ar是任何可未被取代或被取代以CH3 、C2 H5 、n-C3 H7 、異-C3 H7 、OCH3 、C6 H11 、Cl、Br、C6 H5 或CH2 C6 H5 的芳族環(aromatic ring)。
該等被描述在‘095專利的水晶體材料較佳地具有一介於大約-20與+25℃之間的玻璃轉移溫度(“Tg ”)。
可撓性(flexible)眼內水晶體可穿過一小切口而被折疊以及嵌入。一般而言，一較軟的材料可被變形至一較大的程度(extent)，藉此它可穿過一漸增地較小的切口而被嵌入。軟的丙烯酸系或甲基丙烯酸系(methacrylic)材料典型地不具有強度(strength)、可撓性(flexibility)以及非黏結表面性質(non-tacky surface properties)的一適當組合以允許IOL穿過一如聚矽氧IOL所需者一樣小的切口而被嵌入。
聚乙二醇(PEG)二甲基丙烯酸酯[polyethylene glycol(PEG) dimethacrylates]被知曉改善疏水性丙烯酸系配方的閃光抗性。參見，例如，美國專利第5,693,095以及6,353,069號。PEG二甲基丙烯酸酯的濃度以及分子量在閃光性能上具有一影響。一般而言，相較於較低分子量的PEG二甲基丙烯酸酯(<1000 MW)，較高分子量的PEG二甲基丙烯酸酯(1000 MW)的使用在低PEG濃度(10-15 wt%)下產生具有經改善的閃光性能的共聚物。
 發明概要
特別適合供使用作為IOL但作為其他眼科或耳鼻喉科裝置亦是有用的經改善的軟的、可折疊的丙烯酸系裝置材料[諸如隱形眼鏡(contact lenses)、人工角膜(keratoprostheses)、角膜環或嵌入物(corneal rings or inlays)、耳科通氣管(ontological ventilation tubes)以及鼻植入物(nasal implants)]已被發現。這些聚合材料包含有一高分子量、反應性、線性聚乙二醇組份。
在其它因素之中，本發明以在丙烯酸系眼內水晶體配方中使用高分子量、反應性、線性聚乙二醇組份有效地降低或消除在疏水性丙烯酸系共聚物中溫度誘發的閃光形成的發現為基礎。該等標的單體容許閃光抗性、低平衡水分含量(equilibrium water content)、高折射率IOL的合成。
 較佳實施例之詳細說明
除非另有指示，所有組份數量在一%(w/w)基礎(“wt.%”)上被呈現。
該等眼科裝置材料藉由共聚合一包含有下列的組成物而被形成
a) 50-93%的一具有下列結構的可聚合單體：
其中：A是H或CH3 ；B是(CH2 )m 或[O(CH2 )2 ]Z ；m是2-6；z是1-10；Y是無、O、S或NR’，有條件的是：若Y是O、S或NR’，那麼B是(CH2 )m ；R’是H、CH3 、Cn’ H2n’+1 、異-OC3 H7 、C6 H5 、或CH2 C6 H5 ；n’是1-10；w是0-6，有條件的是：m+w8；以及D是H、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C6 H5 或CH2 C6 H5 ；
b) 1-5%的一具有下列結構的高分子量、線性聚乙二醇組份
其中：X、X’獨立地=無、O或NH；R、R’獨立地=無或(CH2 )p ；p=1-3；Q、Q’獨立地=無或C(=O)NHCH2 CH2 O；A’=H或CH3 ；G=H、C1 -C4 烷基、(CH2 )m NH2 、(CH2 )m CO2 H或R’-X’-Q’-C(=O)C(=CH2 )A’；以及n=45-225當G=H、C1 -C4 烷基、(CH2 )m NH2 或(CH2 )m CO2 H；除此以外，n=51-225；以及
c)　一可聚合的交聯劑(cross-linking agent)。
這些裝置材料可被使用以形成具有低表面黏性(surface tack)以及高折射率的眼內水晶體。由這些材料所製成的水晶體是可撓以及透明的，可穿過一相對小的切口而被嵌入至眼內，並且在已被嵌入之後恢復它們的原始形狀。
結構(I)的單體可藉由本技藝所知曉的方法而被製造。例如，所欲的單體的共軛醇(conjugate alcohol)在一反應容器中可被組合以丙烯酸甲酯(methyl acrylate)、鈦酸四丁酯(tetrabutyl titanate)[催化劑(catalyst)]以及一聚合抑制劑(polymerization inhibitor)[諸如4-芐氧基苯酚(4-benzyloxy phenol)]。該容器可接著被加熱以促進反應，並且蒸餾出反應副產物(reaction by-products)以迫使反應完全。另擇的合成途徑涉及添加丙烯酸(acrylic acid)至共軛醇中並且催化以一碳二亞胺(carbodiimide)或者混合該共軛醇與丙烯醯氯(acryloyl chloride)和一鹼[諸如吡啶(pyridine)或三乙胺(triethylamine)]。
具有結構(I)的適合的單體包括，但不限於：2-乙基苯氧基丙烯酸酯(2-ethylphenoxy acrylate)；丙烯酸苯酯(phenyl acrylate)；丙烯酸苯甲酯(benzyl acrylate)；2-苯基乙基丙烯酸酯(2-phenylethyl acrylate)；3-苯基丙基丙烯酸酯(3-phenylpropyl acrylate)；4-苯基丁基丙烯酸酯(4-phenylbutyl acrylate)；4-甲基苯基丙烯酸酯(4-methylphenyl acrylate)；4-甲基苯甲基丙烯酸酯(4-methylbenzyl acrylate)；2-2-甲基苯基乙基丙烯酸酯(2-2-methylphenylethyl acrylate)；2-3-甲基苯基乙基丙烯酸酯(2-3-methylphenylethyl acrylate)；2-4-甲基苯基乙基丙烯酸酯；2-(4-丙基苯基)乙基丙烯酸酯)[2-(4-propylphenyl)ethyl acrylate)]；2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-(1-methylethyl)phenyl)ethyl acrylate]；2-(4-甲氧基苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-methoxyphenyl)ethyl acrylate]；2-(4-環己基苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl acrylate]；2-(2-氯苯基)乙基丙烯酸酯[2-(2-chlorophenyl)ethyl acrylate]；2-(3-氯苯基)乙基丙烯酸酯[2-(3-chlorophenyl)ethyl acrylate]；2-(4-氯苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-chlorophenyl)ethyl acrylate]；2-(4-溴苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-bromophenyl)ethyl acrylate]；2-(3-苯基苯基)乙基丙烯酸酯[2-(3-phenylphenyl)ethyl acrylate]；2-(4-苯基苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-phenylphenyl)ethyl acrylate]；2-(4-苯甲基苯基)乙基丙烯酸酯[2-(4-benzylphenyl)ethyl acrylate]；以及它們對應的甲基丙烯酸酯(methacrylates)。
化學式(I)的較佳單體是其中B是(CH2 )m 、m是2-5、Y是無或O、w是0-1以及D是H的那些。最佳的是2-苯基乙基丙烯酸酯；4-苯基丁基丙烯酸酯；5-苯基戊基丙烯酸酯；2-芐氧基乙基丙烯酸酯(2-benzyloxyethyl acrylate)；3-芐氧基丙基丙烯酸酯；以及它們對應的甲基丙烯酸酯。
雖然被包含在本發明的裝置材料中的具有結構(I)的單體的總數量一般而言是50-94%以重量計以及較佳地50-80%以重量計的該等眼科裝置材料的可聚合的組份的總數量，此數量可包含有一具有結構(I)的單體或者具有結構(I)的單體的組合。
除了具有結構(I)的單體(們)，本發明的共聚合性裝置材料包含有1-5%的一具有結構(II)的高分子量、線性聚乙二醇組份。該具有結構(II)的高分子量、線性聚乙二醇組份的聚乙二醇組份具有一為2,000-10,000道耳頓(Daltons)、較佳地2,000-8,000道耳頓、更佳地2,000-6,000道耳頓以及最佳地2,500-6,000道耳頓的數目平均分子量。
具有結構(II)的大分子單體(macromers)可由本技藝所知曉的方法而被製造。一般而言，一羥基端聚乙二醇(hydroxyl terminated polyethylene glycol)(單-或雙端的)被溶解在四氫呋喃(tetrahydrofuran)中並且在三乙胺或吡啶的存在下被處理以一(甲基)丙烯酸衍生物[(meth)acrylic acid derivative][諸如甲基丙烯醯氯(methacryloyl chloride)或甲基丙烯酸酐(methacryl anhydride)]。反應繼續進行直到大於90%的羥基基團已被轉化成對應的甲基丙烯酸酯。該聚合物溶液被過濾並且聚合物藉由沉澱至二乙醚(diethyl ether)中而被分離。胺(amine)以及羧酸端聚乙二醇(carboxylic acid terminated polyethylene glycols)以一相似的方式使用適合的(甲基)丙烯酸衍生物而被作用。例如，下列的大分子單體可被合成：
具有結構(II)的較佳單體是下列那些，其中：X、X’獨立地=無或O；R、R’=無；Q、Q’獨立地=無或C(=O)NHCH2 CH2 O；A’=H或CH3 ；G=C1 -C4 烷基或R’-X’-Q’-C(=O)C(=CH2 )A’；以及n=45-180當G=C1 -C4 烷基；除此以外，n=51-225。
雖然被包含在本發明的裝置材料中的具有結構(II)的單體的總數量是1-5%以重量計、較佳地2-5%以重量計以及最佳地2-4%以重量計的該等裝置材料的可聚合的組份的總數量，此數量可包含有一具有結構(II)的單體或者具有結構(II)的單體的組合。
本發明的眼科裝置材料亦含有一可聚合的交聯劑。該交聯劑可以是任何具有超過一不飽和基團的末端地乙烯系不飽和化合物(terminally ethylenically unsaturated compound)。適合的交聯劑包括，例如：乙二醇二甲基丙烯酸酯(ethylene glycol dimethacrylate)；二乙二醇二甲基丙烯酸酯(diethylene glycol dimethacrylate)；三乙二醇二甲基丙烯酸酯(triethylene glycol dimethacrylate)；四乙二醇二甲基丙烯酸酯(tetraethylene glycol dimethacrylate)；甲基丙烯酸烯丙酯(allyl methacrylate)；1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯(1,3-propanediol dimethacrylate)；2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯(2,3-propanediol dimethacrylate)；1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯(1,6-hexanediol dimethacrylate)；1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯(1,4-butanediol dimethacrylate)；CH2 =C(CH3 )C(=O)O-(CH2 CH2 O)p -C(=O)C(CH3 )=CH2 ，其中p=1-50；以及CH2 =C(CH3 )C(=O)O-(CH2 )t O-C(=O)C(CH3 )=CH2 ，其中t=3-20；以及它們對應的丙烯酸酯。一較佳的交聯單體是CH2 =C(CH3 )C(=O)O-(CH2 CH2 O)p -C(=O)C(CH3 )=CH2 ，其中p係使得其數目-平均分子量是大約400、大約600或大約1000。其他較佳的交聯單體是乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯(triethylene glycol diacrylate)以及1,4-丁二醇二丙烯酸酯(1,4-butanediol diacrylate,BDDA)。
一般而言，該交聯組份的總數量是至少0.1%以重量計，並且視剩餘組份的身分(identity)與濃度以及所欲的物理性質而定可至大約20%以重量計的範圍。關於該交聯組份的較佳濃度範圍是1-5%對於具有分子量典型地少於500道耳頓的小的、疏水性化合物，以及5-17%(w/w)對於較大的、親水性化合物。
除了具有結構(I)的一或多種單體、具有結構(II)的一或多種單體以及一或多種交聯劑，本發明的共聚合裝置材料亦可含有其他成分，包括，但不限於：UV-吸收劑(UV-absorbers)、有色染料(colored dyes)、降低黏性的添加劑(additives to reduce tack)以及具有結構(III)的矽氧烷單體(siloxane monomers)。
一紫外線吸收劑(ultra-violet absorbing agent)亦可被包括在本發明的材料中。該紫外線吸收劑可以是任何吸收紫外線光線(亦即，具有一短於大約400 nm的波長的光線)但不能吸收任何實質數量的可見光(visible light)的化合物。該紫外線吸收化合物被併入該單體混合物中並且當該單體混合物被聚合時被陷入聚合物基質(polymer matrix)中。適合的紫外線吸收化合物包括經取代的二苯基酮(benzophenones)[諸如2-羥基二苯基酮(2-hydroxybenzophenone)]以及2-(2-羥基苯基)苯并三唑[2-(2-hydroxyphenyl) benzotriazoles]。較佳的是使用一可與該等單體共聚合並且因此被共價地結合至該聚合物基質的紫外線吸收化合物。以這個方式可能濾除紫外線吸收化合物在水晶體外並且至眼睛的內部被降到最低。適合的可共聚合的紫外線吸收化合物的實例是被揭示在美國專利第4,304,895號的經取代的2-羥基二苯基酮以及被揭示在美國專利第4,528,311號的2-羥基-5-丙烯醯氧基苯基-2H-苯并三唑(2-hydroxy-5-acryloxyphenyl-2H-benzotriazoles)。一較佳的紫外線吸收化合物是2-(2’-羥基-3’-甲基烯丙基-5’-甲基苯基)苯并三唑[2-(2’-hydroxy-3’-methallyl-5’-methyl phenyl)benzotriazole]。
除了紫外線吸收材料外，由本發明的共聚物所製成的眼科裝置可包括有色染料(諸如被揭示在美國專利第5,470,932號的黃色染料)。
本發明的裝置材料亦可含有降低或消除黏性的添加劑。此等添加劑的實例包括被揭示在美國專利第7,585,900以及7,714,039號(它們的全部內容在此被併入本案以作為參考資料)的那些。
在一具體例中，本發明的裝置材料亦含有一具有下列結構(III)的矽氧烷單體
其中R2 是H或CH3 ；T是無、O(CH2 )b 或OCH2 CH(OH)CH2 ；b是1-3；J是(CH2 )z ；以及K1 、K2 與K3 獨立地是CH3 、C6 H5 或OSi(CH3 )3 。
具有結構(III)的單體可由知曉的方法而被製造並且在一些例子中是商業上可獲得的。具有結構(III)的較佳單體是其中R2 是CH3 、T是無或OCH2 CH(OH)CH2 、J是(CH2 )3 以及K1 、K2 與K3 獨立地是CH3 、C6 H5 或OSi(CH3 )3 的那些。
具有結構(III)的最佳單體是選自於由下列所構成的群組的那些：甲基丙烯酸3-[三(三甲基矽氧基)甲矽烷基]丙酯{3-[tris(trimethylsilyloxy)silyl]-propylmethacrylate}(“TRIS”)；3-(甲基丙烯醯氧基-2-羥基丙氧基)丙基甲基雙(三甲氧基)矽烷[3-(methacryloxy-2-hydroxypropoxy)propylmethylbis(trimethoxy)silane](“SiMA”)；甲基丙烯醯氧基丙基五甲基二矽氧烷(methacryloxypropylpentamethyldisiloxane)；3-甲基丙烯醯氧基丙基雙(三甲基矽烷氧基)甲基矽烷[3-methacryloxypropylbis(trimethylsiloxy)methylsilane]；甲基丙烯醯氧基甲基三(三甲基矽烷氧基)矽烷[methacryloxymethyltris(trimethylsiloxy)silane]；(甲基丙烯醯氧基甲基)苯基-二甲基矽烷[(methacryloxymethyl)phenyl-dimethylsilane]；以及(甲基丙烯醯氧基甲基)雙(三甲基矽烷氧基)甲基矽烷[(methacryloxymethyl)bis(trimethylsiloxy)methylsilane]。
在本發明的材料中的具有結構(III)的單體的數量將自5-30%、較佳地5-25%以及最佳地5-15%的範圍。
要被包括在本發明的裝置材料中的該等單體的比例應該被選擇，藉此所形成的共聚物具有一不大於大約37℃(正常人類體溫)的玻璃轉移溫度(Tg )。具有大於37℃的玻璃轉移溫度的共聚物不適合供使用在可折疊的IOL中；此等水晶體僅可在37℃以上被滾動或折疊並且不能在正常體溫下被鋪開(unroll)或展開。為了由此等共聚物所製成的IOL可在室溫下被方便地滾動或折疊，較佳的是使用具有一有點低於正常體溫以及不大於正常室溫(例如，大約20-25℃)的玻璃轉移溫度的共聚物。Tg 藉由以10℃/分鐘的示差掃描熱析儀(differential scanning calorimetry)而被測量，並且在熱通量曲線(heat flux curve)的轉移的中點被測定。
對於使用在IOL中，本發明的材料較佳地展現出足夠的強度以容許由它們所製成的裝置被折疊或操作而沒有破裂。因此，本發明的共聚物將具有一為至少100%、較佳地至少130%以及最佳地介於130與300%之間的伸長率(elongation)[%應變破裂(strain at break)]。這個性質指出由此等材料所製成的水晶體當折疊時一般而言不會破裂(crack)、撕裂(tear)或切開(split)。聚合物樣品的伸長率在啞鈴形張力測試樣品(dumbbell shaped tension test specimens)[具有一為20 mm的總長度、4.88mm的在握把區域(grip area)的長度、2.49的總寬度、0.833 mm的窄部分(narrow section)的寬度、一為8.83 mm的內圓角半徑(fillet radius)以及一為0.9 mm的厚度]上被測定。測試在周圍條件下使用一具有一牛頓荷重元(Newton load cell)的Instron Material Tester(Model No. 4442或相等物)在樣品上被執行。握把距離被設定在14 mm以及一橫擔速度(crosshead speed)被設定在500 mm/分鐘，並且該樣品被拉直到破壞。伸長率[應變(strain)]被報導有如一在破壞時的移位(displacement)對原始握把距離的分數(fraction)。由於要被測試的材料是實質上軟的彈性物(elastomers)，負載它們至Instron機器傾向使它們彎曲(buckle)。為了移除在材料樣品中的鬆弛，一預負載(pre-load)被放置在樣品上。這個幫助降低鬆弛並且提供一更一致的閱讀。一但該樣品被預負載至一所欲的值(典型地0.03至0.05 N)，該應變被設定至零以及該測試被起始。
本發明的裝置材料在35℃在它們的全水合狀態下較佳地具有一為1.53至1.56的折射率。關於IOL應用，該裝置材料的剛性(stiffness)必須低到足以允許折疊以及注射穿過一小直徑的開口(亦即，1-3 mm)而在注射之後沒有撕裂或變形。在一較佳具體例中，該裝置材料的楊氏模數(Young’s Modulus)將是少於60 MPa、較佳地少於50 MPa，以及最佳地介於5-40 MPa之間。
該等共聚合性裝置材料較佳地具有一少於2.0重量%的平衡水分含量穿過16-45℃的溫度範圍以及較佳地2.5重量%在16-23℃的溫度範圍。該等裝置材料較佳地抵抗閃光，藉此當在45℃在水中被平衡並且隨後被容許冷卻至周圍溫度(大概22℃)時，應該產生如由顯微鏡檢查(microscopic examination)所偵測到的非常少至沒有微液泡(microvacuoles)。
本發明的共聚物藉由傳統的聚合方法而被製備。例如，一呈所欲比例的結構(I)、結構(II)的液體單體以及一交聯劑的混合物與任何其它可聚合的組份(諸如一UV吸收劑、黃色染料和/或降低黏性的添加劑)以及一傳統的無熱自由基起始劑(thermal free-radical initiator)一起被製備。該混合物可接著被導入至一所欲形狀的模型中，並且聚合作用藉由加熱以活化該起始劑而被進行。典型的無熱自由基起始劑包括過氧化物(peroxides)[諸如過氧化苯甲醯(benzoyl peroxide)]、過氧碳酸酯(peroxycarbonates){諸如雙-(4-t-丁基環己基)過氧二碳酸酯[bis-(4-t-butylcyclohexyl)peroxydicarbonate]}、偶氮腈(azonitriles)[諸如偶氮雙異丁腈(azobisisobutyronitrile,AIBN)]以及類似之物。一較佳的引發劑是AIBN。另擇地，該等單體可藉由使用一透明至一能夠起始聚合的波長的光化輻射(actinic radiation)的模型而被光聚合(photopolymerized)。傳統的光起始劑(photoinitiator)化合物[例如，一種二苯基酮-類型(benzophenone-type)或氧化二醯基膦(bisacylphosphine oxide,BAPO)光起始劑]亦可被導入以促進聚合作用。不管所選擇的起始劑或固化方法(curing method)，固化過程應該被控制以避免可能產生具有要比更緩慢地聚合的相同材料更多黏性的聚合材料的快速聚合作用。
一旦本發明的眼科裝置材料已被固化，它們在一適合的溶劑中被萃取以盡可能移除該等材料的大量未反應的組份。適合的溶劑的實例包括丙酮(acetone)、甲醇以及環己烷(cyclohexane)。一用於萃取的較佳溶劑是丙酮。
被揭示的眼科裝置材料所建構的IOL可以是可符合穿過一相對較小的切口之能夠被滾動或折疊至一小截面(cross section)內的任何設計。例如，該等IOL可以是被知曉有如一件或複數件設計者。典型地，一IOL包含有一光學的(optic)以及至少一觸覺的(haptic)。該光學是適用有如水晶體的部分以及該觸覺被附著至該光學的並且像維持它在眼中的適當位置的臂(arm)。該光學以及觸覺(們)可以是相同或不同的材料。一複數件的水晶體被稱謂，因為該光學以及該觸覺(們)個別地被做出並且接著該等觸覺被附著至該光學。在一單一件水晶體中，該光學以及該等觸覺(們)從一件材料中被形成。視材料而定，該等觸覺接著從該材料中被切割或車床以產生IOL。
除了IOL，本發明的眼科裝置材料亦適合於供使用在其他裝置，包括隱形眼鏡、人工角膜、角膜內水晶體(intracorneal lenses)、角膜嵌入物或環(corneal inlays or rings)以及青光眼過濾裝置(glaucoma filtration devices)。
本發明進一步藉由被意欲說明而非限制的下列實施例而被例示說明。
實施例1
一代表性IOL配方被顯示在表1中。它可被製備如下。組份被取自冰箱、冷凍庫(freezer)或櫃(cabinet)，並且被放在實驗桌歷時大約2小時。該等組份以指示的比例被秤重、予以溶解以及予以漩渦混合在一為40ml的玻璃瓶中。該配方被以氮沖洗歷時2分鐘、在高真空(＜0.5 mm Hg)下予以放置歷時2分鐘、予以注射穿過一為0.2微米PTFE濾膜(filter)至標準的聚丙烯平板模型(polypropylene slab molds)或水晶體晶片(lens wafers)內，以及接著予以加熱：室溫至70℃[20分鐘斜線上升(ramp)]、70℃[60分鐘浸泡(soak)]、70-110℃(20分鐘斜線上升)、110℃(120分鐘浸泡)。
實施例2 5,000 MW PEG-甲基丙烯酸酯的合成
在一裝配以磁攪拌器(magnetic stirrer)的250 ml圓底燒瓶中，24 g(5.0 mmol)聚(乙二醇)單甲醚[poly(ethylene glycol) monomethyl ether](Mn=5,000,Aldrich,Milwaukee,WI)、1.5 g(9.6 mmol)甲基丙烯酸2-異氰酸基乙酯(2-isocyanatoethyl methacrylate,IEMA)以及50 mg(0.1 mmol)辛酸亞錫(stannous octoate)被溶解在100 ml THF(Aldrich，以MEHQ予以抑制)中。該反應混合物被加熱至60℃歷時20小時。該反應混合物被逐滴倒入至二乙醚內以沉澱聚合物。該聚合物使用一具有中等孔徑(medium pore size)的燒結漏斗(fritted funnel)而被過濾。該聚合物被再溶解在THF中並且予以沉澱一總計3次並且接著在周圍溫度與高真空(0.1 mm Hg)下予以乾燥以提供21 g(86%)的一具有Mn=8,600、Mw=9,000、Mz=9,400、PDI=1.04[使用聚苯乙烯(polystyrene)標準]的白色固體。純度藉由GPC被估計在大於98%。
實施例3 交聯的聚合物
實施例2的高分子量、線性聚乙二醇組份如在表2所顯示的而被配方。測試樣品(測量0.9 mm在厚度)在70℃被熱地固化歷時1小時以及110℃歷時2小時。樣品在丙酮中被萃取在55℃歷時5小時或在周圍溫度20小時，並且接著在周圍溫度下予以緩慢地乾燥歷時20小時、繼而在70℃下真空(0.1 mm Hg)歷時一最少20小時。
受到一為45-22℃ δ T試驗(delta T test)的水合樣品的重量百分比可萃取物(weight percent extractables)、平衡水含量(EWC)以及平板外觀(slab appearance)被顯示在表3中。
具有一為4,000道耳頓的數目平均分子量的線性聚乙二醇二丙烯酸酯(polyethylene glycol diacrylate)亦如在表4與表6中所顯示的而被配方。一包含有82.5% PEA、2.00%聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(polyethylene glycol dimethacrylate)(平均Mn =6,000 Da)、14.0% HEMA以及1.52% TEGDMA的配方出現均質的(homogeneous)，但不可被過濾穿過0.2或1.0微米PTFE濾膜，因此測試樣品不被製備。
實施例 4 黏性研究
來自實例3A-3C的IOL材料使用一經修飾的張力測量(tensilometry)的測試方法而被測試黏性。配方3A含有3%來自實施例2的PEG-甲基丙烯酸酯。配方3B含有3%的一聚[聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯](聚PEGMA)。配方3C沒有含有親水性聚合物並且被使用作為一對照。該等材料在溶劑萃取之前(如在表7所顯示的)以及在溶劑萃取之後(如在表8所顯示的)被測試黏性。來自實例3E-3L的未經萃取的IOL材料亦被測試黏性並且結果被顯示在表9。這些材料的定性黏性使用不銹鋼鑷子(stainless steel tweezers)或鉗子(forceps)被認為可接受的。
黏性測試操作程序
黏性測試在一Instron機械測試儀(mechanical tester)上使用一用以測量金屬-聚合物黏性或黏著的慣常夾具(fixture)而被進行。該夾具包括一被固定至負載框架(load frame)的固定部分的直徑8 mm的經高度拋光不銹鋼圓形固定銷(circular stationary pin)。該負載框架十字頭(crosshead)的上(可移動的)部分被附著至一具有一孔在中心的圓形金屬平台。該可移動的十字頭被放下直到底部的銷出現穿過在該上面夾具的中心的孔，並且十字頭移動被停止當該銷稍微地在該金屬平台上面。該聚合物樣品接著被放置在該突出銷上。一新的10mm直徑圓盤(disk)從該聚合物樣品被壓切，並且被放置在該突出銷的頂部上。一為300克重量被放在該樣品的頂部上，以一相同負載將該樣品壓至該銷。在將該重量放在該樣品上1分鐘之後，Instron機械測試儀以一為5mm/分鐘的分離速率被起始。數據以一為5點(points)/秒的速率被收集直到該樣品被拉高離開該銷。曲線下的最大力(force)與面積(area)[功能(work energy)]被記錄。
結果
各個材料的6個樣品被測試黏性並且結果被平均。數值與±1標準偏差(standard deviation)一起被提供在表4與表5中。萃取前的結果是較不可靠的，因為未被反應的起始材料(各個配方是不同的)的塑化效用(plasticization effects)。萃取後的樣品的結果是統計學上相似的。
實施例5
一代表性IOL配方被顯示在表10中。它可如下而被製備。組份被取自冰箱、冷凍庫或櫃，並且被放在實驗桌歷時大約2小時。該等組份以指示的比例被秤重、予以溶解以及予以漩渦混合在一為40ml的玻璃瓶中。該配方被以氮沖洗歷時2分鐘、在高真空(＜0.5 mm Hg)下予以放置歷時2分鐘、予以注射穿過一為0.2微米PTFE濾膜至標準的聚丙烯平板模型或水晶體晶片內，以及接著予以加熱：室溫至70℃(20分鐘斜線上升)、70℃(60分鐘浸泡)、70-110℃(20分鐘斜線上升)、110℃(120分鐘浸泡)。
實施例6
一代表性配方被顯示在表11中。它可如下而被製備。組份被取自冰箱、冷凍庫或櫃，並且被放在實驗桌歷時大約2小時。該等組份以指示的比例被秤重、予以溶解以及予以漩渦混合在一為40ml的玻璃瓶中。該配方被以氮沖洗歷時2分鐘、在高真空(＜0.5 mm Hg)下予以放置歷時2分鐘、予以注射穿過一為0.2微米PTFE濾膜至標準的聚丙烯平板模型或水晶體晶片內，以及接著予以加熱：室溫至70℃(20分鐘斜線上升)、70℃(60分鐘浸泡)、70-110℃(20分鐘斜線上升)、110℃(120分鐘浸泡)。
實施例7
一代表性配方被顯示在表12中。它可如下而被製備。組份被取自冰箱、冷凍庫或櫃，並且被放在實驗桌歷時大約2小時。該等組份以指示的比例被秤重、予以溶解以及予以漩渦混合在一為40ml的玻璃瓶中。該配方被以氮沖洗歷時2分鐘、在高真空(<0.5mm Hg)下予以放置歷時2分鐘、予以注射穿過一為0.2微米PTFE濾膜至標準的聚丙烯平板模型或水晶體晶片內，以及接著予以加熱：室溫至70℃(20分鐘斜線上升)、70℃(60分鐘浸泡)、70-110℃(20分鐘斜線 上升)、110℃(120分鐘浸泡)。
本發明現在已被充分地描述，應被瞭解的是：它可以其他特別的形式或變異被具體化而沒有違反它的精神或必要特徵。因此，上面所描述的具體例在各方面被認為作為例示的並且非限制的，本發明的範疇由隨文檢附的申請專利範圍而不是前面的描述所指示，並且所有達到在申請專利範圍的相等的意義以及範圍內的變化被意欲包括在此。

Claims (20)

  1. 一種聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其包含有：a)50-93%(w/w)的一具有下列結構的可聚合單體： 其中：A是H或CH3 ；B是(CH2 )m 或[O(CH2 )2 ]Z ；m是2-6；z是1-10；Y是無、O、S或NR’，有條件的是：若Y是O、S或NR’，那麼B是(CH2 )m ；R’是H、CH3 、Cn’ H2n’+1 、異-OC3 H7 、C6 H5 、或CH2 C6 H5 ；n’是1-10；w是0-6，有條件的是：m+w8；以及D是H、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C6 H5 或CH2 C6 H5 ；b)1-5%(w/w)的一具有下列結構的高分子量、線性聚乙二醇組份 其中：X、X’獨立地=無、O或NH；R、R’獨立地=無或(CH2 )p ；p=1-3；Q、Q’獨立地=無或C(=O)NHCH2 CH2 O；A’=H或CH3 ；G=H、C1 -C4 烷基、(CH2 )m NH2 、(CH2 )m CO2 H或R’-X’-Q’-C(=O)C(=CH2 )A’；以及n=45-225當G=H、C1 -C4 烷基、(CH2 )m NH2 或(CH2 )m CO2 H；除此以外，n=51-225；以及c)一可聚合的交聯劑。
  2. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(I)的單體是選自於由下列所構成的群組：2-苯基乙基丙烯酸酯；3-苯基丙基丙烯酸酯；4-苯基丁基丙烯酸酯；2-2-甲基苯基乙基丙烯酸酯；2-3-甲基苯基乙基丙烯酸酯；2-4-甲基苯基乙基丙烯酸酯；2-(4-丙基苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-甲氧基苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-環己基苯基)乙基丙烯酸酯；2-(2-氯苯基)乙基丙烯酸酯；2-(3-氯苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-氯苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-溴苯基)乙基丙烯酸酯；2-(3-苯基苯基)乙基 丙烯酸酯；2-(4-苯基苯基)乙基丙烯酸酯；2-(4-苯甲基苯基)乙基丙烯酸酯；2-苯基乙基甲基丙烯酸酯；3-苯基丙基甲基丙烯酸酯；4-苯基丁基甲基丙烯酸酯；2-2-甲基苯基乙基甲基丙烯酸酯；2-3-甲基苯基乙基甲基丙烯酸酯；2-4-甲基苯基乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-丙基苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-甲氧基苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-環己基苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(2-氯苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(3-氯苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-氯苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-溴苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(3-苯基苯基)乙基甲基丙烯酸酯；2-(4-苯基苯基)乙基甲基丙烯酸酯；以及2-(4-苯甲基苯基)乙基丙烯酸酯。
  3. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中關於該具有結構(I)的單體：B是(CH2 )m 、m是2-5、Y是無或O、w是0-1，以及D是H。
  4. 如申請專利範圍第3項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(I)的單體是選自於由下列所構成的群組：2-苯基乙基丙烯酸酯；4-苯基丁基丙烯酸酯；5-苯基戊基丙烯酸酯；2-芐氧基乙基丙烯酸酯；3-芐氧基丙基丙烯酸酯；2-苯基乙基甲基丙烯酸酯；4-苯基丁基甲基丙烯酸酯；5-苯基戊基甲基丙烯酸酯；2-芐氧基乙基甲基丙烯酸酯；以及3-芐氧基丙基甲基丙烯酸酯。
  5. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(I)的單體的數量是75-90%(w/w)。
  6. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中關於該具有結構(II)的單體：X、X’獨立地=無或O；R、R’=無；Q、Q’獨立地=無或C(=O)NHCH2 CH2 O；A’=H或CH3 ；G=C1 -C4 烷基或R’-X’-Q’-C(=O)C(=CH2 )A’；以及n=45-180當G=C1 -C4 烷基；除此以外，n=51-225。
  7. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中關於該具有結構(II)的單體具有一具有一為2,000-8,000道耳頓的數目平均分子量的聚乙二醇組份。
  8. 如申請專利範圍第7項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(II)的單體具有一具有一為2,000-6,000道耳頓的數目平均分子量的聚乙二醇組份。
  9. 如申請專利範圍第8項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(II)的單體具有一具有一為2,500-6,000道耳頓的數目平均分子量的聚乙二醇組份。
  10. 如申請專利範圍第1項的聚合物眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(II)的單體的數量是2-5%(w/w)。
  11. 如申請專利範圍第10項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該具有結構(II)的單體的數量是2-4%(w/w)。
  12. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該交聯劑是選自於由下列所構成的群組：乙二醇二甲基丙烯酸酯；二乙二醇二甲基丙烯酸酯；三乙二 醇二甲基丙烯酸酯；四乙二醇二甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸烯丙酯；1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯；1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯；CH2 =C(CH3 )C(=O)O-(CH2 CH2 O)p -C(=O)C(CH3 )=CH2 ，其中p=1-50；以及，其中t=3-20；以及它們對應的丙烯酸酯。
  13. 如申請專利範圍第12項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該交聯劑是選自於由下列所構成的群組：乙二醇二甲基丙烯酸酯；二乙二醇二甲基丙烯酸酯；三乙二醇二甲基丙烯酸酯；三乙二醇二丙烯酸酯；1,4-丁二醇二丙烯酸酯；和CH2 =C(CH3 )C(=O)O-(CH2 CH2 O)p -C(=O)C(CH3 )=CH2 ，其中p係使得其數目-平均分子量是大約400、大約600或大約1000。
  14. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其進一步包含有一成份，其係選自於由可聚合的UV吸收劑以及可聚合的著色劑(colorants)所構成的群組。
  15. 如申請專利範圍第14項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其包含有0.1-5%(w/w)的一可聚合的UV吸收劑以及0.01-0.5%(w/w)的一可聚合的著色劑。
  16. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該聚合性裝置材料具有一少於2.0重量%的平衡水分含量穿過16-45℃的溫度範圍。
  17. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該聚合性裝置材料進一步包含有一具有下列結構的矽氧烷單體： 其中R2 是H或CH3 ；T是無、O(CH2 )b 或OCH2 CH(OH)CH2 ；b是1-3；J是(CH2 )z ；以及K1 、K2 與K3 獨立地是CH3 、C6 H5 或OSi(CH3 )3 。
  18. 如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料，其中該聚合性裝置材料進一步包含有2-羥基乙基甲基丙烯酸酯。
  19. 一種包含有如申請專利範圍第1項的聚合性眼科或耳鼻喉科裝置材料之眼科或耳鼻喉科裝置，其中該眼科或耳鼻喉科裝置是選自於由下列所構成的群組：眼內水晶體、隱形眼鏡、人工角膜、角膜嵌入物或環、耳科通氣管以及鼻植入物。
  20. 如申請專利範圍第19項的眼科或耳鼻喉科裝置，其中該眼科或耳鼻喉科裝置是一眼內水晶體。
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