CN1995077A - 疏水性透明丙烯酸酯共聚物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种疏水性透明丙烯酸酯共聚物及其在作为眼内透镜装置制造材料上的应用，所述共聚物的玻璃态转换温度低于25℃，变形性大于80％，折射率高于1.47；所述共聚物主要包含(a)一种或多种具有结构式(I)的硬性结构小分子单体，(I)式中R为H、CH₃、C₂H₅；n为0、1；R’是C_nH_2n+1，n为1～12的整数、芳香烃基、烷氧基；共聚物中含(I)小分子单体为1～16重量％；和(b)一种或多种具有结构式(II)的硬性结构小分子单体，(II)式中R是CH₃、C₂H₅；R’为短链结构的烷烃基；(c)一种或多种具有结构式(III)的软性结构小分子单体，式中R是烷烃基C_nH_2n+1，n为2～18的整数。

Description

疏水性透明丙烯酸酯共聚物及其应用

技术领域

本发明涉及一种丙烯酸酯共聚物，特别是一种疏水性透明丙烯酸酯共聚物，以及其在制造眼内透镜装置，尤其是人工晶体领域中的应用。

背景技术

随着年岁的增加，人体眼内的晶体将会因各种因素导致眼内晶体变得更硬，色彩更深，和不透明。这些因素包括遗传基因、太阳光的紫外线照射等等。其中六十岁以上的老人中就有10％以上的人眼晶体变得浑浊，而导致失去视力。

因而，上世纪六十年代眼科医学科学工作者，开始尝试以人工晶体取代浑浊的人眼晶体，从而来恢复白内障病人的视力。但开口较大，眼内细胞流失太多，感染较为严重，而未能实现其临床应用。直到八十年代中期，带襻式小型人工晶体设计发明之后，甲基丙烯酸甲酯硬晶体才最终于市场上销售。但甲基丙烯酸甲酯带襻式人工晶体植入时的切口仍然太大，眼内细胞流失较多，且病人停留于医院的时间太长，从而增加了病人的复明难度。

为了降低手术的难度，减少手术过程对眼睛的创伤，通常，眼科手术医师总是希望其手术切口越小越好。我们知道眼睛的瞳孔的直径通常都大于4.25mm，而人工晶体的直径通常为5.5至6.3mm，如果采用甲基丙烯酸甲酯硬人工晶体，则其手术切口不低于6.0mm，不仅需要缝针，同时对眼睛的伤害也较大。为了实现其小切口植入人工晶体。眼科科学家们开始从事其人造软性透明人工晶体的开发，这些软性人工晶体包括硅胶晶体、亲水性聚丙烯酸酯晶体和疏水性聚丙烯酸酯晶体。所有这些软性人工晶体，在室温下均能被折叠，能用折叠器将人工晶体叠好后植入眼内囊袋，或是通过一种注射器将其植入眼内囊袋。

一般来说，折光率越高，制成的人工晶体就越薄，手术切口就越小，但要晶体在眼内囊袋中适度的作用，其晶体也需要一定的厚度。而今较为普遍的切口直径为2.0～3.2mm。

硅胶晶体材料的折射率较低1.40～1.46，玻璃态转换温度为-120摄氏度左右，晶体厚度较厚，切口较大，弹性强。由于弹性好，当晶体植入体内后，晶体将会立即恢复其原型，恢复力道较大，易于破坏眼内囊袋。

亲水性丙烯酸酯共聚物制成的人工晶体，含有一定量的水，其晶体内的水份很易与人体内的溶液发生交换，大部分乃至于百分之百的亲水性丙烯酸酯共聚物的主要成分为甲基丙烯酸二羟乙基酯。从而使亲水性丙烯酸酯的共聚物的表面含有大量的羟基，导致其晶体的表面易于纤维化和钙化。一旦晶体表面发生纤维化和钙化，该晶体必须被移出，而引起二次手术的必要性。

疏水性丙烯酸酯共聚物制成的人工晶体，含水量极低＜1.0％，折射率较高1.47～1.56，从而使疏水性丙烯酸酯共聚物晶体远较其它材料制成的晶体为薄。疏水性丙烯酸酯共聚物的玻璃态温度一般都低于室温，但高于零度，从而使疏水性丙烯酸酯共聚物晶体具有较大的塑性，当晶体植入体内后慢慢恢复其原型，不易破坏其囊袋。

疏水性丙烯酸酯共聚物制成的人工晶体植入眼内后，或浸泡在生理温度的水中一定时间，少量的水分子将会慢慢地进入人工晶体的内部，而后聚集成直径约为1微米或更大一点地水分子泡，这种由晶体内部水分子聚集而成的水分子泡会形成闪光点，该闪光点在狭缝灯下能被观察到。虽然这些闪点并不影响其人工晶体的功能，然而白内障病人和手术医师均希望能将其闪光点消除。PCT的WO97/24382公开了一种可折叠软性人工晶体材料，该材料含有少量亲水性的丙烯酸酯成分来降低其闪光点的危险。但该成份中也因为增加了疏水性材料的含水量，使疏水性丙烯酸酯共聚物不再疏水。

发明内容

本发明的目的是：提供一种制造眼内透镜装置的疏水性透明丙烯酸酯共聚物。

本发明的另一个目的是：将本发明的疏水性透明丙烯酸酯共聚物作为眼内透镜装置制造材料的应用。

本发明的技术方案是：一种疏水性透明丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物的玻璃态转换温度低于25摄氏度，变形性大于80％，折射率高于1.47；所述共聚物主要是由一种或多种具有结构式(I)的硬性结构小分子单体，和一种或多种具有结构式(II)的硬性结构小分子单体，以及一种或多种具有结构式(III)的软性结构小分子单体所组成：

第一种硬性材料结构单体(I)

式中R为H、CH₃、C₂H₅；

n为0、1；

R’是H、CH₃、C₂H₅、C_nH_2n+1，n为1～12的整数、芳香烃基、Cl、Br、OR1，其中R1是烷基、芳香烃基；

其R、n、R’的选择，应满足该硬性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度高于40℃。

硬性材料的结构单体(I)包括但不限于：苯乙烯、甲基苯乙烯、氯苯乙烯、溴苯乙烯、二氯苯乙烯、二溴苯乙烯、乙基苯乙烯、二甲基苯乙烯、二乙基苯乙烯、甲基乙基苯乙烯、异丙基苯乙烯、正丙基苯乙烯、正丁基苯乙烯、异丁基苯乙烯、仲丁基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、甲基苯丙烯、氯苯丙烯、溴苯丙烯、二氯苯丙烯、二溴苯丙烯、乙基苯丙烯、苯丙烯、甲基苯丙烯、二甲基苯丙烯、二乙基苯丙烯、甲基乙基苯丙烯、正丙基苯丙烯、异丙基苯丙烯、正丁基苯丙烯、异丁基苯丙烯、仲丁基苯丙烯、叔丁基苯丙烯、烷烃基苯丙烯等。

由于这些材料只含有碳氢结构，而不含任何亲水基团，疏水性极强，其含量高达百分之一至十六，从而大大降低了水分子进入晶体的几率，大大降低了水泡形成的几率，降低了闪光点的形成危险。同时疏水性极强从而降低了共聚物材料的粘性。

结构(I)的优选单体为苯丙烯，甲基苯丙烯，二甲基苯丙烯，乙基苯丙烯，二乙基苯丙烯，烷烃基苯丙烯，苯乙烯，甲基苯乙烯，二甲基苯乙烯，乙基苯乙烯，二乙基苯乙烯，正丙基苯乙烯，异丙基苯乙烯，正丁基苯乙烯，异丁基苯乙烯，仲丁基苯乙烯，叔丁基苯乙烯。

含于本发明共聚物中的结构(I)的单体总量通常约为1％至16％。优选的单体总量范围是8％至14％。

除了硬性单体结构(I)外，本发明共聚物中还含有第二种硬性结构单体(II)

式中R是CH₃，C₂H₅；

R’为短链结构的烷烃基、芳香烃基；或被Cl、Br取代的短链结构的烷烃基、芳香烃基；

其R、R’的选择，必须满足该硬性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度高于37℃。

该类硬性材料的结构单体(II)包括但不限于：甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸正丙酯，甲基丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸正丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸仲丁酯，甲基丙烯酸叔丁酯，乙基丙烯酸甲酯，乙基丙烯酸乙酯，乙基丙烯酸正丙酯，乙基丙烯酸异丙酯，乙基丙烯酸正丁酯，乙基丙烯酸异丁酯，乙基丙烯酸仲丁酯，乙基丙烯酸叔丁酯。

结构(II)的优选单体为甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸仲丁酯，甲基丙烯酸叔丁酯，乙基丙烯酸甲酯，乙基丙烯酸乙酯，乙基丙烯酸异丙酯和乙基丙烯酸叔丁酯。

含于本发明共聚物中的结构(II)的单体总量通常约为12％至40％。优选的单体总量范围是20％至30％。

本发明共聚物中含有的软性结构单体(III)

式中R为两个以上碳原子的烷烃基。

其R的选择，必须满足该软性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度低于20℃。

结构(III)的合适单体包括但不限于：丙烯酸乙酯，丙烯酸正丙酯，丙烯酸异丙酯，丙烯酸正丁酯，丙烯酸异丁酯，丙烯酸仲丁酯，丙烯酸正戊酯，丙烯酸异戊酯，丙烯酸正己酯，丙烯酸异己酯，丙烯酸正庚酯，丙烯酸异庚酯，丙烯酸正辛酯，丙烯酸异辛酯和其它更长链的烷烃基酯，丙烯酸2-乙氧基乙基酯，丙烯酸3-乙氧基丙基酯，丙烯酸2-苯氧基乙基酯，丙烯酸2-烷氧基乙基酯，丙烯酸3-烷氧基丙基酯，丙烯酸2-烷硫基乙基酯，丙烯酸3-烷硫基丙基酯，丙烯酸1-苯基甲基酯，丙烯酸2-苯乙基酯，丙烯酸2-苯丙基酯，丙烯酸3-苯丙基酯，丙烯酸4-苯丁基酯。

含于本发明共聚物中的结构(III)的单体总量通常约为35％至70％。优选的单体总量范围是40％至60％。

用于本发明共聚物中的可共聚交联剂包括任何一个以上可聚合基团的端烯烃类化合物。其交联剂的结构式为：

式中，R是H、CH₃、C₂H₅；

R’是H、CH₃、C₂H₅、其他任何烷烃基、芳香烃基；

n是0、1～12；

m是2、3、4；

p是0、1、2。

优选自下列交联剂化合物：二甲基丙烯酸乙二醇酯，二丙烯酸乙二醇酯，二甲基丙烯酸丙二醇酯，二丙烯酸丙二醇酯，二甲基丙烯酸二甘醇酯，二丙烯酸二甘醇酯，二甲基丙烯酸丁二醇酯，二丙烯酸丁二醇酯，二甲基丙烯酸戊二醇酯，二丙烯酸戊二醇酯，二甲基丙烯酸己二醇酯，二丙烯酸己二醇酯，苯二乙烯，甲基苯二乙烯，苯二丙烯，甲基苯二丙烯。

在本发明的共聚物中交联剂的用量约为2％至15％(w/w)，优选用量为4％至10％(w/w)。

本发明所选用的游离基引发剂选自氧化二苯甲酮，过氧碳酸酯类和偶氮腈类化合物。优选的引发剂为偶氮二异丁腈。

本发明所选用的紫外线吸收材料，可以是任何能吸收波长短于400纳米以下的紫外吸收化合物。这些化合物包括取代的二苯丙酮和它的衍生物，取代的2-(2-羟苯基苯并三唑和它的衍生物。

将可聚合的紫外吸收化合物掺入单体和交联剂的混合物中，然后共聚而成可吸收紫外线的透明疏水性晶体材料。当紫外线照射于该透镜材料时，透镜将吸收大部分400纳米以外的紫外线从而境地紫外线到达眼睛内部的机率。合适的紫外线吸收化合物为美国专利4304895中公开的取代2-羟基二苯甲酮和美国专利4528311中公开的2-羟基-5-丙烯酰氧苯基-2H-苯并三唑。优选的可聚合紫外吸收化合物是2-羟基-5-丙烯酰氧苯基-2H-苯并三唑。

本发明的共聚方法按常规共聚方法制备，在常温按不同的重量比将各种小分子单体混合于一个三颈瓶内。然后加入适量的紫外线吸收材料和游离基引发剂，在一边搅拌的同时，一边通入高纯度的氮气或是其它惰性气体以除去小分子单体混合液中的空气。当空气除完后，将其小分子聚合液转移至事先准备好的粗晶体材料模具内。然后将该模具装置放入一定温度下的烘箱内进行聚合。当聚合完成后将该材料切割成一定形状的粗晶体。由于仍有少部分没有聚合的小分子存在于粗晶体内，所以把粗晶体放入特殊设计的萃取装置内进行萃取以除去小分子和低分子量聚合物。萃取、干燥好的粗晶体是无色无味的透明晶体。

本发明所公开的疏水性聚丙烯酸酯透明材料可通过机械切割和抛光工艺制成5.5毫米至7.0毫米光学区的单件式或三件式白内障人工晶体，该类型的软式白内障人工晶体通过一个注射装置或植入性装置，通过一个较小的切口植入人的眼内。

本发明所公开的疏水性丙烯酸酯共聚物中包含的各单体的比例应经选择，必须使该共聚物具有较低的玻璃态转换温度，低于室温即25摄氏度，优选的玻璃态温度是低于15摄氏度。玻璃态转化温度可通过差示扫描量热法在10℃/分钟下测量且在热熔曲线的转变中点处测定。

同时本发明材料也必须具有足够的机械强度，以使得使用该材料制成的眼科装置易于折叠和操作而不易发生断裂和损坏。因此，本发明的公开的疏水性丙烯酸酯共聚物具有至少80％的伸长率，优选至少为100％的伸长率。同时其机械强度至少必须高于500psi，优选高于800psi以确保晶体折叠和注射时不易撕裂或撕开。聚合物样品的伸长率采用通常测定方法进行，在材料实验机上对哑铃形拉伸实验样品拉伸直至发生破坏，将伸长率(应变)记录为发生破坏时的位移占最初夹具距离的分数。

由本发明共聚物制成的人工晶体等眼内透镜装置不存在闪光点，有关闪光点的测定通常按下述方法进行：将透镜样品放入小瓶中并加入去离子水或平衡盐溶液，将小瓶子放入45℃的水浴中，并维持24小时。然后将样品放置在室温下并平衡2小时。将样品从小瓶中取出，使用50～200×的放大倍数的光学显微镜检测是否有闪光点。如检测闪光点数目为0，则测定该样品没有闪光点。

同时，本发明所公开的疏水性丙烯酸酯透明材料，除了用于制造白内障人工晶体外，还可用于制造其它眼科植入，如近视透镜，角膜修正物，角膜内透镜，角膜嵌入物或环，以及其它青光眼滤光装置等等。

具体实施方式

从以下说明性实施例将进一步理解本发明。

实施例1

在2000毫升的三颈圆底烧瓶中，放入4.0克2-羟-5-丙烯酰氧苯基-2H-苯并三唑，73.0克取代苯基丙烯，5克苯基乙烯基砜，40.0克二甲基丙烯酸乙二醇二酯，157.0克甲基丙烯酸乙酯，0.7克偶氮二丁腈，和295克丙烯酸丁酯。

伴随着搅拌，通入高纯度的氮气于混合溶液中至少30分钟，然后在氮气压下将混合溶液转移到一个由玻璃制成的模具内，当所有混合溶液被转移后，将模具放入设计好温度和聚合时间的烘箱中进行压模成型。当烘箱自动冷却到室温后，从模具中移除晶体材料，切割成所需要的形状，用醇类溶剂于一定的温度下萃取至少24.0小时以除去小分子。而后在一定温度下进行干燥，干燥好的粗晶体材料具有下列物理性能：在25℃下，折光率为1.4938，在35℃下为1.4920，材料的变形性为90％，材料的机械强度为820psi。

实施例2

在2000毫升的三颈圆底烧瓶中，放入4.0克2-羟-5-丙烯酰氧苯基-2H-苯并三唑，73.0克取代苯基丙烯，5克苯基乙烯基砜，157.0克甲基丙烯酸乙酯，0.7克偶氮二丁腈，35.0克二甲基丙烯酸乙二醇二酯，和295克丙烯酸异丁酯。

伴随着搅拌，通入高纯度的氮气于混合溶液中至少30分钟，然后在氮气压下将混合溶液转移到一个由玻璃制成的模具内，当所有混合溶液被转移后，将模具放入设计好温度和聚合时间的烘箱中进行压模成型。当烘箱自动冷却到室温后，从模具中移除晶体材料，切割成所需要的形状，用醇类溶剂于一定的温度下萃取至少24.0小时以除去小分子，然后干燥以除去溶剂。于燥好的粗晶体材料具有下列物理性能：在25℃下，折光率为1.4935，在35℃下为1.4915，材料的变形性为80％，材料的机械强度为650psi。

实施例3

在2000毫升的三颈圆底烧瓶中，放入3.5克2-羟-5-丙烯酰氧苯基-2H-苯并三唑，154.0克丙烯酸正丁酯，215克甲基丙烯酸正丁酯，34.5克苯基乙烯，36.0克二甲基丙烯酸乙二醇二酯和0.6克偶氮二丁腈。

伴随着搅拌，通入高纯度的氮气于混合溶液中至少30分钟，然后在氮气压下将混合溶液转移到一个由玻璃制成的模具内，转好的模具放入预先设定好温度和聚合时间的烘箱中进行压模成型。当烘箱冷却到室温后，从模具中移除晶体材料，切割成所需要的形状，用醇类溶剂在一定的温度下进行萃取至少24小时，干燥除去溶剂。干燥好的粗晶体材料具有下列物理性能：在25℃下，折光率为1.4865，在35℃下为1.4845，材料的变形性为75％，材料的机械强度为560psi。

实施例4

在2000毫升的三颈圆底烧瓶中，放入5.3克2-羟-4-丙烯酰氧苯基苯甲酮，88克苯基乙烯，157.0克甲基丙烯酸异丙酯，0.7克偶氮二丁腈，和295.0克丙烯酸丁酯，25克二甲基丙烯酸乙二醇二酯。

伴随着搅拌，通入高纯度的氮气于混合溶液中约30分钟，然后在氮气压下将混合溶液转移到一个由玻璃制成的模具内，转好的模具放入预先设定好温度和聚合时间的烘箱中进行压模成型。当烘箱冷却到室温后，从模具中移除晶体材料，切割成所需要的形状，用醇类溶剂在一定的温度下进行萃取至少24小时，干燥除去溶剂。干燥好的粗晶体材料具有下列物理性能：在25℃下，折光率为1.4900，在35℃下为1.4875，材料的变形性为100％，材料的机械强度为1000psi。

应当指出，对于经充分说明的本发明来说，还可具有多种变换及改型的实施方案，并不局限于上述实施方式的具体实施例。上述实施例仅仅作为本发明的说明，而不是对本发明的限制。总之，本发明的保护范围应包括那些对于本领域普通技术人员来说显而易见的变换或替代以及改型。

Claims (12)

1.一种疏水性透明丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物的玻璃态转换温度低于25摄氏度，变形性大于80％，折射率高于1.47；所述共聚物主要是由一种或多种具有结构式(I)的硬性结构小分子单体，和一种或多种具有结构式(II)的硬性结构小分子单体，以及一种或多种具有结构式(III)的软性结构小分子单体所组成：

第一种硬性结构小分子单体(I)

式中R为H、CH₃、C₂H₅；

n为0、1；

R’是H、CH₃、C_nH_2n+1，n为1～12的整数、芳香烃基、Cl、Br、OR1，其中R1是烷烃基、芳香烃基；

其R、n、R’的选择，应满足该硬性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度高于40℃；

共聚物中含(I)小分子单体为1～16重量％；

第二种硬性结构小分子单体(II)

式中R是CH₃、C₂H₅；

R’是CH₃、C₂H₅、正-C₃H₇、异-C₃H₇、正-C₄H₉，异-C₄H₉、仲-C₄H₉、叔-C₄H₉、C₆H₅、CH₂C₆H₅、C₅H₄CH₃、C₅H₃(CH₃)、CH₂C₆H₄CH₃、CH₂C₆H₃(CH₃)₂、C₆H₄Cl、C₆H₃Cl₂、CH₂C₆H₄Cl、CH₂C₆H₃Cl₂；

其R、R’的选择，应满足该硬性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度高于37℃；

软性结构小分子单体(III)

式中R是烷烃基C_nH_2n+1，n为2～18的整数；

其R的选择，应满足该软性结构小分子同聚物的玻璃态转换温度低于20℃。

2.根据权利要求1所述的共聚物，进一步包含可共聚交联剂的成分。

3.根据权利要求1所述的共聚物，其中硬性结构小分子单体(I)选自苯丙烯、甲基苯丙烯、乙基苯丙烯、丙基苯丙烯、异丙基苯丙烯、烷烃基苯丙烯、甲氧基苯丙烯、乙氧基苯丙烯、烷烃基取代的苯乙烯、氯苯乙烯、溴苯乙烯、甲氧基苯乙烯、甲基苯乙烯、乙氧基苯乙烯、乙基苯乙烯、苯乙烯、丙氧基苯乙烯、丙基苯乙烯、丁氧基苯乙烯、烷氧基苯乙烯。

4.根据权利要求1所述的共聚物，其中硬性结构小分子单体(II)选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸正丙酯、乙基丙烯酸异丙酯、乙基丙烯酸异丁酯、乙基丙烯酸仲丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯。

5.根据权利要求1所述的共聚物，其中软性结构小分子单体选自，丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正戊酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸异己酯、丙烯酸正庚酯、丙烯酸异庚酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯。

6.根据权利要求2所述的共聚物，所述交联剂的小分子单体选自，二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯、二丙烯酸丙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯、二丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸戊二醇酯、二丙烯酸戊二醇酯、二甲基丙烯酸己二醇酯、二丙烯酸己二醇酯、苯二乙烯、甲基苯二乙烯、苯二丙烯、甲基苯二丙烯。

7.根据权利要求1所述的共聚物，进一步包含紫外线吸收材料的成分。

8.根据权利要求7所述的共聚物，所述紫外线吸收材料选自可共聚的苯并三唑类化合物、可共聚的苯甲酮类化合物。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的共聚物作为眼内透镜装置制造材料的应用。

10.根据权利要求9所述的共聚物应用，所述眼内透镜装置选自人工晶体；眼内透镜；接触透镜；角膜修正物；角膜内透镜；角膜嵌入物；角膜环；青光眼滤光装置。

11.根据权利要求9所述的共聚物应用，所述眼内透镜装置是替换白内障晶体的人工晶体。

12.根据权利要求9所述的共聚物应用，所述眼内透镜装置是植入前房和后房的近视眼人工晶体。