JP2018171422A - 人工水晶体用材料 - Google Patents

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鈴木 宏典
Hironori Suzuki
宏典 鈴木
今井 貴之
Takayuki Imai
貴之 今井
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Abstract

【課題】ヒト水晶体の置換用材料として好適なポリマーを提供する。
【解決手段】A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、
AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有し、重合度が90以上のポリマーであることを特徴とする、温度応答性ブロックコポリマー。
【選択図】図3

Description

本発明は、人工水晶体用材料に関する。より詳細には、水溶液としたときに低温状態ではゾル状で、ヒトの体温付近ではゲル状となる温度応答性を有し、かつ該ゲルがヒトの水晶体と近似する物性を有する、ポリマー及びこれを含有する人工水晶体用材料に関する。
眼内に存在する水晶体は、凸レンズ型で弾力性のある透明な組織であり、物を見るときのレンズの役割を果たす。また、水晶体はチン小帯によって毛様体に支持されており、毛様体筋の収縮及び弛緩に応じてその厚みを変化させることで眼のピント調節機能にも寄与している。
しかし、水晶体は年月とともに弾力性が低下するため、年齢とともに眼のピント調節機能は低下する。また、白内障などの疾患により水晶体が濁ると視機能が低下し、そのまま放置すると失明する場合もある。
現在、白内障による視機能低下に対しては、外科的手術によって水晶体を取り除き、その代わりに人工の眼内レンズを挿入することで視機能を回復させる治療が行われており、一定の効果が得られている。ただし、眼内レンズの挿入のために、水晶体の大部分を取り除いてしまうため、本来の水晶体が有する眼のピント調節機能は失われてしまう。
眼内レンズの種類には、単焦点レンズと多焦点レンズがあるが、これまで使用されてきたレンズは単焦点のものがほとんどである。そのため、患者の生活スタイルに合わせて焦点距離が決定され、遠焦点の眼内レンズを入れた人が近くを見るときには老眼鏡を使用し、近焦点の眼内レンズを入れた人が遠くを見るときには近眼鏡を使用する必要があった。
そこで、患者のQOLを改善させるため、多焦点の眼内レンズも開発され、遠近両方に対する見えやすさは改善されつつあるが、本来の水晶体と比べると、見たい対象の周辺がぼやけたり、境界線の認識が困難となる場合があり、細かい作業を長時間することを職業とする人にとっては単焦点レンズを使用する方が好ましい場合もある。
よって、眼内レンズの使用では完全に水晶体の機能を補完するには不十分であり、水晶体の変性や機能低下に伴う疾患や症状に対しては新たな治療方法の開発が望まれている。
そこで、視力の回復とともに、ピント調節機能の復元を達成するために、アクリルの眼内レンズを水晶体嚢中に挿入後、液状のシリコーンポリマーを水晶体嚢中に注入し嚢内でポリマーをゲル化させるレンズリフィリング技術が提案されている(非特許文献1)。この方法では、水晶体嚢は残すため、毛様体筋の収縮・弛緩による水晶体嚢の厚みの変化で眼内レンズの位置が動き、焦点調節が可能となる。その結果、3群のカニクイザルでのPilocarpine刺激での度数変化の平均は,それぞれ2.56±0.74D、2.42±1.0D、2.71±0.63Dであった。
しかし、非特許文献1において水晶体嚢へのリフィリングに使用された材料はシリコーンポリマーであり、長期間の使用には水晶体嚢からの漏出の問題が懸念され、その他、ポリマーのゲル化に時間がかかることや術後に発生する嚢混濁(ACO、PCO)の問題が懸念され、実用化のためには新たな材料の開発が必要であった。
一方、低温ではゾル状で存在し、一定の温度以上ではゲル状で存在する、熱可逆ハイドロゲル形成組成物が種々知られている(特許文献1、非特許文献2)。また、人口硝子体や人工水晶体として使用するための熱応答性ポリマーの開発もなされている(特許文献2)。
しかし、人工水晶体として使用するためには、水晶体に近い物性を有するものが好ましいところ、現状において人工水晶体の代替として好ましく使用できるポリマーの開発は途
上の段階である。
特開2005−060570号公報 特開2010−104632号公報
J. Cataract Refrac. Surg., Vol.40,295−305(2014) LANGMUIR Vol.32, 5314−5323(2016)
本発明は、上記の現状に鑑み、ヒト水晶体の置換用材料として好適なポリマーを提供することを課題とする。
上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明者らは、N−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するブロックと、ポリエチレングリコールを有するブロックとからなるジ又はトリブロックコポリマーが、水溶液としたときに低温ではゾル状でヒトの体温付近以上ではゲル状となる温度応答性を有し、かかるゲルがヒト水晶体と類似の物性、特に優れた透明性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、
AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有し、重合度が90以上のポリマーであることを特徴とする、温度応答性ブロックコポリマー(以降、「本発明のポリマー」とも記す)。
[2]Aブロックが、重合度が20以上のポリマーである、[1]に記載のブロックコポリマー。
[3]数平均分子量が10000〜400000である、[1]又は[2]に記載のブロックコポリマー。
[4]Aブロックの数平均分子量の合計(a)と、Bブロックの数平均分子量(b)との比(a/b)が、10.0以下である、[1]〜[3]のいずれかに記載のブロックコポリマー。
[5]その水溶液が、ゾル−ゲル転移温度を有し、前記転移温度より低温側でゾル状態に、かつ高温側でゲル状態になり、前記転移温度が5〜80℃である、[1]〜[4]のいずれかに記載のブロックコポリマー。
[6]Aブロックは、重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物からなる群から選ばれる1以上の化合物をモノマー単位としてさらに有する、[1]〜[5]のいずれかに記載のブロックコポリマー。
[7]A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有するポリマーであることを特徴とする温度応答性ブロックコポリマーを含有する、人工水晶体用又は水晶体置換用の組成物。
本発明により、体温付近の温度以上でゾルからゲルに相転移する温度応答性ポリマーが
提供される。前記ポリマーにより形成されるゲルは、ヒト水晶体に近い物性、特に優れた透明性を有し、さらに、屈折率、弾性率、及び紫外線遮断性においても、ヒト水晶体に近似する物性を有し得るため、白内障等の眼疾患に対する水晶体置換(レンズリフィリング)術に好適な材料となり得る。
PEG35000系トリブロックコポリマーの温度に対する透過率(500nm)を表すグラフ。 PEG60000系トリブロックコポリマーの温度に対する透過率(500nm)を表すグラフ。 PNIPA247−PEG35K−PNIPA247(PE35K_1)の相図。 PNIPA110−PEG10K−PNIPA110(PE10K_1)の相図。 PNIPA510−PEG60K−PNIPA510(PE60K_1)の相図。 PNIPA24−PEG35K−PNIPA24(PE35K_3)の相図。 PNIPA38−PEG60K−PNIPA38(PE60K_2)の相図。 PNIPA193−PEG10K−PNIPA193(PE10K_2)の相図。 PNIPA344−PEG10K−PNIPA344(PE10K_4)の相図。 PNIPA466-PEG20K−PNIPA466(PE20K_1)の相図 紫外線吸収モノマーを導入したPNIPA288−PEG35K−PNIPA288(PE35K_4)の波長に対する透過率(40℃)を表すグラフ。 紫外線吸収モノマーを導入したPNIPA251−PEG60K−PNIPA251(PE60K_3)の波長に対する透過率(40℃)を表すグラフ。 紫外線吸収モノマーを導入したPNIPA46−PEG35K−PNIPA46(PE35K_5)の波長に対する透過率(37℃、ポリマー濃度70%)を表すグラフ。 紫外線吸収モノマーを導入したPNIPA52−PEG60K−PNIPA52(PE60K_4)の波長に対する透過率(37℃、ポリマー濃度50%)を表すグラフ。 PNIPA52−PEG60K−PNIPA52(PE60K_4)、及び紫外線吸収色素モノマーを導入したPNIPA39−PEG60K−PNIPA39(PE60K_5)の波長に対する透過率(37℃、ポリマー濃度60%)を表すグラフ。 PNIPA46−PEG35K−PNIPA46(PE35K_5)、及び紫外線吸収色素モノマーを導入したPNIPA59-PEG35K−PNIPA59(PE35K_12)の波長に対する透過率(37℃、ポリマー濃度60%)を表すグラフ 紫外線吸収モノマーを導入したPNIPA159−PEG35K−PNIPA159(PE35K_11)の濃度と(i)屈折率又は(ii)弾性率との関係を表すグラフ。
本発明のポリマーは、A−B型のジブロックコポリマー又はA−B−A型のトリブロックコポリマーであり、好ましくはA−B−A型のトリブロックコポリマーである。
ここで、AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、好ましくはモノマー単位はN−イソプロピルアクリルアミド(以降、「NIPA」とも記す)である。なお、本明細書において「(メタ)アクリル」の表
記は、メタクリル及び/又はアクリルを表すものとする。
Aブロックの1つ当たりの重合度は、20以上であり、好ましくは23以上であり、より好ましくは35以上である。また、その重合度の上限は1300以下であり、好ましくは750以下である。また、本発明のポリマーがA−B−A型のトリブロックコポリマーである場合、2つのAブロックの重合度及びモノマー組成は、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。
Aブロックは、モノマー単位がN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドのみからなるもの(PNIPA)であってもよいが、本発明の効果を損なわない範囲において、他のモノマー単位を含んでもよい。他のモノマー単位としては、例えば、(メタ)アクリル酸、酸化アルキレン、ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、アクリル酸エステル類、アクリルアミド類等の重合性モノマーが挙げられる。AブロックがN−イソプロピル(メタ)アクリルアミド以外のモノマー単位を有する場合、その含有量はAブロック全体に対する重合度の比として0〜20%であることが好ましく、0〜15%であることがより好ましい。
Aブロックは、後述の重合性紫外線吸収(色素)化合物部分をAブロックに有し、その他のモノマー単位がN−イソプロピルアクリルアミドのみであることが好ましい。
本発明のポリマーにおけるBブロックは、エチレンオキシドをモノマー単位として有するポリマーである。その重合度は90以上であり、好ましくは100以上であり、より好ましくは220以上である。また、その重合度の上限は、特に限定されないが通常、4600以下であることが好ましく、より好ましくは3600以下である。
Bブロックは、エチレンオキシドのみをモノマー単位として有するものであってもよいが、本発明の効果を損なわない範囲において、ポリマーの任意の位置に他のモノマー単位を含んでもよい。他のモノマー単位としては、例えば、プロピレングリコール等の親水性モノマー単位が挙げられる。Bブロックがエチレンオキシド以外のモノマー単位を有する場合、その含有量はBブロック全体に対する重合度の比として0〜20%であることが好ましく、0〜15%であることがより好ましい。
好ましくは、Bブロックはエチレンオキシドのみをモノマー単位として有するポリエチレングリコール(以降「PEG」とも記す)である。
本発明のポリマーの数平均分子量は、4000〜400000が好ましく、10000〜250000がより好ましい。
また、Aブロック1つの数平均分子量は、2000〜150000が好ましく、4000〜80000がより好ましく、Aブロックの数平均分子量の合計(a)は、4000〜300000が好ましく、8000〜200000がより好ましい。
また、Bブロックの数平均分子量(b)は、4000〜200000が好ましく、10000〜160000がより好ましい。
なお、ここで数平均分子量は、特に限定されないが、通常は、H NMRにより測定・算出された値である。より具体的には、後述の実施例のように、重クロロホルムを溶媒として用いるH NMRで、PEGのメチレンプロトン、PNIPAの側鎖のメチンプロトン等各モノマー単位固有のプロトンの積分比から算出することができる。
本発明のポリマーにおいて、Aブロックの数平均分子量の合計(a)と、Bブロックの数平均分子量(b)との比(a/b;以降「ブロック比」とも記す)は、好ましくは10.0以下であり、より好ましくは8.0以下、さらに好ましくは6.0以下、とくに好ましくは4.0以下である。また、ブロック比の下限値は、後述する重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物からなる群から選ばれる1以上の化合物をモノマー単位としてさらに有する態様においては、特に限定されない。重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物からなる群から選ば
れる1以上の化合物をモノマー単位として有しない態様においては、ブロック比の下限値は、好ましくは0.17以上であり、より好ましくは0.20以上である。かかる範囲であることにより、ポリマー水溶液から形成されるゲルは透明なものとなり得る。
ここで透明とは、目視で定性的に判断することもできるが、定量的には例えば、25℃において分光光度計で測定した可視光透過率(波長500nm、光路長1cm)が、コントロールの蒸留水を100とした場合に、50〜100の範囲であることをいう。
また、ブロック比を適切に調整することにより、ポリマーが形成するゲルの弾性率を、ヒトの水晶体に近似させることができる。
本発明のポリマーは、温度応答性を有し、該温度応答性は通常は可逆的である。ここで温度応答性とは、ポリマー水溶液がゾル−ゲル転移温度を有し、ポリマー溶液の温度変化に応じてゾル−ゲル相転移が生じる性質をいう。本発明のポリマーは、水溶液の状態において、転移温度である下限臨界溶液温度(LCST)より低温側ではゾル状態であり、LCSTより高温側で凝集・相分離して水に不溶なゲルを生じる。なお、ポリマー水溶液の相は、通常、傾けたときに流動性がある場合にゾル状態と、流動性がない場合にゲル状態と判断することができる。
本発明において、前記転移温度は5〜80℃であることが種々の用途への適用の観点から好ましい。また、15〜45℃であることがより好ましく、20〜35℃であることがさらに好ましい。すなわち、体温付近においてゾル−ゲル転移が生じ得るため、水晶体置換術の際に、ポリマー水溶液は、水晶体嚢へゾル状態で注入された後に、体温に応答してゲル化して、人工水晶体として機能し得ることになる。
本発明のポリマーは、重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物からなる群から選ばれる1以上の化合物をモノマー単位としてさらに有することが好ましい。通常、重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物は疎水性であるため、かかるモノマー単位は本発明のポリマーのAブロック内に含まれる。
かかるモノマー単位を含めることにより、ポリマーが形成するゲルの紫外線遮断性を向上させることができたり、色調を調整することができたりして、ヒトの水晶体に近似させることができる。
本発明において使用できる重合性紫外線吸収化合物としては、ベンゾフェノン骨格、トリアゾール骨格、又はトリアジン骨格を有する化合物等が挙げられ、例えば特開2003−253248号公報に開示のベンゾフェノン系重合性紫外線吸収剤や特許第2685980号公報に開示のベンゾトリアゾール系重合性紫外線吸収剤を使用することができる。具体例としては、例えば、2−ヒドロキシ−4−(メタ)アクリロイルオキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−(メタ)アクリロイルオキシ−5−t−ブチルベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−(メタ)アクリロイルオキシ−2',4'−ジクロロベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−(2'−ヒドロキシ−3'−(メタ)アクリロイルオキシプロポキシ)ベンゾフェノン等のベンゾフェノン系重合性紫外線吸収剤;2−(2'−ヒドロキシ−5'−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニル)−2H−ベンゾトリアゾール、2−(2'−ヒドロキシ−5'−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニル)−5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール、2−(2'−ヒドロキシ−5'−(メタ)アクリロイルオキシプロピルフェニル)−2H−ベンゾトリアゾール、2−(2'−ヒドロキシ−5'−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−3'−t−ブチルフェニル)−5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール、2−(2'−ヒドロキシ−5'−(2”−メタクリロイルオキシエトキシ)−3'−t−ブチルフェニル)−5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール、2−[2’−ヒドロキシ−5’−(2”−メタクリロイルオキシエトキシ)−3’−ターシャリーブチルフェニル]−5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール(Sb−7010MA)等のベンゾトリアゾール系重合性紫外線吸収剤;2−ヒドロキシ−4−メタクリロイルオ
キシメチル安息香酸フェニル等のサリチル酸誘導体系重合性紫外線吸収剤;2−シアノ−3−フェニル−3−(3'−(メタ)アクリロイルオキシフェニル)プロペニル酸メチルエステル等が挙げられる。これらは単独で又は2種以上を混合して用いることができる。
重合性色素化合物としては、例えば特開10−251537号公報に開示のアゾ系、アントラキノン系、ニトロ系、フタロシアニン系の重合性色素を使用することができる。これらは単独で又は2種以上を混合して用いることができる。
重合性アゾ系色素の具体例としては、例えば、1−フェニルアゾ−4−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−フェニルアゾ−2−ヒドロキシ−3−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−ナフチルアゾ−2−ヒドロキシ−3−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−(α−アントリルアゾ)−2−ヒドロキシ−3−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−((4'−(フェニルアゾ)−フェニル)アゾ)−2−ヒドロキシ−3−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−(2',4'−キシリルアゾ)−2−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、1−(o−トリルアゾ)−2−(メタ)アクリロイルオキシナフタレン、2−(m−(メタ)アクリロイルアミド−アニリノ)−4,6−ビス(1'−(o−トリルアゾ)−2'−ナフチルアミノ)−1,3,5−トリアジン、2−(m−ビニルアニリノ)−4−(4'−ニトロフェニルアゾ)−アニリノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン、2−(1'−(o−トリルアゾ)−2'−ナフチルオキシ)−4−(m−ビニルアニリノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン、2−(p−ビニルアニリノ)−4−(1'−(o−トリルアゾ)−2'ナフチルアミノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン、N−(1'−(o−トリルアゾ)−2'−ナフチル)−3−ビニルフタル酸モノアミド、N−(1'−(o−トリルアゾ)−2'−ナフチル)−6−ビニルフタル酸モノアミド、3−ビニルフタル酸−(4'−(p−スルホフェニルアゾ)−1'−ナフチル)モノエステル、6−ビニルフタル酸−(4'−(p−スルホフェニルアゾ)−1'−ナフチル)モノエステル、3−(メタ)アクリロイルアミド−4−フェニルアゾフェノール、3−(メタ)アクリロイルアミド−4−(8'−ヒドロキシ−3',6'−ジスルホ−1'−ナフチルアゾ)−フェノール、3−(メタ)アクリロイルアミド−4−(1'−フェニルアゾ−2'−ナフチルアゾ)−フェノール、3−(メタ)アクリロイルアミド−4−(p−トリルアゾ)フェノール、2−アミノ−4−(m−(2'−ヒドロキシ−1'−ナフチルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(N−メチル−p−(2'−ヒドロキシ−1'−ナフチルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(m−(4'−ヒドロキシ−1'−フェニルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(N−メチル−p−(4'−ヒドロキシフェニルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(m−(3'−メチル−1'−フェニル−5'−ヒドロキシ−4'−ピラゾリルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(N−メチル−p−(3'−メチル−1'−フェニル−5'−ヒドロキシ−4'−ピラゾリルアゾ)アニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、2−アミノ−4−(p−フェニルアゾアニリノ)−6−イソプロペニル−1,3,5−トリアジン、4−フェニルアゾ−7−(メタ)アクリロイルアミド−1−ナフトール等が挙げられる。
重合性アントラキノン系色素の具体例としては、例えば、1,5−ビス((メタ)アクリロイルアミノ)−9,10−アントラキノン、1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、4−アミノ−1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、5−アミノ−1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、8−アミノ−1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、4−ニトロ−1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、4−ヒドロキシ−1−(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−(3'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−
(2'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−(4'−イソプロペニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−(3'−イソプロペニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−(2'−イソプロペニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1,4−ビス(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1,4−ビス(4'−イソプロペニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1,5'−ビス(4'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1,5−ビス(4'−イソプロペニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−メチルアミノ−4−(3'−ビニルベンゾイルアミド)−9,10−アントラキノン、1−メチルアミノ−4−(4'−ビニルベンゾイルオキシエチルアミノ)−9,10−アントラキノン、1−アミノ−4−(3'−ビニルフェニルアミノ)−9,10−アントラキノン−2−スルホン酸、1−アミノ−4−(4'−ビニルフェニルアミノ)−9,10−アントラキノン−2−スルホン酸、1−アミノ−4−(2'−ビニルベンジルアミノ)−9,10−アントラキノン−2−スルホン酸、1−アミノ−4−(3'−(メタ)アクリロイルアミノフェニルアミノ)−9,10−アントラキノン−2−スルホン酸、1−アミノ−4−(3'−(メタ)アクリロイルアミノベンジルアミノ)−9,10−アントラキノン−2−スルホン酸、1−(β−エトキシカルボニルアリルアミノ)−9,10−アントラキノン、1−(β−カルボキシアリルアミノ)−9,10−アントラキノン、1,5−ジ−(β−カルボキシアリルアミノ)−9,10−アントラキノン、1−(β−イソプロポキシカルボニルアリルアミノ)−5−ベンゾイルアミド−9,10−アントラキノン、2−(3'−(メタ)アクリロイルアミド−アニリノ)−4−(3'−(3”−スルホ−4”−アミノアントラキノン−1”−イル)−アミノ−アニリノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン、2−(3'−(メタ)アクリロイルアミド−アニリノ)−4−(3'−(3”−スルホ−4”−アミノアントラキノン−1”−イル)−アミノ−アニリノ)−6−ヒドラジノ−1,3,5−トリアジン、2,4−ビス−((4”−メトキシアントラキノン−1”−イル)−アミノ)−6−(3'−ビニルアニリノ)−1,3,5−トリアジン、2−(2'−ビニルフェノキシ)−4−(4'−(3”−スルホ−4”−アミノアントラキノン−1”−イル−アミノ)−アニリノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン等が挙げられる。
重合性ニトロ系色素の具体例としては、例えば、o−ニトロアニリノメチル(メタ)アクリレート等が挙げられる。
重合性フタロシアニン系色素の具体例としては、例えば(メタ)アクリロイル化テトラアミノ銅フタロシアニン、(メタ)アクリロイル化(ドデカノイル化テトラアミノ銅フタロシアニン)等が挙げられる。
重合性紫外線吸収色素化合物としては、例えば、2,4−ジヒドロキシ−3(p−スチレノアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−スチレノアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(メタ)アクリロイルオキシメチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(メタ)アクリロイルオキシメチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(メタ)アクリロイルオキシプロピルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(メタ)アクリロイルオキシプロピルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(メタ)アクリロイルオキシメチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(メタ)アクリロイルオキシメチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(メタ)アクリロイルオキシプロピルフェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(メタ)アクリロイルオキシプロピルフェニ
ルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(N,N−ジ(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(N,N−ジ(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(N,N−ジ(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(N,N−ジ(メタ)アクリロイルエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルオキシエチルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(p−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(p−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−3−(o−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(o−(N−エチル−N−(メタ)アクリロイルアミノ)フェニルアゾ)ベンゾフェノン、2,4−ジヒドロキシ−5−(4−(2−(N−2−メタクリロイルオキシエチル)カルバモイルオキシ)エチルフェニルアゾ)ベンゾフェノン(BMAC)、2,4−ジヒドロキシ−5−[4−[2−(メタクリルアミド)エチル]フェニルアゾ]ベンゾフェノン(HBZ−PHM)等のベンゾフェノン系重合性紫外線吸収色素や、2−ヒドロキシ−4−(p−スチレノアゾ)安息香酸フェニル等の安息香酸系重合性紫外線吸収色素等が挙げられる。これらは単独で又は2種以上を混合して用いることができる。
また、これらの含有量としては、ポリマー全体に対して合計で0.001〜5.0mol%であることが好ましく、0.002〜1.0mol%であることがより好ましい。
本発明のポリマーの製造方法は特に限定されず、通常のブロックコポリマーの製造方法により取得することができる。
例えば、チオカルボニル化合物等の連鎖移動剤(RAFT剤)を用いたリビングラジカル重合により、予め用意したBブロック(PEG鎖)に対して、NIPAモノマー等を付加してAブロックを重合した後、末端のRAFT剤をラジカル剤で除去することにより製造することができる。
重合反応によって得られるポリマーは、通常分子量にばらつきが生じ得るが、本発明の好ましい態様において分子量分布は小さい方が好ましく、例えば多分散指数(PDI)が2.8以下であることが好ましく、2.2以下であることがより好ましい。
本発明の別の態様は、「A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有するポリマーであることを特徴とする温度応答性ブロックコポリマー」を含有する、人工水晶体を構成するための組成物又は水晶体置換用組成物である。かかる態様における、ポリマーを含有する組成物、通常は水溶液は、人工水晶体を製造する材料として、又は水晶体置換(レンズリフィリング)術において水晶体嚢に注入する材料として適用することができる。なお、かかる態様において、組成物に含有させる温度応答性ブロックコポリマーとしては、前述した本発明のポリマーが好ましい。
この態様は、本発明のポリマーの人工水晶体用又は水晶体置換用の材料としての使用、あるいは人工水晶体用又は水晶体置換用の組成物の製造のための使用、とも記載できる。
かかるポリマー含有組成物におけるポリマー濃度は、透明ゲル形成能の観点から下限が20質量%以上であることが好ましく、30質量%以上であることがより好ましい。また
、濃度上限は、特に限定されないが、通常は90質量%以下であることが好ましく、80質量%以下であることがより好ましい。
また、ポリマー含有組成物の濃度を適切に調整することにより、ポリマーが形成するゲルの屈折率や弾性率を、ヒトの水晶体に近似させることができる。
以下、本発明について実施例を挙げより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
なお、特に断りがない限り、水溶液濃度は「質量%」を表すものとする。
<合成例1> ポリエチレングリコール(PEG)35000系高分子開始剤(PE35KI)の合成
連鎖移動剤(CTA)である2−(Dodecylthiocarbonothioylthio)−2−methylpropionic acid(1.71g)とジクロロメタン(20mL)を三口フラスコにいれて二塩化オキサリル(2.80mL)をアルゴン雰囲気下で滴下し、二時間攪拌後に溶媒を留去させた。
トルエン/ヘキサンの混合溶媒による再沈法で精製したPEG(シグマアルドリッチ社製:Mn35000)(11.7g)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、三口フラスコへ滴下した。室温で20時間攪拌した後、反応液をn−ヘキサンによって再沈殿させた。多量のn−ヘキサンで沈殿物を洗浄した。メンブランフィルターで濾過を行い、真空乾燥後に黄色固形物(PE35KI 10.4g)を得た。
<実施例1> トリブロックコポリマー(PE35K_1)の合成
ナス型フラスコに高分子開始剤(PE35KI10.4g)とN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm 20.8g)とメタノール(80mL)を入れて窒素置換した仕込み液にアゾビスイソブチロニトリル(AIBN 9.75mg)を添加し、60℃で62時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(80mL)で溶解した。反応液をn−ヘキサンで再沈殿した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行って淡黄色固形物(30.0g)を得た。
次いで、末端のCTAを除去するために、得られた淡黄色固形物(28.6g)、2−プロパノール(100mL)をナス型フラスコに入れて溶解した。攪拌しながら、室温で窒素置換を行い、ラジカル剤としてAIBN(580mg)を添加し、60℃で20時間攪拌した。エバポレーターにより濃縮後、トルエン(80mL)で固形物を溶解し、多量のn−ヘキサンで沈殿させた。濾過後に真空乾燥した白色固形物を蒸留水(150mL)に溶解し、セルロース製の透析膜に入れて3日間透析を行った、最終的に精製したポリマー水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE35K_1 26.5g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例2> トリブロックコポリマー(PE35K_2)の合成
ナス型フラスコに高分子開始剤(PE35KI 7.00g)とNIPAAm(5.00g)を入れ、メタノール(50mL)を注入した。窒素置換した後、AIBN(6.56mg)を添加し、60℃48時間攪拌した。重合後、メタノールを留去し、ジクロロメタンで固形物を溶解し、多量のn−ヘキサンで再沈殿した。真空乾燥した後、末端のCTAを除去するため、得られた淡黄色固形物(8.02g)を、2−プロパノール(100mL)に溶解し、窒素置換後にAIBN(437mg)を添加し、60℃15時間攪拌した。反応液を濃縮、溶媒置換(トルエン 80mL)して多量のn−ヘキサン中へ滴下して沈殿させた。真空乾燥後、白色固形物を蒸留水(150mL)に溶解して透析した。最終的に凍結乾燥して白色固形物(PE35K_2 12.3g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<比較例1> トリブロックコポリマー(PE35K_3)の合成
高分子開始剤(PE35KI 11.2g)、NIPAAm(2.80g)をメタノール(100mL)に溶解し、窒素置換した。AIBN(10.5mg)を添加して60℃66時間攪拌した。反応液を濃縮、溶媒置換し、n−ヘキサンで再沈殿した。真空乾燥後、末端のCTAを除去するため、得られた淡黄色固形物(12.8g)を2−プロパノール(105mL)に溶解し、窒素置換後AIBN(0.42g)を添加し、60℃62時間攪拌した。反応液を、溶媒置換(ジクロロメタン 100mL)し、多量のn−ヘキサン中で再沈殿させた。真空乾燥した固形物を蒸留水(150mL)に溶解し、透析精製した。最終的に凍結乾燥を行い、白色固形物(PE35K_3 11.5g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.65(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<合成例2> ポリエチレングリコール(PEG)10000系高分子開始剤(PE10KI)の合成
連鎖移動剤(CTA)である2−(Dodecylthiocarbonothioylthio)−2−methylpropionic acid(4.31g)にジクロロメタン(20mL)を三口フラスコにいれて二塩化オキサリル(5.06mL)をアルゴン雰囲気下で滴下し、二時間攪拌後に溶媒を留去させた。
トルエン/ヘキサンの混合溶媒で精製したPEG(シグマアルドリッチ社製:Mn10000)(11.8g)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、三口フラスコへ滴下した。室温で20時間攪拌した後、反応液をn−ヘキサンによって再沈殿を行った。メンブランフィルターで濾過を行い、真空乾燥後に黄色固形物(PE10KI 11.0g)を得た。
<実施例3> トリブロックコポリマー(PE10K_1)の合成
ナス型フラスコにPE10KI(5.95g)とNIPAAm(14.9g)とメタノール(100mL)を入れて窒素置換した仕込み液にAIBN(19.5mg)を添加し、60℃で63時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(80mL)で溶解した。反応液を多量のn−ヘキサンで沈殿させて、洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行い、淡黄色固形物(19.6g)を得た。CTAを除去するために、前記淡黄色固形物(19.6g)を2−プロパノール(100mL)に溶解し、窒素置換後にAIBN(1.17g)を入れて60℃20時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエン(80mL)を加えて、n−ヘキサンで再沈殿させた。濾過、真空乾燥後に得られた固形物を蒸留水に溶解し、透析精製した。精製したポリマー水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE10K_1 18.2g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例4> トリブロックコポリマー(PE10K_2)の合成
ナス型フラスコにPE10KI(5.36g)とNIPAAm(25.0g)とメタノール(100mL)を入れて窒素置換した仕込み液にAIBN(16.4mg)を添加し、60℃で63時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(80mL)で溶解した。反応液を多量のn−ヘキサンで沈殿させて、洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行い、淡黄色固形物(24.2g)を
得た。CTAを除去するために、前記淡黄色固形物(24.2g)を2−プロパノール(100mL)に溶解し、窒素置換後にAIBN(2.95g)を入れて60℃20時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエン(80mL)を加えて、n−ヘキサンで再沈殿した。濾過、真空乾燥後に得られた固形物を蒸留水に溶解し、透析精製した。精製したポリマー水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE10K_2 17.6g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.63〜1.84(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例5> トリブロックコポリマー(PE10K_3)の合成
高分子開始剤(PE10KI 5.30g),NIPAAm(6.63g)をメタノール(100mL)と共にナス型フラスコに入れて溶解し、窒素置換した。AIBN(17.4mg)を添加して60℃65時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエン(100mL)で希釈した。n−ヘキサン中に反応液を滴下して再沈殿を行った。濾過、乾燥後に、CTAを除去するために、黄色固形物(10.8g)を2−プロパノール(100mL)に溶解して窒素置換した。AIBN(1.04g)を添加して60℃20時間攪拌した。反応後、濃縮、溶媒置換(ジクロロメタン 100mL)を行い、n−ヘキサン中で再沈殿を行った。濾過、乾燥後、固形物を蒸留水へ溶解し、透析精製した。精製した水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE10K_3 9.74g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.66(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例6> トリブロックコポリマー(PE10K_4)の合成
高分子開始剤(PE10KI 3.0g),NIPAAm(23.3g)をメタノール(100mL)と共にナス型フラスコに入れて溶解し、窒素置換した。AIBN(9.2mg)を添加して60℃で64時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエン(100mL)で希釈した。n−ヘキサン中に反応液を滴下して再沈殿を行った。濾過、乾燥後に、CTAを除去するために、黄色固形物(21.3g)を2−プロパノール(100mL)に溶解して窒素置換した。AIBN(1.38g)を添加して60℃で40時間攪拌した。反応後、濃縮、溶媒置換(ジクロロメタン 100mL)を行い、n−ヘキサン中で再沈殿を行った。濾過、乾燥後、固形物を蒸留水へ溶解し、透析精製した。精製した水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE10K_4 19.7g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.65(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<合成例3> ポリエチレングリコール(PEG)60000系高分子開始剤(PE60KI)の合成
連鎖移動剤(CTA)である2−(Dodecylthiocarbonothioylthio)−2−methylpropionic acid(0.97g)とジクロロメタン(20mL)を三口フラスコにいれてアルゴン雰囲気下で二塩化オキサリル(1.60mL)を注入した後、二時間攪拌した。再沈殿法で精製したPEG(明成化学工業(株)製:分子量60000)(12.2g)をジクロロメタン(140mL)に溶解し、三口フラスコへ滴下した。室温で62時間攪拌した後、反応液をn−ヘキサンによって再沈殿した。多量のn−ヘキサンで沈殿物を洗浄した。メンブランフィルターで濾過を行い、真空乾燥後に黄色固形物(PE60KI 10.5g))を得た。
<実施例7> トリブロックコポリマー(PE60K_1)の合成
ナス型フラスコにPE60KI(6.0g)とNIPAAm(13.5g)とメタノー
ル(150mL)を入れて窒素置換した仕込み液にAIBN(3.28mg)を添加し、60℃で70時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(150mL)で溶解した。反応液を多量のn−ヘキサンで沈殿させて洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行い、淡黄色固形物(19.0g)を得た。
CTAを除去するために、得られた淡黄色固形物(19.0g)、2−プロパノール(160mL)をナス型フラスコに入れ、攪拌脱気した後AIBN(0.39g)を添加し、60℃で70時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン(100mL)を入れてn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離、乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥して白色固形物(PE60K_1 18.2g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):3.99(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.65〜1.81(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<比較例2> トリブロックコポリマー(PE60K_2)の合成
PE60KI(11.5g)、NIPAAm(4.30g)をナス型フラスコに入れ、メタノール(150mL)で溶解させた。窒素置換後、AIBN(6.25mg)を添加し、60℃68時間攪拌した。反応後、エバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン(150mL)で希釈した。n−ヘキサン中で反応液を再沈殿させて、濾過、乾燥を行い、淡黄色固形物(13.8g)を得た。CTAを除去するために、得られた固形物を2−プロパノール(130mL)で溶解して窒素置換し、AIBN(0.38g)を入れて60℃20時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)で希釈してn−ヘキサン中で再沈殿した。沈殿物を濾過、乾燥後に水溶液にし、透析精製した。透析後、水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE60K_2 12.4g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.65(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<合成例4> ポリエチレングリコール(PEG)20000系高分子開始剤(PE20KI)の合成
連鎖移動剤(CTA)である2−(Dodecylthiocarbonothioylthio)−2−methylpropionic acid(3.19g)とジクロロメタン(20mL)を三口フラスコにいれてアルゴン雰囲気下で二塩化オキサリル(1.60mL)を注入した後、二時間攪拌した。再沈殿法で精製したPEG(シグマアルドリッチ社製:分子量20000)(12.5g)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、三口フラスコへ滴下した。室温で攪拌後(18時間)、反応液をn−ヘキサンによって再沈殿させた。多量のn−ヘキサンで沈殿物を洗浄し、メンブランフィルターで濾過した。真空乾燥した後、黄色固形物(PE20KI 14.8g)を得た。
<実施例8> トリブロックコポリマー(PE20K_1)の合成
ナス型フラスコにPE20KI(2.5g)とNIPAAm(14.4g)とメタノール(100mL)を入れた。その後、窒素置換を行い、仕込み液にAIBN(4.1mg)を添加して60℃で72時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮してジクロロメタン(150mL)で溶解した。反応液を多量のn−ヘキサンで沈殿させて洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行い、淡黄色固形物(15.8g)を得た。CTAを除去するために、得られた淡黄色固形物(15.8g)、及び2−プロパノール(140mL)をナス型フラスコに入れ、攪拌脱気した後AIBN(0.82g)を添加し、60℃で40時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン(100mL)を入れてn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離、乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥して白色固形物(PE20K_1 14.
7g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64〜1.82(br,CH
PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<試験例1> キャラクタリゼーション
実施例1〜8及び比較例1〜2で得られた各トリブロックコポリマーの重合度は、
NMR測定(株式会社 JEOL RESONANCE JNM−ECX400)によりPEGのメチレンプロトン(−CH−CH−, 3.6ppm)、PNIPAの側鎖のメチンプロトン(−CH, 3.9〜4.0ppm)の積分比から算出した。溶媒は、重クロロホルムを使用した。
また、各トリブロックコポリマーについて、GPC測定(Aggilent1100 AMR GPC/SECシステム)を行い、ポリマーの多分散指数(PDI)を調べた。溶離液は、ジメチルホルムアミドを使用した。
各トリブロックコポリマーの特性値を表1に示す。
<試験例2> 熱特性
各トリブロックコポリマーの0.5%水溶液を調製し、その熱特性(下限臨界溶液温度:LCST)を調べた。具体的には、温度制御コントローラーを装備した分光光度計((株)島津製作所 UV2700)を用いて固定波長(500nm)における透過率を測定した。
図1〜2にトリブロックコポリマーの透過率曲線を示す。NIPAAmの単独重合物の水溶液を測定した対照(破線)と比べて、トリブロックコポリマーでは高いLCSTが認められ、温度応答性が確認された。また、トリブロックコポリマーのLCSTは、ブロック比に依存し、ブロック比が小さくなるとLCSTが大きくなる傾向が認められた。
<試験例3> 相転移の検討
乾燥済みのトリブロックコポリマー(PE35K_1、PE10K_1、PE60K_1、PE35K_3、PE60K_2、PE10K_2、PE10K_4、又はPE20K_1)を蒸留水に溶解して所定の濃度に調製し、ガラス製スクリュー管(容積:2mL)に1mLずつ注入して密栓した。
恒温循環槽に付属させたウォータージャケット付きのガラスセル中に、サンプルを密封したスクリュー管を静置し、所定の温度に設定した。熱平衡後にスクリュー管を上下逆に転置した後に静置し、ポリマー水溶液の流動性の有無を目視によって観察した。温度は低温から高温へ順次設定し、流動性がある場合はゾル状態、流動性が消失した場合はゲル状態であると判断した。各温度での状態を記録し、相図を作製した(図3〜9)。透明ゾルは○、白濁ゾルは×、白濁ゲルは▲、透明ゲルは●でそれぞれ示した。
PE35K_1(ブロック比:1.60)の場合(図3)、濃度35%以下では温度上昇によって透明ゾル、白濁ゾル、白濁ゲルと状態が変化した。一方、濃度40%以上に設定すると温度上昇により透明ゾル、透明ゲルとなり透明ゲル領域が認められた。
PE10K_1(ブロック比:2.49)の場合(図4)、濃度20%では温度上昇しても白濁ゾル状態だが、25%以上の濃度で透明ゲルが生成された。ゲル化温度(GT)がトリブロックコポリマーの濃度に依存し、トリブロックコポリマーが高濃度になるとGT(破線)が低くなった。
PE60K_1(ブロック比:1.92)の場合(図5)、濃度20%で温度上昇に伴い透明ゾル、白濁ゾル、白濁ゲルと状態が変化した。40%以上の濃度になると透明ゲルが生成される温度領域も出現し、高濃度になるにつれてその温度領域が低温側にシフトした。
PE35K_3(ブロック比:0.16)の場合、(図6)全濃度領域で透明ゾルが確認され、温度を上げてもゲル化が起こらなかった。また、PE60K_2(ブロック比:0.14)の場合も(図7)、いずれの濃度においても、透明ゲルは観察されなかった。これらから、ブロック比が小さすぎると透明ゲルが生じないことがあると示唆される。
PE10K_2(ブロック比:4.36)の場合(図8)、及びPE20K_1(ブロック比:5.27)の場合(図10)は濃度40%以上で、PE10K_4(ブロック比:7.77)の場合の場合(図9)は濃度50%以上で、それぞれ温度を上昇させると透明ゾル又は白濁ゾルから、透明ゲル、白濁ゲルへと状態が変化した。
<実施例9> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_4)の重合
フラスコに高分子開始剤PE35KI(9.78g)とNIPAAm(19.5g)、疎水性モノマーである2−[2’−ヒドロキシ−5’−(2”−メタクリロイルオキシエトキシ)−3’−ターシャリーブチルフェニル]−5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール(Sb−7010MA:131mg)をメタノール(100mL)で溶解させた。窒素置換した後、AIBN (9.17mg)を添加した。60℃で62時間攪拌した後、エバポレーターにより溶媒を留去させた。ジクロロメタン(80mL)で固形物を溶解させてn−ヘキサンで再沈殿させた。得られた沈殿物をメンブランフィルターに濾過し、真空乾燥を行い、淡黄色固形物を得た。CTAを除去するために、得られた淡黄色固形物(19.2g)を2−プロパノール(150mL)に溶解し、AIBN(580mg)を添加し、60℃20時間で攪拌した。反応液をn−ヘキサンで沈殿、濾過、真空乾燥を行った。固形物を透析によって精製し、凍結乾燥して最終的に白色固形物(PE35K_4 17.8g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.63(br,CH PNIPA
),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例10> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_5)の重合
実施例9と同様にNIPAAmの仕込み量を減らし、Sb−7010MAの仕込み量を1/10倍モル分率にしたトリブロックコポリマーの重合を行った。すなわち、高分子開始剤PE35KI(12.2g)とNIPAAm(6.11g)、Sb−7010MA(10.9mg)を入れ、メタノール(100mL)で溶解させた。窒素置換を行ってAIBN(11.4mg)を添加し、60℃で70時間攪拌した。反応後、メタノールを留去してトルエンを入れて固形物を再溶解させた。溶液をn−ヘキサン中で沈殿させて、濾過、真空乾燥後に淡黄色固形物(16.6g)を得た。2−プロパノール(140mL)に固形物を溶解し、窒素置換後にAIBN(2.29g)を入れ、60℃で24時間攪拌した。反応後に濃縮してジクロロメタンで希釈後、n−ヘキサンで再沈殿させた。濾過、乾燥後に蒸留水に溶解して透析精製した。精製した水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE35K_5 15.1g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例11> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_6)の重合
高分子開始剤PE35KI(11.0g)とNIPAAm(10.1g)、Sb−7010MA(55.8mg)、ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレート(PEPH 110mg)をメタノール(100mL)に溶解した。窒素置換後、AIBN(10.3mg)を添加し、60℃で62時間攪拌した。エバポレーターにより濃縮後、ジクロロメタン(80mL)で固形物を溶解し、n−ヘキサンで沈殿させた。CTAを除去するため、前記沈殿物を2−プロパノール(160mL)に溶解後、AIBN(2.06g)を入れて60℃20時間攪拌した。反応液をn−ヘキサンで沈殿して真空乾燥を行った。濾過後に真空乾燥した白色固形物を蒸留水で溶解し透析を行った。凍結乾燥を行い、白色固形物(PE35K_6 20.0g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例12> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_7)の重合
実施例11同様にSb−7010MAの仕込みを2倍量(モル分率)、PEPHの仕込みを1.7倍(モル分率)にしたトリブロックコポリマーの重合を行い、最終的に白色固形物(PE35K_7)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例13> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE60K_3)の重合
高分子開始剤PE60KI(10.9g)とNIPAAm(12.7g)、Sb−7010MA(118mg)をメタノール(100mL)に溶解した。窒素置換後、AIBN(6.3mg)を添加し、60℃で66時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンで溶媒置換してn−ヘキサンで再沈殿した。濾過、真空乾燥して得られた固形物(22.8g)を、CTAを除去するため、2−プロパノール(180mL)に溶解し、窒素置換後AI
BN(357mg)を入れて60℃20時間で攪拌した。反応液を再度、濃縮してジクロロメタンで希釈後、n−ヘキサンで再沈殿した。乾燥して得られたポリマーを蒸留水に溶解して透析し、最終的に凍結乾燥を行って白色固形物(PE60K_3 20.1g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例14> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE60K_4)の重合
実施例13と同様に、NIPAAmの重合度が小さくなるように仕込んだトリブロックコポリマー(PE60K_4)の重合を行った。即ち、ナスフラスコに高分子開始剤PE60KI(11.5g)とNIPAAm(4.99g)、Sb−7010MA(8.63mg)を入れ、メタノール(100mL)で溶解させた。窒素置換後、AIBN(10mg)を添加し、60℃で72時間攪拌した。反応後、トルエンで溶媒置換後に多量のn−ヘキサンで沈殿させた。濾過、真空乾燥後に淡黄色固形物(14.9g)を得た。この固形物を2−プロパノール(120mL)に溶解し、窒素置換後にAIBN(1.26g)を入れて60℃で72時間攪拌した。反応後に濃縮してジクロロメタンで希釈後、n−ヘキサンで再沈殿させた。濾過、乾燥後に蒸留水に溶解して透析精製した。精製した水溶液を凍結乾燥して白色固形物(PE60K_4 13.8g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.66(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例15> 紫外線吸収色素モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE60K_5)の重合
ナス型フラスコにPE60KI(12.0g)、NIPAAm(5.19g)、Sb−7010MA(6.51mg)、及び2,4−ジヒドロキシ−5−(4−(2−(N−(2−メタクリロイルオキシエチル)カルバモイルオキシ)エチル)フェニルアゾ)ベンゾフェノン(BMAC:16.5mg)をメタノール(100mL)と共に入れて溶解した。攪拌しながら窒素置換を行い、置換後にAIBN(6.54mg)を添加して60℃で70時間攪拌した。エバポレーターにより重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解し、その重合液をn−ヘキサン中で再沈殿させて洗浄した。メンブランフィルターで濾過をした後、真空乾燥を行って淡黄色固形物(14.6g)を得た。ナス型フラスコに淡黄色固形物(14.6g)、2−プロパノール(140mL)を入れて温浴で溶解させた。攪拌しながら窒素置換した後、AIBN(1.31g)を添加し、60℃で24時間攪拌した。反応後、重合液をエバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(150mL)を加えて希釈し、n−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離して、真空乾燥を行った後に透析精製した。精製したポリマーを最終的に凍結乾燥し、白色固形物(PE60K_5 11.8g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例16> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_8)の重合
ナス型フラスコにPE35KI(11.0g)、NIPAAm(7.85g)とSb−7010MA(51.2mg)をメタノール(75mL)と共に入れて仕込み液とした。窒素置換を行った後、AIBN(10.3mg)を添加して60℃で62時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解した。反応
液を多量のn−ヘキサンで沈殿させて洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過した後、真空乾燥を行い、淡黄色固形物(18.3g)を得た。ナス型フラスコに淡黄色固形物(18.3g)、2−プロパノール(150mL)を入れ、攪拌脱気した後AIBN(0.69g)を添加し、60℃で15時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン(150mL)を入れてn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離、乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥して白色固形物(PE35K_8 14.5g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64〜1.84(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例17> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_9)の重合
ナス型フラスコにPE35KI(10.6g)とNIPAAm(12.1g)、Sb−7010MA(55.6mg)をメタノール(75mL)と共に入れて仕込み液とした。窒素置換を行った後、AIBN(9.84mg)を添加して60℃で62時間攪拌した。反応後、エバポレーターにより重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解した。反応液を多量のn−ヘキサンで再沈殿させて洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過した後、真空乾燥を行って淡黄色固形物(19.4g)を得た。ナス型フラスコに淡黄色固形物(19.4g)、2−プロパノール(155mL)を入れ、攪拌脱気した後AIBN(0.59g)を添加し、60℃で20時間攪拌した。エバポレーターにより重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)を入れてn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離、乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥して白色固形物(PE35K_9 16.2g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.01(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64〜1.83(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例18> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_10)の重合
ナス型フラスコにPE35KI(11.9g)とNIPAAm(17.0g)、Sb−7010MA(67.4mg)をメタノール(100mL)と共に入れて溶解した。窒素置換後にAIBN(11.2mg)を添加して60℃で72時間攪拌した。重合後、エバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(150mL)を加えて希釈した。反応液を多量のn−ヘキサン中で再沈殿させた後、フィルター濾過をし、真空乾燥後に淡黄色固形物(28.0g)を得た。次に、ナス型フラスコに淡黄色固形物(28.0g)、2−プロパノール(230mL)を入れ、攪拌脱気した後AIBN(2.23g)を添加し、60℃で23時間攪拌した。重合液を濃縮した後、ジクロロメタン(150mL)を入れて重合液をn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離し、真空乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥し、白色固形物(PE35K_10 26.2g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64〜1.81(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例19> 紫外線吸収モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_11)の重合
ナス型フラスコにPE35KI(10.46g)、NIPAAm(12.0g)、Sb−7010MA(54.9mg)、及びN−ドデシルアクリルアミド(251mg)をメタノール(75mL)と共に入れて溶解した。窒素置換後にAIBN(9.81mg)を
添加して60℃で62時間攪拌した。重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解した後、反応液を多量のn−ヘキサン中で再沈殿させて洗浄した。固形物をメンブランフィルターに濾過をした後、真空乾燥を行って淡黄色固形物(19.8g)を得た。ナス型フラスコに淡黄色固形物(19.8g)、2−プロパノール(155mL)を入れ、攪拌脱気した後AIBN(0.59g)を添加し、60℃で20時間攪拌した。反応後、重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)を入れてn−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離、乾燥後に水溶液にして透析精製した。精製したポリマーを凍結乾燥して白色固形物(PE35K_11 17.4g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):3.99(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.64〜1.81(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<実施例20> 紫外線吸収色素モノマーを導入したトリブロックコポリマー(PE35K_12)の重合
ナス型フラスコにPE35KI(12.0g)、NIPAAm(6.0g)、Sb−7010MA(8.03mg)、及び2,4−ジヒドロキシ−5−(4−(2−(N−(2−メタクリロイルオキシエチル)カルバモイルオキシ)エチル)フェニルアゾ)ベンゾフェノン(BMAC:8.44mg)をメタノール(100mL)と共に入れて溶解した。攪拌しながら窒素置換を行い、置換後にAIBN(11.3mg)を添加して60℃で70時間攪拌した。エバポレーターにより重合液を濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解し、その重合液をn−ヘキサン中で再沈殿させて洗浄した。メンブランフィルターで濾過をした後、真空乾燥を行って淡黄色固形物(17.0g)を得た。ナス型フラスコに淡黄色固形物(17.0g)、2−プロパノール(140mL)を入れて温浴で溶解させた。攪拌しながら窒素置換した後、AIBN(2.25g)を添加し、60℃で22時間攪拌した。反応後、重合液をエバポレーターにより濃縮し、ジクロロメタン(150mL)を加えて希釈し、n−ヘキサン中で再沈殿させた。沈殿物を分離して、真空乾燥を行った後に透析精製した。精製したポリマーを最終的に凍結乾燥し、白色固形物(PE35K_12 15.2g)を得た。
H NMR (400MHz,CDCl,δ,ppm):4.00(br,CH PNIPA),3.65(br,CH PEG),1.63〜1.82(br,CH PNIPA),1.14(br,CH PNIPA)
<試験例4> キャラクタリゼーション
実施例9〜20で得られた各トリブロックコポリマーの特性を、試験例1と同様に調べ、表2に結果を示す。
<試験例5> 分光特性
乾燥済みのトリブロックコポリマー(PE35K_4、PE60K_3、PE35K_5、PE60K_4、PE60K_5、又はPE35K_12)を蒸留水に溶解して所定の濃度に調製し、分光光度計((株)島津製作所 UV2700)を用いてゲル化温度以上における透過率の波長依存性を調べた(図11〜16)。
PE35K_4(図11)及びPE60K_3(図12)の場合、ポリマー濃度5%以上で紫外光領域(波長400nm以下)が遮断された。可視光領域(400〜600nm)の透過率は、ポリマー濃度0.5〜5%のゾル状態の場合は小さいが、ポリマー濃度30%の場合は大きくなり、透明ゲルの生成が認められた。
また、Aブロックに疎水性の紫外線吸収モノマー(Sb−7010MA)を微量に導入したトリブロックコポリマーであるPE35K_5(図13)及びPE60K_4(図14)の場合も、ポリマー濃度が高い場合に、紫外光領域を吸収・遮断する透明ゲルの生成が認められた。
重合性色素を導入したPE60K_5では紫外線吸収モノマーを導入したPE60K_4に比べて(図15)、またPE35K_12では紫外線吸収モノマーを導入したPE35K_5に比べて(図16)、いずれも420〜480nm付近の透過率が低くなったことから、黄色ゲルの生成が認められた。
<試験例6> 屈折率及びずり弾性率
乾燥済みのトリブロックコポリマー(PE35K_8、PE35K_9、PE35K_10、又はPE35K_11)を蒸留水に溶解して所定の濃度に調製した。各試料につい
て、回転型レオメーター(アントンパール社 MCR−301)により、パラレルプレート(直径:40mm、角周波数:10rad/s)を用いて、ゲル化温度以上でのずり弾性率の測定を行った。定温でのひずみ分散測定を行い、線形粘弾性の変形量(〜15%)に対する応力から、弾性率を算出した。また、各試料について、屈折計(アタゴ(株) PAL−RI)を用いて20℃における屈折率(N)の測定を行った。
図17に、PE35K_11の濃度と屈折率又は弾性率との関係を示す。
ポリマー濃度を大きくするにつれて、ゲルの屈折率は大きくなる傾向が認められた。このことから、ポリマーの使用時の濃度を適切な範囲で高濃度化することにより、形成するゲルの屈折率をヒト水晶体の屈折率(1.38〜1.41)に近似させることができることがわかる。
また、ポリマー濃度を大きくするにつれて、ゲルの弾性率も大きくなる傾向が認められた。このことから、ポリマー濃度が大きすぎると弾性率が過剰に大きくなり、ヒト水晶体の弾性率(1〜10kPa)に近似させることが難しい場合があることが示唆される。
一方、表3に示すPE35K_8、PE35K_9、及びPE35K_10の屈折率及び弾性率の測定結果をみると、同ポリマー濃度においてブロック比が大きくなると弾性率は大きくなるが、屈折率の変化は小さい傾向が認められた。このことから、ブロックコポリマーのブロック比を小さくすることにより、ポリマー濃度による弾性率への影響を小さくすることができることが示唆される。
本発明によれば、温度応答性ポリマーが提供される。前記ポリマーは、体温付近の温度以上でゾルからゲルに相転移し、該ゲルがヒト水晶体に近い物性、特に優れた透明性を有する。さらに、前記ポリマーにより形成されるゲルは、屈折率、弾性率、及び紫外線遮断性においても、ヒト水晶体に近似する物性を有し得るため、白内障等の眼疾患に対する水晶体置換(レンズリフィリング)術に好適な材料となり得るので、産業上有用である。

Claims (7)

  1. A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、
    AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有し、重合度が90以上のポリマーであることを特徴とする、温度応答性ブロックコポリマー。
  2. Aブロックが、重合度が20以上のポリマーである、請求項1に記載のブロックコポリマー。
  3. 数平均分子量が10000〜400000である、請求項1又は2に記載のブロックコポリマー。
  4. Aブロックの数平均分子量の合計(a)と、Bブロックの数平均分子量(b)との比(a/b)が、10.0以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
  5. その水溶液が、ゾル−ゲル転移温度を有し、前記転移温度より低温側でゾル状態に、かつ高温側でゲル状態になり、
    前記転移温度が5〜80℃である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
  6. Aブロックは、重合性紫外線吸収化合物、重合性色素化合物及び重合性紫外線吸収色素化合物からなる群から選ばれる1以上の化合物をモノマー単位としてさらに有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
  7. A−B型又はA−B−A型のブロックコポリマーであって、
    AブロックはN−イソプロピル(メタ)アクリルアミドをモノマー単位として有するポリマーであり、
    Bブロックはエチレンオキシドをモノマー単位として有するポリマーであることを特徴とする温度応答性ブロックコポリマーを含有する、人工水晶体用又は水晶体置換用の組成物。
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