TWI442941B

TWI442941B - 分裂或阻礙細菌黏附之顆粒，其相關組成物及方法

Info

Publication number: TWI442941B
Application number: TW095141432A
Authority: TW
Inventors: Davide Miksa; Harsh M Trivedi; Tao Xu
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2005-11-10
Filing date: 2006-11-09
Publication date: 2014-07-01
Also published as: EP1948124B1; BRPI0618463B1; RU2008123513A; EP2561854A1; CN101355922B; AU2006315194B2; CA2627889C; US20070104660A1; US20120121672A1; MY149094A; ZA200803826B; AU2010224400A1; CA2627889A1; US8119162B2; EP2561854B1; EP1948124A1; US8211452B2; AU2006315194A1; CN101355922A; WO2007059438A1

Description

分裂或阻礙細菌黏附之顆粒，其相關組成物及方法

揭示口腔照護及其他組成物，利用該組成物處理表面(諸如口部表面)之方法。

[0001]牙齒蛀蝕的過程已為密集研究的主題。牙齒蛀蝕通常是由一種以牙菌斑形成為發端的過程所引起，牙菌斑包含會腐蝕及磨損牙齒表面，不然就是會刺激或攻擊牙齦及軟質牙組織表面之分泌酸的細菌。牙菌斑在刷牙或專業牙清潔後之數分鐘內開始形成，在之後的數小時內發生細菌附著。

[0002]雖然專業應用之固態聚合性填封劑已被用作可替換之保護塗層，來防止牙菌斑細菌及彼等之酸直接與牙齒表面接觸，但規律、重覆性的去除牙菌斑是保持牙齒蛀蝕於中止狀態的主要途徑。抗菌劑亦已被包括在牙齒處理組成物中，用以殺死口腔細菌及於多數情況中，提供一種在以組成物刷牙後，於所形成之牙菌斑層中抵抗細菌增殖的暫時性殘餘作用。

[0003]然而，期望可提供一種有效的對策來防止或抑制細菌附著至牙齒及口部軟組織表面，而無須填封牙齒於連續的聚合物層中，且無須牙科專家的介入。

[0004]本發明提供分裂及/或阻礙細菌附著至口腔表面之顆粒及包含顆粒之組成物。顆粒包括(i)一種具有氧化物或鹽之核心及(ii)一種生物黏附聚合物。生物黏附聚合物被附接至氧化物或鹽上。亦提供一種製備顆粒的方法、利用顆粒以抑制或降低牙菌斑在口部表面上形成的方法及其他相關方法。

圖式之詳細說明

[0005]圖1說明一反應圖解，即多醣氧化以提供羰基，接著藉羰基與胺基之反應，反應形成之聚合物，以將其附接至一固體顆粒核心的表面。

[0006]圖2說明一反應圖解，即利用碳化二醯亞胺化學作用和N－羥基琥珀醯亞胺，藉羰基羥基之反應附接包含羧酸之聚合物至一固體顆粒核心的表面，以形成一種琥珀醯亞胺酯，其隨後與被繫連至顆粒核心表面之胺基反應，形成胺基烷酸酯(亦即烷醯氧基－胺基)聯結。

[0007]圖3提供一種製備根據本發明之一具體例之顆粒的完整方法的圖式代表例，係藉以一種可提供被黏附之顆粒核心表面之繫連胺基的化合物預處理顆粒核心(例如二氧化矽)，接著藉反應化學以聯結含羰基或酸性基團之聚合物至繫連的胺基上。

發明之詳細說明

[0008]本發明係有關供抑制生物薄膜形成及細菌黏附至表面(包括工業、家庭、醫學、人體及動物體的表面)，特別是口部牙菌斑沉積及細菌黏附至牙齒表面的組成物及方法。

[0009]本文所述之組成物防止及/或分裂細菌對牙齒、牙齦及其他口部表面的附著，而無須使用連續的聚合物層。

[0010]本發明亦提供一種方法，用以遞送供防止細菌黏附/附著至生物性及其他一般表面(例如牙齒表面、黏膜表面及/或皮膚表面))之利益。此方法利用生物黏附聚合物(較佳為多醣及相關聚合物，諸如多醣、葡聚醣及透明質酸鹽(HA))之防污特性。根據本發明之顆粒被提供，其包含穩固附著至固體顆粒核心之聚合物，諸如二氧化矽(SiO₂ )或氧化鋅(ZnO)之顆粒核心。此等顆粒被應用至表面，其可為生物性表面，諸如口部表面，以產生一種抵抗微生物(例如細菌)附著至其上以及抵抗有機分子(例如有機渣滓)附著至經處理表面的障壁。本發明提供抑制細菌附著至此等表面(例如牙齒及口部軟組織表面)的方法，藉此抑制生物薄膜形成及沉積之開始及/或速率，及/或降低生物薄膜黏附的強度，其在口部應用的情況中可藉此抑制齲齒及牙周疾病(諸如牙齦炎及牙周病)的發生。顆粒，例如SiO₂ 或ZnO之顆粒可被且較佳地被包括於供應用至一表面之調配物中，例如潔牙劑調配物及其他口部照護之消費性產品中，且可被包括於供牙科專家用之口部照護產品中。

[0011]根據本發明之顆粒包括一核心。顆粒核心可為一種至少實質上水不可溶之固體顆粒核心。於一具體例中，顆粒核心可為微粒物體，其包含一或多種至少實質上水不可溶之金屬、半金屬及非金屬；金屬、半金屬、非金屬及混合金屬之鹵化物、碳化物、氮化物、硫化物、氧化物(包括例如碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽)等，以及陶瓷、礦物質(包括生物性礦物質)及其之合金。此等物質之實例包括AgBr、AlN、Al₂ O₃ 、BaLiF₃ 、BaY₂ F₈ 、Bi₂ O₃ 、CdS、CdSe、CdTe、CuCl、FeC、Fe₄ N、Fe₂ O₃ 、GaAs、GaP、HgS、HgSe、HgTe、InAs、InP、InSn、KI、LiCaAlF₆ 、LiNb、NaCl、NiO、SiC、Si₃ N₄ 、SiO₂ 、SnO₂ 、TiN、TiO₂ 、WO₃ 、YLiF₄ 、ZnC、ZnS、ZnSe、ZnTe、ZrN、ZnO、Sn、Ag、Au、Cu、Ni、Pt、碳、矽、鍺；包含彼等之化合物、鹽類及複合物；及任意前述互相或與另一成分之混合物。

[0012]於一具體例中，供於此等金屬化合物、鹽類及混合物中使用之金屬將可選自鹼金屬、鹼土金屬、Zn、Sn、Fe、Se、Cu、Mn、Mo、Co、Ni、Cr、V、W、Ti及 Al，較佳選自鹼金屬、鹼土金屬、Zn、Sn、Fe、Cu、Mn、Mo及Ti，尤佳選自鹼金屬、鹼土金屬及Zn。於一較佳具體例中，金屬將包含鹼土金屬之任何一個、Zn或其之互相或與一種鹼金屬或二者之組合物。

[0013]於一具體例中，固體顆粒核心將包含一種氧化物或其鹽。較佳之氧化物包括實質上水不可溶者：單純氧化物、氧化碳(carbon oxides)(例如金屬碳酸鹽)、氧化磷(phosphorus oxides)(例如金屬磷酸鹽、金屬聚磷酸鹽)、氧化硫(sulfur oxides)(例如金屬硫酸鹽)、矽酸鹽及其之組合物。於一具體例中，顆粒核心將包含一種單純氧化物。單純氧化物之實例包括Al₂ O₃ 、Fe₂ O₃ 、MgAl₂ O₄ 、SiO₂ 、SnO₂ 、TiO₂ 及ZnO，及其之組合物，例如xMOy－zAl₂ O₃ －SiO₂ 系統(M為一種金屬陽離子)。於一較佳具體例中，單純氧化物可為SiO₂ 或ZnO。

[0014]於一具體例中，顆粒核心將包含至少一種氧化物或鹽，其為氧化碳、氧化磷、氧化硫或矽酸鹽。此等各別之較佳實例包括同元－及異元－金屬：1)碳酸鹽，例如CaCO₃ 、CaMg(CO₃ )₂ ；2a)聚磷酸鹽,諸如焦磷酸鹽，例如CaP₂ O₇ 、CaMgP₂ O₇ ，及2b)磷酸鹽，例如Ca₃ (PO₄ )₂ ，羥基磷灰石，諸如Ca₁ ₀ (PO₄ )₆ (OH)₂ ，氧基磷灰石，諸如Ca₁ ₀ (PO₄ )₆ O，鹵基磷灰石，鹵羥基磷灰石及鹵基－氧基磷灰石，諸如Ca₁ ₅ (PO₄ )₉ (F)O；3)硫酸鹽，例如CaSO₄ 及硫酸鹽磷灰石,諸如Na₆ Ca₄ (SO₄ )₆ (F,Cl)₂ ；及4)矽酸鹽，例如Al₂ SiO₅ 、矽酸鈉、矽酸鈣及雲母。於一具體例中，以金屬碳酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽為較佳者。可使用屬於多於一種此類別之組合氧化物，例如碳酸鹽磷灰石，諸如Ca₁ ₀ (PO₄ )₆ CO₃ ，矽酸硫酸磷灰石，諸如Ca₁ ₀ (SiO₄ )₃ (SO₄ )₃ (OH,F,Cl)₂ ，碳酸硫酸鹽，諸如Ca₂ (SO₄ )(CO₃ )，磷酸硫酸鹽，諸如Ca₂ HPO₄ SO₄ 及矽酸磷酸鹽及硫酸磷酸鹽，諸如矽酸磷酸鈣或硫酸磷酸鹽，例如Ca₅ (SiO₄ ,PO₄ ,SO₄ )₃ (F,Cl,O,OH)。

[0015]固體顆粒核心可另外包含至少實質上水不可溶，較佳非顯著水可膨脹之聚合物，諸如聚烯烴、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(包括聚羥基烷酸酯)等。若顆粒核心被選擇供用於一種口部護理組成物中者，則其可為口部可接受的，例如在所使用之環境及濃度下無顯著毒性等等。

[0016]顆粒核心較佳為實質上水不可溶的。當被用於本文時，此意表顆粒核心在pH介於pH 6和pH 8之間的水性環境中保持彼等之尺寸至少3小時，較佳至少4、至少5或至少6小時。於一些情況中，沉積在口部表面之顆粒可與細菌或食物酸接觸。若將存在此種酸性環境者，則顆粒核心之材料較佳為一種耐此種酸攻擊者或是一種可腐蝕或分解以產生無毒產物者。可在酸性環境下分解以產生無毒產物之顆粒核心材料的實例包括無毒金屬碳酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽，較佳地金屬包含一種無毒性鹼土金屬，較佳為鈣(亦即Ca(II)陽離子)。

[0017]於口部組成物中使用用於顆粒核心之此種酸－可分解之材料可提供一種積層於口部表面上之顆粒族群，該顆粒保持不可溶直到已發生細菌蓄積到有顯著之微生物酸產生的時點為止。由該時點開始，此一顆粒層作用為一具有犧牲性之酸中和層，其提供牙齒抵抗酸攻擊之進一步保護。此等顆粒亦可提供幫助中和來自其他來源之酸，諸如食物酸(例如飽和及不飽和羧酸，包括乙酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸及酒石酸；及磷酸)及胃酸(其同樣可腐蝕牙琺瑯質)的利益。

[0018]顆粒核心具有任何之形態。較佳之形態包括那些至少實質上為：類似球體的、橢面的或平坦者。顆粒核心可有任何尺寸，較佳為低於1毫米。於一具體例中，顆粒核心之平均最大尺寸，亦即彼等平均最大直徑或其他軸向尺寸，較佳由約1奈米至約100微米，尤佳約10奈米至約100微米。因此，於一具體例中，核心尺寸在尺度上將為奈米級或微米級的。於一具體例中，顆粒核心具有約1至約100微米，較佳約5至約50微米，尤佳約5奈米至約25微米之平均尺寸。於一具體例中，顆粒核心尺寸為約1奈米至約1微米；因此，顆粒核心可具有膠體之尺寸。於一具體例中，顆粒核心具有單分子之尺寸。因此，整體顆粒具有規則或不規則之高分支結構，例如樹枝狀或刷子結構。此等分子等級核心與被用作核心之較大等級之"超－分子"等級顆粒(例如那些1奈米至1毫米尺寸)有所不同。

[0019]超－分子－等級顆粒核心可為多孔或非多孔的；於一具體例中，彼等至少實質上非多孔的。若多孔物質被用於或用作顆粒核心者，則其之孔可選擇性地包含一種將被釋放於口腔中之口部可接受的(例如)醫藥品，諸如抗菌劑(例如三氯生)、抗氧化劑或一種疼痛舒緩劑；營養食品，諸如植物萃取物(例如木蘭萃取物、茶葉萃取物)；維生素；呼吸清新劑；或其他藥劑或其之組合物。

[0020]附著可為此技藝中為人所熟知且可包括任何種類之結合附著形式及/或一或多種插入或聯結分子。顆粒可包含被結合至已藉共價或非共價鍵結予以附著至顆粒上之至少一種生物黏附聚合物之顆粒核心。於共價鍵結至核心的情況中，此將藉與反應基配對物有關之反應來進行：該配對物之一員由顆粒核心所提供，或為一聯結物或其他預先被附接至其上之反應基，而另一員為聚合物所提供或為一聯結物或其他預先被附接至其上之反應基。於一具體例中，為聚合物所提供之反應基將為一級或二級羰基或酸性基。

[0021]生物黏附聚合物包括在整個被認為對選定用途有效之最小時間內可固著(無論是藉物理性吸引或化學反應)至期望之標的表面(例如硬或軟質口部表面)之任何天然或合成之同元－或異元聚合物。較佳之生物黏附聚合物類別之實例包括：(1)多醣及相關聚合物；(2)多胜肽類(包括二胜肽、寡胜肽)，諸如白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、纖維蛋白、明膠、球蛋白(例如免疫球蛋白)、凝集素、醇溶蛋白(諸如燕麥榖蛋白、穀膠蛋白、麩蛋白、麩質、穀蛋白、大麥蛋白、高粱醇溶蛋白、米穀蛋白(oryzin)、珍珠栗蛋白(pennisetin)、黑麥醇溶蛋白、玉米蛋白)、合成聚醯胺及標靶多胜肽(例如多胜肽適體)；(3)丙烯酸聚合物，諸如丙烯酸酯及/或丙烯醯胺單體，包括丙烯酸酯及(例如C₁ －C₄ )烷基丙烯酸鹽和酯及(例如C₁ －C₄ )烷基丙烯醯胺，互相(例如聚甲基丙烯酸甲酯)及/或與藻酸或其他共單體，氰基丙烯酸酯之同元－及異元－聚合物；(4)其他多元酸聚合物，諸如非丙烯酸性、不飽和羧酸之同元－及異元－聚合物，例如其他聚(不飽和羧酸,亦即單－、二－及多－羧酸)聚合物，諸如聚(巴豆酸、分解烏頭酸及/或順丁烯二酸)聚合物、聚磷酸鹽、聚(有機－磷酸鹽或－膦酸鹽)聚合物、聚(有機－硫酸鹽或磺酸鹽)聚合物、聚(不飽和羥基羧酸)聚合物等；(5)聚酯，包括同元－及異元－聚羥基烷酸酯(例如多乳酸聚合物、聚乙交酯及類似物)，官能化聚酯類(例如羧酸化聚酯、羥基聚酯)及聚隣酯；(6)聚酸酐，諸如聚(富馬酸－共－癸二酸)聚合物；(7)聚伸烷基聚合物，諸如合成聚伸烷基、聚烴二醇(例如聚乙二醇)、聚氧化伸烷基、聚伸烷基對苯二甲酸酯等；(8)聚矽氧烷；(9)聚胺基甲酸酯；及(10)聚乙烯聚合物，諸如聚(乙烯醇)、聚乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯鹵化物、聚乙烯酚及聚乙烯吡咯啶酮。

[0022]此種生物黏附聚合物可以直鏈或支鏈聚合物之形式被提供或可以包含此等聚合物之較大構造的形式(例如膠體或乳膠)被提供。因此，於一些具體例中，生物黏附劑可為一種生物黏附單體，諸如胺基酸或單醣。

[0023]生物黏附聚合物可容易地由商業來源予以獲得，包括例如Fluka(Ronkonkoma,NY,USA)、Polysciences(Warrenton,PA,USA)及Sigma－Aldrich(Milwaukee,WI,USA及St.Louis,MO,USA)；或可由獲自此等供應商之單體利用已知技術予以合成。

[0024]於一具體例中，生物黏附聚合物可為生物相容之聚合物。於一具體例中，聚合物可為一種多醣或相關聚合物。有用之多醣及相關聚合物之實例包括：多(醣)；聚(單－及二－去氧醣)；多(糖酸)，例如聚(醣醛酸、葡萄糖酸、醣二酸及酮醣醛酸)；聚(糖醇)及聚(胺基糖)。

[0025]此等多醣及相關聚合物可為以任何醛醣或酮醣單體為基礎，諸如醛－或酮－三醣、四醣、五醣、六醣、七醣；彼等之去氧、酸、醇及胺同源體；彼等之經取代衍生物等。因此，可用於本發明之多醣及相關聚合物可包含經取代或未取代之單體單元或二者。若經取代單體單元存在於多醣及相關聚合物中，則取代基較佳選自C₁ －C₄ ；烷基醚(例如甲基、乙基或丙基醚)、羥基烷基醚及羧基烷基醚取代基；烷基胺及烷醯胺(例如N－乙醯基)或硫醯胺、磺醯胺及磺胺(例如N－磺基)取代基；烷醯酯，例如丙酮酸、乙酸及甲酸之酯，或硫氧或磷氧酸酯取代基(在聚合物羥基上)；及烷醇、二醇及多元醇酯取代基(在聚合物羥基上)。

[0026]於一具體例中，多醣或相關聚合物之單體單元較佳選自經取代及未取代己醣、己酮醣、己醣酸、己醣醛酸、己糖二酸、己酮糖醛酸、戊酮、戊酮醣、戊醣酸、戊醣醛酸、戊糖二酸及戊酮糖醛酸殘基。於一具體例中，聚合物將為一種葡萄糖、葡萄糖酸及/或葡萄糖醇聚合物或共聚物。

[0027]較佳之多醣及相關聚合物之代表性實例包括：纖維素；幾丁聚糖；澱粉；肝糖；膠質，例如植物性、微生物性及藻膠，諸如洋菜糖、古亞膠、葡聚糖及鹿角菜膠，及以合成多醣為底之膠質；及糖胺聚多糖，例如皮膚素、軟骨素、乙醯肝素、玻尿酸鹽及角質素，包括硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸乙醯肝素、肝素及硫酸角質素；經取代糖之聚合物，例如烷基纖維素、羥基烷基纖維素、羧烷基纖維素、纖維素酯(包括例如硝基纖維素)等；微生物性胞外聚合物；及包含此等聚合物之構造物，例如海洋膠體及多醣之合成水膠體。於一較佳具體例中，多醣或相關聚合物為一聚或共聚(醣)、一種膠質或一種糖胺聚多糖；較佳之膠質包括葡聚糖；較佳之糖胺聚多糖包括玻尿酸。

[0028]於一具體例中，生物黏附聚合物為一種聚羧酸鹽聚合物，例如下列任一種：聚(丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯)聚合物；其他聚(酸)聚合物；及任何聚合物類之羧化衍生物，諸如羧化多醣或相關聚合物，羧化多胜肽(例如聚(酸性－側鏈)胜肽，或羧化聚酯。羧化多醣及相關聚合物之實例包括藻酸鹽、羧甲基多醣(例如羧甲基澱粉、羧甲基纖維素)、玻尿酸鹽、氧化多醣(例如氧化澱粉、氧化古亞膠)、果膠酸鹽、聚天冬胺酸鹽、聚麩胺酸鹽、黃原膠等。

[0029]被附著至核心之聚合物可經化學修飾以增加生物黏附性。例如，聚合物可藉改變存在於聚合物表面上之負電荷(例如羧酸鹽)基團及/或正電荷(例如胺基)基團之數目予以修飾。可進行此等修飾以增強聚合物固著至牙組織之帶電表面區域之能力。例如，牙琺瑯質之裸區可能存在許多正電荷之表面區域，而在琺瑯質上經唾液糖蛋白塗覆之區域經常存在負電荷區域。分別具有負或正電荷之聚合物，亦即在使用環境下，可予以選擇、製備或修飾，為的是要獲得聚合物黏附至此等表面電荷之有利程度。對聚合物之化學修飾可藉使用此技藝中已知的聯結化學來進行，諸如那些描述於Jacob等人之美國專利申請公開案第2005/064027 A1中者(其之內容併入本文作為參考)。

[0030]於一具體例中，生物黏附聚合物為一種親水性生物黏附聚合物。於一具體例中，親水性生物黏附聚合物為當於水性環境中被沉積於或附著於一表面上時可提供黏附作用之任意者；較佳地，其為一種可形成水凝膠之親水性聚合物(包括例如真凝膠、微凝膠、半－凝膠、偽－凝膠等)或水膠體。

[0031]供附著至顆粒核心之有用的生物黏附聚合物為那些可物理或化學固著至顆粒核心者，使得在使用環境下，聚合物將不分與核心分離約3小時或更多，且較佳直到例如核心分解或聚合物被環境之成分予以化學性或生物性水解為止。

[0032]於一具體例中，生物黏附聚合物被共價地聯結至核心。於一具體例中，生物黏附聚合物被共價地聯結至一聯結物之部分，該聯結物本身被共價地或非共價地聯結至核心。此一聯結物可先附著至核心，然後與生物黏附聚合物接觸，或先黏附至生物黏附聚合物，然後與核心接觸。所有三種成分可同時被附著在一起。另外，第一聯結物可被附著至核心，第二聯結物可分開地被附著至聚合物，第一和第二聯結物共同提供可共價地聯結之反應基配對物或共同提供形成穩定非共價性附著之非共價性交互作用之表面；接著使衍化核心與衍化聚合物接觸。另外，顆粒核心可被共價地附著至一可形成穩定非共價性附著至生物黏附聚合物上之聯結物。

[0033]於生物黏附聚合物被共價地附著至一聯結物或直接至核心表面之具體例中，聚合物具有至少一個可用於反應以提供共價性聯結之反應基，例如下列任一者：羰基，諸如醛基；胺基，諸如一級胺基，一酸基或衍生基，諸如醯胺或酯，例如羧酸、醯胺或酯；氫氧化物基團等。於一具體例中，較佳之生物黏附聚合物將為包含或已被衍化以包含醛或羧酸基者。

[0034]就缺乏理想反應性基團之任意生物聚合物的情況而言，若生物黏附聚合物係選擇不具有任何羰基或酸基或特別是(若需要)任何醛或羧酸基或不具有對執業者期望而言充分之羰基或酸基者，則聚合物將被預處理以在反應前提供此等基團來連結聚合物至顆粒核心或至聯結物。同樣地，若選擇其他連結化學，則反應基可為已存在於聚合物及顆粒核心中者或可藉預處理予以添加至其上。

[0035]因此，也可選擇使用其他聯結化學，其中聚合物及顆粒核心或聯結物一起提供反應基配對物，兩者之一提供親核性基，另一則提供親電子性基。親核性及親電子性基可為已存在於顆粒核心或聯結物，或聚合物上，或者顆粒核心或聯結物及/或聚合物可利用許多已知可用於其之技藝中之化學之任意者予以預處理以包含彼等。此等化學之代表性實例包括那些使用如表1所列之親核性及親電子性基配對物者。

[0036]於一具體例中，反應基配對物包含由顆粒核心所提供之胺基及聚合物醛基(其形成一許夫(Schiff)鹼，隨後被還原(例如利用氰基硼氫化物)形成二級胺聯結)。於一較佳具體例中，反應基配對物包含由顆粒核心所提供之胺基及一聚合物酸基(其在過程中已利用碳化二醯亞胺化學予以衍化以形成一種琥珀醯亞胺酯)。

[0037]被結合至顆粒核心之該組生物黏附聚合物分子包含多於一種聚合物類型，及/或多於一種對顆粒核心附著之類型。例如，顆粒核心可包含聚合物所附著之不同長度之繫連，或是不同之親電子性或親核性基可被提供在顆粒核心表面或在聯結物之遠端，使各種不同的反應化學被用來附著聚合物於其上。

[0038]於顆粒核心提供用以連結反應之胺基的具體例中，其較佳為一種繫連之一級或二級胺基，較佳為一種已藉以一種含胺基藥劑進行預處理而被添加至顆粒核心表面之繫連一級胺基。供此目的用之較佳的含胺基藥劑包括胺基矽酮化合物。

[0039]於一較佳具體例中，胺基矽酮化合物為下式之(ω－胺基脂族基)－三(脂族氧基)矽氧烷：其中R¹ 為C₁ －C₈ 同元－及異元－烴基，且R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自C₁ －C₈ 同元－及異元－烴基，在任一情況中，烴指的是環狀、脂環族、分支及直鏈烴。於本文中，語詞C₁ 同元－及異元－烴基指的是包含一個碳原子之有機基團，其之實例包括－CH₃ －、－CH₂ －、－CH₂ SiH₂ －。

[0040]於其之一具體例中，R¹ 選自C₁ －C₈ 脂族(包括環脂族)基。於一具體例中，R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自C₁ －C₈ 脂族基。

[0041]於一具體例中，R¹ 選自C₁ －C₅ 烷基。於一具體例中，R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自C₁ －C₅ 烷基。於一具體例中，經選擇之R¹ 基將大於R² 、R³ 及R⁴ 所選擇之任一個基團。於一具體例中，R² 及R⁴ 為相同基團。於一具體例中，R² 、R³ 及R⁴ 為相同基團。於一具體例中，R¹ 為C₁ 、C₂ 、C₃ 或C₄ 基團，較佳為一正－丙－1,3－二基。於一具體例中，R² 、R³ 及R⁴ 獨立地為乙基或甲基；較佳地，R² 、R³ 及R⁴ 全為乙基或全為甲基。

[0042]有用之(ω－胺基烷基)－三烷氧基矽氧烷之較佳實例包括：3－胺基丙基三乙氧基矽烷，H₂ N(CH₂ )₃ Si(OCH₂ CH₃ )₃ ；3－胺基丙基三甲氧基矽烷，H₂ N(CH₂ )₃ Si(OCH₃ )₃ ；2－胺基乙基三甲氧基矽烷，H₂ N(CH₂ )₂ Si(OCH₃ )₃ ；及2－胺基乙基三乙氧基矽烷，H₂ N(CH₂ )₂ Si(OCH₂ CH₃ )₃ 。

[0043]可供顆粒預處理及供聯結反應之反應條件為此技藝中已知者。可使用任何此等條件，諸如那些描述於以下之實施例中者。

[0044]本文之顆粒可被提供用於包含彼等之組成物之形式中。根據本發明之組成物可包含不同顆粒(在核心材料、孔隙度、大小、形態、聚合物特性或聚合物－對－顆粒附著之特性互不相同)之混合物。

[0045]本發明之組成物可為一種潔牙劑(例如牙膏、凝膠、粉末或液體潔牙劑)、預防性牙膏、牙塗料、錠劑、咀嚼膠或其他研磨劑、清潔劑或可自牙及/或口部軟組織去除沉積物(諸如牙菌斑)之清潔組成物(不論是單獨或與塗抹器之作用結合)。類似之固體、半固體及液體形式對於其他局部及對全身性用途方面可能是有用的，例如片劑、軟膏、乳霜、預凝膠、灌洗劑、手術部位洗劑、非經腸溶液及懸浮液及栓劑。組成物亦可被調配成工業或消費性產品、塗料、噴劑、清潔劑、滴劑、沖洗劑等。

[0046]另外，局部或口部組成物可被設計成一種後－清潔處理組成物，諸如液體－凝膠、料漿或懸浮液漱口劑或漱口水。於口部、局部及全身性身體使用時，組成物分別包含口部、局部或全身性可接受的物質。此等物質包括固體、半固體或液體載劑，且可選擇性包括一或多種：其他活性成分，例如抗菌劑(例如水不可溶非陽離子性抗菌劑，諸如三氯生)、抗氧化劑、藥物、維生素、氟離子源、營養食品等；賦形劑及惰性成分，例如濕潤劑、凝膠劑、增稠劑、溶劑、稀釋劑、黏結劑、填料、塑化劑、抗結塊劑、崩解劑、膠質、潤膚劑、油性化學品(oleochemical)、著色劑、芳香劑、氣味劑、pH調整劑(酸、鹼)、緩衝劑、表面活性劑、乳化劑、懸浮劑、酵素、塗覆劑(例如腸內的、丙烯酸性、碳水化合物的或纖維素質塗覆物)、螯合劑、保存劑等。此等熟知的添加劑的代表性實例被描述於例如共同待審決之美國專利申請案序號60/639080，Worrell等人之包含綠茶萃取物之潔牙劑(2004年12月23日申請)；60/639331，Xu等人之包含類黃酮及黃烷類(2004年12月22日申請)；及60/639169，Boyd等人之包含烏龍茶萃取物之口部組成物(2004年12月23日申請)中；以及於L.V.Allen Jr.，醫藥品調合之藝術、科學與技術(第2版，2003)；J.G.Hardman等人之Goodman和Gilman之治療劑之藥理基礎(第10版，2001)；及R.C.Rowe等人之醫藥賦形劑手冊(第4版，2003)中；彼等之內容全部併入本文作為參考。

[0047]根據本發明之組成物包含一種載劑。載劑通常為水、水性濕潤劑及/或稠度適合所選擇之組成物的投藥模式之水性醇混合物，例如糊膏、凝膠、片劑、錠劑、糖漿、沖洗劑等等。根據本發明之口部組成物之載劑包括所有此技藝中已知者。

[0048]此等可接受之載劑包括牙膏、牙粉、預防性牙膏、漱口水、錠劑、膠質等之一般成分，且尤其完整地被描述於後文中。特定載劑成分之選擇視期望之產品形式而定，包括潔齒劑、漱口水、凝膠及糖果類。

[0049]於許多具體例中，用以製備口部組成物之口部可接受之潔牙載劑包含一水相。如熟悉此項技藝者所瞭解者，本發明之口部組成物選擇性地包括其他物質，例如黏度修飾劑、稀釋劑、表面活性藥劑(諸如表面活性劑、乳化劑及泡沫調整劑)、pH修飾劑、研磨劑、濕潤劑、潤膚劑及保濕劑、口感劑、甜味劑、香味劑、著色劑、保存劑及其之組合。應瞭解儘管各上述類別之物質之一般屬性不同，但彼等仍有一些共同屬性且任何特定物質可提供在兩或多個此等物質類別內之多重目的。較佳地，此等載劑物質係選擇與顆粒及與組成物之其他成分相容者。

[0050]於漱口劑、噴霧或沖洗劑之情況中，口部可接受之載劑包含一種水相，其包含水或水和醇之混合物。另外，於許多具體例中，口部載劑包含一種濕潤劑及/或表面活性劑。通常，水對醇之重量比為在約1：1至約20：1之範圍，較佳約3：1至10：1，尤佳約4：1至約6：1。於此種製備物中，水－醇混合物之總量通常在製備物之約70%至約99.9%之範圍。於許多具體例中，醇通常為乙醇或異丙醇。本發明之此等液體及其他製備物之pH通常在約4.5至約10之範圍，其可藉pH控制劑(酸或鹼)及/或緩衝劑，諸如檸檬酸鈉、苯甲酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉予以達成及/或維持。

[0051]在例如錠劑、片劑及球珠的情況中，口部可接受載劑可為一種非－致齲齒性之固體水可溶多元醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、氫化澱粉水解物、氫化葡萄糖、氫化雙糖或氫化多糖，用量為總組成物之約85至約95%。約0.1至5%之較少量的乳化劑(諸如甘油)及製錠潤滑劑可被混合於片劑、球珠或錠劑調配物中以幫助片劑、球珠及錠劑之調製。於包括牙粉、牙膏(牙乳)及凝膠之潔牙劑之情況中，口部可接受載劑可包含水及濕潤劑，通常之用量為總組成物之約10%至約80%。

[0052]於一具體例中，根據本發明之組成物，當被調配供用於選定之終端用途時，將包含以組成物之重量計約50%或更少，或約或少於組成物之40%、30%、20%或10%用量之顆粒。於一具體例中，組成物將包含以組成物之重量計約1%至約10%，尤佳約5%。本發明之組成物亦可以濃縮之預混物形式被提供，或者純顆粒可以冷凍、乾燥或冷凍乾燥形式被供應，並附帶使用其之方式以製備供使用之最終調配物的說明書。於此一組成物中，組成物可包含高於其之重量之50%，至多達100%。

[0053]根據本發明之顆粒可用於有效地傳遞生物黏附聚合物至口部表面，在該處彼等固著以阻斷細菌之附著或黏附。較佳地，包含顆粒之口部可接受組成物藉口腔與組成物接觸予以塗覆至口腔。於一具體例中，被導入口腔之顆粒(不管是在口表面之清潔期間或之後)可保持留存在口部表面，以抑制或減少細菌黏附、牙菌斑形成等。本發明之組成物亦可被用來避免或降低細菌黏附至皮膚、頭髮、醫學植入物、支架、靜脈注射管線、器具等。

[0054]本發明之組成物亦可被用來避免或降低在除了口部、局部、全身性或甚至身體應用以外之情況中的生物薄膜形成或微生物黏附。例如，在海洋及淡水應用中，或在水處理(貯存或運輸)或處理系統中，藉應用此等組成物至將與或將被置於與水性環境接觸之表面可降低生物薄膜形成、微生物黏附及生物污漬。此等組成物亦可被用作生物薄膜釋出促進劑，諸如供用於海洋、淡水及水處理或處理系統之可再利用元件上，例如篩網、過濾板、過濾筒等。

[0055]此等組成物可被應用在工業或家用系統元件以亦抑制生物薄膜形成及/或提供一種生物薄膜釋出劑以促進例如黴菌、藻類、真菌、細菌及清潔期間之有機浮渣的去除。例如，組成物可有利地被應用至例如輪船、船艦、木筏、浮台、浮橋、船塢、食品加工表面、水泥漿、水槽、水龍頭、飲水器及池、供鳥戲水的水盆、游泳池及附屬設備(例如樓梯及滑水道)、空氣給溼器、排水孔及管、貯存槽、水加壓器及儲水器、浴缸墊及其他浴缸配件(格架、腳墊、浴簾)、浴缸及水塘蓋、拉門軌道、浴缸及淋浴屏風、淋浴場、水族箱表面、動物給水瓶及碗等。

[0056]因此，於根據本發明之一方法中，包含本發明顆粒之組成物可被應用於需要顆粒蓄積的表面上。之後組成物之非－蓄積成分仍可與表面接觸，但通常被洗掉或被生物性吸收掉。於一較佳具體例中，組成物可為一種被調配供表面清潔(例如清洗)之清潔組成物(例如研磨劑及/或清潔組成物)。於一具體例中，組成物可為任何能蓄積顆粒於一新的或已清潔表面上者，例如沖洗劑。

[0057]於一根據本發明之方法中，本發明之顆粒係藉包含提供核心、生物黏附聚合物及選擇性一種聯結物，及附接生物黏附聚合物至核心的方法予以製備。

實施例 實施例1－顆粒的預處理以添加繫連之胺基

[0058]以一種強力氧化溶液H₂ SO₄ 1H₂ O₂ (75%/25% v/v)將SiO₂ (ZEODENT矽石,8－16微米平均粒徑顆粒，可得自J.M Huber Corp.,Edision，NJ，USA)腐蝕乾淨。接著，藉沉積3－胺基丙基三乙氧基矽烷(APTES)將SiO₂ 改質。雖然以溶液沉積較佳，但可以蒸氣沉積取代之。蒸氣沉積途徑使用絕對的無水環境(例如可藉一乾燥的手套箱予以提供)，以避免非所欲之水解反應。在酸性條件下的溶液沉積提供更廣泛應用的程序。在此方法中，SiO₂ 被分散於蒸餾之H₂ O中，而形成之溶液之pH藉HNO₃ 予以調整至6.5之適當pH值。然後攪拌懸浮液1小時，1小時後添加1毫升之APTES，然後再次攪拌懸浮液。在攪拌24小時後，藉過濾及以乙醇和丙酮清洗去除過量之ATPES。沉積的APTES分子之交聯係所希望的。為促進個別APTES分子在SiO₂ 表面上之交聯(亦即縮合)，在800℃下乾燥經改質之矽石較佳約8小時。可類似地預處理ZnO顆粒以提供懸垂的胺基。

實施例2－被結合至多醣膠之顆粒的製備

[0059]微生物膠、葡聚糖被共價地附著至根據實施例1所製備之經胺基－改質之顆粒核心，亦即經APTES－改質之SiO₂ 顆粒(下文稱SiO₂ ＋APTES)。先將多醣預處理以提供羰基於其上。如圖1所示，以過碘酸鈉(NaIO₄ )處理葡聚糖以氧化糖環，形成醛羰基並釋出甲酸。氧化反應之產物為對應於(2)之二醛。表面結合之APTES可還原性地胺化(2)以形成一種許夫鹼(結構未顯示)，其被氰基硼氫化鈉(NaBH₃ CN)還原，形成一種穩定之二級胺鏈結。由於葡聚糖氧化的程度控制所產生之(2)的量，故其亦控制葡聚糖和SiO₂ ＋APTES之間的接枝密度(亦即鍵結數)。為使葡聚糖接枝密度最適化，可使用多個葡聚糖氧化時間，例如：0.5、1、2、4及24小時。其他被考慮之實驗參數為葡聚糖之大小(亦即分子量)及多分散性(亦即分子量分佈之寬度)。此二種結構特性亦影響個別SiO₂ 顆粒之間交互作用的程度。結果為葡聚糖－聯結之SiO₂ 顆粒。

實施例3－被結合至糖胺聚多糖之顆粒的製備

[0060]玻尿酸鹽(HA)被共價地接枝至後文之SiO₂ ＋APTES顆粒(如實施例1所製備)。由於HA具有羧酸鹽官能性，在接枝前無需改質。玻尿酸鹽之共價地附著至SiO₂ ＋APTES係藉N－乙基－N’－(3－二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺(EDC)/N－羥基琥珀醯亞胺(NHS)偶合化學(見圖2)予以達成。玻尿酸鹽在SiO₂ ＋APTES上之接枝密度係藉改變EDC/NHS比例予以控制。

[0061]注意，對HA而言，過碘酸鹽化學(諸如於實施例2中所描述者)可另外被用來形成醛羰基，以製造可藉與此等羰基有關之反應予以共價附著至顆粒核心之HA衍生物。類似地，具有一級胺基、羥基或酸(或酯或醯胺)基之聚合物可藉與存在於聚合物中之任意一個或多個該等化學基與存在於核心上之對應的反應配對基有關之反應予以共價地附著至原生或衍化之顆粒核心上。

[0062]整個改質過程以圖式被示於實施例3，其說明被結合至葡聚糖衍生物之SiO₂ ＋APTES顆粒之製備(如實施例2所述)或帶有HA殘基之SiO₂ ＋APTES顆粒之製備(如實施例3所述)。

[0063]在口部可接受之組成物中之較佳的顆粒濃度可藉在例如一系列條件下(諸如聚合物或顆粒核心之預處理程度或供結合反應所提供之時間)例行性分析一系列聚合物已被結合之試驗組成物(包含例如任何特定尺寸或尺寸範圍之不同顆粒濃度)予以決定。細菌附著至經組成物處理之口或口腔模型(諸如"人造口")之抑制速率或程度可藉定量或半定量分析予以評估，諸如藉比色技術以評估在羥基磷灰石盤上之細菌蓄積或薄膜形成。

圖1說明一反應圖解。

圖2說明一反應圖解。

圖3提供一種製備根據本發明之一具體例之顆粒的完整方法的圖式代表例。

Claims

一種顆粒，包含一種包含氧化物或其鹽之核心及一種生物黏附聚合物，其中生物黏附聚合物藉由一聯結物被附著至該核心之外表面上，其中該聯結物包含胺基矽酮部分，其中該氧化物或鹽係選自金屬氧化物、非金屬氧化物、半金屬氧化物及其鹽，且該生物黏附聚合物係選自多醣或相關聚合物、多胜肽、聚酸酐聚合物或聚羧酸鹽聚合物。
根據申請專利範圍第1項之顆粒，其中生物黏附聚合物係選自多醣或相關聚合物及聚羧酸鹽聚合物。
根據申請專利範圍第1項中之顆粒，其中生物黏附聚合物係選自經取代或未取代之聚(醣)聚合物、聚(去氧醣)聚合物；聚(糖酸)聚合物、聚(糖醇)聚合物、丙烯酸或其他多元酸聚合物及羧基烷基多醣。
根據申請專利範圍第1項之顆粒，其中生物黏附聚合物係選自纖維素、幾丁聚糖、澱粉、肝糖、經取代醣聚合物及微生物分泌物。
根據申請專利範圍第1項之顆粒，其中生物黏附聚合物係選自多醣膠和糖胺聚多糖。
根據申請專利範圍第1項之顆粒，其中生物黏附聚合物係選自葡聚糖和玻尿酸鹽。
根據申請專利範圍第1項之顆粒，其中氧化物或鹽係選自金屬氧化碳、金屬氧化磷、金屬氧化硫及金屬矽酸鹽。
根據申請專利範圍第7項之顆粒，其中氧化物為單純氧化物。
根據申請專利範圍第8項之顆粒，其中單純氧化物係選自SiO₂ 及ZnO。
根據申請專利範圍第7項之顆粒，其中氧化物係選自鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬磷酸鹽及鹼土金屬硫酸鹽。
一種口腔組成物，包含根據申請專利範圍第1項之顆粒和載劑。
一種根據申請專利範圍第1項之顆粒用於製造供抑制或降低口部表面牙菌斑形成的口部照護產品之用途。
一種根據申請專利範圍第1項之顆粒用於製造供抑制或降低細菌附著在口部表面的口部照護產品之用途。
一種根據申請專利範圍第1項之顆粒用於製造供維持或促進哺乳動物中全身健康的口部照護產品之用途。
一種根據申請專利範圍第1項之顆粒用於製造供抑制或降低口部表面之生物薄膜蓄積或微生物附著的口部照護產品之用途。