CN114828822A - 用于改善牙龈组织的屏障完整性的方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了用于改善或维持牙龈组织的屏障完整性的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

Description

用于改善牙龈组织的屏障完整性的方法

背景技术

牙周病是牙齿支持组织的炎性病症，并且是牙科学中最棘手的问题之一。其由关键病原体如会导致细菌生态失调和炎症反应的牙龈卟啉单胞菌的初始定植引起。这种炎症最终导致牙周病特征性的骨质流失和牙齿脱落。事实上，牙周病是35岁以上成年人牙齿脱落的主要原因。两种最常见的牙周病是慢性牙龈炎和慢性破坏性牙周炎。

牙龈炎是牙龈的炎症，以肿胀、发红、正常轮廓改变、水样渗出物和出血为特征。其通常由细菌菌斑、牙结石和/或机械损伤引起的牙龈感染导致。如果不治疗，牙龈炎通常会导致牙周袋的形成，其中菌斑中的细菌会攻击牙周膜(支持牙齿的牙周组织)，从而导致牙周膜的慢性炎症，称为牙周炎或脓漏。在牙周炎的晚期，细菌最终会侵蚀牙齿周围的骨骼，这通常导致受累牙齿的脱落。

目前针对牙龈炎和/或牙周炎的疗法包括改善口腔卫生以消除龈上菌斑和牙结石、专业预防以消除龈下牙结石和/或外科手术。姜黄素(二阿魏酰基甲烷(diferuloylmethane))是一种天然存在的化合物，从姜黄植物的根茎获得。它是姜黄的主要组分并通常用作食品、药品和化妆品的香料(咖喱)和着色剂。

虽然含有类姜黄素的组合物通常可能是已知的，并且类姜黄素的众多益处是不可否认的，但含有类姜黄素的组合物常存在稳定性问题，这导致功效的缺乏并且在扩大生产规模时构成挑战。迄今为止，克服这些稳定性问题的尝试尚未成功。因此，仍然需要不存在制造挑战的含有类姜黄素的稳定的口腔护理组合物。

本发明的实施方案设计为解决这些及其他需要。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于维持或改善牙龈组织的屏障完整性的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于增强口腔组织的健康的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

附图说明

图1A和图1B描绘了不同连接蛋白(PKP-2、CDH-1、TJP1、CLDN1)的m-RNA和DNA甲基化，如在暴露于本发明的示例性类姜黄素(姜黄素)后在细胞中所测量。

图2描绘了证实由本发明的示例性类姜黄素提供的对被感染人牙龈上皮细胞(HGEp)的有益作用的数据，如通过跨上皮电阻(TEER)所测量。

图3A和3B描绘了不同连接蛋白(PKP-2、CDH-1、TJP1、CLDN1)的m-RNA和DNA甲基化，如在暴露于本发明的示例性类姜黄素(四氢姜黄素)后在细胞中所测量。

图4描绘了证实由本发明的示例性类姜黄素(四氢姜黄素)提供的对被感染人牙龈上皮细胞(HGEp)的有益作用的数据，如通过TEER所测量。

具体实施方式

出于示意的目的，通过参考本发明的各种示例性实施方案描述了本发明的原理。尽管本文具体描述了本发明的某些实施方案，但本领域普通技术人员应易于认识到，相同的原理同样适用于并可采用在其他装置和方法中。在详细解释本发明的公开实施方案之前，应理解，本发明的应用不限于所示出的任何特定实施方案的细节。本文所用的术语是出于描述的目的，而不是为了限制。

如本文所用及在附随的权利要求书中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，上下文另有规定除外。任何类别的成分的单数形式不仅指该类别内的一种化学物质，而且指这些化学物质的混合物；例如，单数形式的术语“维生素D”可指其每一种也被认为是维生素D的化合物的混合物。术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。术语“包含”、“包括”和“具有”可互换使用。术语“包括(include)”应解释为“包括但不限于”。术语“包括(including)”应解释为“包括但不限于”。

除非另外指明，否则本文所用的缩写和符号具有其通常的含义。缩写“重量％”指的是重量百分数。符号“μL”是指微升或10^–6升。符号“°”是指度，包括角度和摄氏度。

在提及化学结构和名称时，符号“C”、“H”和“O”分别指的是碳、氢和氧。符号“–”和“＝”分别指的是单键和双键。

缩写“dy”、“mo”、“ppm”、“PBS”、“c-DNA”、“RNA”、“qPCR”、“GAPDH”、“USP”、“EP”、“FD&C”、“pH”分别指的是“天”、“月”、“百万分之几”、“磷酸盐缓冲盐水”、“互补脱氧核糖核酸”、“核糖核酸”、“定量聚合酶链反应”、“3-磷酸甘油醛脱氢酶”、“美国药典”、“欧洲药典”、“食品、药品和化妆品”、水合氢离子的摩尔浓度的负对数。

在提及数目时，术语“约”指的是在该数目的10％的范围内的任何数目。例如，表述“约0.050重量％”是指在0.04500重量％至0.05500重量％之间并包括0.04500重量％和0.05500重量％在内的数量。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。

术语“混合物”应广义地解释。它是指成分的混合物。混合物可为固体、液体、半固体。如果混合物为液体，则混合物可为溶液、乳液、分散体、显示出Tyndall效应的混合物或任何其他均质混合物。按一个实施方案，混合物是货架稳定的。在提及成分列表时，除非另有特别指明，否则术语“混合物”是指前面提及的成分彼此的混合物、任何前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物以及若干前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物。例如，表述“氟源选自氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠及其混合物”中的术语“混合物”是指以下中的任一种：氟化亚锡与氟化钠的混合物；或氟化亚锡与氟化胺的混合物；或氟化亚锡与单氟磷酸钠的混合物；或氟化钠与氟化胺的混合物；或氟化钠与单氟磷酸钠的混合物；或氟化胺、单氟磷酸钠的混合物；或氟化亚锡与任何其他氟源的混合物；或氟化钠与任何其他氟源的混合物；或氟化胺与任何其他氟源的混合物；或单氟磷酸钠与任何其他氟源的混合物；及其其他组合。

用于例示或定义属的物种列表中的任何成员可与该物种列表中的任何其他成员彼此不同、或与该物种列表中的任何其他成员交叠、或是该物种列表中的任何其他成员的子集、或与该物种列表中的任何其他成员等同、或与该物种列表中的任何其他成员几乎相同或相同。此外，除非明确述及，否则，如在记述马库什组时，定义或例示该属的物种列表是开放的，并且可能存在其他物种，这些物种与所列的任何其他物种同样好地或比所列的其他物种更好地定义或例示该属。

本文所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

本发明的一些实施方案提供了一种用于改善或维持牙龈组织的屏障完整性的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

本发明的其他实施方案提供了一种用于增强口腔组织的健康的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

在一些实施方案中，类姜黄素选自：姜黄素(四氢二阿魏酰基甲烷)；姜黄素衍生物；姜黄素类似物；以及植物姜黄或另一含姜黄素的植物的制剂。在进一步的实施方案中，类姜黄素选自：姜黄素；姜黄；对羟基肉桂酰基(阿魏酰基)甲烷、p,p'-二羟基二肉桂酰基甲烷、去甲氧基姜黄素、双-去甲氧基姜黄素、姜黄酸钠、二乙酰基姜黄素、三乙基姜黄素和四氢姜黄素。在某些实施方案中，类姜黄素包括四氢姜黄素。

在其他实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量计，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约10重量％的类姜黄素，任选地0.01重量％至约7.5重量％、或0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2.5重量％、或约0.15重量％至约2重量％、或约0.2重量％至约1重量％、或约0.25重量％至约0.5重量％、或约0.3重量％。根据前述权利要求中任一项的口腔护理组合物，基于口腔护理组合物的总重量计，其包含约0.01重量％、0.02重量％、约0.025重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.075重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、或约0.5重量％的类姜黄素。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含研磨体系，所述研磨体系包含钙磨料、二氧化硅磨料或其组合。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供大于四十(40)欧姆的TEER值。在进一步的实施方案中，本发明的口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供约五十(50)欧姆的TEER值。

一些实施方案提供了一种用于改善牙龈组织的屏障完整性的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用本文描述的口腔护理组合物中的任一种。

其他实施方案提供了一种用于维持牙龈组织的屏障完整性的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用本文描述的口腔护理组合物中的任一种。

还其他的实施方案提供了一种用于增强口腔组织的健康的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用本文描述的口腔护理组合物中的任一种。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含抗恶臭剂。在一些实施方案中，另外的抗恶臭化合物为已知的气味控制剂。另外，其他含金属化合物(诸如铜、亚锡、铋、锶的化合物)以及唾液刺激剂(succulent)或其他增加唾液流动、用以洗掉气味的成分也适用于本文所述的组合物。某些强柑橘类调味剂、气味吸收复合物(其夹带或吸附恶臭分子也适用于所要求保护的组合物中。例如，

能够将恶臭分子，如硫醇、硫化物和胺包封在其结构中，如例如美国专利第6,664,254号中所公开。适合的气味控制活性物质也包括但不限于可以中断产生气味的过程的酶。例如，气味阻隔酶，如精氨酸脱亚胺酶可有效地调配于本发明组合物中。另外，可使用有效抑制细菌产生恶臭分子的分子来控制气味，例如干扰细菌酶半胱氨酸脱巯基酶和/或甲硫氨酸γ-裂解酶的试剂。适用于阻隔气味或作为气味阻隔剂的气味控制活性物质包括但不限于通过氧化或以其他方式与恶臭分子发生化学反应而起作用的试剂，包括过氧化物、过亚氯酸盐和具有活化双键的反应性分子。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含载体。载体可包括但不限于水或其他水性溶剂体系。在一些实施方案中，载体为口腔可接受的载体。在一些实施方案中，口腔可接受的载体还可包括湿润剂。可能的湿润剂为乙醇；多元醇，其包括但不限于甘油、二醇、肌醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、聚丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)和其混合物；或糖，其包括但不限于果糖、葡萄糖、蔗糖和糖的混合物(例如蜂蜜)。

在进一步的实施方案中，口腔护理组合物还可包含抗细菌剂。在其他实施方案中，抗细菌剂选自三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)；8-羟基喹啉及其盐；锌和亚锡离子源，如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌钠、氟化亚锡、单氟磷酸亚锡和焦磷酸亚锡；铜(II)化合物如氯化铜(II)、氟化铜(II)、硫酸铜(II)和氢氧化铜(II)；邻苯二甲酸及其盐如邻苯二甲酸镁单钾(magnesium monopotassium phthalate)；血根碱；季铵化合物，如烷基氯化吡啶(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、CPC与锌和/或酶的组合、十四烷基氯化吡啶及N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶)；双胍类，如氯己定二葡糖酸盐、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶(octenidine)、阿来西定(alexidine)；卤化双酚化合物，如2,2'亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；溴化度米芬(domiphen bromide)；碘；磺胺类；双双胍类；酚醛树脂；哌啶基衍生物，如地莫匹醇(delmopinol)和辛哌醇(octapinol)；木兰提取物；百里酚；丁子香酚；薄荷醇；香叶醇；香芹酚；柠檬醛；桉叶油素；儿茶酚；4-烯丙基儿茶酚；己基间苯二酚；水杨酸甲酯；抗生素如沃格孟汀(augmentin)、阿莫西林(amoxicillin)、四环素(tetracycline)、多西霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、甲硝唑(metronidazole)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)和克林霉素(clindamycin)；或其混合物。

在一些实施方案中，抗细菌剂以按重量计约0.001％至约3％、按重量计约0.05％至约2％或按重量计约0.075％至约1.5％的浓度存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还可包含防龋剂、脱敏剂、粘度调节剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂、泡沫调节剂、pH调节剂、磨料、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、氨基酸、抗氧化剂、抗牙结石剂、氟离子源、增稠剂、用于预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病患或病症的活性剂、粘合剂、增白剂及其组合。应理解，虽然上述类别的材料中每一种的一般属性可能不同，但也可存在一些共同的属性，并且任何给定的材料可在这些类别的材料中的两种或更多种中用于多种目的。优选地，选择与组合物的其他成分相容的载体。

本发明的一些实施方案任选地包含氨基酸。适合氨基酸包括但不限于精氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸和组氨酸以及其两种或更多种的组合。氨基酸可以包括R和L形式和其盐形式。氨基酸(和其盐形式)还可包括氨基酸的酸酯和/或脂肪酰胺衍生物(例如，乙基月桂酰基精氨酸盐酸盐(ELAH))。

在其他实施方案中，口腔护理组合物包含抗氧化剂。可使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、黄酮类、多酚类、抗坏血酸、药草抗氧化剂、叶绿素、褪黑素或其组合和混合物。

本发明的还其他的实施方案包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、三水合柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在一些实施方案中，抗牙结石剂以约0.1％至约30％的量存在。口腔组合物可包含不同的抗牙结石剂的混合物。在一个优选的实施方案中，使用焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)。在一些实施方案中，抗牙结石剂包含按重量计约0.1％至约5％的TSPP。在其他实施方案中，抗牙结石剂包含按重量计约0.1％至约10％的STPP。

本发明的某些实施方案包含至少一种口腔可接受的氟离子源。可使用本领域已知或待开发的任何氟离子源。合适的氟离子源包括氟化物、氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、氟化铵、单氟磷酸亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、单氟磷酸胺、单氟磷酸铵、氟硅酸亚锡、氟硅酸钠、氟硅酸钾、氟硅酸胺、氟硅酸铵和其混合物。一种或多种释放氟离子的化合物任选地以提供总共约100至约20,000ppm、约200至约5,000ppm、或约500至约2,500ppm的氟离子的量存在。

本发明的其他实施方案包含各种洁齿剂成分以调节组合物的流变性和感觉，如表面活性剂、增稠或胶凝剂等。

本发明的一些实施方案提供了包含亚锡离子或亚锡离子源的口腔护理组合物。合适的亚锡离子源包括但不限于氟化亚锡、其他卤化亚锡如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡等。一种或多种亚锡离子源任选地且示意性地以约0.01％至约10％、例如约0.1％至约7％或约1％至约5％的总量存在。

本发明的一些实施方案提供了一种口腔护理组合物，其包含表面活性剂(surfaceactive agent/surfactant)。合适的表面活性剂包括但不限于水溶性C8-C20烷基硫酸盐、C8-C20脂肪酸的磺化甘油单酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油基甘油单酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠以及椰油酰胺丙基甜菜碱。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含增稠剂。可使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰藓且更具体地为角叉菜胶(ι-角叉菜胶))、高分子量聚乙二醇(如

可得自The DowChemical Company)、纤维素聚合物(如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐，例如CMC钠)、天然树胶(如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)、胶体硅酸铝镁和胶体和/或气相二氧化硅及其混合物。一种或多种增稠剂任选地以约0.1％至约90％、例如约1％至约50％或约5％至约35％的总量存在。

本发明的其他实施方案任选地包含调味剂、甜味剂、着色剂、泡沫调节剂、口感剂和/或如果需要可另外包括在组合物中的其他添加剂。

本发明的还其他的实施方案包含一种或多种另外的活性物质，所述活性物质可有效地预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病况或病症、预防或治疗生理学病症或病况或提供美容益处。这样的其他活性成分的实例包括催涎剂或唾液刺激剂、抗牙菌斑剂、消炎剂和/或脱敏剂。

亦可将粘附增强剂添加到口腔护理组合物中，所述粘附增强剂包括但不限于蜡(包括蜂蜡)、矿物油、塑性凝胶(矿物油和聚乙烯的掺合物)、矿脂、白矿脂、虫胶、versagel(液体石蜡、丁烯/乙烯/苯乙烯氢化共聚物的掺合物)、聚乙烯蜡、微晶蜡、聚异丁烯、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物以及不溶性聚丙烯酸酯共聚物。

液体亲水性聚合物作为粘附增强剂也是有效的，所述液体亲水性聚合物包括聚乙二醇、具有以下通式的环氧乙烷非离子聚合物：HOCH2(CH2OCH2)n1CH2OH，其中n1表示氧乙烯基团的平均数目。可购自Dow Chemical的聚乙二醇由诸如200、300、400、600、2000的数字命名，所述数字表示聚合物的大致平均分子量，以及具有以下式的环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物：HO(C2H4O)a1(C3H6O)b1(C2H4O)c1H。优选地选择嵌段共聚物(根据a1、b1和c1)以使得环氧乙烷组分占共聚物分子的约65重量％至约75重量％，并且所述共聚物的平均分子量为约2,000至约15,000，其中所述共聚物以使液体牙齿美白组合物在室温下为液体的所述浓度存在于所述组合物中。

用于本发明的实践中的特别期望的嵌段共聚物可从巴斯夫(BASF)商购获得，并且名称为Pluraflo L1220(PEG/PPG 116/66)，平均分子量为约9,800。亲水性聚(环氧乙烷)嵌段平均为按聚合物的重量计约65％。

合成阴离子型聚羧酸盐还可以在本发明的口腔组合物中用作用于洁齿剂组合物中的任何抗细菌、抗牙垢或其他活性剂的功效增强剂。所述阴离子型聚羧酸盐通常以其游离酸或优选地部分地或更优选地完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)或铵盐的形式采用。优选顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1:4至4:1共聚物，优选地，分子量(M.W.)为约30,000至约1,800,000，最优选约30,000至约700,000的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐。这些共聚物的实例可从GAF公司(GAF Corporation)以商品名

(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)购得，例如，AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)；S-97Pharmaceutical Grade(M.W.700,000)、AN 169(M.W.1,200,000-1,800,000)和AN 179(M.W.大于1,800,000)；其中优选共聚物为S-97Pharmaceutical Grade(M.W.700,000)。

当存在时，阴离子型聚羧酸盐以有效实现口腔组合物中的任何抗细菌、抗牙垢或其它活性剂的功效的所需增强的量采用。一般地，阴离子型聚羧酸盐以约0.05重量％至约4重量％，优选约0.5重量％至约2.5重量％存在于口腔组合物中。

本发明的各个实施方案的组合物中采用的粘附增强剂以约0重量％至约20重量％的量存在。优选地，粘附增强剂以按重量计约2％至约15％的量存在。

本发明的一些实施方案任选地包含增白剂，其包括但不限于过氧化物化合物如过氧化氢、碱金属和碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸、其药学上可接受的盐及其混合物。碱金属和碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。有机过氧化合物包括过氧化脲(也称为脲过氧化氢)、甘油基过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基过氧酸、过氧酯、二酰基过氧化物、过氧化苯甲酰和单过氧邻苯二甲酸盐以及其混合物。过氧酸及其盐包括有机过氧酸诸如烷基过氧酸，以及单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物，以及无机过氧酸盐，诸如碱金属和碱土金属(诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡)的过硫酸盐、二过硫酸盐、过碳酸盐、过磷酸盐、过硼酸盐和过硅酸盐，及其混合物。在各种实施方案中，过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧尿素、过碳酸钠及其混合物。

在一些实施方案中，可在本发明的组合物中包含非过氧化物增白剂。可用于本文中的增白剂包括非过氧化合物，如二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐。亚氯酸盐和次氯酸盐包括碱金属和碱土金属如锂、钾、钠、镁、钙和钡的亚氯酸盐和次氯酸盐。非过氧化物增白剂还包括着色剂如二氧化钛和羟基磷灰石、颜料或染料。在一些实施方案中，增白剂与水性载体分开。在一些实施方案中，增白剂通过包封增白剂而与水性载体分开。

在某些实施方案中，组合物包含约65％-99.9％的载体和进一步包括的成分，即，防龋剂、脱敏剂、粘度调节剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂、泡沫调节剂、pH调节剂、磨料、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、氨基酸、抗氧化剂、抗牙结石剂、氟离子源、增稠剂、用于预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病况或病症的活性剂、增白剂及其组合中的一种或多种。在组合物的另一个实施方案中，组合物包含约80％-99.5％的载体和进一步包括的成分。在组合物的另一个实施方案中，组合物包含约90％-99％的载体和进一步包括的成分。

在一些实施方案中，也可在本发明的组合物中包含研磨抛光材料。在一些实施方案中，研磨抛光材料可为不会过度磨损牙本质的任何材料。这些材料包括例如二氧化硅(包括凝胶和沉淀物)、碳酸钙、正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝和树脂研磨材料如尿素和甲醛的颗粒状缩合产物及其他如Cooley等人在1962年12月25日的美国专利3,070,510中所公开的，该专利通过引用并入本文。也可使用磨料的混合物。

在一些实施方案中，研磨体系包含二氧化硅。按一个实施方案，二氧化硅充当研磨剂。按另一个实施方案，二氧化硅充当增稠剂。按还另一个实施方案，口腔护理组合物包含研磨二氧化硅和增稠二氧化硅两者。

适合用于本发明的组合物中的二氧化硅可通过本领域已知或待开发的任何手段制备，并且如果需要，可经表面改性以增加颗粒粘附到牙齿表面的能力。实例可见于例如美国专利申请公开号20070104660中，该申请的内容通过引用并入本文。在实施方案中，二氧化硅以总组合物的按重量计5％或更大的量存在于组合物中。或者，二氧化硅可以按重量计5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或25％的量存在。

在一些实施方案中，二氧化硅包括沉淀二氧化硅。沉淀二氧化硅为氧化硅(二氧化硅，SiO₂)的无定形形式，其为白色粉末状材料。通过从含有硅酸盐的溶液中沉淀来产生沉淀二氧化硅。按一个实施方案，沉淀二氧化硅的产生始于碱性硅酸盐溶液与矿物酸的反应。在搅拌下向水中同时加入硫酸和硅酸钠溶液，随后在碱性条件下进行沉淀。搅动的选择、沉淀的持续时间、反应物的添加速率、其温度和浓度以及pH可改变二氧化硅的性质。通过在升高的温度下搅拌来避免凝胶阶段的形成。在制造过程中过滤、洗涤并干燥所得的白色沉淀物。

二氧化硅的实例包括

105-High、

103、

113、

115、

116、

117、

120、

124、

153、

163、

165、

167、

168、

203、

9175，其可得自Evonik；

750二氧化硅、

753二氧化硅、

756二氧化硅、

81二氧化硅、

SM 850C二氧化硅、

82二氧化硅、

SM 500T二氧化硅、

SM 614T二氧化硅，其可得自W.R.Grace；

63、

73、

SoftClean^TM、

331、

43，其可得自Solvay；SORBOSIL AC33、SORBOSIL AC43、SORBOSIL BFG10、SORBOSIL BFG50、SORBOSIL BFG51、SORBOSIL BFG52、SORBOSIL BFG54、SORBOSIL CBT60S、SORBOSIL CBT70、SORBOSIL BFG100，其可得自PQCorporation。

在某些实施方案中，二氧化硅包括Sorbosil AC43二氧化硅，其可得自PQCorporation。在一个实施方案中，AC43二氧化硅具有包括以下的性质：平均粒度为2.7至4.0微米(如由MALVERN MASTERSIZER所测定)，筛渣为+45μm，在105℃下的水分损失为最大8.0％，在1000℃下的灼烧损失为最大14.0％，以及在水性悬浮体中的pH为5.5至7.5。

在一些实施方案中，增稠剂二氧化硅为具有高表面积和内部孔隙体积的合成无定形沉淀材料，以提供约50ml或更大/20克二氧化硅的水吸附和约200ml或更大/100g二氧化硅的油吸附(根据ASTM D281方法)。可使用的增稠剂二氧化硅的实例有

165、

163和

153；

200和

22S(可得自Evonik)；

15和

SM 660(可得自W.R.Grace&Co.)；

(可得自印度Madhu Silica)和Tixocil 43B(可得自Rhodia)。

也可向本发明的口腔护理组合物中添加碳酸氢钠。碳酸氢钠，也称为小苏打，是具有多种用途的家用产品，包括在洁齿剂和漱口液中的用途。它是一种可溶于水的白色粉末，并且除非经稳定，否则往往会在水性体系中释放二氧化碳。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含着色剂。在一些实施方案中，着色剂包括颜料。如本文所用，“颜料”为合成的或天然的水不溶性物质，其赋予另一物质以颜色。在一些实施方案中，颜料还增强牙齿的白度。如本领域所知，白色物质的视觉感知可以通过沉积光学增亮剂、蓝色颜料或蓝色染料而改变。这种效果常用于衣物洗涤剂产品中，以使白色衣服由人眼看起来“更白”。相同概念已被应用于牙齿增白。参见授予Colgate-PalmoliveCompany的PCT公开号WO 2015/099642，其以引用方式全文并入本文。

在其他实施方案中，颜料能够反射足够的光以使得经处理的牙齿比其初始颜色可感知地白。在一些实施方案中，颜料可以是有色的，使得其天然颜色在紫红色到绿蓝色范围内。更特别地，颜料可以是紫色或蓝色的，例如国际颜色索引中列出的那些之一。这些颜料以紫色颜料#1至#56和蓝色颜料#1至#83列出。在一些实施方案中，紫色颜料可为紫色颜料#1、1:1、1:2、2、3、5:1、13、19、23、25、27、31、32、37、39、42、44和/或50。在一些实施方案中，蓝色颜料可为蓝色颜料#1、2、9、10、14、15、15:1、15:2、15:3、15:4、15:6、16、18、19、24:1、25、56、60、61、62和/或66。其他合适的颜料有颜料群青蓝和群青紫。通常，颜料为蓝色颜料#15，更通常为蓝色颜料#15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6，最通常为15:1。

在一些实施方案中，组合物中颜料的量可为0.01重量％至0.075重量％，如0.05％。在其他实施方案中，基于组合物的总量计，组合物中颜料的量可为按重量计0.01重量％至0.05重量％、或0.03重量％至0.05重量％。颜料可以均匀地散布在整个组合物中，或者可以分散在第二相如条纹或其他共挤出的第二相中。这样的“双相”组合物具有的优点在于，各相可为不同的颜色，从而向消费者呈现视觉上更吸引人的产品。

在一些实施方案中，着色剂包括染料。如本文所用，术语“染料”是指有机物质，其在水性介质中基本上是水溶性的，在所述水性介质中染料保持化学稳定。用于本公开的增白洁齿剂组合物的染料通常为目前按食品药品和化妆品法案(Food Drug&Cosmetic Act)认证的用于食品和摄入药品中的食品颜色添加剂，包括染料如FD&C红3号(四碘荧光素的钠盐)、FD&C黄5号(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3-甲酸的钠盐)、FD&C黄6号(对磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸钠盐)、FD&C绿3号(4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-N-乙基-N-对磺基苄基)-.DELTA.-3,5-环己基二亚胺的二钠盐]、FD&C蓝1号(二苄基二乙基-二氨基三苯基甲醇三磺酸酸酐的二钠盐)、FD&C蓝2号(靛蓝的二磺酸钠盐)、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红21号、D&C红22号、D&C红27号、D&C红28号、D&C红30号、D&C红40号、D&C黄10号以及它们以各种比例的混合物。

口腔护理组合物中一种或多种染料的量可能变化极大。例如，基于增白洁齿剂组合物的总量计，本公开的增白洁齿剂组合物中一种或多种染料的量可为0.02重量％至2重量％、或0.02重量％至1.5重量％、或0.02重量％至1重量％、或0.02重量％至0.5重量％、0.02重量％至0.15重量％、或0.02重量％至0.1重量％。在至少一个实施方案中，所述一种或多种染料可均匀地布置或分散在整个增白洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，所述一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的不同相中。例如，一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第一相(例如，疏水相)中，而一种或多种其余的染料或无染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第二相(例如，亲水相)中。

在一些实施方案中，表面活性剂选自C_8-20烷基硫酸酯的水溶性盐、C_8-20脂肪酸的磺化单甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油基单甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱及其混合物。

合适的表面活性剂的其他实例包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠；1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；以及低级脂族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂族酰基酰胺，如在脂肪酸、烷基或酰基基团中具有12-16个碳的那些；等。最后提及的酰胺的实例包括N-月桂基肌氨酸以及N-月桂基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。其他实例包括例如非阴离子聚氧乙烯表面活性剂，如泊洛沙姆407、硬脂醇聚醚30、聚山梨醇酯20和蓖麻油；以及两性表面活性剂，如椰油酰胺基丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰胺基丙基甜菜碱月桂基葡糖苷，环氧乙烷与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与环氧乙烷反应并具有长烃链(例如，12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(乙沙姆)含有亲水性聚氧乙烯部分，如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物，以及与环氧丙烷和聚环氧丙烷的缩合产物。

在一些实施方案中，粘度调节剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羧甲基纤维素、其盐及其混合物。

在其他实施方案中，本发明的组合物可任选地包含另外的口腔可接受的增稠剂，其选自以下中的一种或多种但不限于此：卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰藓且更具体地为角叉菜胶(ι-角叉菜胶))、高分子量聚乙二醇(如

可得自The Dow Chemical Company)、纤维素聚合物(如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐，例如CMC钠)、天然树胶(如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)和胶体硅酸铝镁及其混合物。任选地，基于组合物的重量计，这样的另外的增稠剂以约0.1重量％至约50重量％、例如约0.1重量％至约35重量％、或约1重量％至约15重量％的总量存在。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种甜味剂，其可用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人造甜味剂，其包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐、基于二肽的强甜味剂、环己氨基磺酸盐等。

更进一步的实施方案提供了包含甜味剂的组合物，所述甜味剂选自：阿斯巴甜；安赛蜜钾；罗汉果(罗汉)果实提取物；纽甜；糖精；甜叶菊；三氯蔗糖；木糖醇；爱德万甜；及其混合物。

一种或多种甜味剂任选地以很大程度上取决于所选择的一种或多种特定甜味剂的总量存在，但通常以组合物的总重量的0.005重量％至5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，组合物包含氟离子源。氟离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(如奥拉氟(N'-十八烷基三甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物))、氟化铵，和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以供给约50ppm至约5000ppm氟离子、例如约100ppm至约1000ppm、约200ppm至约500ppm、或约250ppm氟离子的量含有氟离子源或提供氟的成分。氟离子源可以约0.001重量％至约10重量％、例如约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％、或约0.05重量％的水平添加到本发明的组合物中。然而，应理解，提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量显然将随盐中的抗衡离子的重量而异，并且本领域技术人员可容易地确定这样的量。

在一些实施例中，口腔护理组合物呈选自以下的形式：牙膏；液体(例如，漱口水或漱口液)；凝胶；喷雾；条；粉末；抛光工具；或使用牙科托盘施加到牙齿的组合物。在某些实施方案中，组合物呈牙膏的形式。在一些实施方案中，牙膏适于通过刷牙施加到牙齿。

本发明的实施方案现在将通过以下非限制性实施例来进一步描述。

实施例

实施例1

在暴露于黄姜黄素后，测量细胞中不同连接蛋白(PKP-2、CDH-1、TJP1、CLDN1)的m-RNA和DNA甲基化。使用制造商提供的基于Excel的集成模板进行数据分析。结果在图1A和图1B中描述。这些结果证实，黄姜黄素能够保护细胞免于发生细菌介导的连接蛋白甲基化并增强蛋白质表达。

实施例2

将人牙龈上皮细胞(HGEp)接种在具有0.4um孔隙聚酯膜插入物(Costar)的12mmTrans孔中。使用EVOM2上皮电压计在各个时间点测量跨上皮电阻(TEER)。图2描述了在用黄姜黄素处理之后各个时间点的TEER测量(上皮电阻)的结果。

实施例3

在暴露于四氢姜黄素(也称白姜黄素)后，测量细胞中不同连接蛋白(PKP-2、CDH-1、TJP1、CLDN1)的m-RNA和DNA甲基化。使用制造商提供的基于Excel的集成模板进行数据分析。结果在图3A和图3B中描述。这些结果证实，四氢姜黄素能够保护细胞免于发生细菌介导的连接蛋白甲基化并增强蛋白质表达。

实施例4

将人牙龈上皮细胞(HGEp)接种在具有0.4um孔隙聚酯膜插入物(Costar)的12mmTrans孔中。使用EVOM2上皮电压计在各个时间点测量跨上皮电阻(TEER)。图2描述了在用四氢姜黄素(也称白姜黄素)处理之后各个时间点的TEER测量(上皮电阻)的结果。

虽然已结合若干实施方案描述了本发明，并且为了完全公开本发明，已相当详细地阐述了这些实施方案，但这样的实施方案仅是示例性的而不旨在限制或代表本发明的所有方面的详尽枚举。本发明的范围由附随于此的权利要求书确定。此外，对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和原理的情况下在这样的细节中作许多改变。

Claims (20)

1.一种用于改善或维持牙龈组织的屏障完整性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述类姜黄素选自：姜黄素(四氢二阿魏酰基甲烷)；姜黄素衍生物；姜黄素类似物；以及植物姜黄或另一含姜黄素的植物的制剂。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述类姜黄素选自：姜黄素；姜黄；对羟基肉桂酰基(阿魏酰基)甲烷、p,p'-二羟基二肉桂酰基甲烷、去甲氧基姜黄素、双-去甲氧基姜黄素、姜黄酸钠、二乙酰基姜黄素、三乙基姜黄素和四氢姜黄素。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述类姜黄素包括四氢姜黄素。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量计，所述组合物包含约0.001重量％至约10重量％的类姜黄素，任选地0.01重量％至约7.5重量％、或0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2.5重量％、或约0.15重量％至约2重量％、或约0.2重量％至约1重量％、或约0.25重量％至约0.5重量％、或约0.3重量％。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括基于所述口腔护理组合物的总重量计约0.3重量％的类姜黄素。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物还包含研磨体系，所述研磨体系包含钙磨料、二氧化硅磨料或其组合。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物还包含选自以下的另外的成分：抗牙结石剂；抗氧化剂；抗炎剂；抗细菌剂；氟离子源；调味剂；甜味剂；增稠剂；着色剂；以及其中两种或更多种的组合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供大于四十(40)欧姆的TEER值。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供约五十(50)欧姆的TEER值。

11.一种用于增强口腔组织的健康的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用包含类姜黄素的口腔护理组合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述类姜黄素选自：姜黄素(四氢二阿魏酰基甲烷)；姜黄素衍生物；姜黄素类似物；以及植物姜黄或另一含姜黄素的植物的制剂。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述类姜黄素选自：姜黄素；姜黄；对羟基肉桂酰基(阿魏酰基)甲烷、p,p'-二羟基二肉桂酰基甲烷、去甲氧基姜黄素、双-去甲氧基姜黄素、姜黄酸钠、二乙酰基姜黄素、三乙基姜黄素和四氢姜黄素。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述类姜黄素包括四氢姜黄素。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中基于所述口腔护理组合物的总重量计，所述口腔护理组合物包含约0.001重量％至约10重量％的类姜黄素，任选地0.01重量％至约7.5重量％、或0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2.5重量％、或约0.15重量％至约2重量％、或约0.2重量％至约1重量％、或约0.25重量％至约0.5重量％、或约0.3重量％。

16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物包括基于所述口腔护理组合物的总重量计约0.3重量％的类姜黄素。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物还包含研磨体系，所述研磨体系包含钙磨料、二氧化硅磨料或其组合。

18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物还包含选自以下的另外的成分：抗牙结石剂；抗氧化剂；抗炎剂；抗细菌剂；氟离子源；调味剂；甜味剂；增稠剂；着色剂；以及其中两种或更多种的组合。

19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供大于四十(40)欧姆的TEER值。

20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物在二十四(24)小时后提供约五十(50)欧姆的TEER值。

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