"PARTÍCULA, COMPOSIÇÃO, PROCESSO PARA PREPARAR UMA PARTÍCULA, E, MÉTODOS PARA INIBIR OU REDUZIR A FORMAÇÃO DE PLACA EM UMA SUPERFÍCIE ORAL, PARA INIBIR OU REDUZIR A ADESÃO DE BACTÉRIAS A UMA SUPERFÍCIE ORAL, PARA MANTER OU PROMOVER A SAÚDE SISTÊMICA EM UM MAMÍFERO E PARA INIBIR OU REDUZIR A DEPOSIÇÃO DE BIOFILME OU A ADESÃO DE MICRÓBIOS A UMA SUPERFÍCIE ORAL"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O processo de cárie dentária tem sido assunto de intensa investigação. A cárie dentária é tipicamente causada por um processo que começa com a formação de placa, que contém bactérias que produzem ácido que atacam e provocam erosão na superfície dos dentes e que, aliás, irritam ou atacam as superfícies do tecido gengival e do tecido dental mole. A formação de placa começa minutes depois da escovação dos dentes ou da limpeza profissional dos dentes, com a ocorrência de adesão das bactérias ocorrendo dentro de algumas horas depois das mesmas.
A remoção da placa regular, repetida é a principal via pela qual a cárie dentária é mantida em suspenso, embora profissionalmente aplicados, têm sido utilizados selantes poliméricos sólidos como revestimentos protetores substituíveis para prevenir o contato direto das bactérias da placa e dos seus ácidos com a superfície do dente. Os agentes antibacterianos também têm sido incluídos em composições para tratamento dental tanto para eliminar bactérias orais como, em alguns casos, para fornecer um efeito residual temporário na camada da placa formada depois da escovação dos dentes com a composição.
No entanto, seria desejável fornecer uma estratégia eficiente para prevenir ou inibir a adesão das bactérias aos dentes e às superfícies do tecido dental e oral, sem a necessidade de selar os dentes em uma camada contígua de polímero e sem a necessidade de envolver intervenção de um profissional de odontologia.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece partículas que rompem e/ou impedem a adesão de bactérias a uma superfície oral e composições que contêm a partícula. A partícula inclui (i) um núcleo que tem um composto óxido ou um sal e (ii) um polímero bioadesivo. O polímero bioadesivo está ligado ao composto óxido ou ao sal. Também são fornecidos processos para a preparação da partícula, processos para inibir ou reduzir a formação de placa sobre uma superfície oral usando a particular e outros processos relacionados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS ILUSTRAÇÕES
A Figura 1 ilustra um esquema de reação para a oxidação de um polissacarídeo para fornecer grupos carbonila, seguido pela reação do polímero resultante para fazê-lo aderir à superfície de um núcleo da partícula sólida, por reação dos grupos carbonila com grupos amina.
A Figura 2 ilustra um esquema de reação para fazer aderir um polímero que contém ácido carboxílico à superfície de um núcleo da partícula sólida, por reação de um grupo hidróxi carboxila, usando química de carbodiimida e N-hidroxissuccinimida, para formar um éster de succinimida, que é então reagido com grupos amino ligados à superfície do núcleo da partícula para formar uma ligação com alcanoato de amino (isto é, alcanoilóxi-amino).
A Figura 3 fornece uma representação gráfica do processo global para a preparação de uma partícula de acordo com uma modalidade da presente invenção pelo pré-tratamento do núcleo da partícula (por exemplo, sílica) com um composto que fornece grupos amino ligados à superfície da mesma, seguido por química da reação para ligar um polímero que contém grupo carbonila ou grupo ácido aos grupos amino ligados. DESCRIÇÃO DETALHADA DE UMA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições e a processos para inibir a formação de biofilme e de adesão bacteriana a superfícies, inclusive superfícies industriais, domésticas, de medicina, humanas e somáticas humanas e animais, particularmente deposição de placa oral e adesão bacteriana a superfícies dentais.
As composições aqui descritas previnem e/ou rompem a adesão bacteriana aos dentes, às gengivas e a outras superfícies orais, sem precisar aplicação de uma camada contígua de polímero.
A presente invenção também fornece uma abordagem para fornecer benefício para a prevenção de adesão/aderência bacteriana a superfícies biológicas e outras de modo geral (por exemplo, superfícies de dentes, superfícies de mucosas e/ou superfícies de derma). A abordagem tira vantagem das propriedades antiformação de sujeira de polímeros bioadesivos, preferivelmente de polissacarídeos e polímeros relacionados, tais como polissacarídeos, dextrano e hialuronato (HA). São fornecidas partículas de acordo com a presente invenção que compreendem tais polímeros ligados estavelmente a núcleos sólidos da partícula, tais como núcleos de partícula de óxido de silício (SiO2) ou óxido de zinco (ZnO). Estas partículas são aplicadas a superfícies, que podem ser biológicas, tais como superfícies orais, para criar uma barreira contra adesão microbiana (por exemplo, bacteriana), assim como contra adesão à superfície tratada por moléculas orgânicas (por exemplo, componentes de escuma orgânica). A presente invenção fornece processos para inibir a adesão bacteriana a tais superfícies, por exemplo, as superfícies dos dentes e de tecido mole oral, inibindo desse modo o início e/ou a velocidade de formação de biofilme e a deposição e/ou a redução da resistência da adesão de biofilme, que no caso de uso oral pode desse modo inibir o aparecimento de cáries dentárias e de doenças periodontais tais como gengivite e periodontite. As partículas, por exemplo, de SiO2 ou de ZnO, podem ser e, de preferência são, incluídas nas formulações para aplicação a uma superfície, por exemplo, formulações de dentifrício e de outros produtos de consumo para cuidado oral e podem também ser incluídas em produtos para cuidado oral pelo profissional de odontologia.
As partículas de acordo com a presente invenção incluem um núcleo. O (s) núcleo (s) da (s) partícula (s) pode (m) ser um ou alguns núcleo (s) de partícula (s) sólida (s) que seja pelo menos substantialmente insolúveis em água. Em uma modalidade, os núcleos da partícula serão entidades particuladas que compreendem um ou mais dos metais, semi-metais e não metais; halogenetos, carburetos, nitretos, sulfetos, óxidos (inclusive, por exemplo, carbonatos, fosfatos, sulfatos), de metal, semi-metal, não-metal e de metal misto, pelo menos substantialmente insolúveis em água assim como e cerâmica, minerais (inclusive biominerais), e ligas dos mesmos. Exemplos de tais substâncias incluem: AgBr, AlN, Al2O3, BaLiF3, BaY2F8, Bi2O3, CdS, CdSe, CdTe, CuCl, FeC, Fe4N, Fe2O3, GaAs, GaP, HgS, HgSe, HgTe, InAs, InP, InSn, Kl, LiCaAlF6, LiNb, NaCl, NiO, SiC, Si3N4, SiO2, SnO2, TiN, TiO2, WO3, YLiF4, ZnC, ZnS, ZnSe5 ZnTe, ZrN, ZnO, Sn, Ag, Au, Cu, Ni, Pt, carbono, silício, germânio; compostos, sais e complexos que compreendem os mesmos e misturas de qualquer um dos anteriores entre si ou com um outro componente.
Em uma modalidade, um metal (ou metais) para uso em tais compostos de metal, sais e misturas serão escolhidos entre metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, Zn, Sn, Fe, Se, Cu, Mn, Mo, Co, Ni, Cr, V, W, Ti e Al, de preferência entre metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, Zn, Sn, Fe, Cu, Mn, Mo e Ti, mais preferivelmente entre metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e Zn. Em uma modalidade preferida, o (s) metal (metais) irão compreender qualquer um de metais alcalino-terrosos, Zn ou uma combinação dos mesmos entre si ou com um metal (metais) alcalino (s) ou ambos.
Em uma modalidade, os núcleos da partícula sólida irão compreende um composto óxido ou seu sal. Os óxidos preferidos incluem: óxidos simples, óxidos de carbono (por exemplo, carbonatos de metal), óxidos de fósforo (por exemplo, fosfatos de metal, polifosfatos de metal), óxidos de enxofre (por exemplo, sulfatos de metal), silicatos substantialmente insolúveis em água e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o núcleo da partícula irá compreender um composto óxido simples. Exemplos de compostos óxidos simples incluem Al2O3, Fe2O3, MgAl2O4, SiO2, SnO2, TiO2 e ZnO e combinações dos mesmos, por exemplo, sistemas XMOy- ZAl2Os-SiO2 (M sendo um cátion (s) de metal). Em uma modalidade preferida, o composto óxido simples pode ser SiO2 ou ZnO.
Em uma modalidade, o núcleo da partícula irá compreender pelo menos um composto óxido ou um sal que é um óxido de carbono, óxido de fósforo, óxido de enxofre ou silicato. Exemplos preferidos para cada um destes incluem respectivamente, de homo- e hetero-metal: 1) carbonatos, por exemplo, CaCO3, CaMg (CO3)2; 2a) polifosfatos tais como pirofosfatos, por exemplo, Ca2P2O7, CaMgP2O7 e 2b) fosfatos, por exemplo, Ca3(PO4)2, hidroxiapatitas tal como Ca10(PO4)6(OH)2), oxiapatitas tais como Ca]0PO4)6O, haloapatitas, haloahidroxiapatitas e halo-oxiapatitas tais como sulfatos de Ca15(PO4)9(F)O; 3), por exemplo, CaSO4 e sulfato apatitas tal como Na6Ca4(SO-I)6(F5Cl)2 e 4) silicatos, por exemplo, Al2SiO5, silicatos de sódio, silicatos de cálcio e micas. Em uma modalidade, são preferidos carbonatos, fosfatos e sulfatos de metal. Pode ser usada a combinação de óxidos que pertencem a mais do que uma classe, por exemplo, carbonato apatitas tal como Cai0(PO4)6CO3, silicato sulfato apatitas tal como Caio(SiO4)S(SO4)S(OH5F5Cl)2, carbonato sulfatos tal como Ca2(SO4)(CO3)5 fosfato sulfatos tal como Ca2HPO4SO4 e silicato fosfatos e sulfato fosfatos tal como silicato fosfatos de cálcio ou sulfato fosfatos, por exemplo, Ca5(Si04, PO4, S04)3(F, Cl5O5OH).
Os núcleos de partícula sólida podem alternativamente ou também compreender polímero (s) que seja (m) pelo menos substantialmente insolúvel em água e, de preferência não significativamente inflável em água, tais como poliolefinas, poliestirenos, policarbonatos, poliésteres (inclusive polihidroxialcanoatos) e similares. Quando for selecionado um núcleo de partícula para uso em uma composição para cuidado oral, este será oralmente aceitável, por exemplo, sem toxicidade significativa sob as condições e concentrações usadas etc.
Os núcleos de partícula são de preferência substancialmente insolúveis em água. Como usado neste caso, isto significa que os núcleos de partícula manterão as suas dimensões sob condições aquosas a um pH entre pH6 e pH8, durante pelo menos 3 horas, de preferência durante pelo menos 4, pelo menos 5 ou pelo menos 6 horas. Em alguns casos, as partículas, depositadas na superfície oral, podem entrar em contato com bactérias ou ácidos dos alimentos. Quando tais condições ácidas precisarem estar presentes, de preferência o material para o núcleo da partícula será um que, ou seja, resistente a tal ataque ácido, ou seja, um que sofra erosão ou se degrade para produzir produtos não tóxicos. Exemplos de materiais de núcleo de partícula que podem se degradar sob condições ácidas para produzir produtos não tóxicos, incluem carbonatos, sulfates e fosfatos não tóxicos, de preferência em que o metal compreenda um metal alcalino-terroso não tóxico, de preferência cálcio (isto é, cátion de Ca(II)).
O uso de tais materiais degradáveis por ácido para os núcleos de particular em uma composição oral pode fornecer uma população de partículas em camadas sobre superfícies orais, cujas partículas permanecem insolúveis até que ocorra acúmulo de bactérias até o ponto em que a produção ácida microbiana seja significativa. Daquele ponto, uma tal camada de partículas se comporta como uma camada de sacrifício, neutralizadora de ácido que fornece proteção adicionado ao dente contra o ataque ácido. Tais partículas também podem fornecer uma vantagem ajudando a neutralizar os ácidos provenientes de outras fontes, da mesma forma, tais como ácidos dos alimentos (por exemplo, ácidos carboxílicos saturados e não saturados, inclusive ácidos acético, oxálico, cítrico, málico e tartárico e ácido fosfórico) e ácidos gástricos, que são similarmente capazes de provocar erosão no esmalte dental.
Os núcleos da partícula podem ter qualquer morfologia. As morfologia preferidas incluem aquelas que sejam pelo menos substancialmente: esferoidais, elipsoidais ou planas. Os núcleos da partícula podem ter qualquer tamanho, de preferência menor do que 1 mm. Em uma modalidade, a dimensão máxima média dos núcleos da partícula, isto é, seu maior diâmetro médio ou outra dimensão axial, será de preferência de desde aproximadamente 1 nm até aproximadamente 100 μπι, mais preferivelmente de desde aproximadamente 10 nm até aproximadamente 100 μm. Desse modo, em uma modalidade, os tamanhos do núcleo será de escala nanoscópica ou microscópica. Em uma modalidade, os núcleos da partícula terão um tamanho médio de dede aproximadamente 1 até aproximadamente 100 μm, de preferência de desde aproximadamente 5 até aproximadamente 50 μm, mais preferivelmente de aproximadamente 5 até aproximadamente 25 μm. Em uma modalidade, os tamanhos do núcleo da partícula serão de desde aproximadamente 1 nm até aproximadamente 1 μm; assim, o núcleo da partícula pode ter as dimensões de um colóide. Em uma modalidade, o núcleo da partícula pode ter as dimensões de uma única molécula. Desse modo, a partícula global pode ter a forma de uma estrutura hiperramificada regular ou irregular, por exemplo, uma arquitetura de dendrímero ou de escova. Tais núcleos em escala molecular são distinguidos de partículas de maior escala ou de escala "super-molecular" usada como núcleos, por exemplo, aqueles de tamanho de 1 nm até 1 mm.
Os núcleos da partícula de escala super-molecular podem ser porosos ou não porosos; em uma modalidade, eles serão pelo menos substancialmente não porosos. Quando for usado um material poroso em ou como o núcleo da partícula, os poros dos mesmos podem opcionalmente conter um medicamento oralmente aceitável, por exemplo, tal como um agente antibacteriano (por exemplo, triclosan), um antioxidante ou um agente de alívio de dor; um nutracêutico, tal como um extrato botânico (por exemplo, extrato de magnólia, extrato de chá); vitamina; agente refrescante para a boca ou outro agente ou combinação do mesmo a ser liberado na cavidade oral.
As ligações podem ser quaisquer meios conhecidos na técnica e podem incluir qualquer tipo de forma de ligação com adesão e/ou um ou mais molécula (s) de intervenção ou de ligação. As partículas irão compreender o núcleo da partícula conjugado a pelo menos um polímero bioadesivo que foi ligado à partícula por ligação covalente ou não covalente. No caso de ligação covalente ao núcleo, isto irá ocorrer por reação que envolve pares de grupo reativo: um elemento do par sendo fornecido pelo núcleo da particular ou um ligante ou por outro grupo reativo pré-ligado ao mesmo e um elemento pelo polímero ou um ligante ou por outro grupo reativo pré-ligado ao mesmo. Em uma modalidade, o grupo reativo fornecido pelo polímero será um grupo(s) carbonila (s) primário ou secundário (s) ou grupo (s) ácido(s).
Os polímeros bioadesivos incluem qualquer homo- ou hetero- polímero natural ou sintético que seja capaz de aderir, por atração física ou reação química, a uma superfície alvo desejada, por exemplo, uma superfície oral dura ou mole, durante o tempo mínimo considerado eficaz para o uso seletivo. Exemplos preferidos de classes de polímeros bioadesivos incluem:
(1) polissacarídeos polímeros relacionados;
(2) polipeptídeos (inclusive dipeptídeos, oligopeptídeos), tais como albuminas, caseínas, colágenos, fibrinas, gelatinas, globulinas (por exemplo, as imunoglobulinas), lectinas, prolamina (tais como as aveninas, gliadinas, glutelinas, glútens, gluteninas, hordeínas, kafirinas, orizinas, penisetinas, secalinas, zeínas), poliamidas sintéticas e polipeptídeos visados (por exemplo, aptâmeros de polipeptídeo);
(3) polímeros acrílicos, tais como os homo- e hetero-polímeros de acrilato e/ou monômeros de acrilamida, inclusive acrilato e (por exemplo, C1-C4) alquilacrilamidas, entre si (por exemplo, polimetilmetacrilatos) e/ou com ácido algínico ou outros comonômeros, cianoacrilatos;
(4) outros polímeros poliácidos, tais como homo- e hetero- polímeros de ácidos carboxílicos não acrílicos, não saturados, por exemplo, outros polímeros carboxílicos poliinsaturados, isto é, polímeros ácidos mono-, di- e poli-carboxílicos), tais como polímeros de poli (ácido crotônico, itacônico e/ou maleico), polifosfatos, polímeros poli(fosfato orgânico ou fosfonato), polímeros poli (sulfato orgânico ou sulfonato orgânico), polímeros (ácido hidroxicarboxílico poliinsaturado) e similares;
(5) poliésteres, inclusive homo- e hetero-polihidroxialcanoatos (por exemplo, polímeros de ácido poliláctico, poliglicolídeos e similares), poliésteres funcionalizados (por exemplo, poliésteres carboxilados, hidroxipoliésteres) e poliortoésteres;
(6) polianidridos, tais como polímeros de ácido poli (fumárico- co-sebácido);
(7) polímeros de polialquileno, tais como polialquilenos sintéticos, polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicóis), óxidos de polialquileno, tereflalatos de polialquileno e similares;
(8) polissiloxanos;
(9) poliuretanos e
(10) polímeros de polivinila, tais como poli (álcoois vinílicos), ésteres polivinílicos, éteres polivinílicos, halogenetos de polivinila, polivinilfenóis e polivinilpirrolidonas.
Tais polímeros bioadesivos podem ser fornecidos na forma de polímeros lineares ou ramificados ou podem ser fornecidos na forma de estruturas maiores que compreendem tais polímeros, por exemplo, colóides ou látex. Em alguns casos, um monômero de um tal polímero bioadesivo pode ele mesmo fornecer bioadesão. Desse modo, em algumas modalidades, o bioadesivo pode ser um monômero bioadesivo, tal como um aminoácido ou um monossacarídeo.
Polímeros bioadesivos podem ser facilmente obtidos de fontes comerciais inclusive, por exemplo, Fluka (Ronkonkoma, NY, USA), Polisciences (Warrenton, PA, USA) e Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI, USA e St. Louis, MO, USA) ou podem ser sintetizados partindo de monômeros obtidos destes fornecedores utilizando técnicas bem conhecidas.
Em uma modalidade, o polímero bioadesivo será um polímero biocompatível. Em uma modalidade, o polímero será um polissacarídeo ou um polímero relacionado. Exemplos de polissacarídeos e de polímeros relacionados úteis incluem: poli (sacarídeos); poli (mono- e di-desóxi sacarídeos); poli (açúcar ácidos), por exemplo, poli (ácidos glic-urônico, - ônico, -árico e -ulossoônico); poli (açúcar álcoois) e poli (amino açúcares).
Tais polissacarídeos e polímeros relacionados podem ser baseados em quaisquer monômeros de aldose ou de cetose, tais como: aldo- ou ceto-triose, tetroses, pentoses, hexoses, heptoses; seus cognatos desóxi, ácido, álcool e cognatos de amina; seus derivados substituídos e similares. Desse modo, o polissacarídeo e os polímeros relacionados úteis neste caso podem compreender unidade (s) de monômero substituído ou não substituído ou de ambos. Quando a (s) unidade (s) de monômero substituído estiverem presentes no polissacarídeo ou no polímero relacionado, as substituições serão, de preferência, selecionadas entre C1-C4: alquil éter (por exemplo, metil, etil ou propil éter), substituições hidroxialquil éter e carboxialquil éter; alaquilamina e alcanoilamina (por exemplo, N-acetil) ou substituições sulfamídico, sulfonamídico e sulfâmico (por exemplo, N-sulfo); alcanoil éster, por exemplo, éster pirúvico, acético e fórmico ou éster do ácido sulfóxi ou fosfóxi, substituições (sobre grupos polímeros de hidroxila)e substituições alcanol, diol e poliol éster (sobre grupos ácidos polímeros).
Em uma modalidade, as unidades monoméricas do polissacarídeo ou do polímero relacionado serão de preferência selecionadas hexose não substituída, hexulose, ácido hexônico, ácido hexurônico, ácido hexárico, ácido hexulosônico, pentose, pentulose, ácido pentônico, ácido penturônico, ácido pentônico e resíduos de ácido pentulosônico. Em uma modalidade, o polímero será uma glicose, ácido de glicose e/ou polímero ou copolímero de glicose álcool.
Exemplos representativos de polissacarídeos preferidos e polímeros relacionados incluem: celuloses; quitosanas; amidos; glicogênnios; gomas, por exemplo, gomas de plantas, microbianas e de algas, tais como agaroses, guars, dextranos e carragenanos e gomas à base de polissacarídeo sintético e glicosaminoglicanos, por exemplo, dermatanos, crondroitinas, heparanos, hialuronatos e queratinas, inclusive sulfato de dermatan, sulfato de crondroitina, sulfato de heparan, heparina e sulfato de queratan; polímeros de sacarídeos substituídos, por exemplo, alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, carboxialquil celuloses, ésteres de celulose (inclusive, por exemplo, nitroceluloses) e similares; exopolímeros microbianos e estruturas que compreendem tais polímeros, por exemplo, colóides marinhos e hidrocolóides sintéticos de polissacarídeos. Em uma modalidade preferida, o polissacarídeo ou o polímero relacionado será um poli ou copoli (sacarídeo), uma goma ou um glicosaminoglican; as gomas preferidas incluem dextrano; os glicosaminoglicanos preferidos incluem ácido hialurônico.
Em uma modalidade, o polímero bioadesivo será um polímero policarboxilato, por exemplo, qualquer um de: polímeros de poli (acrilato e/ou metacrilato); outros polímeros de poli (ácido) e derivados carboxilados de qualquer classe de polímero, tal como um polissacarídeo carboxilado ou um polímero relacionado, polipeptídeo carboxilado (por exemplo, um peptídeo poli (ácido-cadeia-lateral)) ou um poliéster carboxilado. Exemplos de polissacarídeos carboxilados e de polímeros relacionados incluem alginatos, polissacarídeos carboximetilados (por exemplo, carboximetil amido, carboximetil celulose), hialuronatos, polissacarídeos oxidados (por exemplo, amido oxidado, goma guar oxidada), pectatos, poliaspartato, poliglutamatos, xantanas e similares.
Polímeros a serem presos ao núcleo podem ser quimicamente modificados para aumentar a bioadesão. Por exemplo, os polímeros podem ser modificados alterando o número de grupos carregados negativamente (por exemplo, carboxilato) e/ou carregados positivamente (por exemplo, amino), presentes na superfície do polímero. Tais modificações podem ser feitas para melhorar a capacidade de o polímero aderir a domínios de superfície carregada de tecidos dentais. Por exemplo, regiões desprovidas de esmalte dental podem apresentar alguns domínios de superfície carregados positivamente, enquanto as zonas revestidas de glicoproteína sobre o esmalte freqüentemente apresentam domínio carregados negativamente. Os polímeros que tenham respectivamente cargas negativas ou positivas, isto é, sob as condições de uso, podem ser selecionados, preparados ou modificados, de modo a obter um grau vantajoso de adesão do polímero a tais cargas da superfície. As modificações químicas aos polímeros podem ser feitas empregando-se qualquer uma das químicas de ligação úteis conhecidas na técnica, tais como aquelas descritas na Publicação do Pedido de Patente U.S. N°. 2005/064027 Al para Jacob e outros, cujo teor está aqui incorporado como referência.
Em uma modalidade, o polímero bioadesivo será um polímero bioadesivo hidrofílico. Em uma modalidade, o polímero bioadesivo hidrofílico será qualquer um que forneça um efeito adesivo quando depositado sobre ou ligado a uma superfície em um ambiente aquoso; de preferência será um polímero hidrofílico que seja capaz de formar hidrogéis (inclusive, por exemplo, géis verdadeiros, microgéis, com a aparência de géis, pseudo-géis e similares) ou hidrocolóides.
Os polímeros bioadesivos úteis para aderir a um núcleo de partícula serão aqueles que são capazes de aderir fisicamente ou quimicamente ao núcleo da partícula tal que, sob condições de uso, o polímero não irá se separar do núcleo durante aproximadamente 3 horas ou mais e de preferência até, por exemplo, que o núcleo se degrade ou o polímero seja quimicamente ou biologicamente hidrolisado por componentes do ambiente.
Em uma modalidade, o polímero bioadesivo estará ligado covalentemente ao núcleo. Em uma modalidade, o polímero bioadesivo estará ligado covalentemente a um grupamento que é um ligante, que está ele próprio ligado covalentemente ou não covalentemente ao núcleo. Um tal ligante pode estar primeiro ligado ao núcleo e então em contato com o polímero bioadesivo ou pode estar primeiro ligado ao polímero bioadesivo então em contato com o núcleo. Todos os três componentes podem estar concorrentemente ligados entre si. Alternativamente, um primeiro ligante pode estar ligado ao núcleo e um segundo ligante pode estar ligado separadamente ao polímero, o primeiro e o segundo ligantes juntos fornecendo um par de grupos reativos que podem estar ligados covalentemente ou juntos fornecendo superfícies que interagem não covalentemente que formam uma ligação não covalente estável; seguido pelo contato dos núcleos derivados e dos polímeros derivados. Alternativamente, o núcleo da partícula pode estar ligado covalentemente a um ligante que seja capaz de formar ligação não-covalente estável ao polímero bioadesivo.
Em modalidades em que o polímero bioadesivo estiver ligado covalentemente ou a um ligante ou diretamente à superfície do núcleo, o polímero terá pelo menos um grupo reativo que é útil para reagir para fornecer uma ligação covalente, por exemplo, qualquer um de: um grupo carbonila, tal como um grupo aldeído; um grupo amina, tal como um grupo amina primário, um grupo ácido ou derivado, tal como uma amida ou um éster, por exemplo, um ácido carboxílico, uma amida ou um éster, um grupo hidróxido e similar. Em uma modalidade, um polímero bioadesivo preferido será um que contenha ou que tenha sido derivado para conter, um aldeído ou grupo(s) ácido carboxílico.
Como é o caso para quaisquer biopolímeros onde falta um grupo reativo desejado, em que é selecionado um polímero bioadesivo que não tem grupos carbonila ou ácidos ou quaisquer grupos carbonila ou ácido ou qualquer aldeído ou grupos ácido carboxílico em particular (se desejado) ou não tem um número de grupos carbonila ou ácido suficiente para o desejo do perito na técnica, então o polímero será pré-tratado para fornecer tal (tais) grupo (s) antes da reação para ligar o polímero ao núcleo da partícula ou ao ligante. Similarmente, quando forem escolhidas outras químicas de ligação, os grupo reativos já podem estar presentes no polímero e no núcleo da partícula ou podem ser adicionados pelo pré-tratamento.
Desse modo, podem ser empregadas alternativamente outras químicas de ligação, em que o polímero e o núcleo da partícula ou o ligante junto fornecem um par de grupos reativos, um dos dois fornecendo um grupo nucleofílico e o outro fornecendo um grupo eletrofílico. O nucleófilo e os grupos eletrofílicos já podem estar presentes no núcleo da partícula ou no ligante ou o polímero ou o núcleo da partícula ou o ligante e/ou o polímero pode ser pré-tratado para contê-los, usando-se qualquer uma das muitas químicas conhecidas úteis na técnica das mesmas. Exemplos representativos de tais químicas incluem aqueles que empregam pares de grupo nucleofílico e eletrofílicos tais como aqueles relacionados na Tabela 1. Tabela 1. Exemplos de Pares de Grupo Reativo para Química de Ligação
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Em uma modalidade preferida, o par de grupos reativos irá compreender um grupo amina fornecido pelo núcleo da partícula e um grupo polímero aldeído com o qual ele forma uma base de Schiff que é então reduzido (por exemplo, que usa um sal cianoborohidrato) para formar uma ligação de amina secundária. Em uma modalidade preferida, o par de grupos reativos irá compreender um grupo amina fornecido pelo núcleo da partícula e um grupo polímero ácido que foi derivado em um processo usando química de carbodiimida para formar um éster de succinimida.
O conjunto de moléculas de polímero bioadesivo conjugado ao núcleo da (s) partícula (s) pode compreender mais do que um tipo de polímero e/ou mais do que um tipo de ligação ao núcleo da partícula. Por exemplo, um núcleo de partícula pode compreender ligações de diferentes comprimentos aos quais precisa (m) ser ligado (s) o (s) polímero (s) ou diferentes grupos eletrofílicos ou nucleofílicos sobre a superfície do núcleo da partícula ou na extremidade distai do ligante, de modo que é usada uma variedade de diferentes químicas da reação para prender o (s) polímero (s) aos mesmos.
Em uma modalidade em que o núcleo da partícula fornece um grupo amino para a reação de ligação, este será de preferência um grupo amino primário ou secundário ligado, de preferência um grupo amino primário ligado que foi adicionado à superfície do núcleo da partícula por pré- tratamento com um agente que contém grupo amino. Os agentes que contêm grupo amino preferido para esta finalidade incluem, por exemplo, compostos de amino silicone.
Em uma modalidade preferida, um composto de amino silicone será um (omega-aminoalifatil)-tri (alifatóxi) siloxano de fórmula
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em que R1 é um grupo C1-C8 homo- ou hetero-hidrocarboneto e R2, R3 e R4 são independentemente selecionados entre grupos C1-C8 homo- ou hetero- hidrocarbonetos, hidrocarboneto em cada caso referindo-se a hidrocarbonetos cíclicos, alicíclicos, ramificados e lineares. Como usado neste caso, o termo grupo C1 homo- ou hetero- hidrocarboneto refere-se a grupos orgânicos que contêm um átomo de carbono, cujos exemplos incluem -CH3-, -CH2-, -CH2SÍH2-.
Em uma modalidade do mesmo, R1 será selecionado entre os grupos C1-C8 alifáticos (inclusive cicloalifáticos). Em uma modalidade, R , R eR4 serão independentemente selecionados entre grupos C1-C8 alifáticos.
Em uma modalidade do mesmo, R1 será selecionado entre os grupos C1-C5 alquila. Em uma modalidade, R2, R3 e R4 serão independentemente selecionados entre grupos C1 C5 alquila. Em uma modalidade, o grupo R1 selecionado será maior do que qualquer um dos grupos selecionados para R25 R3 e R4. Em uma modalidade, R2 e R4 serão grupos idênticos. Em uma modalidade, R2, R3 e R4 serão grupos idênticos. Em uma modalidade, R1 será um grupo C1, C2, C3 ou C4; de preferência um grupo n-propa-l,3-diila. Em uma modalidade, R2, R3 e R4 serão independentemente etila ou metila; de preferência R2, R3 e R4 serão todos etila ou serão todos metila.
Exemplos preferidos de (omega-aminoalquil)- trialcoxissiloxanos úteis incluem: 3-aminopropiltrietoxissilano, H2N(CH2)3Si(OCH2CH3)S; 3-aminopropiltrimetoxissilano,
H2N(CH2)3Si(OCH3)3; 2-aminoetiltrimetoxissilano, H2N(CH2)2Si(OCH3)3 e 2-aminoetiltrietoxissilano, H2N(CH2)2Si(OCH2CH3)3.
As condições da reação úteis para pré-tratamentos da partícula e para reações de ligação são bem conhecidas na técnica. Podem ser usadas quaisquer tais condições, tais como descritas nos exemplos a seguir.
As partículas neste caso podem ser fornecidas para uso na forma de uma composição que compreende as mesmas. A composição de acordo com a presente invenção pode compreender uma mistura de partículas diferentes que variam entre si na identidade do material, da porosidade, do tamanho, da morfologia, da identidade do polímero ou da ligação de polímero-para-partícula.
Uma composição neste caso pode ser um dentifrício (por exemplo, dentifrício em pasta, gel, pó ou líquido), pasta para profilaxia, tinta dental, pastilha, goma de mascar ou outra composição abrasiva, detergente ou para limpeza capaz, sozinha ou em combinação com a ação de um aplicador, de remover depósitos, tal como placa, dos dentes e/dos tecidos orais moles. Formatos similares sólidos, semi-sólidos e líquidos podem ser úteis para outros usos tópicos e sistêmicos, por exemplo, assim como tabletes, cápsulas, pomadas, cremes, pré-géis, líquidos para lavagem, lavagem de campo cirúrgico, soluções parenterais e suspensão e supositórios. As composições podem também ser formuladas como tintas, pulverizadores, agentes de limpeza, banhos, rinsagens e similares industriais ou para produtos para o consumidor.
Alternativamente, uma composição tópica ou oral pode ser projetada com uma composição para tratamento pós-limpeza, tal como um colutório ou líquido para enxaguar a boca em líquido-gel, pasta ou suspensão. Em usos oral, tópico e somáticos sistêmicos, a composição irá respectivamente compreender substâncias oralmente, topicamente ou sistemicamente aceitáveis. Tais substâncias incluem um veículo sólido, semi- sólido ou líquido e pode opcionalmente incluir um ou mais: outros ingredientes ativos, por exemplo, agentes antibacterianos (por exemplo, um agente antibacteriano não catiônico insolúvel em água, tal como triclosan), antioxidantes, produtos farmacêuticos, vitaminas, fontes de fluoreto, nutracêuticos e similares; excipientes e ingredientes inerte, por exemplo, umectantes, agentes de geleificação, espessantes, solventes, diluentes, aglutinantes, cargas, plastificantes, agentes anti-aglomeração, agentes de desintegração, gomas, emolientes, substâncias químicas oleosas, colorantes, flavorizantes, odorantes, agentes de ajuste do pH (ácidos, bases), tamponadores, tenso ativos, emulsificantes, agentes de suspensão, enzimas, revestimentos (por exemplo, entérico, acrílico ou revestimentos de carboidrato ou celulósicos), quelantes, conservantes e similares. Exemplos representativos de tais aditivos bem conhecidos são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente U.S. Serial copendentes N°s. 60/639.080 a Worrell e outros, para Dentifrice Comprising Green Tea Extract (depositado em 23 de dezembro de 2004); 60/639.331 a Xu e outros, para Oral Care Compositions Containing Flavonoids and Flavans (depositado em 22 de dezembro de 2004) e 60/639.169 a Boyd e outros, para Oral Compositions Containing Oolong Tea Extract (depositado em 23 de dezembro de 2004); assim como em L.V. Allen Jr., The Art, Science, and Technology of Pharmaçeutical Compounding (2a ed., 2003); J.G. Hardman e outros, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (10a ed., 2001) e R.C. Rowe e outros, Handbook of Pharmaceutieal Exeipients (4a ed., 2003); todos aqui incorporados como referência em sua totalidade.
A composição de acordo com a presente invenção compreende um veículo. Os veículos são comumente água, umectante aquoso e/ou misturas aquosas de álcool de uma consistência apropriada para o modo de administração selecionado da composição, por exemplo, como uma pasta, gel, tablete, pastilha, xarope, enxágüe etc. Os veículos para composições orais de acordo com a presente invenção incluem todos os conhecidos na técnica.
Tais veículos oralmente aceitáveis incluem os componentes habituais de pastas dentifrícias, pós para os dentes, pastas para profilaxia, colutórios, pastilhas, gomas e similares e são descritos mais completamente aqui a seguir. A seleção de componentes veículos específicos depende da forma de produto desejada, inclusive dentifrícios, enxágües, géis e produtos de confeitaria.
Em várias modalidades, o veículo para dentifrício aceitável oralmente usado para preparar uma composição oral compreende uma fase aquosa. Como reconhecido por um perito na técnica, as composições orais da presente invenção opcionalmente incluem outros materiais, tais como, por exemplo, modificadores de viscosidade, diluentes, agentes tenso ativos, tais como tenso ativos, emulsificantes e moduladores de espuma, agentes modificadores de pH, abrasivos, umectantes, emolientes e hidratantes, agentes para sensação na boca, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, colorantes, conservantes e combinações dos mesmos. E entendido que enquanto podem diferir os atributos gerais de cada uma das categorias acima, pode haver alguns atributos comuns e qualquer material dado pode servir de múltiplas finalidade dentro de duas ou mais de tais categorias de materiais. De preferência, tais veículos são selecionados por compatibilidade com as partículas, assim como com outros ingredientes da composição.
No caso de colutórios, pulverizadores ou rinsagens, os veículos oralmente aceitáveis tipicamente compreendem uma fase aquosa que compreende água ou uma mistura de água e álcool. Além disso, em várias modalidades, o veículo oral compreende um umectante e/ou um tenso ativo. Geralmente, a razão em peso de água para álcool está na faixa de desde aproximadamente 1:1 até aproximadamente 20:1, de preferência de desde aproximadamente 3:1 até 10:1 e mais preferivelmente aproximadamente 4:1 até aproximadamente 6:1. A quantidade total de mistura de água-álcool neste tipo de preparação está tipicamente na faixa de desde aproximadamente 70 até aproximadamente 99,9 % da preparação. Em várias modalidades, o álcool é tipicamente etanol ou isopropanol. O pH de tal líquido e de outras preparações da invenção está geralmente na faixa de desde aproximadamente 4,5 até aproximadamente 10, o que pode ser conseguido e/ou mantido com um agente de controle de pH (ácido ou base) e/ou um tamponador tais como citrato, benzoato, carbonato ou bicarbonato de sódio, bifosfato dissódico ou di-hidrogeno fosfato de sódio.
No caso de, por exemplo, pastilhas, tabletes e pílulas, um veículo oralmente aceitável pode ser um álcool poliídrico (poliol) não cariogênico, sólido, solúvel em água tais como manitol, xilitol, sorbitol, malitol, hidrosilado de amido hidrogenado, glicose hidrogenada, dissacarídeos hidrogenados ou polissacarídeos hidrogenados, em uma quantidade de aproximadamente 85 até aproximadamente 95 % da composição total. Emulsificantes tal como glicerina e lubrificantes para formação de tabletes, em quantidades mínimas de aproximadamente 0,1 até 5 %, podem ser incorporados à formulação do tablete, da pílula ou da pastilha para facilitar a preparação das pílulas ou tabletes e pastilhas. No caso de dentifrícios que incluem pós dentais, pastas de dente (cremes dentais) e géis, um veículo oralmente aceitável pode compreender água e umectante tipicamente em uma quantidade na faixa de desde aproximadamente 10 % até aproximadamente 80 % da composição oral.
Em uma modalidade, a composição, como formulada para aplicação no uso final selecionados, de acordo com a presente invenção irá compreender uma quantidade de partículas que é aproximadamente 50 % ou menos em peso da composição ou aproximadamente ou menos do que 40 %, 30 %, 20 % ou 10 % da composição. Em uma modalidade, a composição irá compreender desde aproximadamente 1 % até aproximadamente 10 % em peso da composição, mais preferivelmente aproximadamente 5 %. As composições neste caso também podem ser fornecidas como pré-misturas concentradas ou as partículas puras podem ser fornecidas em forma congelada, seca ou liofilizada, com instruções para a maneira de utilizar as mesmas para preparar uma formulação final para uso. Em tais composições, a composição pode compreender mais do que 50 % e até 100 % do peso da mesma.
As partículas de acordo com a presente invenção são úteis para aplicar eficientemente os polímeros bioadesivos às superfícies orais, onde elas aderem para bloquear a aderência ou a adesão pelas bactérias. De preferência, é aplicada à cavidade oral uma composição oralmente aceitável que compreende as partículas pelo contato da (s) superfície (s) oral (orais) com a composição. Em uma modalidade, as partículas introduzidas na cavidade oral, seja durante ou depois da limpeza das superfícies orais, pode permanecer sobre as superfícies orais limpas para inibir ou reduzir a adesão das bactérias, a formação de placa e similares. As composições neste caso também podem ser usadas para prevenir ou reduzir a adesão das bactérias à pele, cabelos, implantes médicos, stents, linhas IV, implementos e similares.
As composições neste caso também podem ser usadas para prevenir ou reduzir a formação de biofilme ou a adesão microbiana em contextos sem ser oral, tópico, sistêmico ou até mesmo aplicações somáticas. Por exemplo, a formação de biofilme, a adesão microbiana e a formação de sujeiras biológicas podem ser reduzidas em aplicações em ambiente marinho e em água doce ou em manipulação aquosa (em armazenagem ou transporte) ou sistemas de tratamento, por aplicação de uma tal composição a superfícies que estão em ou precisam ser colocadas em contato com um ambiente aquoso. Tais composições também podem ser usadas como melhoradores de liberação de biofilme, tal como para uso em componentes reutilizáveis de tais sistemas marinho, de água doce e de manipulação aquosa ou sistemas de tratamento, por exemplo, peneiras de malha, placas para filtro, cartuchos filtrantes e similares.
Tais composições podem ser aplicadas a componentes do sistema industrial ou doméstico para inibir a formação de biofilme e/ou para fornecer um agente de liberação de biofilme para facilitar a remoção, por exemplo, de míldio, algas, fungos, bactérias e escuma orgânica durante a limpeza. Por exemplo, as composições podem ser vantajosamente aplicadas, por exemplo, a embarcações, navios, botes, plataformas de flutuação, pontes flutuantes, docas, superfícies de processamento de alimentos, camadas de gesso, fossas, torneiras, bebedouros e fontes, banheiras para pássaros, piscinas e assessórios (por exemplo, escadas, planos inclinados), umidificadores de ar, orifícios de dreno e tubos, tanques de armazenagem, bombas de água e turbinas de agitação, tampões de dreno e coadores, cubas de condensação de gotejamento, vasos sanitários, reservatórios de toalete, tapetes de banheira e outros acessórios de banheira (unidades de prateleira, blocos para os pés, cortinas para espaços de chuveiros), banheiras e coberturas de piscina, trilhos de portas deslizantes, recintos de banheira e de chuveiro, superfícies de aquário, frascos e cubas para borrifação de animais e similares.
Desse modo, em um processo de acordo com a presente invenção, a composição que compreende as partículas da invenção será aplicada a uma superfície sobre a qual é desejada a deposição das partículas. Os ingredientes não depositados da composição podem então permanecer em contato com a superfície, porém são mais freqüentemente eliminados por lavagem ou bioabsorvidos. Em uma modalidade preferida, a composição será uma composição para limpeza (por exemplo, uma composição abrasiva e/ou detergente) formulada para limpeza da superfície, por exemplo, um produto para lavagem. Em uma modalidade, a composição será qualquer uma capaz de depositar as partículas sobre uma superfície nova ou já limpa, por exemplo, um produto para enxaguar.
Em um processo de acordo com a presente invenção, são preparadas partículas da invenção por um processo que compreende fornecer um núcleo, um polímero bioadesivo e opcionalmente um ligante e adesão do polímero bioadesivo ao núcleo.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Pré-tratamento de Partículas para Adicionar Grupos Amina Ligados
S1O2 (ZEODENT® sílica, partículas de diâmetro médio de 8 - 16 μm, disponível pela J.M Huber Corp., Edison, NJ, USA) são limpas por ataque com uma solução fortemente oxidante de H2SO4 / H2O2 (75 % / 25 % volume/ volume). A seguir, o SiO2 é modificado por deposição de 3- aminopropiltrietoxissilano (APTES). Embora seja preferida a deposição da solução, a deposição de vapor pode ser usada em lugar da mesma. A via de deposição de vapor utiliza condições anidras restritas, como pode ser fornecido, por exemplo, por uma caixa com luvas hermética seca para evitar reações indesejadas de hidrólise. A deposição da solução sob condições ácidas fornece um procedimento mais amplamente aplicável. Nesta abordagem o SiO2 é disperse em H2O destilada e o pH da solução resultante é ajustado até um valor aproximado de pH de 6,5 com HNO3. A suspensão é então agitada durante 1 hora, depois de cujo tempo é adicionado 1 mL de APTES e a suspensão agitada de novo. Depois de 24 horas de agitação, o excesso de APTES é removido por filtração e lavagem com etanol e acetona.
A reticulação das moléculas de APTES depositadas é desejável. Para promover a reticulação (isto é, a condensação) de moléculas de APTES individuais sobre a superfície de SiO2, a sílica modificada é seca a 800°C, de preferência durante aproximadamente 8 horas. As partículas de ZnO podem ser similarmente pré-tratadas para fornecer grupos amina pendentes.
Exemplo 2 — Preparação de Partículas Conjugadas a Goma de Polissacarídeo
A goma microbiana, dextrano, está ligada covalentemente a núcleos amino-modificados da partícula preparada de acordo com o Exemplo 1, isto é, partículas de SiO2 APTES-modificadas (aqui a seguir SiO2 + APTES). O polissacarídeo é primeiro pré-tratado para fornecer grupos carbonila. Como apresentado na Fig. 1, o dextrano é tratado com periodato de sódio (NaIO4) para oxidar o (s) anel (anéis) de sacarídeo, formando grupos carbonila de aldeído e liberando ácido fórmico. O produto da reação de oxidação é o dialdeído correspondente a (2). O APTES ligado à superfície é capaz de aminar, em uma forma de redução, (2) para formar uma base de Schiff (estrutura não apresentada), que é reduzida por cianoborohidrato de sódio (NaBH3CN) para formar uma ligação amina secundária estável. Como a extensão da oxidação de dextrano controla a quantidade de (2) produzida, ela também controla a densidade de formação de enxerto (isto é, número de ligações) entre o dextrano e SiO2 + APTES. Para otimizar a densidade de formação de enxerto de dextrano, é empregada uma variedade de tempos de oxidação de dextrano, por exemplo: 0,5, 1, 2, 4 e 24 horas. Outros parâmetros experimentais que são considerados são o tamanho (isto é, peso molecular) e a polidispersidade (isto é, amplitude da distribuição de peso molecular) de dextrano. Estas duas propriedades estruturais também irão afetar a extensão da interação entre partículas individuais de SiO2. O resultado é partículas de SiO2 ligadas a dextrano. Exemplo 3 - Preparação de Partículas Conjugadas a Glicosaminoglican
Hialuronato (HA) está covalentemente enxertado a partículas de SiO2 + APTES aqui a seguir, preparadas como no Exemplo 1. Como HA tem uma funcionalidade de carboxilato, nenhuma modificação será necessária antes do enxerto. A ligação covalente de hialuronato a SiO2 + APTES é conseguida pela química de acoplamento de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) / N-hidroxissuccinimida (NHS) (ver Figura 2). A densidade de formação de enxerto de hialuronato sobre SiO2 + APTES é controlada pela variação da razão de EDC/NHS.
Note-se que, para HA, a química do periodato, tal como descrito no Exemplo 2, pode ser usada alternativamente para formar grupos carbonila de aldeído para produzir um derivado de HA que possa ser ligado covalentemente a um núcleo de partícula por reação que envolva tais grupos carbonila. Similarmente, os polímeros que têm grupos amina primários, grupos hidroxila ou grupos ácido (ou éster ou amida) podem estar covalentemente ligados a um núcleo de partícula bruta ou derivada por reação que envolve qualquer um ou mais daqueles grupos químicos presentes no polímero com um grupo par reativo correspondente presente no núcleo da partícula.
O processo de modificação global é apresentado esquematicamente na Figura 3, que ilustra a preparação de partículas de SiO2 + APTES conjugadas a um derivado de dextrano, como descrito no Exemplo 2 ou com resíduos de HA como descrito no Exemplo 3.
As concentrações preferidas das partículas em uma composição oralmente aceitável podem ser determinadas por análise de rotina de uma série de composições para teste que contenham, por exemplo, diferentes concentrações de partículas de qualquer dado (s) tamanho (s) ou faixa (s) de tamanho, ao qual foi conjugado o (s) polímero (s), por exemplo, sob uma série de condições, tal como a extensão de pré-tratamento do polímero ou do núcleo da partícula ou o tempo fornecido para a reação de conjugação. A taxa ou o grau de inibição de adesão bacteriana a uma boca ou a um modelo de cavidade oral (tal como uma "boca artificial"), tratada com as composições pode ser avaliada por análise quantitativa ou semi-quantitativa, tal como por uma técnica colorimétrica para avaliar o acúmulo de bactérias ou a formação de película sobre discos.