TWI441822B - 抗癌化合物及包含其之醫藥組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種如以下化學式(I)之化合物：
且關於包含其之醫藥組合物。該化合物較佳為左旋化合物(Ia)
。該化合物可用作抗癌成分。本發明亦有關於一種製備化合物(I)
或(Ia)
之方法且亦有關於該方法中之一些中間體。
許多癌症治療策略旨在抑制涉及有絲分裂調節之Aurora型激酶(具體言之Aurora A及B)；此方面可參見Nature Reviews2004
,4,927-936；Cancer Res.2002
,94,1320；Oncogene2002
,21,6175；Mol. Cell. Biol.2009
,29(4),1059-1071；Expert Opin. Ther. Patent2005
,15(9),1169-1182；Clin. Cancer Res.2008
,14(6),1639。
目前，臨床試驗正在評估一些Aurora抑制劑化合物(例如來自Millennium之MLN-8237
、來自Astra-Zeneca之AZD-1152
或來自Sunesis之SNS-314
)。MLN-8237
選擇性針對Aurora A，而Aurora B選擇性針對AZD-1152
。由於癌症中之兩種激酶(Aurora A及B)均失去調控，因此同時抑制這兩種Aurora A及B應比選擇性抑制其中一種激酶或另一種激酶之抑制法有利。此外，存在多激酶化合物，諸如來自Astex之化合物AT-9283可抑制許多激酶(包括Aurora A及B)。就此類化合物而言，極難預測Aurora激酶之抑制在實際上之臨床用途，因為抑制Aurora A及B以外之激酶時，可能產生副作用。因此，打算解決本發明的一個技術問題為研發一種作為Aurora A及B之有效且具選擇性的抑制劑之化合物。
環狀核苷酸磷酸二酯酶酵素PDE3在心臟及血管平滑肌之肌細胞中之環狀核苷酸cAMP及cGMP所調節信號傳導中具有重要作用。藉由小分子抑制PDE3具有強心及血管擴張作用，此點已證明其適用於短期治療以心臟收縮缺陷為特徵之某些心肌病。然而，已顯示在此類患者中，長期採用該等分子會增加死亡率。此外，沒有出現此類病理之患者(諸如罹患癌症之患者)採用PDE3抑制劑時，會對心跳節律造成不期望之效應。因此，抗癌治療之重點不在於抑制PDE3。此方面可參見Exp. Opin. Invest. drugs2002
,11,1529-1536「作為附加治療散瞳心肌病之PDE3抑制劑(Inhibitors of PDE3 as adjunct therapy for dilated cardiomyopathy)」；Eur. Heart J. supplements2002
,4(增刊D)，D43-D49「正性強心藥怎麼樣？來自基礎科學及臨床試驗之教示(What is wrong with positive inotropic drugs?Lessons from basic science and clinical trials)」。打算解決本發明的另一個技術問題為Aurora A及B抑制劑化合物不應該抑制酵素PDE3。
抗癌成分之代謝穩定性亦很重要(參見「化學藥物(Chimie pharmaceutique)」,G.L. Patrick,De Boeck,2003年出版，ISBN=2-7445-0154-9之章節10.2.2)。其原因在於醫藥化合物之藥物動力學不適當時，將成為其研發失敗的主要原因之一(Curr. Pharm. 2005,11,3545「為何藥物失效-新化學實體中有關副作用之研究(Why drugs fail-a study on side effects in new chemical entities)」)。此外，代謝作用通常為排出率、藥物相互作用、藥物動力學在個體之間之可變性、及臨床功效與毒性之主要決定因素(Curr.Drug Metab.2004
,5(5),443-462「原始培養物中之人肝細胞：選擇可研究人之藥物代謝(Human hepatocytes in primary culture: the choice to investigate drug metabolism in man)」)。打算解決本發明的另一個技術問題為Aurora A及B抑制劑化合物應該顯示高度化學及代謝穩定性。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,12,1481-1484
在表II中描述化合物6A，其具有不同三環結構。
WO 01/36422
描述具有不同三環結構之化合物。
WO 2004/005323
描述一種作為具有不同三環結構之EPO受體之如以下化學式(a)之化合物E5A29：
此外，該化合物不包括在三環系統上端經-O-苯并咪唑基取代之苯環。
WO 2005/016245
描述具有不同三環結構之抗癌化合物，其為如以下化學式(b)：
其中R4
可表示經取代之苯基。然未描述或建議藉由-O-苯并咪唑基取代。
WO 2007/012972及EP 1746097
描述如以下化學式(c)之抗癌化合物：
且在一個實施例中，為如以下化學式(c')：
R2
表示經取代之芳基或雜芳基，X表示N或CR7
，R5
及R6
皆可表示H或CH3
。WO 2007/012972
中沒有實例包含作為化學式(I)之化合物特徵之基團。此外，在經解析之化合物中，WO 2007/012972
教示，右旋化合物對Aurora A及B之活性最高(147頁表格中之對照實例119及120)。
WO 02/062795
描述如以下化學式(d)之化合物：
其中R4
及R5
可視情況形成5或6員環。
本發明係關於如以下化學式(I)(更具體言之呈其左旋形式(Ia)
)之化合物：
，更具體言之，其在甲醇中之0.698 mg/ml濃度下可顯示旋光度[α]D
=-38.6±0.7。該化合物可呈鹼形式或與酸(具體言之醫藥可接受的酸)之加成鹽形式存在。該化合物為Aurora A及B激酶之選擇性抑制劑。其可用作抗癌成分。
本發明亦有關於包含該化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物，且有關於包含該化合物之藥物。
本發明亦有關於製備該化合物之方法，其包括：
■
使下面的三種組分一起反應，PG表示苯并咪唑NH官能基之保護基，
可得到化合物：
■
脫除該苯并咪唑之NH官能基之保護基，可得到如化學式(I)之化合物；
■
若適當時，分離左旋化合物。
三種化合物間之反應係在回流條件下，在醇(具體言之1-丁醇)中進行。以下中間體亦構成本發明之部分：。例如，PG可為以下基團：。
本發明係關於如以下化學式(I)之化合物：
該化合物可呈外消旋形式或呈左旋(Ia)
及右旋(Ib)
兩種對映體形式存在。左旋化合物(Ia)
具有選擇性抑制Aurora A及B激酶之活性，及活性比右旋對映體(Ib)
大得多。該左旋化合物(Ia)
亦具有抗增生活性，該抗增生活性大於右旋對映體(Ib)
(參見表1
)。
三種化合物(I)、(Ia)
及(Ib)
可呈鹼形式或酸加成鹽形式存在。宜利用醫藥上可接受的酸製得該鹽(可參見P. Stahl,C. Wermuth;Handbook of Pharmaceutical Salts;Wiley編輯，ISBN-13: 978-3906390260,ISBN-10: 3906390268)，儘管如此，仍可使用任一其他類型之酸例如用於純化或分離步驟，其亦構成本發明之一部分。
化合物(I)
及(Ia)
可用作抗癌成分或可用於製備供治療癌症用之藥物。該癌症更具體而言為涉及Aurora A及/或B激酶(等)之癌症。
化合物(I)、(Ia)
及(Ib)
可依據下列示意圖I
獲得：
步驟1：
採用保護基PG保護2-鹵-苯并咪唑(鹵=Br或Cl)之NH官能基，得到A1
。PG-X表示引入保護基PG之試劑。更具體言之，PG可為二氫哌喃，且在此情況下，PG-X表示3,4-二氫-2H-哌喃；
步驟2：
使A1
與可在鹼存在下產生相應酚酸根離子之3-甲醯基-苯酚反應，得到B1
。該鹼可為鹼金屬氫化物，例如，諸如NaH。該反應係在極性非質子溶劑(諸如DMF)中進行。
步驟3：
使B1
、3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯及1,3-環己二酮例如在回流條件下，於醇(例如1-丁醇)中反應，得到C1
；
步驟4：
脫除C1
之NH官能基之保護基，得到化合物(I)
。該脫除保護基條件取決於PG的性質。例如，當PG表示二氫哌喃時，可使用強酸。
步驟5：
採用例如對掌性層析，可分離兩種對映體(Ia)
及(Ib)
。
就步驟1至5中之各步驟而言，可參照實例1中所描述之具體條件。
用於分析之產物係在70℃恆溫下之Acquity Beh C18 UPLC管柱，1.7 μm 2.1×50 mm(Waters)上進行分離，利用自含0.1%甲酸之乙腈(溶劑B)至含0.1%甲酸之水(溶劑A)之梯度，以1 ml/min之流速洗脫；洗脫程序：在5%之溶劑B下進行等濃度階段0.15 min分鐘，在3.15 min內進行溶劑B之5%至100%梯度，然後，在0.1 min內回歸至初始條件。該等產物係藉由Acquity PDA二級管陣列UV/vis檢測器(Waters，掃描波長範圍：192-400 nm)、Sedex 85光散射檢測器(Sedere，霧化氣體：氮氣，霧化溫度：32℃，霧化壓力：3.8巴)及Acquity SQD質譜儀(Waters，以正離子模式及負離子模式操作，掃描質量範圍：80至800 amu)檢測。
光譜係以正離子及/或負離子電噴霧電離模式(ES+/-)於Waters UPLC-SQD儀上獲得，在以下液相層析條件下：管柱：
ACQUITY BEH C18 1.7 μm，2.1×50 mm；T管柱
：50℃；流速：1 ml/min；溶劑；
A：H2
O(0.1%甲酸)；B：CH3
CN(0.1%甲酸)；梯度：
(2 min)：0.8 min內，5%至50% B；1.2 min：100% B；1.85 min：100% B；1.95 min：5% B。
光譜係在Bruker譜儀上記錄，且產物係溶於DMSO-d6。化學位移δ以ppm表示。
紅外光譜係在Nicolet Nexus光譜儀上記錄，且於KBr壓片上具有2 cm-1
之解析度。
旋光度係在Perkin-Elmer 341旋光儀上記錄。
元素分析係在Thermo EA1108分析儀上進行。
抑制酵素之激酶活性的能力係在不同濃度(一般為0.17至10 000 nM)之測試化合物存在下測定該酵素之激酶殘餘活性來估測。得到劑量-反應曲線，該曲線可測得IC50
(50%抑制濃度)。激酶活性測定法係於37℃下培養30分鐘後，藉由放射性分析法測定蛋白質NuMA(核有絲分裂器蛋白)片段中放射性磷酸鹽(33P)之吸收量。測試化合物先依不同濃度溶解於二甲基亞碸(DMSO)。在急驟培養盤(FlashPlate)微量滴定盤(鎳螯合急驟培養盤-96，PerkinElmer)之孔中發生反應。各孔(100 μl)含有在50 mM Tris-HCl，pH=7.5；10 mM MgCl2
；50 mM NaCl；1 mM二硫蘇糖醇之緩衝液中之10 nM Aurora A、500 nM NuMA、1 μM ATP及0.2 μCi ATP-γ-33P。最終DMSO百分比為3%。在攪拌均勻後，使該盤在37℃下培養30分鐘。然後移去孔中內容物，繼而利用PBS緩衝液洗滌該等孔。然後，採用TRILUX I450閃爍計數器(Microbeta counter)(WALLAC)測定放射性。各盤中，皆有8個對照孔：4個陽性對照組(最大激酶活性)，其係用於在含有酶及受質而不含本發明之化合物下進行測定，及4個陰性對照組(背景)，其係用於在不含酶、受質及實驗化合物下進行測定。測量值出示於表1。
所使用之重組人類酶Aurora A係呈N-端位置具有聚組胺酸標記之整體形式表現，且在E. coli.中得到。C-端位置具有聚組胺酸標記之人類蛋白NuMA片段(胺基酸1701至2115)在E. coli.中呈重組形式表現。
整體人類酶Aurora B係與桿狀病毒系統中人類蛋白內著絲粒蛋白片段(胺基酸821至918)共表現且在昆蟲細胞中進行表現。Aurora B之N-端位置具有聚組胺酸標記，而內著絲粒蛋白片段之N-端位置具有榖胱甘肽-S-轉移酶(GST)標記。此兩種蛋白形成一種稱為Aurora B/內著絲粒蛋白之複合物。C-端位置具有聚組胺酸標記之人類蛋白NuMA片段(胺基酸1701至2115)係呈重組形式表現在E. coli.中。該片段係用作受質。
使細胞(腫瘤細胞系HeLa-參考編號：ATCC CCL-2
及HCT116參考編號：ATCC CCL-247
)與測試化合物接觸96小時，且在最後之24小時期間，添加14
C-胸苷。由該等細胞之14
C-胸苷吸收量評估細胞增殖量。
使測試化合物溶解在DMSO中，得到10 mM原液，且該原液可用於製得一系列連續稀釋液(一般為10 000 μM至0.3 μM)，該等連續稀釋液本身在細胞培養基(20×溶液)中稀釋1/50，其適用於在細胞培養盤中稀釋1/20。該測試化合物之最終濃度一般介於10 000及0.3 nM之間。
D0：
在含180 μL培養基之96-孔Cytostar盤中接種細胞。然後，將該等盤置於37℃，5% CO2
條件下之培養器中4小時。然後，由20×溶液開始，添加體積為10 μL/孔之測試化合物。該溶液含有含2% DMSO之培養基。因此，DMSO之最終濃度為0.1%。然後，將該等盤置於37℃/5% CO2
條件下之培養器中72小時。
D 3：
72小時後，以10 μL/孔添加10 μCi/mL培養基之14
C-胸苷。然後，將該等盤置於在37℃，5% CO2
條件下之培養器中24小時。
D4：
在該24小時之「脈衝」期之後，可在Micro-Beta放射性計數器(Perkin-Elmer)上測得14
C-胸苷之吸收量。利用測試產物處理該等細胞之總時間為96小時。
抑制性百分比IC50
係利用以下公式，在Excel中進行計算：
X=樣本測定值
CC=細胞對照值
空白=不含細胞之孔中之測定值
IC50
係藉助於公式205，採用XLfit軟體(IDBS，英國)進行計算，且參數D(Hill數)鎖定為數值1。結果示於表1。
本發明化合物對酵素PDE3活性之效應係由CEREP公司(Le bois l'Evque,86600 Celle l'Evescault,France;http://www.cerep.fr)依據其標準方案評估(參見Bender,A.T.,Beavo,J.A. Pharmacol Rev.2006
,58,488-520：酵素PDE3A以重組形式表現在Sf9細胞中，受質為cAMP，且藉由HTRF測量殘餘AMPc。測試中之參考抑制劑為米粒酮(milrinone)，其IC50
為270 nM。殘餘活性%係與無抑制劑之對照組相關)。結果係以誘發抑制50%(IC50
)之濃度表示，或以指定濃度之化合物測得之抑制%表示。結果示於表1
。
在各種培養基中測量化合物的化學穩定性：在50/50(v/v)水/乙腈混合物中之0.05 N鹽酸；在50/50(v/v)水/乙腈混合物中之0.05 N氫氧化鈉；在50/50(v/v)水/乙腈混合物中之磷酸鈉緩衝液(25 mM，pH=7.4)；在含有1%(w/v)苄基胺鹽酸鹽之50/50(v/v)水/乙腈混合物中之磷酸鈉緩衝液(25 mM，pH=7.4)；在含有1%(v/v)2-巰基乙醇之50/50(v/v)水/乙腈混合物中之磷酸鈉緩衝液(25 mM，pH=7.4)。該等化合物係在所研究之培養基中由在DMSO中之10 mM原液稀釋至最終濃度100 μM。該等溶液於20℃儲存總時間48小時，且所研究之該等化合物之濃度係由HPLC隨時間(t=0、1、6、12、24及48小時)測量。HPLC分析係利用配備有二極管陣列檢測器之Agilent系統1100儀器在Luna C18管柱，30×4.6 mm，3 μm(Phenomenex)上進行，該管柱用自乙腈(溶劑B)至含有0.5%(v/v)甲酸之水(溶劑A)之梯度以1.5 ml/min之流速在25℃之溫度洗脫。洗脫程式由以下組成：5分鐘內10至90%溶劑B之梯度，接著以90%溶劑B之等濃度階段1分鐘，及回至初始條件1分鐘。由層析圖上所研究產物於各產物最大波長之特徵峰之高度及面積評估所研究產物之濃度。各取樣時間所測得的面積及高度係與時間0所獲得該樣本之面積及高度相關。當觀察到降解時，由所得時間-濃度曲線測定半衰期。結果示於表II
。
雖然在測定醫藥化合物之代謝穩定性上，微粒體製劑仍然很重要，但原代肝細胞培養基可更詳細地評估其固有清除率，且較佳之活體外-活體內關聯性顯示人類之肝清除率。
本發明之化合物(5 μM)係於生理溫度下與人類及鼠類微粒體肝臟部分(1 mg/ml蛋白質)進行培養，在牛血清白蛋白(1 mg/ml BSA)、及還原形式之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(1 mM NADPH)的存在下，於磷酸鹽緩衝液中稀釋。為結束培養，添加4倍體積之包含皮質酮之乙腈作為內標準品(IS)。使樣本離心，然後藉由液相層析/串聯質譜偶聯(LC/MS-MS)分析上清液。此LC/MS-MS分析係在配備有1100系列層析系統(Agilent)及Pal CTC自動噴射器之QTRAP API4000質譜儀(Sciex)上進行。採用Analyst 1.4.1軟體取得數據並分析。該等樣本係在3 μm C18 Polaris管柱上分離，利用自乙腈(溶劑B)至包含0.1%甲酸之水(溶劑A)之梯度，以0.7 ml/min之流速洗脫。洗脫程序由以下組成：2分鐘內進行20至90%溶劑B之梯度，90%溶劑B下進行等濃度階段0.9分鐘，然後，在0.1分鐘內回歸至初始條件。採用分析-典型運算法則(Analyst-Classic algorithm)進行積分，計算化合物及內標準品之層析峰面積。比較在培養0分鐘(t0)後及20分鐘(t20)後所測得之積分比率(化合物之離子電流/IS之離子電流)評估本發明產物之代謝穩定性。然後，代謝穩定性可依據以下公式計算之消失百分比表示：
代謝%=(t0時之峰值比率-t20時之峰值比率)/t0時之峰值比率
結果示於表III
。
於生理溫度下，在培養箱中，在獲自特定供體之新鮮或冷藏人類肝細胞(~200 000個細胞/孔)存在下，使本發明之化合物(0.5或5 μM)在已塗覆膠原蛋白之48-孔盤中培養24小時。利用培養基(HAM F12-William E)進行培養。在不同時間(0；0.5；1；2；4；6；8及24小時)時，自各孔中取樣100 μl，且藉由添加700 μl包含皮質酮之70/30(v/v)乙腈/水混合物作為內標準品(IS)，停止該動力學。然後離散細胞且使細胞內及細胞外培養基混合並在分析之前，先呈冷凍形式儲存於-20℃下。解凍後，使樣本於300 g下離心20分鐘，然後，藉由液相層析/串聯質譜偶聯(LC/MS-MS)分析上清液。此LC/MS-MS分析法係在配備有1100系列層析系統(Agilent)及Pal CTC自動注射器之QTRAP API4000質譜儀(Sciex)上進行。採用Analyst 1.4.1軟體取得數據並分析。該等樣本係在3 μm C18 Polaris管柱上分離，該管柱利用自乙腈(溶劑B)至包含0.1%甲酸之水(溶劑A)之梯度，以0.7 ml/min之流速進行洗脫。洗脫程序由以下組成：2分鐘內進行20至90%溶劑B之梯度，90%溶劑B下進行等濃度階段0.9分鐘，然後，在0.1分鐘內回歸至初始條件。本發明產物之濃度係藉由該等產物相對內標準品(IS)之特徵離子之離子電流之積分值測定。所得之化合物/IS比率係與已知濃度之校準標準品相關，由此確定本發明產物之濃度。然後，採用WinNonLin軟體(5.0)，自動力學曲線(濃度/時間)可測得固有清除率(以ml.h-1
.10-6
個細胞表示)。結果示於表IV
。
在氬氣條件且攪拌下，將2.5升之THF、180 g之2-氯苯并咪唑(1.18 mol)及325 ml之3,4-二氫-2H-哌喃(6.56 mol，3 eq.)注入10升反應器。加熱該反應器直到產生溶解(混合物溫度：40℃)為止。然後引入6.3 g對-甲苯磺酸(0.033 mol，0.028 eq.)。使溫度維持於介於49及52℃之間2.5 h。於12℃下冷卻並添加7.65 g甲醇鈉(0.142 mol，0.12 eq.)，且攪拌維持15 min之總時間。然後使溫度達到18℃，添加5升正庚烷，且使總混合物於300 g之Clarcel FLO-M上過濾，滯留物利用5升正庚烷洗滌。使濾液減壓濃縮至乾燥，得到292.6 g淺黃色油狀物(全收量)2-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.42至2.01(m,5H);2.21至2.34(m,1H);3.69至3.78(m,1H);4.12(d,J
=11.4 Hz,1H);5.72(dd,J
=2.4與11.2 Hz,1H);7.22至7.34(m,2H);7.62(d,J
=7.2 Hz,1H);7.78(d,J
=7.2 Hz,1H)。
在氬氣下，將N,N-二甲基甲醯胺(0.4升/燒瓶)、及3-羥基苯甲醛(68.5 g，燒瓶1；64.2 g，燒瓶2；1.08 mol)注入各自配備有冷凝器、溫度計及攪拌軸之兩個2升三頸圓底燒瓶中。然後逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(燒瓶1：26 g；燒瓶2：24 g；1.25 mol，1.2 eq.)，且添加期間之最高溫度為32℃。然後，引入2-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑(A1)(純度估計為85%)(燒瓶1：151 g，含於0.5升N,N-二甲基甲醯胺中；燒瓶2：142 g，含於0.5升N,N-二甲基甲醯胺中；1.05 mol，0.97 eq.)。然後，在回流下加熱該混合物(溫度為140℃，溫度上升時間為40 min)並維持回流1 h。然後，停止加熱，並在1.5 h內使該混合物冷卻。合併兩個燒瓶之成分。使所合併之混合物慢慢混入5升冰-水中。然後，利用4×2.5升乙酸乙酯(AcOEt)萃取所得水相。然後合併有機相，依序利用3升水且然後2升NaCl飽和溶液洗滌，最終添加MgSO4
乾燥過夜。然後，所獲得之有機相係於玻璃粉(孔隙度為4)上過濾並在減壓下濃縮至乾燥，得到385 g棕色油狀物(LC/MS-A，tr(滯留時間)=1.86 min，MS正離子模式：m/z=323.16)。
取一部份以上所得之158 g粗產物熱溶解於1.5升正庚烷/AcOEt混合物(8/2，按體積計)中，與500 g矽石(70-30篩孔)組合，然後，使該混合物攪拌45 min。所得的懸浮液於矽藻土上過濾，然後，利用3升正庚烷/AcOEt混合物(8/2，按體積計)洗滌。所獲得之有機相係在減壓下濃縮至乾燥。可藉由機械攪拌及超音波處理使殘餘物重新懸浮於200 ml異丙基醚中，且然後於玻璃粉上進行過濾(孔隙度為3)。利用2×40 ml異丙基醚洗滌所得固體，然後，於40℃下，在減壓下乾燥16 h而得到68 g固體。其餘粗產物依類似處理，可得到87.8 g固體。合併所獲得之固體並進行均質化，得到155.8 g呈淡米色結晶形式之3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛(LC/MS-A，tr=1.87 min，MS正離子模式m/z=323.13)。MS(LC/MS-B):tr=1.00 min；[M+H]+: m/z 323；1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.54至1.62(m,1H);1.63至1.84(m,2H);1.92至2.03(m,2H);2.30至2.42(m,1H);3.70至3.79(m,1H);4.10(d,J=11.5 Hz,1H);5.74(dd,J=2.1及11.1 Hz,1H);7.13至7.22(m,2H);7.43(d,J=7.3 Hz,1H);7.65(d,J=7.3 Hz,1H);7.73(t,J=7.8 Hz,1H);7.78至7.83(m,1H);7.87(d,J=7.8 Hz,1H);7.96(s,1H);10.05(s,1H)。
利用2升正庚烷/AcOEt混合物(1/1，以體積計)洗滌以上所採用之矽石相，在減壓下濃縮至乾燥之後，得到67 g產物。使該產物溶於2升正庚烷/AcOEt混合物(9/1，以體積計)中，與285 g矽石(70-30篩孔)組合，利用超音波攪拌並處理1 h。然後懸浮液於矽藻土上過濾，繼而利用2升正庚烷/AcOEt混合物(9/1，以體積計)洗滌固相。濾液在減壓下濃縮至乾燥，然後，使殘餘物在400 ml正庚烷/乙醇混合物(95/5，以體積計)中進行濕磨，於玻璃粉(孔隙度為3)上進行過濾，繼而在減壓下乾燥而得到呈淺米色結晶形式之35 g之3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛。(LC/MS-A，tr=1.93 min，MS正離子模式m/z=323.16)。
在磁力攪拌下，將50 g之3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽及0.204升之2 N氫氧化鈉溶液注入2升錐形瓶。使混合物於室溫(AT)下攪拌15分鐘，且然後利用3×0.3升二氯甲烷萃取。合併有機相，經過MgSO4
乾燥，繼而在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物利用正戊烷進行濕磨，過濾並在減壓下乾燥至恒重，可得到36.4 g呈棕色固體形式之3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯。
將1.2升之1-丁醇、145 g之3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛(0.405 mol，B1)、62.4 g之3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯(1 eq.，0.405 mol)、46.8 g呈97%形式之1,3-環己二酮(1 eq.，0.405 mol)及70.5 ml之N,N-二異丙基乙胺(1 eq.)注入配備有攪拌軸、溫度計及冷凝器之2升三頸圓底燒瓶，然後使該混合物產生回流(溫度上升時間為55 min，維持回流30 min，溫度為114℃)。然後使該混合物冷卻至AT且在減壓下濃縮至乾燥，得到290 g含有8-測氧基-9-{3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯之棕色油狀物(LC/MS-A，tr=1.96 min，MS正離子模式m/z=553.33)。利用35 g之3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-苯甲醛(0.098 mol，實例B1)進行類似之操作，可製得72 g含有8-側氧基-9-{3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯之棕色油狀物(LC/MS-A，tr=1.96 min，MS正離子模式m/z=553.35)。
將含有8-側氧基-9-{3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯(實例1.3)之224 g棕色油狀物、0.7升乙醇及0.243升之2 N鹽酸注入2升圓底燒瓶。使混合物於AT下攪拌16 h，且然後於玻璃粉(孔隙度為4)上過濾。濾液在減壓下濃縮至乾燥且殘餘物利用0.5升異丙醇基醚進行濕磨。所獲得之固體在減壓下乾燥至恆重，得到含有8-側氧基-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯之253 g棕色固體(LC/MS-A，tr=1.46 min，MS正離子模式m/z=469.29)。利用含有8-側氧基-9-{3-[1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯(C1)之54 g棕色油狀物進行類似操作，可得到含有8-側氧基-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯之60 g棕色固體(LC/MS-A，tr=1.48 min，MS正離子模式m/z=469.29)。
取一部份0.8 g所得產物，可在50 g矽石管柱(10-90 μm)(Biotage SNAP,KP-Sil)上藉由層析法純化，該矽石管柱係利用二氯甲烷進行等濃度階段20 min、然後在1 h內，自含0至1體積%異丙醇之二氯甲烷溶液梯度,且最後進行二氯甲烷/異丙醇(99/1按體積計)之等濃度階段20 min進行洗脫。合併含有所期望產物之溶出部分，可得到0.21 g黃色固體。於相同規模上進行兩次類似層析分離得到之產物可自乙腈中結晶，得到總計0.16 g之呈米色結晶形式之8-側氧基-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯(LC/MS-A，tr=1.61 min，MS正離子模式m/z=469.28)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1.29(t,J=7.0 Hz,3H)；1.80至1.97(m,2H);2.19至2.27(m,2H);2.55至2.69(m,1H);2.81(dt,J=4.8及17.2 Hz,1H);4.26(q,J=7.0 Hz,2H);5.11(s,1H);6.73(d,J=3.3 Hz,1H);7.02至7.16(m,5H);7.25(t,J=7.9 Hz,1H);7.31至7.38(m,2H);8.34(s,1H);11.33(寬s,1H);12.26(寬s,1H)。元素分析：C=68.72%;H=5.10%;N=11.82%;H2
O=0.38%。
在利用正庚烷/二氯甲烷/乙醇/三乙胺混合物(50/47.5/2.5/0.1按體積計)洗脫之Welk-01RR對掌性管柱，10 μM,80×350 mm(Regis,USA)上，自實例D1之粗產物純化出左旋對映體。在265 nm下，由UV光譜儀檢測產物之洗脫液。每次操作時，注入10 g實例D1所述粗產物。在該等條件下，對應於左旋對映體之峰值係在tr值為50至80 min之間時洗脫出。進行相當於純化310 g實例D1所述粗產物時所需要之操作法，取純化之左旋對映體溶出部分合併、均質化並在減壓下濃縮至乾燥，而得到50 g米色固體。質譜(LC/MS-B)：tr=0.77 min;[M+H]+: m/z 469;[M-H]-: m/z 467。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.29(t,J=7.1 Hz,3H);1.79至1.97(m,2H);2.19至2.27(m,2H);2.55至2.66(m,1H);2.81(dt,J=4.9及17.1 Hz,1H);4.26(q,J=7.1 Hz,2H);5.12(s,1H);6.73(d,J=3.4 Hz,1H);7.02至7.16(m,5H);7.25(t,J=8.3 Hz,1H);7.29至7.41(m,2H);8.32(s,1H);11.31(寬s,1H);12.26(寬s,1H)。IR：主峰帶：1678;1578;1525;1442;1188;1043及743 cm-1
。旋光度：在甲醇中c=0.698 mg/ml下，[α]D
=-38.6±0.7。元素分析：C=68.18%;H=5.92%;N=11.22%;H2
O=1.25%。
在利用正庚烷/乙醇混合物(7/3然後6/4，按體積計)洗脫之Welk-01SS對掌性管柱，10 μM，60×350 mm(Regis，USA)上，使經純化之產物自實例D1藉由層析法純化，可獲得右旋對映體。產物之洗脫液係藉由UV光譜儀檢測。取右旋對映體溶出部分合併、均質化並在減壓下濃縮至乾燥，而得到1.9 g黃色粉末。MS(LC/MS-B):tr=0.77 min;[M+H]+: m/z=469.2;[M-H]-: m/z=467.2.旋光度：在甲醇中，c=3.6 mg/ml下，[α]D
=+53.1±1.1。
於回流下，使1當量之吡唑(X=N)或吡咯-2-羧酸酯(X=COOEt)、1當量之醛R-CHO及1當量之二酮衍生物(Y=CH2
，CMe2
，N-Boc)之混合物在醇(諸如乙醇或1-丁醇)中加熱小時至若干小時之間。然後，使該混合物冷卻至室溫。藉由過濾分離所期望之產物，或使溶劑蒸發至乾燥。若需要，則粗產物可藉由矽膠上層析或藉由高效製備型液相層析法(HPLC)純化。
當Y表示N-Boc時，產物可採用三氟乙酸在二氯甲烷中之溶液(50/50)或鹽酸在二氧雜環己烷中之溶液脫除保護基(示意圖III
)：
適用於製備化合物4(R=H)之如通式(III)之醛可依據示意圖IV
製得。R表示於苯并咪唑核上之一個(n=1)或多個取代基(n為2至4)，其選自以下：H、F、Cl、Br、OH、SH、CF3
、OCF3
、OCH3
、SCF3
、SCH3
、OCHF2
、OCH2
F、SCH2
F、(C1
-C6
)烷基、O-烯丙基、視情況經一個或多個鹵素原子取代之苯基。
步驟1：
3-碘-苯甲醛之醛官能基使用醇保護基，更特別是二醇保護基(例如乙二醇)，在酸(諸如對甲苯磺酸)存在下，在惰性溶劑(諸如甲苯)中，於20℃至反應混合物之沸點溫度間之溫度保護；
步 驟2：
所形成之中間體與式(IV)之產物在鈀錯合物(諸如雙(二亞苄基丙酮)鈀)、膦衍生物(諸如雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚)及鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，在惰性溶劑(諸如甲苯)中，於20℃至反應混合物沸點溫度間之溫度反應；
步 驟3：
該醛官能基係在酸水溶液(諸如鹽酸)存在下，視情況在溶劑(諸如丙酮)中，於20℃至反應混合物之沸點溫度間之溫度脫除保護。
表I
比較Aurora A及B抑制活性、對HeLa及HCT116系之抗增生活性、PDE3抑制活性及代謝。發現化合物(I)
或(Ia)
對Aurora A及B激酶具有高度抑制性，亦對HeLa及HCT116系具有極佳活性。
Claims (17)
- 一種式(I)之化合物，
- 如請求項1之化合物，其係呈左旋形式。
- 如請求項2之化合物，其在甲醇中0.698mg/ml濃度顯示旋光度[α]D =-38.6±0.7。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
- 如請求項4之化合物，該酸為醫藥上可接受之酸。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其係作為Aurora A及B激酶之選擇性抑制劑。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其係作為抗癌成分。
- 一種如請求項1至3中任一項之化合物於製備治療癌症的藥物之用途。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
- 一種藥物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物。
- 一種製備如請求項1至3中任一項之化合物之方法，其包 含：使下列三種組分一起反應，PG表示苯并咪唑之NH官能基之保護基，
- 如請求項11之方法，其中三種化合物之間的反應係在回流下在醇中進行。
- 如請求項12之方法，其中該醇為1-丁醇。
- 如請求項11之方法，其中PG表示如下基團
- 一種選自由下列所組成之群之化合物：
- 如請求項15之化合物，其中PG表示基團
- 一種如請求項15或16之化合物作為製備如請求項1至3中任一項之化合物之中間體之用途。
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