CN102459193B - 抗癌化合物和含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，更具体地以其左旋形式(Ia)，尤其是在甲醇中在0.698mg/ml的浓度具有旋光能力[α]D＝-38.6±0.7的形式。该化合物可为碱的形式或与酸的加成盐的形式，所述酸尤其是药学上可接受的酸。该化合物为Aurora A和B激酶的选择性抑制剂，且可用作抗癌药物。

Description

抗癌化合物和含有该化合物的药物组合物
本发明涉及式(I)化合物： 
和含有它的药物组合物。该化合物优选为左旋化合物(Ia)。该化合物可用作抗癌成分。本发明还涉及制备所述化合物(I)或(Ia)的方法，和涉及所述方法中的一些中间体。 
[技术问题] 
很多癌症治疗策略的目标在于抑制Aurora型激酶(Aurora-type kinase)，尤其是Aurora A和B，其参与有丝分裂的调节；这一方面参见Nature Reviews2004，4，927-936；Cancer Res.2002，94，1320；Oncogene 2002，21，6175；Mol.Cell.Biol.2009，29(4)，1059-1071；Expert Opin.Ther.Patents 2005，15(9)，1169-1182；Clin.Cancer Res.2008，14(6)，1639。 
一些Aurora抑制化合物(例如来自Millennium的MLN-8237、来自Astra-Zeneca的AZD-1152或来自Sunesis的SNS-314)目前正处在临床试验评价中。MLN-8237对Aurora A有选择性而AZD-1152对AuroraB有选择性。由于Aurora A和B两种激酶在癌症中均失去调控(deregulated)，抑制Aurora A和B两者相对于选择性地抑制其中一种激酶提供了优势。另外，存在多激酶化合物，例如来自Astex的化合物AT-9283，其可抑制包括Aurora A和B在内的很多激酶。对这一类化合物，由于抑制Aurora A和B以外的激酶可能会引起副作用，因此很难预测Aurora激酶的抑制可实际应用于临床中。因此本 发明待解决的一个技术问题是，研发强效的Aurora A和B的选择性抑制剂化合物。 
环核苷酸磷酸二酯酶PDE3在环核苷酸cAMP和cGMP介导的信号过程中起着重要作用，该信号过程在心脏平滑肌和血管平滑肌中发生。通过小分子抑制PDE3具有收缩性和舒张性作用，这可证明其可用于一些特征在于心脏收缩障碍的心肌疾病的短期治疗。然而已经显示这些分子的长期使用增加了这类患者的死亡率。此外，PDE3抑制剂在无此类疾病的患者(例如罹患癌症的患者)中的使用，可能对心脏节律产生不利的作用。因此在抗癌治疗的背景下，不抑制PDE3是重要的。在这一方面，参见Exp.Opin.Invest.drugs 2002，11，1529-1536“Inhibitors of PDE3 as adjunct therapy for dilated cardiomyopathy”；Eur.Heart J. supplements 2002，4(supplement D)，D43-D49“What is wrong with positive inotropic drugs？Lessons from basic science and clinical trials”。本发明待解决的另一技术问题是，Aurora A和B抑制剂化合物不应抑制酶PDE3。 
抗癌成分表现出代谢稳定性也是重要的(见″Chimie pharmaceutique″的10.2.2部分，G.L.Patrick，De Boeck，2003年出版，ISBN＝2-7445-0154-9)。其原因在于，药物化合物的药代动力学不足是它们研发失败的主要原因之一(Curr.Pharm.2005，11，3545“Why drugs fail-a study on side effects in newchemical entities”)。另外，代谢通常是清除、药物相互作用、药代动力学个体间差异以及临床有效性和毒性的主要决定因素(Curr.Drug Metab.2004，5(5)，443-462“Human hepatocytes in primary culture：the choice to investigate drug metabolism in man”)。本发明待解决的另一技术问题是，Aurora A和B抑制剂化合物应表现出较高的化学和代谢稳定性。 
[现有技术] 
Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1481-1484在表II中公开了化合物6A，其具有不同的三环结构。 
WO 01/36422公开了具有三环结构的化合物。 
WO 2004/005323公开了式(a)化合物E5A29： 
作为红细胞生成素(EPO)受体，其具有不同的三环结构。此外，该化合物在三环系统的顶部不包含-O-苯并咪唑基取代的苯环。 
WO 2005/016245公开了具有不同的三环结构的式(b)的抗癌化合物： 
其中R4可表示取代的苯基。而-O-苯并咪唑基的取代既没有被公开，也没有被暗示。 
WO 2007/012972和EP 1746097公开了式(c)的抗癌化合物： 
并且在一个实施方案中公开了式(c’)化合物： 
R2表示取代的芳基或杂芳基，X表示N或CR7，R5和R6可以都表示H或CH3。WO 2007/012972的实施例都没有包含基团 
其为式(I)化合物的特征。另外，在解析的化合物当中，WO 2007/012972教导其为对Aurora A或B作用最强的右旋化合物(参见147页表中的实施例119和120)。 
WO 02/062795公开了式(d)化合物： 
其中R4和R5可任选形成5-或6-元环。 
[发明简述] 
本发明涉及式(I)化合物： 
更具体地以其左旋形式(Ia)，尤其是在甲醇中浓度为0.698mg/ml时显示旋光度[α]D＝-38.6±0.7。该化合物可以以碱的形式或与酸(尤其是药学上可接受的酸)的加成盐的形式存在。该化合物是Aurora A和B激酶的选择性抑制剂。其可用作抗癌成分。 
本发明还涉及含有该化合物的药物组合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂；和涉及包含该化合物的药物。 
本发明还涉及制备该化合物的方法，包括： 
■将下面的三种化合物一起反应，PG表示苯并咪唑的NH官能团的保护基团 
得到化合物： 
■脱保护苯并咪唑的NH官能团，得到式(I)化合物； 
■恰当时，分离该左旋化合物。 
所述三种化合物之间的反应在醇(特别是1-丁醇)中在回流条件下进行。下面的中间体也是本发明的一部分： 
PG可为例如基团 
[发明详述] 
本发明涉及式(I)化合物： 
该化合物可以以外消旋体的形式或左旋(Ia)和右旋(Ib)两种对映异构体的形式存在。所述左旋化合物(Ia)对Aurora A和B激酶具有选择性抑制活性，该活性远远高于所述右旋对映异构体(Ib)的活性。所述左旋化合物(Ia)还具有抗增殖活性，该活性也远远高于所述右旋对映异构体(Ib)的活性(见表I)。 
所述三种化合物(I)、(Ia)和(Ib)可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。所述盐有利地用药学上可接受的酸制备(见P.Stahl，C.Wermuth；Handbook of Pharmaceutical Salts；Wiley Ed.ISBN-13：978-3906390260，ISBN-10： 3906390268)，然而任何其他类的酸的盐(例如可能用于例如纯化或分离步骤)也是本发明的一部分。 
化合物(I)、(Ia)和(Ib)根据下述的方案I得到： 
步骤1：用保护基团PG保护2-卤代-苯并咪唑(Hal=Br或Cl)的NH官能团，得到A1。PG-X表示引入保护基团PG的试剂。PG可更具体地为四氢吡喃且在此情况下，PG-X表示3,4-二氢-2H-吡喃
步骤2：在碱的存在下，将A1与产生相应酚酸根离子的3-甲酰基-苯酚反应，得到B1。所述碱可为碱金属氢化物(例如NaH)。该反应在极性非质子溶剂(例如DMF)中进行； 
步骤3：将B1、3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯和1,3-环己烷二酮，例如在醇(例如1–丁醇)中在回流条件下互相反应，得到C1； 
步骤4：脱保护C1的NH官能团，得到该化合物(I)。该脱保护条件取决于PG的性质。例如当PG表示四氢吡喃时，则使用强酸； 
步骤5：使用例如手性色谱，分离所述两种对映异构体(Ia)和(Ib)。 
对于1-5中的每一步，可参考实施例1中的具体条件。 
[实施例]
分析方法
LC/MS方法-A
进行分析的产物，使用Acquity Beh C18UPLC柱(1.7μm 2.1x50mm，Waters)(70℃恒温)分离，以1ml/分钟的流速、用含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)至含0.1％甲酸的水(溶剂A)的梯度洗脱；洗脱程序：以5％的溶剂B等梯度洗脱0.15分钟，经3.15分钟从5％至100％的溶剂B梯度洗脱，然后经0.1分钟恢复至初始条件。该产物用Acquity PDA二极管阵列UV/vis检测器(Waters，扫描波长范围：192-400nm)、Sedex 85光散射检测器(Sedere，载气：氮气，载气温度：32℃，载气压力：3.8巴)和Acquity SQD质谱仪(Waters，正离子和负离子模式操作，扫描质量范围：80至800amu)检测。 
LC/MS方法-B
通过Waters UPLC-SQD仪器以正离子和/或负离子电喷雾离子化模式(ES+/-)，在下面的液相色谱条件得到质谱：柱：ACQUITY BEH C181.7μm，2.1x50mm；柱温：50℃；流速：1ml/分钟；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)；B：CH3CN(0.1％甲酸)；梯度(2分钟)：0.8分钟之内5％至50％B；1.2分钟：100％B；1.85分钟100％B；1.95分钟5％B。 
1 H NMR
用Bruker波谱仪记录该谱，将产物溶解于DMSO-d6中。化学位移δ以ppm表示。 
IR
用Nicolet Nexus光谱仪记录红外光谱，于KBr压片上，分辨率为2em-1。 
旋光度的测量
用Perkin-Elmer 341偏光计记录旋光度。 
元素分析
用Thermo EA1108分析仪进行元素分析。 
对Aurora A和B活性的测定
对该酶的激酶活性的抑制能力，是通过在不同浓度(通常为0.17至10000nM)的测试化合物存在下，测定该酶的残余激酶活性而估算的。生成剂量-效应曲线，使得能够确定IC50(50％抑制浓度)。在37℃培养30分钟后，通过放射性分析掺入蛋白NuMA(核有丝分裂器蛋白)的片段中的放射性磷(33P)的含量而测定该激酶活性。首先将测试化合物以不同浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。在FlashPlate微量滴定板(Nickel Chelate FlashPlate-96，PerkinElmer)的孔中发生反应。每个孔(100μl)中含有在50mM Tris-HCl(pH＝7.5)、10mMMgCl2、50mM NaCl、1mM二硫代苏糖醇缓冲液中的10nM Aurora A、500nMNuMA、1μM ATP和0.2μCi ATP-γ-33P。DMSO的最终百分比为3％。通过搅拌均一化后，在37℃培养该板30分钟。然后移除孔中的内容物，并且用PBS缓冲液洗涤该孔。然后使用TRILUX I450Microbeta计数器(WALLAC)测定放射性。在每块板中，有8个对照孔：4个阳性对照(最大激酶活性)，对其在酶和底物存在而本发明的化合物不存在时进行测定；和4个阴性对照(背景)，对其在酶、底物和测试化合物不存在时进行测定。测定结果在表I中给出。 
Aurora A
所用的重组人Aurora A酶在N末端位置具有多聚组氨酸标签以整体的形式表达，且其在大肠杆菌中制备。在C末端位置具有多聚组氨酸标签的人NuMA蛋白的片段(氨基酸1701-2115)在大肠杆菌中以重组形式表达。 
Aurora B/Incenp
整体的人Aurora B酶与人Incenp蛋白(着丝粒中心蛋白)片段(氨基酸821-918)在杆状病毒系统中共表达，且其在昆虫细胞中表达。Aurora B在N末端位置具有多聚组氨酸标签，而该Incenp片段在N末端位置具有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签。这两种蛋白形成称为“Aurora B/Incenp”的复合物。在C末端位置具有多聚组氨酸标签的人NuMA蛋白的片段(氨基酸1701-2115)在大肠杆菌中以重组形式表达。该片段被用作底物。 
细胞增殖的测定
将细胞(肿瘤细胞系HeLa参考号：ATCC CCL-2和HCT116参考号：ATCC CCL-247)与测试化合物接触96小时，在最后的24小时内加入14C-胸腺嘧啶脱氧核苷。根据细胞的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷的吸收量估算细胞增殖。 
将该测试化合物溶于DMSO中以形成10mM的储备溶液，并将这一储备溶液用于产生系列稀释，范围通常为10000μM至0.3μM，这些系列稀释溶液自身在细胞培养基(20x溶液)中稀释为1/50，所述细胞培养基将在细胞培养板中以1/20稀释使用。该测试化合物的最终浓度通常在10000和0.3nM之间。 
第0天：在96孔Cytostar板中将细胞接种于180μL培养基中。然后将该板置于37℃、5％CO2的培养器中4小时。然后以每孔10μL的体积添加该测试产物，起始于20x溶液。该溶液在培养基中含有2％的DMSO。因此DMSO的最终浓度为0.1％。然后将该板置于37℃/5％CO2的培养器中72小时。 
第3天：72小时后，每孔10μL添加10μCi/mL的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷在该培养基中的溶液。然后将该板置于37℃、5％CO2的培养器中24小时。 
第4天：在这一24小时的“脉冲”时期后，用Micro-Beta放射性计数器(Perkin-Elmer)测定14C胸腺嘧啶脱氧核苷的掺入。用该测试产物处理细胞的总时间为96小时。 
使用下式通过Excel计算百分抑制率IC50： 
X＝样品的测量值 
CC＝细胞对照值 
空白＝无细胞孔中的测量值 
使用XLfit软件(IDBS，UK)，借助式205，并将参数D的值(Hill数值)锁定为1，计算IC50。结果在表I中给出。 
本发明的化合物对酶PDE3的活性的作用的评价
本发明的化合物对酶PDE3的活性作用由CEREP公司(Le bois l′Evêque，86600 Celle l′Evescault，France；http://www.cerep.fr)根据其标准方案(见 Bender，A.T.，Beavo，J.A.Pharmacol Rev.2006，58，488-520：the enzyme PDE3Ain recombinant form is expressed in Sf9 cells，the substrate is cAM4P and the residual AM4Pc is measured by HTRF。该试验中的参比抑制剂为米力农，其IC50为270nM。残余活性％与无抑制剂的对照组相关)评价。结果或表示为产生50％抑制的浓度(IC50)，或表示为固定浓度的该化合物测得的抑制百分率。结果在表I中给出。 
化合物化学稳定性的测定
在多种介质中测定该化合物的化学稳定性：在50/50(v/v)水/乙腈混合物中的0.05N盐酸；在50/50(v/v)水/乙腈混合物中的0.05N氢氧化钠；在50/50(v/v)水/乙腈混合物中的25mM磷酸钠缓冲液，pH＝7.4；在含1％(w/v)盐酸苄胺的50/50(v/v)水/乙腈混合物中的25mM磷酸钠缓冲液，pH＝7.4；在含1％(v/v)2-巯基乙醇的50/50(v/v)水/乙腈混合物中的25mM磷酸钠缓冲液，pH＝7.4。通过稀释DMSO中的10mM储备溶液，将该化合物在所研究的介质中稀释至100μM的最终浓度。将该溶液在20℃储存总计48小时，并通过HPLC随时间(时间＝0、1、6、12、24和48小时)测定所研究的化合物的浓度。用配有二极管阵列检测器的Agilent系统1100仪器，在Luna C18柱(30x4.6mm，3μm(Phenomenex))上进行HPLC分析，其用乙腈(溶剂B)至含0.5％(v/v)甲酸的水(溶剂A)梯度洗脱，流速为1.5ml/分钟，温度为25℃。洗脱程序由以下组成：经5分钟的10至90％溶剂B的梯度，然后以90％的溶剂B等梯度洗脱1分钟，并经1分钟恢复到初始的条件。在所研究产物各自最大波长的色谱图，通过产物特征峰的峰高和峰面积估算这些产物的浓度。每次取样时测得的峰面积和峰高与在时间为0时的样品所得的峰面积和峰高相关。当观察到降解时，从所得的时间-浓度曲线测定半衰期。结果在表II中给出。 
在人和鼠肝微粒体制剂的存在下代谢的评价
虽然微粒体制剂在药物化合物代谢稳定性的测定中仍然重要，但是原代肝细胞培养(primary hepatocyte culture)使其固有清除率的评价更为详细，并且更好的体外-体内相关性暗示了在人中的肝清除率。 
在牛血清白蛋白(1mg/ml BSA)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式(1mM NADPH)的存在下，将经稀释于磷酸盐缓冲液的本发明的化合物(5 μM)与人和鼠肝微粒体级分(1mg/ml蛋白)在生理学温度进行培养。加入含皮质酮(作为内标(IS))的四倍体积的乙腈终止培养。将样品离心，且上清液通过液相色谱/串联质谱(LC/MS-MS)进行分析。用配有1100系列色谱系统(Agilent)和Pal CTC自动进样器的QTRAP API4000质谱仪(Sciex)进行该LC/MS-MS分析。使用Analyst 1.4.1软件获得并分析数据。该样品用3μm C18Polaris柱分离，用乙腈(溶剂B)至含0.1％甲酸的水(溶剂A)的梯度，以0.7ml/分钟的流速洗脱。洗脱程序由以下组成：经2分钟从20至90％的溶剂B梯度，90％溶剂B等梯度洗脱0.9分钟，并经0.1分钟恢复至初始条件。该化合物和内标的色谱峰面积使用Analyst-Classic算法进行积分。通过比较培养0分钟(t0)和20分钟(t20)后测得的积分比例(该化合物的离子流/IS的离子流)估算该产物的代谢稳定性。然后根据下式以清除百分率表示代谢稳定性： 
代谢％＝(t0时峰的比例-t20时峰的比例)/t0时峰的比例 
结果在表III中给出。 
在人肝细胞存在下清除率的评价
在新鲜或冷藏保存的人肝细胞(约200000细胞/孔，从特定的捐献者得到)存在下，在生理学温度的培养器中，将本发明的化合物(0.5或5μM)在涂覆有胶原的48孔板中培养24小时。用培养基(HAM F12-William E)进行培养。在不同时间(0；0.5；1；2；4；6；8和24小时)，从各孔取样100μl，通过添加700μl含皮质酮(作为内标(IS))的70/30(v/v)乙腈/水混合物停止这一动力学过程。然而解离细胞，且混合细胞内外的基质并在分析之前在-20℃冷冻保存。解冻之后，在300g离心样品20分钟并通过液相色谱/串联质谱(LC/MS-MS)分析上清液。用配有1100系列色谱系统(Agilent)和Pal CTC自动进样器的QTRAP API4000质谱仪(Sciex)进行该LC/MS-MS分析。使用Analyst 1.4.1软件获得并分析数据。该样品用3μm C18Polaris柱分离，以0.7ml/分钟的流速洗脱，用乙腈(溶剂B)至含0.1％甲酸的水(溶剂A)的梯度。洗脱程序由以下组成：经2分钟从20至90％的溶剂B梯度，90％溶剂B等梯度洗脱0.9分钟，并经0.1分钟恢复至初始条件。通过将产物相对于内标(IS)的特征离子的离子流的积分，测定本发明的产物的浓度。所得的化合物/IS比率与已知浓度标定的标准品相关，因此使得本发明的产物的浓度是确定的。然后根据动力 学曲线(浓度/时间)，使用WinNonLin软件(5.0)确定固有清除率(以ml·h-1·10-6细胞表示)。结果在表IV中给出。 
实施例1：8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(I)的制备
A1.2-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑(DAS N°208398-29-2)
氩气下伴随搅拌，向10L反应器中加入2.5L THF、180g 2-氯苯并咪唑(1.18mol)和325ml 3，4-二氢-2H-吡喃(6.56mol，3当量)。加热该反应器直至溶解发生(该混合物的温度：40℃)。然后引入6.3g对甲苯磺酸(0.033mol，0.028当量)。温度在49和52℃之间保持2.5小时。在12℃冷却并加入7.65g甲醇钠(0.142mol，0.12当量)，伴随搅拌保持总计15分钟。然后将温度变为18℃，加入5L正庚烷，用300g Clarcel FLO-M过滤全部混合物，滞留物用5L正 庚烷洗涤。减压下将滤液浓缩至干，得到292.6g 2-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑，其为微黄色油状物的形式(定量产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42至2.01(m，5H)；2.21至2.34(m，1H)；3.69至3.78(m，1H)；4.12(d，J＝11.4Hz，1H)；5.72(dd，J＝2.4和11.2Hz，1H)；7.22至7.34(m，2H)；7.62(d，J＝7.2Hz，1H)；7.78(d，J＝7.2Hz，1H)。 
B 1：3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛
氩气下向两个各自配有冷凝器、温度计和搅拌杆的2L三颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(每烧瓶0.4L)和3-羟基苯甲醛(烧瓶1：68.5g；烧瓶2：64.2g；1.08mol)。然后分批加入氢化钠(60％分散于矿油中)(烧瓶1：26g；烧瓶2：24g；1.25mol，1.2当量)，加入过程中的最大温度为32℃。然后引入2-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑(A1)，估计纯度为85％)(烧瓶1：151g，含于0.5L N，N-二甲基甲酰胺中；烧瓶2：142g，含于0.5L N，N-二甲基甲酰胺中；1.05mol，0.97当量)。然后在回流加热该混合物(温度140℃，升温时间40分钟)且回流下保持1小时。然后停止加热，并经1.5小时冷却该混合物。合并两个烧瓶中的内容物。合并的混合物缓慢地混合入5L冰水中。然后用4x2.5L乙酸乙酯(AcOEt)萃取所得的水相。然后合并有机相，用3L水、然后用2L饱和NaCl溶液洗涤，最后通过加入MgSO4干燥过夜。所得有机相用多孔玻璃料(glass frit，孔度为4)过滤且减压下浓缩至干得到385g棕色油状物(LC/MS-A，tr(保留时间)＝1.86分钟，MS正离子模式：m/z＝323.16)。 
将上面所得的粗产物级分158g热溶于1.5L正庚烷/AcOEt混合物(8/2体积比)中，与500g硅胶(70-30目)混合，并搅拌该混合物45分钟。所得的混悬液用Celite过滤，并用3L正庚烷/AcOEt混合物(8/2体积比)洗涤。将所得有机相减压下浓缩至干。伴随机械搅拌和超声处理将残余物重新混悬于200ml异丙醚中，然后用多孔玻璃料(孔度为3)过滤。所得的固体用2x40ml异丙醚洗涤，并在40℃减压下干燥16小时，得到68g固体。对剩余的粗产物进行类似处理，得到87.8g固体。将所得固体合并和均一化，得到155.8g 3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛，其为淡米色晶体的形式(LC/MS-A，tr＝1.87 分钟，MS正离子模式：m/z＝323.13)。MS(LC/MS-B)：tr＝1.00分钟；[M+H]+：m/z 323；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.54至1.62(m，1H)；1.63至1.84(m，2H)；1.92至2.03(m，2H)；2.30至2.42(m，1H)；3.70至3.79(m，1H)；4.10(d，J＝11.5Hz，1H)；5.74(dd，J＝2.1和11.1Hz，1H)；7.13至7.22(m，2H)；7.43(d，J＝7.3Hz，1H)；7.65(d，J＝7.3Hz，1H)；7.73(t，J＝7.8Hz，1H)；7.78至7.83(m，1H)；7.87(d，J＝7.8Hz，1H)；7.96(s，1H)；10.05(s，1H)。 
用2L正庚烷/AcOEt混合物(1/1体积比)洗涤上面所用的硅胶相，然后减压下浓缩至干，得到67g产物。将该产物溶于2L正庚烷/AcOEt混合物(9/1体积比)，与285g硅胶(70-30目)混合，搅拌并用超声处理1小时。然后用Celite过滤该混悬液，且该固相用2L正庚烷/AcOEt混合物(9/1体积比)洗涤。减压下将滤液浓缩至干，且残余物在400ml正庚烷/乙醇混合物(95/5体积比)中研磨，用多孔玻璃料(孔度为3)过滤且减压下干燥，得到35g 3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛，其为淡米色晶体的形式(LC/MS-A，tr＝1.93分钟，MS正离子模式m/z＝323.16)。 
C1：8-氧代-9-{3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
伴随磁力搅拌，向2L锥形瓶中加入50g 3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯盐酸盐和0.204L 2N氢氧化钠溶液。在环境温度(AT)将该混合物搅拌15分钟，然后用3x0.3L二氯甲烷萃取。合并有机相，用MgSO4干燥且减压下浓缩至干。残余物用正庚烷研磨，过滤且减压下干燥至恒重，得到36.4g 3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯，其为棕色固体的形式。 
向配有搅拌杆、温度计和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中加入1.2L 1-丁醇、145g 3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯甲醛(0.405mol，B1)、62.4g 3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯(1当量，0.405mol)、97％形式的46.8g 1，3- 环己烷二酮(1当量，0.405mol)和70.5ml N，N-二异丙基乙基胺(1当量)并将该混合物回流(升温时间55分钟，回流保持30分钟，温度114℃)。然后将该混合物冷却至AT且减压下浓缩至干，得到290g含8-氧代-9-{3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(LC/MS-A，tr＝1.96分钟，MS正离子模式m/z＝553.33)的棕色油状物。用35g 3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]-苯甲醛(0.098mol，实施例B1)进行类似的操作，得到72g含8-氧代-9-{3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(LC/MS-A，tr＝1.96分钟，MS正离子模式m/z＝553.35)的棕色油状物。 
D1：8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(化合物I)
在2L圆底烧瓶中加入224g所述含8-氧代-9-{3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例C1)的棕色油状物、0.7L乙醇和0.243L 2N盐酸。在环境温度搅拌该混合物16小时，然后用多孔玻璃料(孔度为4)过滤。减压下将滤液浓缩至干并将残余物用0.5L异丙醚研磨。将所得固体在减压下干燥至恒重，得到253g含8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯的棕色固体(LC/MS-A，tr＝1.46分钟，MS正离子模式m/z＝469.29)。用54g所述含8-氧代-9-{3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氧基]苯基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯的棕色油状物(C1)进行类似的操作，得到60g含8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯的棕色固体(LC/MS-A，tr＝1.48分钟，MS正离子模式m/z＝469.29)。 
一份0.8g的所得产物的级分可用50g硅胶(10-90μm)柱色谱(Biotage SNAP，KP-Sil)纯化，用二氯甲烷等梯度洗脱20分钟，然后经1小时用0至1％体积的异丙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，且最终用二氯甲烷/异丙醇(99/1 体积比)等梯度洗脱20分钟。合并含预期产物的级分，得到0.21g黄色固体。将对相同规模进行的两次类似色谱分离的产物从乙腈中结晶，总共得到0.16g8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，其为米色晶体的形式(LC/MS-A，tr＝1.61分钟，MS正离子模式m/z＝469.28)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；1.80至1.97(m，2H)；2.19至2.27(m，2H)；2.55至2.69(m，1H)；2.81(dt，J＝4.8和17.2Hz，1H)；4.26(q，J＝7.0Hz，2H)；5.11(s，1H)；6.73(d，J＝3.3Hz，1H)；7.02至7.16(m，5H)；7.25(t，J＝7.9Hz，1H)；7.31至7.38(m，2H)；8.34(s，1H)；11.33(宽s，1H)；12.26(宽s，1H)。元素分析：C＝68.72％；H＝5.10％；N＝11.82％；H2O＝0.38％。 
实施例2：8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，55，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯的左旋对映异构体(Ia)
从实施例D1的粗产物在Welk-01RR手性柱(10μM，80x350mm(Regis，USA))上纯化所述左旋对映异构体，用正庚烷/二氯甲烷/乙醇/三乙胺混合物(50/47.5/2.5/0.1体积比)洗脱。通过UV光谱在265nm检测产物的洗脱。每次操作中实施例D1所述的粗产物的上样量为10g。在这些情况下，对应于所述左旋对映异构体的峰的洗脱保留时间在50和80分钟之间。合并纯左旋对映异构体的级分(相当于纯化310g的实施例D1所述粗产物所需的操作)，将其均一化且减压下浓缩至干，得到50g米色固体。质谱(LC/MS-B)：tr＝0.77分钟；[M+H]+：m/z 469；[M-H]-：m/z 467。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；1.79至1.97(m，2H)；2.19至2.27(m，2H)；2.55至2.66(m，1H)；2.81(dt，J＝4.9和17.1Hz，1H)；4.26(q，J＝7.1Hz，2H)；5.12(s，1H)；6.73(d，J＝3.4Hz，1H)；7.02至7.16(m，5H)；7.25(t，J＝8.3Hz，1H)；7.29至7.41(m，2H)；8.32(s，1H)；11.31(宽s，1H)；12.26(宽s，1H)。IR：主要吸收带：1678；1578；1525；1442；1188；1043和743cm-1。旋光度：在甲醇中c＝0.698mg/ml，[α]D＝-38.6±0.7。元素分析：C＝68.18％；H＝5.92％；N＝11.22％；H2O＝1.25％。 
实施例3：8-氧代-9-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯的右旋对映异构体(Ib)
实施例D1的纯产物通过在Welk-01SS手性柱色谱(10μM，60x350mm(Regis，USA))上纯化得到右旋对映异构体，用正庚烷/乙醇混合物(7/3然后是6/4体积比)洗脱。产物的洗脱经UV光谱检测。合并所述右旋对映异构体的级分，将其均一化且减压下浓缩至干，得到1.9g黄色粉末。MS(LC/MS-B)：tr＝0.77分钟；[M+H]+：m/z＝469.2；[M-H]-：m/z＝467.2。旋光度：在甲醇中c＝3.6mg/ml，[α]D＝+53.1±1.1。 
实施例4-13：实施例4-11的化合物根据WO 2007/012972的教导制备(见权利要求26的方法)。式(II)的三环二氢吡啶产物可根据方案II制备： 
将一当量的吡唑(X＝N)或吡咯-2-甲酸酯(X＝COOEt)、一当量的醛R-CHO和一当量的二酮衍生物(Y＝CH2、CMe2、N-Boc)的混合物在醇(例如乙醇或1-丁醇)中回流加热0.5小时至数小时的时间。然后将该混合物冷却至环境温度。将所需产物通过过滤分离，或者该溶剂被蒸发至干。需要时，通过硅胶色谱或者通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化该粗产物。 
当Y表示N-Boc时，该产物可使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50/50)或者氢氯酸的二 溶液进行脱保护(方案III)： 
用于制备该化合物4(R＝H)的通式(III)的醛，可根据方案IV获得。R表示苯并咪唑母核上的一个(n＝1)或多个取代基(n为2至4)，其选自以下：H、F、 Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)烷基、O-烯丙基、任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。 
步骤1：使用醇保护基团、更具体地二醇保护基团(例如乙二醇)，在酸(例如对甲苯磺酸)的存在下，在惰性溶剂(例如甲苯)中，且在20℃和该反应混合物的沸点之间的温度保护3-碘-苯甲醛的醛官能团； 
步骤2：在钯复合物(例如双(二亚苄基丙酮)钯)、膦衍生物(例如双[(2-二苯基膦)苯基]醚)和碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在惰性溶剂(例如甲苯)中，且在20℃和该反应混合物的沸点之间的温度，将所形成的中间体与式(IV)的产物反应； 
步骤3：在酸水溶液(例如盐酸)的存在下，任选在溶剂(例如丙酮)中，且在20℃和该反应混合物的沸点之间的温度，将醛官能团脱保护。 
表I比较了Aurora A和B的抑制活性、对细胞系HeLa和HCT116的抗增殖活性、PDE3抑制活性和代谢。发现化合物(I)或(Ia)对Aurora A和B激酶显示高水平的抑制，对细胞系HeLa和HCT116也具有很好活性。 

Claims (15)

1.式(I)化合物：
2.权利要求1的化合物，其为左旋形式。
3.权利要求1或2的化合物，其为碱的形式或与酸的加成盐的形式。
4.权利要求3的化合物，所述酸是药学上可接受的酸。
5.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于选择性抑制Aurora A和B激酶的药物中的用途。
6.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
7.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.药物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物。
9.制备权利要求1至4中任一项的化合物的方法，其包括：
■将下述三种成分一起反应，PG表示苯并咪唑的NH官能团的保护基团
得到化合物：
■脱保护苯并咪唑的NH官能团，得到式(I)化合物；
■恰当时，分离所述左旋化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述三种化合物之间的反应在醇中在回流条件下进行。
11.权利要求10的方法，其中所述醇是1-丁醇。
12.权利要求9至11中任一项的方法，其中PG表示基团
13.化合物，其选自下面的列举的物质：
其中PG表示苯并咪唑的NH官能团的保护基团。
14.权利要求13的化合物，其中PG表示基团
15.权利要求13或14所述的化合物作为中间体在制备权利要求1至4中任一项的化合物中的用途。
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