TWI436783B - 口腔保健組成物 - Google Patents

Description

口腔保健組成物

本發明係關於口腔保健組成物及使用此類組成物於治療或預防牙石形成的方法。

牙垢係一種形成於牙表面的鬆軟沈積物。牙垢通常被認為係由細菌生長所形成的副產物並且包含大量微生物嵌入多糖基質內所構成的緻密微生物層。牙斑特別是沿著不規則和粗糙表面頑強地黏著於牙表面上，並且通常被發現於齒齦緣、琺瑯質縫隙內及於堆積牙垢的表面。

齒齦炎係牙齦及支撐牙齒之齒槽骨的發炎。齒齦炎通常被認為導因於口腔內細菌(特別指細菌激發所形成的牙斑)及細菌所形成的毒素副產物。牙周病通常被認為發生於硬化成牙斑(牙石)之影響牙周韌帶的遺留牙垢。與齒齦炎比較，牙周病係一種疾病的進行性惡化狀態。當繼續累積牙斑和牙垢時，齒齦開始從牙齒退縮並且於其間形成凹袋而最後破壞齒骨和牙周韌帶。這些反應將破壞支撐結構、持續性感染而最後失去牙齒。

牙垢的形成係沿著牙表面因而產生一形成牙斑(牙石)位置。牙斑或牙石係當磷酸鈣結晶被沈積於菌膜和牙斑之細胞外基質內以及變成不易變形足夠緊密堆積之羥基磷灰石結晶時形成於牙齒上的硬質礦化固體。定期刷牙有助於避免迅速形成這些沈積，但是即使定期刷牙亦無法除去黏著於牙齒的全部牙石沈積。雖然並非沈積鈣和正磷酸鹽最後均形成稱為羥基磷灰石(HAP)的結晶物質，但是通常已認為於較高飽和度(高於臨界飽和限)時結晶HAP的前趨物係一種非結晶或微晶磷酸鈣。"非結晶磷酸鈣"雖然與羥基磷灰石有關，但是具有特別指形態學和化學計量學的不同原子結構。有效干擾HAP結晶生長的物質可被用作為防牙石劑。許多防牙石劑抑制牙石形成的一種建議機制為增加活化能屏障而因此抑制前趨磷酸鈣轉變成HAP。研究顯示若化合物對口腔保健組成物內其他成分和口腔內唾液具有安定性並且呈惰性時，化合物於體外預防HAP晶粒成長的能力與其於體內預防鈣化的能力有極佳的關連性。

因此，亟需一種能藉由抗菌活性對抗牙菌斑及進一步控制和預防齒石形成的口腔保健組成物。當被併入一輸送載劑及特別於含有其他活性成分的口腔組成物內，例如抗牙斑(牙石控制)劑時不易預測抗菌化合物的抗牙斑效力。抗菌劑通常與口腔保健組成物之輸送載劑內其他活性成分或其他成分之間有負面的相互作用而降低該口腔組成物包括牙膏和潄口液的有效性能，其對於許多的抗牙石系統特別是如此。

為了克服這些問題，至今市售的防牙石口腔組成物仍含有萃取自厚樸(magnolia)的抗菌活性化合物及含有焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉的抗牙石系統。萃取自厚樸的活性化合物包括抗菌聯苯酚化合物的厚樸酚(magnolol)及和厚樸酚(honokiol)。焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉為抗牙斑劑。

儘管某些抗菌劑具有抗菌效力，但是在口腔保健組成物的口腔保健領域內仍持續關注其於預防牙斑和牙石形成上的效力。因此，仍亟需一種用於預防或消除口腔疾病的高效抗菌、防牙斑和牙石的口腔保健組成物。

發明之摘要

在第一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防牙石的口腔保健組成物，該組成物包含一抗牙石劑和包含得自厚樸(M. officinalis )之聯苯酚化合物的抗菌劑；其中該組成物不含有含磷酸鹽抗牙石劑。

本發明進一步提供一種用於治療或預防牙石和牙斑的口腔保健組成物，該組成物包含一抗牙石劑和包含得自厚樸(M. officinalis )之聯苯酚化合物的抗菌劑；其中該組成物不含有含磷酸鹽抗牙石劑。

在進一步態樣中，本發明提供一種預防性抑制口腔從抗牙石口腔保健組成物吸收得自厚樸之抗菌聯苯酚化合物的方法，其包含配製含有抗菌聯苯酚化合物和無磷酸鹽抗牙石劑的口腔保健組成物。

進一步提供一種無磷酸鹽抗牙石劑於製造包含得自厚樸的聯苯酚化合物之抗牙石口腔保健組成物的用途，以預防性抑制該抗菌聯苯酚化合物吸收。

在進一步態樣中，本發明提供一種用於治療或預防口腔內牙石形成的方法，其包括使口腔接觸一包含抗牙石劑及包含得自厚樸的聯苯酚化合物之抗菌劑的口腔保健組成物；其中該口腔保健組成物不含有含磷酸鹽抗牙石劑。

已意外地發現，包含可得自厚樸萃取物之抗菌聯苯酚化合物以及包含焦磷酸四鈉及/或三聚磷酸鈉之抗牙石系統、代替含磷酸鹽抗牙石劑之無磷酸鹽抗牙石劑的口腔保健組成物提供明顯地改善該聯苯酚化合物的輸送。亦已發現含磷酸鹽抗牙石劑例如焦磷酸四鈉和三聚磷酸鈉似可抑制抗菌聯苯酚化合物的吸收。因此，確保本發明的口腔保健組成物內無含有磷酸鹽的抗牙石劑可避免口腔吸收的抑制作用。依此方法，可明顯改善抗菌聯苯酚化合物的輸送因而提高口腔組成物的抗牙斑活性或降低達到抗牙斑活性所需的抗菌聯苯酚化合物用量。

本發明的口腔保健組成物無含磷酸鹽抗牙石劑以及在某些具體實施例中無磷酸鹽或聚磷酸鹽，與不含磷酸鹽的對照口腔保健組成物比較其聯苯酚的輸送量通常降低不超過20%、不超過10%，或不超過5%。聯苯酚化合物的輸送通常係利用輸送至唾液包被羥基磷灰石圓盤的模型系統進行測量，其將進一步詳述於下文。如此處所述，"磷酸鹽"一詞意指磷酸鹽和包括焦磷酸鹽的聚磷酸鹽。根據本發明的口腔保健組成物必需至少無焦磷酸四鈉。

本發明的抗菌劑係包含獲得、衍生或發展自厚樸例如其萃取物的一種"厚樸抗菌劑"。如此處所述，此類厚樸"萃取物"係一種萃取自木蘭科植物例如厚樸(此處稱為厚樸)之乾燥皮質或樹皮，或此類萃取物或其活性成分之合成或半合成相等物。此外，該物質可發展自厚樸例如合成之厚樸酚(magnolol)、和厚樸酚(honokiol)、四氫厚樸酚、四氫和厚樸酚、厚樸酚丙酯、和厚樸酚丙酯、厚樸酚異丙酯、和厚樸酚異丙酯、厚樸酚丁酯或和厚樸酚丁酯，其已證明於體外最低抑菌濃度(MIC)試驗中具有對抗代表性口腔細菌變異鏈球菌(S. mutans )、核梭桿菌(F. nucleatum )、小韋榮菌(V. parvula )、內氏放線菌(A. naslundii )、齒齦炎菌(P. gingivitis )之殺菌性質。在本發明的某些具體實施例中，該活性組成物內的抗菌成分包含已被分離自厚樸酚萃取物的一或多種活性化合物。在其他具體實施例中，該抗菌成分包含厚樸酚萃取物。在某些具體實施例中，厚樸酚皮質(中藥厚樸酚之樹皮)萃取物所含活性成分包括：已證明於體外最低抑菌濃度(MIC)試驗中具有對抗代表性口腔細菌變異鏈球菌、核梭桿菌、小韋榮菌、內氏放線菌、齒齦炎菌之殺菌性的厚樸酚、和厚樸酚、四氫厚樸酚和四氫和厚樸酚。必需指出來自木蘭科的任何植物均適用於本發明並且可被用於另類的具體實施例中。在某些具體實施例中，該萃取物包含抗微生物有效濃度的選自由厚樸酚、和厚樸酚、四氫厚樸酚、四氫和厚樸酚、厚樸酚丙酯、和厚樸酚丙酯、厚樸酚異丙酯、和厚樸酚異丙酯、厚樸酚丁酯、和厚樸酚丁酯及其混合物所構成群組之化合物。

此處所述，固態或液態原料的"提取"或"萃取"意指使該原料接觸一適當材料如溶劑以從該原料中提取欲萃取的物質。可藉由技術中習知的方法進行此類的萃取，例如使用一萃取裝置如索氏(Soxhlet)萃取裝置，其可將固態原料保留於容器內及容許溶劑流經該原料；或藉由摻合溶劑和原料然後分離該液和固相或兩種不互溶液相，例如藉由過濾或沈澱和傾析。

在本發明的一具體實施例中，該厚樸酚萃取物係利用二氧化碳(CO₂ )分離自超臨界流體萃取法(SFE)。

在各種具體實施例中，該活性抗菌成分包含厚樸酚、和厚樸酚，或二者。厚樸酚和和厚樸酚係非離子羥基聯苯化合物，其代表構造如下：

此外，四氫厚樸酚及四氫和厚樸酚為被發現於厚樸酚萃取物內相對低濃度之厚樸酚及和厚樸酚的氫化類似物，以及其係被包含於抗菌成分內。

這些化合物及其從厚樸酚的萃取物已進一步詳細描述於WO2006/065403。

在本發明的各種具體實施例中，該口腔保健組成物含有安全及有效量之取自厚樸酚的聯苯酚化合物。因此，該化合物用量對被投與該活性劑之人類或低等動物具有所欲治療或預防的效益而使其用於本發明時不產生不良副作用(例如毒性、刺激性或過敏反應)、相當合理的風險比。此特定安全和有效的化合物用量將視被治療者的特定條件、病人身體狀況、同步治療(若有)的性質、所使用特定化合物、特定的劑型、所使用載劑，以及所欲的投藥方法等因素而定。

此外，口腔保健組成物內聯苯酚化合物的濃度將視運送形式、投藥方法、最終效益、病理學，及/或病人對萃取物內活性化合物之相對濃度的個別治療需求而定，以及因而聯苯酚化合物的用量視技藝中之技術者的認定而異。此外，該活性成分的濃度通常視該口腔組成物的劑型而定。例如，潄口液通常具有相對低濃度的活性成分，反之潔齒劑具有較高的濃度以達到易於分散的相同傳送劑量。同樣，糖果組成物通常具有相對高濃度的活性成分以便於其溶解或咀嚼時有足夠的分散度。

在本發明的各種具體實施例中，口腔保健組成物內來自厚樸酚的活性化合物濃度為約0.001至約10%重量比。在一具體實施例中，其於口腔保健組成物內的濃度為約0.01至約3%重量比。在其他具體實施例中，該萃取物的濃度為低於1%，例如約0.01至約1%重量比。在一具體實施例中，該化合物於口腔保健組成物內的濃度為約0.5%。在另一具體實施例中，該化合物於口腔保健組成物內的濃度為約1%。

在本發明的某些具體實施例中，口腔保健組成物內可含有其他的抗菌成分。該抗菌活性成分若加入時較佳為不實質上損及其牙石控制劑或萃取物之活性化合物的效力和生物可利用率。在某些具體實施例中，該附加的抗菌活性成分為非離子性。一些附加抗菌劑已述於WO2006/065403。

該防牙石劑能使口腔組成物抑制、治療或預防牙石的形成。此物質在某些具體實施例中包含鋅離子源。該用於本發明口腔保健組成物的鋅離子源可為已知或本技藝發展中的任何離子源，或其組合或此類離子源的混合物。例如，可使用任何鋅鹽及/或化合物作為鋅離子源以及此類鋅離子源包括水溶性和不溶性、有機和無機鋅鹽。可使用適當鋅化合物的實例包括，但不侷限於醋酸鋅、乙醯基丙酮鋅、硫酸鋅銨、苯甲酸鋅、溴化鋅、原矽酸鋅鈹、硼酸鋅、丁基酞酸鋅、丁基黃原酸鋅、辛酸鋅、碳酸鋅、氯苯胺鋅、氯酸鋅、鉻酸鋅、檸檬酸鋅、環已基丁酸鋅、氯化鋅、鎵酸鋅、氟化鋅、α-葡庚糖酸鋅、葡糖酸鋅、甘油磷酸鋅、氫氧化鋅、8-羥基喹啉鋅、12-羥基硬脂酸鋅、碘化鋅、丙烯酸鋅、氧化鋅、丙酸鋅、異戊酸鋅、D-乳酸鋅、DL-乳酸鋅、月桂酸鋅、六氟矽酸鋅、甲基丙烯酸鋅、鉬酸鋅、環烷酸鋅、辛酸鋅、油酸鋅、對苯磺酸鋅、吡啶-2-氧化-1-硫醇鋅、樹脂酸鋅、柳酸鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、硒化鋅、硬脂酸鋅、磺胺酸鋅、酒石酸鋅、碲酸鋅、鎢酸鋅、戊酸鋅、釩酸鋅、三溴柳醛苯胺鋅，及蓖麻油酸鋅。在某些具體實施例中，氧化鋅可被用作為口腔保健組成物的鋅離子源。

與含磷酸鹽抗牙石劑比較，已發現含有鋅離子源的抗牙石劑不會抑制聯苯酚化合物如厚樸酚的吸收。事實上，本發明組成物若加入任何鋅離子源如氧化鋅時可改善聯苯酚化合物的輸送作用。

通常，這些鋅離子源的加入量可高至2%重量比。在一具體實施例中，可加入0.5%重量比的鋅離子源。在另一具體實施例中，加入1%重量比的鋅離子源。該被加入的鋅離子源可為如述於WO2007/013937中的非聚集型奈米微粒。

根據本發明的口腔保健組成物可含有通常已為技藝中所習知的口腔可接受載劑成分。此類成分可被選自至少一種下列的物質：表面活性劑、濕潤劑、增稠劑、發泡劑、氟化物離子源、調味劑、著色劑、耦合劑、多聚物、酵素、水、活性劑、甜味劑、防腐劑、稀釋劑及其他原料。這些成分的典型實例已例如進一步詳述於例如WO2009/140577。

在某些具體實施例中，口腔保健組成物可含有表面活性劑，因其有助於溶解抗菌聯苯酚化合物。與其他載劑成分相同，在某些具體實施例中該表面活性劑必需不含有磷酸鹽。有用的表面活性劑包括陰離子表面活性劑例如烷基團內具有10至18個碳原子的水溶性烷基硫酸鹽以及具有10至18個碳原子的水溶性脂肪酸磺酸化單酸甘油酯。此類型陰離子表面活性劑的實例為月桂基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉和椰油單甘油硫酸鈉。月桂基硫酸鈉(SLS)被選用於某些具體實施例中。

特定組成物選用的口腔可接受載劑需視該組成物的用途而定。該載劑可為一液體、半固體或固相。該口腔保健組成物可為潔齒劑型例如通常被用於清潔口腔內硬表面的牙膏、牙粉、拋光糊劑或凝膠。一潔齒劑可含有其他任選的成分例如黏著劑、泡沫洗滌劑和磨料。此類成分已進一步詳述於WO2009/140577。

該口腔保健組成物可為潄口液的另類形式，例如實質上為液態的潄口水、噴劑或洗劑。潄口液組成物已被進一步詳述於WO2006/065403。

可藉由技術中習知用於混合成分以製備口腔保健組成物的方法製造本發明的口腔保健組成物。可被使用方法的實例已說明於授予Martin等人的美國專利案號6,403,059；牙科專業人員的臨床藥理學 (Mosby-Year Book公司，第三版，1989)；Mosby's口腔衛生：觀念、案例和能力 (Daniel,S.和Harfst,S.編輯，Elsevier科學健康部，2002)；以及Ernest W. Flick，化妝品和盥洗用品配方 ，第二版。

該口腔保健組成物亦可為糖果組成物的形式例如口香糖、口腔可溶片、球粒或糖錠。此類糖果組成物的細節可進一步參考WO2006/065403。

本發明提供使用此處所述口腔保健組成物於清潔及/或處理特別指牙齒表面之口腔表面的方法和過程。該口腔保健組成物可被用於處理及/或抑制口腔病症例如牙斑、牙石、齒齦炎和牙周病。該組成物可藉由技術中任何適當方法被用於該病人，舉例如利用適當塗佈器或傳遞裝置如牙刷、齒條、牙片、針筒、牙帶、丸粒或技術中已知的任何其他塗佈器或傳遞裝置將該組成物塗佈至病人口腔內。通常，可根據特定療程於數天內重複使用該口腔組成物於病人。使用方法可被置於市售的產品包裝內。

發明之詳細說明

現在本發明將僅藉由參考下列的實例作進一步的詳細說明。除非另有明述，否則全部用於此處的百分比為該組成物的重量比。

全文中，使用縮寫表達在該範圍內之各個和每一個值的範圍。任何在該範圍內之值均可被選擇作為該範圍的界標。此外，藉由引述將全部引證的參考文獻併入於此。若本發明與所引述文獻的定義發生衝突時以本發明的揭示為準。

下列各種配方的實例中係測定其輸送厚樸酚至包覆羥基磷灰石圓盤之唾液的能力。該圓盤係獲得自Clarkson層析製品公司。依下列方法測定圓盤的吸收狀況。除非另有明述，否則於室溫下進行全部的測定過程。全部吸收試驗需進行三次的樣本分析。

從健康男性或女性病人收集經刺激的全唾液。藉由於10,000 rpm將全唾液離心10分鐘的方法獲得唾液上清液。於37℃的振盪水浴將羥基磷灰石(HAP)圓盤在15 ml管內與1 ml唾液上清液培養隔夜以形成菌膜。藉由以1：2重量比例將潔齒劑溶解於蒸餾水內以獲得潔齒劑懸浮液。將潔齒劑和水的混合物持續地攪拌至少30分鐘以確保其均質性。抽出唾液上清液及將1 ml的潔齒劑懸浮液加入該相同的管內。以潔齒劑懸浮液於37℃的振盪水浴內將唾液塗佈HAP圓盤處理15~30分鐘。抽出潔齒劑懸浮液，及以5 ml的蒸餾水()洗滌該該HAP圓盤然後振盪5秒鐘。抽出水然後再洗滌一次。將經處理HAP圓盤移置入一含2 ml之100%乙醇的新15 ml管。將該管振盪15秒鐘以確定活性物質已完全從該圓盤被萃離。然後將乙醇溶液轉置入1 ml的標準HPLC瓶以進行分析。藉由與適當標準溶液的比較進行定量HPLC分析以及測定圓盤上活性物質的濃度。

下列為口腔保健組成物的實例。該組成物含有一抗牙石劑和一厚樸酚抗菌劑，其中該組成物無含磷酸鹽抗牙石劑。配方內可加入具有其他功能的其他原料，但其並不能改變本發明無含磷酸鹽抗牙石劑和厚樸酚抗菌劑組合之口腔保健組成物的性質。

實例1

使用示於表1中含有鉀鹼TSPP(焦磷酸四鈉)(用於控制牙石)之0.5%厚樸酚配方的組成物以測定該鹽對輸送厚樸酚至包覆羥基磷灰石圓盤唾液的影響。

示於表2中的厚樸酚吸收結果證明存在鉀鹼時可明顯影響輸送作用。例如，對照潔齒劑(不含TSPP的配方4)可輸送68.50 ppm的厚樸酚，而添加0.5% TSPP時(配方1)僅輸送24.77 ppm。添加1% TSPP(配方2)和2% TSPP(配方3)時亦有類似的結果。

實例2

使用示於表3中含有鉀鹼TSPP或鋅鹽(用於控制牙石)之0.5%厚樸酚的完全潔齒劑組成物以測定該鹽對輸送厚樸酚至包覆羥基磷灰石圓盤唾液的影響。

示於表4中的厚樸酚吸收結果證明存在鉀鹼時可明顯影響輸送作用。例如，對照潔齒劑(僅含0.5%鋅鹽的配方5)可輸送63.23 ppm的厚樸酚，而添加0.5% TSPP(配方6)時僅輸送25.96 ppm。含0.5% TSPP的潔齒劑當添加1%氧化鋅(配方7和8)時亦有類似的結果。

實例3

亦測定含有0.5%和1%厚樸酚的完全潔齒劑組成物。此外，使用示於表5中添加含和不含硫酸鈉的鋅鹽(用於控制牙石)配方以測定鋅鹽對輸送厚樸酚至包覆羥基磷灰石圓盤唾液的影響。

示於表6中的厚樸酚吸收結果證明厚樸酚從0.5%增加至1%時可些微增加厚樸酚的輸送速率。當氧化鋅亦被加入至配方時，厚樸酚的輸送進一步獲得些微的改善。例如，不含鋅鹽(配方9)的潔齒劑可輸送75.89 ppm的厚樸酚，而添加1%氧化鋅(配方10)時可輸送89.04 ppm。當單獨添加硫酸鈉(配方11)時不影響厚樸酚的輸送，若添加氧化鋅(配方12)時可獲得些微的改善。

實例4

亦使用含有較高濃度月桂基硫酸鈉(SLS)之1.0%厚樸酚的完全潔齒劑組成物(示於表7的配方)以測定鋅鹽(用於控制牙石)對輸送厚樸酚至包覆羥基磷灰石圓盤唾液的影響。

示於表8中的厚樸酚吸收結果證明添加氧化鋅具有幾乎相同的輸送速率。

綜合上述結果證明含有磷酸鹽如焦磷酸四鈉之抗牙石劑的潔齒劑於一牙齒表面模式中可明顯抑制獲得自中藥厚樸之聯苯酚化合物如厚樸酚的輸送速率。若使用不含磷酸鹽的組成物則未發現此抑制作用。以無磷酸鹽抗牙石劑代替含有磷酸鹽的抗牙石劑例如使用鋅鹽，可使該口腔保健組成物在保留抗牙石性質的同時仍能增強抗菌成分的吸收作用。已發現該鋅鹽可改善聯苯酚化合物的吸收作用。

Claims (8)

1. 一種用於治療或預防牙石的口腔保健組成物，其包含抗牙石劑，其包含鋅離子源，和厚樸酚抗菌劑，係選自厚樸酚、和厚樸酚、四氫厚樸酚、四氫和厚樸酚、厚樸酚丙酯、和厚樸酚丙酯、厚樸酚異丙酯、和厚樸酚異丙酯、厚樸酚丁酯及和厚樸酚丁酯，其中該組成物不含有含磷酸鹽抗牙石劑。
2. 如申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其中該抗牙石劑基本上由鋅離子源所組成。
3. 如申請專利範圍第2項之口腔保健組成物，其中該鋅離子源包含氧化鋅。
4. 如申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其中該厚樸酚抗菌劑包含厚樸酚。
5. 如申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其中該組成物進一步包含硫酸鈉和月桂基硫酸鈉。
6. 如申請專利範圍第5項之口腔保健組成物，其中該組成物包含至少1.6重量%的月桂基硫酸鈉。
7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之口腔保健組成物，其中該口腔保健組成物係一種潔齒劑。
8. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之口腔保健組成物於製造用以治療或預防口腔內牙石形成之醫藥品的用途。