1379830 六、發明說明： 本專利申請案係以2010年1月18日所申請之日本發明 專利申請案第2010-7981號主張優先權，並在此併入其内容。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種嘧啶基吡唑（pyrimidinylpyrazole) 化合物之製造方法’尤其是關於在無溶劑下或在水性溶劑 · 中以1個步驟即可製造嘧啶基吡唑化合物之方法。 【先前技術】 從以往至今，已知含有嘧啶基吡唑骨架之化合物具有 _ 各種生理學方面的作用。例如以往已有具有鉀通道 (potassium channel)調節作用（參考專利文獻1);對稻熱 病、稻胡麻葉枯病、胡瓜白粉病等之防治活性（參考專利文 獻2至4);鎮痛作用（參考專利文獻5)等之嘧啶基吼唑化 合物之各種報告。此外’近年又有具有優良之抑制黑色素 生成作用而有用於作為美白劑之嘴咬基吼唾化合物之報告 (參考專利文獻6)。 在癌咬基°比吐骨架之形成方面，已知有種種方法。例 如專利文獻6中揭示，使肼基嘧啶化合物與沒-二酮化合 物進行環化反應而生成，咬基σ比嗤化合物之方法。 然而’該方法中’為得到目的之嘧啶基吡唑化合物所 必須加入之肼基’咬化合物並無在市面上販售，即使有在 市面販售，其價格亦極高，因此並不具有良好之經濟性。 此外，其中所須之肼基嘧啶化合物在合成時需要丨至2個 步驟，且其反應溶劑亦非使用有機溶劑不可。 4 322606 1379830 • 另一方面，在非專利文獻1中，揭示在乙醇中使冷_ 曱氧基乙烯基三氟曱基酮化合物與碳酸氫胺胍進行反應而 形成嘧啶基吡唑啉（pyrimidinylpyrazoline)骨架，其次再 於二氣甲统中進行脫水反應而使其轉換成喷咬基吼嗤骨架 之方法。 然而，在該方法中反應溶劑係使用有機溶劑，且反應 係由2個步驟所構成，而為了合成原料冷-甲氧基乙烯基 Φ 三氟甲基酮化合物則需要另外之步驟。 在非專利文獻2中，揭示在乙醇中將吡唑環直接取代 導入至嘧啶化合物所含之脫離基而製成嘧啶基吡唑化合物 之方法。 但在該方法中，雖然是由2種原料經1個步驟製成嘧 啶基吡唑化合物，但有其中之反應溶劑係使用有機溶劑， 並且其中之原料極為高價，在進行合成時需要另外之步驟 等問題。 參 因此，目前極期待在環境適宜性及經濟性之觀點上，可 以儘量少量之原料.步驟數，亦無須使用環境負荷大之有 機溶劑’而可製造嘧啶基吡唑化合物之方法。 [先前技術文獻] 專利文獻 專利文獻1 W02006/100212號公報 專利文獻2日本特開昭54-117029號公報 專利文獻3日本特開昭54-147921號公報 專利文獻4日本特開昭62-404號公報 5 322606 1379830 專利文獻5日本特公昭42-19593號公報 專利文獻6 W02009/099192號公報 非專利文獻 非專利文獻 1 Synthesis，2001，（10)，1505-1508. 非專利文獻 2 Bollettino Chimico Farmaceutico， 1998，137，4，110-114. 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 本發明鑑於前述先前技術，目的在提供一種具有良好的擊 環境適宜性及經濟性之嘧啶基°比唑化合物之製造方法。 [解決課題之手段] 本發明人等經精心檢討之結果’發現藉由使胺胍 (aminoguanidine)或其癉與万-二酮化合物反應，而以單 一步驟獲得嘧啶基吡峽化合物，且該反應係在無溶劑存在 下、或在水等水性溶劑中良好地進行，因此完成本發明。 亦即，本發明之製造方法係其特徵為使下述式（2)所籲 示之胺胍或其鹽、與卞述式所不之万—二酮化合物反 應，而製造下述式（1)所杀之嘧啶基吡唑化合物之方法。
322606 6 1379830 [Ri'R3各自獨立地表示碳原子數1至4之烷基；r2表示氫 原子或碳原子數1至4之烷基。] 此外，本發明亦提供在前述方法中，其特徵為反應是 在無溶劑存在下進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外’本發明又提供在前述方法中，其特徵為反應是 在水性溶劑中進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外’本發明亦提供在前述方法中，其特徵為反應是 $ 在水中進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外’本發明又提供在前述之任一方法中，其特徵為 使用相對於胺胍化合物為2倍莫耳當量以上之二嗣化 合物之喷咬基β比嗤化合物之製造方法。 此外’本發明又提供在前述之任一方法中，其特徵為 反應是在鹼存在下進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外，本發明又提供在前述方法中，其特徵為鹼是由 鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物或碳酸鹽、或醋酸鹽中所選 鲁 出者之喊咬基》比嗤化合物之製造方法。 (發明之效果） 依據本發明之方法，由於可由商業上較易取得之較低 分子之原料以1個步驟即製成嘧啶基吡唑化合物，且可在 無溶劑存在Τ、或在水性溶劑中進行反應，因此對環境之 負荷少且經濟性亦佳。 【實施方式】 本發明之製造方法中，可如下述反應式，藉由胺脈⑵ 或其鹽、與二酮化合物（3)之反應，在無溶劑存在下或 322606 7 1379830 在溶劑中，以1個步驟製成咳咬基吨。坐化合物（l)。
上述反應式中，R1及R3各自獨立地表示碳原子數1至 4之烷基，以R1與R3為相同者更佳。 R2表示氫原子或碳原子數1至4之烷基。 本發明中，碳原子數1至4之烷基可為直鏈狀、支鏈 狀、或環狀者。例如可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環 丁基等。 嘧啶基吡唑化合物之一例，可列舉如R1、R3各為碳原 子數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基的化合物。 此外，喻唆基°比吐化合物之一例，可列舉如R1、R3之 至少一方為曱基之化合物。 此外，嘴咬基β比峻化合物之一例，可列舉如R2為氫、 曱基、或乙基之化合物。 胺胍（2)只要無特別問題，即亦可使用胺胍之鹽。該 鹽可列舉如鹽酸、碳酸、碳酸氫、氫溴酸、硫酸、磷酸等 無機酸之鹽；醋酸、丙酸、擰檬酸、乳酸、草酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、曱烷磺酸等有機酸 8 322606 1379830 之鹽；其中之鹽酸鹽及碳酸氫鹽等已有市售商品，因此可 容易地取得。此外’胺胍或其鹽亦可依週知之方法合成。 召-二酮化合物（3)中，R1至R3係依其目的之嘧啶基吡唑 化合物決定。例如可列舉如乙醯丙酮（acetylacet〇ne)、2, 4- . 己一_、曱基_2, 4-戊二酮、2-甲基-3, 5-己二酮、2, 4-庚 一嗣、3, 5-庚二酮、3-乙基-2, 4-戊二_、2-曱基-3, 5-庚二 酮、3, 5-辛二酿I、2, 2-二甲基-3, 5-己二_、3-乙醯基-4-甲 籲基戊酮、3-乙醯基-2-己酮、2, 4-辛二酮、6-曱基-2, 4-庚二酮、3-乙醯基-5-曱基-2-己酮、3-正丁基-2, 4-戊二酮、 2, 4-壬二酮、曱基-3, 5-辛二酮、2, 2-二甲基-3, 5-庚二酮、 2-甲基-4’ 6-辛二酮、3, 5-壬二酮、3-第三丁基-2, 4-戊二酮、 4, 6-壬二酮、2, 6-二甲基-3, 5-庚二酮、1-環丙基_ι，3_丁二 酮、1-環丙基戊烷-1，3-二酮、1-環丙基_4, 4-二曱基戊烷 -1,3-二酮、1-環丁基—u-丁二酮等，但並不限定於此等。 万-二酮化合物可依週知之方法合成，亦可使用市售商品。 • 相對於胺胍或其鹽，点-二酮化合物（3)係使用2倍莫 耳當量以上。雖無特別之上限，惟在製造成本之觀點上， 以未達5倍料當量較佳。二職合物過少時，其反應 會不完全。 本反應可在溶劑存在下或在不存在下進行。反 劑，可例舉如甲笨、二甲苯、苯、己烧、環己燒等烴系溶 劑’·甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑；四氣咬痛；二甲基 甲醯胺；二甲基亞砜；水；及此等之混合溶劑等；只要對 反應無不良之影響’即無特別之限定。惟使用溶劑時，在 322606 9 1379830 環境適宜性之觀點上，以使用對環境負荷小之水或醇系溶 劑等水性溶劑較佳，特別以水更佳。 近年來，在合成反應中，在環境適宜性之觀點上，期 望為無溶劑存在下之反應，或為在對環境負荷小之水中之 反應。而本發明之方法’可充分滿足此種要求。 反應溫度，可在0至200°C之範圍下進行，以在室溫 至120 C之範圍下進行更佳。本反應亦可在加塵下進行， 惟一般以在大氣壓下進行即可。 本反應亦可依其需要而在驗存在下進行。驗亦可以1 種以上組合使用。反應中所使用之鹼，可例舉如氫氧化鈉、 氫氧化卸、氫氧化裡等驗金屬氫氧化物；氫氧化鋇、氫氧 化鈣、氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物；甲醇鈉、乙醇鈉、 第三丁醇鉀等金屬烷氧化合物；氫氧化四丁銨、氫氧化节 基二甲基甲基錢等氩氧化四烧基敍；碳酸钟、碳酸納、碳 酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等金屬碳酸鹽；氫化鈉、氫化 鉀、氫化鈣等金屬氫化物；醋酸鈉、醋酸卸等金屬醋酸鹽； 其他之金屬有機酸鹽；鈉、奸、裡等驗金屬；三乙基乙胺、 二乙胺、1，8-二氮雜二環[5. 4. 〇]十一碳烯、1，5-二氮雜二 環[4. 3. 0]壬稀等胺類等；及此等化合物之混合物。其中以 鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽較佳，特 別是醋酸納更佳。 使用驗時，鹼之量可為例如相對於胺胍或其鹽為〇至 5倍莫耳當量，以〇. 2倍莫耳當量以上更佳，0. 5至2倍莫 耳當量又更佳’〇· 8至1.2倍莫耳當量又再更佳。此外， 10 322606 1379830 不使用鹼時亦可進行反應，但該情形時有需要高反應溫度 之情況。 (實施例） 以下列舉代表例說明本發明。又，本發明並不限定於 此，可使用適當之原料製造所期望之嘧啶基吡唑化合物（1)。 實施例1 在胺胍鹽酸鹽（東京化成公司製造，純度98%以上） (1. llg，lOmmol)中加入乙醯丙酮（東京化成公司製造，純 度99%以上）（2. 00g，20mmol)及2N氫氧化納水溶液（5ml) ’ 於80°C下攪拌5小時。於該反應液中加入IN氫氧化鈉水 溶液以調整其為pH13左右，再以乙酸乙酯萃取。將其經脫 水硫酸鈉乾燥後，再經減壓乾燥，即製成2-(3, 5-二曱基 吡唑）-4, 6-二曱基嘧啶（1. 16g，58%)。 2-(3,5-二甲基吡唑）-4,6-二曱基嘧啶（化合物Ι-a):
W-NMIUDMSO-de；^: 2. 19(3H，s)，2.45(6H，s), 2.53C3H， s), 6. 09(1H, s), 7. 17(1H, s). 13C-NMR mSO-άΟδ ： 13.20, 14.09, 23.26, 108.96, 117.14, 141.44, 148.84, 156.36, 168.03. 實施例2 11 322606 1379830 在碳酸氫胺胍（東京化成公司製造，純度99%以上） (1.36g’ lOmmol)中加入乙酿内_(2〇〇g，2〇随〇1)及水 (5ml) ’於m；下攪摔5小時。於該反應液中加入iN氫氧 化納水溶液以調整其為pH9左右，再以乙酸乙g旨萃取。將 其經脫水械域職’再經㈣乾燥，即㈣2_(3, 5_ 二甲基吼峻）-4,6-二曱基响咬（1.l4g，56%)。 實施例3 在胺胍鹽酸鹽（5.53g’5G_i)中加入乙醯丙酮⑴.0g， ιι〇_〇υ，於無溶劑存在下' 12(rc下授摔1M、時。於該 反應液中加人m氫氧化納水料以調整其為pHiG左右， 再於0°c下擾拌1小時。渡取其中析出之結晶並以水洗淨， 再經減壓乾燥，即製成2-(3,5〜二甲基十坐）_4,6_二甲基 嘧啶（5. 0〇g，50%)。 實施例4 在胺胍鹽酸鹽（5.53g，50nrn〇l)中加入乙醯丙酮（u 〇g， llOmmol)及水（20ml)以及氫氧化鈉（2 〇〇g，5〇mm〇1)，於 80C下攪拌5小時。於該反應液中加入水（1〇[111)及1N氫氧 化鈉水溶液（1ml)，於（TC下攪拌丨小時。濾取其中析出之 結晶並以水洗淨，再經減壓乾燥，即製成2_(3, 5_二曱基 吡唑）-4, 6-二曱基嘧啶（4. 41g，44%)。 實施例5 在石炭酸氫胺胍（6. 80g ’ 50mmol)中加入水（2〇mi)及乙 醯丙酮（ll.Og，llOmmol)，於8(TC下攪拌5小時。於該反 應液中加入水（l〇ml)及1N氫氧化鈉水溶液〇mi)，於〇。〇 12 322606 1379830 下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以水洗淨，再經減 壓乾燥，即製成2-(3, 5-二曱基°比唑）-4, 6-二曱基嘧啶 (4. 58g，450/〇)。 實施例6 . 在碳酸氫胺脈（13. 96g，0. 103mol)中加入水（20ml)及 乙醯丙酮（22.59g，0. 226mol)，於80°C下攪拌9小時。於 該反應液中加入水（60ml)，於室溫下攪拌1小時。濾取其 ^ 中析出之結晶並以水洗淨後，再經減壓乾燥，即製成 2-(3,5-二曱基吡唑）-4,6-二曱基嘧啶（11.69g，56%)。 實施例7 在胺脈鹽酸鹽（11.47g，0. 104mol)中加入水（20ml)及 氫氧化納（4. 15g，0. 104mol)以及乙醯丙酮（22. 91g， 0. 229mol)，於80°C下攪拌9小時。於該反應液中加入水 (60ml)，於室溫下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以 水洗淨後，再經減壓乾燥，即製成2-(3, 5-二曱基吡唑）-• 4, 6-二甲基嘧啶（10. 68g，51%)。 實施例8 在胺胍鹽酸鹽（1.76g，15. 9mmol)中加入水（5ml)及氫 氧化鈉（636mg，15. 9mmol)以及3-乙基-2, 4-戊二酮（東京 化成公司製造，純度90. 0%以上）（4. 50g，35. Ommol)，於 80°C下攪拌8小時。於該反應液中加入水（30ml)，於0°C 下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後，再經 減壓乾燥，即製成5-乙基-2-(4-乙基-3, 5-二曱基吡唑-1 基）-4, 6-二曱基嘧啶（1. 35g，33%)。 13 322606 1379830 5-乙基-2-(4-乙基-3, 5-二曱基吡唑-1基）-4, 6-二甲基嘧 咬（化合物Ι-b):
丽R(DMS0-d6)6 : 1.05(3H，t，J=7. 7 Hz)，1.12(3H， t, J=7.7Hz), 2. 18(3H, s), 2. 38(2H, q, J=7.7 Hz), 2.45(3H, s), 2.49(6H, s), 2. 66(2H, q, J=7. 7 Hz). 13C-NMR (DMSO-de) (5 ： 11.50, 11.82, 12.42, 14.68, 15.80, 20.22, 21.12, 120.54, 129.32, 136.64, 147.53, 154.01, 165.39. 實施例9 在胺胍鹽酸鹽（1. 59g，14. 4mmol)中加入水（5ml)及氫 氧化鈉（57611^，14.4111111〇1)以及6-曱基-2,4-戊二酮（東京 化成公司製造，純度97. 0%以上）（4. 50g，31. 6mmol)，於 80°C下攪拌8小時。於該反應液中加入水（30ml)，以乙酸 乙酯（10ml)萃取。該萃取液再經飽和食鹽水洗淨，並經脫 水硫酸鈉乾燥後，進行濃縮。將所得之殘渣（3. 83g)通過矽 膠管柱層析儀（矽膠80g，氯仿至氯仿：曱醇= 100 : 1)，即 製成4-異丁基-2-(3-異丁基-5-曱基吡唑-1-基）-6-曱基 嘧啶（181mg，4%)及4-異丁基-2-(5-異丁基-3-曱基吡唑 -1-基）-6-曱基嘧啶（2.05g，50%)。 4-異丁基-2-(3-異丁基-5-曱基吡唑-1-基）-6-甲基嘧啶 (化合物1-ci): 14 322606 1379830
!H-NMR (DMSO-de) ά ： 0.93C6H, d, J=6. 8 Hz), 0. 93(6H, d, J=6.8 Hz), 1.88-1. 98(1H, m), 2. 12-2. 22(1H, m), 2.45C2H, d, J=6.8 Hz), 2.49(3H, s), 2. 56(3H, s), 2.60C2H, d, J=6.8 Hz), 6. 12(1H, s), 7. 16(1H, s). ,3C-NMR (DMS0-d6)(5 ： 14. 19, 21.98, 22.21, 23.34, 27.48, 27.89, 36.85, 45.66, 108.41, 117.27, 141.20, 152.54, 156.53, 168.26, 170.49. 4-異丁基-2-(5-異丁基-3-曱基°比唑-1-基）-6-甲基嘧啶 (化合物1_C2):
丽R(DMSO-d6)(5 : 0.86(6H, d, J=6.8Hz), 0.93(6H， d, J=6. 8 Hz),1.83(lH, septet, J=6.8Hz), 2. 14(1H, septet, J=6.8Hz), 2. 22(3H, s), 2.49(3H, s), 2. 60(2H, d, J=6.8 Hz), 2.90C2H, d, J=6.8 Hz), 6. 10(1H, s), 7. 17(1H, s). 13C-NMR (DMS0-d〇<5 : 13. 19，21.89，21.99，23.31, 27.44, 27.65, 35.83, 45.68, 108.90, 117.42, 144.76, 15 322606 1379830 148. 64，156.55，168.28，170.57. 實施例10 在胺胍鹽酸鹽（5. 52g，50mmol)中加入水（20ml)及乙 隨丙酮（1 lg，1 lOmmol)以及醋酸鈉（4. 10g，50mmol)，於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水（20ml)，於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後，再經減 壓乾燥，即製成2-(3,5-二曱基吡唑）-4,6-二曱基嘧啶 (8. 90g，88%)。 實施例11 在胺胍鹽酸鹽（5. 52g，50mmol)中加入水（20ml)及乙 醯丙酮（1 lg，1 lOmmol)以及碳酸氫納（4. 20g，50mmol)，於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水（20ml)，於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後，再經減 壓乾燥，即製成2-(3,5-二甲基°比唑）-4, 6-二甲基嘧啶 (6. 07g，60%)。 實施例12 在胺胍鹽酸鹽（5. 52g，50mmol)中加入水（20ml)及乙 醯丙酮（llg，llOmmol)以及碳酸鈉（6· 91g，50mmol)，於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水（20ml)，於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後，再經減 壓乾燥，即製成2-(3,5-二曱基吡唑）-4, 6-二甲基嘧啶 (5. 26g，52%)。 【圖式簡單說明】無 【主要元件符號說明】無 16 322606