TWI377206B - Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound - Google Patents
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Description
1377206 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作5-HT4受體促效劑之喹啉鲖_甲醯胺 化合物之結晶鹽型。本發明亦係關於包含該等結晶化合物 之醫藥組合物、使用該等化合物治療由5_Ht4受體活性調 節之醫學病症之方法及用於製備該等化合物之方法。 【先前技術】
共同讓渡之2004年4月7日申請之美國臨時申請案第 60/5 60,076號與2005年4月6曰申請之美國專利申請案第 11/100,113號揭示新穎的喹啉酮_甲醯胺化合物,希望其適 用於治療月勝道螺動減少之病症β詳言之,在該等申請案 中特定揭示化合物1-異丙基-2-氧代-ΐ,2-二氫喹啉-3_羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基_胺基)丙基 吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺,證明其具有5_11丁4促效劑活性。 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基_胺基)丙基]_8_吖雙環[3 2 j] 辛-3-基}醯胺之化學結構係由式I表示:
爲將此化合物有效用作治療劑,其需要具有可易於製造 之固態鹽型且具有可接受之化學及物理穩定性。例如,棱 109499.doc l3772〇6 需要(例如)在超過約200°C之溫度下具有熱穩定之鹽型,且 既不吸濕亦不潮解’進而促進材料之加工及儲存。爲了增 強所製造産品之純度及穩定性,結晶固體一般比非晶型更 佳。 先前未報道過式I之化合物之結晶鹽型。因此,存在對 式I之化合物之穩定結晶鹽型的需要,該化合物既不吸濕 亦不潮解且展示良好之熱穩定性。 【發明内容】
本發明提供1-異丙基-2·氧代-1,2·二氫喹啉-3-羧酸· {(lS,3R,;5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基·胺基)丙基]_ 8- °丫雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之結晶鹽酸鹽或其溶劑合 物。在一態樣中,本發明之結晶鹽型爲式I之化合物之結 晶鹽皱鹽》在另一態樣中,本發明之結晶鹽型爲式I之化 合物的鹽酸鹽之結晶水合物。 已驚奇地發現本發明之結晶鹽酸鹽在大於約2〇〇之溫 度下熱穩定且在室溫下當曝露於介於約2❶/〇與約90%之間的 相對濕度時其展示小於約〇. 2 %之重量變化。此外,當在室 溫下曝露於高達90%之相對濕度時本發明之結晶鹽酸鹽及 其水合物均不潮解。 在其他用途中’希望本發明之結晶鹽型適用於製備治療 胃腸道蠕動減少之病症用的醫藥組合物。因此,在其組合 物的另一態樣中,本發明提供包含醫藥上可接受之載劑及 1- 異丙基-2-氡代 _1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(1S,3R,5Ig_8_^R)_ 2- 羥基-3-(甲續醯基-甲基-胺基)丙基]_8_吖雙環[3·2」]辛_3· 109499.doc l3772〇6 基}酿胺之結晶鹽酸鹽或其溶劑合物的醫藥組合物。 本發田明亦提供治療與5吼受體活性相關之疾病或病況 (例如月腸道螺動減少之病症)的方法,該方法包含向哺乳 動物投予治療有效齋s 榮有及劑重之1-異丙基·2_氧代·u•二 ^⑽,311,511)-8-,·經基.3例酿基_甲基._ 二丫雙環[3_2.1]辛_3.基旧胺之結晶㈣鹽或其 合物。 在另—方法態樣中,本發明提供用於製備本發明之^ 鹽酸鹽的方法,該方法包含使“異丙基·2·氧代十2_二氫; _1S,明,·2·經基· 基)丙基]如丫雙環[3.2.1]辛I基则與鹽酸接觸以形成 反應混合物,且將結晶鹽酸鹽型自反應混合物中分離。 本發明亦提供如本文所述的本發明之結晶鹽酸鹽用奸 療中或作爲藥齊!,以及本發明之結晶鹽酸鹽在製造藥劑: ”疋用於製造治療哺乳動物中胃腸道螺動減少之病症 藥劑中之用途。 【實施方式】 本發明提供卜異丙基-2'敦代-1,2·二氫啥…酸 _风叫8翁2·經基·3_(甲績醯基·甲基·胺基) 8_。丫雙環胺之結晶鹽酸鹽及其溶劑合 物。 定義 當播述本發明之化合物、組合物及方法時,除非另有本 不,否則以下術語具有以下含義。 、 109499.doc 1377206 術。。治療有致量”意謂當投予需要治療之病人時足以有 效治療之量。 本文使用之術語"治療"意謂諸如哺乳動物(尤其爲人)之 病中的疾病、病症或醫學病況之治療其包括: ()預防疾病、病症或醫學病況的發生,即病人之預防 治療;
(b) 改善疾病、病症或醫學病況,即消除病人之疾病、 病症或醫學病況或引起其衰退; (c) 抑制疾病、病症或醫學病況,即減緩或阻止病人之 疾病、病症或醫學病況之發展;或 (d) 減輕病人之疾症、、由.十+紋谢 灰病病症或醫學病況的症狀。 術語"溶劑合物"音謂A ^ 初^明由一或多個溶質分子(即本發明之化 合物或其醫藥上可接受之踏1 使又之鹽)與一或多個溶劑分子所形成 之複合物或聚集物。該黧·.六為 刃这谷劑合物通常爲具有大體上固定
之溶質與溶劑莫耳比的纟士 B ^、,口日日固體。代表性溶劑包括(例如)
水 '甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸 〇 I及其類似物。當溶劑爲水 時,將所形成之溶劑合物特定命名爲水合物。 本文使用之術語"結晶鹽酸鹽,,意謂在晶格中不包括莫耳 比大體上固定之溶劑分子的結晶二 m 即不疋溶劑合物之 結晶固體。㈣識別本發明之溶劑合物,或特定言之 合物。 否則在本說明書及附 及"該"可包括複 必須注意’除非本文中明確指出, 加之申請專利範圍中使用的單數形式 數意義。 109499.doc 1377206 術語"胺基保護基"意謂適用於阻止胺基氮上之不想要反 應的保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)曱醯基; 醯基,例如烷醯基諸如乙醯基;烷氧羰基諸如第三丁氧羰 基(Boc);芳基甲氧基羰基,諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及9-第基甲氧基羰基(Fmoc);芳基甲基,諸如苯甲基(Bn)、三 笨甲基(Tr)及1,1-二-(4·-甲氧基苯基)甲基;矽烷蓦,諸如 三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS); 及其類似物。
活性劑
使用市售AutoNom軟體(MDL資訊系統、GmbH, Frankfurt,Germany)將本發明鹽型中之活性劑(即式I之化 合物)命名爲1-異丙基-2-氧代-1,2-二氯啥琳-3-缓酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙基μ 8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺。名稱(18,311,511)描述與雙環 環系統相關之鍵的相對方位。或者將該化合物表示爲Ν_ [(3-π)-8-[(ΙΙ)·2-經基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙基]_8_0丫 雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-曱基乙基)-2-氧代-1,2-二氫-3-喹 淋甲醯胺。 本發明之鹽型 在一態樣中,本發明提供結晶1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫 喧淋-3-羧酸丨(iS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基· 胺基)丙基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}.醯胺鹽酸鹽。 本發明之結晶鹽酸鹽通常含有介於約〇.8與約1 ·2莫耳當 直之間的鹽酸/莫耳當量式I之化合物,包括介於約0.9與約 109499.doc 1377206 Μ莫耳當量之間的鹽酸/莫耳當量式j之化合物。 可措由熟習此項技術者可用之方法容易地測定鹽酸與活 性劑之莫耳比。例如,可用標準硝酸銀溶液藉由滴定法容 易地測定該等莫耳比。或者,可使用元素分析、iHNmr 及離子層析法測定該莫耳比。 在態樣尹,藉由粉末x.光繞射(PXRD)圖案來表徵本
發明之結晶鹽酸鹽,該圖案在選自以下值的2Θ值處具有兩 個或兩個以上繞射峰:4.41边2、8_2、9胸2、 11.21 ±0.2 ' 14 40±0 ο λ r 1 7.61±0.2 20.20±0.2 22.83±〇.2 26.22±0.2 4_.2、16.42±G.2、ΐ7.35±〇.2、 18.14±0.2 > 19.04±0.2 . 19.95±0.2 . 21.23±0.2 . 22.13±0.2 ^ 22.48±0.2 > 24.16±0.2 . 25.37±〇.2 > 25.56±〇.2 . 27.33±〇.2、29·08±0.2 及 29.61±0.2。詳言之, 在此態樣中’藉由粉末乂_光繞射圖案表徵該結晶型,該圖 案在選自 loot、17.35±〇 2、17 61±〇 2、19 〇4±〇 2、 21.23±0.2及22·13±0.2之2Θ值處具有兩❿或兩個以上繞射 峰〇 如在粉末Χ_光繞射領域中所熟知,相比於相對峰高, PXRD光譜之峰位置相對較小受到諸如樣本製備及工具幾 何學之實驗細節的影響。因&,在—態樣中,藉由粉末χ_ 光’真射圖案表徵式!化合物之結晶鹽酸鹽,其中峰位置與 圖1中所顯示之彼等位置大體上一致。 亦藉由經由其差示掃描熱量測定(Dsc)圖形所展示之高 瓜…穩疋it來表徵本發明之結晶鹽酸鹽,該圖形展示在約 I09499.doc 1377206 230°C至約260°C範圍内的吸熱性熱流之峰,其係如圖2所 示。此外,熱重量分析(TGA)圖形顯示在小於約225°C下無 顯著熱事件。 在又一態樣中,藉由其紅外吸收光譜表徵結晶鹽酸鹽, ' 該光譜顯示在約 758、783、795、802、949、981、1149、 1158、1217、1332、1377、1453、1467、1487、1525、 1566、1575、161 5、1 672及 3 197 cm·1 處的顯著吸收帶。 已證明式I化合物之結晶鹽酸鹽具有可逆之吸附/解吸附 曲線且具有異常低水平之吸濕性(即,在室溫下在2%相對 濕度至90%相對濕度之濕度範圍内小於約0,2%之重量增 益),其係如圖3所示。 另外,已發現在長期曝露於高溫及高濕度下式I化合物 之結晶鹽酸鹽係穩定的。例如,在40°C及75%相對濕度下 儲存24周後,藉由HPLC之分析顯示無化學降解且在 DSC、TGA或PXRD結杲中無可檢測之變化。
在另一態樣中,本發明提供式I化合物之鹽酸鹽之結晶 水合物^ 在一態樣中,藉由粉末X-光繞射(PXRD)圖案來表徵本 發明之鹽酸鹽之結晶水合物,該圖案在選自以下值的2Θ值 處具有兩個或兩個以上繞射峰:5.30±0.2、7.43士0.2、 8.72±0·2、10.52±0.2、13·85±0·2、14.11土0.2、15.80±0.2、 15.99±0.2 、 17.26 土 0.2 、 19.53±0.2 、 20.08±0.2 、 21.06 土 0.2 、 21.48 土 0.2 、 21.92±0.2 、 22.85 土 0.2 、 23.91土0.2、25.28±0.2、26.06土0.2、27.34±0.2、27.51 土0.2 109499.doc -12- 1377206 及詳言之’在此態樣中’藉由粉末χ光繞射圖 案來表徵該結晶型,該圖案在選自1〇 52±〇 2、 13.85±0.2、15._.2、172㈣ 2 及 21 編^之^ 值處具 有兩個或兩個以上繞射峰。 • 在另一態樣中,藉由粉末χ·光繞射圖案來表徵式I化合 物之鹽酸鹽之結晶水合物,其中峰位置與圖4中所顯示之 彼等位置大體上一致。 亦藉由經甴其差示掃描熱量測定(DSC)圖形所顯示之高 ,溫熱穩定性來表徵本發明之鹽酸鹽之結晶水合物,如圖5. 所示,該圖形展示在約225。〇至約250。〇範圍内的吸熱性熱 流之實質峰,其係由該晶體之熔融所識別,且在較低溫度 下有強或弱吸熱。此外,熱重量分析(TGA)圖形顯示降解 溫度爲大於約250°C。 已證明式I化合物之鹽酸鹽之結晶水合物在室溫下在約 2%至約90%相對濕度之整個範圍内具有可逆之吸附/解吸 鲁附曲線,其係如圖6所示。該結晶水合物展示在約40〇/〇與 約7 5 %之間的相對濕度下小於約〇. 2 5 %之重量增益。 在以下實例中進一步說明本發明之鹽型之此等性質。 合成程序 可使用以下實例中描述之程序或使用本申請案之背景部 分所列出之共同讓渡之美國申請案中所述之程序自容易獲 得之起始材料製備活性劑1-異丙基·2·氧代_1>2二氫喹啉_ 3-羧酸{(18,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3-(曱磺醯基_甲基_胺基) 丙基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺。 I09499.doc -13· 1377206 爲了製備本發明之結晶鹽酸鹽,通常使丨_異丙基氧 代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(f 續 醯基-甲基-胺基)丙基]-8·吖雙環[3·2.1]辛_3-基}醯胺與約i 至約1.5莫耳當量(包括約丨至約h2莫耳當量)之濃鹽酸接 觸。一般而言,在約2(TC至約8(TC之範圍内的溫度下在惰 性稀釋液中進行此反應。此反應之合適惰性稀釋液包括 (但不限於)乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲 笨、四氫呋喃及其組合。
一旦反應完成,則藉由任意習知方法諸如沈澱、濃縮、. 離心及其類似方法將本發明之結晶鹽自反應混合物中分 離。 可藉由將異丙基·2-氧代-1,2-二氫啥琳-3-鼓酸
KlS’3R’5R)-8-[(R)_2_羥基·3·(甲磺醯基甲基胺基)丙基]·
8_ 丫雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之鹽酸鹽以超過約50 mg/mL 之濃度溶解於水中來製備結晶水合物,其提供懸浮液,可 由^知方法將所得結晶水合物自該懸浮液中分離。 醫藥組合物 通吊將本發明之結晶鹽酸鹽型以醫藥組合物之形式投予 病人可藉由任意可接受之投藥途徑將該等醫藥組合物投 予病人’該等投藥途徑包括(但不限於)經口、直腸、陰 道、鼻腔、$ λ 及入、局部(包括經皮)及非經腸之投藥模式。 因此,在一# Λ . 再、、且合物態樣中’本發明係關於包含醫藥上 可接又之載劑或賦形劑及治療有效量之式I化合物之結晶 鹽酸鹽的醫藥έ日人1 * 、、,且合物。視情況,若須要,則該等醫藥組合 I09499.doc • 14· 物可含有其他治療劑及/或調配劑。 本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明之結 晶鹽。通常’該等醫藥組合物將含有約〇. 1至約95重量%之 活性劑;包括約1至約70重量%,諸如約5至約60重量。/〇之 活性劑。 任意習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。 對特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合的選擇將視用 以治療特定病人或特定類型之醫學病況或疾病狀態的投藥 模式而定。就此而言,用於特定投藥模式之合適醫藥組合 物之製備正好在熟習醫藥技術者之範疇内。另外,用於該 等組合物之成份可自例如Sigma,P.O. Box 14508,St. Louis,MO 63178購得。經由進一步說明,習知之調配技術 係·推遂於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 20版,Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000), 及 H.C. Ansel 等人之 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De/z’ver少办siewi,第 7版,Lippincott Williams & White,Baltimore, Maryland (1999)中0 可用作醫藥上可接受之載劑的材料之代表性實例包括 (但不限於)以下各物:(1)糖,諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖; (2)澱粉,諸如玉米澱粉及馬鈐薯澱粉;(3)纖維素,諸如 微晶纖維素及其衍生物,諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素及乙酸纖維素;(4)粉末狀黃耆膠;(5)麥芽;(6)明膠; (7)滑石;(8)賦形劑,諸如可可油及栓劑蠟;(9)油,諸如 花生油 '棉籽油、紅花油、芝麻油' 橄欖油、玉米油及大 109499.doc 15 1377206 豆油;(ίο)二醇,諸如丙二醇;(11)多元醇,諸如丙 醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇;(12)酯,諸如油酸乙酯 及月桂酸乙輯;(13)瓊脂;(14)緩衝劑,諸如氫氧化鎂及 氫氧化鋁;(15)褐藻酸;(16)無熱原質之水;(17)等張鹽 水;(18)林格氏溶液(Ringer,s s〇lmi〇n); 〇9)乙醇;磷 酸鹽緩衝液;及(2!)醫藥組合物中所使用之其他無毒可相 容物質❶
通常藉由將本發明之化合物與醫藥上可接受之載劑及一 或多種視情泥可選成份充分且密切混合或摻合製備本發明. :醫藥組合物。若必要或需要,則接著可使用習知程序及 設備將所得均勾摻合之混合物成型或裝載至㈣、膠囊、 丸劑及其類似物中。 "
…本。發明之醫藥組合物較佳係、包裝於單位劑型中。術 —。單位J型係指適合向病人給藥之物理分立單位,即, 母早位含有預定t之活性劑,該量係經計算以單獨或與一 或夕個額外單位組合而産生想要之治療效果。例如,該等 單位劑型可爲膠囊、旋劑、丸劑及其類似物。 一 佳實知例中,本發明之醫藥組合物係適合經口 :。用於經口投藥之合適醫藥組合物可爲膠囊、錠劑、 劑、菱形錠劑、启i m杰, 〇 扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑之 :、或X /合於含水或不含水液體中之溶液或懸浮液形式 或以水包油或、、山6 ,, ,. / L水液體乳液形式;或以酏劑或糖漿 式,及其類似物,夂铷仏人士 作爲活含有預定量之本發明之化合物 109499.doc • 16 · 1377206
當意欲以固體劑型(即以膠囊、錠劑、丸劑及其類似物 形式)經口投藥時,本發明之醫藥組合物將通常包含作爲 活性成份之本發明之化合物及一或多種醫藥上可接受之載 劑’諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或或者,該等固體 劑型亦可包含:(1)填充劑或增量劑,諸如殿粉、微晶纖維 素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸;(2)黏合 劑’諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶 嗣、蔬糖及/或阿拉伯膠;(3)保濕劑,諸如甘油;(4)崩解 劑,諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特-定石夕酸鹽及/或碳酸鈉;(5)溶液延遲劑,諸如石蠟;(6)吸 收促進劑,諸如第四銨化合物;(7)潤濕劑,諸如鯨蠟醇及 /或單硬脂酸甘油酯;(8)吸附劑,諸如高嶺土及/或膨潤 土;(9)潤滑劑’諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物;(1〇)著色劑;及 (11)緩衝劑。
在本發明之醫藥組合物中亦可存在釋放劑、潤濕劑、塗 布劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。醫 藥上可接受之抗氧化劑之實例包括:(1)可溶於水之抗氧化 劑’諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸 鈉、亞硫酸鈉及其類似物;(2)可溶於油之抗氧化劑,諸如 抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基 曱本(BHT)、卵鱗脂、沒食子酸丙輯、α_生育盼及其類似 物;及(3)金屬螯合劑,、諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)、山梨醇、酒石酸、填酸及其類似物。錄劑、膠 I09499.doc 17 1377206 囊、丸劑及其類似物之塗布劑包括彼等用於腸溶包膜者, 諸如酞酸乙酸纖維素(CAP)、聚酞酸乙酸乙烯酯(ρνΑρ)、酞 酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸酯共聚物、 偏苯二酸乙酸纖維素(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCas)及其類似物。
·· 若須要,則亦可調配本發明之醫藥組合物以使用(例如) 不同比例之羥丙基曱基纖維素;或其他聚合物基質、脂質 體及/或微球來提供活性成份之緩慢釋放或受控釋放。 另外,本發明之醫藥組合物可視情況含有乳濁劑且可經 調配以便其視情況以延遲之方式,或優先在胃腸道之特定 部分僅釋放活性成份。可使用之包埋組合物之實例包括聚 合物質及蠟》若適合,則活性成份亦可與一或多種以上所 述之賦形劑一起呈微膠囊化形式。 用於經口投藥之合適液體劑型包括(例如)醫藥上可接受 之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等液體 劑型通常包含活性成份及惰性稀釋液,諸如(例如)水或其 他溶劑、增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯 '笨曱醇、苯甲酸苯曱酯、丙二醇、丨,3•丁二 醇、油(尤其爲棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、撖 欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃基醇、聚乙 二醇及山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。除活性成份之外, 懸浮液可含有懸浮劑,諸如(例如)乙氧基化之異硬脂基 醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇g§、微晶纖維素、偏氣氧化 鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠及、莫混合物。 109499.doc • 18 - ^//206 或者,本發明之醫藥組合物係經調配以用於藉由吸入來 樂用於吸入技樂之合適醫藥組合物通常爲喷霧劑或散 劑之形式。一般使用熟知之傳送裝置,諸如定劑量吸入 器、乾燥散劑吸入器、喷霧器或類似傳送裝置來投予該等 組合物。 “吏用加壓纟器藉由吸入來投藥冑,本發明之醫藥組合物 ,常包含活性成份及合適之推進劑,諸如二氣二氟甲烷、三 ㈣%氟甲烧、二氯四m二氧化碳或其他合適氣體。 另外該醫藥組合物可爲膠囊或濾筒(例如由明膠製得)· 之形式,其包含本發明之化合物及適合用於散劑吸入器之 散劑。合適之散劑基質包括(例如)乳糖或澱粉。 亦可使用已知之經皮傳送係統及賦形劑經皮投予本發明 化〇物。例如,本發明之化合物可與滲透增強劑諸如丙 =醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮環烷酮及其類似物混 合,且並入一貼片或類似傳送系統中。若須要則可在該 •Φ等丄皮組合物中使用額外賦形劑,包括膠凝劑、乳化劑及 緩衝劑。 以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物:
調配物實例A 如下製備用於經口投藥之硬明膠膠囊:
109499.doc -19- 1377206 膠囊中(260 mg組合物/膠囊)。
調配物實例B 如下製備用於經口投藥之硬明膠膠囊: 成份 量 本發明之鹽 20 mg 澱粉 89 mg 微晶纖維素 89 mg 硬脂酸鎂 2 mg
代表性程序:將該等成份充分摻合且隨後通過一 45號目 美國篩且裝載入一硬明膠膠囊中(200 mg組合物/膠囊)。
調配物實例C 如下製備用於經口投藥之膠囊: 成份 _. _4 本發明之鹽 10 mg 聚氧乙稀山梨醇單油酸酯 50 mg 澱粉粉末 250 mg 代表性程序:將該等成份充分摻合且隨後裝載入硬明膠 膠囊中(310 mg組合物/膠囊)。
調配物實例D 如下製備用於經口投藥之錠劑: 成份 量 本發明之鹽 5 mg 澱粉 50 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯啶酮(在水中10重量%) 4 mg 羧曱基澱粉鈉 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 滑石 1 mg 代表性程序:使活性成份、澱粉及纖維素通過一 45號目 109499.doc -20· 1377206 美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末 混合,且使此混合物隨後通過一 14號目美國篩。將如此産 生之顆粒在50-60 EC下乾燥且通過一 18號目美國篩。隨 後將羧曱基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石(先前通過一 60號目 美國篩)添加到該等顆粒中。混合之後,在一制錠機上壓 縮該混合物以提供重100 mg之錠劑。
調配物實例E 如下製備用於經口投藥之錠劑:
成份_量 本發明之鹽 25 mg 微晶纖維素 400 mg 煆制二氧化矽 10 mg 硬脂酸 5 mg 代表性程序:將該等成份充分摻合且隨後經壓縮以形成 錠劑(440 mg組合物/鍵劑)。 調配物實例F 如下製備用於經口投藥之單紋錠劑: 成份_i_ 本發明之鹽 15 mg ' 玉米澱粉 50 mg 交聯羧曱基纖維素鈉 25 mg • 乳糖 120 mg 硬脂酸鎂 5 mg 代表性程序:將該等成份充分摻合且經壓縮以形成單紋 錠劑(2 1 5 mg組合物/錠劑)。 調配物實例G 如下製備用於經口投..藥之懸浮液: 109499.doc -21 - 1377206
成份 量 本發明之鹽 〇1 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 顆粒狀糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液) 12.85 g Veegum k(Vanderbilt公司) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補充至100 mL 代表性程序:將該等成份混合以形成每10 mL懸浮液含 有1 0 mg活性成份之懸浮液。 調配物實例Η 如下製備用於吸入投藥之乾燥散劑 成份 量 本發明之鹽 1.0 mg 乳糖 25 mg 代表性程序:將活性成·份微粉化且隨後與乳糖摻合。隨 後將此摻合混合物裝載入明膠吸入濾筒中。使用散劑吸收 ' 器來投予該濾筒之内容物。
調配物實例I 如下製備用於在定劑量吸入器中藉由吸入投藥之乾燥散 劑: 代表性程序:藉由以下操作製備含有5重量%本發明之 鹽及0.1重量%卵磷脂之懸浮液:在由0.2 g卵磷脂溶解於 2 0 0 mL去礦物質水所形成之溶液中分散10 g平均尺寸小於 109499.doc -22· 1377206 10 μιη之作爲微粉化顆粒之活性化合物《將該懸浮液喷霧 乾燥且將所得材料微粉化爲具有平均直徑小於1.5 μπι之顆 粒。將該等顆粒裝載入含有加壓1,1,1,2-四氟乙烷之濾筒 中。
調配物實例J 如下製備可注射調配物:
0.2 g 40 mL q.s.至 pH 爲 4 補充至20mL 成份 本發明之鹽
乙酸鈉緩衝溶液(0.4 Μ) HC1(0.5 Ν)或NaOH(0.5 Ν) 水(蒸餾、無菌) 代表性程序:摻合以上成份且使用0.5 N HC1或0.5 Ν
NaOH將pH值調節至4±0.5。.
調配物實例K 如下製備用於經口投藥之膠囊: 成份_量 本發明之鹽 4.05 mg 微晶纖維素(Avicel PH 103) 259.2 mg ·· 硬脂酸鎂_0.75 mg 代表性程序:將該等成份充分摻合且隨後裝載入明膠膠囊 中(尺寸1號、白色、不透明)(264 mg組合物/膠囊)。
調配物實例L 如下製備用於經口投藥之膠囊: 成份_i_ 本發明之鹽 8.2 mg 微晶纖維素(Avicel PH 103) 139.05 mg 硬脂酸錯 0.75 mg 109499.doc -23 · 1377206· 代表性程序:將該等成份充分摻合且隨後裝載入明膠膠 囊中(尺寸1號、白色、不透明)(148 mg組合物/膠囊)。 效用
式I之化合物,1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸 {(13,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺’爲5-HT4受體促效劑且因此 希望本發明之式I化合物之結晶鹽型適用於治療由5_HT4受 體調節或與5·ΗΤ4受體活性相關之醫學病況,即藉由5·ητ4 受體促效劑治療而改善之醫學病況。該等醫學病況包括 (但不限於),大腸急躁症(IBS)、慢性便秘、機能性消化不 良、胃排空延遲、胃食道逆流病(GERD)、胃輕癱、糖尿 病及特發性胃病、術後腸梗阻、腸假阻塞及藥物引發之轉 移延遲(delayed transit)。另外,已揭示有些5 Ht4受體促 效劑化合物可用於諸如認知障礙、行爲異常、情感障礙及 自主機能之控制障礙的中樞神經系統病症之治療。 詳。之本發明之鹽型增加胃腸(GI)道之螺動且因此希 望其適用於治療包括人之哺乳動物中由蠕動減少引起之⑴ 道病症。該等_動病症包括(例如)慢性便秘、便秘爲主 、、躁症(C IBS)、糖尿病及特發性胃輕癱及機能性 消化不良》 因此’在一態樣中, + 1月k供增加哺乳動物中胃腸道 之螺動的方法,該方法包含 一 。甫礼動物投以治療有效量之 包含醫樂上可接受之載劑 本發月之結晶鹽的醫藥組合 物0 109499.doc 24· 1377206 *用於'台療GI道蠕動減少之病症或由5-ΗΤ4受體調節之 其他病况時’雖然亦可使用其他投藥形式,但本發明之鹽 5通*係以單曰劑量或每曰多劑量經口投予。每劑量所投 予的活it劑之量或每日所投予之總量將通常由醫師根據有 關清开v包括待治療之病況、所選投藥途徑、實際所投予 之化口物及其有關活性、年齡、體重及個別病人之反應、 病人症狀之嚴重性及其類似情況來決定。 希望用於治療GI道蠕動減少之病症或由5-HT4受體調節 之其他病症的合適劑量係在約0.0007至約20 mg活性劑/kg/. 曰之範圍内,包括約0.0007至約1 mg/kg/日。對於平均體 重70 kg之人’此劑量將達到每日約〇 〇5至約7〇 mg活性 劑0 在本發明之一態樣中,本發明之鹽型係用於治療慢性便 秘。當用於治療慢性便秘時,本發明之鹽通常以單日劑量
或每曰多劑量經口投予。希望用於治療慢性便秘之劑量在 ,每日約0.05至約70 mg之範圍内。 在本發明之另一態樣中,本發明之鹽型係用於治療大腸 急躁症。當用於治療便秘爲主之大腸急躁症時,本發明之 鹽通*係以單曰劑量或每曰多劑量經口投予。希望用於治 療便秘爲主之大腸急躁症之劑量在每日約〇 〇5至約7〇 之圍内。 在本發明之另一態樣中,本發明之鹽型係用於治療糖尿 病及特發性胃輕癱。當用於治療糖尿病及特發性胃輕癱 時,本發明之鹽通常係以單曰劑量或每曰多劑量經口投 109499.doc -25· !377206 予。希望用於治療糖尿病胃輕癱之劑量在每曰約〇〇5至約 70 mg之範圍内。 在本發明之又一態樣中,本發明之鹽型係用於治療機能 性消化不良。當用於治療機能性消化不良時,本發明之鹽 通常係以單日劑量或每日多劑量經口投予。希望用於治療 機能性消化不良之劑量在每曰約〇.〇5至約70 mg之範圍 内》
本發明亦提供治療患有與5 · Η τ 4受體活性相關之疾病或 病況之哺乳動物的方法’該方法包含向該哺乳動物投予治. 療有效量之本發明之鹽型或包含本發明之鹽型的醫藥組合 物。 如上所述,本發明之鹽型爲5_ΗΤ4受體促效劑。因此, 本發明進一步提供促進哺乳動物中SHI受體之方法,該 方法包含向該哺乳動物投予本發明之鹽型。 可使用熟習此項技術纟熟知之各種活體外及;舌體内檢定 ··來證明此等性質,以及本發明之鹽酸鹽型之效用。在以下 實例中進一步詳細描述代表性檢定。 實例 提供以下合成及生物實例來說明本發明,且不能以任何 方式將其㈣纽制本發明之範^在以下實例中,除非 另有指示,否則以下縮略語具有以下含義。以下未定義之 縮略語具有其通常所接受之含義。
Boc (Boc)2〇 = 第三丁氧基羰基 二碳酸二-第三丁酯 I09499.doc •26· 1377206 DCM = 二氣甲炫 DMF = 愚#-二甲基甲醯胺 DMSO = 二曱亞碾 EtOAc = 乙酸乙酯 mCPBA = 間氣苯甲酸 MeCN = 乙腈 MTBE = 第三丁基甲醚 PyBop = 六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧三吡咯啶-鐫 Rf = 滯留因數 RT = 室溫 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫α夫0南
自供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等)處購買試劑(包括第 二胺)及溶劑,且不經進一步純化而使用之。除非另有說 明,否則在氮氣氣氛下進行反應。藉由薄層層析法 (TLC)、分析高效液相層析法(anal. HPLC)及質譜法監控反 應混合物之進程,該等方法之詳細内容在以下給出且在反 應之特定實例中分別給出。如在各反應中所具體描述的來 處理反應混合物;通常藉由萃取法及其它純化方法,諸如 溫度依賴性及依賴溶劑依賴性結晶法,及沈澱法純化反應 混合物。另外,常規地藉由製備HPLC純化反應混合物。 常規地藉由質譜法及^-NMR光譜法進行反應産物之特徵 分析。對於NMR量測,將樣本溶解於氘化溶劑(CD3OD、 CDCI3或中,且在標準觀測條件·下以Varian 109499.doc -27· 1377206
Gemini 2000 儀器(300 MHz)獲得1H-NMR 光譜。使用 Applied Biosystems(Foster City,CA)型號 API 150 EX儀器 或 Agilent(Pal〇 Alto, CA)型號 1100 LC/MSD儀器藉由電喷 霧電離法(ESMS)執行化合物之質譜鑒定e使用
Brinkmann(Westbury,NY)Metrohm Karl Fischer型號 813庫 侖計藉由Karl Fischer滴定來測定水含量。 製備1 : (lS,3R,5R)-3-胺基-8-吖雙環[3.2.1】辛-8-叛酸第三丁酯
a. 8-苯甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-酮之製備 向2,5-二曱氧基四氫呋喃(82.2 g,0.622 mol)之不均勻水· (170 mL)溶液中添加濃鹽酸(3〇 mL)同時攪拌。在另一冷卻 至〇°C (冰浴)之燒瓶中’向苯甲胺(1〇〇 g,0.933 mol)之水 (350 mL)溶液中緩慢添加濃鹽酸(92 mL)。攪拌該2,5-二甲 氧基四氫呋喃溶液大約20分鐘,將其以水(250 mL)稀釋, 且隨後添加苯曱胺溶液,接著添加1,3-丙酮二羧酸(1〇〇 g,
0.684 mol)之水(400 mL)溶液且隨後添加磷酸氫鈉(44 g, 0.31 mol)之水(200 mL)溶液。使用40% NaOH將pH值自pH 1調節至pH〜4.5。將所産生之混濁及淡黃色溶液攪拌隔 夜。隨後使用50%鹽酸將該溶液自pH 7.5酸化至pH 3,加 熱至85 °C且攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫,使用40% NaOH鹼化至pH 12,且用二氣甲烷(3x500 mL)萃取。將經 組合之有機層用鹽水洗務,乾燥(MgS〇4),過濾且在減壓 下濃縮以産生呈黏性褐色油狀的粗標題中間物。 於〇°C下向該粗中間物之甲醇(1〇〇〇 mL)溶液中添加二碳 酸二-第三丁酯(74.6 g,0.342 mol)。將該溶液加熱至室溫 109499.doc •28· 1377206 且攪拌隔夜。在減壓下移除甲醇且將所産生之油溶解於二 氣甲烷(1000 mL)中。將該中間物萃取至1 M H3P〇4(1000 mL)中且用二氣甲烷(3x250 mL)洗滌。使用含水NaOH將含 水層鹼化至pH 12,且用二氣曱烷(3x500 mL)萃取。將經 組合之有機層乾燥(MgS04),過濾且在減壓下濃縮以産生 呈黏性淺褐色油狀之標題中間物。W-NMR (CDC13) δ (ppm) 7.5-7.2 (m,5Η,C6H5),3.7 (s,2Η,CH2Ph),3.45 (寬 s,
2H, CH-NBn), 2.7-2.6 (dd, 2H, CH2CO)s 2.2-2.1 (dd, 2H, CH2CO), 2.1-2.0 (m,2H, CH2CH2), 1.6 (m, 2H,CH2CH2)。 (m/z): [M+H]+ C丨4H17NO之計算值:216.14 ;實測值: 216.0。 b. 氧代-8·吖雙環P.2.1】辛烷-8-羧酸第三丁酯之製備 向8-苯曱基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-酮(75 g,0.348 mol)之 EtOAc(300 mL)溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(83 6 g, 0.383 mol,1.1當量)之Et〇Ac(300 mL)溶液。在氮氣流下 ·· 將所産生之溶液及清洗液(100 mL EtOAc)添加至1 L含有23 g氫氧化鈀(20重量%之Pd,折幹來計,在碳上,以水潤濕 〜50¼ ;例如,Peariman觸媒)之帕爾(parr)氫化容器中。將 反應容器脫氣(真空與A交替進行5次)且加壓至6〇 psi(H2 氣。攪拌反應溶液兩天且按需要再次充入%以保持Η〗壓力 在60 psi ’直至如由二氧化矽薄層層析法所監控的反應完 成。隨後通過一塊Celit,過濾黑色溶液且在減壓下濃縮以 定量産生標題中間物,其爲黏性、黃色至橘黃色油。其不 經進-步處理而用於下一步中。lH NMR (cdc^ § 109499.doc -29- 1377206 4.5 (寬,2H,CH-NBoc),2.7 (寬,2H,CH2CO),2.4-2.3 (dd, 2H,CH2CH2),2.1 (寬 m,2H,CH2CO),1.7-1.6 (dd, 2H, CH2CH2),1.5 (s,9H,(CH3)3COCON))。 c. (lS,3R,5R)-3-胺基-8-吖雙環【3.2.1】辛烷-8-羧酸第三丁 酯之製備
在N2氣流下向先前步驟之産物(75.4 g,0.335 mol)之甲 醇(1 L)溶液令添加甲酸敍(42 2.5 g,6.7 mol)、水(115 mL) 及65 g活性碳上之鈀(折幹來計丨〇%,以水潤濕〜5〇% ;
Degussa型E101NE/W)同時經由機械攪拌器來攪拌。24及· 48小時之後’每次添加額外份之甲酸銨(132 g,2.1 mol) » 如由anal. HPLC所監控的,一旦反應進程停止,則添加 Celite®(>5 00 g)且過濾所産生之厚懸浮液且隨後以甲醇 (〜5 00 mL)清洗所收集之固體。將濾液組合且在減壓下乾 燥直至已移除所有曱醇。隨後用1 IV[磷酸稀釋所産生之混 濁兩相溶液至最終體積爲〜1.5至2丄,pH 2,且用二氣甲烷 ·· (3x700 mL)洗滌。使用40%含水NaOH鹼化含水層至pH 12 且用一氣甲燒(3 x700 mL)萃取。將經組合之有機層經 MgS〇4乾燥’過濾且藉由旋轉蒸發、隨後高真空濃縮之, 留下52 g(70%)標題中間物,通常爲巧-3·胺基革 院’其爲白色至淡黃色固體。基於ih_NMR分析該産物之 内胺與外胺之異構體比率爲>99(藉由分析HPLC得到純度 >96%)。4 NMR (CDC13) δ (ppm) 4.2-4.0 (寬 d,2H, CHNBoc), 3.25 (t, 1H, CHNH2), 2.1-2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H, (CH3)3〇CON), 1.2-1.1 (寬,2H)。 (m/z): I09499.doc •30· 1377206 [m+h]+ c12H22N2〇2之計算值:227 18;實測值:227 2。 分析HPLC(等度方法;經5分鐘2:98 (A:B)至9〇1〇⑽)): 滞留時間=2.14分鐘。 製備2: 1-異丙基·2_氧代“口·二氫喹啉-3羧酸 首先,在室溫下向2-胺基苯基甲醇(255 2 g,2 〇7 m〇1)
及乙酸(3.56mL,62 mmol)於水(2 L)中之攪拌懸浮液中添 加丙酮(228.2 mL,3.11 mol)。4小時之後,將該懸浮液冷 卻至0 C且再攪拌2.5小時且隨後過濾。將固體收集且用水 洗蘇且藉由凍幹法冷卻且乾燥濕潤固體以産生呈奶白色固- 體之2,2,-二甲基-i,4-二氫_2汗-苯幷[1,3]咩嗪(332.2 g,98 %)。NMR (CDC13; 300 MHz): 1.48 (s,6H,C(Cii3)2), 4.00 (bs, 1H, NH), 4.86 (s, 2H, CH2), 6.66 (d, 1H, ArH), 6.81 (t, 1H, Ar^i), 6.96 (d,1H,ArE),7.10 (t,1H,Ar£Q » 通過一閃爍漏斗過濾2,2,-二甲基-1,4-二氫-2//-苯幷[l,3] 噚嗪(125 g,0.77 mol)之THF(1 L)溶液且隨後於0°C下經由
另一漏斗經2.5小時逐滴添加至1.0 M LiAlH4之THF(800 mL)攪拌溶液中。於〇 °c下經1.5小時藉由緩慢逐份添加 Na2SO4’10H2O(110 g)中止反應。將反應混合物攪拌隔夜, 過濾且用THF充分洗滌固體鹽。在減壓下濃縮濾液以産生 呈黃色油狀之2-異丙基胺基苯基曱醇(120 g,95 %)〇咕 NMR (CDC13; 300 MHz): 1.24 (d,6H,CH(C£b)2),3.15 (bs, 1H, OH), 3.61 (sept, 1H, CH(CH3)2), 4.57 (s, 2H, CB^), 6.59 (t, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H,Aril)。 、 -31 - I09499.doc 1377206 向2-異丙基胺基笨基甲醇(118 g,〇7i mol)之甲苯(800 mL)攪拌溶液中添加二氧化錳(85〇/〇 182 6 g,1.79 mol)且將 反應混合物加熱至l17〇c歷時4小時。使反應混合物冷卻至 室溫隔夜且隨後通過以甲苯洗提之一塊矽藻土(Celite)過 遽。在減壓下濃縮濾液以産生呈橘黃色油狀之2-異丙基胺 基苯曱链(105 g,90 %) » 4 NMR (CDC13; 300 MHz): 1.28
(d, 6H, CH(CH3)2), 3.76 (sept, 1H, CH(CH3)2), 6.65 (t, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, Arii),9.79 (s,1H,Cii〇)。
於0.C下向2 -異丙基胺基苯甲路(105 g,0.64 mol)、乙酸 (73.6 mL,1·29 mol )及乙二胺(43.0 mL,0.64 mol )於甲酵 (1 L)中的攪拌溶液中添加2,2-二甲基-[1,3]二噚烷-4,6-二酮 (通常稱爲 Meldrum酸)(166.9 g,1.16 mol)。於 0°C 下攪拌 反應混合物1小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。過濾所産生 之懸浮液且將固體用甲醇洗滌並收集以產生標題中間物, 1-異丙基-2-氡代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸(146 g,98 %),其 爲奶白色固體。1H NMR (CDC13; 300 MHz): 1.72 (d,6H, CH(CH3)2), 5.50 (bs, 1H, CH(CH3)2), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.75-7.77 (m, 2H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH), 8.89 (s, 1H, CH)。 實例1 : 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙 基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之合成 a. (1 S,3R,5R)-3 - [1-異丙基-2 -氧代-1,2 -二氮啥琳-3-叛基) 109499.doc -32- 1377206 胺基】-8-吖雙環[3.2.1】辛烷-8-羧酸第三丁酯之製備 在一 3 L燒瓶中,將1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧 酸(112.4 g’ 0.486 mol,1.1當量)懸浮於甲苯Q l)中。將 該混合物加熱至85°C且經70分鐘逐滴添加亞硫醯氯(86.74 g,0.729 mol)。於95°C下加熱將該混合物且攪拌且隨後使 其冷卻至室溫。 在另一 12 L燒瓶中,將(lS,3R,5R)-3-胺基-8-吖雙環
[3.2.1]辛烧-8-缓酸第三丁酯(100.0 g,0.442 mol,1當量) 懸浮於甲苯(1 L)中,且添加3 M NaOH(4當量)β在室溫下 攪拌該混合物10分鐘且隨後冷卻至約5 °C。經40分鐘緩慢 添加醯基氣溶液且攪拌,保持内部溫度低於10°c。於3-5 °C下攪拌混合物30分鐘且使層分離隔夜。收集甲苯層2.5 L) ’藉由旋轉蒸發濃縮至約一半(〜1.2 L),且在下一步中 直接使用
b. 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹嘛-3-羧酸{(lS,3R,SR)-8-吖雙環【3.2.1】辛-3-基}醯胺之製備 於20 °C下經20分鐘向先前步驟中製備之甲苯溶液(〜i 2 L)中添加三氟乙酸(2〇〇 mL)且攪拌。於20°C下攪拌該混合 物2小時。添加水(1>55 L)且於20〇c下攪拌該混合物3〇分 鐘。30分鐘之後,該混合物分離爲三層。呈黏性褐色油狀 的底層(〜350 mL)含有粗中間物。 於1-2°C下經1小時向一充有MTBE(2.8 L)之12 L燒瓶中 添加該粗褐色油且攪拌。在相同溫度下攪拌該懸浮液1小 時且隨後過濾。用MTBE(2x300 mL)洗滌濾液且在真空中 I09499.doc • 33 · 1377206 於室溫下乾燥4天以提供呈淡黃色粉末之標題_間物之三 氟乙酸鹽(163.3 g)» c. N-甲基巾-[(8)-2-氧%-2-基甲基】甲磺醯胺之製備 以水(1 L)充入一 12 L燒瓶中,接著添加NaOH(水中 50% ’ 146.81 g,1.835 mol)。用水洗滌(2x500 mL)含有
NaOH之燒杯且將洗滌物加入燒瓿中。在室溫下攪拌該混 合物10分鐘且冷卻至〜8°C。經5分鐘添加於水(5〇〇 mL)中 之(W-曱基)曱續酿胺(2 00.2 g,1.835 mol)。於〜4 °C下授拌 該混合物1小時且添加⑻-2-氯甲基氧呒(339.6 g,3.67-mol)。於3-4°C下攪拌該混合物20小時。添加二氯甲烷(2 L)且於5-10°C下攪拌該混合物30分鐘《經1〇分鐘使兩層分 離且收集。將有機層.(〜2.5 L)加回至12.L燒瓶中且用1 Μ H3P〇4(800 mL)與鹽水(800 mL)洗滌》藉由旋轉蒸發移除 二氣曱烷。向粗産物中添加甲苯(400 mL)且藉由旋轉蒸發 移除曱笨。在進行三次額外曱苯過程迴圈之後,獲得標題 中間物(228.2 g),其不經進一步純化而用於下一步中。 d. 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氩喹啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱磺醖基-甲基-胺基)丙基】吖雙環 [3.2.1】辛-3-基}醯胺之合成 在一 3 L燒瓶中,將1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧 酸{(lS,3R,5R)-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺三氟乙酸鹽 (105.0 g,0.232 mol)懸浮於無水乙醇(400 m!〇中。在室溫 下向此懸浮液中添加溶解於無水乙醇(1〇〇 mL)中之
NaOH(水中 50%,0:243 mol,1.05 當量)。用乙醇(2 X 50 109499.doc •34· 1377206 mL)洗滌含有NaOH之燒杯且將洗滌物加入反應混合物中。 攪拌30分鐘之後,添加甲基-#-[(S)-2-氧吮-2-基甲基]曱 磺醯胺(62.0 g,1.5當量)之無水乙醇(1〇〇 mL)溶液。將混
合物回流2小時’冷卻至室溫且添加標題化合物之晶種。 攪拌約5分鐘之後形成白色固體。將該混合物冷卻至3-5 °C 且攪拌2小時。過濾白色固體且用冷無水乙醇(3x50 mL)洗 滌濕餅。在真空中於30eC下乾燥固體60小時以提供標題化 合物(93.8 g ’藉由Karl Fischer方法測定之水含量爲 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.28-7.26 m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.30-1.81(m, 11H), 1.68 (d,6H) » 藉由此實例之方法以更小規模自標題化合物之先前製備 獲得晶種,其中結晶自發發生。 實例2 . 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喧淋_3_敌酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙 基卜8-吖雙環[3.2.1】辛-3-基}醢胺之結晶鹽酸鹽之合成 在一 1 L燒瓶中,將1-異丙基_2-氧代_ι,2-二氫喧琳_3·致 酸{(18,3尺,51〇-8-[(11)-2-羥基-3-(甲磺醯基_曱基_胺基)丙 基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺(34.7 g,0.069 mol)懸浮 於無水乙醇(210 mL)中。在室溫下添加濃HciQ.i當量)且 搜拌。於回流中授拌該混合物·3〇分鐘且冷卻至室溫且授拌 2小時。過濾固體且以冷無水乙醇(3χ5〇 mL)洗滌濕>餅。於 •35· 109499.doc
1377206 30°c下在真空中乾燥固體48小時以提供標題化合物(Μ 5 g,93_7 %産率,藉由Karl Fischer方法測定水含量爲 0.13%)。 ” 實例3 : 1-異丙基_2_氧代·二氫喹啉_3_羧酸 {(lS’3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基.甲基·胺基)丙 基】-8-吖雙環[3.2.1】辛-3-基}醯胺之鹽酸鹽之結晶水合物 之合成
將1-異丙基·2·氧代-i,2_二氫喹啉-3·羧酸{(1S 3R 5r)-8_ [(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基_甲基·胺基)丙基卜8吖雙環p 2丄]. 辛-3-基}醯胺鹽酸鹽(139 mg, 〇28 mm〇1)溶解於無菌水中 供注射(2 mL) ^經幾小時,該溶液變爲混濁懸浮液。攪拌 該懸浮液且使其在周圍溫度下靜置隔夜,産生白色沈澱。 藉由過濾收集固體且在周圍條件下(大約4〇_5〇%相對濕、度) 乾燥2分鐘以提供標題化合物(13〇 mg,91°/。產率)。 實例4-9 :本發明之鹽型之性質 ·· 藉由粉末X-光繞射(PXRD)、差示掃描熱量測定(Dsc)、 熱重量分析(TGA)、紅外光譜法(IR)及元素分析法分析如 在實例2中製備之丨_異丙基_2_氧代“,二氫喹啉羧酸 {(^^。…-^[(尺^-羥基^甲磺醯基-甲基-胺基巧基]-8 -°丫雙% [3.2.1]辛-3 -基}酿胺(式I之化合物)之結晶鹽酸鹽 的樣本及如在實例3中製備之式I化合物之鹽酸鹽之結晶水 合物的樣本。 實例4 :粉末χ_光繞射 以Si(Li)固態偵測器在U42 A(45 kV,40 mA)下使用Cu 109499.doc -36- 1377206 Κα輻射用熱ARL X-光繞射計型號X'TRA(Thermo ARL SA, 瑞士)獲得粉末X-光繞射圖案。通常以2°/分鐘之掃描速率 且在2Θ角2°至3 5°之範圍内每點0.03°之步長執行該分析。 將所接受或研磨爲細粉之樣本輕輕裝入一習知小體積插入 物中,設計該插入物以適合供分析之儀器頂部裝載樣本 杯。藉由與矽金屬標準對照,每周核實儀器校準在±0.02° 2Θ角内。在圖1與圖4中分別顯示本發明之結晶鹽酸鹽與鹽 酸鹽之水合物之樣本的代表性PXRD圖案。
實例5 :熱分析
使用TA儀器型號Q-100模組執行差示掃描熱量測定 (DSC)。使用 TA Instruments Thermal Advantage Q SeriesTM
軟體收集且分析資料。將約1-10 mg之樣本精確稱量至一 有蓋鋁鍋中。使用自5°C至通常265°C之l〇°C/分鐘之線性 加熱升溫設置來評估樣本。使用過程中用乾燥氮氣淨化 DSC盒。在圖2與圖5中分別顯示式I之結晶鹽酸鹽與式I之 鹽酸鹽的結晶水合物之樣本的代表性DSC圖形。 使用TA儀器型號Q-500模組執行熱重量分析(TGA)。使 用 TA Instruments Thermal Advantage Q 861463714軟體收集 且分析資料。將稱重約1-5 mg之樣本放置入一鉑支架中之 鋁鍋中且以10°C /分鐘之線性加熱速率自周圍溫度至300°C 掃描。使用過程中用氮氣淨化天平及爐腔室。在圖2與圖5 中分別顯示化合物I之結晶鹽酸鹽與化合物I之鹽酸鹽之結 晶水合物之樣本的代表性TGA圖形。 圖2中之DSC圖形證明本發明之鹽酸鹽具有優良熱穩定 109499.doc -37· 1377206 性,在約230°C至約26(TC範圍内具有最大吸熱性熱流,且 在低於約225°C無明顯熱事件。DSC與TGA圖形之比較表 明本發明之鹽酸鹽在溫度高於約230°C時同時經受熔融與 分解。 圖5中本發明之水合物型的DSC圖形展示在約225 °C至約 250°C範圍内的吸熱性熱流之實質峰,其係由該晶體之熔 融所識別,在較低溫度下有寬或弱吸熱。DSC與TGA圖形 之比較表明該水合物結晶型之分解在熔融轉移溫度下不明
顯0 實例6:動態吸濕評估
於25°C下使用VTI大氣微量天平,SGA-100系統(VTI公 司,Hialeah,FL 3 30 16)執行動態吸濕評估(DMS)。使用大 約5-10 mg之樣本尺寸且分析開始時將濕度設定在周圍 值。一般DMS分析係由三次掃描組成:周圍濕度至2%相 對濕度(RH)、2% RH至 90% RH、90% RH至 5% RH,掃描 速率爲5% RH/步。每兩分鐘量測質量,且當樣本質量穩定 在0.02%内歷時5個連續點時將RH改變爲下一值(±5% RH)。在圖3與圖6中分別顯示化合物I之結晶鹽酸鹽與化合 物I之鹽酸鹽之結晶水合物的樣本之代表性DMS圖形。 鹽酸鹽展示可逆之吸附/解吸附曲線,在整個2%至90% RH範圍内具有小於0.2%之重量變化。水合物型展示可逆 之吸附/解吸附曲線,當樣本自周圍濕度乾燥至2% RH時有 2.3%之重量喝失,當乾燥樣本自2%1^曝露至40%1111 時,重新獲得該重量。該水合物型在40% RH至7'ί% RH範 109499.doc •38· 1377206 圍内具有小於約0.25%之重量增加。 實例7 :紅外分析 使用裝備有Nicolet衰減式全反射(ATR)樣本固持器之 Avatar 360 FT-IR分光計在4000至675 cm·1範圍内測定紅外 (IR)吸收光譜。本發明之結晶鹽酸鹽之樣本的代表性以吸 收光譜在 758±1、783土1、795±1、802±1、949±1、981±1、 1149±1 、 1158±1 、 1217±1 、 1332±1 、 1377±1 、 1453±1 、
1467±1 、 1487±1 、 1525士1 、 1566±1 、 1575士1 、 1615士1 、 1672±1及3197±1 cm·1處具有顯著吸收帶。 實例8 :固態穩定性評估 將本發明之鹽酸鹽之樣本於4〇。〇及75% RH下儲存於多 口玻璃瓶中。在特定時間間隔下,移除代表性瓶中之内容 物且藉由DSC、TGA、PXRD及HPLC進行化學純度之分 析。儲存24周之後,在DSC或TGA溫度記錄圖與PXRD圖 案中均無可偵測之變化。儲存樣本之化學純度爲99.6%。 φφ 實例9:平衡離子莫耳比之測定 根據以下公式計算鹽酸旧八)與異丙基_2-氧代_丨,2•二氫 喧琳-3-敌酸{(18,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3_(曱磺醯基-甲基- 胺基)丙基]_8-°丫雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺(式I之化合物)的 平衡離子莫耳比: 平衡離子比=(WHA/MWHA) / (WWMWD 其中〜以爲HC1在樣本中之重量百分比,mwha爲HC1之莫 耳重里 M 爲式I之化合物之莫耳重量(504.6 amu),且 W!爲式I之化合物在樣本中之重量百分比,根據下式計算 109499.doc
•39· 直 Wi=100-Whx-WH2〇-Wrs -H2Q爲水含量重量百分比,Wrs爲殘餘溶劑重量百分 比,前提爲假定化合物I不含雜質。 使用6.3〇/〇之HC1重量w分比及值WH2〇=〇 26%且 RS 0.47 /。4算出纟發明之結晶鹽酸鹽之樣本的鹽酸與化 :物I之|耳比爲〇 94:1。以硝酸銀標準溶液藉由滴定法測 疋C1 3里’藉由庫命(c〇ul〇metric)Karl Fishe^定法測定 水3量WH2Q J_藉由氣相層析法測定殘餘溶劑含量Wrs。 對照實例1 . 1·異丙基_2氧代--二氫喹啉小羧酸 {(lS,3R,SR)-8-[(R)-2-經基_3_(甲磺醯基_曱基_胺基)丙 基】-8·吖雙環[3.2.1】辛_3_基丨醯胺之檸檬酸鹽之合成 將1-異丙基-2-氧代- ΐ,2·二氫喹啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_8_ [(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基·甲基·胺基)丙基]_8吖雙環[3 2 辛-3-基}醯胺(0.1 g,〇·2 mm〇1)懸浮於乙醇(1 mL)中。向 此懸浮液中添加1 Μ棒檬酸之乙醇(〇 〇72 mL,0.072 mmol ’ 0.33當量)溶液。將混合物進行簡短地超音波降解 處理’直至清澈’用蓋封閉,且隨後使其靜置隔夜。隨後 移除蓋且使該混合物在周圍條件下蒸發直至觀察到固體。 隨後再次用蓋封閉混合物且使其靜置72小時。過濾所産生 之固體且用冷乙酵洗條以産生標題化合物(74.3 mg)。 對照實例2 : 1-異丙基_2_氧代_1,2-二氫喹啉-3-羧酸 {(lS.,3R,5R)-8-[(R)-2·羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙 基】-8-β丫雙環[3·2·1】辛-3-基}醯胺之酸鹽之合成 109499.doc •40· 1377206 按照對照實例1之程序,使用所指示之當量的酸(産物重 量在第二個括弧中)製備固體型之丨_異丙基·2-氧代- i,2-二 氫喹啉-3-羧酸{(18,311,511)-8_[(11)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲 基-胺基)丙基]-8-吖雙環[3·2 ·1]辛-3-基}醯胺之以下酸鹽: 己二酸(0_5當量)(48.5 mg);磷酸(〇.5當量)(86.6 mg);硫酸 (〇·5當量)(27.0 mg);酒石酸(〇_5當量)(66.3 mg);蘋果酸 (0.5 當量)(25.3 mg);及氫溴酸(1 當量)(62.9 mg) »
對照實例3 : 1·異丙基-2-氧代-i,2-二氫喹啉-3-羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙 基】-8-吖雙環[3.2.1】辛-3-基}醢胺之甲磺酸鹽之合成 向1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基·胺基)丙基]_8_吖雙環[3 2 辛-3-基}酿胺(0.1 g’〇.2 mm〇i)之5〇%乙腈/水(1 mL)溶液 中添加1 Μ曱磺酸之乙醇(0.2 mL,〇.2 mmol,1當量)溶 液。隨後冷凍該混合物且凍幹至乾燥隔夜。將所産生之固 體溶解於異丙醇(1 mL)中伴隨輕微升溫中且使其冷卻。藉 由過遽收集所産生之固體且用冷異丙醇洗滌以産生固體標 題化合物(90 mg)。 對照實例4 : 1·異丙基-2_氧代4,2-二氫喹啉_3_羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基·3·(甲磺醯基-甲基胺基)丙 基】-8-吖雙環[3.2.1】辛-3-基}醯胺之酸鹽之合成 按照對照實例3之程序,使用所指示之當量的酸(産物重 量在第二個括弧中)製備固體型之丨_異丙基_2氧代_丨,2_二 氫喹啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-、[(R)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲 109499.doc 1377206 基-胺基)丙基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之以下酸鹽: 富馬酸(1當量)(107.2 mg);苯曱酸(1當量)(105.2 mg);及 (幻-扁桃酸(1當量)(96.1 mg)。 對照實例5 :對照實例1-4之化合物之性質
藉由PXRD、DSC及TGA分析對照實例1-4之式I化合物之 結晶酸鹽。在所有狀況中,在低於約100°C之溫度下藉由 TGA觀察到重量損失,其最有可能歸因於溶劑之損失。藉 由DSC觀測到吸熱性熱流之溫度,排除歸因於溶劑損失之 低溫特徵,且由PXRD對結晶之確認係總結於表I中,其中 藉由用於製備酸鹽之酸的當量數來指示化學計量。 表I :鹽之比較 酸 酸之當量 DSC吸熱 PXRD 檸檬酸 0.33 ~125〇C,~160-180〇C 結晶 己二酸 0.5 〜150。。 結晶 磷酸 0.5 ~215-220〇C 結晶 硫酸 0.5 ~150〇C,~190-205〇C, ~240〇C 1 結晶 酒石酸 0.5 ~140〇C,~185 °C 結晶 蘋果酸 0.5 ~110〇C,~185 °C# 結晶 氫溴酸 1 ~155〇C,~210 °C 結晶 甲磺酸 1 ~175〇C,~235 °C1 結晶 富馬酸 1 ~125〇C 結晶 苯甲酸 1 <150°C # 結晶 ⑻-扁桃酸 1 ~120°C 結晶
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1 多種多晶型物,觀測到放熱 #開始熔融及分解 檢定1 :對5-HT4(0人類受體之放射性配位子結合檢定 a. 5-HT4⑷之膜製備 1377206 穩定轉染人類5-ΗΤ4⑷受體cDNA(使用[3H]-GR113808膜 放射性配位子結合檢定來測定,Bmax=〜6.0 pmol/mg蛋白 質)之HEK-293(人類胚胎腎)細胞係在T-225燒瓶中在杜貝
卡氏經改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagles Medium)(DMEM)中生長,該培養基含有4,500 mg/L D-葡 萄糖及鹽酸 °比吟醇(GIBCO-Invitrogen Corp·,Carlsbad CA: 目錄號11965),其補充有在37°C下5% (:02潮濕恒溫箱中之 10% 胎牛血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄號 10437)、2 mM之L-麩胺醯胺及(100單位)青黴素-(100 eg)" 鏈黴素/ml(GIBCO-Invitrogen Corp_:目錄號15140)。藉由 向該培養基中添加800 pg/mL遺傳徵素(GIBCO-Invitrogen
Corp.:目錄號10131)在連續選擇壓力下生長細胞。 細胞生長至大約60-80%融合(<35繼代培養物繼代)。在 收集前20-22小時,將細胞洗滌兩次且喂以無血清之 DMEM。在冰上執行膜製備之所有步驟《用一25 mL吸液
管藉由輕柔機械授拌及吹打(trituration)使細胞單層升起。 在1000 rpm下藉由離心法收集細胞(5分鐘)。 爲了膜製備,將細胞離心塊再次懸浮於50 mM冰冷4-(2-羥乙基)_1·哌嗪乙磺酸(HEPES) ’ pH 7.4(膜製備緩衝液)(自 30-40 T225燒瓶中40 mL/總細胞産量)中,且使用一均勻均 質器(設置19,2x10 s)在冰上使其均質化。於4°C下以1200 g離心5分鐘所産生之均質物。丟棄離心塊,且在40,000 g 下離心上清液(20分鐘)。藉由再懸浮以膜製備緩衝液洗務 離心塊一次且在40,000 g下離心(20分鐘)。將最終的離心 109499.doc •43- 1377206 塊再懸浮於50mMHEPES,pH7.4(檢定緩衝液)(當量l T225燒瓶/1 mL)中。藉由Bradford方法(Bradford,1976)測 定膜懸浮液之蛋白質濃度。於-80°C下將該等膜以等分試 樣冷凍儲存。 b. 放射性配位子結合檢定
在1.1 mL 96深孔聚丙稀檢定盤(Axygen)中在含有50 mM HEPES pH 7.4中之2 pg膜蛋白質,含有0.025%牛血清白蛋 白(BSA)之400 pL總檢定體積中執行放射性配位子檢定。 使用[3H]-GR1 13808(Amersham Inc·,Bucks, UK:目錄號 TRK944;比活性〜82 Ci/mmol)在 0·001ηΜ-5.0ηΜ範圍内 之8-12個不同濃度下執行放射性配位子Kd值之測定的飽和 結合研究。用[3H]-GR1 13808在 0.15 mM及 10 pM - 100 μΜ 範圍内之十一個不同濃度下執行化合物之pKi值之測定的 位移檢定。
所接受之測試化合物爲DMSO中之10 mM儲備溶液,且 於25°C下將其稀釋爲400 μΜ至50 mM含有0.1% BSA之 HEPESpH7.4中,且在相同緩衝液中進行連續稀釋(1:5)。 在1 μΜ未經標記之GR1 13808存在下測定非特異性結合。 在室溫下培養檢定物歷時60分鐘,且隨後藉由在預先浸泡 於0.3°/。聚乙二亞胺中之96孔GF/B玻璃纖維過濾板(Packard BioScience Co.,Meriden, CT)上迅速過遽來終止結合反 應。以過濾緩衝液(冰冷50mMHEPES,pH7.4)洗滌過濾 板三次以移除未結合放射能。乾燥板,向各孔中添加 35 pL Microscint-20 液體閃爍流體(Packard BioScience 109499.doc • 44· 1377206
Co.,Meriden,CT)且在一 Packard Topcount液體閃爍計數器 (Packard BioScience Co.,Meriden,CT)上計數板。 使用3參數模型以GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software, Inc.,San Diego, CA)藉由非線性回歸分析來分析 * 單位點競爭之結合資料。底部(BOTTOM,曲線最小值)係 設定在如在1 pMGR1 13808存在下測定之非特異性結合 值。自最適合之IC5〇值在Prism中計算測試化合物之Kj值, 且使用 Cheng-Prusoff 方程式(Cheng及 Prusoff, 尸/zarmaco/ogy,1973,22, 3099-108)計算放射性配位子之Kd 值:& = 1(:50/(1 + [1^/1^),其中[L] =濃度[3H]-GR113808。 結果係表達爲Ki值之以10爲底之負對數,pKi。 在此檢定中具有較高pKi值之測試化合物對5-HT4受體具 有較高結合親和力。在此檢定中式I之化合物具有大於約 7.5之?&值。 檢定2 :對5·ΗΤ3Α人類受體之放射性配位子結合檢定:
受體亞型選擇性之測定 a. 5-HT3A之膜製備 自 Dr· Michael Bruess(University of Bonn, GDR)獲得穩 定轉染人類5-HT3A受體cDNA(如使用[3H]-GR65630膜放射 性配位子結合檢定所測定的,Bmax=〜9.0 pmol/mg蛋白質) 之HEK-293(人類胚胎腎)細胞。在T-225燒瓶或細胞工廠中 在50%杜貝卡氏經改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagles Medium) (DMEM (GIBCO-Invitrogen Corp·,Carlsbad,CA :目錄 號 11965)及 50% Ham's F12(GIBCO-Invitrogen Corp。:目 109499.doc -45- 1377206 錄號11765)中生長細胞,該培養基補充有在37°C下5%C02 中潮濕恒溫箱中之10%熱的無活化之胎牛血清 (FBS)(Hyclone, Logan, UT :目錄號 SH30070.03)及(50 單 位)青徽素-(50 pg)鏈黴素/ml(GIBCO-Invitrogen Corp.:目 錄號 15140) »
細胞生長至大約70-80%融合(<35繼代培養物繼代)。在 冰上執行膜製備之所有步驟。爲收集該等細胞,吸出培養 基且用不含Ca2+、Mg2+之杜貝卡氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (dPBS)清洗細胞。藉由輕柔機械攪拌使細胞單層升起。在 1000 rpm下藉由離心法收集細胞(5分鐘)。隨後之膜製備步 驟係根據以上描述之用於表現5-HT4(c)受體之膜的協定。 b. 放射性配位子結合檢定
在96孔聚丙烯檢定盤中在含有50 mM HEPES pH 7.4中之 1.5-2 pg膜蛋白質,含有0.025% BSA檢定緩衝液之200 pL 總檢定體積中執行放射性配位子檢定。使用[3h]-GR65630(PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, ΜΑ :目 錄號 NET1011 ;比活性〜85 Ci/mmol)在 0·005 ηΜ-20ηΜ 範 圍内之十二個不同濃度下執行放射性配位子Kd值之測定的 飽和結合研究。用[3H]-GR65630在0.50 mM及10 pM - 100 μΜ範圍内之十一個不同濃度下執行化合物之pKi值之 測定的位移檢定》所接受之化合物爲10 mM DMSO中之儲 備溶液(參看3.1部分),且於25°C下將其稀釋爲400 μΜ至50 mM含有0.1% BSA之HEPESpH7.4中,且在相同緩衝液中 進行連續稀釋(1:5)。在10 μΜ未經標記之MDL72222存在 109499.doc -46-
1377206 下測定非特異性結合。在室溫下培養檢定物歷時60分鐘, 接著藉由在預先浸泡於0.3%聚乙二亞胺中之96孔GF/B玻璃 纖維過渡板(Packard BioScience Co.,Meriden, CT)上迅速 過濾來終止結合反應。以過濾緩衝液(冰冷50 mM HEPES,pH 7.4)洗滌過濾板三次以移除未結合放射能。乾 燥板,向每孔中添加35μΙ> Microscint-20液體閃爍流體 (Packard BioScience Co.,Meriden,CT)且在一 Packard
Topcount 液體閃爍計數器(Packard BioScience Co., Meriden, CT)上計數板。 使用以上描述之測定Ki值之非線性回歸程式來分析結合 資料。底部(曲線最小值)係設定在於10 μΜ MDL72222存 在下測定之非特異性結合值。將Cheng-Prusoff方程式中之 量[L]定義爲[3H]-GR65630 » 將5-HT4受體亞型相對於5-HT3受體亞型之選擇性計算爲 比率Ki(5-HT3A)/Ki(5-HT4(C))。在此檢定中式I之化合物具有 φφ 大於約1000之5-HT4/5-HT3受體亞型選擇性。 檢定3 :以表現人類5-HT4⑷受體之HEK-293細胞進行之 全細胞cAMP積累閃爍板檢定 在此檢定中,藉由量測當將表現5-HT4受體之HEK-293 細胞與不同濃度之測試化合物接觸時所産生之環狀AMP之 量來測定測試化合物之功能效力。 a. 細胞培養 製備穩定轉染選殖之人類5-HT4⑷受體cDNA之HEK-293(人類胚胎腎)細胞,其在兩個不同密度下表現該受體: 109499.doc -47- 1377206 (1)在使用[3H]-GR1 13808膜放射性配位子結合檢定所測定 之約0.5-0.6 pmol/mg蛋白質之密度下,及(2)在約6.0 pmol/mg蛋白質之密度下。細胞在T-225燒瓶中在杜貝卡氏 經改良之依格培養基(Dulbecco's Modified Eagles Medium)(DMEM)中生長,該培養基含有4,500 mg/L D葡萄 糖(GIBCO-Invitrogen Corp_:目錄號 1 1965),其補充有在 37 °C下5% C02中潮濕恒溫箱中之10%胎牛血清
(FBS)(GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄號 10437)及(100 單位) 青黴素-(10.0 pg)鏈黴素/ml(GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄 號15140)。藉由向該培養基中添加遺傳黴素(800 pg/mL : GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄號1013 1)在連續選擇壓力下 生長細胞。 b.細胞製備
細胞生長至大約60-80%融合。在檢定前二十至二十二小 時,將細胞洗滌兩次且餵以含有4,500 mg/L D葡萄糖 (GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄號 11965)之無血清 DMEM。爲了收集該等細胞,吸出培養基且向各T-225燒 瓶中添加 10 mL Versene(GIBCO-Invitrogen Corp.:目錄號 15040)。在RT下培養細胞5分鐘且隨後藉由機械攪拌將其 自燒瓶中移出。將細胞懸浮液轉移至含有相同體積之預溫 (37°C )的dPBS之離心管中且在1000 rpm下離心5分鐘。丟 棄上清液且將離心塊再懸浮於預溫之(37°C )之螢光放射增 強緩衝液(每2-3 T-225燒瓶10 mL當量)中。注意此時間且 記錄爲時間零。用一 Coulter計數器計數細胞(在8 μιη以上 109499.doc -48· 1377206 計數,燒瓶産量爲l-2x 107細胞/燒瓶)。將細胞以5x105細 胞/ml之濃度再懸浮於預溫之(37°C )之螢光放射增強緩衝液 (如在閃爍板套組中所提供)中且於37°C下預先培養10分 鐘。
根據製造商說明書,使用具有125I-cAMP(SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc_,Boston, ΜΑ)之閃燦板腺普 酿基環化酶活性檢定系統(Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System)在一放射性免疫檢定格式中執行 cAMP檢定。 如上所述生長且製備細胞。在該檢定中最終細胞藏度爲 25X1 03細胞/扎且最終檢定體積爲1 〇〇 。所接受之測試化 合物爲DMSO中之10 mM儲備溶液,且於25°C下將其稀釋 爲 400 μΜ至 50 mM含有 0.1% BSA之HEPESpH7:4 中,且 在相同緩衝液中進行連續稀釋(1:5)。在1〇 PM至1〇〇 μΜ(最終檢定濃度)範圍内之11個不同化合物濃度下執行環 鲁聲狀AMP積累檢定》5-ΗΤ濃度-回應曲線(10 ρΜ至100 μΜ)係 • 包括於每個板上。於37°C下培養細胞且震蕩歷時15分鐘, 且藉由向各孔中添加100 μί冰冷的偵測緩衝液(如在閃爍 板套組中所提供的)來終止反應。密封板且於4。〇下培養隔 仪。使用 Topcount(Packard BioScience Co,,Meriden, CT) 藉由閃爍接近式光譜法量化結合放射能。 根據製造商使用者手冊中所提供之說明,自cAMp標準 曲線推斷每mL反應所産生之cAMP之量。使用Graphpad
Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc·,San Diego,CA)以 109499.doc -49- 1377206 3參數S形劑量-回應模型(限制傾斜度一致)藉由非線性回歸 分析來分析資料。效力數係報導爲pEC^i ’其爲EC5〇值 之以10爲底之負對數,其中EC”爲達50〇/〇最大回應之有效 濃度。
在此檢疋中展示較向pEC5〇值之測試化备物對於促進% HT4受體具有較高效力。在此檢定中在具有約〇5_ 0.6 pmol/mg蛋白質之密度的細胞株(1)中所測試之式I化合 物具有大於約7.5之pEC50值。 檢定4:在表現hERG心臟卸通道之全細胞中奸離子流之抑. 制的活體外電壓鉗制檢定
在Wisconsin大學,自Gail Robertson獲得穩定轉染hERG cDNA之CH0-K1細胞。細胞在低溫下儲存直至使用。在補 充有10%胎牛血清及200 pg/mL遺傳黴素之杜貝卡氏經改 良之依格培養基/F12中膨脹且繼代。在一能夠選取經分離 細胞用於全細胞電壓-鉗制研究之密度下,在35 mm2之培 養皿(包含2 mL培養基)十將細胞接種至塗有聚_D-離胺酸 (100 pg/mL)之玻璃蓋片上。將培養皿保持於5°/〇 C02、37 °C之潮濕環境下。 不使用時,至少每七天製備一次細胞外液且在4 °C下保 存。細胞外液含有(mM) : NaC1(137)、KC1(4)、CaCl2(1.8)、 MgCl2(l)、葡萄糖(10)、4-(2-羥乙基Μ-哌嗪乙磺酸 (HEPES)(10),pH 7.4及NaOH »在存在或不存在測試化合 物之情況下,將細胞外液存放在貯器中’自彼處其以大約 0.5 mL/分鐘之速度流入記錄腔室。製備細胞内液、等分之 109499.doc -50- 1377206 且將其儲存於-20 °C下直至使用。細胞内液含有(mM): KC1(130)、MgCi2(l)、乙二醇-雙(β·胺基乙醚)四 乙酸鹽(EGTA)(5)、MgATP(5)、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺 酸(HEPES)(l〇) ’ pH 7.2及 KOH。在室溫(20-22t )下執行 所有實驗》
將上面接種細胞之蓋片轉移到記錄腔室中且連續灌注。 在細胞與接線電極之間形成Gigaohm密封。一旦達成穩定 之接線’在電壓钳制模式中開始記錄,初始保持電勢 爲-80 mV。在達成穩定之全細胞流後,將細胞曝露於測試 化合物。標準電壓協定爲:步幅自-80 mV之鉗制電勢上升 至+20 mV歷時4.8秒,重新極化至-50 mV歷時5秒,且隨後 返回至.原始鉗制電勢(_8〇 mv)。每15秒(0.067 Hz)運行一 次此電壓協定。使用pClamp軟體測定重新極化階段期間之 峰電流振幅》向細胞上灌注濃度爲3 μΜ之測試化合物歷時 5分鐘,接著在不存在化合物之情況下洗脫5分鐘》最終, 向灌注液中添加陽性控制物(cisapride,20 ηΜ)以測試細胞 功能。自-80 mV上升至+20 mV之步幅啟動hERG通道,産 生一外電流。當通道自失活及鈍化中恢復時,恢復至·5〇 mV之步幅產生一外尾電流。 在再極化階段,使用pClamp軟體測定峰電流振幅。將控 制物和測試物品資料輸出至〇rigin(g)(〇riginLab C〇rp., Northampton ΜΑ) ’彼處在不存在化合物之情況下將個別 電流振幅標準化爲初始電流振幅。計算各情況下標準化之 電流平均值及標準誤差,且繪製其相對於實驗過程中時間 I09499.doc -51- 1377206 之曲線。 暴露於測試物品或媒劑控制物(一般0.3% DMSO)五分鐘 之後進行所觀測之K+流抑制之間的比較。使用二母群獨立 t測試(Microcal Origin V. 6.0)執行實驗組間之統計學比 較。在p<0.05時,認爲差異顯著。
在此檢定中,鉀離子流百分比抑制越小,測試化合物用 作治療劑時改變心臟再極化之圖案之電勢越小。在此檢定 中測試在3 μΜ之濃度下式I之化合物,且其展示小於約 15%之鉀離子流抑制作用。 檢定5 : 口服生物利用度之活艎外模型:Caco-2滲透檢定 執行Caco-2滲透檢定以仿真測試化合物在經口投藥後穿 過腸且進入血流之能力。測定溶液中之測試化合物滲透細 胞單層之速率,設計該細胞單層以模仿人類小腸單層之緊 密接合。
自 ATCC(American Type Culture Collection; Rockville, MD)獲得Caco-2(結腸,腺癌;人類)細胞。爲了該滲透研 究,在預先潤濕之transwell聚碳酸酯過渡器(Costar; Cambridge, ΜΑ)上以63,000細胞/cm2之密度接種細胞。在 培養物中2 1天後形成細胞單層。在transwell板中培養細胞 之後,將含有該細胞單層之膜自該transwell板上分離且插 入擴散腔室(Costar; Cambridge,MA)中。將該擴散腔室插 入裝備有用於控制溫度之經迴圈恒溫調節控制之37°C水之 加熱區塊中。空氣歧管向每半個擴散腔室傳送95% 02/5% C02,且沿細胞單層産生一層狀流圖案,其對於減少未經 109499.doc •52· 1377206 攪動之邊界層很有效。 以100 μΜ濃度之測試化合物且以14C-甘露醇監控單層之 完整性來執行滲透研究。所有實驗係於37°C下進行60分 鐘。在0、30及60分自腔室之供體與受體兩側取樣本。藉 由HPLC或液體閃爍計數來分析樣本的測試化合物及甘露 醇濃度。計算滲透係數(Kp),單位爲cm/秒。
在此檢定中,認爲大於約10xl〇-6cm/秒之Kp值表示良好 生物利用度。在此檢定中測試式I之化合物且其展示大於 約 20xl0_6cm/秒之 Κρ值。 檢定6 :大鼠中之藥物動力學研究 在0.1%乳酸中在介於約5至約6之間的pH值下製備測試 化合物之水溶液調配物。經由靜脈投藥(IV)以2.5 mg/kg之 劑量或藉由經口填喂(PO)以5 mg/kg之劑量給雄性Sprague-Dawley 大鼠(CD strain, Charles River Laboratories,
Wilmington,MA)服藥。服藥量爲IV投藥1 mL/kg且PO投藥 2 mL/kg。服藥前、與服藥後2(僅IV)、5、15及30分鐘與1, 2,4,8及24小時自動物中收集連續血液樣本。藉由液相層 析法-質譜分析(LC-MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000, Applied Biosystems,Foster City, CA)以 1 ng/mL之定量下限 測定血漿中之測試化合物之濃度。 藉由非分段分析(對於IV使用模型201且對於PO使用模型 200)使用 WinNonlin(版本 4.0.1,Pharsight,Mountain View, CA)評估標準藥物動力學參數。將血漿中之測試化 合物濃度-時間之曲線中最大值表示! Cmax。藉由線性梯 109499.doc -53· 1377206 形法則計算自服藥之時間至最後可量測之濃度(AUC(0-t)) 期間濃度-時間曲線下之面積。將口服生物利用度 (F(%))(即PO投藥之AUC(O-t)與IV投藥之AUC(O-t)的劑量標 準化比率)計算爲: F(%) = AUCP0/AUCIvx劑量 IV/劑量 poxIOO% 在此檢定令希望展示Cmax、AUC(O-t)及F(%)之較大參數 值的測試化合物經口投藥時具有較大生物利用度。式I之 參_ 化合物具有 0.16 pg/mL 之 Cmax 值、0.46 pg.hr/mL 之 AUC(0-t)值及在大鼠模型中約19〇/0之口服生物利用度(F(0/〇))。 雖然已引用其特定實施例來描述本發明,但熟習此項技 術者應理解可進行各種改變且可用等價物來替代而不偏離 本發明之真實精神及範疇。另外,可進行各種改良以調適 特定情況、材料、物質組份、方法、方法步驟或步驟以適 合本發明之客觀精神及範疇。意欲所有該等改良在此處附 加之申請專利範圍之範脅内。另外,上文中所引用之所有 •肇公開案、專利及專利文獻之全文以引用的方式併入本文 • 中,就如同將其以引用方式個別地倂入本文中一般。 【圖式簡單說明】 顯示本發明之i.異丙基_2.氧代],2•二氫唾琳领酸 {(lS,3R,5R)_8_[(R)_2_m基·3_(曱料基甲基·胺基)丙基]· 8-η丫雙環[3.2.1]辛_3.基}㈣之結晶鹽酸鹽的粉末X·光繞 射(PXRD)圖案。 圖2顯示本發明之1-異丙基氡 , 气代-1,2-一虱喹啉_3-羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-經基-3-(甲確硫 | κ醞基-甲基-胺基)丙基]- 109499.doc -54- 1377206 8 丫又衣[3·2.1]辛_3_基}醯胺之結晶鹽酸鹽之差示掃描埶 量測定⑽C)圖形(底部圖形、右側垂直轴)及熱重量分析 # (TGA)圖形(頂部圖形、左側垂直軸)。 , 圖3顯示本發明之!·異丙基·2·氧代·ι,2-二氫㈣·域酸 {(⑻⑽叫⑻士經基小^伽基甲基胺幻丙基]· 8-。丫雙壤[3.2.1]辛.3_基}醯胺之結晶鹽酸鹽之動態吸濕 (DMS)圖形。 _ 圖4顯示本發明之I·異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉_3_羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2·經基_3_(甲續酿基甲基胺基)丙基]_· 8-吖雙環[3.2.1]辛_3-基}醯胺之鹽酸鹽之結晶水合物的粉 末X-光繞射(PXRD)圖案。 圖5顯示本發明之1-異丙基-2-氧代·U2·二氫喹啉_3_羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲績醯基-甲基_胺基)丙基]_ 8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}酿胺之鹽酸鹽之結晶水合物的差 示掃描熱量測定(DSC)圖形(底部圖形、右侧垂直軸)及熱 φφ 重量分析(TGA)圖形(頂部圖形、左側垂直轴)。 • 圖6顯示本發明之1-異丙基-2-氧代·ι,2-二氫啥琳_3-缓酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基·3-(曱續醯基-甲基_胺基)丙基]_ 8-吖雙環[3·2· 1]辛-3-基}醯胺之鹽酸鹽之結晶水合物的動 態吸濕(DMS)圖形。 109499.doc -55-
Claims (1)
- 第095110607號專利申請案 中立申譆糞刺窃.圊替拖太Π01车 十、申請專利範圍: 1. 一種結晶鹽型,其爲1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧 酸{(13,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3-(甲磺醯基-甲基-胺基)丙 基]-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之鹽酸鹽,其中藉由粉 末X-光繞射圖案來表徵該結晶鹽型,其中該圖案在選自 以下值的2Θ值處具有兩個或兩個以上之繞射峰: 4.41±0.2 、8.82土0.2 、9.08士0.2 、11.21 士0.2 、14.40±0.2 、 16.42±0.2、17.35±0.2、17·61±0·2、18·14±0.2、19.04士0.2、 19.95士0_2、20.20±0.2、21·23±0.2、22_13±0.2、22.48±0·2、 22.83±0.2、24.16±0.2、25.37土0.2、25.56±0.2、26.22士0.2、 27.33±0.2、29.08土0.2及29.61±0.2。 2. 如請求項1之結晶鹽型,其中該粉末X-光繞射圖案包含 兩個或兩個以上選自 14.40士0·2、17·35土0.2、17.61 士0.2、 19.04 士 0.2、21.23±0.2及 22.13±0.2 中之 2Θ 值處之繞射峰。 3. 如請求項1之結晶鹽型,其中藉由一差示掃描熱量測定 圖形表徵該結晶鹽型,該測定圖形在大於約230°C之溫 度下展示吸熱性熱流之最大值。 4. 一種結晶鹽型,其爲1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧 酸{(18,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3-(甲磺醯基-曱基-胺基)丙 基]-8-吖雙環[3.2.1]辛_3-基}醯胺之鹽酸鹽水合物,其中 藉由粉末X-光繞射圖案來表徵該結晶鹽型,該圖案在選 自以下值的2Θ值處具有兩個或兩個以上之繞射峰: 5.30±0·2 、7.43±0·2 、 8·72±0·2 、 10.52 土 0.2 、 13.85 土 0.2 、 14.11±0.2、15_80±0.2、15·99±0.2、17·26±0.2、19.53±0.2、 109499-1010824.doc 1377206 20.08±0·2、21·06±0.2、21.48±0.2、21·92±0.2、22.85±0.2、 23·91±0·2、25.28±0.2、26·06±0.2、27·34±0.2、27.51±0.2 及 29.67±0.2 » 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 如請求項4之結晶鹽型,其中該粉末χ光繞射圖案包含 兩個或兩個以上選自10.52±0.2、13 85±〇 2、15 8〇土〇 2、 17.26±0.2及21.06 土 0.2中之2Θ值處之繞射峰。 如請求項4之結晶鹽型’其中藉由—差示掃描熱量測定 圖形表徵該結晶鹽型,該測定圖形展示在約225。〇至約 250 C範圍内的吸熱性熱流之實質峰。 一種包含醫藥上可接受之載劑及如請求項丨至6中任一項 之結晶鹽型的醫藥組合物。 種如凊求項1至6中任一項之結晶鹽型用於製造藥劑之 用途該樂劑係用於治療哺乳動物中與5_ΗΤ4受體活性 相關之醫學病況。 如請求項8之用途,其中該醫學病況爲胃腸道螺動減少 之病症。 如請求項8之用途,其中該醫學病況係由以下病症中選 出:慢性便秘、便秘爲主之大腸急躁症、糖尿病及特發 性胃輕癱及機能性消化不良。 種用於製備1-異丙基_2·氧代-1,2·二氫啥琳_3_魏酸 {US’3R’5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱磺醯基-甲基·胺基)丙 基]8 丫雙環[3.2.1]辛-3-基}酿胺之結晶鹽酸鹽的方法, 該方法包含: ⑷使1-異丙基.2_氧代_12_二氫喹淋、3·缓酸{(is,3r 5r)· 109499-1010824.doc 1377206 8-[(R)-2-羥基_3-(曱磺醯基-甲基-胺基)丙基]8吖雙環 [3.2.1] 辛_3-基}醯胺與鹽酸接觸以形成反應混合物;及 (b)自該反應混合物中分離該結晶鹽酸鹽。 種用於製備1-異丙基_2_氧代_i,2 -二氫啥琳_3_叛酸 UlS’3R,5R)-8-[(R)-2-羥基小(曱磺醯基-曱基-胺基)丙 基]-8-«丫雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺之鹽酸鹽之結晶水合物 的方法’該方法包含: (a) 將1_異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱磺醯基-曱基-胺基)丙基]_8_吖雙環 [3.2.1] 辛-3-基}醯胺鹽酸鹽以大於約5〇毫克/毫升之濃度 溶解於水中以形成懸浮液;及 (b) 自該懸浮液中分離該結晶水合物。 109499-1010824.doc
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