TWI363626B

TWI363626B - Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide

Info

Publication number: TWI363626B
Application number: TW094137417A
Authority: TW
Inventors: Takakuni Matsuda; Shogo Hiraoka; Yuso Tomohira; Shinichi Ishikawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-11-15
Filing date: 2005-10-26
Publication date: 2012-05-11
Also published as: WO2006052018A1; RU2398585C2; AR052779A1; EP1812000A4; JP2008519759A; AU2005302908A1; JP2012092139A; KR20070092965A; US20070287729A1; AU2005302908B2; TW200621252A; JP2014077012A; HK1112718A1; US9211254B2; CA2584017A1; AR108955A2; KR101271959B1; MY152867A; RU2007122392A; CA2584017C

Description

1363626 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】、本發明係有關於—種液態眼用懸浮液製品及其製法， =液態眼用懸洋液製品包括以瑞巴匹特[化學名：2—(4_氣笨甲酸基胺基）_3一（2 一喹啉酮+基）丙酸]做為活性成分不需要再分散（re-di spersed)且展現出顯著之透明度和穩定度。 “ 【先前技術】鲁 $巴匹特或其鹽為本發明液態懸浮液之活性成分，已知疋-種有用之抗潰癌藥物。另外，瑞巴匹特具有增加眼目月内杯狀細胞密度、黏液和淚液之作用，而且已知為一種治療乾眼症，亦即乾眼徵候群之藥劑（JP —a_9_3〇1886)。

Sugimoto* Hirakawa發表一種提供微粒結晶之方法，係包括在聚合物化合物和/或界面活性劑之存在下，以酸來中和由不溶性酸化合物和鹼所生成之水溶性鹽籲（JP-A-50-121414)。另外Hirakawa等人詳細地描述透過上述步驟之歐索林酸（oxolinic acid)的微粒製造方法 (micronization) [YAKUGAKU ZASSHI 102(10) 951-959(1982), ibidem 103(6) 690-695(1983), ibidem 103(11) 1215-1218(1983)，和 ibidem 103(11) 1190-1194(1983)]。此外’ Hirakawa等人發表透過上述步驟設法製造平均粒徑最大只有3至4微米（yin)之苯妥英

(phenytoin)和苯巴比妥（phenobarbital)微粒[YAKUGAKU ZASSHI 104(1 ) 91-96(1984)]。Sato 等人也發表一種可溶 317550 5 於酸或驗之不可溶化合物之微粒製造方法，其係藉由中和作用完成（JP-A-55-13931 9)。

'V ㈣Chl等人發表-種奈米粒子之製法，包括以驗來溶解醫藥化合物，並在表面修飾劑和表面活化劑之存在下以酸將之中和（美國專利第556〇932、哪觀、 5665331 和 5716642 號案）。，如上述用於製備微粒結晶之方法，為一已知之先前技術，係包括在聚合物化合物和/或界面活㈣之存在下，以酸來中和由酸性化合物與驗所生成之水溶性鹽。然而，如上述苯女英和苯巴比妥之實例所示，該微粒化之粒徑主要 I能取決於化合物的種類，因而難以預測。此外，截至目前為止沒有任何有關於瑞巴匹特之相關報導。一般來說，即使是以微粒製造方法達到次微米等級，懸浮液仍會顯現出白色乳糜狀，·因此沒有任何與本發明所揭露之適於眼用之高透明度溶液之製備方法有關的報導。另外，沒有任何 =由下述方式製備非常高透明度懸浮液之方法有關的報導·將該以結晶作用所製備之懸浮液的PH調整為3至7， =將此混合物擾拌和/或分散。而且沒有任何㈣於藉由額外透析步驟來製備具有明顯改良透明度之懸浮液之方法。卜/又有任何有關於製備針狀結晶型瑞巴匹特之方法，此=狀結晶型瑞巴匹特在長邊長度（1〇ng卵㈣⑻和紐邊長度之比例不低於4，且具有特定之透明度。【發明内容】瑞巴匹特可溶於驗性水溶液，但在中性溶液内之瑞巴 317550 ⑧ 匹特溶解度卻很低。另一 _ 角質化結膜傷害之不適，2，.艮用液不適用於涉及 $如.乾眼症。另外，即使是含

•V 知匹特之鹼性溶液，其瑞巴匹特結晶偶爾仍可輕易地沉救，因此想要發展瑞巴匹特之液態眼用製品並不;易易也淳r W=0] 8 8 6揭露一種含有瑞巴匹特之中性液態懸炎、定旦、4間置放下此懸浮液可形成一沉殿層。於是，為了再分散，此懸浮液雲右八& 予履而充刀搖動。另外，該懸浮液製品液；：:；些：點、，例如遭受視力模糊之苦，以及當懸浮料制。、Η"服會造成—些白色的污潰，這都是因為該懸子液衣口口疋一種白色的眼用懸浮液。因此想要發展一種含有瑞巴匹特之眼用製品，其不需偏：：放’於使用上具有足以令人接受之透明度，且中性 :弱酉夂性之ΡΗ值不會傷害罹患乾眼症之病患的角質化結娱0 為達到上述之目的本發明人經廣博地研究，因而發鲁一種含有瑞巴匹特之液態眼用懸浮液，其反之良好的再分散性和改良的透明度，且可藉由混 I列之至種化合物來製備：水溶性聚合物和界面活性 =酸性水溶液、和含有瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液（暴路於超音波）。根據此新發現而完成本發明。 + 本發明係有關於適用於眼用液（eye dr〇p)之含有於曰型瑞巴匹特之液態懸浮液，其包括選自下列至少一種化^ 介匕s物.水，谷性聚合物和界面活性和含有瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液。以夜、 7 317550 ⑧ 1363626 本發明係有關於如下列所述：上述含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，其中，該值以鹼調整在5至7之範圍；含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液，其係以下述方式製備： & 加鹼至上述液態懸浮液以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，然後再調整pH值為5至7,並調整瑞巴匹特之濃度為〇 5至 Φ 5%(w/v); 該含結晶型瑞巴匹特之無菌液態眼用懸浮液，其可藉由下述方式製備：八 3 加鹼至上述液態懸浮液以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，然後調整pH值為5至7’並調整瑞巴匹特之濃度為〇5至 5%(w/v)，且過渡該混合物以減菌；上述含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液中，該藉由透析濃縮而成之懸浮液用純水調整，而使瑞巴匹特之濃产成為0. 5至5%(w/v); 又上述含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液中’該結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液在640奈米（nm)具有不小於2〇%之透射係數；以及上述含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液中，該結晶型瑞巴匹特之形狀為具有長邊長度小於丨〇〇〇奈米和短邊 317550 8 ίίΐ'Γ Μ奈米之規則針狀結晶，其限制條件為長邊長度和短邊長度間之比例不能小於4。 ’本發明係有關於含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液^備方法，乃包括混合選自下列之至少—種化合物：水浴性聚合物和界面活性劑、酸性水溶液、和含有瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液。含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液之製備方法，包括：加鹼至藉由上述方法製備之液態懸浮液以調整為3至7，分散和/或透析該混合物，然後調整pH值為5至7,並調整瑞巴匹特之濃度為〇 5至 5%(w/v);以及該含結晶型瑞巴匹特之無菌液態眼用懸浮液之製備方法’係包括：加鹼至藉由上述方法製備之液態懸浮液以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，然後再調整pH值為5至7,並調整瑞巴匹特之濃度為〇 5至 5%(w/v)，且過濾該混合物以滅菌。其它發明係透過下述說明來定義。本發明之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，可藉由混合選自下列之至少一種化合物來製備：水溶性聚合物和界 317550 ⑧ 9 3性劑、酸性水溶液、和含有瑞巴匹特之溶液，並使該結晶型瑞巴匹特結晶。另外， := 巴匹特之液態眼用縣 >、、产π从 3、力日日型^ 芯汗液可稭由調整pH值為5至7,並调整瑞巴匹特之濃度為〇.5至5%(w/v)來製備。卫調上述瑞巴匹特之結晶作用可藉由下述方式進行： (° 3有選自下列之至少一種化合物之酸性水溶文7，合性聚合物和界面活性劑，和含有瑞巴匹特之水、容性鹽之水溶液，或岭 (Π)混合酸性水溶液和含有瑞巴匹特之水溶性趟之水溶液，和選自下狀至少—種化合物：水溶性聚合物面活性劑，或冰、（Hi)混合含有選自下列之至少一種化合物之酸性水 =液·水溶性聚合物和界面活性劑，和含有瑞巴匹特之水 •溶性鹽之水溶液，及選自下列之至少-種化合物：水溶性 I合物和界面活性劑。鲁本土月之&性水溶液所使用的酸，可以是下列已習知勺酉文例如.鹽酸 '硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、檸檬酸等，較佳為鹽酸。本發明之瑞巴匹特鹽可用已習知的鹼來形成，該已習兵的驗例如.氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、胺丁三醇 (tromethanol)(三-[羥曱基]胺基甲烷）、葡胺 uraine) ' 一乙醇胺等，且氫氧化鈉之鹽為較佳使用之水’合性鹽。瑞巴匹特可以上述鹽形式或游離酸來使用，其限制條件為當瑞巴匹特以游離酸來使用時，應該與等莫耳 10 317550 亡述鹼來使用。上述酸之量以至少能中和上述驗戶“的π為較佳。用來混合上述溶液之較佳方法，包括作隨剪力的混合方法、在習知用於製藥配方之授玲Λ, Μ ’譬如分散器、同質混合器（―打）和 =機（hQm〇genize小另外，該方法還可包括在中暴露於超音波。 / 〆本發明之水溶性聚合物或界面活性劑包括，例如，聚癱乙烯醇、經丙基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖維素、羥 7基甲基纖維素、聚乙烯料燒酉同、聚乙二醇（Macr〇g〇i)、聚山梨醇醋80、缓甲基纖維素鈉、緩乙稀基聚合物 '水溶聚葡萄胺糖、軟骨素硫酸鈉 '褐藻酸鈉、聚氧伸乙基— 聚乳伸丙基二醇（例如，聚氧伸乙基[16Q]聚氧伸丙基⑽ •二醇、聚氧伸乙基[196]聚氧伸丙基[67]二醇）、聚氧伸乙基氫诊化范麻;由40、聚氧伸乙基氫化萬麻;由6〇、聚氧乙烯 40 單硬脂酸酯（P〇ly〇xy 40 stearate)等。 • X "上述例子中，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧伸乙基-聚氧伸丙基二醇為較佳，更佳為羥丙基曱基纖、准素和聚乙烯η比洛院酮，尤其是經丙基甲基纖維素。本發明所使用之羥丙基甲基纖維素，其所含曱氧基和經丙基的量’分別較佳為19至繼和彳至m，更佳為^ 至30°/。和7至12%。羥丙基曱基纖維素（2%(w/v)水溶液）之黏度等級較佳為低於5〇mmVs，更佳為不超過15醜％，甚至更佳為6 mmVs°在所製備的懸浮液中加入之經丙基甲基纖維素的濃度，較佳為〇·)至⑽(w/v)，更佳為〇. 5 11 317550 !363626 至5蚁w/v)，甚至更佳為2至3%(w/ 田I输祕本々·曲* , 味巴匹特和搜丙基甲基纖，.隹素之》辰度比，較佳為2〇 :〗】至】· e _ U 1至1 . 20，更佳為2 :

本發明聚乙婦t各焼鯛之分子量較佳為不超過 20000G，更佳為不超過4G_。在所製備的懸浮液甲加入之聚乙稀対院酮的濃度，較佳為〇. i至⑽(勢更佳為0. 3至5%(w/v) ’甚至更佳為〇. 5至3%(w/v)。瑞巴匹特和聚乙烯吡咯烷酮之濃度比，較佳為2〇 : i至丨：別，佳為4 : 1至1 : 6。本發明所使用之聚氧伸乙基-聚氧伸丙基二醇，係包括聚氧伸乙基[16〇]聚氧伸丙基[3〇]二醇及聚氧伸乙基⑽] 聚氧伸'基[67]二醇。在所製備的懸浮液中加入之聚氧伸乙基-聚氧伸丙基二醇或聚山梨醇酯80的量，較佳為〇. 001%至 l%(w/v)，更佳為〇. 01%至〇. 1%(w/v)。、^外，較佳係使用羥丙基甲基纖維素和聚山梨醇酯8〇 _或聚氧伸乙基-聚氧伸丙基二醇之組合；以及聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇醋80或聚氧伸乙基_聚氧伸丙基二醇之組合0 本發明亦發現該液態懸浮液之再分散性和透明度係藉由下述方式進一步提高：加鹼至該含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液以調整pH值為3至7，其中該含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液乃藉上文所述之結晶化製備，然後再攪拌和分散該混合物。此處所使用之驗可和上述之驗相同。 317550 ⑧ 1363626 • 此處所使用之攪拌和分散機器為習知用於製藥配方之攪拌和分散機器’譬如分散器、同質混合器和均質機，較 -· 佳為使”液體中凝集之粒子，，有效地分散之攪拌和分散機、器。較佳實例包括譬如 ROBOMICS®(TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)和CLEARMIX®之旋轉式均質機、溼式喷射磨機 (jet mill)和高壓均質機。尤其是使用CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD.)時，其中屏幕（screen) 和轉子（rotor)是以高速逆相旋轉（counter-rotated)以產 _ 生強大的液-液剪力，該如上述所製備之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液的透明度係明顯地提高。尤其是以羥丙基甲基纖維素做添加劑之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，乃顯現出令人驚訝地高透明度。本發明人發現由上述結晶作用製備之結晶型瑞巴匹特之液悲懸浮液，藉由額外地透析（即透析過遽 (diaf iltration))係使透明度進一步地被提高。 φ 此處所使用之透析機器包括習知用於製藥配方之透析機器，譬如，Pellicon®(Millipore Japan)、 Prostak®(Millipore Japan)、及

Sartocon®(Sartorius)。透析步驟中，當含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液之pH值太低時，則由於凝集作用而使透析膜的流動變慢；然而當pH值太高時，則瑞巴匹特溶解而使含量減少。因此，期望透析步驟是在懸浮液之pH值為3 至7,較佳pH值為4至7，更佳pH值為5至7下進行。以羥丙基甲基纖維素做為添加劑之結晶型瑞巴匹特之 13 317550 1363626 •液態懸浮液，當以透析機器進行去鹽時，表現驚人地高透明度。因此，其允許配製適用於安定型眼用液之懸浮液，此眼用液之外觀即使在高溫下仍不改變。、一上述透析步驟和分散，拌㈣可在每—個步驟單獨進行或組合進行；或分散/授拌步驟可在透析步驟之後進行；或反過來透析步驟可在分散/攪拌步驟之後進行。透過透析步驟將懸浮液濃縮，因此該結晶型瑞巴匹特之懸浮液在介於〇.l%(w/v)及1〇%(w/v)之間，較佳介於〇.5%U/v)及5%(w/v)之間之任何濃度，可藉稀該濃縮懸浮液來製備。 ^稀釋再者，本發明人發現懸浮液中瑞巴匹特之結晶形狀是 3方法所控制’且所產生之懸浮液之外觀是透過該方法改善。懸浮液中之結晶型瑞巴匹特，具有長邊長度小於於6°奈米’其限制條件為長邊長度和短邊長度間之比例不小於4，可較佳地提供。舉例來說’當使用聚乙焊料院嗣做為添加劑時可透過上述製倩方法來製備規則針狀結晶之懸浮液，該賴則針狀結晶具有約·奈米之長邊長度和㈣二 =佳為約奈米之長邊長度和約4〇奈米；短3 度，其限制條件為長邊長度和短邊長度間之比例、該懸浮液表現較佳之分散性和通過過滤性。另外，例如，當使用_甲基纖劑時，則可透過上述製法來製備規則的高度針狀結 J4 317550 規則的间度針狀結晶具有小於於3〇奈米之短邊長度 =之長邊長度和小奈米之長邊長度和5至2n ^不小於5G奈米至小於1000 長邊長度和短邊長A〜之㈣長度’其限制條件為驟和透析步驟組合：：時：：於7。當懸浮液以分散步過u微米過提供具有很高透明度且可通 π八古a I °兒⑹上述所製備之結晶型瑞巴匹特懸浮液’ 有由鹽酸和氫氧化財和所製備之氯化鈉，以允許製備參透I約為1之眼用懸浮液。當由於透析步驟或其它原因造成懸浮液為低滲透性時；為了使懸浮液與淚液是等張的貝J使用般用於眼用液中之氯化納、氣化卸、甘露醇、甘油、山梨醇和/或葡萄糖，尤其較佳為甘油。藉由添加pH調節劑使配方之pH值調整為5至7，該 pH調節劑諸如酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和檸檬酸；或鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、胺丁二醇（二-[藏甲基]胺基甲烧）、葡胺和二乙醇胺，以使得在眼睛之刺激可獲得降低。另外，一般用於眼用液之各種添加劑，譬如緩衝劑、防腐劑（抗菌劑）、安定劑等，可進一步地添加於該配方中。缓衝劑的實例，係包括醋酸和醋酸鹽譬如醋酸鈉、檸檬酸和檸檬酸鹽；磷酸鹽譬如磷酸二氫鈉、磷酸氫二納、填酸二氫鉀、罐酸氫二钟等；胺基酸鹽譬如ε -胺基己酸、麩胺酸鈉等；硼酸和硼酸鹽。防腐劑之實例，係包括四級胺鹽類譬如苯扎氯胺 15 317550 ⑤ 1363626 -(benzalkonium chloride)、T索氯胺（benzethoniura ch 1 or i de )等；陽離子化合物類譬如葡萄糖酸氣己。定 -· (chlorohexidine gluconate)等；對氧基苯曱酸酯類譬如、對氧基本甲酸T酯、對氧基苯曱酸丙酯等；醇類化合物譬如氣丁醇本甲醇荨，去水醋酸鈉、硫柳汞（thimerosal) 等。安定劑之實例，係包括抗壞血酸及其鹽、維生素E、

硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、依地酸鈉（s〇diumedetate)等。本發明之眼用懸浮液亦可提供做為沒有微生物污染之單位劑量型（不含防腐劑型）。注思，截至目如為止仍無法製備包含瑞巴匹特且不需要再分散，並顯表現優良之透明度之液態眼用懸浮液。不過，首先藉由混合至少一種選自下列之化合物來提供邱值為1至3之結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液：水溶性聚合物和界面活性劑、譬如鹽酸之酸性水溶液、含瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液；接著，加鹼至該懸浮液以調整pH;费後擾拌/分散該混合物，且透過透析步驟來去除鹽；最後則可製備含瑞巴匹特作為活性成分之液態眼用懸浮液，並呈中性至弱酸性，且不需要再分散，具有有利的透明度：安定能力。根據本發明之方法，則可透過滅㈣遽方式來使該懸洋液無g ’因此以不需要無菌之活性成看’其為工業上的極大優勢。料，藉由本發明方法所= 備之含褊巴匹待之液態眼用懸浮液，已允 -般之充分安定性。 J衣樂產。口 J6 3]7550 1363626 - 本發明之眼用懸浮液可減除病人的模糊視力或不適感，因此可預期罹患乾眼的病人確實欣願接受該懸浮液， . 且本發明可提供醫界眾多貢獻。【實施方式】 # 以下藉下列實施例來進一步說明本發明’但不應構成其限制。使用於實施例中之下列縮寫陳述如下：羥丙基曱基纖維素（HPMC, Shin-Etsu Chemical Co.， _ LTD,等級：TC-5E) : HPMCCTC-5E)或 TC-5E。聚乙稀吡咯酮（PVP，BASF，等級：Kollidon®25): PVP(K-25)。聚乙烯吡咯酮（PVP, BASF，等級：Kollidon®17PF): PVP(K-17PF)。聚氧伸乙基[160]聚氧伸丙基[30]二醇 (Pluronic®F68[PF68]，BASF，等級：LutrolF68): Φ Pluronic®F68 或 PF68。聚氧伸乙基[196]聚氧伸丙基[67]二醇 (Pluronic®F127, Asahi Denka Co., LTD.)： Pluronic®F127 或 PF127 。實施例1 以下述步驟製備1公升含2%(w/v)結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液。將12毫升10N鹽酸（14. 2公克，0. 12莫耳）、68亳升純水和2 0 0毫升含有列舉於表1中之某些添加劑之水溶液 17 317550 1363626 - (添加劑之濃度為其在所欲製備之懸浮液產品中之濃度的五倍）混合以製備鹽酸-添加劑溶液。將20公克瑞巴匹特 ·· (〇·〇54莫耳）加入700毫升氫氧化鈉水溶液中，並加熱溶解以產生氣氧化鈉-瑞巴匹特溶液。該氫氧化鈉水溶液是以 4. 4公克氫氧化鈉（〇. π莫耳）加入純水製備而成的。鹽酸-添加劑溶液於冰溫度（ice temperature)下，以超音波破碎儀（Ultrasonic Disrupter(TOMY UD201))暴露於超音波下，以分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA K0GY0 鲁C〇·，LTD)在HOOrpm速度下攪拌。將該保持於30至40 °C之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液，小量逐次地加入該鹽酸一添加劑溶液中，以沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後’攪拌速度提高至3000rpm，且持續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。將溶液去除泡沫變成消泡溶液，加入5N氫氧化鈉以調整pH值於6. 0至6. 5之間。所欲之含2%(w/v)結晶型瑞巴匹特和添加劑之液態懸籲浮液’係藉由使液體體達到1公升而製備。該懸浮液包含約〇. 7%(w/v)之氯化鈉（約〇. 12莫耳），該氯化鈉是藉由中和鹽酸和氫氧化鈉來獲得。實施例之將800毫升含2%(w/v)結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液 (其係藉由實施例1之步驟來製備），以分散器（R0B0MICS®， TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)於 lOOOOrpm 攪拌 10 分鐘。 f_$t!L丄及2之評估以雷射繞射粒徑分佈分析儀（SALD 3000J, Shimadzu 317550 1363626

Corporat i on)來量測分散步驟之前和之後之懸浮液之粒徑。使用0. 2%(w/v)HPC-SL溶液做為分散介質，於超音波下在分析用之循環小室（c i rcu 1 atory ce 11)中所量測之粒徑’稱為”一次粒徑（primary particle size)”；而使用純水做為分散介質，不使用超音波在分析用之批次小室 <^81：(^〇611)中所量測之粒徑，稱為”二次粒徑(^比〇11(131^ particle size)”。量測這兩個粒徑。比起一次粒徑來說，二次粒徑顯示懸浮液之可凝集性較強。為了提高樣品之透明度，該2%(w/v)懸浮液以純水稀釋10倍（即成為2%(w/v) 溶液）’且稀釋溶液之透射係數在640奈米以分光光度計量測（Shimadzu Recording spectrophotometer ， UV-240)。結果如表一所示。含再結晶（re_crystals)而不含添加劑之溶液，其一次粒徑為丨微米，二次粒徑為約7微米。將l%(w/v)HPMC(TC-5E)加至含再結晶而不含添加劑之溶液，並以R0B0MICS®將該混合物分散之，此時一次粒徑降至0.3微米，二次粒徑降至〇 6微米。從這個結果清楚地知道’含再結晶之溶液中的粒子是凝集的。於含有再結晶之瑞巴匹特之懸浮液中’加入液態聚合物（aqueous polymer)或界面活性劑，比起沒有添加劑之^ 液來說，在10倍稀釋溶液（02%(w/v)溶液）中，顯示透^ 度之顯著增進。另外，以R0B0MICS®分散後，該含液離^ 合物或界面活性劑之懸浮液，其一次粒徑變得比产二Λ 劑之懸浮液來得小。 /又 +力口表1 .實施例1及2中’含2%(w/v)瑞巴匹特之液態懸浮液 31755〇 19 1363626 (Microtrac UPA and Otsuka Electronics Co., Ltd. ELS-8000)來量測。在640奈米使用分光光度計（Shimadzu ·· Recording Spectrophotometer，UV-240)量測以純水 10 、倍稀釋2%(w/v)懸浮液所製備之溶液（〇. 2%(w/v))，以及原本2%(w/v)懸浮液’以獲得透射係數，其結果如表2所示。當使用 CREARMIX®W-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD)來進彳亍为散’比起用ROBOMICS®以1 〇〇〇〇rpm分散之懸浮液，前者懸浮液之粒徑變得較小且透射係數明顯上升。另外，鲁分散後之懸浮液變得可通過0. 2微米之過濾器。表2 . 分析項/添加劑 l%(w/v)HPMC (TC-5E) l%(w/v) PVPK 25 l%(w/v)TC-5E+0. 01 %(w/v)PF68 l%(w/v)PVPK 25+0.01¾ (w/v)PF68 ELS8000之平均累積粒徑 (奈米） 135. 6 111. 9 133. 9 113. 8 Microtrc 之 50%D(UPA) (奈米） 77. 4 96. 3 92. 8 93. 0 10倍稀釋溶液在640奈米之透射係數（％) 78. 0 50. 7 - 71.2 49. 8 原溶液在640奈米之透射係數 (%) 19.7 0. 4 7. 7 0. 3 通過0. 2 2微米 25ΦΜΠ1ΐρ〇Γθ GV(PVDF)過濾器之過濾性 5cc 5cc 難以通過 1 cc 通過0. 8 / 0. 2微米 32Φ pal 1 Supor過濾器之過渡性輕易通過輕易通過輕易通過輕易通過實施例4 317550 21 1363626 ， - 根據實施例1之步驟使1至4公升含2%(w/v)瑞巴匹特之液態懸浮液進行結晶作用。每個原料的量，是以製備 1公升的量來成比例計算準備。而且，製備一在結晶作用之過程中不以超音波來處理之懸浮液。產生之包括2%(w/v) 瑞巴匹特之液態懸浮液，以CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD)來分散，其中轉子是以大約18 0 0 0 rpm旋轉，而屏幕是以大約16 0 0 0 rpm旋轉。分散後懸浮液之平均粒徑（Z-平均粒徑），以動態光散射粒徑 Φ 分析儀（Mai vern Nan〇-ZS)來量測。在640奈米以分光光度計（Shimadzu Recording Spectrophotometer ， UV-240)量測以純水10倍稀釋2%(w/v)懸浮液所製備之溶液 (0.2%(w/v))，以及原本2%(w/v)懸浮液，以獲得透射係數，其結果如表3和第1圖所示。在結晶作用之步驟中，加入HPMC(TC-5E)之產物，當 ' 於結晶作用期間暴露於超音波時，則表現出增加之透明度 Φ 和改善之過濾性。於6 4 0奈米之透射係數的增加，和加入範圍在1至3%(w/v)之HPMC(TC-5E)的濃度成正比。表3.實施例4中，含2%(w/v)瑞巴匹特之液態懸浮液的評計。 22 317550 :⑧ 1363626 露超波暴於音否是是是否是是是是是

I過米性 I通微濾差點有好好好好艮好好报很好艮差 a 有差有添加劑 l%w/v

TC-5E

1 %w/v TC-5E 2%w/v TC-5E 3%w/v TC-5E l%w/v PVPK 25 l%w/v PVPK 25 2%w/v PVPK_25_ 3%w/v PVPK 25 2%~PVP 17PF 3%~PVP 17PF 實施例5 根據實施例4之步驟，將含有1%(W/V)HPMC(TC-5E)做為添加劑之樣品（其是以CLEARMIX®進行分散而製備），以透析機器（Millipore，Pellicon® XL50)濃縮並去鹽。透析之後，於所產生之溶液，加入純水以再次製備2%(w/v) 之瑞巴匹特懸浮液。關於透析之前和之後的懸浮液，其平均粒徑（z-平均粒徑）是以動態光散射粒徑分析儀（Mal vern Nano-ZS)來量測，而2%(w/v)懸浮液在640奈米之透射係數是以分光光度計量測，其結果如表4所示。 23 317550 1363626 - 當以透析進行去鹽時，我們的預期相反，其粒徑變得 — 較小，且透射係數明顯上升。 .、表4. 2%(w/v)瑞巴匹特懸浮液（包括u(w/v)hpMC[TC-5E]) . 於透析之前和之後的平均粒徑和在640奈米之透射係數。透析平均粒徑（奈米） 2%(w/v)懸浮液於640奈米之透射係數之前 126 16. 2 之後 104 45. 0 實施例6 將12毫升10N之鹽酸（14. 2公克，0. 12莫耳）、68毫鲁升純水和200毫升含5%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸-HPMCCTC-5E)溶液。將20公克瑞巴匹特（0. 054 莫耳）加入700毫升氫氧化鈉水溶液中（該氳氧化鈉水溶液是以4.4公克氫氧化鈉（〇. 11莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。 • 鹽酸-添加劑溶液在冰溫度下，以超音波破碎儀 • Ultrasonic Disrupter(TOMY UD201))暴露於超音波下，以分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)在鲁HOOrpm速度下攪拌。將該保持於30至40°C之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液’小量逐次地加入該鹽酸-添加劑溶液中，以沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提高至300Orpm ’且持續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。將溶液去除泡洙變成消泡溶液，加入 5N氫氧化鈉以調整pH值為約5. 0。產生之含瑞巴匹特之液態溶液，以CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子 24 317550 1363626 疋以大約1800〇rpm碇轉，而屏幕是以大約16〇〇〇rpm旋轉，後再將〆液以透析機器（Mi 1〗ipore，Pel 1 icon®2 mini) ·· 進行濃縮及去鹽。 -· 由經浪縮和去鹽之樣品來製備不含等張劑之樣品和含有以甘油做為等張劑之樣品。將純水加入每個樣品中，以產生2種2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 (1) 2%(W/V)瑞巴匹特+l%(w/v)HPMC(TC-5E) (2) 2%(W/V)瑞巴匹特+U(w/v)HPMC(TC-5E) + 2‘ 5%(w/v) ™ 甘油。將這二樣πσ的各者都分成3份溶液，且儲存在4^、 _和下列之循環情形（重複地於代放12小時；於40 "、12/時）其平均粒徑平均粒徑)以動態光散射粒 ==!TernN咖-zs)來量測，而該等2祕）_ 如不只之透射係數則是以分光光度計量測，其結果如表5所示。和透= 來Ϊ仃去鹽’而允許儲存樣品粒徑之增大透射係數之减少被明顯地抑制。另外，亦允許抑制由儲子於60 C和循環情形下所造成之凝膠化。少係等張劑時，粒徑之增大和透射係數之減 =2%(W/V)瑞巴匹特懸浮液（包含、依時間變化之平均粒徑與在_奈米之透射係數取 317550 25 1363626 透析等張劑平均粒徑（奈米）原溶液之透射係數（％) 二週後之外觀一週後二週後一週後二週後儲存於4°C 否否 165 177 11.6 11. 2 沒有變化是否 123 125 32. 3 30. 5 沒有變化是甘油 125 125 33. 1 30. 7 沒有變化健存於6(TC 否否 402 459 4. 9 4. 0 凝膠化是 201 213 Γ 14. 8 13. 4 沒有變化是甘油 186 202 16. 9 15. 6 沒有變化儲存於循環情形 — 否否 283 311 5. 5 5. 0 部分凝夥化是否 148 172 21. 4 17. 1 沒有變化是甘油 145 168 22. 2 18. 2 沒有變化起始時間之平均粒徑（奈米）透析之前：158奈米，透析之後：122奈米將12毫升ION之鹽酸（14. 2公克’〇· 12莫耳）、68毫升純水和200毫升含5%(w/v)PVPK 25之水溶液混合，以製備鹽酸-PVPK 25溶液。將20公克瑞巴匹特（〇. 054莫耳）加入700毫升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化鈉水溶液是以 4. 4公克氫氧化鈉（〇.丨丨莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。鹽酸-添加劑溶液在冰溫度下，以超音波破碎儀

Ultrasonic Disrupter(TOMYUD201))暴露於超音波下，以分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)在 = 0〇rpm速度下攪拌。將該保持於3〇至4〇t：之氫氧化鈉一瑞巴匹特溶液，小量逐次地加入該鹽酸-添加劑溶液中，以 "匕;/又出、’0日日型％巴匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提高至300〇rpm，且持續攪拌2〇分鐘。完成結晶作用後，溶液之pH值、^為1. 5。將溶液去除泡沫變成消泡溶液，加入 317550 26 1363626 ' 5N氫氧化鈉以調整pH值為約5. 〇。產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液，以CLEARMIX® W—MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子 -· 是以大約18000rpm旋轉，而屏幕是以大約i6〇〇〇rpm旋轉，然後再將溶液以透析機器（Mi 11 ip〇re, Pel 1 icon®2 mini) 進行濃縮及去鹽。由經濃縮和去鹽之樣品來製備不含等張劑之樣品和含有以甘油做為等張劑之樣品。將純水加入每個樣品中，以鲁產生2種2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 (1) 2%(w/v)瑞巴匹特+U(w/v)pvpK 25 (2) 2%(w/v)瑞巴匹特+ U(W/V)PVPK 25 + 2. 4%(w/v)甘油

將12毫升10N之鹽酸（14.2公克，0.12莫耳）、68毫升純水和200毫升含5%(w/v)PVPK 25之水溶液混合，以製 •備鹽酸-PVPK 25溶液。將20公克瑞巴匹特（〇. 054莫耳）加入700毫升氫氧化鈉水溶液中（該氬氧化鈉水溶液是以 4· 4公克氫氧化鈉（〇· 11莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。鹽酸-添加劑溶液在冰溫度下，以超音波破碎儀 Ultrasonic Disrupter(TOMYUD201))暴露於超音波下，以分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)在 l4〇〇rpm速度下攪拌。將該保持於30至40°C之氫氧化鈉— 瑞巴匹特溶液，小量逐次地加入該鹽酸-添加劑溶液中，以 317550 ⑧ 27 1363626 沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後，授拌速度提 : 高至3000rPm ’且持續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶、液之PH值約為1. 5。將溶液去除泡沫變成消泡溶液，加入 • 5N氫氧化鈉以調整pH值為約5. 〇。將該溶液以透析機器（Mm ip〇re，peli icon®2 mini) 進行》辰細及去鹽。透析後加入純水於其中’以使得溶液體積恢復到約900毫升。產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液，以 CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO_，LTD)分散 30 • 分鐘，其中轉子是以大約1800Orpm旋轉，而屏幕是以大約 16000rpm 旋轉。由經分散之樣品來製備不含等張劑之樣品和含有以甘油做為等張劑之樣品。將純水加入每個樣品中，以產生2 種2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 (l)2%(w/v)瑞巴匹特+ l%(w/v)PVPK 25 ' (2) 2%(w/v)瑞巴匹特+ l%(w/v)PVPK 25+2. 4%(w/v)甘 • 油將製備好之樣品以0.2微米過濾器（Supor®，Nihon Pall Ltd.)過濾用以滅菌。實施例9 將24毫升10N之鹽酸（28. 4公克’ 0. 24莫耳）、136 毫升純水和400毫升含10%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸-HPMC(TC-5E)溶液。將40公克瑞巴匹特 (0. 108莫耳）加入1400毫升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化鈉水溶液是以8. 8公克氫氧化鈉（〇. 22莫耳）加入純水製 28 317550 1363626 - 備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。 ' 鹽酸-添加劑溶液在冰溫度下，以超音波破碎儀 , Ultrasonic Disrupter(TOMY UD201))暴露於超音波下，以 ^ 分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)在 1400rpm速度下攪拌。將該保持於30至4CTC之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液，小量逐次地加入該鹽酸-添加劑溶液中，以沉澱出結晶型瑞$匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提高至3000rpm’且持續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶籲液之pH值約為1. 5。將〉谷液去除泡珠變成消泡溶液，加入 5N氫氧化鈉以調整pH值為約5. 〇。產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液以CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD)分散 3〇分鐘，其中轉子是以大約18000rpm旋轉，而屏幕是以大約16〇〇〇rpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器（Mil lipore，Pell ieon®2 ' mini)進行濃縮及去鹽。 φ 由經濃縮和去鹽之樣品來製備不含等張劑之樣品和含有以甘油做為等張劑之樣品。於每個樣品加入氫氧化鈉溶液，以調整溶液pH值至6. 〇，然後再將純水加入用來做總體積之調整，以製備2種2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 (1 )2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v) HPMC(TC-5E) (2)2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/\〇 HPMC(TC-5E) + 2, 35%(w/v)甘油將製備好之樣品以0. 22微米過濾器 (STERIVEX®GP0.22/zm Filter, Millipore Japan)過濾用 317550 29 1363626 - 以滅菌。實施例10 . 將12毫升10N之鹽酸（14. 2公克，0. 12莫耳）、68毫升純水和 200 毫升含 2. 5%(w/v)PVPK 25 + 2. 5%(w/v) HPMC(TC-5E)之混合物混合，以製備鹽酸 _HPMC(TC-5E)-PVPK 25 溶液。將 20 公克瑞巴匹特（0. 054 莫耳）加入700毫升氫氧化納水溶液中（該氳氧化納水溶液是以4.4公克氫氧化鈉（0. 11莫耳）加入純水製備而成鲁的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。鹽酸-添加劑溶液在冰溫度下，以超音波破碎儀 Ultrasonic Disrupter(TOMYUD201))暴露於超音波下，以分散器（ROBOMICS®，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)在 1400rpm速度下攪拌。將該保持於30至40°C之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液，小量逐次地加入該鹽酸-添加劑溶液中，以 ' 沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提 •高至300 0rpm，且持續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。將溶液去除泡沫變成消泡溶液，加入 5N氫氧化鈉以調整pH值為約5. 0。產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液以CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子是以大約18000rpm旋轉，而屏幕是以大約1 6000rpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器（Mill ipore，Pell icon®2 m i n i)進行濃縮及去鹽。由經濃縮和去鹽之樣品來製備不含等張劑之樣品和含 30 317550 ⑧ 1363626 有以甘油做為專張劑之樣品。將純水加入每個樣品中，以製備2種2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 ^ (l)2%(w/v)瑞巴匹特+0. 5%(w/v)PVPK 25 + 0.5%(w/v)HPMC(TC-5E) 9 (2)2%(w/v)瑞巴匹特+〇.5%(w/v) PVPK 25 + 0. 5°/〇(w/v)HPMC(TC-5E) + 2. 4%(w/v)甘油

將製備好之樣品以0.22微米過濾器（STERIVEX® GP • 0.22μπι Filter, Millipore Japan)過濾用以滅菌。實施例11 將24毫升10N之鹽酸（28. 4公克，〇. 24莫耳）、136 毫升純水和400毫升含3%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸-HPMC(TC-5E)溶液。將40公克瑞巴匹特 (0.108莫耳）加入1400毫升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化 • 鈉水溶液是以8. 8公克氫氧化鈉（0. 22莫耳）及28公克 • HPMC(TC-5E)加入純水製備而成的）’並加熱溶解以產生氣氧化鈉-瑞巴匹特-HPMCCTC-5E)溶液。鹽酸-HPMC(TC-5E)溶液在冰溫度下，以分散器 (ROBOMICS®， T0KUSHUKIKAK0GY0C0. ， LTD)在 i4〇〇r⑽ 速度下攪拌。將該保持於30至40°C之氫氧化鈉-端巴匹斗寺 -HPMC(TC-5E)溶液，小量逐次地加入該鹽酸—HPMC(TdE)；) 溶液中’以沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提高至30OOrpm，且持續攪拌20分鐘。完成、纟士曰作用後’溶液之pH值約為1 · 5。將溶液去除泡沫變成消、包 31755〇 31 1363626 - 溶液，加入5N氫氧化鈉以調整pH值為5.5。 - 產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液以CLEARMIX® ..W-MOTION(M-TECHNIQUECO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子、是以大約在18000rPm旋轉，而屏幕是以大約16〇〇〇rpm旋轉。然後再將該溶液以透析撫， .. 吓錢恣（Millipore，Pellicon㊣2 mini)進行濃縮及去鹽。將甘油加入殘餘物中，以〆 Λ使得經濃縮和去鹽之樣品變成接近等張。加入氫氧化鈉浼、、―

♦灰於其中，以調整溶液pH 值至6. 0，然後再將純水加人田、阳來做總體積之調整，以製備2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v、 v) HPMC(TC-5E) + 2. 35%(w/v) 甘油將製備好之樣品以0. 22 0. 22μπι Filter, Millipore 實施例12 微米過濾器（STERIVEX® GP JaPan)過濾用以滅菌。

將24毫升10N之鹽酸（2§ 毫升純水混合以製備鹽酸溶液.4公克，〇.24莫耳）、536 莫耳）加入剛毫升氫氧化納次將40公克瑞巴匹特㈤08 液是以u公克氫氧化納（0.22火溶液中（該氫氧化納水溶 HPMC(TC-5E)加入純水製備而莫耳）及40公克氧化納-瑞巴匹特-露（TC4)=、’並加熱溶解以產生氫鹽酸溶液在冰溫度下，以八谷液

KIKA KOGYO CO.，LTD)在 14〇:畋裔（R〇B〇MICS®，T〇KUSHU 於30至机之氫氧化納1巴速度下擾拌。將該保持四特-HPMCCTC-5E)溶液， 317550 32 1363626 - 小量逐次地加入該鹽酸溶液中，以沉澱出結晶型瑞巴匹特。待結晶沉澱出來後，攪拌速度提高至3000rpm，且持 . 續攪拌20分鐘。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。將溶液去除泡沫變成消泡溶液，加入5N氫氧化鈉以調整 4 pH值為6. 0。產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液以CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子是以大約18000rpm旋轉，而屏幕是以大約16000rpm旋轉。 Φ 然後，再將該溶液以透析機器（Mi 11 ipore，Pel 1 icon®2 mini)進行濃縮及去鹽。將甘油加入殘餘物中，以使得經濃縮和去鹽之樣品變成接近等張。加入鹽酸或氫氧化鈉溶液於其中，以調整溶液pH值至6. 0，然後再將純水加入用來做總體積之調整，以製備2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液。 ' 2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v) HPMC(TC-5E) + 2. 35%(w/v) • 甘油將製備好之樣品以0.22微米過濾器（STERIVEX® GP 0. 22 μιη Filter，Mill ipore Japan)過濾、用以滅菌。實施例13 將366毫升10N之鹽酸（432公克，3. 66莫耳）和7. 8 公升含7. 67%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸-HPMCCTC-5E)溶液。將600公克瑞巴匹特（1. 62莫耳）加入21公升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化鈉水溶液是以 13 2公克氫氧化納（3. 3莫耳）加入純水製備而成的），並加 33 317550 ⑧ 1363626 - 熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。允許該冷卻至大約10°C之鹽酸-HPMCCTC-5E)溶液在 ^ 以同軸型式（in 1 ine type)裝配有分散器（CLEARMIX® S-MOTION，M-TECHNIQUECO.，LTD)之 350 毫升容器中循畚環。將該保持於40至50°C之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液，小量逐次地投入該裝配有CLEARMIX® S-MOTION之350毫升容器中，其中轉子是以大約15 0 0 rpm旋轉，以沉澱出結晶型瑞巴匹特。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。加 • 入5N氫氧化鈉於該沉澱出結晶之溶液中，以調整pH值至約為5. 75。取產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液1公升以 CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUECO.，LTD)分散 30 分鐘，其中轉子是以大約18 0 0 0 rpm旋轉，而屏幕是以大約 1600Orpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器（Mi 11 ipore, Pellicon®2 mini)進行濃縮及去鹽。 ^ 將上述經濃縮和去鹽所得之樣品，以純水稀釋來製備 2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液（2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v) HPMCCTC-5E))。測量所得之懸浮液在6 4 0奈米之透射係數，而其平均粒徑（Z-平均粒徑）以動態光散射粒徑分析儀（Malvern Nano-ZS)來量測。表6. 2%(w/v)瑞巴匹特懸浮液在640奈米之透射係數和平均粒徑 34 317550 1363626 平均粒徑（奈米） 2%(w/v)懸浮液在640奈米之透射係數 92. 5 50. 4 實施例14 將373毫升ION之鹽酸（440公克，3. 73莫耳）和14. 8 公升含4%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸-HPMCCTC-5E)溶液。將600公克瑞巴匹特（1. 62莫耳）加入 14公升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化鈉水溶液是以134公克氫氧化納（3. 3 5莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。鹽酸-HPMC(TC-5E)溶液冷卻至大約10°C，而該保持於 50至60°C之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液以相同添加速度投入裝配有分散器（CLEARMIX® S-MOTION, M-TECHNIQUE C0.， LTD)之350毫升容器中，其中轉子是以大約lOOOOrpm旋轉，以產生含結晶型瑞巴匹特之懸浮液。完成結晶作用後，溶液之pH值約為1. 5。加入5N氫氧化鈉於沉澱出結晶之溶液中，以調整pH值至約為5. 75。取產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液3公升以 CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD)分散 60 分鐘，其中轉子是以大約18 0 0 0rpm旋轉，而屏幕是以大約 1 6 0 00rpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器（Mi 11 i pore, ProFlux®M12)進行濃縮及去鹽。將上述經濃縮和去鹽所得之樣品，以純水稀釋來製備 2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液（2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v) HPMC(TC-5E))。 35 317550 1363626 測量所得之懸浮液在640奈米之透射係數，而其平均粒徑（Z-平均粒徑）以動態光散射粒徑分析儀（Maivern Nan〇-ZS)來量測。表7. 2%(w/v)瑞巴匹特懸浮液在640奈米之透射係數和平均粒徑平均粒徑（奈米） 2%(w/v)懸浮液在640奈米之透射係數 104. 2 62. 5 _ 實施例15 將61毫升10N之鹽酸（72公克，0. 61莫耳）和1. 3公籲升含7. 67%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合，以製備鹽酸_ HPMC(TC-5E)溶液。將100公克瑞巴匹特（0. 27莫耳）加入 3. 5公升氫氧化納水溶液中（該氫氧化納水溶液是以2 2公克氫氧化鈉（0. 55莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。允許該冷卻至大約10°C之鹽酸-HPMC (TC-5E )溶液在以同轴型式裝配有分散器（CLEARMIX® S-MOTION， φ M-TECHNIQUECO.，LTD)之350毫升容器中循環。將保持於 4 0至5 0 °C之氫氧化納-瑞巴匹特溶液以小量逐次地投入裝配有CLEARMIX® S-MOTION之350毫升容器中，其中轉子是以大約12 0 0 0 rpin旋轉’以沉殿出結晶型瑞巴匹特。完成結晶作用後’溶液之pH值約為1 · 5。加入5N氫氧化鈉於沉澱出結晶之溶液中，以調整pH值至約為5. 75。取產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液3公升以 CLEARMIX® W-MOTIOM(M-TECHNIQUE CO.，LTD)分散 60 分 317550 36 1363626 - 鐘’其中轉子是以大約1800Orpm旋轉’而屏幕是以大約 16〇〇〇rpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器 , (Millipore，ProFlux®M12)進行濃縮及去鹽。 ♦ 將上述經濃縮和去鹽所得之樣品，以純水稀釋來製備 2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液（2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v) HPMCCTC-5E))。測量所得之懸浮液在640奈米之透射係數，而其平均粒徑（z-平均粒徑）以動態光散射粒徑分析儀（Malvern 鲁Nano-ZS)來量測。表8. 2%(w/v)瑞巴匹特懸浮液在640奈米之透射係數和平均粒徑。平均粒徑（奈米） 2%(w/v)懸浮液在640奈米之途射係數 91.2 8ΪΤ0 ~ -- 實施例Ifi 將183毫升10N之鹽酸（216公克，1. 83莫耳）和3. 9 公升含7. 67%(w/v)HPMC(TC-5E)之水溶液混合’以製備鹽鲁酸-HPMCCTC-5E)溶液。將300公克瑞巴匹特（〇. 81莫耳）加入10. 5公升氫氧化鈉水溶液中（該氫氧化鈉水溶液是以66 公克氫氧化鈉（1 · 65莫耳）加入純水製備而成的），並加熱溶解以產生氫氡化鈉-瑞巴匹特溶液。允許該冷卻至大約1〇它之鹽酸_HPMC(TC_5E)溶液在内。I5為L形腔室之石夕區塊（s i 1丨c〇n b 1 〇ck)内循環。將保持於40至5(TC之氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液以小量逐次地投入述區塊中，以％澱出結晶型瑞巴匹特。完成結晶作用後， 317550 ⑧ 37 1363626 - 溶液之pH值約為1. 5。加入5N氫氧化鈉於沉澱出結晶之溶液中，以調整pH值至約為5. 75。 _ 取產生之含瑞巴匹特之液態懸浮液3公升以 CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNIQUE CO. , LTD)分散 60 分 * 鐘，其中轉子是以大約18000rpm旋轉，而屏幕是以大約 1 6 0 0 0rpm旋轉。然後再將該溶液以透析機器（M i 11 i pore， ProFlux®M12)進行濃縮及去鹽。將上述經濃縮和去鹽所得之樣品，以純水稀釋來製備 Φ 2%(w/v)之瑞巴匹特懸浮液（2%(w/v)瑞巴匹特+ 2%(w/v) HPMCCTC-5E))。測量所得之懸浮液在6 4 0奈米之透射係數，而其平均粒徑（Z-平均粒徑）以動態光散射粒徑分析儀（Malvern Nano-ZS)來量測。表9. 2%(w/v)瑞巴匹特懸浮液在640奈米之透射係數和平 " 均粒徑。平均粒徑（奈米） 2%(w/v)懸浮液在640奈米之透射係數 110. 7 62. 7 試驗例1 將上述實施例6(1)和實施例7(1)之樣品，藉Beckman L7-超速離心機（U1 tracentri fuge)做超高速離心 (50000rpm，60分鐘，10°C )以沉澱出微粒。在以純水洗滌後，再次進行相同操作。移除上清液，並將產生之沉澱物在40°C下風乾4天。

量測乾燥微粒之X-射線繞射光譜、IR光譜和DTA-TG 38 317550 1363626 光譜。乾燥微粒之光譜與在OTSUKA PHARMACEUTICAL· CO.， LTD第二藥廠所製之活性成分的光譜相同，而該活性成分已被用來治療胃潰瘍和胃炎。此結果顯示本發明所得之微粒、纟〇 aa，與用來治療胃潰瘍和胃炎之原活性成分有相同之結晶形狀。試驗例2 、將上述實施例6(1)和實施例7(1)之樣品的結晶形狀以穿透式電子顯微鏡來觀測（第2圖和第3圖）。當以穿透式電子顯微鏡觀察上述實施例6⑴中之2%(w/v)瑞巴 +mw/v^) H⑽TC_5E]時，其所產生之結晶的結晶形狀為規則的面度針狀結晶，該規則的高度針狀結晶具有不小於 1米至小於1000奈米之長邊長度’和大約15奈米之、度其限制條件為長邊長度和短邊長度間之比例要大於20。當產生該高度針狀結晶時，推可具有高透明度。予夜田以穿透式電子顯微鏡觀察上述實施例7(1)中之 2%(w/v)瑞巴匹特+ u(w/v) pm 25時，其士曰狀為規則的針狀結晶，該規則針狀結晶具有Γ 條件;長:度’和大約40奈米之短邊長度，其限制度針狀邊長度間之比例約為5°當產生該高通過:、;：：則所得到之懸浮液可具有高分散性，和通過0.2微米過，慮器之良好過滤性。武驗例3 顯將上述實施例13之樣品的結晶形狀，以穿透式電子 317550 ⑧ 39 1363626 U 4 @) 〇 ^ f if ^ t 例13中夕w /、听风現規祭上迷實施所產生之11 匹特m(w/v)HPM⑽-剛時，其之、、，口日日的結晶形狀為規則的高的高度針狀处曰且古了 , T狀、·，口日日，該規則長度，和大二 5〇奈米至小於4°〇奈米之長邊和短邊長戶n奈未之短邊長度’其限制條件為長邊長度時例要切8。#產生該高度針狀結晶 ' d斤侍到之懸净液可具有高透明度，和通過0 2微米過遽器之良好過遽性。通過0.2微【圖式簡單說明】 f 數。第1圖顯示原溶液在⑽顧⑧分散後之每個透射係 2圖顯料過穿透式電子顯微鏡，顯現在實施例^ 。w/v)瑞巴匹特+1%(w/v) HpMC [tc_5e]所得之結晶型知巴匹特的形狀。第圖”、、員示透過牙透式電子顯微鏡，顯現在實施例7 (1)

由2%(W/V)瑞巴匹特+ 1%(wA〇 PVPK 25所得之結晶型瑞巴匹特的形狀。第4圖顯示透過穿透式電子顯微鏡，顯現在實施例13 令由2%(w/v)瑞巴匹特+2%(w/v)HpMC[TC_5E]所得之结晶型瑞巴匹特的形狀。【主要元件符號說明】益 317550 40

Claims

丄押626

γ年1月Θ日修(更)正j 申請專利範圍~τ 1 第094137417¾專利申請索 100年9月13日修JL替換頁種3、、*« aa型％巴匹特之液態懸浮液，係包括下列者之混合物：（1 )至少一種選自水溶性聚合物和界面 2. 3. /舌性劑之化合物，（2)酸性水溶液，和（3)含有瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液。如申叫專利範圍第1項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液’其甲，該混合物係經過超音波處理。

4. 如申請專利範圍第1項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液’其中’該選自水溶性聚合物和界面活性劑之化合物為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氣伸乙基-聚氧伸丙基二醇或聚山梨醇酯8〇。如申請專利範圍第1項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液’其中’該選自水溶性聚合物和界面活性劑之化合物為羥丙基曱基纖維素。 5.

如申睛專利範圍第1項之合結晶型瑞巴匹特之液態懸洋液’其中’該含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液為酸性。如申睛專利範圍第1項或第5項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液’其中，該pH值係以鹼調整為5至 7之範圍。 7. 一種含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液，係藉由下列方式製造：加驗至如申請專利範圍第1項或第5項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，接著再 41 317550(修正本) 第0和137417號專利申請案 100年9月13曰修正替換頁調整pH值為5至7，並調整瑞巴匹特之濃度為0.5 至 5%(w/v)。 8. 一種含結晶型瑞巴匹特之無菌液態眼用懸浮液，係藉由下列方式製造：加鹼至如申請專利範圍第1項或第5項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，接著再調整pH值為5至7，並調整瑞巴匹特之濃度為0.5 至5%(w/v)，以及過濾該混合物以滅菌。 9. 如申請專利範圍第7項之含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液，其中，將藉由透析所濃縮而成之懸浮液以純水調整而使瑞巴匹特之濃度成為〇. 5至 5%(w/v) 〇 I 0.如申請專利範圍第7項之含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液，其中，該含濃度為〇. 5至5%(w/v)之結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，在64〇奈米之透射係數不小於2 0 %。 II ·如申請專利範圍第7項之含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液’其中，該結晶型瑞巴匹特之形狀為：有長邊長度小於10〇〇奈米和短邊長度小於6〇太之規則針狀結晶，其限制條件為該長邊長度和二短邊長度間之比例不小於4。 12· -種含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液的製法，係包括混合（1)至少一種選自水溶性聚合物和界面活性 317550(修正本) 42 1363626 Iy n ^ g修正替換] 劑之化合物’（2)酸性水溶液，和（3)含有瑞巴匹特之水溶性鹽之水溶液。 13. —種含結晶型瑞巴匹特之液態眼用懸浮液的製法，係包括：加鹼至以申請專利範圍第12項之方法所製備之液態懸浮液，以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，接著再調整pH值為5至7，並調整瑞巴匹特之濃度為0.5 至 5%(w/v)。 14. 一種含結晶型瑞巴匹特之無菌液態眼用懸浮液的製法，係包括：加驗至如申請專利範圍第丨項或第5項之含結晶型瑞巴匹特之液態懸浮液，以調整pH值為3至7，分散和/或透析該混合物，接著再調整pH值為5至7，並調整瑞巴匹特之濃度為〇.5 至5%(w/v)，以及過濾該混合物以滅菌。 43 317550(修正本)