JP5550339B2 - シクレソニドを含有する無菌性水性懸濁液 - Google Patents

Description

本発明はシクレソニドの無菌性水性懸濁液及び該懸濁液を医薬品の製造において用いる使用に関する。

薬物の吸収効率や薬効を高めるために、アレルギー性鼻炎治療の点鼻剤、ドライ・アイ治療の点眼剤など直接粘膜に投与できる製剤が開発されている。これらの粘膜投与製剤は、組織への刺激性を回避するために、水性基剤が用いられるが、一般に水性基剤では有効成分である薬物の溶解性が低いために、水性懸濁液として用いられることが多い。また、水性製剤のため、菌の繁殖を抑制する目的で、一般的に防腐剤及び／又は保存剤が添加されているが、これらの防腐剤及び／又は保存剤が長期的に使用される薬物に用いられることは、粘膜組織に対する副作用の点から好ましくない。そのため、より安全な防腐剤及び保存剤の開発や防腐剤もしくは保存剤を使用しない製剤が提案されている。

防腐剤もしくは保存剤を使用しない、いわゆる無菌性製剤を得る手段として、オートクレーブ滅菌、放射線滅菌、ろ過滅菌などが一般的に利用されるが、単にこれらの滅菌方法を水性懸濁液の製造に適用しようとした場合、種々の問題が生じる。

水性懸濁液は、通常、水に不溶又は難溶性である有効成分を長期間にわたって均一に分散させるための分散剤として水溶性又は水膨潤性の高分子が処方成分として添加されている。そのため、オートクレーブ滅菌、放射線滅菌、ろ過滅菌等によって、水性懸濁剤を得ようとした場合、これら分散剤の構造が破壊され、懸濁液の安全性や長期間にわたる分散安定性に問題が生じる。この点に対して、飽和濃度以上の食塩を含有させた状態でオートクレーブ滅菌し、滅菌後希釈して無菌性水性懸濁液を得る方法（特許文献１）や１５％〜４０％の多価アルコール含む水溶液としてオートクレーブ滅菌し、無菌性水性懸濁液を得る方法（特許文献２）が提案されている。しかしながら、これらの添加成分を加えることで、薬物の粘膜での吸収性が低下したり、粘膜への刺激性を誘発するといった問題が生じる。

一方、ろ過滅菌により無菌性水性懸濁液を得ようとした場合には、０．２２μｍの無菌フィルターでろ過させるために、懸濁液は適度に低い粘度とする必要がある。そのため、製剤の粘度を低くさせた場合、長期間にわたる保存時に、水に不溶又は難溶性である薬物の均一分散性が低下するといった問題があった。この点に対しては、薬物の沈降はするものの、再分散性に優れた水性懸濁液が提案されている（特許文献３）。しかしながら、投薬時に薬物を再分散させるためにシェーキングをすると、気泡の噛み込みが生じるために投薬の定量性が損なわれるといった問題が生じる。

米国特許第３，９６２，４３０号明細書 特開平８−１８７２８０号公報 特開平８−２９５６２２号公報

本発明の目的は、シクレソニドが長期間（好ましくは医薬品として一般的に要求される３年間）にわたって均一に分散する無菌性水性懸濁液を提供することにある。本発明者らは、このような目的を達成するために鋭意研究した結果、シクレソニドを分散剤により分散させてなる水性懸濁液のために、ミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを用いることにより、前記本発明の目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、シクレソニド、ならびにミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを含有する無菌性水性懸濁液に関する。

本発明において、ミクロゲルは、水溶性ポリマーの架橋によりミクロゲル化したものであることが好ましく、中でもジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、キサンタンガム、及びゼラチンからなる群から選ばれる少なくとも１種を架橋によりミクロゲル化したものであることがより好ましい。

本発明において、水溶性のイオン性ポリマーは、カルメロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、及びポリリジンからなる群から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。

本発明は、シクレソニド、ならびにミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを含有する無菌性水性懸濁液に関する。

本発明において、ミクロゲルは分散剤として用いられる。該ミクロゲルを形成できる物質は、水溶性であるとともに、ミクロゲル化により増粘するものであれば、特に制限されるものではない。

該ミクロゲルは水溶性ポリマーを架橋によりミクロゲル化することによって得られるミクロゲルであることが好ましい。具体的には、ミクロゲル化可能な水溶性ポリマーとしては、ジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ペクチン、ゼラチン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、及びポリアクリル酸アルキルエステルがある。ミクロゲル形成の簡便性や医薬品としての安全性の点で、水素結合や静電（イオン）結合などの非共有結合による分子間結合でゲル形成可能な水溶性ポリマーが好ましく、中でもジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、キサンタンガム、及びゼラチンがより好ましい。

ミクロゲルを形成する方法としては、攪拌しながら光架橋、熱架橋、放射線架橋等の共有結合により架橋し、ゲル化させる方法、または水素結合、静電（イオン）結合、疎水結合、キレート結合など分子間結合による架橋によりゲル化させる方法がある。医薬品として使用される場合にはミクロゲルは安全性が高いことが好ましいことから、水素結合、静電（イオン）結合、疎水結合、キレート結合など分子間結合による架橋によりゲル化させる方法がより好ましい。

ミクロゲルの粒子サイズは、ミクロゲルが流動性を示す範囲であれば特に限定されないが、例えば、点眼剤や点鼻剤としての投薬時の粘膜面への均一性や製造の簡便性から、０．０１μｍ〜１０００μｍであることが好ましく、０．１μｍ〜５００μｍであることがより好ましい。

ミクロゲル化可能な水溶性ポリマーの濃度は、ミクロゲル化後に、水に溶解状態でミクロゲルのろ過滅菌が可能であり、薬物の長期間にわたる分散均一性を保持するとともに、粘膜投与に適した粘度を有すれば、特に限定はされないが、通常、製剤中のミクロゲル化可能な水溶性ポリマーの濃度は０．００１質量％〜２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％〜１０質量％であることがより好ましい。

また、本発明では、シクレソニドの湿潤剤として水溶性のイオン性ポリマーを用いることが重要である。本発明で用いられる水溶性のイオン性ポリマーとしては、ろ過滅菌が可能であるものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、カルメロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリリジン、ポリグルタミン酸ナトリウム、ポリアスパラギン酸ナトリウム、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアミン、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、及びメチレン−β−ナフタリンスルホン酸ナトリウム共重合体などがあげられる。中でも、高いチキソトロピー性や高い安全性及び経済性の点から、カルメロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、及びポリリジンが特に好ましい。

なお、薬物の湿潤剤として、従来より知られているポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレート（ＴＷＥＥＮ８０）及びステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、またはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコール等の非イオン性のポリマーを用いた場合、シクレソニドの均一分散性を長期間維持することが困難である。

水溶性のイオン性ポリマーの濃度は、湿潤剤としてシクレソニドの容器への付着を抑制したり、シクレソニドを均一に分散させるために必要な量として決められ、治療に必要なシクレソニドの量に応じて決められる。通常、製剤中の水溶性のイオン性ポリマーの濃度は０．０１質量％〜１０質量％であることが好ましい。また、水性ポリマーの濃度は、薬物濃度の０．１倍〜２０倍程度で、湿潤剤としての機能と経済性の点から好ましく用いられる。

本発明のシクレソニドの無菌性水性懸濁液の一般的な製造方法としては、ｉ）ミクロゲル形成可能な水溶性ポリマー溶液をろ過滅菌した後、ミクロゲルを形成させる工程、ｉｉ）シクレソニドをろ過滅菌されたイオン性ポリマー水溶液に予備分散する工程、ｉｉｉ）ミクロゲルと、シクレソニドを予備分散させたイオン性ポリマー水溶液とを混合する工程により行うことができる。これにより、シクレソニドの無菌性水性懸濁液を調製することができる。

ｉ）ミクロゲルを形成させる工程は、静電（イオン）結合や配位結合による架橋によりミクロゲル化させる場合は、滅菌精製水にミクロゲル形成可能な水溶性ポリマーを溶解し、得られた溶液のろ過滅菌を行い、次に多価イオンの水溶液（例えば、塩化カルシウム水溶液等）を加熱下で攪拌しながら添加し、得られた混合物をホモミキサー等のせん断力の高い攪拌機で攪拌しながら室温まで冷却することにより行うことができる。水素結合等による分子間架橋を形成する架橋によりミクロゲル化させる場合は、滅菌精製水にミクロゲル形成可能な水溶性ポリマーを加熱しつつ溶解し、得られた溶液のろ過滅菌した後、攪拌しながら室温まで冷却することにより行うことができる。疎水結合による架橋によりミクロゲル化させる場合は、滅菌精製水にミクロゲル形成可能な水溶性ポリマーを溶解し、得られた溶液のろ過滅菌を行い、次にリン脂質や非イオン性界面活性剤等のミセル形成成分を含有する水溶液を攪拌しながら添加し、得られた混合物をホモミキサー等のせん断力の高い攪拌機で攪拌することにより行うことができる。これらの方法により、ミクロゲルを調製することができる。

ｉｉ）シクレソニドをイオン性ポリマー水溶液に予備分散する工程は、滅菌精製水に水溶性のイオン性ポリマーを溶解させた後、得られた溶液のろ過滅菌し、次にシクレソニドを攪拌しながら添加することにより行うことができる。これにより、シクレソニドが分散したイオン性ポリマー水溶液を調製することができる。

また、水溶性のイオン性ポリマーは、ｉｉ）シクレソニドの予備分散工程と、その後のｉｉｉ）ミクロゲルとシクレソニドを予備分散させたイオン性ポリマー水溶液を混合する工程の２回に分けて添加してもよい。この場合、予備分散時に溶解させる水溶性のイオン性ポリマー量を少なくし、予備分散液中低い濃度のイオン性ポリマーをろ過滅菌することができるため、水溶性のイオン性ポリマーの濃度が高い場合に有効である。また、残りの水溶性のイオン性ポリマーは、ｉｉｉ）工程で分割添加することにより、最終製剤の組成を変えずに無菌性製剤を得ることができる。

ｉｉｉ）ミクロゲルと、シクレソニドを予備分散させたイオン性ポリマー水溶液とを混合する工程は、ミクロゲルにシクレソニドを予備分散させたイオン性ポリマー水溶液をホモミキサー等のせん断力の高い攪拌機で攪拌することにより行うことができる。これにより、本発明のシクレソニドの無菌性水性懸濁液を調製することができる。

本発明におけるシクレソニドの無菌性水性懸濁液の粘度は、特に限定されないが、シクレソニドの均一分散性、粘膜への均一な投薬性や容器からの取り出しやすさから、１０ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、５０ｍＰａ・ｓ〜２０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。

本発明に使用される有効成分はシクレソニドである。本願で使用されるシクレソニドには、化合物［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｒエピマー）、［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｓエピマー）、前記の２種の化合物の任意比での混合物（エピマー混合物）、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物の溶媒和物、及びそれらの塩、ならびに前記化合物の生理学的に機能的な誘導体、それらの塩及び溶媒和物が含まれる。シクレソニド及びその調製は、例えばＤＥ４１２９５３５号及びＷＯ９８０９９８２号に開示されている。"生理学的に機能的な誘導体"とは、シクレソニドと同じ生理学的機能を有するシクレソニドの化学的誘導体であり、例えば体内でシクレソニドに変換されうる誘導体、あるいはシクレソニドの活性代謝物である。シクレソニドの生理学的な機能的な誘導体であって本発明に関して挙げることができるのは、例えば化学名１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６α，１７−（２２Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、特に１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有するシクレソニドの２１−ヒドロキシ誘導体である。これらの化合物及びそれらの調製は、例えばＷＯ９４２２８９９号に開示されている。

本発明におけるシクレソニドの量は、有効治療量であり、疾患の種類や程度、患者の年齢や体重等に応じて決めることができる。組成物の全量に対して、好ましくは、本発明の水性懸濁液中のシクレソニドの濃度は、０．０１質量％〜１質量％であり、より好ましくは本発明の水性懸濁液中のシクレソニドの濃度は、０．０１質量％〜０．５質量％である。

更に本発明の水性懸濁液に従来既知の安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤及び／又は矯臭剤などを必要に応じて添加することもできる。具体的には、例えば、エデト酸ナトリウム及び／又はクエン酸ナトリウムなどの安定化剤、アスコルビン酸及び／又はトコフェロールなどの抗酸化剤、塩酸、水酸化ナトリウム及び／又はリン酸塩などのｐＨ調整剤、食塩及び／又はグルコースなどの等張化剤、メントールなどの矯臭剤をあげることができる。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、実施例中、部及び％は質量部及び質量％を意味する。また、実施例中の遠心安定性は、長期間の保存時の分散安定性を評価する方法として実施し、８ｍｍΦのミクロバイアルに水性懸濁液１ｇを加えて２０時間静置した後、遠心機で６００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、３０００ｒｐｍでそれぞれ１０分処理した後、目視にて相分離の有無を評価した。

［参考例１］
ジェランガム０．４部を精製水１９９．６部に溶解し、０．２％ジェランガム水溶液を調製した。得られた０．２％ジェランガム水溶液をせん断速度２００／ｓで１０分前処理し、２時間静置した。次いで粘度をレオメータ（ＴＡインスツルメント社製、ＡＲ−２００）を用い、せん断速度１４．２／ｓで、温度２５℃下で測定したところ、５ｍＰａ・ｓであり、その溶液は０．２２μｍのフィルターを用いて容易にろ過滅菌することができた。０．２％ジェランガム水溶液２００部を９０℃で攪拌しながら、０．２２μｍのフィルターでろ過滅菌した４００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１．５部を加え、ホモミキサーで１２０００ｒｐｍ、３０分攪拌しながら室温まで冷却し、無菌性ミクロゲルを調製した。得られたミクロゲルの粘度をレオメーターで測定したところ、１３７ｍＰａ・ｓであり、そのミクロゲルが薬物を長期間均一分散させるための適度な粘度を有していることが確認された。

ジェランガムと同様にして、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、キサンタンガム、及びゼラチン等ミクロゲル形成可能な水溶性ポリマー溶液も、ろ過滅菌することができる。このように、ろ過滅菌されたミクロゲル形成可能な水溶性ポリマーを、ろ過滅菌された塩化カルシウム水溶液と混合させたり、その他適当な方法で、ミクロゲル化させることにより、無菌性ミクロゲルを調製することができる。

［実施例１］
０．２％ジェランガム水溶液２００部を９０℃で攪拌しながら、４００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１．５部を加え、得られた混合物をホモミキサーで１２０００ｒｐｍ、３０分攪拌しながら室温まで冷却し、ミクロゲルを調製した。カルメロースナトリウム０．８部を精製水１９．２部に加え溶解させた後、得られた溶液にシクレソニド０．１１部を加えてプロペラミキサーで予備分散したのち、得られた分散液をミクロゲル溶液に添加し、得られた混合物をホモミキサーで１００００ｒｐｍ、１０分攪拌して水性懸濁液を得た。

得られた水性懸濁液をミクロバイアルに１ｇとり、２４時間静置させた後、遠心機で遠心安定性を評価した。結果を表１に示す。表１に示すように相分離が観察されず、良好な遠心安定性を示した。

なお、表中「ｗｔ％」は、各成分の製剤中の濃度であることを表す。

［比較例１］
表１に示す配合組成に変え、水溶性のイオン性ポリマー水溶液を用いないで、シクレソニドをミクロゲルに直接加え、湿潤剤を含まないミクロゲル単独の水性懸濁液とした以外は、実施例１と同様にして水性懸濁液を得た。表１に示すように、ミクロゲル単独の水性懸濁液では、シクレソニドの容器への著しい付着が観察された。

［比較例２及び３］
表１に示す配合組成に変えた以外は実施例１と同様にして水性懸濁液を得た。

表１で比較例２及び３によって示されるように、水溶性のイオン性ポリマーの代わりに界面活性剤または水溶性の非イオン性ポリマーをシクレソニドの湿潤剤として用いた水性懸濁液では、相分離が観察された。

本発明によれば、ミクロゲル形成可能な水溶性ポリマーをろ過滅菌した後、静電（イオン）結合や水素結合等による架橋によってミクロゲルを形成し、増粘させたものと、水不溶性又は水難溶性薬物の湿潤剤として水溶性のイオン性ポリマーとを混合することにより、水不溶性又は水難溶性薬物が長期間にわたって均一に分散する無菌性水性懸濁液を得ることができる。

Claims (8)

1. シクレソニド、ならびにミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを含有する無菌性水性懸濁液であって、
   ミクロゲルが、ジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、寒天、キサンタンガム、及びゼラチンからなる群から選ばれる水溶性ポリマーの、非共有結合による分子間結合で得られたものである無菌性水性懸濁液。
2. さらに、多価イオンを含有する請求項１記載の無菌性水性懸濁液。
3. 多価イオンが、塩化カルシウムである請求項２記載の無菌性水性懸濁液。
4. 水溶性のイオン性ポリマーが、カルメロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、及びポリリジンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１から３までのいずれか１項に記載の無菌性水性懸濁液。
5. シクレソニドが化合物［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである請求項１から４までのいずれか１項に記載の無菌性水性懸濁液。
6. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の無菌性水性懸濁液の製造方法において、
   ｉ）ミクロゲル形成可能な水溶性ポリマー溶液をろ過滅菌した後、ミクロゲルを形成させる工程、
   ｉｉ）シクレソニドをろ過滅菌されたイオン性ポリマー水溶液に予備分散する工程、
   ｉｉｉ）ミクロゲルと、シクレソニドを予備分散させたイオン性ポリマー水溶液とを混合する工程
   を含む製造方法。
7. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の無菌性水性懸濁液を、鼻疾患もしくは眼疾患の治療用の医薬品の製造において用いる使用。
8. 鼻疾患がアレルギー性鼻炎である請求項７に記載の使用。