TWI359813B - Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4' - Google Patents

Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4' Download PDF

Info

Publication number
TWI359813B
TWI359813B TW097130412A TW97130412A TWI359813B TW I359813 B TWI359813 B TW I359813B TW 097130412 A TW097130412 A TW 097130412A TW 97130412 A TW97130412 A TW 97130412A TW I359813 B TWI359813 B TW I359813B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
crystal form
doc
purity
following
Prior art date
Application number
TW097130412A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200911790A (en
Inventor
Soojin Kim
Qi Gao
Fukang Yang
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39739413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI359813(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200911790A publication Critical patent/TW200911790A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI359813B publication Critical patent/TWI359813B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

1359813 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本揭示案大體係關於（（15)-1-(((25)-2-(5-(4^(2-((25)-1- . ((25>2-((甲氧幾基）胺基）-3-曱基丁醯基）_2_吼咯啶基 咪。坐-5-基）-4-聯苯基）-1//·咪唑-^基卜丨―吡咯啶基）羰基）-2-• 甲基丙基）胺基甲酸曱酯二鹽酸鹽之結晶型式。本揭示案 大體亦關於一種包含結晶型式的醫藥組合物，及使用結晶 型式治療C型肝炎病毒（HCV)的方法，及獲得該結晶型式 φ 的方法。 本申請案主張2007年8月8曰所申請之美國臨時申請案第 60/954,592號之權利。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為一種主要人類病原體，估計其感 柒全世界1.7億人，約為1型人類免疫缺乏性病毒感染數量 的五倍。大部分該等HCV感染個體患有嚴重的進行性肝 病，包括肝硬化及肝細胞癌。 _ 目前，最有效的HCV療法係使用α_干擾素與病毒唑 . (ribavirin)之組合，此組合在40。/。之患者中產生持續療效。 、 最近的臨床結果證明，作為單療法，聚乙二醇化α_干擾素 優於未改質之α_干擾素。然而，即便使用包括聚乙二醇化 α-干擾素與病毒唑之組合的實驗性治療方案，但大部分患 者的病毒負荷未持續降低。因此，對於開發治療HCV感染 的有效治療劑存在明確且尚未滿足的需求。 化合物（（叫H((2外2-(5·(4，_(2_((叫i•(⑽2-((甲氧 133132.doc 1359813 幾基）胺基）-3 -甲基丁醯基）-2-吡咯啶基）-1//-咪唑-5-基）-4- 聯笨基）-1丹-咪唑-[基^丨·吡咯啶基）羰基）_2_甲基丙基）胺 基甲酸曱酷可用於治療HCV感染。由於難以使該化合物結 晶’因此無法再現純產物之形成。已發現，由式（I)表示且 本文中稱為化合物⑴的二鹽酸鹽可反覆結晶成一種特定多 晶型（本文中稱為N_2晶型），該多晶型呈現高水溶性及優 良的純化能力。
【發明内容】 本揭不案在其第一態樣中提供以下化合物之N_2晶型 h3co
本揭不案在第二態樣中提供以下化合物之N2晶型
133132.doc 其藉由以下單位晶胞參數表徵： 晶胞尺寸：a=7.5680 A b=9.5848 A c=16.2864 A a=74.132 度 β = 84.132 度 γ=70.646 度 空間群PI 分子/單位晶胞1 其中該結晶型式之量測係在約2〇。。至約25。。之間的溫度下 進行。 本揭示案在第二態樣中提供以下化合物之N_ 2晶型
本揭示案在第四態樣中提供以下化合物之Ν·2晶型
133 丨 32.doc 1359813 案（2田Θ經NIST其他適當標準校正），在約机與約价之間 a下粕末X射線繞射圖案中的特徵峰位於 10.3±0.1 - 12.4±〇.l s I? « + Λ , ” /8±〇1、13.3±〇.1 ' 13.6士0.1、 15.5±0.1 ' 20.3±0.1 % 21 ? + π i ^« 12士Ο.1 ' 22·4±〇·1、22.7±0.1 及 23·7±0.1之2Θ之值處。 本揭不案在第五態樣中提供以下化合物之Μ晶型 h3co
其藉由以下一或多者表徵· a)具有大體上等於以下各者 r分有之參數的單位晶胞
晶胞尺寸·· a=7.5680 A b=9.5848 A
c=16.2864 A a=74.132 度 β=84·132 度 γ=70.646 度 空間群PI 測係在約20°C至約25t之間的溫度下 分子/單位晶胞1 其中該結晶型式之量 進行； I33I32.doc
S 1359813 間的溫度下’粉末x射線繞射圖案中的特徵峰位於 1〇.3土〇.1、12.4士0.1、12.8±0.1、13.3±〇.1、136±〇1、 15·5±0.1 、20.3±0.1 、21.2±0·1 、22.4±〇.ι 、22 7±0 1 及 23.7±0.1之2Θ之值處；及/或 c)熔融體分解吸熱通常在225-245°C範圍内開始。 本揭示案在第六態樣中提供以下化合物之大體純N_2晶型
在第六態樣之第一實施例中，該N-2晶型具有至少95 wt% 之純度。在第六態樣之第二實施例中，該N_2晶型具有至 少99 wt%之純度。 本揭示案在第七態樣中提供以下化合物之大體純N2晶型
基於用具有拉絲毛細管之繞射計（CuKa)所收集之高品質圖 案（2Θ經NIST其他適當標準校正），在約2〇。〇與約25。匸之間
的溫度下，粉末X射線繞射圖案中的特徵峰位於 1〇·3±0.1 ^ 12.4±〇.ι . 12.8±0.1 . 13.3±〇.! , 13.6±0.1 ' 15.5±0.1 ^ 20.3±〇.i . 21.2±0.1 . 22.4±〇.ι , 22.7±0.1A 133132.doc 1359813 23‘7±0.1之29之值處。 本揭示案在第八態樣中提供一種醫藥組合物，其 下化合物之N-2晶型 、包含以
及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 本揭示案在第九態樣中提供一種醫藥組合物，其 下化合物之大體純N_2晶型 、包含以
及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在第九態樣之第 _ 施例中，該N-2晶型具有至少95 wt%之純度。在第九態樣 之第二實施例中，該N_2晶型具有至少99 wt%之純度。 . 本揭示案在第十態樣中提供一種醫藥組合物，其包含以 下化合物之N-2晶型 H3C〇
och3 133132.doc 1359813 與一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物之組合。在第 十態樣之第一實施例中，該N-2晶型具有至少90 wt%之純 度。在第十態樣之第二實施例中，該N-2晶型具有至少95 wt0/〇之純度。在第十態樣之第三.實施例中，該n_2晶型具 有至少99 wt°/〇之純度。 在第十態樣之第四實施例中，具有抗-HCV活性之其他 化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第十態樣之第 五實施例中，干擾素選自α2Β干擾素、聚乙二醇化α干擾 素、複合干擾素、α2Α干擾素及類淋巴母細胞7：干擾素。 本揭示案在第十態樣之第六實施例中提供一種醫藥組合 物，其包含以下化合物之Ν-2晶型
h3C〇 與一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物之組合，其中 其他化合物中至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素 1 2、加強發展出1型輔助τ細胞反應之化合物' 干擾性 RNA、反義RNA、σ米啥莫特（imiqimod)、病毒。坐、肌苦5'-單填酸脫氫酶抑制劑、金剛烧胺（amantadine)及金剛乙胺 (rimantadine) ° 本揭示案在第Η 態樣中提供一種治療哺乳動物之HCV 感染的方法’該方法包含將治療有效量之以下化合物之Ν_ 2晶型投與哺乳動物 133132.doc 1359813 〇CH3。
在第十一態樣之第一實施例中，該N_2晶型具有至少％ 之純度。在第十一態樣之第二實施例中，該N 型 具有至少95 wt%之純度。在第十一態樣之第三實施例中， 該N-2晶型具有至少99 wt%之純度。在第十一態樣之第四 實施例中，哺乳動物為人類。 本揭示案之其他實施例可包含本文中所揭示之兩種或兩 種以上實施例及/或態樣之適當組合。 然而根據以下所提供之說明，本揭示案之其他實施例及 態樣顯而易見。 本揭示案之化合物亦可以互變異構體之形式存在；因此 本揭示案亦涵蓋所有互變異構型。
2HCI 圖1說明化合物⑴之Ν - 2結晶型式之實驗性及模擬粉末χ 射線繞射圖案（在Τ=室溫下，CuK〇a=1.54178 Α) 〇 圖2說明化合物⑴之N_2結晶型式之差示掃描量熱圖案。 圖3說明化合物（I)之n-2結晶型式之固態NMR光譜。 本揭示案係關於化合物（I)之結晶型式。
133132.doc • 13- 1359813 定義 如本文中所使用，”多晶型”係指具有相同化學組成、但 形成結晶體之分子、原子及/或離子的空間排列不同的結 晶型式^
如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受"係指在正確醫 療判斷範圍内、適於接觸人類及動物之組織而無過度毒 性、刺激性、過敏反應或其他疑難併發症、對應於合理收 益/風險比的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文中所使用，術語"大體純"係指化合物（I)2N2晶 型純度大於約90%«此意謂化合物⑴之多晶型不含有約 ίο%以上之任何其他化合物，且特定而言，不含有約 以上之化合物（I)之任何其他型式。 如本文中所使用之術語"治療有效量"意欲包括單獨投與 或組合投與時可有效治療C型肝炎之化合物(I)之結晶型式 里化&物（I)之結晶型式及其醫藥組合物可用於治療c
'火。若將化合物（1)與另一種藥物組合使用，則本文 所述之化合物之組合可形成協同作用組合。當化合物纽 投與時的作用大於化合物作為單—藥劑單獨投與時的作 時，發生例如Chou及Talalay，物.細押e 1984 27-55所述的協同作用。 術語"治療，，係指：⑴預防易感染疾病、病症及/或 狀但尚未確診患病之患者感染該疾病、病症 (11)抑制疾病、病症或病狀，亦即阻止其發展；及/或（ 減輕疾病、病症或病狀，亦，促使疾病、病症及/或 133132.doc 1359813 狀消退。 在一實施例中，本揭示案提供化合物⑴之結晶型式。化 合物(I)之該結晶型式可用於醫藥組合物中，醫藥組合物視 需要可包括-或多種選自由以下各者組成之群的其他組 分：例如賦形劑、載劑，及具有不同分子結構之其他醫藥 活性成分活性化學實體之一。
藉由實驗測得之PXRD圖案中始於模擬”奶圖案中所缺 乏之額外峰之總峰面積之百分比指示，在—實施例中，該 結晶型式具有小於1〇%之均相性，在另一實施例中，該結 晶型式具有小請之均純，且在另一實施例中，該結 日日型式具有小於2〇/〇之均相性。以實驗測得之pxRD圖案中 始於模擬PXRD圖案中所缺乏之額外峰之總峰面積計，在 另實把例中，該結晶型式具有小於】％之均相性。
在一實施例中’提供大體上由化合物⑴之結晶型式N_2 成的’且。&以組合物中化合物⑴之重量計該實施例 之組合物可包含至少9Q 之化合物⑴之結晶型式Μ。 剩餘物質包含該化合物之其他型式及/或其製備中所產生 的反應雜質及/或處理雜質。 質之存在可藉由此項技術中已知 、核磁共振光譜法、質譜法或紅 反應雜質及/或處理雜 的分析技術（諸如層析法 外光譜法）測定。 結日日物質之一般製法： 結晶型式可藉由容# 士 1 方法製備’包括例如自適當溶劑 日日或再結晶、昇華、 自炫融體生長、由另一相固態 I33132.doc
C L Or 1359813 化、自超臨界流體結晶，及喷霧法。自溶劑混合物中使結 晶型式結晶或再結晶的技術包括例如蒸發溶劑、降低溶劑 混合物溫度、將晶體接種於分子及/或鹽之過飽和溶劑混 合物中、將溶劑混合物冷凍乾燥，及將抗溶劑（反萃溶劑） 添加至溶劑混合物中。可使用高通過量結晶技術製備包括 多晶型在内的結晶型式。藥物結晶體（包括多晶型）、藥物 結晶體之製備方法及表徵論述於：SW-SVorie 〇/ S.R. Byrn，R.R. Pfeiffer，及 J.G. Stowe"，第 2版’ SSCI，West Lafayette, Indiana (1999) 〇 對於使用溶劑的結晶技術，一或多種溶劑之選擇通常視 一或多種因素而定，諸如化合物溶解度、結晶技術及溶劑 蒸氣壓。可使用溶劑組合，例如可將化合物溶解於第一溶 劑中以得到溶液，接著添加抗溶劑以降低該化合物在該溶 液中之溶解度而形成結晶體。抗溶劑為對該化合物具有低 溶解度的溶劑。 在一種製備結晶體的方法中，將化合物懸浮且/或攪拌 於適當溶劑中以得到漿液，可將其加熱以促進溶解。如本 文中所使用的術語π漿液”意謂該化合物之飽和溶液，該飽 和溶液亦可含有額外量之化合物，以在給定溫度下得到該 化合物與溶劑的非均勻混合物。 可將種晶添加至任何結晶混合物中以促進結晶。可使用 接種法來控制特定多晶型之生長或控制結晶產物之粒徑分 布。因此，所需晶種量之計算視可供利用之晶種之尺寸及 產物平均粒徑而定，例如以下文獻中所述："Programmed 16 133132.doc 1359813
Coohng 〇f Batch crystallizers," J.W. Mullin 及 J. Nyvlt，
Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377。一般而 吕’為有效控制分批法之結晶體之生長，需要小尺寸晶 種。小尺寸晶種可藉由篩選、研磨大結晶體或將大結晶體 微粉化或藉由溶液微結晶化來形成。應注意將結晶體研磨 或微粉化不應導致所要晶型之結晶度之任何改變（亦即， 轉變為非晶型或其他多晶型）。 可在真空下過濾經冷卻的結晶混合物且將所分離的固 體用適當溶劑（諸如冷再結晶溶劑）洗滌，且在氮氣淨化下 乾燥，以得到所要結晶型式。所分離之固體可藉由適當的 光^或分析技術分析，諸如固態核磁共振法、差示掃描量 "、、去X射線粉末繞射法或其類似技術，以保證形成產物 之較佳結晶型式。以結晶程序中最初所用之化合物之重量 。十，所得結晶型式通常以大於約70 wt%分離產率之量、較 佳大於90 wt%分離產率之量製備。必要時可將產物共同 研磨或通過扎篩以使產物去塊。 釔s曰型式可自製備化合物⑴之最後過程之反應介質中直 ^製備it匕舉例如可如下達成：在最後方法步驟中使用化 口物⑴可結晶於其中的溶劑或溶劑混合物。或者結晶型 :可藉由蒸餾或溶劑添加技術獲得。適用於此目的的溶劑 例如上述非極性溶劑及極性溶劑，包括質子性極性溶 劑(諸如醇類)及非質子性極性溶劑(諸如酮類)。 樣本中—種以上之多晶型之存在可藉由諸如粉末X-射線 繞射（PXRD)或固態核磁共振光譜（ssnmr)之技術測定。舉 133132.doc 1359813 例而言，與模擬PXRD圖案相比、實驗測得之PXRD圖案中 之額外峰之存在可指示該樣本中之一種以上的多晶型。模 擬PXRD可由單晶X射線數據計算。參見Smith，D.K·，Μ FOR TRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California，UCRL-7196 (April 1963)。 表徵： 化合物（I)之N-2晶型可使用多種技術（其操作已為一般技 術者所熟知）表徵。表徵方法之實例包括（但不限於）單晶X-射線繞射、粉末X-射線繞射（PXRD)、模擬粉末X射線圖案 (Yin，S.; Scaringe，R. P.; DiMarco，J.; Galella，M.及 Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6 2，80)、差示掃描量熱法（DSC)、固態NMR(Earl， W.L.及 Van der Hart, D. L·，·/. Λαοπ.，1982，岑5，35- 54)、拉曼光譜法（Raman spectroscopy)、紅外光譜法、吸 濕等溫線法、熱解重量分析法（TGA)及熱台技術。 該等晶型可使用單晶X_射線繞射法（其係基於對N-2晶型 之單晶之單位晶胞量測）表徵及鑑別。單位晶胞之詳細說 明提供於 Stout 及 Jensen，X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co.，New York (1968)，第 3 章，該文獻以引用方式併入本文中。或者，晶格内原子獨 特排列之空間關係可根據所觀測之原子分數座標表徵。表 徵晶體結構的另一方式為粉末X射線繞射分析法，其中將 繞射分布與代表純粉末物質的模擬分布對比（兩者皆在相 133132.doc -18- Γ T t Λ j: 1359813 同的分析溫度下運作），及量測以一系列20值表徵的本發 明之晶型。 一般技術者應瞭解X射線繞射圖案可經由量測取決於所 用量測條件的誤差獲得。特定而言，豸f已知χ射線繞射 圖案中之強度視所用量測條件而定可波動。應進一步瞭 解，相對強度亦可視實驗條件而變，且因此不考量強度之 確切篁級。此外，習知X射線繞射圖案之繞射角之量測誤 差通常為約5%或小於5%，且對於上述繞射角應考量此量 測誤差程度。因此，可瞭解本揭示案之晶型不限於提供 本文中所揭示之附圖中所示之X射線繞射圖案完全一致之
X射線繞射圖案的晶型。提供與附圖中所示大體一致之X 射線繞射圖案、DSC熱譜或SSNMR光譜的任何晶型均屬於 本揭示案之範圍。斷定χ_射線繞射圖案實質性質的能力屬 於一般技術者之範圍。 化合物⑴之N-2晶型可單獨用於或與其他化合物組合用 於治療HCV感染。 本揭示案亦提供組合物，其包含治療有效量之化合物⑴ 之N-2晶型及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 /等組合物中之活性成分（亦即化合物⑴之N-2晶型）通 申構成組合物之0」wt%至99 9 wt%， 且通常構成約5至95 wt/二在有些情況下，調配物之阳值可用醫藥學上 之調節劑（諸如碳酸鈣及氧 又 物七甘# $ 娱）調印以增強所調配之化合 物或其傳遞形式之穩定性。本 系之夕晶型之調配物亦 I33l32.doc 丄359813 可含有用於增強吸收性及生物可用性的添加劑。 本揭不案之醫藥組合物可經口、非經腸或經由植入之儲 集囊投與。如本文中所使用的術語非經腸包括皮下、皮 内、靜脈内、肌肉内、關節内、滑膜内、胸骨 病灶内注料難技術。 及 醫藥組合物可呈無菌可注射製劑之形式，例如無菌可注 射水性或油性懸浮液m液可根據此項技術巾已知的 技術、使用適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。有關製備 該等化合物之細節已為熟習此項技術者所知。 經口投與時，本揭示案之醫藥組合物可以任何經口可接 又之劑型(包括但不限於膠囊、錠劑及水性懸浮液及溶液) 投與。在經σ使用之錠劑的情況下，㈣載劑包括乳糖及 玉米澱粉。亦可添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。甩於經口投 與膠囊劑型的適用載劑/稀釋劑包括乳糖、高分子量及低 刀子量聚乙—醇’及乾玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液 時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。需要時，可添加 某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。 適用於上述組合物中的其他載劑可見於標準藥學課本 中例如 Remingt〇n's Pharmaceutical Sciences"，第 19 版 Mack Publishing Company, Easton, Penn·，1995。有關 設計及製備本揭示案之醫藥組合物之適當傳遞形式的更多 細節已為熟習此項技術者所知。 母日母公斤11重約0.05毫克與約100毫克（"mg/kg")之 間尤其每日每公斤體重約〇1毫克與約5〇毫克之間之本 133132.doc
•20· 丄吻813 揭示案之化合物的劑量範圍在用於預防及/或治療hcv介 導疾病之單療法中為典型的。通常，本揭示案之醫藥组厶 物！日投與約1至約3次，或者以連續輸注之方式投與。： 投樂可用作慢性或急性療法。可與載劑物f組合以製備單 劑型之活性成分之量視所治療之主體及特定投藥 變。 如熟習此項技術者所冑解，彳能需I比上述劑量更低或 ^高的劑量1於任何特定患者的特定劑量及治療方案視 多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體 重、-般健康狀況、㈣、膽食、投藥時間、治療持續時 期、排出率、藥物組合、感染之嚴重程度及過程、患者對 f染是否易感及治療醫師之判斷。在一實施例中，單位劑 量調配物為含有如上文中所述之日劑量或亞劑量或其適當 分率之活性成分的彼㈣配物…般而言，治療初始為大 :低於肽之最佳劑量的小劑量。爾後，以小增幅增大劑 里’直至達到該等情境τ的最佳作用…般而言，以大體 侍到有效抗病毒結果而不會導致任何有害或有毒副作用的 濃度範圍投與該化合物最理想。 當本揭示案之組合物包含本揭示案之多晶型與一或多種 :他治療性或預防性藥劑之組合時，該化合物與其他藥劑 —般皆以單治療方案中通常所投劑量之約1 〇%與丨00%之間 且更佳約10%與80%之間的劑量範圍存在。一或多種其他 藥劑之投與可發生於本揭示案之多晶型之前、之後或同 133132.doc -21 - 1359813 當將該多晶型與醫藥學上可接受之載劑一起調配時，所 得組合物可活體内投與哺乳動物，諸如人，以抑制NS5A 或治療或預防HCV病毒感染。此治療亦可使用本揭示案之 多晶型與包括（但不限於）以下各者之藥劑之組合達成：免 疫調節劑，諸如干擾素；其他抗病毒劑，諸如病毒嗤、金 剛烷胺；NS5A之其他抑制劑；HCV生命週期中其他標靶 (諸如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶或内部核糖 體進入位點）之抑制劑；或其組合。其他藥劑可與本揭示 案之多晶型組合以形成單劑型。或者，該等其他藥劑可作 為多劑型之部分單獨投與哺乳動物。 下表1列舉可與本揭示案之化合物一起投與之化合物的 某些說明性實例。本揭示案之化合物可與其他抗-HCV活 性化合物以組合療法共同或分開投與，或藉由將該等化合 物組合成組合物來投與。 表1
商品名 生理學 分類 抑制劑或標把 之類型 供應公司 NIM811 親環素抑制劑 Novartis 曰達仙(Zadaxin) 免疫調節劑 Sciclone 舍維斯(Suvus) 亞曱基藍 Bioenvision 艾克特龍 (Actilon)(CPG10101) TLR9激動劑 Coley 巴塔布林 (Batabulin)(T67) 抗癌劑 β-微管蛋白抑制劑 Tularik Inc” South San Francisco, CA -22- 133132.doc 1359813
商品名 生理學 分類 抑制劑或標乾 之類型 供應公司 ISIS 14803 抗病毒 反義 ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY 薩米特(Summetrel) 抗病毒 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.， Chadds Ford, PA GS-9132(ACH-806) 抗病毒 HCV抑制劑 Achillion/Gilead W0-2005047288(2005 年5月26日）之吡唑幷 嗜咬化合物及鹽 抗病毒 HCV抑制劑 Arrow Therapeutics Ltd. 左旋韋林(Levovirin) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA 美利麥普 (Merimepodib) (VX-497) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge, MA XTL-6865(XTL-002) 抗病毒 單株抗體 XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal 特拉普韋(Telaprevir) (VX-950，LY-570310) 抗病毒 NS3絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN HCV-796 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Wyeth/Viropharma NM-283 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Idenix/Novartis __ 133132.doc -23 -
1359813
商品名 生理學 分類 抑制劑或榡乾 之類型 --- 供應公司 GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Gene Labs/Novartis GL-60667 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Gene Labs/Novartis 2'C MeA 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Gilead PSI6130 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Roche R1626 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Roche 2'C曱基腺苷 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Merck JTK-003 抗病毒 RdRp抑制劑 Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan 左旋韋林(Levovirin) 抗病毒 病毒哇 ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA 病毒吐 抗病毒 病毒唾 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 偉拉11米定(Viramidine) 抗病毒 病毒唾前藥 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA 荷普塔酶(Heptazyme) 抗病毒 核糖酶 Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO BILN-2061 抗病毒 絲胺酸蛋白酶抑制 劑 Boehringer Ingelheim Pharma KQ Ingelheim, Germany SCH 503034 抗病毒 絲胺酸蛋白酶抑制 劑 Schering Plough 133132.doc -24- 1359813
商品名 生理學 分類 抑制劑或標乾 之類型 供應公司 紮達紫(Zadazim) 免疫調 節劑 免疫調節劑 SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo, CA 賽普寧(Ceplene) 免疫調 節劑 免疫調節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego, CA 赛爾赛普(CellCept) 免疫抑 制劑 HCVIgG免疫抑制 劑 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland 絲瓦克(Civacir) 免疫抑 制劑 HC V IgG免疫抑制 劑 Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL 白蛋白干擾素-a(Albuferon-a) 干擾素 白蛋白IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD 幹複津 A(Infergen A) 干擾素 複合干擾素(IFN alfacon-1) InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA Omega IFN 干擾素 IFN-ω Intarcia Therapeutics IFN-β 及 EMZ701 干擾素 IFN-β 及 EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada 利比(Rebif) 干擾素 IFN-β la Serono, Geneva, Switzerland 羅擾素 A(Roferon A) 干擾素 IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland 干擾能(Intron A) 干擾素 IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 133132.doc
-25-
商品名 生理學 分類 抑制劑或標乾 之類型 供應公司 干擾能及日達仙 干擾素 IFN-a2b/al-胸腺 素 RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA 羅擾能(Rebetron> 干擾素 IFN-a2b/病毒〇坐 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 艾克特姆(Actimmune) 干擾素 INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA 干擾素-β 干擾素 干擾素-β-la Serono 多擾能(Multiferon) 干擾素 長效IFN Viragen/Valentis 威擾能(Wellferon) 干擾素 類淋巴母細胞IFN-anl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK 文擾能(Omniferon) 干擾素 天然IFN-a Viragen Inc” Plantation, FL 派羅欣(Pegasys) 干擾素 聚乙二醇化IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland 派羅欣及赛普寧 干擾素 聚乙二醇化IFN-a2a/免疫調節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 派羅欣與病毒。坐 干擾素 聚乙二醇化IFN- a2a/病毒嗤 F. Hoffinann-La Roche LTD, Basel, Switzerland PEG-干擾能 干擾素 聚乙二醇化IFN-a2b S chering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-干擾能/病毒唑 干擾素 聚乙二醇化IFN-a2b/病毒》坐 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 133132.doc -26- 1359813 商品名 生理學 分類 ，------------- 抑制劑或標乾 之類楚 供應公司 IP-501 肝保護 抗纖維化劑 Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, ΜΑ IDN-6556 肝保護 卡斯蛋白酶抑制劑 (caspase inhibitor) Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA ITMN-191(R-7227) 抗病毒 絲胺酸蛋白酶抑制 劑 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶抑制 劑 Genelabs ANA-971 抗病毒 TLR-7激動劑 Anadys 本揭示案之另一態樣提供藉由投與本揭示案之多晶型來 抑制患者中之HCV NS5A活性的方法。 在一實施例中’該等方法適用於降低患者中之HCV NS5A活性。若醫藥組合物僅包含本揭示案之多晶型作為 活性組分，則該等方法可另外包含將選自以下各者之藥劑 投與該患者之步驟.免疫調節劑、抗病毒劑' HCV NS5 A 抑制劑，或HCV生命週期中其他標靶（諸如解旋酶、聚合 酶、蛋白酶或金屬蛋白酶）之抑制劑。此另一種藥劑可在 本揭不案之化合物投與之刖、與之同時或之後投與患者。 在另一實施例中’該等方法用於抑制患者中之病毒複 製。該等方法可用於治療或預防HCV疾病。 本揭示案之多晶型亦可用作貫驗室試劑。該多晶型可成 為設計病毒複製檢定、驗證動物檢定系統及結構性生物學 研究之研究工具’以進一步增強對HCV疾病機制的瞭解。 133132.doc -27-
Γ. t S 1359813 本揭示案之多晶型亦可用於處理或防止物質被病毒污染 且因此可降低與該等物質（例如血液、組織、手術儀器及 服裝 '實驗儀器及服裝，及血液收集或輸血裝置及物質) 接觸之實驗者或醫者或患者之病毒感染之風險。 【實施方式】 以下非限制實例說明本揭示案。 實例
衣m no兮物2 將 20 g(83.9 mmol，I 當量）U，_(聯苯 _4,4,二基）二乙 ^ > 200 mL CH2Cl2^8.7 mL(27.l g , l69>3 m J, ^ ^
量）溴饋入裝配有氮氣管、頂置式攪拌器及熱電偶的丨 頸圓底燒瓶中。將混合物在氮氣下、在周圍條件下擾掉約 2〇小時。將200 mL CHKl2饋入所得漿液中且經由真空蒸 餾法濃縮至約150 mL〇接著經由真空蒸餾法將漿液於thf 中進行溶劑交換直至200 mL之目標體積。歷經h、時將激 液冷卻至20-25。(：且在20_25t下另攪拌一小時。過遽奶白 色結晶固體且用150 mL ChCh洗滌。將產物在真空下、 在60 C下乾燥，產生27.4 g(69.2 mmol，82%)之所要產 I33l32.doc •28· 1359813 物：4\^^11(400 1^1^，€00：13)5 7.95-7.85 (111，411)，7.60-7.50 (m, 4H), 4.26 (s, 4H); ,3C NMR (100 MHz, CDC13) δ 191.0, 145.1, 133.8, 129.9, 127.9, 30.8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1 599，1199; C丨6H〗2Br202之分析計算值： C，48.52; Η, 3.05; Br，40.34。實驗值：C，48.53; H，3.03; Br, 40.53。C16HnBr202 之 HRMS 計算值（M+H; DCI+): 394.9282 ° 實驗值：394.9292 » mp 224-226°C °
0 Boc 製備化合物3 將 20 g(50.5 mmol，1 當量）化合物 2、22.8 g(105.9莫耳， 2.10當量）1-(第三丁氧羰基•脯胺酸及2〇〇 mL乙腈饋入裝 配有氣氣管、熱電偶及頂置式攪拌器的5〇〇 mL夾套燒瓶 中。將漿液冷卻至2(rc，接著添加18 2 mL(13.5 g，104.4 mmol，2.07當量）DIpEA。將漿液溫至25。c且攪拌3小時。 將所得透明有機溶液用3 x⑽mL 13 NaCl水溶液洗 滌藉由真空蒸餾法將富含乙腈溶液於曱苯（目標體積 2 1 5 mL)中進行溶劑交換，直至乙腈小於q 。 133132.doc 29- 1359813
製備化合物4 將78 g(1.011莫耳，20當量）乙酸銨饋入化合物3之甲苯 溶液中且加熱至95-1〇〇。(：。將混合物在95_1〇(rc下攪拌15 小時。反應完成之後，將混合物冷卻至7〇 8〇艺且將7 己酸、40 mL正丁醇及80 „^之5 v〇I%乙酸水溶液饋入。將 所得雙相溶液分離，同時維持溫度>5〇t：。將8〇 ^^之5 vol%乙酸水溶液、3〇 mL乙酸及2〇 mL正丁醇饋入富含有 機相中，同時維持溫度>50。〇。將所得雙相溶液分離，同 時維持溫度>5CTC，且將富含有機相用另外80 mL<5 v〇1% 乙酸水溶液洗滌。接著藉由真空蒸餾法將富含有機相於甲 苯中進行溶劑交換，直至21 5 mL之目標體積。維持溫度 >60 C的同時，將64 mL甲醇饋入。將所得漿液加熱至7〇· 75 C且老化1小時。歷經1小時將漿液冷卻至2〇-25。〇且在彼 溫度下另老化一小時。將漿液過濾且將濾餅用200 mL 10:3 甲苯：甲醇洗滌。將產物在真空下、在7〇〇c下乾燥，產生 19·8 g(31.7 mmol，63%)所要產物：4 NMR (400 MHz， DMSO-^) δ 13.00-ii.oo (Sj 2H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.75- 7.60 (m, 4H), 7.60-7.30 (s, 2H), 4.92-4.72 (m, 2H), 3.65- 3.49 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.39-2.1 (m, 2H), 2.10-
1-87 (m, 6H), 1.60-1.33 (s, 8H), 1.33-1.07 (s, 10H); 13C 133132.doc •30- 1359813 NMR (100 MHz, DMSO-A) δ 154.1，153.8，137.5，126.6, 125.0， 78.9， 78.5， 55.6， 55.0， 47.0， 46.7， 33.7, 32.2, 28.5, 28.2, 24.2, 23.5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156，1125; C36H45N604 之 HRMS 計算值（M+H; ESI+): 625.3502 » 實驗值：625.3502。mp 190-195°C(分解）。
製備化合物5 將25.0 g化合物4(40.01 mmol，1當量）、接著將250 mL 曱醇及32.85 mL(400.1 mmol，10當量）6 M HC1水溶液馈入 裝配有氮氣管及頂置式攪拌器的250 mL反應器中。將溫度 升向至50C且在50°C下授拌5小時。將所得漿液冷卻至2〇_ 2 5 C且在持續授拌約1 8小時。將衆液過滤，得到固體，用 100 mL 90%曱醇/水（V/V)及2 X 100 mL甲醇依次洗滌固 體。將濕濾餅在真空烘箱中、在50°C下乾燥隔夜，得到 18.12经(31.8 111111〇1，79.4°/。）所要產物。 化合物5再結晶 相繼將17.8 g以上化合物5、72 mL曱醇饋入裝配有氮氣 管及頂置式授拌器的250 mL反應器中。將所得襞液在〇c 下攪拌4小時，冷卻至20-251且在20-25。(：下持續授掉bj、 時。將漿液過遽，得到結晶固體，用60 mL曱醇洗務锋晶 固體。將所得濕濾餅在真空烘箱中、在5(rc下乾燥4天， -31 133132.doc •g. 1359813 產生 14.7 g(25.7 mmol ’ 82.6%)之純化產物：4 NMR (400 MHz, DMSO-^d) δ 10.5-10.25 (br, 2H), 10.1-9.75 (br, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.4, 4H), 7.92 (d, J=8.5, 4H), 5.06 (m, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H); ,3C NMR (100 MHz, DMSO-^6) δ 156.6, 142.5, 139.3, 128.1, 127.5, 126.1, 116.9, 53.2, 45.8, 29.8, 24.3; IR (KBr, cm*1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028。C26H32N6C14之分析計算值：C，54.75; H，5.65; Cl，24.86; 1.9%水調整值：C，53.71; H，5.76; N，14.46; Cl, 24.39。實驗值：C，53.74; H, 5.72; N，14.50; Cl，24.49; KF = 1.9。mp 240〇C (分解）。
製備化合物（l) 將100 mL乙腈、13.69 g(89.4 mmol，2.5當量）羥基苯并 三〇坐水合物、15·〇7 g(86 mmol，2.4當量）N·(甲氧羰基）_l-纈胺酸、16.46 g(85.9 mmol，2.4當量）1-(3-二甲基胺基丙 基）_3•乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽及另外100 mL乙腈依序饋 入裝配有氮氣管及頂置式攪拌器的1 L夾套燒瓶中。將所 才寸溶液在20°C下攪拌1小時且將20.4 g(35.8 mmol，1當量） 純化化合物5饋入。將漿液冷卻至約〇°C且將溫度維持在低 於1〇C的同時，歷經30分鐘添加18.47 g(142.9 mmol，4當 133132.doc •32· 1359813 里）一異丙基乙胺。歷經3小時將溶液緩慢加熱至丨5艽且 15C下保持12小時。將12〇 mL 13 wt%水溶液饋入所 得溶液中且加熱至5(rc歷時丨小時。冷卻至2〇1之後添 加100 mL乙酸異丙酯。將雙相溶液經由〇 濾膜過濾 且將混合物分離。將富含有機相相繼用2 X 240 mL之0.5 N NaOH溶液（含有13 wt% Naa)、m紅13糾％水溶 液洗滌。接著藉由真空蒸餾法將混合物於乙酸異丙酯中進 行命劑交換，目標體積為4〇〇 mI^將所得混濁溶液冷卻至 20°C且經由0.45 μηι濾膜過濾。接著藉由真空蒸餾法將透 明/谷液於乙醇中進行溶劑交換，目標體積為丨4〇 mL。維持 50°C溫度的同時，添加66.4 mL(82 3 mm〇丨，2 3當量）於乙 醇中之 1.24 M HC1。接著將 33 mg(〇.〇4 mmol，0.001 當量） 之化合物（I)種晶（參見以下製法）饋入混合物中，且將所得 漿液在50 C下授拌3小時。歷經1小時將混合物冷卻至2〇。〇 且在彼溫度下另老化22小時。將漿液過濾且將濕濾餅用 1 00 mL之2:1丙酮：乙醇洗膝。將固體在真空烘箱中、在 70 C下乾燥，得到22.1 5 g(27.3 mmol，76.3%)所要產物。 h3c〇
化合物⑴之碳處理及再結晶 藉由將3.17 g以上化合物（I)溶解於22 mL曱醇中來製備 化合物（I)之溶液。將溶液以約5 psig、以約58 mL/min之流 133132.doc •33- 1359813 速通過47 mm Cuno Zeta Carbon® 53SP過慮器。用 32 mL 甲 醇沖洗碳過濾器。藉由真空蒸餾法將溶液濃縮為丨6 mL。 維持40-5 0°C之溫度的同時，添加15.9 mL丙酮及5 mg化合 物⑴之種晶（參見以下程序）。接著歷經30分鐘將32 mL丙 輞饋入所得漿液中。將漿液在50°C下保持2小時，歷經約1 小時冷卻至20°C且在20。(：下保持約20小時。將固體過濾， 用16 mL 2:1丙酮：曱醇洗滌，且在真空烘箱中、在6〇。〇下 乾燥，得到2.14 g(67.5%)純化化合物（I) : 土 NMR (400 MHz, DMSO-c/6, 80°C): 8.02 (d, 7-8.34 Hz, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 7.86 (d, 7=8.34 Hz, 4 H), 6.75 (s, 2 H), 5.27 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.17 (t, /=6.95 Hz, 2 H), 3.97-4.11 (m, 2 H), 3.74-3.90 (m, 2 H), 3.57 (s, 6 H), 2.32-2.46 (m, 2 H), 2.09-2.31 (m, 6 H), 1.91-2.07 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 0.79 (d, J=6.32 Hz, 6 H); ,3C NMR (75 MHz, DMSO-^): δ 170.9, 156.9, 149.3, 139.1, 131.7, 127.1, 126.5, 125.9, 1 15.0, 57.9, 52.8, 51.5, 47.2, 31.1, 28.9, 24.9, 19.6, 17.7; IR (純，cm·1): 3385，2971，2873, 2669，1731，1650。 C40H52N8O6Cl2之分析計算值：c，59.18; H，6.45; N，13.80; Cl，8.73。實驗值 C，59.98; H，6.80; N，13.68; Cl，8.77。mp 267°C (分解）。 製備化合物（I)種晶 將 6.0 g(10.5 mmol，1 當量）化合物 5、3 87 g(22.1 mmol，2.1當量）N-(甲氧羰基）_L_纈胺酸、4 45 g(23.2 mmol，2.2當量）1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞 133132.doc •34·
1359813 胺鹽酸鹽、0.289 g(2.14 mmo卜〇·2當量）K經基苯并三唾 及30 mL乙腈饋入25〇 mL圓底燒瓶中。接著將7 μ mL(42.03 nunol，4當量）二異丙基乙胺饋入所得漿液中且 在24-30°C下授拌約18小時。將6 mL水饋入混合物中且加 熱至5〇<t歷時約5小時。將混合物冷卻且將32 mL乙酸乙酯 及30 mL水饋入。將各層分離且將富含有機層用30 mL之1〇 评以>1沾(：〇3水溶液、3〇1^水及2〇11^之1〇〜％1^(：丨水溶 液洗滌。接著將富含有機層經MgS〇4乾燥，過濾，且濃縮 為殘餘物。接著將粗物質經由急驟層析法（二氧化矽凝 膠，二氣曱烷中之0-10%曱醇）純化以得到化合物⑴之游離 驗。 在20C下’將化合物（I)之游離驗（〇·〇3 g)溶於1 mL異丙 醇中。添加無水HC1(70 pL ’溶於乙醇中，約1 ·25 Μ濃度） 且將反應混合物攪拌。向該溶液中添加甲基第三丁基醚（1 mL)且將所得漿液在40°C至50°C下劇烈攪拌12小時《將結 晶漿液冷卻至20°C且過濾。將濕濾餅在20°C下風乾。獲得 白色結晶固體（化合物（I)之N-2晶型）。 使用下述一或多種測試法分析N-2晶型。 1 單晶X-射線量測 在室溫下’使用裝配有Cu Κα韓射之旋轉陽極產生器 (λ=1.54178 Α)的 Bruker ΑΡΕΧ2 Kappa CCD繞射計收集繞 射數據。使用APEX2軟體套裝/程式組（APEX2數據收集及 處理使用者介面：APEX2用戶手冊vl.27 ; BRUKER AXS， INc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 5371 1 USA) 133132.doc -35- 1359813 執行所測強度數據之索引及處理。使用完整數據集測定最 後早位晶胞參數。 藉由直接法求解出結構且使用SHELXTL軟體套裂 (She 丨 ddck，GM_ m7, SHELXTL 結構測定程式 5 1〇 版， Bmker AXS’ Madison，Wisconsin，USA)、藉由全矩陣最小 平方技術改進。改進最小化函數為(丨F<jHFe|)2。R定義為 Σ ||F〇HFc||/Z |F0|，而 RW=[ZW( |F0|-|FC|)2/SW |F〇|2]1/2 ,其中
w為基於觀測強度之誤差的適當加權函數。在所有改進階 段檢查差異傅里葉圖譜（Fourier maps)。所有非氫原子用各 向異性熱位移參數改進。與氫鍵結合的氫原子位於最後差 異傅里葉圖谱中，而其他氫原子位置由具有標準鍵長及鍵 角的理想化幾何圖形計算。其為賦值各向同性溫度因數且 包括於具有固定參數的結構因數計算中。 N-2晶型之結晶數據展示於表2中。原子分數座標列於表 3中。一般技術者應瞭解’座標可稍微變化且視為屬於本 揭7F案之範圍内。
表2 . N-2晶型之結晶數據 溫度 室溫
波長 1.54178 A 晶系，空間群 單位晶胞尺寸 體積 三斜晶系，P 1 a=7.5680(2) Λ α=74.132(2)° b = 9.5848(3) A β = 84.132(2)° c=16.2864(5)人 γ=7〇 646(2)。 1072.06(5)人3 133132.doc -36- 1359813
Z，計算密度 1，1.257 Mg/m3 表3 :原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y Z C7 0.0807 -0.0688 0.0165 H3 0.0264 0.2281 -0.0035 C16 -0.5489 0.4635 -0.1121 H17 -0.7884 0.4046 -0.0848 C4 -0.0807 0.0688 -0.0165 H2 -0.2192 0.4393 -0.0575 C18 -0.7034 0.6975 -0.1863 H5 -0.2549 -0.0380 -0.0365 C13 0.5516 -0.4628 0.1105 H6 -0.5015 0.1728 -0.0892 C15 0.7037 -0.6988 0.1841 H9 0.5090 -0.1737 0.0755 C3 -0.0789 0.2157 -0.0218 H14 0.7875 -0.4013 0.0906 CIO 0.3885 -0.3317 0.0771 H12 -0.0376 -0.2264 0.0165 Cl -0.3895 0.3303 -0.0781 Hll 0.2109 -0.4403 0.0683 C17 -0.7335 0.4794 -0.1115 H8 0.2590 0.0389 0.0270 C2 -0.2275 0.3428 -0.0531 H19 0.8664 -0.8827 0.2693 C5 -0.2458 0.0584 -0.0412 H20A 0.6721 -0.9411 0.1489 C6 -0.3950 0.1847 -0.0720 H20B 0.8848 -1.0218 0.1745 C9 0.3978 -0.1858 0.0641 H22A 0.4299 -0.9831 0.2863 C14 0.7330 -0.4774 0.1143 H22B 0.5433 -1.0623 0.3720 C12 0.0728 -0.2143 0.0290 H24 0.4288 -0.8972 0.4553 Cll 0.2233 -0.3439 0.0597 H29A 0.3610 -0.6896 0.7199 C8 0.2471 -0.0573 0.0347 H29B 0.5410 -0.6388 0.7042 C19 0.7480 -0.8565 0.2404 H29C 0.5552 -0.8060 0.7046 C20 0.7591 -0.9804 0.1959 H26A 0.0099 -0.5669 0.3086 C22 0.5494 -1.0075 0.3126 H26B 0.2158 -0.5619 0.2923 C24 0.3932 -0.7895 0.4232 H26C 0.1027 -0.5160 0.3723 C28 0.4299 -0.7573 0.5628 H25 0.2074 -0.8105 0.3478 C29 0.4783 -0.7007 0.6895 H21A 0.6629 -1.1660 0.2427 C26 0.1249 -0.5830 0.3353 H21B 0.8099 -1.1619 0.3036 C25 0.1972 -0.7461 0.3866 H27A 0.0368 -0.7163 0.4938 -37- 133132.doc 1359813
原子 Y Z 原子 X Y Z C21 0.7052 -1.0999 0.2661 H27B 0.1093 -0.8874 0.4894 C27 0.0588 -0.7834 0.4569 H27C -0.0572 -0.7699 0.4319 C23 0.5435 -0.7711 0.3553 H30 -0.6271 0.8706 -0.2714 C30 -0.7440 0.8547 -0.2454 H31A -0.9249 0.9498 -0.1547 C34 -0.8171 0.7743 -0.3628 H31B -0.7674 1.0278 -0.1856 C31 -0.8522 0.9853 -0.2037 H33A -1.1460 0.9828 -0.2916 C33 -1.0373 1.0092 -0.3191 H33B -1.0659 1.0635 -0.3783 C32 -0.9782 1.1019 -0.2736 H32A -1.0859 1.1679 -0.2499 C38 -0.8340 0.7734 -0.5748 H32B -0.9111 1.1645 -0.3120 C36 -1.1117 0.7288 -0.3922 H36 -1.1758 0.7856 -0.3502 C39 -0.6953 0.7302 -0.7067 H39A -0.7874 0.7037 -0.7301 C37 -1.0485 0.5605 -0.3464 H39B -0.5733 0.6820 -0.7276 C35 -0.9477 0.7893 -0.4312 H39C -0.7221 0.8392 -0.7235 N1 0.5385 -0.6067 0.1537 H37A -1.1562 0.5276 -0.3279 N4 -0.5358 0.6044 -0.1590 H37B -0.9757 0.5444 -0.2977 N2 0.8232 -0.6215 0.1585 H37C -0.9736 0.5027 -0.3846 N3 -0.8254 0.6252 -0.1572 H35 -0.9995 0.8976 -0.4608 N6 -0.8719 0.8722 -0.3123 HI 0.4378 -0.6316 0.1597 N5 0.5974 -0.8687 0.3055 H4 -0.4338 0.6276 -0.1688 N8 -0.8375 0.7087 -0.4913 H2A 0.9413 -0.6576 0.1685 N7 0.3941 -0.6991 0.4812 H3A -0.9442 0.6631 -0.1654 04 -0.6651 0.6742 -0.3518 H8A -0.7710 0.6146 -0.4726 01 0.6094 -0.6663 0.3446 H7 0.3699 -0.6020 0.4611 02 0.4413 -0.8890 0.6028 H40A -1.1909 0.7164 -0.5066 03 0.4448 -0.6524 0.5991 H40B -1.3113 0.8675 -0.4819 05 -0.9383 0.8955 -0.6125 H40C -1.3481 0.7128 -0.4362 06 -0.7001 0.6782 -0.6138 C40 -1.2538 0.7592 -0.4606 Cll -0.2486 0.7587 -0.1475 C12 0.2421 -0.7524 0.1377 133132.doc ·38· 1359813 2.粉末x-射線繞射 將約200 mg樣本裝填於Philips粉末X·射線繞射（pxRD) 樣本固持器中。將樣本轉移至Philips MPD裝置（45 KV， 40 mA，Cu 1<：€〇中。在室溫下、在2至32 2Θ範圍内收集數 據（連續掃描模式，掃描速率0.03度/秒，自動發散及防散 射狹縫、接收狹縫：0.2 mm，取樣旋轉器：開）。 PXRD圖案及由單晶數據計算之模擬圖案之結果展示於 圖1中。 表4列舉描述化合物（I)之N-2晶型的PXRD特徵峰。 表^ .·特徵繞射峰位置（2Θ±0.1)(在室溫下，基於經具有拉 絲毛細管之繞射計（cuKa)收集的高品質圖案，20經1^18丁其 他適當標準校正）
用 TA InstrumentsTM(Q2000、Qi〇〇〇 或 2920 型）執行差示 133132.doc -39· 1359813 掃描量熱（DSC)實驗。稱取樣本（約2-6 mg)置於鋁盤中且準 確記錄至百分之一毫克，且轉入DSC。用50 mL/min氮氣 淨化儀器。在l〇°C/min加熱速率下、在室溫與300°C之間收 集數據。對命尖朝下的吸熱峰作圖。 結果展示於圖2中。 4.固態 NMR(SSNMR) 用Bruker DSX-400，400 MHz NMR光譜儀量測所有固態 C-13 NMR。在約12 kHz下，使用高功率質子去耦及TPPM 脈衝序列及斜坡振幅交叉偏振（RAMP-CP)、經由魔角旋轉 技術（MAS)獲得高解析度光譜（A.E. Bennett等人《/. C/zem. Phys. 1995，/03，695 1)。（G. Metz，X. Wu及 S.O. Smith, J. A, 1994，"0，219-227)。各實驗使用裝填於 筒罐樣式之氡化錯轉子内的約70 mg樣本。化學位移（δ)參 照高頻共振設置為38.56 ppm的外部金剛烷（W.L. Earl及 D.L. VanderHart, 1982，萃S，35-54)。 SSNMR光譜展示於圖3中。 表5列舉描述化合物⑴之N-2晶型的SSNMR特徵峰。 4 5 :化合物（I)之N-2晶型之SSNMR峰位。峰位（δ，ppm)
133132.doc -40-
1359813
【圖式簡單說明】
圖1說明化合物（I)之N-2結晶型式之實驗性及模擬粉末X • 41 - 133132.doc 1359813 射線繞射圖案（在Τ=室溫下，（：ιιΚαλ=1.54178 Α)。 圖2說明化合物（I)之Ν-2結晶型式之差示掃描量熱圖案。 圖3說明化合物（I)之Ν-2結晶型式之固態NMR光譜。 133132.doc • 42·

Claims (1)

  1. J丄J J丄J 第097130412號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年11月） 、申請專利範圍： 之N-2晶型
    2HCI 一種如下化合物 h3co ”有相對於TMS標度之SSNMR峰位（δ，ppm) : 14.8, 15 3 • 9 19·6» 20.4, 25.1, 25.6, 28.4, 29.3, 29.3, 30.1, 32.3, 46·8’ 51·6’ 54_3， 55.2, 57.5， 57.8， 58.2， 111.7， 113.1， 125 4 • ’ 128.5，132.6，133.7，138.8, Γ50.5，151.9, 156.7, 169.9。 2· 一種如下化合物之N-2晶型
    其特徵在於以下單位晶胞參數·· 晶胞尺寸：a=7.5680 A b = 9.5848 A c=l6.2864 A a=74.132度 β = 84.132 度 γ=70·646 度 133132-1001116.doc 1359813 空間群 PI 分子/單位晶胞1 其中該結晶型式之量測係在約20°c至約25°c之間的溫度 下進行。
    •2HCI 〇CH3 3. 一種如下化合物之N-2晶型 h3co 其特徵在於如下表所列之單位晶胞内之原子分數座標： 原子 X Y Z 原子 X Y Z C7 0.0807 -0.0688 0.0165 H3 0.0264 0.2281 -0.0035 C16 -0.5489 0.4635 -0.1121 H17 -0.7884 0.4046 -0.0848 C4 -0.0807 0.0688 -0.0165 H2 -0.2192 0.4393 -0.0575 C18 -0.7034 0.6975 -0.1863 H5 -0.2549 -0.0380 -0.0365 C13 0.5516 -0.4628 0.1105 H6 -0.5015 0.1728 -0.0892 C15 0.7037 -0.6988 0.1841 H9 0.5090 -0.1737 0.0755 C3 -0.0789 0.2157 -0.0218 H14 0.7875 -0.4013 0.0906 CIO 0.3885 -0.3317 0.0771 H12 -0.0376 -0.2264 0.0165 Cl -0.3895 0.3303 -0.0781 Hll 0.2109 -0.4403 0.0683 C17 -0.7335 0.4794 -0.1115 H8 0.2590 0.0389 0.0270 C2 -0.2275 0.3428 -0.0531 H19 0.8664 -0.8827 0.2693 C5 -0.2458 0.0584 -0.0412 H20A 0.6721 -0.9411 0.1489 C6 -0.3950 0.1847 -0.0720 H20B 0.8848 -1.0218 0.1745 133132-1001116.doc -2- ⑧ 1359813 肩子 X y Z 原子 X Y Z C9 0.3978 -0.1858 0.0641 H22A 0.4299 -0.9831 0.2863 C14 0.7330 -0.4774 0.1143 H22B 0.5433 -1.0623 0.3720 C12 0.0728 -0.2143 0.0290 H24 0.4288 -0.8972 0.4553 Cll 0.2233 -0.3439 0.0597 H29A 0.3610 -0.6896 0.7199 C8 0.2471 -0.0573 0.0347 H29B 0.5410 -0.6388 0.7042 C19 0.7480 -0.8565 0.2404 H29C 0.5552 -0.8060 0.7046 C20 0.7591 -0.9804 0.1959 H26A 0.0099 -0.5669 0.3086 C22 0.5494 -1.0075 0.3126 H26B 0.2158 -0.5619 0.2923 C24 0.3932 -0.7895 0.4232 H26C 0.1027 -0.5160 0.3723 C28 0.4299 -0.7573 0.5628 H25 0.2074 -0.8105 0.3478 C29 0.4783 -0.7007 0.6895 H21A 0.6629 -1.1660 0.2427 C26 0.1249 -0.5830 0.3353 H21B 0.8099 -1.1619 0.3036 C25 0.1972 -0.7461 0.3866 H27A 0.0368 -0.7163 0.4938 C21 0.7052 -1.0999 0.2661 H27B 0.1093 -0.8874 0.4894 C27 0.0588 -0.7834 0.4569 H27C -0.0572 -0.7699 0.4319 C23 0.5435 -0.7711 0.3553 H30 -0.6271 0.8706 -0.2714 C30 -0.7440 0.8547 -0.2454 H31A -0.9249 0.9498 -0.1547 C34 -0.8171 0.7743 -0.3628 H31B -0.7674 1.0278 -0.1856 C31 -0.8522 0.9853 -0.2037 H33A -1.1460 0.9828 -0.2916 C33 -1.0373 1.0092 -0.3191 H33B -1.0659 1.0635 -0.3783 C32 -0.9782 1.1019 -0.2736 H32A -1.0859 1.1679 -0.2499 C38 -0.8340 0.7734 -0.5748 H32B -0.9111 1.1645 -0.3120 C36 -1.1117 0.7288 -0.3922 H36 -1.1758 0.7856 -0.3502 C39 -0.6953 0.7302 -0.7067 H39A -0.7874 0.7037 -0.7301 C37 -1.0485 0.5605 -0.3464 H39B -0.5733 0.6820 -0.7276 133132-1001116.doc 1359813 原子 X Y Z 原子 X Y Z C35 -0.9477 0.7893 -0.4312 H39C -0.7221 0.8392 -0.7235 N1 0.5385 -0.6067 0.1537 H37A -1.1562 0.5276 -0.3279 N4 -0.5358 0.6044 -0.1590 H37B -0.9757 0.5444 -0.2977 N2 0.8232 -0.6215 0.1585 H37C -0.9736 0.5027 -0.3846 N3 -0.8254 0.6252 -0.1572 H35 -0.9995 0.8976 -0.4608 N6 -0.8719 0.8722 -0.3123 H1 0.4378 -0.6316 0.1597 N5 0.5974 -0.8687 0.3055 H4 -0.4338 0.6276 -0.1688 N8 -0.8375 0.7087 -0.4913 H2A 0.9413 -0.6576 0.1685 N7 0.3941 -0.6991 0.4812 H3A -0.9442 0.6631 -0.1654 04 -0.6651 0.6742 -0.3518 H8A -0.7710 0.6146 -0.4726 01 0.6094 -0.6663 0.3446 H7 0.3699 -0.6020 0.4611 02 0.4413 -0.8890 0.6028 H40A -1.1909 0.7164 -0.5066 03 0.4448 -0.6524 0.5991 H40B -1.3113 0.8675 -0.4819 05 -0.9383 0.8955 -0.6125 H40C -1.3481 0.7128 -0.4362 06 -0.7001 0.6782 -0.6138 C40 -1.2538 0.7592 -0.4606 C11 -0.2486 0.7587 -0.1475 C12 0.2421 -0.7524 0.1377
    4. 一種如下化合物之N-2晶型 h3co 133132-1001116.doc -4- ⑧ 1359813 在約20°C與約25°c之間的溫度下，粉末X射線繞射圖案 中的特徵峰位於1〇.3±〇.1、12.4士0.1、12.8±〇.1、 13·3±〇·1 s ΐ3·6±0.1 、 15·5±0.1 、 20·3±0·1 、 21·2±0·1 、 22.4±0.1、22·7±0.1 及 23.7±0.1 之 2Θ 之值處。 一種如下化合物之Ν-2晶型
    其特徵在於以下一或多者： a) 具有大體上等於以下參數的單位晶胞： 晶胞尺寸：a=7.5680 A b=9.5848 A c=16.2864 A a=74.132 度 β = 84.132 度 γ=70·646 度 空間群 pi 分子/單位晶胞1 其中該結晶型式之量測係在約20°C至約25。〇之間的溫度 下進行； b) 在約20°C與約25。(：之間的溫度下，粉末X射線繞射圖案 中的特徵峰位於 1〇.3±〇.1、12.4±0.1、12.8±0.1、 13·3±0.1、ΐ3·6±〇.1、15.5±0.1、20.3±0.1、21.2±0.1、 133132-1001116.doc 1359813 22.4±〇.1、22.7士〇.1及23.7士〇.1之20之值處；及/或 c)通常在225-245°C範圍内開始出現熔融體分解吸熱D 6.如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中該n-2晶型係 大體上純的。 7·如清求項6之晶型，其中該N-2晶型具有至少95 wt%之純 度。 8. 如請求項6之晶型，其中該N-2晶型具有至少99 wt%之純 度。 9. 一種如下化合物之大體純n-2晶型
    其在約20°C與約25°C之間的溫度下，粉末X射線繞射圖 案中的特徵峰位於1〇.3±〇.1、12.4±0.1、12.8士0.1、 13.3±0.1、13.6±0·1、15·5±0·1、20.3±0.1、21.2±0.1、 22·4±〇·1、22·7±0·1 及 23.7±0.1 之 2Θ 之值處。 10. —種醫藥組合物’其包含如下化合物之Ν_2晶型
    及醫藥學上可接受之载劑或稀釋劑。 133132-1001116.doc -6- 11. 種醫樂組合物’其包含如下化合物之大體純Ν· 2晶型 H3CO
    2HCI OCH3 及醫藥學上可接受之载劑或稀釋劑。 12.如明求項U之醫藥組合物，其中該Μ晶型具有至少％ wt%之純度》 13. 如明求項11之醫藥組合物，其中該N 2晶型具有至少％ wt%之純度。 14. 一種醫藥組合物，其包含如下化合物之N_2晶型 h3co
    och3 與一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物之組合。 15_如請求項14之醫藥組合物’其中該N-2晶型具有至少9〇 wt%之純度》 16. 如請求項14之醫藥組合物，其中該N-2晶型具有至少95 wt%之純度。 17. 如請求項14之醫藥組合物，其中該N-2晶型具有至少99 wt%之純度。 1 8.如請求項14之組合物，其中該等具有抗-HCV活性之其他 133132.1001116.doc 1359813 化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑（ribavirin)。 19. 如凊求項18之組合物其中該干擾素係選自干擾素 α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2Α及 類淋巴母細胞干擾素τ。 20. 如清求項14之組合物，其中該等其他化合物中至少一者 係選自介白素2、介白素6、介白素12、加強發展出1型 辅助Τ細胞反應之化合物、干擾性RNA、反義RNA、咪 喹莫特（Imiqimod)、病毒唑、肌苷5··單磷酸脫氫酶抑制 劑、金剛烷胺（amantadine)及金剛乙胺（rimantadine)。 21. —種治療有效量之如下化合物之n_2晶型的用途 H3c〇
    係用於製備供治療哺乳動物之HCV感染之用的藥物。 22. 如請求項21之用途，其中該Ν·2晶型具有至少9〇 w⑼之 純度。 23. 如請求項21之用途，其中該Ν-2晶型具有至少％ ^〇/之 純度。 24. 如請求項21之用途’其中該N-2晶型具有至，丨、 v yy wt%之 純度。 25. 如請求項21之用途，其中該哺乳動物為人類。 133132-1001H6.doc
TW097130412A 2007-08-08 2008-08-08 Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4' TWI359813B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95459207P 2007-08-08 2007-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200911790A TW200911790A (en) 2009-03-16
TWI359813B true TWI359813B (en) 2012-03-11

Family

ID=39739413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097130412A TWI359813B (en) 2007-08-08 2008-08-08 Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8629171B2 (zh)
EP (1) EP2183244B1 (zh)
JP (1) JP5244179B2 (zh)
KR (1) KR101508022B1 (zh)
CN (1) CN101778840B (zh)
AR (2) AR070016A1 (zh)
AU (1) AU2008284100B2 (zh)
BR (1) BRPI0815142B8 (zh)
CA (1) CA2695729C (zh)
CL (1) CL2008002354A1 (zh)
CO (1) CO6160327A2 (zh)
EA (1) EA018152B1 (zh)
ES (1) ES2402791T3 (zh)
HK (1) HK1144089A1 (zh)
IL (1) IL203684A (zh)
MX (1) MX2010001368A (zh)
NZ (1) NZ583148A (zh)
PE (1) PE20090940A1 (zh)
TW (1) TWI359813B (zh)
WO (1) WO2009020828A1 (zh)
ZA (1) ZA201000843B (zh)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2486181C2 (ru) * 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
MX2010008699A (es) 2008-02-12 2010-08-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados heterociclicos como inhibidores de virus de la hepatitis c.
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2567047T3 (es) * 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
BRPI1007836A2 (pt) 2009-02-27 2015-09-01 Enanta Phamaceuticals Inc Inibidores do vírus c da hepatite
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
KR20110131312A (ko) * 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG175144A1 (en) * 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
NZ596444A (en) * 2009-05-13 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
RS53856B1 (en) * 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012002759A (es) 2009-09-04 2012-04-30 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos.
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2012007076A (es) 2009-12-18 2012-07-20 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada de hcv.
CN102822175A (zh) * 2009-12-18 2012-12-12 埃迪尼克斯医药公司 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
WO2011075607A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102843909A (zh) 2010-01-25 2012-12-26 埃南塔制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
JP2013521279A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ複製の阻害剤としての医薬併用剤
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011153396A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
WO2012027712A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY33937A (es) * 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
AR087346A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Formulaciones de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
CA2840242C (en) 2011-09-16 2019-03-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
GB2506086A (en) 2011-10-21 2014-03-19 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG11201404475TA (en) 2012-02-10 2014-08-28 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CN105748499B (zh) 2013-01-31 2018-12-28 吉利德制药有限责任公司 两个抗病毒化合物的联用制剂
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN105073740B (zh) * 2014-01-21 2017-06-27 杭州普晒医药科技有限公司 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途
WO2016054240A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
WO2016075588A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable amorphous daclatasvir dihydrochloride
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
CN104546780A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 安徽一灵药业有限公司 一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法
EP3237405A1 (en) 2014-12-26 2017-11-01 Cipla Limited Polymorphic forms of methyl((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate and salts thereof
CN105985227A (zh) * 2015-02-06 2016-10-05 上海特化医药科技有限公司 4,4’-二卤乙酰联苯的制备及应用
CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2016-12-07 Zentiva, K.S. Pevné formy Daclatasviru
WO2017006227A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 Mylan Laboratories Limited Preparation process of amorphous daclatasvir dihydrochloride, amorphous solid dispersion thereof and preparation processes thereof
WO2017021904A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Laurus Labs Private Limited Daclatasvir free base and process for the preparation thereof
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105153128A (zh) * 2015-10-15 2015-12-16 上海众强药业有限公司 一种合成达卡他韦中间体的新方法
WO2017076358A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 咪唑基联苯基化合物盐的新晶型及其制备方法
CN105566303A (zh) * 2016-01-25 2016-05-11 上海众强药业有限公司 达卡他韦新晶型及其制备方法
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN106188016A (zh) * 2016-07-04 2016-12-07 福建广生堂药业股份有限公司 盐酸达卡他韦的二水合物及其制备方法
US20190256498A1 (en) 2016-07-08 2019-08-22 Lupin Limited Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride
WO2018015847A1 (en) * 2016-07-18 2018-01-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of daclatasvir and salts
CN106496199A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 上海博志研新药物技术有限公司 达卡他韦及其中间体的制备方法
CN109305962B (zh) * 2017-07-28 2022-01-18 扬子江药业集团有限公司 一种盐酸达拉他韦的精制方法
WO2019030387A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Sandoz Ag SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
CN108675998B (zh) * 2018-06-28 2019-08-13 北京凯因格领生物技术有限公司 一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物
WO2020117849A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
JPH08505854A (ja) 1993-01-14 1996-06-25 マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド
EP1532118A2 (en) 2002-07-05 2005-05-25 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
BRPI0615934A2 (pt) 2005-09-16 2011-05-31 Arrow Therapeutics Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um derivado de bifenila, composição farmacêutica, e, produto
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
CA2653924A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7728027B2 (en) * 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
EA201000196A1 (ru) 2010-06-30
IL203684A (en) 2014-12-31
BRPI0815142B1 (pt) 2018-09-25
WO2009020828A1 (en) 2009-02-12
AR104566A2 (es) 2017-08-02
EP2183244A1 (en) 2010-05-12
US8629171B2 (en) 2014-01-14
CL2008002354A1 (es) 2009-01-02
ES2402791T3 (es) 2013-05-09
AU2008284100B2 (en) 2014-01-16
JP5244179B2 (ja) 2013-07-24
CO6160327A2 (es) 2010-05-20
CN101778840A (zh) 2010-07-14
EA018152B1 (ru) 2013-05-30
PE20090940A1 (es) 2009-07-13
CN101778840B (zh) 2013-11-13
TW200911790A (en) 2009-03-16
KR20100042641A (ko) 2010-04-26
US20090041716A1 (en) 2009-02-12
MX2010001368A (es) 2010-03-01
BRPI0815142B8 (pt) 2021-05-25
CA2695729A1 (en) 2009-02-12
KR101508022B1 (ko) 2015-04-08
ZA201000843B (en) 2011-04-28
CA2695729C (en) 2015-03-31
AU2008284100A1 (en) 2009-02-12
JP2010535785A (ja) 2010-11-25
AR070016A1 (es) 2010-03-10
HK1144089A1 (en) 2011-01-28
NZ583148A (en) 2011-04-29
EP2183244B1 (en) 2013-01-23
BRPI0815142A2 (pt) 2015-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI359813B (en) Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'
US8338606B2 (en) Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US20060199773A1 (en) Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
EP3042901B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
WO2015113521A1 (zh) 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
AU2013231052B2 (en) Crystalline forms of n-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4r)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-n-((1r,2s)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-l-prolinamide
US20210395232A1 (en) Co-crystal forms of selinexor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees