TWI344951B - Tetralin and indane derivatives and uses thereof - Google Patents

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TWI344951B
TWI344951B TW094145383A TW94145383A TWI344951B TW I344951 B TWI344951 B TW I344951B TW 094145383 A TW094145383 A TW 094145383A TW 94145383 A TW94145383 A TW 94145383A TW I344951 B TWI344951 B TW I344951B
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Robert Greenhouse
Ralph New Harris Iii
Saul Jaime-Figueroa
James M Kress
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
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Hoffmann La Roche
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之經取代茚滿與四氫莕化合物，及有關 聯之組合物，其對於製備可作為治療劑使用之藥劑之用 途，及其製備方法。其可用於治療中樞神經系統（CNS)疾病 與胃腸道病症。 【先前技術】 5-羥色胺（5-HT)在腦中作為主要調制神經遞質之作用，係 經過多種受體族群所媒介，稱為5-HT1, 5-HT2，5-HT3，5-HT4, 5-HT5, 5-HT6及5-HT7。基於腦中之高含量5-HT6受體mRNA， 已被述及的是，5-HT6受體可在中枢神經系統病症之病理學 與治療上扮演一項角色。特定言之，5-HT2選擇性與5-HT6 選擇性配位體已被確認為潛在地可用於治療某些CNS病 症，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、焦慮、抑鬱、躁狂 抑營、精神病、瘤痛、迷亂性強迫病症、心情病症、偏頭 痛、阿耳滋海默氏病（認知記憶之加強）、睡眠病症，進食 病症，譬如厭食、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不能、注 意力不足活動過度病症（ADHD)、注意力不足病症（ADD)，戒 除藥物濫用，譬如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯并二氮七圜類， 精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷害有關聯之病 症，譬如水腦。亦預期此種化合物可用於治療某些胃腸（GI) 病症，譬如功能性腸病症。參閱，例如B.L. Roth等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,第 1403-14120 頁，D.R. Sibley 等人， Mol. Pharmacol·，1993, 43，320-327，A.J. Sleight 等人，神經傳遞， ^44951 9S，11，1-5 ’ 及 A.J. Sleight 荨人，血_ 清素 id 研究警告，1997 2(3) 115-8 。 ’ 雖然有些5-HT6與5-HT2A調制劑已被揭示，但仍需要可用 於調制5-HT6受體、5-HT2A受體或兩者之化合物。 【發明内容】 本發明係關於式I之經取代茚滿與四氫莕化合物，及有關 聯之組合物，其對於製備可作為治療劑使用之藥劑之用 途，及其製備方法：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： m為0至3 ; P為1至3 ; q為0、1或2 ;
Ar為視情況經取代芳基，或視情況經取代之5或6 員雜芳基； -—〜為一個選用鍵結； 各Ri係獨立為ii基、（：卜12-烷基、Cl_12-齒烷基、 ci-i2-院氧基、羥基、Cl.12_雜烷基、氰基、_s(〇)t_Ra、 -C(=〇)-NRbRc . .so^^bRC , -N(Rd).C(=〇)-Re,t .C(=〇>Re ^ t t 為〇至2，Ra，Rb，RC，Rd及Re係各獨立地為氫、Ci_i2_烷基、 貌氧基或羥基； 107330 ·Ί· ⑧ 1344951 備方法。於特殊具體實施例 ,, 财，本”係提供六氫咐畔基 取代之心林酮化合物，及有關聯之醫藥組合物，以 於=可用於治療中樞神經系統（⑽）疾病與胃腸道病症 之藥劑之用途。 本揭示内容中所引用之所右 所有么報，均以其全文併於本文 供參考。 ·、冑述及否則於本申請案(包括本專利說明書與請
求項)中所使用之下列術語’均具有下文所予之定義。必須 指出的是’當使用於本專利 〇 哥扪°兑明書及隨文所附之請求項中 時’單數形式"一種"、”—伽"β，, 個及该係包括複數指示物， 除非内文另有清楚指述。 "催動劑"係指會加強另一種化合物或受體位置活性之化 合物。 t抗Μ係指會減少或預防另一種化合物或受體位置作 用之化合物。
烧土係思明單貝線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由 碳與氫原子組成’具有-至十二個碳原子。"低碳烷基”係 指一至六個碳原子之烷基（意即"q-Q烷基”）。烷基之實例 包括但不限於甲基、乙基'丙基'異丙基、異丁基'第二 丁基、第二-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二基，以及特 別以後文本發明實例說明之基團。 次烧基”係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基， 或二至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如亞曱基、 次乙基、2,2-二曱基次乙基、次丙基、2_甲基次丙基、次丁 107330 基、次戊基，以及特別以後文本發明實例說明之基團。 "次烯基"係意謂二至六個碳原子之線性不飽和二價烴 基，或三至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如次乙 烯基（-CH=CH-)、2,2-二甲基次乙烯基、次丙烯基、2_曱基次 丙烯基、次丁烯基、次戊烯基’以及特別以後文本發明實 例說明之基團。 ’’炫羰基”係意謂式-C(0)-R基團，其中R為如本文中定義 之烧基。 "烷羰基胺基烷基"係意謂式-R-NRLR"基團，其中R為次烷 基’ R'為氫或烧基，而R"為如本文中定義之烧徵基。 烧基酿基係意s胃式-S〇2 -R基團，其中R為如本文中定 義之烷基。 "烷基磺醯基烷基"係意謂式-R-S〇2 -R，基團，其中R，為烷 基，而R為如本文中定義之次烷基。 "烷基磺醯基烷胺基烷基••係意謂式-R-NRLR”基團，其中R 為次炫基’ R1為氫或烧基，而R"為如本文中定義之烧基石黃 醯基烷基。 "烷基績醯胺基院基”係意謂式-R，NR'-S〇2 -R"基團，其中R 為次烧基，R'為氫或炫基，而R"為如本文中定義之烧基。 "烷氧基"係意謂基團-OR，其中R為如本文中定義之烷 基。烷氧基部份基團之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、 異丙氧基，以及特別以後文本發明實例說明之基團。 "烧氧幾基"係意謂式-C(0)-R基團，其中R為如本文中定 義之烷氧基。 107330 10 1344951 ••烷氧羰基胺基烷基"係意謂式-R-NR，-R"基團，其中R為次 烷基’ R'為氩或烷基，而R"為如本文中定義之烷氧羰基。 •'烷氧羰基烷基"係意謂式-R-C(〇)-R·基團，其中R'為烷氧 基，與R為如本文中定義之次烷基。 "烷氧羰基烷胺基烷基”係意謂式-R_NR'-R”基團，其中R為 次烷基’ R'為氫或烧基，而R"為如本文中定義之烷氧羰基 烷基。
"烷氧烷基”為式-R-OR'基團，其中R，為烷基，而R為如本 文中定義之次烷基。 "烷氧烷基胺基烷基"係意謂式-R-NR，-R"基團，其中R為次 烷基，R'為氩或烧基，而R”為如本文中定義之烷氧烷基。 "胺基”係意謂基團-NRR'，其中R與R，各獨立為氫或如本 文中定義之烷基。因此”胺基”包括"烷胺基"與"二烷胺基"。 脒基"係意謂下式基團
其中各R係獨立為氫或如本文中定義之烷基。”N-氰基脒 N-R 基"係意謂式 R或入N-R•基團，其中R1為氰基，且R為 氫或如本文中定義之烧基。 "胺基磺醯基"係意謂式-S02-R基團，其中R為-NR'-，而R' 為氫或如本文中定義之烷基。 "脒基烷基"係意謂-R-R|基團，其中R·為脒基，而R為如 本文中定義之次烷基。 胺基烷基"係意謂-R-R'基團，其中R'為胺基，而R為如 107330 11 (S： 1344951 本文中定義之次烷基。"胺基烷基"包括胺基甲基、胺基乙 基、1-胺基丙基、2-胺基丙基等。"胺基烷基"之胺基部份基 團可被烷基取代一次或兩次，以個別提供"烷胺基烷基"與" 二烷胺基烷基烷胺基烷基"包括甲胺基甲基、甲胺基乙 基、甲胺基丙基、乙胺基乙基等。"二烷胺基烷基"包括二 甲胺基曱基、二曱胺基乙基、二甲胺基丙基、N-曱基-N-乙 胺基乙基，以及特別以後文本發明實例說明之基團。 ”烷胺基烷基"係意謂式-R-NR’-R"基團，其中R|為氫或烷 基，R"為烷基，而R為如本文中定義之次烷基。”二烷胺基 烷基”為烷胺基烷基，其中R'為烷基》 ••胺基幾基”係意謂式-C(〇)-R基團，其中r為如本文中定 義之胺基。 •'胺基羰基院基”係意謂式-R-C(0)-R’基團，其中R’為胺 基，而R為如本文中定義之次烷基。 "胺基羰基烷胺基烷基'’係意謂式-R-NR’-R”基團，其中R為 次炫基，R’為氫或炫·基’而R"為如本文中定義之胺基幾基 院基。 "胺基烷羰基"係意謂式-C(0)-R-R'基團，其中R，為胺基， 而R為如本文中定義之次烧基。 "胺基烧幾基胺基烧基"係意謂式-R-NRLR"基團，其中R為 次烧基’ R1為氮或烧基’而R"為如本文中定義之胺基娱基 烷基。 "胺基確醯胺基院基"係意謂式-R-NR’-S〇2 -R"基團，其中R 為次烧基’ R為鼠或烧基’而R"為如本文中定義之胺基。 107330 (S. 1344951 "芳基"係意謂單價環狀、芳族烴部份基團，包括單_、雙 •或二裱狀芳族裱。芳基可如本文定義視情況經取代。芳基 部份基團之實例包括但不限於苯基、莕基、茶基、菲基、 苐基、茚基、雙伍圜基、奠基、氧二苯基、聯苯基、亞甲 基一笨基、胺基二笨基、二笨基硫基、二笨基磺醯基、二 苯基亞異丙基、苯并二氧陸圜基、苯并呋喃基、苯并二氧 基、苯并哌喃基、苯并呤畊基、苯并噚畊酮基、苯并六氫
峨咬基、苯并六氫則基、苯并四氫㈣基、苯并嗎福琳 基、亞甲二氧基苯基、次乙二氧基笨基，以及特別以後文 本發明實例說明之基團，包括其部份氫化衍生物。 次芳基"係意謂二價芳基，其中芳基係如本文定義。" 次芳基"包括例如鄰…間-及對·次苯基（個別為丨，2_次苯基、 1，3-次苯基及1’4-次苯基)，其可如本文中定義視情況經取代。 ”芳基烷基"與"芳烷基”可交換使用，其係意謂基團 -R-R’ ’其中R為次烷基’而R，為如本文中定義之芳基；例如
节基、苯基乙基、3·(3·氯苯基>2_f基戊基等，係為芳烧基 之實例。 環烷基”係意謂飽和碳環族部份基團，包括單-或雙環狀 環。環烷基可視情況被一或多個取代基取代，其中各取代 基係獨立為經基、烧基、絲基、録、i貌基、胺基、 單烷胺基或二烷胺基，除非另有明確指示。環美 團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 %庚基等，包括其部份不飽和衍生物，譬如環己烯美、環 戊烯基，以及特別以後文本發明實例說明之基團。 107330 ”壞烷基烷基”係意謂式-R-R，部份基團，其中r為次烷 基，而R'為如本文中定義之環烷基。 丫％ "胍基"係意謂式N、R，•基團，其中各R係獨立為氫或 烷基，R’為氫、烷基或苯基，而R”為氫、烷基或氰基。 ”胍基"之苯基部份基團可如本文中定義視情況經取代。， 氰基胍基係意謂關於胍基之化學式中之R"為氰基。 "胍基烷基"為基團_R_R，，其中R，為胍基，而尺為如本文 中定義之次烷基。"N-氰基胍基烷基"係意謂R，為如本文中定 義之N-亂基脈基。 ••胍基羰基烷基”係意謂式_R_C(0)_R|基團，其中R，為胍 基，而R為如本文中定義之次烷基。 雜烧基係意謂如本文中定義之烧基，其中一、二或三 個虱原子已被取代基置換，取代基獨立選自包括_〇pa、 -NRbRe及-S(0)nRd(其中n為整數〇至2)’並瞭解雜烷基之連接 點係經過碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環 烷基烷基；Rb與Re係互相獨立為氫、醯基、烷基、環烷基 或環烷基烷基；且當η為〇時，Rd為氫、烷基、環烷基或環 烷基烷基，而當η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基 烷基、胺基 '醯基胺基、單烷胺基或二烷胺基。代表性實 例包括但不限於曱氧基、乙氧基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-羥基-1-羥曱基乙基、2,3-二羥 基丙基、1-羥曱基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基 •1-甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-曱磺醯基乙基、 107330 • 14 · 1344951 胺基磺醯基f基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲 胺基磺醯基f基、甲胺基磺醯基乙基、甲胺基磺醯基丙基， 以及特別以後文本發明實例說明之基團。 "雜芳基"係意謂5至12個環原子之單環狀或雙環狀單價 基團，具有至少一個含有一、二或三個選自N、〇*s之環 雜原子之芳族環，其餘環原子為C，並瞭解雜芳基之連接 點係在芳族環上。雜芳基環可如本文中定義視情況經取 代。雜芳基部份基團之實例包括但不限於咪唑基、噚唑基、 ·#十坐基、噻唑基、異噻唑基、哼二唑基”塞二唑基、吡 井基、P塞吩基、苯并p塞吩基、硫苯基、吱喃基、嗓喃基、 吡啶基、吡啶基、嗒畊基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喳 啉基、異喳啉基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并硫代哌 喃基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并呤二唑基、苯并嘧 嗤基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、 二唑基、三畊基、喳喏啉基、嘌呤基、喳唑啉基、喳畊基、 φ 喑啶基、喋啶基、咔唑基、一氮七圜烯基、二氮七圜烯基、 疋基4 ’包括其部份氫化衍生物。前文所提及之雜芳基 部份基團可為部份飽和。因此，"雜芳基"包括"二氫咪唑基 ”、"四氫嘴咬基"’以及特別以後文本發明實例說明之基團。 "次雜芳基"係意謂二價雜芳基，其中雜芳基係如本文定 義。”次雜芳基”可如本文定義視情況經取代。”次雜芳基" 包括例如次响哚基、次嘧啶基，以及特別以後文本發明實 例說明之基團。 "雜芳基胺基烷基，，係意謂式-R-NR'-R"基團，其中R為次烷 107330 -15- ⑧ 1344951 基，為氫或烷基，而R”為如本文中定義之雜芳基。 鹵基與"鹵素”術語，可交換使用，其係指取代基氟 基、氣基、溴基或碘基。 ”鹵烷基"係意謂如本文中定義之烷基，其中—或多個氫 已破相同或不同鹵素置換。舉例之鹵烷基包括、 -CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如-CF3),以及特別以後文 本發明實例說明之基團。 雜環基胺基”係意謂飽和環，其中至少一個環原子為 N、NH或N-烷基，而餘環原子係形成次烷基。 雜環基"係意謂單價飽和部份基團，包含一至三個環， 併入一、二或三或四個雜原子（選自氮' 氧或硫）。雜環基 環可如本文定義視情況經取代。雜環基部份基團之實例包 括但不限於六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、一 氮七圜烯基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫味嗤基、四 氫咪唑基、吡啶基、嗒畊基、四氫$唑基、異四氫号唾基、 嗎福p林基、p塞β坐°定基 '異塞唾β定基' (1昆σ定基、ρ奎琳基、異 Ρ奎淋基、苯并_ β坐基、Ρ塞二嗤α定基、苯并ρ塞„坐唆基、苯并 唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫喊 喃基、硫基嗎福11林基、硫基嗎福ρ林基亞颯、硫基嗎福琳基 石風、二氫4 ?林基、二氫異卩奎琳基、四氫Ρ奎Ρ株基、四氫異口奎 啉基，以及特別以後文本發明實例說明之基團，包括其部 份不飽和衍生物。 "經烧基"係意謂如本文中定義之烧基，其係被經基取代 ^ '二或三次。 107330 -16- ⑧ 1344951 "羥烷基羰基"係意謂式-C(0)-R-〇H基團，其中尺為如本文 中定義之次烷基。 "經院基羰基胺基院基”係意謂式_r_NR，_r"基團，其中R為 次燒基，R'為氫或烧基，而R"為如本文中定義之經烧基叛 基0 Ί烧基胺基烧基”係意謂式-R-NR’-R”基團，其中r為次烧 基，R’為氫或炫基，而R"為如本文中定義之經坑臭。
二氫_π坐基"係意謂式.' r基團，且更佳為式 基團，其中R為氫或烧基。”二氫味。坐基"可與"4,5_二氫_ih. 咪唑-2-基"交換使用。 ”咪唑酮基”係意謂式 基團，其中R為氩或烷基。 \
基團 且更佳為式
”咪咬酮基胺基烧基"係意謂式"基團，其中R為次 院基’ R'為氫或烧基，而R"為如本文中定義之味唆_基。 一虱°米σ坐基烧基係意謂-R-R'基團，其中r’為如本文中 定義之二氫咪β坐基，而R為次院基。 ”二氫咪唑基胺基烷基"係意謂-R-RLR”基團，其中R"為如 本文中疋義之一風°米。坐基，R為胺基，而R為次烧基。”二 氣咪唾基胺基烧基之胺基部份基團可視情況被院基取代。 0
基團，其中R為氫或如 "咪唑基羰基"係意謂式 本文中定義之烷基。 107330 ⑧ 1344951 "二氫咪唑基胺基烷基"係意謂式-R-NR’-R”基團，其中R為 次烧基，R'為氫或炫基，而R"為如本文中定義之二氣味嗤 基。 "咪唑基胺基烷基"係意謂式-R-NR'-R”基團，其中R為次烷 基’ R'為氫或如本文中定義之烷基，而R”為咪„坐基。 ”二氫咪唑基烷基”為式-R-R”基圑，其中R為次烷基，而 R"為如本文中定義之二氫咪唾基。
"二氫11米吐基幾基胺基烧基"係意謂式-R_C(0)-NR，-R”基 團，其中R為次烷基，R·為氫或烷基，而R"為如本文中定 義之二氫咪唑基。 喷咬基胺基院基"係意謂-RH1基團，其中R"為痛咬基 (較佳為嘧啶-2-基），R'為胺基’而R為次烧基。"嘧啶基胺 基烧基π之嘧咬基部份基團可如本文定義視情況經取代，而 "嘧啶基胺基烷基”之胺基部份基團可視情況被烷基取代。
基團，其中R為氮或如
"吡咯基羰基"係意謂式 本文中定義之烷基。 吡咯基羰基胺基烷基”係意謂式-R-NR'-R"基團，其中R為 次院基，R'為氫或烧基，而R"為如本文中定義之p比各基赛炭 基0 〇 "四氫吡咯基羰基”係意謂式 V基團，其中R為氫 或如本文中定義之烧基。 "四氫吡咯基羰基胺基烷基"係意謂式-R-NR’-R"基團，其 107330 -18- 1344951 中R為次烷基，R，為氫或烷基，而R"為如本文中定義之四 氫P比洛基幾基。 ”四氫嘧啶基"係意謂四氫嘧啶基，較佳為Μ,ν—四 氫嘧啶-2-基，且可如本文定義視情況經取代/四氫嘧啶基 包括5,5-一甲基-1，4,5,6-四氫嘴咬-2-基。 ”四氫嘧啶基胺基烷基"係意謂基團"，其中R"為 四氫嘧啶基，R'為氫或烷基，而尺為如本文中定義之次烷 基。
其係意謂下式基團 "脲"或"月尿基"可交換使用 ? ί '
V 丫 N、R 其中各R係獨立為氫或烷基。 ”脲烷基"係意謂基團R_R，，其中Rl為脲，而R為如本文中 定義之次烷基。
"視情況經取代”，當與”芳基”、苯基”、”雜芳基"或"雜 環基"聯合使用時’係意謂芳基、笨基、雜芳基或雜環基， 其係視情況獨立地被一至四個取代基，較佳為一或兩個取 代基取代，取代基選自烧基、環烧基、㈣纽基、雜烧 基、羥烷基、自基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、 醯基胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、齒烷基、齒烷氧基、雜 烷基、-COR (其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基）、 -(CR|R")n-COOR(其中η為整數〇至5 ’ R’與R”係獨立為氫或燒 基，且R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、笨基或苯基 烷基），或-(CR’Rn)n -CONRaRb (其中n為整數〇至5，R,與R"係 獨立為氫或烷基，且Μ與Rb係互相獨立為氫、烷基、環烷 107330 •19·
dN 1344951 基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。 ”脫離基”係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關 聯意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子 或基團。脫離基之實例包括但不限於齒素，烷-或芳基磺醯 氧基’譬如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲基、苯 磺醯基氧基、曱苯磺醯基氧基與，塞吩基氧基、二函基膦醯 基氧基、視情況經取代之芊氧基、異丙基氧基、醯氧基， 以及特別以後文本發明實例說明之基團。
"調制劑”係意謂與標的交互作用之分子。交互作用包括 但不限於如本文中定義之催動劑、拮抗劑等。 "選用”或”視情況"係意謂隨後所述之事件或狀況可以 但未必發生’且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 況’及其中未發生之情況。 "疾病狀態"係意謂任何疾病、症狀、病徵或適應徵。 "惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"係意謂該溶劑在伴隨其
所描述之反應條件下為惰性，包括例如苯、曱苯、乙腈、 氫夫南N，N_—甲基曱醯胺、氣仿、二氯化甲烷或二氯 甲烧 '一氯乙⑥、乙^1'醋酸乙s旨 '丙酉同、甲基乙基嗣、 :醇、乙醇、丙醇 '異丙醇、第三丁醇、二氧陸圜”比。定 ，’、_有相反之才曰疋，否則使用於本發明反應中之溶劑 為惰性溶劑.。 a樂學上可接受•’係意謂其可用於製備醫藥組合物，其通 节為安全、無毒性，且既非在生物上亦非在其他方面是不 期望的，並包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受者。 107330 -20- ⑧ 丄344951 化合物之"藥學上可接受之鹽"係意謂鹽，其為如本文中 定義之藥學上可接受’且具有母體化合物所要之藥理學活 性。此種鹽包括： 與無機酸類形成之酸加成鹽，該無機酸類譬如鹽 酸、氩溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類 形成者’該有機酸類譬如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚 糖酸 '葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥莕酸、2_羥基 乙烷磺酸'乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、 苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏康酸、2_萘磺酸、丙酸、柳 酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基醋酸等； 或 s存在於母體化合物中之酸性質子，無論是被金 屬離子置換，例如驗金屬離子、鹼土離子或紹離子； 或與有機或無機鹼配位時所形成之鹽。可接受之有
機驗包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三 乙醇胺"丁二醇胺等。可接受之無機鹼包括氫氧化 銘氫氧化飼、氫氧化鉀、碳酸釣及氮氧化納。 較佳藥學上可接受之鹽係為製自醋酸、鹽酸 '硫酸1 燒績酸、順丁稀二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、納、卸、 鈣、辞及鎂之鹽。 應明瞭的疋，對於藥學上 + η。 了接文鹽之所有指稱，係包括 相同酸加成鹽之如本文中中莫 曰 義之溶劑加成形式（溶劑合物） 或、，.吉日日形式（多晶型物）。 107330 1344951 月1j體藥物”與"前藥"兩術語可於本文中交換使用，其係 指當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，會在活體内釋 出根據式I之活性母體藥物之任何化合物。式I化合物之前 體藥物係藉由改變一或多個存在於式I化合物中之官能基 而製成，其方式係致使改質物可在活體内被分裂，以釋出 母體化合物。前體藥物包括式I化合物，其中式I化合物中 之經基、胺基或氫硫基係結合至任何基團，其可在活體内 被分裂’以個別再生自由態羥基、胺基或氫硫基。前體藥 物之實例包括但不限於式I化合物中羥基官能基之酯類（例 如醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基曱酸酯類（例 如N，N-二甲胺基羰基），胺基官能基之N_醯基衍生物（例如N_ 乙醯基）、N-Mannich氏鹼、Schiff氏鹼及烯胺酮類，式I化合 物中之酮與醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮類及烯醇酯類 等’參閱Bundegaard，H."前體藥物之設計”第丨说頁，Elesevier，
New York-Oxford (1985)等。 "保護基"或"保護用基團”係意謂此基團會選擇性地阻 斷多官能性化合物中之一個反應性位置，以致化學反應可 選擇性地在另一個未經保護之反應性位置上進行，呈在合 成化學中習用上與其有關聯之意義。本發明之某些方法會 倚賴保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧原 子。例如胺基保護基”與”氮保護基”術語，可於本文中 交換使用’且係指意欲保護氮原子’以防止合成程序期間 不期望反應之有機基團。舉例之氮保護基包括但不限於三 敗乙醯基、乙酿胺基、苄基（Bn)、芊氧羰基（羰芊氧基， 1344951 CBZ)、對-甲氧基节氧幾基、對_硝基苹氧幾基、第三-丁氧 幾基(BOC)等。熟諳此藝者知道如何選擇易㈣除，且有能 力忍受隨後反應之基團。 "溶劑合物”係意謂溶劑加成形式，其包含無論是化學計 量或非化學計量之溶劑。一些化合物具有捕獲固定莫耳比 之溶劑分子之傾向’呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 若溶劑為水’則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個 水分子與物質之一結合而形成，坌士 u〆 其中水係保有其分子狀態 為H2〇，此種結合能夠形成一或多種水合物。 "病患"係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物係意謂 哺乳動物綱之任何成員，包括但不限於人類；非人 譬如黑龍及其他無尾猿與猴子物種；農場動物， 馬：綿羊、山羊及豬；家中動物，譬如兔子、狗 實驗至動物，包括齧齒動物，譬如大白鼠、 天竺鼠等》非哺乳動物之實例包 " "上 員1幻L括但不限於鳥類等。丨丨病志 —司並未表示特定年齡或性別。 心 〜療上有效量"係意謂化合物之量，當 电、 疾病狀態時，苴係足以、t ，心以治療 " 達成對該疾病狀態之此種治療。 聽化合物、所治療之疾病 疾病之嚴重性、病患之年齡盥 “療 與形4 干齡與相對健康情況、投藥之途栌 負責醫療或獸醫業者之判斷及其他因素 上文所定義者"與"本文所定義者”之街語， \ 數時，係參考該變數寬 w 種變 欠歎之見廣疋義’以及若含有時之較佳、 >07330 ⑧ •23- 更佳及最佳定義併入其中。 疾病狀態之'’進行治療"或"治療作業"係包括： (i)預防疾病狀態，意即造成該疾病狀態之臨床徵候 不會在可能曝露至或易罹患該疾病狀態，但尚未 經歷或顯示該疾病狀態徵候之病患中發展。 (11)抑制疾病狀態’意即遏制疾病狀態或其臨床徵候 之發展，或 (iii)減輕疾病狀態，意即造成該疾病狀態或其臨床徵 候之暫時或永久退化。 處理"、"接觸"及"反應"之術語，當指稱化學反應時， 係意謂在適當條件下添加或混合兩種或多種試劑，以產生 所指示及/或所要之產物。應日月瞭的是，產纟所指示及/或 所要產物之反應可能未必直接由最初添加之兩種試劑之組 合所造成’意即可以有-或多種中㈣，其係在最後會導 致所指示及/或所要產物形成之混合物中產生。 一般而言，於本申請案中使用之命名法，係以aut〇n〇mT M， 4.0版為，基礎，其係為用於產生IupAc系統命名法之驗如 學會電腦化系統。 於本文中所示之化學結構，係使用ISIS@ 2 2版製成。於本 文結構中，出現在碳、氧或氮原子上之任何開放價鍵，、係 表示氫之存在。 本發明係提供如本文上述之式丨化合物。 應明瞭的是’本發明之範圍係涵蓋不僅是各種可存在之 異構物’而且是各種可形成之異構物混合物。再者，本發 107330 •24· J344951 明之範圍亦涵蓋式i化合物之鹽：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： m為〇至3 ;
P為1至3 ; q為0、1或2 ;
Ar為視情況經取代之芳基，或視情況經取代之5或 6-員雜芳基； 為一個選用鍵結；
各R1係獨立為_基、c卜12_烷基、（^卜^鹵烷基、 CVu-烷氧基、羥基、Ci i2_雜烷基、氰基、_s(〇)t_Ra、 -C(-〇)-NRbRC、_s〇2服七、罐d)_c(哪把或（(:〇成，其中丈 為0至2，Ra，Rb，Rc，Rd&Re係各獨立地為氫、c丨-12_烷基、
Cl - 1 2 -燒氧基或經基； R\f .R5 R2 為 β、6 ; η雨丄主 R3與R4係各獨立為氫或Cii2_烷基，或汉3與尺4可-起形成=0或=NRf，其中Rf為氫或Cl·〗]-烷基；且 R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為：氫；匸" 院基，脉基；胺基幾某^〇i «· - ^ 坎丞，CH2·说豉基，CH2戈氧羰基 107330 -25- 1344951 胺基幾基-CH2-院基，胺基（Hr烧幾基；C1M2-院氧幾基 -Ci-u-烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫 吡咯基羰基；N-氰基脒基；q-i2—烷基磺醯基；羥基_C1.12. 烷羰基；胺基磺醯基；羥基-Cu-烧基；Ci i2·燒氧基4 = 烷基；C1M2_烷基磺醯基·Cii2_烷基；或視情況經取代之5 或6-員雜芳基；或 R5與R6和彼等所連接之氮一起，可形成脒基、脲 φ 基、胍基或5-或6·員雜芳基或雜環基環，其係視情況經取 代，且其視情況包含另一個選自0、N及S之雜原子；或 ^與於之一，及R3與R4之一，和彼等所連接之原子 起，可形成5-或6-員環，視情況包含另一個選自〇、s 之雜原子。 在式1之許多具體實施例中，P為1或2。p較佳為2。 在式I之許多具體實施例中，q為2。 在式Ϊ之。午夕具體實施例中，m為〇或1。 • 在式1之某些具體實施例中，R1為鹵基。 在式I之某些具體貫施例中，基團Ar-S(0)q -係位於四氫茶 被系統之6-或7-位置處。 在式1之某些具體實施例中，基團Ar-S(0)q -係位於四氫蓁 環系統之6_位置處。 在式1之某些具體實施例中，m為0或1 ’且R1係位於四氫 茶環系統之8-位置處。 在式1之某些具體實施例中，η為1。 在式I之某些具體實施例中，η為2。 >07330 -26 -
(D 在式I之某些具體實施例中，η為3。 在式I之某些具體實施例中，R3與R4為氫。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一為氫，而另一個 為烧基。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6為氫。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一為氫或烷基，而 另一個為：烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基； 胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基； 咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν-氰基脒基； 炫基績酿基；輕燒基幾基；胺基續酷基；輕烧基；或烧氧 炫基。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一為氫或烷基，而 另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰 基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮 基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν-氰基 脉基；烧基績酿基；經烧基幾基；胺基續酿基；經烧基； 烷氧烷基；或視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一為氫，而另一個 為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺 基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基； 或羥烷基羰基。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一為氫，而另一個 為雜芳基，選自苯并嘧唑基、啕哚基、噻吩基、呋喃基、 叶匕D定基、11密11定基、ρ比Β各基、ρ比17坐基及Β米嗤基，各視情況經 107330 27- 取代。 、在式Ϊ之某些具體實施例中，RS與R6之一為氫，而另一個 為雜芳基，選自嘧啶基、苯并嘍唑-2-基及5,5-二甲基_1，4,5,6_ 四氫嘧啶基。 在式1之某些具體實施例中，R5與R6和彼等所連接之氮一 起形成脉基。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6和彼等所連接之氮一 起形成胍基。 在式I之某些具體實施例中，^與尺6和彼等所連接之氮一 起形成I尿基。 在式I之某些具體實施例中，圮與圮和彼等所連接之氮一 起形成=NRf，其中Rf為氫。 在式I之某些具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之氮一 起形成=0。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6之一，及R3與R4之 和彼等所連接之原子一起形成二氫咪唑基環。 在式I之某些具體實施例中’圮與圮和彼等所連接之氮一 起形成五-或六-員雜芳基環，其係視情況經取代，且其視 情況包含另一個氮雜原子。 在式1之某些具體實施例中，R5與R6和彼等所連接之氮— 起形成五-或六-員雜芳基環，選自吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、咪唑基或吡唑基，各視情況經取代。 在式I之某些具體實施例中，R5與R6和彼等所連接之氮一 起形成五·或六-員雜環’其係視情況經取代，且其視情況 107330 1344951 包含另一個選自〇、N及S之雜原子。 在式I之某些具體實施例中，r^r6和彼等所連接之氮一 起形成五-或六-員雜環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、 六風峨_基'嗎福琳基'—氮七圜烯基及二氮七園稀基。 在式1之某些具體實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。 在式I之某些具體實施例中，&為2_函苯基或3_齒笨基。 在式I之某些具體實施例中，&為雜芳基。 在式I之某些具體實施例中，Ar為雜芳基，選自⑼嗓基、 ㈣基ϋ基ϋ基、笨并W基”塞吩基、味喃基、 吡啶基及嘧啶基，各視情況經取代。 在式1之某些具體實施例中，Ar為雜芳基，選自+朵基、 峨各基味唾基”比嗤基及苯并嗦吐基，各視情況經取代。 在式1之某些具體實施例中，Ar為雜芳基，選自，引哚_3· 基、各·3_基、1_f基味仏基K2m4-基、苯 弁口米峻-4-基、6-氣基口5l p朵q^ 丞 木基、1-甲基吡咯-3-基及6-氟基苯 并咪唑-4-基。 在式I之某些具體實施例中，r5與r6之一，及r3與r4之 和彼等所連接之原子一起形成二氫咪唑基環。 在式1之某些具體實施例中，p為2,而…。 在式1之某些具體實施例中，P為2, _2,而爪“或卜 在式I之某些具體實施例中，p為2，q為2，爪為^或^， 而η為1。 在式1之某些具體實施例中，ρ為2，q為2，m為0或i，η 為1 ’而R3與R4為氫。 107330 -29- 1344951 在式I之某些具體實施例中，p為2, q為2, m為0或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為： 烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷 基；胺基烧藏基；炫> 氧幾基烧基；11 米°坐酮基；17米σ坐基叛基； 吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν-氰基脒基；烷基磺醯基； 羥烷基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基；或視情況 經取代之雜芳基。 在式I之某些具體實施例中，ρ為2，q為2，m為0或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； 胺基烧獄基；烧氧獄基院基；院基續酿基；或經院基幾基。 在式I之某些具體實施例中，ρ為2，q為2，m為0或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為烷基。 在式I之某些具體實施例中，ρ為2，q為2，m為0或1， 而R2為：胺基烧基；烧胺基烧基；二烧胺基烧基；二氮p米 唑基胺基烷基；二氫咪唑基烷基、胍基烷基；四氫嘧啶基 胺基烧基；脉基院基；服烧基；脉基；雜芳基胺基烧基； 咪唑基胺基烷基；胍基羰基烷基；咪唑酮基胺基烷基；二 氫咪唑基羰基胺基烷基；胺基羰基烷基；吡咯基羰基胺基 院基；胺基院幾基胺基烧基；炫氧獄基烧胺基烧基；N-氰 基脈基烧基；烧幾基胺基烧基；胺基数基烧胺基烧基；四 氮ρ比略基徵基胺基院基；烧基續酿胺基燒基；胺基續酸胺 基烧基；烧氧幾基胺基烧基；經烧基戴基胺基烧基；經烧 基胺基院基；炫氧烧基胺基院基；或烧基續蕴基烧胺基烧 107330 -30- 1344951 基。 在式I之某些具體實施例中，P為2，q為2，m為0或1， 而R2為：胺基烧基；烧胺基烧基；二烧胺基炫基；脈基烧 基；妹基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；胺基羰基 烧基；胺基院羰基胺基烷基；烷羰基胺基烷基；胺基羰基 烷胺基烷基：或烷氧羰基胺基烷基。 在式I之某二具體實施例中，ρ為2，q為2，m為0或1 , 而R2為：
107330 -31 - (S 1344951 其中取為氫、烧基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之喷啶基，Rh，Ri，Ri及妒，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫' 烷基或—NRhpi。 在式I之某些具體實施例中，p為2 而R2為：
其中砂，妒，以及知為氫或烷基。 在式Ϊ之某些具體實施例中，p為2，q為2， 為1 ’ R3與R4為氫’ R5與R6之一為氫或烷基，
m為〇或1，η 而另一個為： V
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或祝情況經取 代之嘧啶基，Rh，：^，％及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在式I之某些具體實施例中，P為2，q為2，功為〇或i，n 107330 •32- 為1，R與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為： 。？9 RYRh 畈，ί m αλ' 其中Rg，Rh, ri及Ri為氫或烷基。 在式I之某些具體實施例中，卩為：，^為2,〇1為〇或1>n 為1或2，而R3與R4和彼等所連接之氮一起形成=NRf，其中 Rf為氫，且其中R5與R6為氫。 在式I之某些具體實施例中，p為2，q為2，爪為〇或i，n 為1或2，而:^與圮和彼等所連接之氮一起形成=〇。 在式I之某些具體實施例中，卩為2，q為2，111為〇或1， 而η為2。 在式I之某些具體實施例中，？為2，q為2，瓜為〇或1，^ 為2 ’而R3與r4為氫。 在式1之某些具體實施例中’P為2, q為2, m為0或1，η 為2, R3與R4為氫，^與尺6之一為氫或烷基，而另一個為： 氯’烧基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 基烧基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基 羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν_氰基脒基；烷基 ~酿基；經院基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基； 或視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些具體實施例中’ρ為2，q為2，m為〇或1，η 為2, R3與r4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； 胺基烧羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 107330 -33- 1344951 在式1之某些具體實施例中，P為2, q為2,爪為， η 為2，R3與R4為氫，R5與R6之-為氫，而另—個為院基。 在式1之某些具體實施例中，P為2，q為21為。或卜 為2,R3與R4為氩，R5與R6之-為氫或烧基4另-個為
其中Rg為氫、貌基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，Rh，Ri，Rj及妒，於各獨立存在處’為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或_NRhR^ # 在式I之某些具體實施例中，P為2, q為2, m為0或1 ’Π 為2 ’ R3與R4為氩，R5與R6之一為氫或燒基，而另一個為：
其中咫，妒，1^及如為氫或烷基。 在式I之某些具體實施例中’ ρ為2，q為2，〇1為〇或1， 而η為3。 在式I之某些具體實施例中’ Ρ為2，q為2，瓜為〇或1，η 107330 • 34- 1344951 為1，而R3與R4為氫。 在式Ϊ之某些具體實施例中，p為2，q為2，m為〇或1，n 為3, R3與R4為氫，”與!^之一為氫或烷基，而另一個為： 氣，烧基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 基院基；胺基炫羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基 幾基；峨洛基幾基；四氫吡咯基羰基；N_氰基脒基；烷基 石黃酿基；羥炫基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基； 或視情況經取代之雜芳基。 在式Ϊ之某些具體實施例中，P為2，q為2，m為0或1，η 為3, R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； 胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在式I之某些具體實施例中’ P為2，q為2，m為0或1，η 為3，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為：
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 107330 -35- ^44951 代之嘧啶基，Rh，Ri，RJ及妒，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在式I之某些具體實施例中，P為2，q為2 ’瓜為〇或丨，n 為3，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為： RJ R3 I I ,Ν、
Rfl 〇、、入 h 〇、Rh
ο ;或
其中Rg,Rh,Ri及Rj為氫或烷基。
在某些具體實施例中，本發明化合物可具有式π . (R1)m R2 '
Ar-SO
其中m，Ar, R1及R2均如本文定義。 在某些具體實施例中，本發明化合物可具有式IIa : R1)m R2
Ar-SO
其中m，Ar, R1及R2均如本文定義。 在某些具體貫把例中’本發明化合物可具有式1化 R1)m r2 ""
其中m，Ar，R1及R2均如本文定義。 m為0或1。 R1為_基。 基團Ar-S02 在任何式II、IIa或lib之許多具體實施例中， 在任何式II、IIa或lib之某些具體實施例中， 在任何式II、IIa或lib之某些具體實施例中， 107330 -36 -
(S 係位於四氫莕環系統之6_或7_位置處。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，基團_ 係位於四氫萘環系統之6-位置處。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或i， 而R1係位於四氫萘環系統之8_位置處。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，n為j。 在任何式II、Ila或IIb之某些具體實施例中，η為2。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中’ η為3。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中’ R3與r4為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6之一 為氫，而另一個為烷基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6之一 為氫或烧基’而另一個為：烷基；脒基；胺基羰基；烷羰 基，烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷 基’ 米唾酮基，咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰 基；N-氰基氧脒基；烷基磺醯基；羥烷基羰基；胺基磺醯 基；經烧基；或烧氧烧基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6之一 為氫或燒基’而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基； 烧幾基，烧敦羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰 基烧基；°米嗤酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯 基叛基；N-氰基脒基；烷基磺醯基；羥烷基羰基；胺基續. 醯基；羥炫基；烷氧烷基；或視情況經取代之雜芳基。 107330 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6之一 為氫’而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基； 炫氧幾基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基； 烧基續S盘基；或經烧基羰基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，r5與r6之一 為氫’而另一個為雜芳基，選自笨并嘧唑基、吲哚基、嘍 为基、吱喃基、吡啶基、嘧啶基、吡σ各基、吡唑基及咪唑 基，各視情況經取代。 在任何式II、Ila或nb之某些具體實施例中，R5與R6之一 為氫，而另一個為雜芳基，選自嘧啶基、苯并嘍唑_2_基及 5,5·二甲基-1，4,5,6-四氫嘧啶基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，R5與R6和彼 等所連接之氮一起形成脒基。 在任何式II、Ila或nb之某些具體實施例中，R5與R6和彼 等所連接之氮一起形成胍基。 ★在任何式II、IIa或nb之某些具體實施例中，R5與R6和彼 等所連接之氮一起形成脲基。 ，R3與R4和彼 ，R3與R4和彼 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中 等所連接之氮一起形成=NRf，其中Rf為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中 等所連接之氮一起形成=〇。 在任何式II、Ha或nb之某些具體實施例中，r^r6之一， 及R3與R4之一，和彼等所遠接夕拓7 寻螂運接之原子一起形成二氫咪唑基 107330 1344951 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中 寺所連接之氮一起形成五-或六_員雜芳基環 經取代’且其視情況包含另一個氮雜原子。 在任何式II、IIa或Hb之某些具體實施例中，R^R6和彼 等所連接之氮一起形成五-或六柄芳基環，選、自吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各視情況經取代。
’ R5與R6和彼 ’其係視情況 在任何式H、IIa或Hb之某些具體實施例令，R5盘R6和彼 等所連接之說-起形成五-或六-員雜環，其係視情況經取 代，且其視情況包含另一個選自0、N&S之雜原子。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中 等所連接之氮一起形成五-或六·員雜環， 基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、 及二氮七園烯基。 ’ R5與R6和彼 選自四氫吡咯 一氮七圜烯基
Ar為視情況 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中 經取代之苯基。
在任何式II 基或3-鹵苯基
Ila或lib之某些具體實施例中
Ar為2-鹵苯 在任何式H、IIa或IIb之某些具體實施例中，心為雜芳基。 在任何式n、IIa或nb之某些具體實施例中，&為雜芳基， 選自心基、㈣基、咪絲ϋ基、笨并^坐基”塞 吩基、吱絲、㈣基及嘴絲，各視情況經取代。 在任何式n'nasnb之某些具體實施例中，&為雜芳基， 選“丨哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基及笨并咪唑基，各 視情況經取代。 107330 1344951 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，々為雜芳基， 選自啕哚-3-基、吡咯-3-基、μ甲基咪唑_2_基、咪唑冬基、吡 唑-4-基、苯并咪唑_4_基、6_氟基吲哚_3_基、丨_曱基吡咯_3基 及6-氟基苯并咪唑冰基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，尺5與R6之一， 及R3與R4之一，和彼等所連接之原子一起形成二氫咪唑基 環》 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中’ m為〇或i， 而η為1。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中’ m為〇或1，^ 為1，而R3與R4為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為： 氫，烷基’脒基；胺基羰基；烷羰基；烧氧羰基；胺基羰 基烧基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基 幾基；峨洛基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν_氰基脒基；烷基 磺醯基；羥烷基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基； 或視情況經取代之雜芳基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與r6之一為氫，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； 胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與r6之一為氫，而另一個為烷基。 107330
(S 1344951 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1， 而R2為：胺基烷基；烷胺基烷基；二烷胺基烷基；二氫咪 唑基胺基烷基；二氫咪唑基烷基；胍基烷基；四氫嘧啶基 胺基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；雜芳基胺基烷基； 咪唑基胺基烷基；胍基羰基烷基；咪唑酮基胺基烷基；二 氫咪唑基羰基胺基烷基；胺基羰基烷基；吡咯基羰基胺基 烷基；胺基烷羰基胺基烷基；烷氧羰基烷胺基烷基；Ν-氰 基胍基烷基；烷羰基胺基烷基；胺基羰基烷胺基烷基；四 氫吡咯基羰基胺基烷基；烷基磺醯胺基烷基；胺基磺醯胺 基炫基；烧氧幾基胺基炫基；經院基幾基胺基烧基：經炫 基胺基烧基；烧氧烧基胺基烧基；或烧基續酿基烧胺基烧 基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1， 而R2為：胺基烷基；烷胺基烷基；二烷胺基烷基；胍基烷 基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；胺基羰基 院基；胺基炫•幾基胺基炫基；烧幾基胺基炫基；胺基叛基 烷胺基烷基；或烷氧羰基胺基烷基。 在任何式Π、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1， 而R2為：
，41 - 107330 (S 1344951
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，妒，1^，：^及妒，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1， 而R2為：
107330 • 42· ^44951 其中Rg，Rh，Ri及Rj為氫或烷基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1，η 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為：
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，Rh’R1，^及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。
在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，瓜為〇或丄，n 為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為：
其中^，^，以及以為氫或烷基。 在任何式II ' Ila或lib之某些具體實施例中，1〇為〇或1 , n 為1或2，而R3與r4和彼等所連接之氮一起形成=NRf，其中 Rf為氫，且其中R5與R6為氫。 在任何式II、IIa或lib之某些具體實施例中，爪為❹或！，n 107330 •43· 1344951 為1或2，且R3與R4和彼等所連接之氮一起形成=〇。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1， 且η為2。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為0或1，η 為.2，而R3與R4為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中’ m為〇或1，η 為2 ’ R3與R4為氫，R5與r6之一為氫或烷基’而另一個為： 氩；院基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 ® 基烧基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基 罗炭基；峨略基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν_氰基脒基；烷基 績酿基；經烷基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基； 或視情況經取代之雜芳基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或1，η 為2，R3與R4為氫，”與以6之一為氫，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； φ 胺基烷羰基，烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，以為〇或！，η 為2，R3與R4為氫，以與尺6之一為氫，而另一個為烷基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，瓜為〇或}，n 為2 ’ R3與R4為氫，㈣以之―為氫或炫基，而另一個為： 107330 • 44 · ⑧ 1344951
R1
、Rh 0丫 N、Rh ΝγΝ、πί 1 ； /N«|w ；
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，Rh，Ri，Rj及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 η 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，瓜為〇或i， 2，R3與R4為氫’R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為
為
其中咫，妒，1^及以為氩或烷基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或1， 而η為3。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，m為〇或iη 為1 ’而R3與R4為氫。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，p為2，q為2， m為〇或1，n為3，：^與!^為氫，尺5與尺6之一為氫或烷基， 而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧 107330 1344951 幾基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑 _基’咪°坐基幾基；P比洛基羰基；四氫p比嘻基羰基；N—氰 基脒基，烧基％酿基，經烧基幾基；胺基確醯基；經烧基； 烧氧烧基；或視情況經取代之雜芳基。 在任何式II、Ila或lib之某些具體實施例中，p為2，q為2， m為0或1，n為3，R3與R4為氫，：^與^之一為氫，而另一 個為.氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基； 胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基； 或羥烷基羰基。 在任何式11、11&或肋之某些具體實施例中，13為2，£1為2, m為0或1，η為3，R3與R4為氫，R5與r6之一為氫或烷基， 而另一個為：
其中於為氫、坑基、視情況經取代之笨基或視情況經取 代之嘴咬基，R\Ri，Rj及妒’於各獨立存在處’為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 107330 -46· ⑧ 1344951 在任何式Π、Ila或lib之某些具體實施例中，p為2，召為2， m為0或1，n為3，R3與R4為氫，^與圮之一為氫或烷基， 而另一個為：
其中{^，^，以及抝為氫或烷基。 在本發明之某些具體實施例中，主題化合物可具有式 Ilia :
Ilia; 其中： S為0至4 ;
各R7係獨立為齒基、烷基、烷氧基、_烷基、雜 烷基、氰基、-S(〇)r-Ra、-(：(=〇)__&、_s〇2NRbRC、 -N(Rd)_c(=〇) Re 或 _c(=〇) Re，其中 r 為 〇 至 2，Ra，妒，及 Rd 係 各獨立為氫或烷基’且Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且 ^〜“，^，^，以及^均如本文定義。 在本發明之某些具體實施例中，主題化合物可且有式 Illb ： '、 107330 • 47- ⑧ 1344951
S為0至4 ; 各R係獨立為鹵基、烷基、烷氣 ^ 巩基、鹵烷基、雜
烷基、鼠基、-S(〇X-Ra、k ΧΤ/ΤΛ. Κ 、-S02-NRbRc、 -N(R )-C(=〇)-Re 或 <(=〇)把，其中 Γ 為 夂倔六* > 玍2，把，Rb，Rc及Rd係 各獨立為氫或烷基，而Re為氫、烷基、 疋虱基或羥基；且 吼11，111，113，114，115及116均如本文定義。 在本發明之某些具體實施例中，主 IIIc ： 心l &物可 具有式
其中： 各R7係獨立為齒基、烷基、烷氧基 基、雜烧基、氰基、_s(0)r_Ra、_c(=0)NRbRC、i -N(Rd>C(=0)_WH))_Re，其中磷〇至2，％ /娜把 各獨立為氫或烷基’—為氫、烷基、烷氧基或：切 m，n，Ri，R3，R4，R^R^如本文定義。攻基； 107330 • 48 - 1344951 在本發明之某些具體實施例中，主題化合物可具有式
Illd ：
Hid; 其中： s為0至4 ;
各R係獨立為鹵基、烧基 '炫氧基、經基、_烧 基、雜烷基、氰基、-S(0)r-Ra、-C(=〇)-NRbRc、-S02-NRbRc、 -N(Rd)-C(=0)-Re 或 _c(=0)-Re，其中 r 為 〇 至 2，Ra，Rb，RC 及 Rd 係 各獨立為氮或炫基’而Re為氣、烧基、烧氧基或經基；且 ^^〜^，”，^，:^及以均如本文定義。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之許多具體實施例中，m為 0或1 〇
在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，Rl 為鹵基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，爪為 〇或1 ’而R1係位於四氫萘環系統之8-位置處。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或IIW之某些具體實施例中，n為 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，η為 2 ° η為 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中 107330 -49- 1344951 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R3 與R4為氫。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6之一為氫，而另一個為烷基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6為氫。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6之一為氫或烷基，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺 基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基； 烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四 氮p比17各基幾基；N-氛基脉基；烧基確酿基；經烧基幾基； 胺基續酸基；輕烧基；或烧氧烧基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6之一為氫或烷基，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺 基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基； 烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四 氫吡咯基羰基；N-氰基脒基；烷基磺醯基；羥烷基羰基； 胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷基；或視情況經取代之雜芳 基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基； 烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰 基烧基；烧基續酷基；或輕烧基魏基。 107330 -50- ⑧ U44951 在任何式Ilia ' nib、IIIc或IiId之某些具體實施例中，R5 與R6之-為氫，而另-個為雜芳基，冑自苯并^基、⑼ 哚基”塞吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、毗唑 基及咪唑基，各視情況經取代。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或IIId之某些具體實施例中，R5 與R6之一為氫，而另一個為雜芳基，選自嘧啶基、苯并嘍 σ坐-2-基及5,5-二曱基-1，4,5,6-四氫喷咬基。 在任何式Ilia、Illb、1瓜或111(1之某些具體實施例中，r5 與R6和彼等所連接之氮一起形成脒基。 在任何式Ilia、Illb、IIIC或Hid之某些具體實施例中，R5 與R6和彼等所連接之氮一起形成胍基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或IUd之某些具體實施例中，R5 與R6和彼等所連接之氮一起形成脒基。 在任何式Ilia、Illb、IIIC或Ind之某些具體實施例中，R3 與R4和彼等所連接之氮一起形成=NRf，其中Rf為氫。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，R3 與R4和彼等所連接之氮一起形成=〇。 在任何式Ilia、Illb、IIIC或Illd之某些具體實施例中，R5 與R之一，及R3與R4之一，和彼等所連接之原子一起形成 二氫咪唑基環。 在無論疋式Ilia或Illb之某些具體實施例中，R5與R6和彼 等所連接之氬一起形成五-或六-員雜芳基環，其係視情況 經取代’且其視情況包含另一個氮雜原子。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，R5 107330 51 · ⑧ 1344951 與R和彼4所連接之氮一起形成五_或六-員雜芳基環，選 自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各視情況 經取代。
在任何式Ilia、IHb、IIIc或IIId之某些具體實施例中，rS 與R和彼4所連接之氮一起形成五_或六-員雜環，其係視 情況經取代，且其視情況包含另一個選自〇、N及s之雜原 子。 ’、 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，R5 與R6和彼等所連接之氮一起形成五-或六-員雜環，選自四 氫峨π各基、六氫P比咬基、六氫吡畊基、嗎福琳基、一氮七 圜烯基及二氮七圜烯基。 在無論是式Ilia或Illb之某些具體實施例中，R5與R6之 一，及R3與R4之一，和彼等所連接之原子一起形成二氫咪 唑基環。 在無論是式Ilia或Illb之某些具體實施例中，s為〇至2，而 ^ R為函基、院基、烧氧基、齒烧基、經基、氰基或甲烧石黃 醯基。 在無确疋式Ilia或Illb之某些具體實施例中，s為〇或1，而 R7為鹵基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 〇或1，而η為1。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 〇或1，η為1，而R3與R4為氫。 在任何式Ilia、Illb ' IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 107330 •52· ⑧ 1344951 0或1，η為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另 一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基； 胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基； 咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；N-氰基脒基； 烷基磺醯基；羥烷基羰基；胺基磺醯基；羥烷基；烷氧烷 基；或視情況經取代之雜芳基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，m為 0或l，n為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為： 氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥 烷基羰基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 0或1，η為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為 烧基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 0或1，η為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另 一個為： 107330 -53 - ⑧ 1344951
η 丫、Rh 0丫1^h Ν丫ν 1 Λ^γν\ ； /νγν% ! ; ^*ρΑ,
其中Rg為氫、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之。密咬基’ Rh，Ri，Rj及Rk，於各獨立存在處，為氫或炫基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 0或1 ’ η為1，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另 一個為：
其中Rg，Rh，Ri及Rj為氫或烷基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或md之某些具體實施例中，饥為 〇或1，η為1或2，而R3與R4和彼等所連接之氮—起形成 =NRf，其中Rf為氫，且其中R5與R6為氫。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例 饥為 〇或卜η為1或2，而R3與R4和彼等所連接之氮一起形成=〇。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或IIId之某些具體實施例中， 107330 •54· 1344951 Q或1，而η為2。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，m為 0或1，η為2，而R3與R4為氫。 在無論是式Ilia或Illb之某些具體實施例中，m為0或1，η 為2, R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為： 氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基 羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν-氰基脒基；烷基 石黃酿基；輕院基幾基，胺基續酿基；經烧基；烧氧烧基； 或視情況經取代之雜芳基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，m為 0或l，n為2，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為： 氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰 基烧基；胺基烧幾基；烧氧鑛基烧基；烧基續基；或經 烷基羰基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 0或1，η為2，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫，而另一個為 烧基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，m為 0或1，η為2，R3與R4為氫，R5與R6之一為氫或烷基，而另 一個為： 107330 -55- ⑧ 1344951
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V RX
M o^o :或 其中Rg為氫、烷基 '視情況經取代之笨基或視情況經取 代之嘧啶基，妒，！1丨，1^及矽，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或_NRhRi。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或md之某些具體實施例中，111為 0或1，n為2，R3與R4為氫，R5與圮之一為氫或烷基，而另 一個為： R9 R，NN"Rh R^M-Rh ,
Ό N<s^Rh :或
4 丫N、Rh 。丫 N、Rh Ο, + ； 本 ；八 其中Rg，Rh，Ri及Rj為氩或烷基。 m為 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中 〇或1，而η為3。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Hid之某些具體實施例中，爪為 〇或1，η為1，而R3與R4為氫。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或md之某些具體實施例中，ρ為 2，q為2，m為〇或1，η為3，R3與圮為氫，圮與^之一為 107330 •56- ⑧ 1344951 氫或炫基，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；燒 幾基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧幾基 院基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡洛基 幾基；N-氰基脒基；烷基磺醯基；羥烷基羰基；胺基礦酿 基，經烧基；烧氧烧基；或視情況經取代之雜芳基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，p為 2 ’ q為2，m為0或1，η為3，R3與R4為氫，”與^之一為 氫，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基； 燒氧羰基；胺基羰基炫基；胺基烷羰基；烧氧幾基烧基； 烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，ρ為 2，q為2，m為0或1，η為3，R3與R4為氫，^與以之一為 氧或炫*基，而另一個為：
其中砂為氫、烧基、視情況經取代之笨基或視情況經取 代之嘧啶基，R^R1，^及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 107330 ⑧ 1344951 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在任何式Ilia、Illb、IIIc或Illd之某些具體實施例中，p為 2，q為2，m為0或1，η為3，R3與R4為氫，R5與R6之一為 氫或烷基，而另一個為：
其中咫，妒，1^及1^為氫或烷基。
在某些具體實施例中，主題化合物可更明確地具有式 IVa ： R5
I
其中m，n，s，R1，R5，R6及R7均如本文定義。
在某些具體實施例中，主題化合物可更明破地具有式 IVb :
其中m，n，s，Ri，R5，R6及R7均如本文定義。 在無論是式IVa或IVb之許多具體實施例中，m為0或1。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R1為鹵基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 ⑧ 1344951 1，而R1係位於四氫莕環系統之8-位置處。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，η為1。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，η為2。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，η為3。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6之 一為氫，而另一個為烧基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6為 氫。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6之 一為氫或烷基，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基； 烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰 基烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯 基幾基；N-氰基脉基；烧基續酸基；經烧基幾基；胺基石黃 酿基；經烧基；或烧氧院基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6之 一為氫或烷基，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基； 烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰 基烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯 基羰基；N-氰基脒基；烷基磺醯基；羥烷基羰基；胺基磺 醯基；羥烷基；烷氧烷基；或視情況經取代之雜芳基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6之 一為氫，而另一個為：氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰 基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷 基；烧基續S盘基；或經燒基幾基。 107330 •59-
在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，r5與r6之 一為氫，而另一個為雜芳基，選自苯并峰唾基、十呆基、 4吩基、吱喊基”比咬基' ㈣基”㈣基”比唾基^米 °坐基，各視情況經取代β 在無論是式IVa或式ivb之某些具體實施例中，R5與μ之 -為氫，而另-個為雜芳基，選自㈣基、苯并遠唾-2_基 及5,5-« —甲基-1，4,5,6-四氣嘴咬基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與Μ和 彼等所連接之氮一起形成脒基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與#和 彼等所連接之氮一起形成胍基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，RS與％和 彼等所連接之氮一起形成脲基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與％和 彼等所連接之氮一起形成五-或六-員雜芳基環，其係視情 況經取代，且其視情況包含另一個氮雜原子。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，^與#和 彼等所連接之氮一起形成五-或六_員雜芳基環，選自吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各視情況經取代。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與r6和 彼等所連接之氮一起形成五_或六-員雜環，其係視情況經 取代，且其視情況包含另一個選自〇、N及S之雜原子。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與％和 彼等所連接之氮一起形成五-或六-員雜環，選自四氫吡咯 107330 (S) -60- 基、六氫P比咬基、六氫P比11井基、嗎福11林基、一氮七圜烯基 及二氮七圜稀基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，R5與R6之 一及R3與R4之一和彼等所連接之原子一起形成二氫咪唑基 環。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，s為0至2， 而R7為i基、烷基、烷氧基、ii烷基、羥基、氰基或甲烷 確酿基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，s為0或1， 而r7為_基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 1，而η為1。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 1，η為1，R5與R6之一為氫或烷基，而另一個為：氫；烷 基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基； 胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡 咯基羰基；四氫吡咯基羰基；N-氰基脒基；烷基磺醯基； 經院基幾基；胺基項酿基；輕烧基；烧氧烧基；或視情況 經取代之雜芳基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 1，η為1，R5與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷基；脒 基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基 烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 107330 -61 1344951 ，η為1，R5與R6之-為氣，而另一個為烧基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例令， ,R*
，n為1’R5與R6之-為氫或院基，而另一個為：’’’、〇或 ί ΐ /vvv\
其中Rg為氬、烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，Rh，Ri，Rj及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。
在無_疋式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 1，η為1，R3與R4為氫，：^與尺6之一為氫或烷基，而另一 個為：
:或
其中1^，妒，1^及^為氫或烷基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為0或 ’而η為2。 在無論是式Ilia或Illb之某些具體實施例中，m為0或1，η 107330 -62· 1344951 為2’ R與R6之一為氫或院基，而另—個為：氫，·烧基；脉 基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基 烧幾基；院氧隸燒基n酮基κ基絲；说洛基 羰基；四氫吡咯基羰基；N_氰基脒基；烷基磺醯基；羥烷 基幾基；胺基續醯基；㈣基；燒氧炫基；或視情況經取 代之雜芳基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為〇或 1，η為2，R5與R6之一為氫，而另一個為：氫；烷基；脒 基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基羰基烷基；胺基 烷羰基；烷氧羰基烷基；烷基磺醯基；或羥烷基羰基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為〇或 1，η為2，R5與R6之一為氫，而另一個為烷基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為〇或 1 11為2，R與R6之一為氫或烧基，而另一個為：
/ν4%Λ
Ra 〇J、Rh ιΓ^ΐ ?Ν 1
其中Rg為氩、烷基、视情況經取代之苯基或視情況經取 107330 •63· 1344951 代之嘧啶基，及Rk，於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為〇或 1，η為2，R5與R6之一為氫或烷基’而另一個為：
其中Rg，Rh，Ri及Rj為氫或烷基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，m為〇或 1，而η為3。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，ρ為2，q 為2 ’ m為0或1 ’ η為3 ’ R5與R6之一為氫或烧基，而另一 個為.氫’院基；腺基；胺基幾基；燒幾基；烧氧幾基； 胺基羰基烷基；胺基烷羰基；烷氧羰基烷基；咪唑酮基； 咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；Ν_氰基腺基； 炫基續醯基；經烧基幾基；胺基續酿基；經烧基；院氧烧 基；或視情況經取代之雜芳基。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，ρ為2，q 為2，m為0或1，η為3，R5與R6之一為氫，而另一個為： 氫；烷基；脒基；胺基羰基；烷羰基；烷氧羰基；胺基数 基烧基；胺基烧羰基；烧氧羰基烧基；烧基續醯基；或經 烷基羰基。 在無論疋式IVa或式IVb之某些具體實施例中，ρ為2，q 為2 ’ m為0或1，η為3 ’ R5與R6之一為氫或烧基，而另一 個為： 107330 -64- (S： 1344951
其中Rg為氫 '烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取 代之嘧啶基，Rh，Ri，Rj及Rk ’於各獨立存在處，為氫或烷基， 且Rm為氫、烷基或-NRhRi。 在無論是式IVa或式IVb之某些具體實施例中，p為2，q 為2，m為0或1，η為3，R5與R6之一為氣或烷基，而另一 個為：
其中Rg，Rh,Ri及Rj為氫或烷基。 在式IVa之某些具體實施例中，m為〇或1，η為1，s為0 或1，而R5與R6為氫。在此種具體實施例中，⑷與以7較佳為 函基。 在式IVa之某些具體實施例中，以為〇或丨，η為丨，s為〇 或1，R5與R6之一為氫，而另一個為烷基，較佳為曱基。在 此種具體實施例中，Rl與R7較佳為卣基。 107330 • 65 · 在式1Va之某些具體實施射、為0或i’n為h為ο 或i，R5與R6之-為氫，而另一個為脉基。在此種具體實施 例中，R1與R7較佳為鹵基。 在式^之某些具體實施例巾，取為〇或^為η為〇 或1，R^R6之—為氫’而卜個為胺基減。在此種具體 實施例中，R1與R7較佳為函基。 在式m之某些具體實施例巾，瓜為〇或^為^為〇 或R，、R之為氫，而另一個為燒幾基。在此種具體實 施例中’ Ri與r7較佳為鹵基。 在式Wa之某些具體實施例中，或丄，n為上，s為〇 或 與11之為氫，而另一個為燒氧獄基。在此種具體 實施例中，R1與R7較佳為鹵基。 、在式加之某些具體實施例中，m為〇或i，n為i，s為〇 或1，〜R5與R6之-為氫，而另一個為胺基艘基烧基。在此種 具體實施例中，R1與R7較佳為卣基。 、在式％之某些具體實施例中，m為〇或i，n為i，s為〇 或n之為氣，而另一個為燒氧幾基烧基。在此種 具體實施射，R1與R7較佳為_基。 在式IVa之某些具體實施例中，市為〇或丄，η為i，s為〇 或i’R與…—為氫，而另_個為烧基續絲。在此種具 體貫施例中，R1與r7較佳為齒基。 在式IVa之某此呈辦挣:—， 一、Λ M列中’ m為0或1，η為1，s為0 或1，R5與R6之—主 触一 & ’而另—個為羥烷基羰基。在此種具 體貫施例中，Rl與R7較佳為_基。 107330 • 66 · 1344951 其中任何本文中之 Rl，r2, r3, R4, R5, R6 , R7 , Ra，Rb，Re 如 團 Q-C4烷基 "，，❼’心及㈣為炫基，或含有烧基部份基 -，此種烷基較佳為低碳烷基，意即％烷基，且更心 明之代表性化合物係示於心中，
與:化合物有關聯之實驗實例 成鹽顯/…陶針巾所指示之相應加
107330 • 67 · 1344951
107330 68 1344951
107330 -69- (s 1344951
[2-(7-苯績S基 基-1,2,3,4-四 氮-奈-1-基）-乙基]-0¾淀 -2-基-胺 [2-(6-苯磺酿 基-1，2,3,4-四 氮-奈-1-基）-乙基]-二甲 基-胺 C-(6-苯項酿 基-1，2,3,4-四 氮-秦-1-基）-曱胺 C_[6-(3-氣-本 續基）-l，2,3,4-四氫-奈小基]-曱胺 (6-苯續酿基 -1,2,3,4-四氫-萘-1-基曱基)-曱基-胺 394 7.29 6.45 N，-[2-(7-苯磺 385 醯基-l,2,3,4-四 氮-茶 -1-基）-乙 基]-N，N-二曱 基-乙脒 3-(6-苯磺醯 343 基-1，2,3,4-四 致-奈-1-基）- 丙脒 7.6 7.07 9.85 8.08 344 8.54 6.82 302 9.14 7.69 336 9.31 8.75 316 9.49 8.65 107330 •70- 1344951
107330 -71 - ⑧ 1344951
107330 •72- 1344951
107330 •73 - 1344951
107330 -74- 1344951
107330 •75 · 1344951
107330 76· 1344951
107330 -77- 1344951
74 75 76 77 78 79
iX) O CH,
(R)-N-[6-(2-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氮-秦-1-基甲基]-N’-氰基-胍 (R)-N-[6-(lH-丨哚-3-磺醯 基）-1，2,3,4-四 -奈-1-基曱 基]-乙醯胺 (R)-N-(6-苯磺 酿基-8-氣基 -1，2,3,4-四氫-萘-1-基曱基)-乙醯胺 (R)-2-{[6-(3-氟 -苯續醯基）-l，2,3,4-四氫 萘-1-基甲基]-胺基}-乙醯 胺 ⑻-2-二甲胺 基-N-[6-(3-氟-苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-茶-1-基曱 基]-乙醯胺 (R)-C-[6-(5-氟 基-1H-吲哚 -3-磺醯基）-1,2,3,4-E9 鼠-奈-1-基]-曱胺 387 383 362 377 405 359 8.0 9.5 9.75 9.75 9.25 9.5 7.75 6.25 6.0 6.75 7.75 7.25 107330 78 (I、 1344951
(R)-四氫吡咯 399 8.75 7,75 -2-羧酸（6-苯 磺醯基 -1，2,3,4-四氮--1-基甲 基）-醯胺 (R)-2-{[6-(3-氟 391 8.75 6.5 -苯磺酿基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱 基]-胺基}-N-曱基-乙醯胺 (R)-四氫p比略 -2-羧酸[6-(3-氣-苯確酿 基)-1，2,3,4-四 氮-奈-1-基曱 基]-醯胺 417 9.0 7.75 (R)-2-{[6-(3-氟 391 8.5 7.25 -苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-莕-1-基甲 基]-曱基-胺 基}-乙醯胺 (R)-N-[6-(3-氟-398 9.25 7.25 苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-莕-1-基曱 基]-甲烷磺 醯胺 (R)-3-[6-(3-氟-391 8.5 7.25 苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-莕-1-基甲 基]-U-二甲 基-脲 107330 •79- ⑧ 1344951
(R)-3-(5-胺基 318 甲基-5,6,7,8- 四風奈-2-項 醯基）-酚 (R)-N-[6-(3-氟-362 9.75 苯績酿基）-l，2,3,4-四氫-奈-1-基曱 基]-乙醯胺 (R)-l-[6-(3-氟-377 7.25 苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-秦-1-基曱 基]-1-曱基-脲 (R)-[6-(3-氟-378 8.75 苯續醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱基]-胺甲基酸曱酯 7.5 6.25 (R)-曱基 甲基 °S- -3-石黃酿基）-1,2,3,4-四氫-莕-1-基曱 基]-胺 319 9.0 9.5 (R)-N-[6-(3-氟-378 苯續醯基）-l，2,3,4-四氫-莕-1_基甲 基]-2-經基-乙醯胺 107330 80 ⑧ 1344951 物。 本發明之另一方面係提供一種製造式①化合物之方法。 本發明化合物可藉由下文所示與描述之說明性合成反應 圖式中描繪之多種方法製成。 用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論 是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或係藉由熟 諳此藝者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製 鲁 備’譬如有機合成之Fieser與Heser氏試劑；Wiley & Sons : New York，1991，第1-15卷；碳化合物之R〇dd氏化學，Eisevier科學出 版社，1989，第1-5卷及補充本；及有機反應，WUey & s〇ns: New York’ 2004，第1-56卷。下述合成反應圖式僅只是本發明化合 物可藉其合成之一些方法之說明例而已，並可施行此等合 成反應圖式之各種修正，且對於已參考本申請案中所包含 揭示内容之熟諳此藝者而言，將為由然心生。 合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要可使用習用 φ 技術單離與純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、 層析等。此種物質可使用習用方式特徵鑒定，包括物理常 數與光譜數據。 除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係在惰 性大氣下，於大氣壓力下，在反應溫度範圍為約_78<t至約 150 C，更佳為約〇 C至約125。(：，而最佳且合宜地在約室（或 環境）溫度，例如約2(TC下進行。 下文圖式A係說明一種可用以製備本發明化合物之合成 程序，其中紅111，13^及111均如本文定義。對於茚滿與四氫 107330 EH-:逆
圓式A 於圖式A步驟1中，酮化合物係進行炫基化/氰基化反 應而得芳基續酿基腈化合物U化合⑯可包含例如其 中q為2且？為i之芳基磺醯基茚滿酮，其中q為2且p為2之 f基石黃醯基四氫茶酮’其中q為2且P為3之芳基續醯基苯并 —氮七圜烯軻，或根據本發明之類似酮。相應芳基硫基& = • 0)與芳基亞磺醯基（q=D酮化合物可使用於此步驟中。酮化 口物2_可藉由多種此項技藝中已知之技術製成，且製備此種 2合物之特殊實例係提供於下文，在本揭示内容之實驗段 落中。步驟1之烷基化反應可經由將酮化合物生，於碘化鋅 存在下，在極性非質子性溶劑條件下，以氰化三甲基矽烷 處理’接著以對-甲苯磺酸或類似酸處理而達成。 於步驟2中，係使芳基磺醯基腈化合物接受還原作用， 以提供腈化合物£_。此還原作用係移除由於步驟丨所造成之 殘留不飽和性’且可使用氫氣與麵或纪觸媒進行。 107330 •83· 1344951 第二個還原反應餘步驟3中進行，以還原化合物。之腊 :掳ί獲得芳基俩基胺基？基化合物土。化合物“-種 根據本發明之式I化合物。 關於圖式A程序之許多變型係為 j此且將為熟諳此藝 者所立即明瞭。在某些具體實施例中，步驟2與步驟3之還 原反應可料步驟中進行。在其他具體實施例中，步驟2 之還原可為被省略，以提供另—個不飽和性。可使胺化合
物！接党另外之烧基化反應’使用適當保護/去除保護，而 y寻單院胺基或一烧胺基化合物。胺化合物生亦可進行後續 反應以形成脒基、胍基、二氫咪哇基、二氫_。坐基胺基 及其他官能基《此種另外反應之特殊實例係提供於下文實 例中。
參考圖式β，係顯示關於主題化合物之另一種合成途 徑’其中X為脫離基’且於各存在處，可為相同或不同，R 為低奴院基’且於各存在處，可為相同或不同，而Aj·，m，η，Ρ， q，R，R3及R4均如本文定義。 107330 -84- 1344951
岡式B 於圖式B步驟1中，係使酮化合物2_接受烷基化反應，而 得羥基酯化合物&。酮化合物也可為如上文所指出之多種芳 基績醯基、芳基硫基或芳基亞績醯基雖滿鲷與四氫萘酮化
合物之任一種。步驟1中之烷基化作用可經由將酮化合物土 以鋅與碘’接著以鹵烷基酯化合物，譬如溴基丙酸乙酯（其 中X為溴基，η為1，R3與R4為氫，且R為乙基），處理而達 成。 於步驟2中 羥基酯化合物氩係以酸譬如對_曱苯磺酸處理 。在某些具體實施例中， 驟1期間發生，因此步驟 而被脫水，產生不飽和酯化合物f 步驟2之脫水作用可自發性地於步 2可被省略。 還原反應如於步驟3中進行，其中化合物【中之殘留不飽 107330 •85· ⑧ 1344951 和性係於適當鉑或鈀觸媒存在下， , F經由以氫處理而被氫 匕’以提供酉旨化合物g_。 於步驟4中，化合物g_係接受還片 ,^ m 疋原作肖，接著為烧基績酿 化作用’而得磺酸酯化合物h。此步 、萝広 一此步驟可經由將化合物【以 還原劑譬如氫化鋰鋁處理而進行， 小成醇（未示出），然 4將其係以院基續酸基鹵化物處理，链l隹 -如氯化甲烷磺醯。 於步驟5中，芳基確酸酯化合物h之脸 初也之胺化作用，係提供胺
化5物1。在許多*體實施例中，此胺化作用可包括以疊氮 化鈉處理賴S旨化合缝，以形成疊氮基化合物（未示出卜 然後利用氫化㈣或類似還原劑，使其還原，接著為酸處 理，以產生胺！_。
正如圖式A之情況，關於圖式3程序之許多變型均為可 能’且對熟諳此藝者而言，將由然心生。在一種此類變型 中，可將磺酸醋化合物k以氰化物處理，以形成腈化合物， 接著使其還原，以提供胺。可使胺基化合物u妾受進一步反 應，以提供單烧胺基、二烧胺基、脒基、脈基、二氣味唾 基、二氫咪嗤基胺基，及與上文有關聯之其他官能基。關 於製造式ί_化合物之特殊細節，係描述於下文實例段落中。 本發明化合物對於5—ΗΤ受體具有選擇性親和力，包括 5_HT6、5-ΗΤ2α受體或兩者，且預期其本身可用於治療某些 CNS病症，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、焦慮、抑鬱、 知狂抑鬱、精神病、癲癇、迷亂性強迫病症 '心情病症、 偏頭痛、阿耳滋海默氏病（認知記憶之加強）、睡眠病症， 進食病症，譬如厭食、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不能、 1344951 注意力不足活動過度病症（ADHD)、注意力不足病症（a〇d)， 戒除藥物濫用，譬如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯并二氮七園 類，精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷害有關聯之 病症，譬如水腦。亦預期此種化合物可用於治療某些〇1(胃 腸）病症，譬如功能性腸病症與刺激性腸徵候簇。 一本發明化合^藥理學係藉由㈣上戶斤明瞭之程序測 疋。關於在放射配位體結合與功能性檢測中測定待測化合 物對於5-HT6受體與5初A受體親和力之活體外技術，係： 述於下文。 田 奉發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明之化人 物，或個別異構物，異構物之外消旋或非外消旋混合物: 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，伴隨著至少一種藥學 上：接受之载劑’及選用之其他治療及/或預防成份:、于
充：=’本發明化合物係以治療上有效量，藉由關於 似利用性之藥劑之任何所接受之投藥模式投藥。適 固^上為母日L毫克，較佳為每日M〇〇毫 ί療；；佳為每曰MO毫克’依許多因素而定，譬如欲被 二嚴重^ ^之年齡與相對健康情況，所使用 化合物之功效，浐蘊夕，全Λ 定用 力政杈樂之途牷與形式，投藥 所涉及醫療執辈# 1 Τ <週應徵， w屠執業醫師之偏好與經驗。一般熟諳治療 病之技藝者，盔+、A点— 席此種疾 …而過度貫驗，而依賴個人 之揭示内容，即能夠針㈣A $及本申睛案 本發明化合物 對〜疾病，確定治療上有效量之 107330 —般而言 本發明化合物m配； 包括適用 ⑧ •87· 1344951 於口腔（包括面頻與舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或 非經腸（包括肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内）投藥或 里適合藉由吸入或吹入投藥之形式者。投藥之較佳方式一 般為口服’使用合宜每日劑量服法，其可根據疾患程度作 調整。 一或多種本發明化合物伴隨著一或多種習用佐劑、載劑 或稀釋劑’可被置入醫藥組合物與單位劑量之形式中。此 醫藥組合物與單位劑型可以習用比例包含習用成份，具有 或未具有其他活性化合物或成份，且該單位劑型可含有任 何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量 範圍相當。醫藥組合物可被採用，作成固體，譬如片劑或 填充膠囊、半固體、粉末、持續釋出配方，或液體，嬖如 洛液、懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口服使用； 或呈栓劑形式，供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注射溶液 形式，供非經腸使用。每片劑含有約一⑴毫克活性成份， 或更寬廣地為約_至約—百_毫克之配方，因此係為適 當代表性單位劑型。 本發明化合物可經調配在極多種口服投藥劑型中。此醫 藥組合物與劑型可包含一或多種本發明化合物，或其藥學 上可接受之鹽，作為活性成份。藥學上可接受之載劑可： 無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片齊j、丸劑、 膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多 種物質’纟亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑 '潤滑劑、 懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。在粉 107330 -88- ⑧ 1344951 =中’载劑通常為細分固體，其係為與細分活性成份之混 合物。在片劑中，通常係將活性成份與具有必要黏結能力 2載劑，以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。 粕=與片劑較佳係含有約一⑴至約七十（7〇)百分比之活性 化口物。適當載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖、礼糖、果膠、糊精、澱粉、白明膠、西黃蓍樹膠、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。” 籲製劑”-詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作 為載體，提供膠囊，其中活性成份，使用或未使用载劑， 係被載體圍繞，該載體係與其結合。同樣地，扁囊劑與旋 劑係被包含在内。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及旋 劑，可為適於口服投藥之固體形式。 其他適於口服投藥之形式包括液體形式製劑，包括乳化 液 '糖漿、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑， 其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化 • 液可在溶液中製備，例如在丙二醇水溶液中，或可含有乳 化劑，例如印磷脂、單油酸花楸聚糖醋或阿拉伯膠。水溶 液可經由使活性成份溶解於水中，並添加適當著色劑、矯 味劑、安定劑及增稠劑而製成。含水懸浮液可經由使細分 活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，譬如天然或 合成膠質、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他習 知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且 除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩 衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。 107330 -89- 發月化合物可經調配以供非經腸投藥（例如藉由注 2 ’例如大丸劑注射或連續灌注)’並可以單位劑型呈現在 女瓶瓶、預充填注射器、小體積灌注液中，或在具有外加 防腐蜊之多劑夏容器中。此等組合物可採取多種形式，譬 人心浮液、/谷液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在 尺忒乙一醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶 劑或媒劑之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖 欖油）及可注射有機酯類（例如油酸乙酯），並可含有調配 劑，譬如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。 =者，活性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離 3藉由'谷液之冷凉乾燥獲得，以在使用之前，以適當媒劑 賦幵/，例如無菌、不含熱原水。 本發明化合物可經調配作成軟膏、乳膏或洗劑，或作成 皮貼藥，以供局部投藥至表皮層。軟膏與乳膏可例如以 水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑 可以水性或油性基料調配，且通常亦含有一或多種乳化 劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在 口中局部投藥之配方，包括糖錠，其係包含活性劑在矯味 基料中’經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑， 其包含活性成份在惰性基料中，譬如白明膠與甘油，或蔗 糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載 劑中β 本發明化合物可經調配成栓劑以供投藥。首先使低熔點 螺*’譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔解，並使活 107330 1344951 ,:份均勾地分散，例如藉由授拌。然後，將炼 混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻，及固化。 j發明化合物可經調配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 乳骨、凝膠、糊劑、泊，古私 則/包/末物或赁霧劑，除了活性成份以外， 含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 /發明化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉 習用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或喷霧
劑。此配方可以單一或多劑型提供。於後述滴管或吸量管 之情況中’這可藉由對病患投予適當、職體積之溶液或 懸:液而達成。在噴霧劑之情況中，其可利用例如計量霧 化贺霧聚達成。 ，本發明化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸 道，且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例 如五（5)微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技藝中 已知之方式獲得’例如藉由微粉化。活性成份係被提供於 加壓包裝中，其具有適當推進劑’譬如氯氟化碳卿，例 如二氯二氟甲院、三氣氟曱烧或二氯四敗乙烧或二氧化碳 或其他適當氣體。氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬 如即磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性^ 份可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉 末混合物，譬如乳糖、澱粉，澱粉衍生物，譬如羥丙曱基 纖維素與聚乙烯基四氫，比洛(PVP)e粉末載劑將在鼻腔中^ 成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在白明膠之 膠囊或藥筒中’或氣泡包裝’粉末可自其利用吸入器投藥。 107330 -91 -
時，，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投 Μ 冷性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在細 ，或皮：藥物傳輸裝置中β當化合物之持續釋出為必須 ^及虽病患順應治療服用法很重要時，此等傳輪系統β 有利的。在經皮傳輸系統中之化合物，係經常被貼附至 膚黏著劑固態載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸透増 強劑，例如氮酮（Azone)(1.十二基氮環庚：酮）。持續釋出^ 輸系統係藉由手術或注射，以皮下方式插入皮下層中。皮 下植入物係將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚矽 氧橡膠或生物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式巾，製劑係 被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可 為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、 膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可為膠
囊、片劑、扁囊劑或糖錠本身，或其可為適當數目之任何 此等包裝形式。 他適S商藥載劑及其配方，係描述於:製藥科 學與實務1995，由E. W. Martin編著，Mack出版公司，第丨9版 (Easton，Pennsylvania)。含有本發明化合物之代表性醫藥配方 係描述於下文實例中。 【實施方式】 實例 給予下述製備與實例，以使得熟諳此藝者能夠更明白地 瞭解並實施本發明《其不應被認為是限制本發明之範圍， 107330 -92- 1344951
而僅只是作為其說明例與代表例而已。下列縮寫可使用於 實例中。 縮寫 DCM 二氯曱烷/亞曱基氯化物 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 tBuOH 第三-丁醇 gc 氣相層析法 HMPA 六曱基磷醯胺 hplc 高性能液相層析法 mCPBA 間-氯過苯曱酸 MeCN 乙腈 NMP N-曱基四氫I1比π各酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 LDA 鋰二異丙基胺 TLC 薄層層析法 製備1 6-笨磺醯基-3,4-二氫-2H-^ -1-酮 此製備中所述之合成程序係根據圖式C中所示之程序進 行0 107330 -93-
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圖式c 步驟1 4-(3-氟笨基Μ-酮基-丁酸甲酯
於氬氣下，將3-氟基苯甲醛（35.38克，285.07毫莫耳）在35 毫升二曱基甲醯胺（DMF)中之溶液添加至丙烯酸甲酯（26.28 毫升，25.03克，290.7毫莫耳）與粉末狀KCN之經加熱（48°C ) 溶液中。將反應混合物在40°C下攪拌2小時，然後倒入500 毫升水中。將此水相以500毫升Et20萃取兩次，及以250毫 升EtOAc —次。將合併之有機層以水及飽和鹽水洗滌，然後 以MgS04脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，而得50.89克（242.2 毫莫耳，84.93%) 4-(3-氟苯基）-4-酮基-丁酸曱酯，為油狀物。 MS ： 211 (M+H)+. 步驟2 4-(3-氣本基）_丁酸 107330 -94-
1344951
F F
將4-(3-氟苯基）-4-酮基-丁酸甲酯（28.27克’ 134.49毫莫耳）、 胼單水合物（26」毫升，26.93克，537.96毫莫耳）及K〇H (22別 克，403.47毫莫耳）在乙二醇（150毫升）中之溶液於氬氣下 加熱至回流，並回流2小時。使反應混合物冷卻，並以1 5 升水稀釋，添加500毫升恥〇，且藉由添加6ΜΗ〇：Ηέ混合物 酸化，並攪拌，然後添加另外500毫升之％〇。移除有機層， 並將水層以500毫升Et2〇/Et〇AC(3: 1)萃取兩次，各25〇毫升。 將合併之有機層以水、飽和鹽水洗滌，接著以MgS〇4脫水乾 燥》在減壓下蒸發溶劑，而產生褐色油，使其經過矽膠， 使用己烷/EtOAc(9: 1)溶離。在減壓下移除溶劑，產生1844 克（101.21毫莫耳’ 75.26%) 4_(3_敗苯基）·丁酸，為油狀物。娜： 183 (M+H)+. 步驟3
6-氟基-3,4-二氤-2H-芏-1-M
將曱烷磺酸（75毫升）與P2〇5之溶液於85〇c下攪拌15分 鐘，此時大部份P2 〇5已溶解。逐滴添加另外15毫升之甲烷 磺酸，並將混合物於85t下攪拌2小時。將反應混合物倒入 5〇〇毫升水中，並以4〇〇毫升段〇八(^萃取兩次。將合併之有機 107330 -95- 1344951 層以飽和NaHC〇3、水及飽和鹽水洗條，然後以jyjgS〇4脫水 乾燥。於減壓下移除溶劑’而得油狀物，使其經過石夕膠， 使用己炫/EtOAc (9 : 1)溶離。在減壓下移除溶劑，產生6.06 克，36.91毫莫耳，53.97%) 6-氟基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮，為黃 色油。MS : 165 (M+H)+. 步驟4 6-笨基硫基-3,4-二氮-2H-莫-1-嗣
將6-氟基-3,4-二氫-2H-莕-1-酮（5.51克，33.56毫莫耳）、苯硫 醇（4.07 克，3.79 毫升 ’ 36.92 毫莫耳）及 K2C03(9.28 克，67_12 毫
莫耳）在50耄升N-甲基四氫p比洛_ QSMP)中之溶液，於氬氣 下’加熱至80°C，並於80°C下攪拌2小時。將反應混合物倒 入500毫升水中，並以300毫升EtOAc稀釋。分離液層，並將 水層以250毫升EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以水、飽 和鹽水洗滌’然後以MgS〇4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑， 而產生油狀物’使其經過矽膠，使用己烷/Et〇Ac(9:丨）溶離。 在減壓下移除溶劑，提供8.05克（31·65毫莫耳，94.31%) 6-苯基 硫基-3,4-二氫-2Η-萘-1-酮，為淡黃色油。MS : 255 (Μ+Η)+. 步驟5 石-笨確酿基_3,4·二鱼,·2Η-萃綱 107330
⑧ 1344951
將6-苯基硫基·3,4_二氫_2H萘小酮（8 〇5克，3i 65毫莫耳）在 MeOH/MeCN(各50毫升）中之溶液，於室溫下授掉。使〇乂〇师頂 (過氧單硫酸鉀，77.83克，1266〇毫莫耳）溶於5〇毫升水中， 並添加至正在攪拌之反應物中。將反應混合物攪拌15小 時，然後在減壓下蒸發。將所形成之含水殘留物以毫升 水稀釋，並以300毫升EtOAc萃取三次。將合併之萃液以水、 飽和鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑， 而產生油狀物，使其經過㈣，以己院，接著以氯仿溶離。 在減壓下移除溶劑’獲得6.55克（22.87毫莫耳，72·27%)白色 固體，使其自Et02/己烷再結晶。MS : 287 (Μ+Ι^+ 使用上述程序，於步驟4中，使用3-氧絮汰& 1文用虱本硫醇，以類似方 式製成者，係為6-(3-氣-苯績醜基)_3 4-二齑％ 氧 奈-1-酮。MS : 287 (M+H)' 製備2 所示之程序進 7-笨培醯某-3.4-二 j -2H-此製備中所述之合成程序係根據圖式D中 行 •97· 107330 (S) 1344951
F
步驟2
圖式D 步驟1 : 4-(4-氟苯基）-4-g同基-丁酸 0
0 步驟1 AICI3
將氟基苯（50毫升，530毫莫耳）與三氣化鋁（156克，1.17 莫耳）添加至500毫升二氣甲烷中，並攪拌反應混合物。將 琥珀酐（50克，500毫莫耳）全部立即添加至正在攪拌之反應 混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由小心 添加10% HC1使反應淬滅，並將反應混合物添加至500毫升 水中。將含水混合物以250毫升二氣甲烷萃取兩次，.並使合 併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發，而得62克 (316毫莫耳，59.6%) 4-(4-氟苯基）-4-酮基-丁酸，為粗製固體。 MS： 197(M+H)+. 107330 •98- ⑧ 1344951 步驟2 : 4-酮基-4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸
將4-(4-氟苯基）-4-酮基-丁酸（10.0克，51毫莫耳）、硫酚（5.2 克，51毫莫耳）及粉末狀碳酸鉀（13.8克，100毫莫耳）添加至 25毫升二甲亞颯（DMSO)中。將反應混合物加熱至110°C，歷 經2小時，然後冷卻，並藉由添加250毫升水稀釋。將含水 混合物以100毫升EtOAc萃取三次，並使合併之有機層脫水 乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發，而產生11克（38.5毫莫耳， 75.5%) 4-酮基-4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸，為粗製固體。MS : 287 (M+H)+. 步驟3 :
4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸
將粉末狀鋅（66克）以2%HC1洗滌，添加至HgCl2(6克）在50 毫升6M HC1溶液中。使此混合物激烈振盪5分鐘，並傾析過 量液體。然後，將混合物添加至4-酮基-4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸（6.5克，22.7毫莫耳）在450毫升6M HC1中之經機械方式 攪拌懸浮液内，並將反應混合物在室溫下攪拌5天。接著， 傾析混合物，以移除過量HC1，並藉由添加250毫升水使反 應淬滅。將含水混合物以100毫升EtOAc萃取三次，並使合 107330 -99- ⑧ 1344951 併之有機；#在減磨下乾燥’而產生5,0克（18.4毫莫耳，810/〇) 4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸’為粗製固體。MS : 273 步驟4 : 7-本基硫基-3,4-二乱-2H-奈-1-醜 « C〇2h 步驟4
1·氣化草醯/DMF 2. AICI3
使4-(4-苯基硫基-苯基）-丁酸（5.0克，18·4毫莫耳）溶於50毫 升四氫吱喃（THF)中。添加氯化草醯（1.8毫升，20毫莫耳）與 一滴DMF，並將反應混合物攪拌1小時，然後在減壓下蒸發 至乾涸。使所形成之殘留物溶於40毫升1,2-二氣乙烷中，並 全部立即添加三氯化鋁（0.85克，25毫莫耳）。將反應混合物 攪拌1小時，並藉由添加2%HC1使反應淬滅。將此含水混合 物以100毫升EtOAc萃取兩次，並使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’及蒸發，而產生2.54克（10毫莫耳，55.5%) 7-苯基硫 基一氫-2H-莕-1-酮’為膠黏殘留物。MS : 255 (Μ+Η)+· 步驟5 : 7-苯確醯甚·\4-二氤-2Η-篇-1-酮
〇 .〇 〇
步驟5 -_ ΟΧΟΝΕ™ 使7-苯基硫基_3,4-二氫-2Η-黎-1-酮溶於50毫升MeOH中，並 於室溫下攪拌。使〇X〇NETM(13.5克，22毫莫耳）溶於10毫升 水中’並添加至正在擾拌之反應物中。將反應混合物搜拌8 小日卞’然後在減壓下蒸發。將所形成之含水殘留物以2〇〇毫 ⑧ 1344951 升水稀釋’並以100毫升EtOAc萃取三次。使合併之萃液以 MgS〇4脫水乾燥’並於減壓下移除溶劑，而產生油狀物，使 其經過矽膠’以1 : 1 EtOAc/己烷溶離。在減壓下移除溶劑， 獲得1.7克（5.9毫莫耳，59%) 7-苯磺醯基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮， 為油狀物。MS : 287 〇1+Η)+ 使用上述程序，於步驟2中，使用4_氟基苯硫醇，以類似 方式製成者，為7-(4-氟-苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-莕-1-酮。MS : 287 (M+H)+. 製備3 5-笨磺醯某-茚滿-1-酮 此製備中所述之合成程序係根據圖式E中所示之程序進 行0
圖式E 步驟1 : 5-本基硫基-辟滿-1-嗣
於碳酸鉀存在下，將得自Aldrich Sigma化學公司之5-氟基小 茚滿酮（目錄編號18,566-3)使用實例1步驟4之程序，以笨硫 醇處理，獲得5-苯基硫基-印滿小酮。MS : 241 (Μ+Η)+· 107330 -101 - 1J44951 免驟2 : 苯確醯甚-印读丄砰
使用製備1步驟5之程序，將5_苯基硫基·茚滿小酮以 OXONE處理，獲得5-苯磺醯基_茚滿_丨_酮。MS : 273 (M+H)+. 實例1
四氫-荃其贮 此實例中所述之合成程序係根據圖KF中所示之程序進 行0
步驟1
步驟2 H2, Pd/C
1' TMS-CN,ZnL 2. PTSA
將得自上述製備i之6_苯磺醯基_3,4_二氫-2H-萘-1-酮（4.〇 克，14毫莫耳）' 氰化三甲基矽烷（10.0克，100毫莫耳）及碘 107330 1344951 化辞（0.25克）合併’並於氮氣下攪拌15小時。然後，將反應 混合物藉由添加200毫升EtzO稀釋，以冷水洗滌，並使有機 層脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下蒸發成油。使此油溶於25〇 毫升甲苯中，並添加0.5克對曱笨磺酸。使反應混合物回流 三小時’冷卻，並於減壓下移除溶劑。使粗產物於中壓下， 經過矽膠，以己烷中之5% EtOAc溶離，而產生ι·8克（6.1毫莫 耳，44%)(外消旋）6-苯磺醯基-3,4-二氫-茶-1-甲腈，為油狀 物。MS : 296 (Μ+Η)+· 步驟2 6-茉碏醯基-1,2,3,4-四氫-萁-l-甲月
將6-笨磺醯基-3,4-二氫-茶-1-曱腈（5.1克，17.2毫莫耳）、70 毫升EtOH及50毫升醋酸置於帕爾容器中，並添加丨.0克1〇% 鈀/碳（Fluka Chemica公司）。使反應混合物於55 psi氫下振盪15 小時。將帕爾容器以氮滌氣，並過濾反應混合物。將濾液 添加至500毫升水中，並將含水混合物以200毫升EtOAc萃取 兩次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，並蒸發，而產生 4.6克（15.5毫莫耳，90%) 6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫莕-1-曱腈， 為油狀物。MS : 298 (M+H)+. 步驟3 gi(6:.苯項一酿基-U，3,4-四gi -苹基V曱胺 107330 ⑧ •103· 1344951
使6-苯％醯基-ΐ，2,3,4·四氫_黎·ι_甲腈溶於1〇〇毫升無水四氫 夫喃(THF) + i將混合物攪拌，同時在冰浴中冷卻。將硼 烷-THF複合物（4〇毫升）添加至冷、正在攪拌溶液中，並將 反應混合物於氮氣及室溫下攪拌15小時。藉由添加2〇毫升 _ 20% HC1與60毫升甲醇，小心地使反應混合物淬滅。於減壓 下移除溶劑，並將含水殘留物以1M Na〇H逐滴處理，直到 鹼性為止。將殘留物以100毫升Et〇Ac萃取兩次，並使有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物以Et〇H中之稀Ηα 酸化，並自EtOAc再結晶，而產生^克匕…苯磺醯基 四氫-苔-1-基）-甲胺，為鹽酸鹽。MS : 302 於步驟1中使用適當莕酮化合物，以類似方式製成者， 為： _ 2-(7-笨續醯基四氫_茶]_基）_乙胺，⑽：3〇2 ; C-[6-(3-氣·笨磺醯基）_i，2,3,4-四氫·莕小基]_甲胺，Ms : 337 (M+H)+ ;及 C_[7_(4-氟-苯磺醯基)，1，2,3,4-四氫-莕基]_甲胺，. 320 (M+H)+. ί_ϋ2 氣-苯綠醯基）-1，2,3,4-四氫-客基甲某·μ〒 此實例中所述之合成程序係根據圖式G中所示之程 行。 107330 - 104- ⑧ 1344951
圖式G 使C-[6-(3-氣-苯磺醯基）4,2,3,4-四氫-萘-1-基]-甲胺（1.1克，3.2 毫莫耳）與二碳酸二-第三_丁酯（二Boc，0.8克，3.7毫莫耳） 溶於50毫升無水thf中，並將此反應混合物在室溫（25。(：）及 氣氣下授拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物溶於5〇 毫升Ε^Ο中’及過濾。在減壓下蒸發濾液，而產生B〇c-保護 之C-[6-(3-氣·本續酿基）_1，2,3,4-四氮苔-1-基]-曱胺，使其直接 溶於無水二甲基曱醯胺（2〇毫升）中，並在冰浴中冷卻。將 氫化鈉（0.17克，於油中，60%重量，約.4.3毫莫耳）以己烷洗 滌’並將已洗滌之固體添加至反應混合物中。將反應混合 物於冰浴溫度下攪拌三小時，然後添加〇_25毫升（4.0毫莫耳） 碘曱烷。再持續攪拌三小時，並於反應混合物中添加25〇毫 升冷0.5% HC1水溶液。將含水混合物以1〇〇毫升Et2〇萃取兩 次’並使合併之有機層脫水乾燥（MgS04 )，及在減壓下蒸發， 而產生油。使此油溶於20毫升THF中，並添加20毫升Et20 中之HC1。蒸發溶劑’並使所形成之固體自Et〇H_Et2〇再結 晶’而產生0_3克[6-(3-氣-苯續酿基）_i,2,3,4-四氫-茶-1-基曱基]_ 甲基-胺，為鹽酸鹽。MS : 351 (M+H)+. 仏(6_苯磺醯基-I，2,3,4,氫U·美曱基ν乙胱 此實例中所述之合成程序係根據圖式Η中所示之程序進 ，105· 107330 ⑧ 1344951
圓式Η
使C-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）-甲胺（〇·4克，1.32毫莫 耳）與酿亞胺酸乙酯（乙醯亞胺酸乙酯，〇17克，132毫莫耳） 溶於10毫升無水乙醇中，並將反應混合物於氬氣及室溫下 攪拌8小時。於減壓下移除溶劑，而產生粗製油，使其自 Et2 O/EtOH 再結晶，為草酸鹽。MS : 343 (Μ+Η)+. 實例4 Ν-(6-笨磺醯基-1,2,3,4-四氢-笨-1-某甲基V胍 此實例中所述之合成程序係根據圖式I中所示之程序進
圖式I 使C-(6-笨磺醯基-1，2,3,4-四氫-蕃-1-基）-曱胺（1.〇克，3.5毫莫 耳）、1H-吡唑-1-羧曱脒鹽酸鹽（0.5克，3,5毫莫耳）及1.2毫升 二乙基異丙胺（7.0毫莫耳）溶於10毫升DMF中。將反應混合 物加熱至100°C ’歷經三小時，然後冷卻，並藉由添加75毫 升水稀釋。將含水混合物以100毫升EtOAc萃取兩次，並使 合併之有機層以MgS04脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並將 107330 •106· ⑧ 1344951 所形成之油藉中塵層析純化（矽膠，MeOH/CHa3/NH4〇H 1〇: 89 : 1)，而產生〇·4克（1.16毫莫耳，33%)N_(6•苯磺醯基_12,34_ 四氫-茶-1-基甲基）-胍，]VIS : 344 (M+H)+. 實例5 色-苯石黃醯基-1.2.3τ4-四氪-客-1-某甲其夂 么5-二氫-1Η-咄唑-2-某V胗 此實例中所述之合成程序係根據圖式j中所示之程序進 行0
圊式J
將C-(6-笨磺醯基_ι，2,3,4·四氫-萘小基）_曱胺（100毫克，〇 31 宅莫耳）與2-甲硫基-4,5-二氫-1Η-咪唑氫碘酸鹽（76毫克，0.31 毫莫耳）添加至2毫升CH2%中，並將反應混合物加熱至溫 和回流，直到所有溶劑蒸發為止。將反應混合物加熱至15〇 °C，歷經30分鐘，然後冷卻。使粗製混合物藉由逐滴添加 NaOH水溶液鹼化，接著於短矽膠管柱上，藉預備之液相層 析法純化（CH2 C^/MeOH 90: 10)。移除溶劑，獲得57毫克（47〇/〇) (6-苯磺酿基-i，2,3,4-四氫·茶-1-基甲基）_(4,5_二氫_1H_咪唑_2_基）_ 胺。MS : 370 (M+H)+. 實例6 醯基-1，2,3,4-四氧二^!^ 甲基 V〔5.5-二甲篡-1 噢啶-2-基V脸 107330 ⑧ -107· 1344951 此實例中所述之合成程序係根據圖式κ中所示之程序進 行0
圖式κ 將C_(6-笨磺醯基-ΐ，2,3,4-四氫-莕_1_基>甲胺（0.125克，〇.41毫 莫耳）與5,5-一甲基-2-甲硫基-六氫_嘴π定鹽酸鹽添加至2毫升 CHZ (¾中’並將反應混合物加熱至溫和回流，直到所有溶 劑蒸發為止。將反應混合物加熱至1501，歷經3〇分鐘，然 後冷卻。使粗製混合物藉由逐滴添加Na〇H水溶液而鹼化， 接著藉預備之液相層析法純化（CH2Cl2/MeOH 90 : 1〇)，並自 CH/l2/醚再結晶’而得58毫克（31%)(7-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫 -秦-1-基曱基）-(5,5-二曱基-1，4,5,6-四氫-变σ定_2_基）-胺。溶點： 140-145〇C。MS: 413(Μ+Η)+· 實例7
2彳6-笨磺醯某-1,2,3,4-四氣_笨-1-篡VA脸 此實例中所述之合成程序係根據圖式L中所示之程序進 行0 107330 -108- ⑧ 1344951
1. Zn, l2 2. BrCH2C02Me 步驟1
C02Et 步驟2 p-TsOH C02Et /C02Et a 步驟3 v、s 〆 Η2· Pd/C • asi5 f^^0S02CH3 \ 步驟5 ^ 1 1.NaN3, ΚΙ 2. LAH 3. HCI 圖式L 步驟1
步驟4
1.LAH 2· CH3S02CI
NH0 也苯後隹基_1·鞀其2,3 4_四氤·客-上碁）-醋—酸甲酯
將無水苯(25毫升）、粉末狀鋅金屬（0.505克，7.72毫莫耳）、 工2 (〇.〇1克）及6-苯確醯基_3,4_二氫-2H-茶-1-酿I之溶液/懸浮液， 在室溫下授拌1〇分鐘。添加溴基丙酸乙酯（0.784毫升’ 1.18 克’ 7.07毫莫耳），並將反應混合物加熱至回流，歷經2·5小 時。使反應混合物冷卻，以300毫升水稀釋，並以250毫升 EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以水及飽和鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發，而產生（6·苯磺醯基小羥 基-1，2,3,4-四氫-萬]_基醋酸甲酯。MS : 375 (M+H)+. 107330 -109- 步驟2 二氫-2H-亞莕-1-基)曱酯
利用Dean-Stark集氣瓶，使（6-苯磺醯基小羥基心二^四氫. 萘小基）-醋酸甲酯（1,28克，3.42毫莫耳）與對_曱苯磺酸（〇5〇 克）在250毫升苯中之溶液回流2小時。使反應混合物冷卻， 並倒入500毫升EtOAc中，並將此有機相以水、飽和NaHC〇3 洗滌’及脫水乾燥（MgS〇4)。在減壓下蒸發，獲得暗色油， 使其於矽膠上藉由（己烷：Et0Ac 7: 3)溶離純化，而產生〇.991 克（2.78毫莫耳，81.2%白色結晶性固體。MS : 357 (M+H)+. 步驟3 仿-苯磺醯基-1，2,3,4-四氪-1-暮）·醋酴甲瞄
於1升帕爾容器中’使（6-苯磺醯基-3,4-二氫-2H-亞萘-1-基)-醋酸曱酯（5.63克’ 15.8毫莫耳）溶於300毫升EtOAc中，並添 加1.0克鈀/活性碳。使反應混合物於50 psi氫下振盪8小時， 然後使混合物過濾經過CELITEtm填充柱。在減壓下蒸發濾 液，而得油狀物，使其溶於己烷：EtOAc (3 : 2)中，並經過 矽膠溶離，而得5.22克（14.56毫莫耳，92·2°/❶）（6-苯磺醯基 -1，2,3,4-四氫-莕-1-基）-醋酸甲酯。MS : 359 (Μ+Η)+. 107330 -110· 1344951 步驟4 1院石黃酸2_(6_苯反酿某_1.2,3,4-四氫-笨-1-基乙酷
於氬氣下’使（6-笨續醯基-i，2,3,4-四氫-茶-1-基）_醋酸甲酯 (5.22克，14.56毫莫耳）在無水Et2〇 (50毫升）中之溶液冷卻至〇 °C ’並經由注射器逐滴添加τηρ中之21 84毫升氫化鋰鋁 (21.84毫莫耳”添加另外5〇毫升之無水THF ,並將反應混合 物授拌1小時。藉由添加500毫升水，小心地使反應混合物 淬滅’並將所形成之含水混合物以250毫升EtOAc萃取兩次。 蒸發有機層，產生粗製油，使其經過矽膠，經由以1 : 1己 烷：EtOAc溶離而純化。蒸發溶劑，而得固體，使其溶於5〇 毫升無水二氣甲烷中。使溶液冷卻至〇°c，並添加吡啶（4 〇 毫升’ 49·5毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（L69亳升，2184毫莫 耳）。將反應混合物攪拌3小時，於此段時間内，使反應混 合物溫熱至室溫。將反應混合物倒入5〇〇毫升飽和NaHC〇3 水溶液中’並將混合物以250毫升EtOAc萃取三次。將合併 之有機層以水、鹽水洗滌，並於MgS〇4上脫水乾燥。於減壓 下移除溶劑’而得油，使其溶於苯中，並共沸以移除殘留 峨啶。移除溶劑，並使所形成之油溶於二氣曱烧中，並經 過矽膠，以1 : 1己烷：EtOAc溶離。再一次移除溶劑，而得 甲烷磺酸2-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基）_乙酯，為白色固 體（4.44 克，11.25 毫莫耳，77.3%) MS : 396 107330 ⑧ 1344951 步驟5 2 (6本石资酿基-12,3,4-四乱-奈-1-基V乙脸
將曱烷磺酸2-(6-苯磺醯基·1，2,3,4-四氫-萘+基）_乙酯（U2 克，2.84毫莫耳）在無水dmf (25毫升）中之溶液，於氬氣及 室溫下攪拌。添加固體碘化鉀（0.25克）與疊氮化鈉（〇185克， 2.84毫莫耳）’並將反應混合物攪拌48小時。將反應混合物 倒入500毫升水中，並將含水混合物以15〇毫升Et〇Ac萃取四 次。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及在減壓下蒸發，而得油，使其經過石夕膠，經由以己烧： EtOAc (3 . 2)浴離而純化。移除溶劑後，使所形成之油溶於 無水THF中’冷卻至〇°C，並經由注射器，將5.68毫升THF中 之氫化鋰鋁（5.68毫莫耳）逐滴添加至經攪拌反應混合物中。 使反應混合物溫熱至室溫（約30分鐘），並藉由添加250毫升 水使反應淬滅。將水溶液以250毫升EtOAc萃取兩次，並將 合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減 壓下蒸發，而得油。使此油溶於MeOH中，添加2毫升Et2 0 中之2M HC1，並使溶液溫和地溫熱，然後冷卻。使所形成 之殘留物自MeOH/E^O再結晶，而得0.17克（0.483毫莫耳，17%) 2-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫·萘_1_基乙胺鹽酸鹽鹽。Ms : 316 (M+H)+. 於步驟1中’個別使用7-苯磺醯基-3,4-二氫-2H-茬-1-酮、5- 107330 -112- ⑧ 1344951 苯％醯基·印滿+鲷及6_(2_氟-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H-莕小 酮，以類似方式製成者，為： 2-(7_苯石買酿基心，2;4,氫-萘基）_乙胺，MS : 316 (m+h)+. 2-(5-笨％酿基·茚滿小基）_乙胺，MS : 3〇2 (M+H)+ ;及 2-[6-(2-氣-笨磺醯基”幻斗四氫-莕小基]•乙胺，MS : 334 (M+H)+. 實例8
过1『2_(7·本續四氳_苹小某乙某[N N_二甲某_乙脒 此實例中所述之合成程序係根據圖式Μ中所示之程序進 行0
圖式Μ
將2-(6-苯磺醯基-l，2,3,4-四氫-菩-1-基）-乙胺（o.i克，0.32毫莫 耳）添加至5毫升二曱基甲醯胺二曱基縮醛中，並將反應混 合物加熱至95。(：，歷經兩小時。使反應混合物冷卻，並藉 由添加100毫升水使反應淬滅。將含水混合物以丨5〇毫升 EtOAc萃取兩次，並將合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發，而得油。使粗製油溶於二 氣甲烷中’並經過矽膠，以1: 1己烷：EtOAc溶離，然後於 減壓下移除溶劑，而產生〇_1克（〇_26毫莫耳，81%) N'-[2-(7-苯 境醒基-1，2,3,4-四虱-奈-1-基）-乙基]-N，N-二甲基-乙脉。]yiS : 386 107330 -113 - 1344951 (M+H)' 實例9 ^AiiJiA_zL2_，3,4·四氫-苯-1-某 VA 其]•-甲某 _胺 此實例中所述之合成程序係根據圖式N中所示之程序進 行。
囷式N
使用有譏允學澇对，61(11)，3849-3862 (1996)中所述之程序， 將0.680克（2.16毫莫耳）2-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-茶小基）_乙 胺與甲醛水溶液（0.439毫升，37%溶液，5.40毫莫耳）在35毫 升1，2-二氯乙烷中之溶液’於室溫下攪拌1〇分鐘。添加 NaBH(OAc)3(2.75克，12.96毫莫耳），並將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。慢慢添加飽和NaHC〇3水溶液，以使反應淬 滅，並將含水混合物以250毫升EtOAc萃取兩次。將合併之 有機層以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。於減壓下蒸 發溶劑，獲得油’使其經過矽膠管柱，以己烷/^〇Α(；(6: 4:) >谷離’而得2-(6-苯績酿基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）_乙基]_二甲基_ 胺’使其再結晶，為草酸鹽，0.340克（0.90毫莫耳，416%)。 MS ： 344 (M+H)+. 實例10 3-(6-笨墙酿基-1，2,3,4-四鱼-笨-1-甚\丙船； 此實例中所述之合成程序係根據圖式〇中所示之程序進 107330 •114- ⑧ 1344951 行。
圖式ο 步驟1 3-(6-茉碏醯某-1.2.3.4-四1 -1-某V丙腈
將曱坑石買酸2-(6-苯績酿基-1，2,3,4-四氯-審-1-基）_乙酿（1 η 克，3·〇7毫莫耳）、氰化鉀（〇J99克’ 1Z27毫莫耳）及碟化斜 (0.25克）在50毫升DMF中之溶液，於氬氣下加熱至95〇c，並 攪拌24小時。使反應混合物冷卻，並倒入5〇〇毫升水中。將 含水混合物以EtOAc萃取三次，並將合併之有機相以水 '飽 和鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。在減壓下蒸發溶劑，獲 得油’使其在石夕膠上藉由（己烷：Et〇Acl:丨）溶離而純化。 在減壓下移除溶劑，產生0.950克（2,97毫莫耳，％ 1%) 3_(6-苯 續醯基·1，2,3,4-四氫丙腈，為白色結晶性固體。⑽： 326 (M+H)' 107330 -115· 1344951 步驟2 -1,2,3.4-四氣.-芏-1-某丙胺
使3·(6·苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）-丙腈（0.740克，2.27毫 莫耳）之溶液溶於無水THF中，並將反應混合物於氬氣及室 溫下授拌。逐滴添加BH3 .THF (6毫升），並將反應混合物攪 拌15小時。藉由小心添加1〇% Ηα水溶液，使反應混合物淬 滅’接著攪拌10分鐘。將反應混合物置於減壓下，以移除 THF。使所形成之水溶液以10毫升EtOH稀釋，藉由添加0.5M NaOH溶液呈鹼性，並溫熱至75〇c，歷經15分鐘。使溶液冷 卻’並以150毫升EtOAc萃取三次。將合併之有機層以水、 飽和鹽水洗滌’及脫水乾燥（MgS〇4)。在減壓下蒸發溶劑， 獲得油，使其在矽膠上藉由（MeOH: CHC135: 95)溶離而純化。 移除溶劑’產生0.190克（0.577毫莫耳，25.4%) 3-(6-苯磺醯基 -1，2,3,4·四氫-莕-1-基)-丙胺，為油狀物，使其自Et〇H/Et〇Ac再 結晶，為草酸鹽（0.140克，0.334毫莫耳，14.7%總產率）。MS : 330 (M+H)+. 實例11 3-(6-笨績醯基-1,2,3,4-四氤-苯-1-篡v丙肤 此實例中所述之合成程序係根據圖式p中所示之程序進 行0 107330 116- ⑧ 1344951
圖式p
使3-(6-苯續酿基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基）-丙赌（0.45克，1.4毫莫 耳）溶於15毫升EtOH與10毫升CHC13之混合物中，並將溶液 以氮喷射兩分鐘，然後以HC1氣體15分鐘，接著使反應混合 物於HC1氣體下靜置48小時。使反應混合物在減壓下蒸發至 乾涸，並使所形成之殘留物溶於15毫升EtOH與10毫升CHC13 之混合物中。將此溶液逐滴添加至50毫升NH3 (飽和）在 MeOH中之冰冷溶液内。過濾溶液，以移除NH4C1，於真空 下濃縮，並溶於CH2 Cl2、EtOAc及MeOH (1: 1: 1)之混合物中。 自此有機溶液藉過濾移除NH4 C1，並於減壓下移除溶劑，而 產生〇·32克（0.94毫莫耳，67%) 3-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-茶小 基）-丙脒，為油狀物。MS : 343 〇I+H)+.
實例12 142-(6-笨磺醯基-1,2,3,4-四氫-1-基乙基·I-1H-咪唑 此實例中所述之合成程序係根據圖式Q中所示之程序進 行0
圖式Q 將曱烷磺酸2-(6-苯磺醯基·ι，2,3,4-四氫-莕-1-基）-乙酯（0.250 107330 •117- ⑧ 1344951 克，0.634毫莫耳）、咪唑（〇173克，2.54毫莫耳）、碳酸鉀（〇i75 克’丨·27毫莫耳）及碘化鉀（0.25克）添加至50毫升乙腈中，並 使反應混合物於氬氣下回流16小時。使反應混合物冷卻， 並倒入300毫升水中，以250毫升EtOAc萃取兩次，且將合併 之有機層以水、飽和鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。在減 壓下移除溶劑，而產生油狀物，經由石夕膠管柱，以Me〇H/ CHC13(5 : 95)溶離而純化。於減壓下移除溶劑，而得〇18〇克 (0.491毫莫耳，77.5%) 1-[2-(6-笨績醯基-1，2,3,4-四氫-茶-1·基）-乙 基]-1Η-σ米嗤，為油狀物。使該油自EtQH/HCl再結晶，而得〇·ΐ30 克其相應之鹽酸鹽（0.323莫耳，50.9%p MS : 367 實例13 續醯H2,3,4-四氤-裳-l-某甲基V甲脍 此實例中所述之合成程序係根據圖式R中所示之程序進 行0
107330 -118 - 1344951
OH
步驟2 _ HC(C02Et)3
圖式R 步驟1
1^-6-笨基石荒基-1,2,3,4-四氣-奈-1-醇
0H
步驟1 S-2-甲基-CBS-棚3号咬 此步驟係按照 Salunkhe 與 Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523 (1997)之一般程序。將曱苯中之1.4毫升（1.4毫莫耳）1.0M S-2-甲基-CBS-氧氮硼烷啶與15毫升曱苯中之2.8毫升（15.8毫 莫耳）硼烷-二乙基苯胺複合物之溶液，在30°C及乾燥氮大氣 下加熱。逐滴添加3.5克（13.8毫莫耳）6-苯基硫基-3,4-二氫-2H- 107330 •119- ⑧ 1344951 莕-1-酮在15毫升曱笨中之溶液，歷經2小時。將反應混合物 在30-32 C下攪拌一小時。逐滴添加曱醇（5 〇毫升），歷經2〇 分釭，接著為10毫升1.0N鹽酸。將混合物擾拌2〇分鐘，然 後將其以50毫升乙醚稀釋。將有機相以25毫升水洗滌兩次， 以20亳升飽和氯化鈉一次，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓 下濃縮。使殘留物自醚/己烷再結晶，而得R_6•苯基硫基 -1，2,3,4-四氫-茶+ 醇 3.49 克（98%)，熔點 74 75〇c。M+H = 256; [a]D- -30.8°(c = 1，CHC13)。於 Chiracel OD (20微米）上對掌性 HPLC ’以己院中之5%異丙醇溶離，滯留時間=1〇 9分鐘，99 9 ee. 步驟2 苯基碚基-1,2,3,4-四 i.-芏而二醅二 乙酯
OH
此步驟係 & 照 Hillier 等人，〇rganic Letters 6(4) : 573 (2004)之一 般耘序。使3·3克（12.9毫莫耳）E-6-苯基硫基-1，2,3,4·四氧-茶-1-醇、5.97克（25.7毫莫耳）甲烷三羧酸三乙酯及23毫升（25·7毫 莫耳）97%二曱膦在6〇毫升甲苯中之溶液，於氮氣下冷卻至 55 c。逐滴添加不含溶劑之偶氮二羧酸二異丙酯（5 〇6毫升， 25.7毫莫耳），歷經30分鐘。將反應混合物在·55π下授拌丄/2 J盼’然後使其溫熱至22。，歷經2小時，接著在22°C下攪 拌1 j、k使/谷液在減壓下濃縮。於殘留物中，添加毫升 107330 • 120- ⑧ 1344951
3N氫氧化鈉。將混合物以200毫升乙醚萃取。將有機相以25 毫升3Ν氫氧化鈉洗滌兩次，以25毫升水一次，以25毫升in 鹽酸兩次’以25毫升飽和氯化鈉一次，脫水乾燥（硫酸鎂）， 及在減壓下濃縮。將殘留物以5〇毫升50%乙醚/己炫研製。 藉過據移除已沉澱之二異丙基肼二羧酸。使濾液濃縮，並 使殘留物於230-400網目之矽膠上，接受低壓管柱層析，以 己烷中之10%醋酸乙酯溶離。獲得產物，為固體3·71克（61%)， 將其藉由對掌性HPLC (Chiralpak OJ，己烷中之10%異丙醇， 滯留時間= 10.5分鐘）測定，係為9〇ee。自乙醚/己烷藉再結 晶獲得之分析試樣’具有熔點85_86°c，M+H = 470，[ a]D= +30.2° (c = 1.0, CHCI3 )，並藉對掌性 hplc 分析測定為 98.8 ee。 步驟3 Ει(6-苯基硫基-1,2,3.4-四氤_革丄某醋醢 yc〇2Et)3 步驟3 ----
1. NaOH 2. HOAc
於0·6克（1.3毫莫耳）90 ee S-2-乙氧羰基-2-(6-笨基硫基 -1，2,3,4-四氫-签-1-基）-丙二酸二乙酯在1〇毫升甲醇與2毫升水 中之溶液内，添加2.6毫升3N氫氧化鈉。將反應混合物於回 流下加熱18小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶 於10毫升冰醋酸中。將溶液於回流下加熱4小時，然後在減 壓下使其濃縮。使殘留物於2〇毫升〇.1N鹽酸與3〇毫升醋酸 乙自g之間作分液處理。將有機相以1〇毫升水、1〇毫升飽和 氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮，而產 107330 •121· ⑧ 1344951 生R-(6-苯基硫基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）-醋酸，為油狀物〇 38克 (98%)，Μ+Η = 299。利用三曱基矽烷基重氮甲烷，使此酸之 試樣轉化成曱酯。於Chiralpak OJ上對掌性HPLC，10%異丙醇 /己院，顯示90 ee 〇 步驟4 S-曱基-(6-本基硫基-1，2,3,4-四氫-莫-1-基甲基胺甲基酸第 丁酯
4. (t-BuO)2CO
於〇·38克（1.27毫莫耳）90 ee R-(6-苯基硫基-1，2,3,4_四氫·蕃-1_
基）-醋酸在6毫升二氣甲烷中之溶液内，添加2滴DMp與〇.22 毫升（2.55毫莫耳）氣化草醯。將溶液於23^下攪拌30分鐘， 然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於6毫升丙酮中，並於冰浴 中冷卻至(TC。逐滴添加0.206克（3.18毫莫耳）疊氮化鈉在2毫 升水中之溶液，並將反應混合物在〇°c至22°c下攪拌3〇分 鐘。將混合物以20毫升水稀釋，添加25毫升飽和氣化鈉， 並將混合物以50毫升甲苯萃取。使有機相脫水乾燥（硫酸 鎮）’然後於回流下加熱3〇分鐘》使溶液在減壓下濃縮，並 使殘留物溶於1〇毫升四氫呋喃中。將所形成之溶液逐滴添 加至2.5窀升〇.2M氫化鋰鋁在四氫呋喃中之溶液内。將反應 混合物在23t下攪拌30分鐘，接著於回流下2〇分鐘。逐滴 添加水，直到氣體釋出停止。過濾混合物，及在減壓下濃 107330 •122· ⑧ 1344951
縮，並使殘留物於20毫升6N鹽酸與25毫升乙醚之間作分液 處理。使水相在冰浴中冷卻，並以固體氫氧化鈉顆粒使其 呈強驗性。將混合物以35毫升乙酸萃取，並使有機相脫水 乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮。使殘留物溶於1〇毫升四 氫呋喃中，並添加0.12克（0.54毫莫耳）二碳酸二·第三_丁酯在 2毫升四氫呋喃中之溶液。將反應混合物在23。(：下攪拌30分 鐘’然後在減壓下濃縮。使殘留物於230-400網目矽膠上， 接受低壓管柱層析，以己烷中之5%醋酸乙酯溶離。獲得s_ 甲基-(6-苯基硫基_i，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基）_胺甲基酸第三_丁 酯，為油狀物，0.13 克（27%) M+H = 384. 步驟5
Si6-苯確j|基]，hi四氫-塞小某甲基v甲某胺甲某酴竿 三-丁酯
於0.13克（0.34毫莫耳）s-曱基_(6_苯基硫基彳二坫书氫_萘小 基甲基）-胺甲基酸第三_丁酯在5毫升二氣曱烷中之溶液内， 添加0.175克（1.02毫莫耳）間-氣過苯甲酸。將反應混合物在23 C下攪拌30分鐘。使溶液在減壓下濃縮’並使殘留物溶於 毫升乙醚中。將溶液以5毫升5%氫氧化鈉與15毫升水洗 ^兩""人。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮， 而侍S-(6-笨磺醯基四氫-茶小基甲基甲基-胺甲基酸 107330 -123- (S) 1344951 第三-丁醋，為白色治法私》 Λ •1 克(71%)，μ+Η = 416 〇 對掌 性 HPLC (Chiralpak AS，己拎士 羊 烷中之25%異丙醇）滯留時間=16.9 分鐘90 ee.
於0.1克（0,24毫莫耳）90 ee S_(6·苯磺醯基_u，3,4四氫-茶小 基曱基）-甲基-胺曱基酸第三_丁酯在1〇毫升二氣甲烷中之 溶液内，添加1.0毫升三氟醋酸。將混合物於23<t下攪拌15 为鐘。使/谷液在減壓下濃縮，並使殘留物自醋酸乙酯/乙鱗 再結晶，以k供S-(6-苯續醯基·ι，2,3,4-四氫-茶·ι_基甲基）_甲 胺，為三氟醋酸鹽0.093克（90%)，炫點146-147°C，Μ+Η = 316, [a]D= +〇-4°(c = 1_0，甲醇）. 實例14 11-(6-笨石夤酿基-1,2,3,4-四氫-莫-1-基甲某）-曱胺_ 此實例中所述之合成程序係根據圖式S中所示之程序進 行。 107330 124· 1344951
C02Et
步驟6_ NaOH
C02H
步驟1 三氟-甲烧碌酸5-酮某-5.6.7,8-四i. -¾ -2-疾酯 步驟1 H0
(CF3S02)2〇 cf3so2、〇
使6-羥基四氫茶酮（12克’ 0.072莫耳）與三乙胺（10毫升， 0.072莫耳）溶於2〇〇毫升二氣曱烧中，並在冰浴中冷卻。逐 滴添加三氟曱烧項酸酐（20克’ 0.072莫耳），並將反應混合 物授拌30分鐘。將反應混合物倒入2〇〇毫升水中，並分離有 107330 -125· (S) 機層’及以硫酸錢脫水乾知。在減壓下洛發溶劑，獲得15 5 克三氟-甲烧績酸5-酮基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基酯，為油狀物。 MS ： 295 (M+H)+. 步驟2 6-笨墙酿基-3,4-二fi, -2H-奈-1-嗣
將三氟-曱院續酸5-酮基-5,6,7,8-四氫-茶-2-基g旨（13.0克， 0.044莫耳）、苯亞磺酸鈉（7.25克，0.044莫耳）、4,5-雙（二苯基 膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃（1.1克，0.004莫耳）、參（二苯亞 曱基丙酮）一纪⑼(1_〇克，0.004莫耳）、碳酸绝（5.〇克）及敗化 四丁基敍（5宅升’ 1M ’在THF中）全部添加至1〇〇毫升曱苯 中，並使反應混合物回流四小時》使反應混合物冷卻至室 溫’並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有機層以硫酸 镇脫水乾燥，並於減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物藉 中壓層析純化，以二氯曱烷溶離，而產生5.5克6_苯磺醯基 -3,4-二氫 _2H-萘-1-酮。熔點：i2l°c。MS: 287 (M+H)+. 步驟3 s_6·苯错醯某-I，2,3,4·四遗_革-醉
此步驟係按知 Salunkhe 與 Tetrahedron Letters 38(9): 107330 1523 (1997)之一般程序。將R_2_甲基cbs硼喝啶（2 2毫升，〇 〇〇2 莫耳’ 1M，在甲笨中）與二乙基笨胺-硼烷複合物（46毫升， 0.026莫耳）在200毫升曱苯中之溶液，加熱至35。〇。逐滴添 加100毫升曱苯中之6_笨磺醯基_3 4_二氫_2H_^ 酮（6 5克， 0.022莫耳），歷經兩小時。以2〇毫升1〇% Ηα，接著以妁毫 升甲醇使反應泮滅，並將反應混合物擾摔3〇分鐘。將反庳 /扣合物以200毫升水稀釋’以醋酸乙醋萃取，並以硫酸鎂脫 水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物自曱苯再 結晶，而產生6克S-6-苯基硫基·ι，2,3,4-四氫-蕃·ι_醇。炫點： 136°C。MS : 288 (Μ+Η)+ · 99% + ee，藉對掌性 hpLC Chiralpak 奶 分析，以己烷中之5% IPA溶離，滯留時間=29.7分鐘。 步驟4 fi-2_(6-苯磺囈基-I，2,3,4·四氫-笨-1_基）么乙氧羰某二祕
使S-6-苯基硫基-1，2,3,4-四氫-茶-1-醇（2.〇克，69毫莫耳）、二 曱膦（13.9毫升，13.9毫莫耳，1M，在THF中）及亞甲基三缓 酸三乙酯（2.9毫升，13.9毫莫耳）一起溶解於75毫升〒苯中， 並使反應混合物之溫度降低至-50°C。逐滴添加疊氮基二幾 酸一-第二-丁 S曰（3.2克’ 13_9毫莫耳）在μ毫升丁 HP中之溶 液’歷經25分鐘，並將反應混合物於-5〇。(：下再搜摔3〇分鐘。 使反應混合物溫熱至25°C，並持續攪拌三小時。使反應混 107330 -127- 1344951 合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並使有機相以硫酸 鎂脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉中壓層析 純化，以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，而得l3克R-2-乙氧羰 基-2-(6-苯基硫基-1，2,3,4-四氫-萘_ι·基；)_丙二酸二乙酯。MS: 504 (M+H)+. 步驟5
g：(6-苯確醯基-1,2,3,4-四H-1-某v醋酸乙酯
將R-2-乙氧羰基-2-(6-苯基硫基-l，2,3,4-四氫-茶-1-基）-丙二酸 二己酯（1.3克，2.6毫莫耳）、氯化鋰（〇_33克，7.8毫莫耳）及0.2 毫升水添加至20毫升二曱亞砜中。使反應混合物回流兩小 k，然後冷卻至室溫。將反應混合物以40毫升水稀釋，並 以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於減壓 下移除浴劑’而產生0.8克S-(6-苯績酿基-1，2,3,4-四氫-茶_ι·基）· 醋酸乙酯，為油狀物。MS : 359 (M+H)+。96% ee，藉對掌性 HPLC，Chiralpak AD ’以己烷中之20% IPA溶離，滯留時間12 2 分鐘。 步驟6 (6-笨石蓊醯基·ι又3,4-四fi.-笨-1-某V醋酸 等 107330 -128- ⑧ 1344951
將S-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基）·醋酸乙酯（0.8克，2.23 毫莫耳）與10毫升10% NaOH添加至20毫升乙醇中，並使反應 混合物回流30分鐘。將反應混合物以1〇〇毫升水稀釋，並以 10% HC1酸化。將含水混合物以醋酸乙酯萃取，並使有機層 以硫酸鎂脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並使殘留物自 MTBE再結晶’而得〇.4克（6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-蕃-1-基）-醋 酸。MS : 331 (M+H)+.溶點：144t。 步驟7 R-(6-苯確醯某-ΐ·2,3,4-四氫-茗-1-某甲基甲胺
9Η3 使(6_笨磺酿基_1，2,3,4_四氫_菩小基）·醋酸(〇.3克，1〇毫莫耳） 與二乙胺（0.15毫升，U毫莫耳）溶於15毫升丙酮中，並使反 應混合物在冰浴中冷卻。將氣甲酸正_丁酯（〇15毫升，丨丨毫 莫耳）逐滴添加至正在攪拌之反應混合物中，歷經五分鐘。 再攪拌220分鐘後，逐滴添加5毫升水中之疊氮化鈉（〇13克， 2.1毫莫耳）。將反應混合物於冰浴溫度下再攪拌2〇分鐘。 藉由添加50毫升水使反應淬滅，並將所形成之含水混合物 乂 70毫升甲苯萃取。使甲笨溶液以硫酸鎂脫水乾燥’及過 107330 -129- ⑧ 1344951 慮。然後’將甲苯溶液加熱至回流，歷經3〇分鐘，冷卻至 室溫’並於減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於10毫 升THF與30毫升乙醚之混合物中，並在冰浴中冷卻。逐滴 添加氫化鋰鋁（3毫升，1M，在醚中），並將此懸浮液在冰 浴溫度下攪拌三小時。以3毫升1〇% Na〇H使反應淬滅，並 添加硫酸鈉乾燥劑。藉過濾回收有機溶液，並於減壓下移 除溶劑，且於30分鐘後過濾混合物。使有機溶液蒸發，而 得R-(6-苯磺醯基四氫黎小基甲基）·曱胺，為油狀物。 MS ： 316 (M+H)+. 實例15 R 1~6 (3.，甲乳基-本崎酿基）_ι，2,3,4-四氫_苯_ι_農甲基甲基_胺. 此貫例中所述之合成程序係根據圖式τ中所示之程序進 行。
107330 -130- ⑧ 1344951
C(COOC2H5)
步驟3 1. TEMTC 2. DIADC
步驟1 _ 步驟2 1. H2S0: X. JL J mcbsob, 2. NaN02 1 V BDEA 3. Kl
OH 步驟5 严2 ,Xj0
/CH,
S o'、〇
步驟4 NaOH 1. 氣化草醯 2. NaN02 3. HCI 步驟6| (Boc)2 Boc Boc ,NH Boc I ,NH
圖式t 步驟1 6-碘基-3,4-二氫-2H-^ -1-酮
步驟1 1. h2so4 2. NaN02 3. ΚΙ
將N-(5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-乙醯胺，2.5克（12.3毫莫 耳），在20毫升20%硫酸中之混合物，在90°下加熱45分鐘。 使溶液冷卻至室溫，此時6-胺基-3,4-二氳-2H-：!： -1-酮硫酸鹽 (未示出）沉澱，為固體物質。於此固體中，添加20毫升水 與20毫升冰醋酸。將所形成之溶液於冰浴中攪拌，並逐滴 添加1.72克（25毫莫耳）亞硝酸鈉在15毫升水中之溶液，歷經 107330 -131 - 1344951 0.5小時。將反應混合物慢慢地倒入8克（48毫莫耳）碘化鉀在 80毫升水中之經充分攪拌溶液内。將混合物以2〇〇毫升乙醚 萃取’並將有機相以水，然後以飽和亞硫酸氫鈉，接著以 飽和氯化鈉洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓 下濃縮。使殘留物於230-400網目之矽膠上，接受低壓管柱 層析’以己烷中之5%醋酸乙酯溶離。獲得6-破基-3,4-二氫-2H-苯-1·酮，為白色固體，3.12克（94%)，熔點77-78。。 步驟2
各-6-蛾基-1,2,3,4-四1-^：-1-醇
步驟2
MCBSOB, BDEA
將R-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶（MCBSOB，3.7毫升（3.7毫莫 耳）1.0M ’在甲苯中）與硼烧_二乙基苯胺複合物（BDEA，7 5 毫升’ 42毫莫耳）在4〇毫升曱苯中之溶液加熱至3〇。。逐滴 添加6-蛾基-3,4-二氫-2H-荅-1-酮（1〇克，36.8毫莫耳）在40毫升 曱苯中之溶液，歷經2.5小時。將反應混合物於3〇。下再攪拌 0.5小時。於溶液（在室溫下）中添加2〇毫升甲醇。〇25小時 後，慢慢添加50毫升1N鹽酸。將混合物攪拌2〇分鐘，然後 將其以200毫升乙醚萃取。將有機相以1N鹽酸、水及飽和氯 化鈉洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮。 於油狀殘留物中，添加100毫升熱己烷。當結晶化作用完成 時，收集白色固體，並乾燥，而得s_6_埃基-丨又^—四氫-茶-卜 醇，9.62 克（95%)。溶點 1〇2_1〇3〇, M+ = 274,[也=+12 2〇(c = ^，氯 仿） 107330 -132- ⑧ 1344951 步驟3 R-2-乙氧羰基-2-(6-蛾某-1.2,3,4-四氫-篇其,丙二酸二Λ西与
於S-6-碘基-I，2,3,4-四氫-萘小醇（9.5克，34.7毫莫耳）與甲院 三羧酸三乙酯（TEMTC，16克，69.3毫莫耳）在150毫升甲苯 中之溶液内，添加70毫升甲苯中之1.0Μ三甲膦。將溶液授 • 拌’並於氮氣下冷卻至-50°»逐滴添加不含溶劑之偶氮二竣 酸二異丙酯（DIADC，14毫升，69.3毫莫耳），歷經〇·5小時。 使溶液在減璧下濃縮。於殘留物中，添加1〇〇毫升水與⑴〇 毫升3Ν氫氧化鈉。將混合物以乙醚萃取，並將有機相以3Ν 氫氧化鈉、水、IN鹽酸，再以水’然後以飽和氯化鈉洗滌。 於脫水乾燥（硫酸鎮）後，使溶液在減壓下濃縮。於殘留物 中，添加25毫升乙醚。1〇分鐘後’藉過濾移除丨，2_肼二羧酸 二異丙酯之結晶性沉積物。使濾液在減壓下濃縮，並使殘 • 留物於230_40〇網目之矽膠上，接受低壓管柱層析，以己烷 中之7°/。醋酸乙酯溶離。獲得r_2_乙氧幾基_2·(6_峨基_i，2,3,4-四氫-萘-1-基）-丙二酸二乙酯，為白色結晶性固體（得自己 烷），14.84 克（88%)，熔點 86-87o，[〇：]D=-20.3o(c=l，氯仿），M+ = 488. 步驟4 ^_硬基-1,2,3,4-四|[,-:-1-某醋酿 107330 -133- ⑧ 1344951 C(C00C2Hs)
OH
步驟4 NaOH
於R-2·乙氧羰基-2-(6-碘基·ι，2,3,4-四氫-莕·ι·基）·丙二酸二乙 醋（14克’ 28.7毫莫耳）在25毫升曱醇中之溶液内，添加6〇毫 升水與60毫升3N氣氧化納。將反應混合物於回流下加熱2〇 小時’然後於減壓下濃縮。於殘留物中，添加2〇〇毫升冰醋 酸。將溶液於回流下加熱3小時’接著在減壓下使其濃縮。 使殘留物於60毫升水與300毫升乙醚之間作分液處理。使有 機相脫水乾燥（硫酸鎂）’及在減壓下濃縮。使殘留物自乙 醚/己烧再結晶，而得S-6-硬基-1,2,3,4-四氫-茶-1-基醋酸，7.6 克（84%)’熔點90-91。，]^1+=316，[〇:]1)=+20。(〇 = 1，氯仿）. 步驟5 R-C-(6-碘某-1.2·3.4-四氫-篇:-1-基甲胺轉醅蜂 f^OH :/NH2
,X0
3. HCI 於S-6-碘基-1，2,3,4·四氫-莕-l-基醋酸（28·4克，9〇毫莫耳）在 350宅升一乳曱炫中之溶液内，添加5滴DMF與12毫升（0.135 莫耳）氯化草醯。將反應混合物在23°下攪拌1小時，然後在 減壓下使其濃縮。使殘留物溶於250毫升丙酮中，並使溶液 冷卻至0°。逐滴添加亞胡酸鈉（12克’ 0.18莫耳）在毫升水 中之溶液’歷經0.5小時。將反應混合物以4〇〇毫升水與200 毫升飽和氯化鋼稀釋。將混合物以500毫升甲苯萃取，並使 107330 -134· ⑧ 有機相脫水乾燥（硫酸鎂），接著於回流下加熱05小時。使 溶液在減壓下濃縮。使殘留物溶於150毫升二氧陸圜中，並 將溶液逐滴添加至250毫升濃鹽酸之沸騰溶液中，歷經4〇分 鐘。將溶液自少量焦油傾析，並使溫熱傾析液在減壓下濃 縮。使殘留物自乙醇/乙醚再結晶，以提供1〇_(6_蛾基，冬 四氫-萘-1-基）-甲胺鹽酸鹽’為其鹽酸鹽23 3克（8〇%)，熔點 276-277。，M+= 287, [a]D= -2.8。(c = 1，甲醇）. 步驟6
尽:(6-峨基J_,2,3,4-四氫-茶-1-基甲某V胺甲1酴第三·丁醅
步驟6 (B〇c)2
Boc I
NH
於R-C-(6-碘基-l，2,3,4-四氫-茶-1-基）-曱胺鹽酸鹽（15克，46 4 毫莫耳）與8毫升三乙胺在250毫升THF中之經攪拌混合物 内’逐滴添加二碳酸二-第三-丁酯（10.9克，49.9毫莫耳）在5〇 亳升THF中之溶液。將反應混合物在23。下攪拌2小時，然後 在減壓下濃縮。使殘留物於300毫升乙醚與150毫升水之間 作分液處理。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃 縮。使殘留物自乙醚/己烷再結晶，以提供R-(6-碘基-l，2,3,4-四氫-萘-1-基甲基）-胺甲基酸第三-丁酯，1Z91克（72%)，熔點 121-122。，M+= 387, [a]D= +24〇(c = 1，氣仿）. 步驟7 尺46-(3-甲氫篡-茉石奋基）-1,2,3,4-四氮-茬-1-基1基1-胺甲某舱_ J三·丁酯_ 107330 •135· 1344951
此步驟係按照 It〇h 與 Mase，Organic Letters 6(24) : 4587 (2004)之 一般程序。於15毫升二氧陸圜中，將R-(6-碘基-i，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基)-胺甲基酸第三-丁酯（〇·5克，1.29毫莫耳）、參（二 笨亞甲基丙酮）二鈀⑼（0.059克，0.064毫莫耳）、4,5-雙（二苯 基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（0.074克，0.128毫莫耳）、二異 丙基乙胺（0.333克，2.58毫莫耳）及3-曱氧基-硫酚（0.2克，1.42 毫莫耳）混合。將反應混合物在50。下攪拌1小時，然後以50 毫升乙醚稀釋’及過濾。將濾液以10毫升水洗蘇，脫水乾 燥（硫酸鎮），及在減壓下濃縮。使殘留物於230-400網目之 石夕膠上，接受低壓管柱層析’以己烷中之1〇〇/0醋酸乙酯溶 離。使已溶離之產物從己烷再結晶，以提供R-[6-(3-曱氧基-笨硫基）-1，2,3,4-四氫-菩-1_基曱基]-胺甲基酸第三_丁酯，〇 46 克（89%)，熔點 73-74°C，M+= 399, [a]D= +26.60(c = 1，氯仿）. 步驟8 R-「6-(3-曱氧基-茉確醯基）-1,2,3,4-四氪-笨-1-某甲基1-胺甲基 酸第三-丁酯
於R-[6-(3-曱氧基_笨硫基）_ι，2,3,4-四氫-茶基甲基]_胺甲基 107330 -136-
1344951 酸第三丁醋(0.2克’0.5毫莫耳)在1〇毫升二氯甲烷中之溶液 内，添加間-氯過苯甲酸（0.3克，U4毫莫耳，77%固體卜將 反應混合物在23。下㈣〇.5小時。使溶液在減壓下濃縮，並 使殘留物於50毫升醋酸乙酯與3〇毫升5%氫氧化鈉之間作 分液處理。將有機相以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸 鎂），及在減壓下濃縮，而得R_[6_(3呷氧基-苯磺醯基） 四氫-茶-1-基曱基]-胺甲基酸第三_丁酯，0.21克（97%)，M+Na = 454. 步驟9 MH3-曱I基-苯磺醯基）丨，2,3,4·四氫-篇心·篡甲其]甲早γ 王基酸第三-丁酯
於R-[6-(3-曱氧基-苯磺醯基）_ι，2,3,4-四氫-茶-ΐ_基曱基]_胺甲 • 基酸第三-丁酯（〇.2克，0.46毫莫耳）在3毫升DMF中之溶液 内，添加0.025克（1毫莫耳）1〇〇%氫化鈉。於此混合物中，添 加蛾甲烷（0.1毫升，1.6毫莫耳）。將反應混合物在23〇下攪拌 2小時，然後以25毫升水稀釋，並以40毫升醋酸乙酯萃取。 將有機相以水與飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），及 在減壓下濃縮。使殘留物於230-400網目之石夕膠上，接受低 壓管柱層析，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離。獲得r_[6_(3_ 曱氧基-笨石黃醯基）-l，2,3,4-四氫-萘-1-基甲基]-甲基-胺甲基酸 第三-丁酯，為泡沫物 0.15 克（73%)，M+= 445, [a]D= +i6.4°(c = !， 107330 -137·
1344951 甲醇）. 步驟ίο R-「6_(3-甲氩基-笨磺醯基）-l，2,3,4-四氫-笨-1-基甲某ι_甲某胺
使R-[6-(3-甲氧基-笨磺醯基）-1，2,3,4-四氫-萘·ι_基甲基]-甲基· 胺曱基酸第三-丁酯（0·12克’ 〇·27毫莫耳）在2毫升TFA中之溫 溶液在減壓下濃縮。於殘留物中，添加0.5毫升甲醇與1.0毫 升乙趟中之1Ν鹽酸。將混合物加熱至沸騰，歷經30秒，然 後在減壓下使其濃縮。自甲醇/醋酸乙酯/乙醚藉再結晶， 獲得R-[6-(3-甲氧基-苯石黃醯基)-1，2,3,4-四氫-茶·ι_基曱基]-甲基_ 胺鹽酸鹽，0.08 克（78%)，熔點 194-195°，M+H = 346，[a]D=-3.40 (c = 1，甲醇）. 使用實例15之程序，以類似方式製成者為：
R-C_[6-(-3-甲氧基-苯續醢基）-1，2,3,4-四氫萘·ι_基]_甲胺鹽酸 鹽；熔點 188-189Χ：，Μ+Η = 332, [a]D= -6.〇°(c =込甲醇）； R-C-[6-(3·曱烧績醯基-苯磺醯基）-i，2,3,4-四氫·萘小基]•甲胺 鹽酸鹽；熔點 265-266°C，M+H = 380 ; R-C-[6-(lH-吡唑-4-磺醯基）-l，2,3,4-四氫-茶·ι_基]·曱胺；熔點 181-182。。，Μ+Η = 292 ; R-C-[6-(l-甲基-lH-o米《坐-2-石夤酿基）-1，2,3,4·四氫_莫_ι_基]-甲胺 草酸鹽；熔點 1%-197。(：，M+H = 306 ; 107330 -138· ⑧ 1344951 R-C-p-PHd弓丨哚-3-磺醯基）-l，W-四氫-茶-1-基]-曱胺，M+H = 341 ； R-C-[6-(5-氟基-3H-峭哚-3-磺醯基）-l，2,3,4-四氫-莕-1-基]_曱 胺，M+H = 359 ; R-C-[6-(lH-吡咯-3-續醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基]-甲胺，M+H = 291 R-甲基-[6-(1Η-吡咯-3-磺醯基）-1，2,3,4-四氫-茬-1-基曱基]-胺 鹽酸鹽，M+H = 305 ; R-C-[6-(6-氟基-3H-苯并咪唑-4-磺醯基）-1，2,3,4-四氫-萘-1_基]_ 甲胺草酸鹽，M+H = 360 ; R-C-(6-苯續酿基-8-敗基-1，2,3,4-四風-奈-1-基）-曱胺鹽酸鹽， 熔點 248-249〇C，M+H = 320, [a]D= +25.2〇(c = 1，曱醇）； R-(6-苯磺醯基-8-氟基-1，2,3,4-四氫-莕小基曱基）-甲基-胺鹽 酸鹽，M+H = 334，[a]D=+18.5°(c = 1，曱醇）； R-C-(6-苯績酿基-5-氟基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）_甲胺鹽酸鹽， M+H = 320，[a]D=+11.2°(c = 0.5，甲醇）； [6-(3-氟-苯績醢基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]_曱基-胺草酸 鹽，M+H = 334 ;及 乙基-[6-(3-1 -苯確醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]_胺草酸 鹽，M+H = 348. 實例16 R-3-(5-胺某甲基-5,6,7,8-四氮-¾ -2-石备酼芊上苯甲月奮 此實例中所述之合成程序係根據圖式U中所示之程序進 行。 107330 •139- 1344951
圖式u 步驟1 尽績醯基）]，2,3,4-四i.-客-1-基甲篡]-胺甲基酸 第三-丁酯
於此步驟中使用之3-氰基苯亞磺酸鈉係藉由將亞硫酸鈉 (3.2克’ 25.2毫莫耳）在10毫升水中之溶液加熱至8〇。，並逐 滴添加氯化3-氰基苯績醯（2.55克’ 12.6毫莫耳）在7毫升THF 中之溶液與碳酸氫鈉（2.1克，25.2毫莫耳）溶液至其上而製 成。將混合物以乙醚萃取’並使水相在減壓下濃縮，加熱， 及經過Whatman GF/B玻璃纖維濾器過濾。使濾液在減壓下濃 縮’而得I.92克（81%) 3·氰基苯亞續酸鈉，熔點216_218。〇。 按照 Cacchi 等人，J. 〇rganic Chemistry : 69(17) : 5608-5614 (2004) 之一般程序，將R-(6-硬基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基甲基）-胺甲基酸 第三-丁酯（0.4克’ 1.0毫莫耳）、3-氰基苯亞磺酸鈉（0.246克， L3毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.05克，0.054毫莫 耳）、4,5-雙（二苯基膦基)_9,9-二甲基二苯并哌喃（0.062克，0.108 毫莫耳）、碳酸铯（0_53克’ L5毫莫耳）及四-正-丁基氯化銨 107330 •140- ⑧ 1344951 (0.362克，1.3毫莫耳）在10毫升甲苯中之混合物，在950下加 熱4小時。將反應混合物以80宅升醋酸乙醋稀釋，並以飽和 氯化鈉洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓丁濃 縮。使殘留物於230-400網目之>5夕膠上，接受低壓管柱層析， 以己烷中之25%醋酸乙酯溶離。獲得r_[6-(3-氰基·苯確醯 基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯，為泡沐物， 0.2 克（47%) ’ M+= 426, [a]D= +5〇(c = 1，甲醇）. 步驟2 &K5-胺基甲基_5,6,7,8-四氫-客·2_磺醯基v草甲崎
按照實例15步驟9與10之程序，製備尺_3_(5_胺基甲基 _5,6,7,8-四氫-茶_2_磺醯基）_苯甲腈，為草酸鹽：熔點 M+H = 327, [a]D= +5.8° (c = 1, DMSO)； 實例17 紐⑹苯項醯乙醯胺 此實例中所述之合成程序係根據圖式¥中所示之程序進 行0 107330 • 141 - 1344951
步驟1 二 i. -2Η-羊-1-ϋϋΕΐ
此步驟係按照由Eaton等人，有機化學38(23) : 4071-4073 (1973)所報告之一般程序。將製自32克五氧化二磷與192毫 升曱院續酸之Eaton氏試劑在65°C下加熱《添加4-(3,5-二氟- 本基）-丁酸（12,85克’ 64.19毫莫耳，按由Repke等人，US 5538988
中所述製成）在30毫升甲烷磺酸中之溶液，並將反應混合物 在65°C下加熱35分鐘。將混合物傾倒在1升已碎裂之冰上， 並將產物以500毫升之2份乙醚對1份醋酸乙酯之混合物萃 取兩次。將有機相以飽和碳酸氫鈉、水、飽和氯化鈉洗滌， 然後使其脫水乾燥（硫酸鎮）。使溶液在減壓下濃縮。自己 烷藉再結晶，單離出6,8_二氟-3,4·二氫-2H-茬-1-酮’ 9·55克 (82%)，熔點 57-58°C。 107330 -142- 1344951 步驟2 8-氟某-6-茉基硫基-3,4-二氤-2H-茬-1-酮
將6,8-二氟-3,4-二氫-2H-茶-1·晒（1.0克，5.5莫耳）與硫齡舒 (0-81克，5.5毫莫耳）在4毫升DMSO中之混合物，在5(TC下加 熱0_5小時。將混合物以3〇毫升〇·ΐΝ鹽酸稀釋，然後將其以 50毫升乙醚萃取。將有機相以水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂）， 及在減壓下濃縮》藉殘留物自醋酸乙酯/己烷再結晶，獲得 8-氟基-6-苯基硫基_3,4_二氫-2Η-莕_1_酮，0.871克（58%)，熔點 112-113〇C , M+H = 273. 步驟3 E:(6-苯磺醯基-8-氪基·1，2,3.4-四氤-笨-1-基甲基胺甲篡酿_ 第三-丁酯
R-(6-苯續醯基·8_氟基_i，2,3,4•四氫_茶小基甲基）_胺甲基酸 第二-丁醋係藉由製備（8-氟基-6-苯基硫基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基 甲基）-胺甲基酸第三_丁酯（未示出）而獲得’其方式是藉由 上述貫例15步驟2至6之程序，然後利用實例15步驟8之程 序’使硫基化合物氧化成磺醯基產物。M+H = 420.
107330 -143 - 1344951 步驟4 R-N-(6-苯」基_1,2,3,4-四氤-苹-1-基曱基）-乙醯胺
使R-(6-苯績蕴基-8-氟基-l，2,3,4-四氫-萘-1-基甲基）-胺甲基 酸第三-丁酯（0.1克’ 0.24毫莫耳）在2毫升TFA中之溫溶液在 減壓下漠縮。使殘留物溶於5毫升ρ比咬中，並添加〇 5毫升 醋酸酐。將反應混合物在23°下攪拌2小時。使溶液在減壓 下濃縮’並使殘留物於2 5毫升氣仿與5毫升水之間作分液處 理。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮，留下 R-N-(6-苯石寅酿基氣基-1，2,3,4-四風-茶-1-基甲基）_乙酿胺，均 勻泡沫物，〇.〇6 克（69%)，Μ+Η = 362. 以類似方式製成者為R-N-[6-(lH-吲哚·3_續醯基）+2,3+四氣 -茶-1-基甲基]-乙醯胺’ M+H = 383. 實例18
R-2-(r6彳3-氟-茉礒醯基）-12,3.4-四氦,-革-u某〒莘1軒〒丨y 二氮-啼g坐-4·銅 此實例中所述之合成程序係根據圖式W中所示之程序進 行。 107330 -144- 1344951
圖式w 將R-C-[6-氟笨磺醯基]四氫·菩4基]甲胺（〇 28克， 0.877毫莫耳）、2-曱硫基_3,5-二氫-啤唑_4_酮（〇·25克，0.96毫莫 耳’藉由Chen等人，WO 9736859所報告之方法製成）及氫氧化 鈉（0.038克，0.96毫莫耳）在6毫升乙醇中之混合物，於回流 下加熱22小時。使溶液在減壓下濃縮至1/3體積，以25毫升 醋酸乙酯稀釋，並以1〇毫升5%碳酸鈉洗滌。使有機相脫水 乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮。使殘留物於23〇_4〇〇網目 之矽膠上，接受管柱層析，以2_15%曱醇在含有〇 25%氫氧化 釭之氯仿中之梯度液溶離。獲得R_2_{[6_(3_氟_苯磺醯 基）-1，2,3’4-四氮-菩+基甲基]_胺基}_3,5_二氫-味唑斗酮，為白 色固體，0.205 克（58%)，M+Η = 402 f例19 •苯基硫某V1.2.3.4-四氮.·苯小某1-甲直 此實例中所述之合成程序係根據圖式χ中所示之程序進 行。 107330 -145- 1344951
# 圓式x 步驟1
基胺基-甲基）-5,6,7.8-四氤-I -2-基1酷
Boc h3c 步驟1
將R-(6·蛾基-1，2,3,4-四氫-審小基曱基）_胺甲基酸第三_丁酯 (2*〇克5.2毫莫耳）、硫代醋酸鉀（0.713克，6.24毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃（0.301克，〇·52毫莫 耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（〇 275克，〇 3毫莫耳）及二 異丙基乙胺（1.34克，ι〇·4毫莫耳）在以5〇毫升二氧陸圜中之 混合物，在23°下攪拌18小時。將混合物以1〇〇毫升乙醚稀 釋，及過濾。將濾液以0.1Ν鹽酸、水及飽和氯化鈉洗滌。 使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮。使殘留物 於230-400網目之矽膠上，接受低壓管柱層析，以10-15%醋酸 乙酯在己烷中之梯度液溶離。獲得r_硫基醋酸S-[5-(第三-丁 107330 -146- 氧幾基胺基-曱基）-5,6,7,8-四氫-莕-2-基]醋，為白色固體，0.9 克（52°/。），熔點 68-69。，]^+11 = 336，[>]〇=+32.5。〇=1，氣仿）· 步驟2 R-(6-疏基-1，2,3,4-四氫-笨-1-基甲基）-胺甲基酸第三_丁醋
於R-硫基醋酸S-[5-(第三-丁氧羰基胺基·甲基）_5,6,7,8_四氫-秦-2-基]g旨（0.84克’ 2.5¾莫耳）在10毫升甲醇中之溶液内， 添加1.0毫升(4毫莫耳）4M氫氧化鈉。使溶液立即在減壓下 濃縮’並使殘留物於10毫升1.0M鹽酸與50毫升乙鍵之間作 分液處理。將有機相以水洗條’脫水乾燥（硫酸鎂），及在 減壓下濃縮，以提供R-(6-巯基-1，2,3,4-四氫-萘小基甲基）·胺曱 基酸第三-丁酯，為結晶性固體，0.7克（95%)，炫點98_990, M+ = 293, [〇：]〇= +27.60(c = 1，氣仿）. 步驟3 第三-T_氧幾基胺基-四氫_荃_2_某硫 基1-6-氟-笨共咪唑-1-羚酸笫三·丁酯
使用於此步驟中之6-氟基-4-碟-苯并咪唑小缓酸第三-丁酯 係根據Weber等人，WO 9400124之程序，製自5_氟基氺碘_苯 107330 -147· 1344951 -1，2-—胺。簡言之，將5-氟基_3_硬·苯4,2_二胺（13克，5.16毫 莫耳）與1.5毫升96%甲酸之混合物在1〇〇。下攪拌3小時，然後 冷部，並添加35耄升5。/。氫氧化鈉。使混合物於冰浴中冷 卻，並收集所形成之固體，以水洗滌，及在真空中乾燥， k供1.16克（86%) 6-氟基-4-蛾基-1H-苯并咪唑，熔點210-211。(：。 將1·〇克（3.8毫莫耳）之此笨并咪唑二碳酸二·第三-丁酯（〇 92 克4.2毫莫耳）與5¾克一甲胺基p比咬在15毫升二氧陸園中 之此合物，於80 C下攪拌20小時，然後於減壓下濃縮。使 殘留物於230-400網目之矽膠上，藉管柱層析純化，以己烷 中之30%醋酸乙酯溶離’獲得6_氟基_4_峡_苯并咪唑+羧酸第 二丁 _ ’為結晶性固體’ 1 38克（1〇〇〇/0)，炼點73-74〇C。 將6-氟基-4-硬-笨并咪唑_ι_羧酸第三_丁酯（〇 33克，〇 92毫莫 耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (〇 〇47克，〇 〇5毫莫耳）、4,5_ 雙（二苯基膦基）-9,9·二甲基二苯并哌喃（0.058克，〇1毫莫 耳）、二異丙基乙胺（0.32毫升（1.84毫莫耳）及R-(6-酼基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基甲基）-胺甲基酸第三_丁酯（〇 3克，丨〇2毫莫耳） 在6毫升二氧陸園中之混合物，於5〇〇c下攪拌15小時。將混 合物以30毫升乙醚稀釋，並以2.5%鹽酸、水及0.75M碳酸鈉 洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下濃縮。首 先，使殘留物於230-400網目之矽膠上，接受管柱層析，以 5-40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，然後於活性I中性 氧化鋁上，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離。獲得R-4-[5-(第三 -丁氧隸基胺基-曱基）-5,6,7,8_四氫-茶-2-基硫基]-6-氟-苯并咪 唑-1-羧酸第三-丁酯，為油狀物，0.32克（66%)。：NMR (CDC13) 107330 •148- ⑧ 1344951 ppm (5 · 8.39 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, J = 8.7 Hz), 7.29 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = l〇 Hz), 4.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.70 (s, 9H), 1.6〇 (s, 9H). 步驟4 —C-『6-(6-HlH-苯并咪唑某硫基VI·2·3·4-四j··芏丄其ι·甲松
使用實例15步驟8之程序，將R_4-[5·(第三-丁氧羰基胺基_ 曱基）-5,6,7,8-四氫-茶-2-基硫基]-6-|t -苯并°米σ坐-1-缓酸第三_丁 酯以間氣過笨曱酸處理。使所形成之4·[5-(第三-丁氧叛基胺 基-曱基）-5,6,7,8-四鼠-2-績酿基]-6-1 -苯并η米哇_丨_叛酸第三 -丁酯按照實例15步驟10之程序去除保護，而得c_[6_(6•氟基 -1H-苯并咪唑-4-基硫基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基]-曱胺，M+H = 36〇 實例20
(^1:^-「6-(2-氟-笨磺醯基）-1,2,3,4-四氫-萁-1-某甲其1_%|其_抓 根據 J. Med. Chem. 47, 12，3201 (2004)中所報告之程序， (R)-N-[6-(2-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基>Ν，_氰基_脈 係藉由將C-[6-(2-氟-苯績酿基）-1，2,3,4-四氫-審_1_基]_甲胺以氛 基醯亞胺酸二苯酯處理而製成。 實例21 (Ε)ιΗ^(3-氟-笨磺醯基）-1，2,3,4-四氫-萁-1-某甲其]丄〒γ •服 根據 Najer 等人；Bull. Soc. Chim. Fr.; 1069-1071 (1957)之程序， (R)-l-[6-(3-氣-苯績酿基）-l，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]_3_曱基-月尿係 107330 -149- 1344951 氣-審+基]-甲胺以異氰 藉由將C-[6-(3-氟-苯績酿基）-1,2,3,4-四 酸甲酯處理而製成。 實例22 II基1-胍 所示之程序進 N-「2-(6-茉碏醯某-1,2,3,4-四 j.-芏-2^^ 此實例中所述之合成程序係根據圖式γ中 行。
圖式Υ 將（6-苯磺醯基-1，2,3’4-四氫-茶-1-基）_醋酸（〇·3〇克，〇 8〇毫莫 耳）與截基二味°生（0.13克’ 0.90毫莫耳）在3〇毫升dmp中，於 室溫下攪拌三小時。添加硫酸胍（90毫克），接著為〇1毫升 一異丙基乙胺’並將反應混合物授摔過夜。將反應混合物 以水稀釋，並藉過濾收集所形成之白色結晶，以水洗蘇， 及在真空下乾燥，而得190毫克Ν-[2-(6-苯磺醯基-ΐ，2,3,4-四氫_ 萘小基）-乙醯基l·胍，Μ+Η = 372. 以類似方式製自[6·(3_氟·苯績醯基）_1，2,3,4_四氫-萘-1-基]-醋 酸者，為（R)-N-{2-[6-(3-氟-苯磺醯基）_ι，2,3,4-四氫-莕-1-基]-乙醯 基}-胍，Μ+Η = 390. 實例23 Ν-Γ6-Π-荦-节旛醯基V·1，2,3,4·四氣-芏-l-某甲某υ-甲胺基-乙醯脸 此實例中所述之合成程序係根據圖式z中所示之程序進 107330 -150- 1344951
步驟1
步驟2 HCOaH, Pd/C
步驟1 ({『6_(3-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-萘-1:基^_^1·胺甲醯基} 甲基V甲某-胺甲基酸芊酯
步驟1
將C-[6-(3-氤-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-莕_丨·基曱胺鹽酸鹽 (0.2克’ 0.56毫莫耳）、（芊氧羰基-甲基-胺基）_醋酸（〇15克， 0_67毫莫耳）、1-經基苯并三u坐（0.11克，〇.84毫莫耳）、〇·ΐ6克 Ν-(3·二曱胺基丙基）-N-乙基碳化二亞胺（0.16克，0.84毫莫耳） 及三乙胺（0.50毫升，3_36毫莫耳）在30毫升二氣甲烷中，於 室溫下攪拌24小時。以〇.2毫升水使反應淬滅，並使整體混 合物被吸收至石夕膠上，及中壓層析，以醋酸乙酯溶離，獲 得〇·15克（{[6-(3-氟-苯磺醯基）_i，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基]-胺甲 107330 -151· 1344951 醯基}-甲基)-甲基-胺曱基酸芊酯，為油狀物。 步驟2 N-f6-(3-氟-苯磺^基）_12,3,4_四氫莫·基甲某1-2_甲胺某·Λ 醯胺
於（{[6-(3-氟-苯磺醯基）+2,3,4-四氫-莕-1-基甲基]-胺甲醯 基}-曱基）-甲基-胺甲基酸芊酯（〇,15克）在20毫升甲醇與2毫 升甲酸中之正在攪拌溶液内，在室溫下，添加〇1克1〇%鈀/ 碳。在攪拌三小時後，使混合物經過矽藻土過濾，並使透 明濾液濃縮至乾涸。使殘留物自醋酸乙酯與乙醚再結晶， 而得0.090克N-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]·2· 甲胺基-乙醯胺甲酸鹽：Μ+Η = 391.
實例24 氟-苯石黃醯基νΐ，2.3·4-四氫-苯-1-基曱基1-胺基ΚΝ-甲其- 乙酿胺 此實例中所述之合成程序係根據圖式ΑΑ中所示之程序 進行。 107330 -152 ⑧
1344951 將（^-[6-(3-1-苯磺醯基）_1,2,3,4_四氫_茶_1_基]_甲胺鹽酸鹽 (0·5克’ 1.41毫莫耳）與三乙胺（〇2毫升，155毫莫耳）在25毫 升二氣乙烧中一起攪拌三分鐘，接著使溶液在冰浴中冷 卻。添加乙搭酸乙酯（0.32毫升’丨55毫莫耳）在甲苯中之5〇% 溶液，然後是三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 7克，3 〇8毫莫耳）。將 反應物祝拌四小時’接著藉由添加2%碳酸納溶液使反應淬 滅。將混合物以醋酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機萃液 以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在減 壓下汽提成油，而得{[6-(3-氟-苯磺醯基）_ι，2,3,4-四氫·；!：·!·基 甲基]-胺基}-醋酸乙酯。HC1鹽係自乙醚·曱醇結晶。產量： 0.42 克，M+H = 406. 107330 -153- 1344951 步驟2 苯磺醯基）-丄2,3,4：jg_l^： -1-基甲其1_齡;某-甲
基-乙酿胳
使{[6-(3-氟-苯磺醯基）_1，2,3,4,氫-莕_丨_基甲基]_胺基卜醋酸 己酉旨（0.42克）溶於20毫升曱醇中之u莫耳濃度子胺内。將溶 液於室溫下攪拌24小時，然後在減壓下濃縮成油。使此油 溶於乙醇中，並添加乙趟中之1NHC1，以沉澱2_{[6_(3_氣-苯 磺醯基）-1，2,3,4-四氫-菩-1-基甲基]-胺基丨_N_甲基_乙醯胺，為鹽 酸鹽。產量0.045克M+H = 391. 實例25 迅)-「6-(3·氟-苯確醯基）-1，2丄4_四氯_革某甲某月辱
此實例中所述之合成程序係根據圖式BB中所示之程序 進行。
將C-[6-(3-氟-苯磺醯基）4,2,3,4-四氫U-基]，甲胺鹽酸鹽 (0.5克’ 1.41毫莫耳）與氰酸鉀（0137克，169毫莫耳）添加至 30毫升正在攪拌之水中，並將混合物加熱至6(rc，歷經五 分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集所形 107330 -154- 1344951 成之白色沉澱物，以冷水洗滌’及在真空下乾燥，而得0.408 克（R)-[6-(3-氟-苯磺酿基Η，2,3,4-四氫-茶-1·基曱基]-脲’ M+H = 363. ΠΤ>-Ν_Γ6-Γ3-ϋ -苯碚醯基V1.2,3,4-四一氳-萘小基甲基1-甲烷砝萨 此實例中所述之合成程序係根據圖式CC中所示之程序
進行
ch3so2ci
使C-[6-(3-氟-苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-審小基]_甲胺鹽酸鹽 (0.5克，1.41毫莫耳）溶於20毫升二氯曱烷與〇5毫升吡啶 中，並使混合物於冰浴中冷卻。逐滴添加氣化甲烷磺醯（〇16 克，1.41毫莫耳），並將反應混合物於冰浴溫度下攪拌五分 鐘’然後使其溫熱至室溫。藉由添加水使反應現合物泮滅，
並以二氣甲料取。將有機層以水洗條，脫水乾燥（Mg%)， 過遽’及在減壓下濃縮。使殘留物自乙峻再結晶，而得〇39 克⑻-N仰-I苯伽基)切，心四氮知基甲基]_甲烧伽 胺，M+H = 398. 實例27 g己方 藉由各種途徑傳輸之醫藥製劑， 調配。於表中使用 夕】表中所不進仃 吏用之活性成份"或"活性化合物，，係意謂一 107330 (?) -155- 1344951 或多種式i化合物。 供口服投藥之組合物 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 個膠囊大約為總曰服劑量。
供口服投藥之組合物 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯基四氫吡咯） 1.0% 將諸成份合併，並使用溶劑粒化，譬如甲醇。然後使配 方乾燥，並以適當片劑機製成片劑（含有約20毫克活性化合 物）。 供口服投藥之組合物 成份 量 活性化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氣化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1.0克 107330 -156- 1344951 矯味劑 0.03^¾^ ϊϋΐ— _ J. 100 將諸成份混合，以形成e服投藥用之懸浮液 配方 ϋΐϋ? 321^_ — Α* ^ 造 100毫升 " —- _ · 著色劑 蒸餾水 成份 活性成份 氯化鈉 注射用水 使活性成份溶於一部^ 化納，並龄，以使得溶液等滲。以其餘部份之注射:水 補足溶液重量，經過0.2微米㈣器㈣，並於無菌條件^ 包裝。 良劑配方 成份 重量/重量％ 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 2.5克總重量之模具中 局部配方 成份 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦油 5 石躐油 10 107330 -157- ------ 基苯甲酸曱酯 0.15 基苯曱酸丙酯 0.05 〜丁基化羥基甲裟醎、 0.01 ~ * —.— 將所有成份合併，惟水除夕卜 然後，於約60°C下添加足量水 接著添加水，足量至約1〇〇克 足量至100 ---~---- ’並加熱至約60°C，且授拌。 ’並激烈攪拌以乳化諸成份， 0 鼻喷露配方 數種含有約0.025-0.5百分比活性化合物之含水懸浮液係 按鼻喷霧配方製成。此等配方視情況含有不活性成份，例 如微晶性纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽 酸以調整pH值。鼻噴霧配方可經由鼻噴霧計量栗傳輸，典 型上母次引動係傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表 為每4-12小時2-4次噴霧。 實例28 放射配位體結合研究 此實例係說明式I化合物之活體外放射配位體結合研究。 本發明化合物之活體外結合活性係按下述測定。5-HT6配 位體親和力之重複測定，係經由在細胞膜中競爭[3 H]LSD之 結合而施行，該細胞膜係衍生自安定地表現重組人類5_ht6 受體之HEK293細胞。5-HT2 a配位體親和力之重複測定，係 經由在細胞膜中競爭[3 H]凱坦斯林（ketanserin) (3-(2-(4-(4-1苯 甲醯基）六氫吡啶醇）乙基）-2,4(1Η，3Η)-喳唑u林二酮）之結合而 施行，該細胞膜係衍生自安定地表現重組人類5-HT2 A受體 之CHO-K1細胞。細胞膜係藉由Monsma等人，分子藥理學 107330 -158- 1344951 第43卷，第32〇-327頁（1993)所述之方法，製自HEK293細胞系， 及按 Bonhaus 等人，Br J Pharmacol. Jun ; 115(4) : 622·8 (1995)所述， 製自CHO-K1細胞系。
關於對5-HT6受體親和力之評估，所有測定均在含有50 mM Tris-HCl，10 mM MgS04, 0.5 mM EDTA，1 mM 抗壞血酸，pH 7.4 之 檢測緩衝液中，於37°C下，在250微升反應體積中施行。關 於對5-HT2a受體親和力之評估，所有測定均在含有50 mM Tris-HCl，5 mM抗壞血酸，4 mM CaCl2，pH 7.4之檢測緩衝液 中’於32°C下’在250微升反應體積中施行。
將含有[3 H] LSD或[3 H]凯坦斯林(ketanserin) (5 nM)、競爭配 位體及細胞膜之檢測管在振盪水浴中，於37。(：下培養75分 鐘（對5_HT6)，或於32°C下培養60分鐘（對5-HT2A)，使用 Packard 96井細胞採集器，及在冰冷5〇 _ Tris_Ha中洗滌3 次，過濾至Packard GF-B板（以0 3% PEI預先浸泡過）上。經結 合之[H]LSD或[3 H]凱坦斯林係使用packard TopCount，以每分 鐘之放射性計數測定。 自結合位置置換[3H]LSD或pH]凱坦斯林係經由將濃度結 合數據吻合至4-參數計算等式而被定量： r ^ 結合=基底+-----Bmax-基底_ 1 + IQ-HillGogfgi 位體]-l〇gIC50
^ J 其中Hill為Hill斜率，[配位體]為競爭放射配位體之濃度， 而IC5〇為放射配位體產生放射配位體之半最高專一性結合 之濃度。專一性結合限巾昌為在Bmax與基底參數間之差異。 使用此實例之程序’蜊試式I化合物，且發現其係為選擇 107330 •159- 1344951 性5-HTd#抗劑、選擇性5_HT拮抗 J 4兩者。例如，化合 物3-(6-苯磺醯基·1，2,3,4-四氫-萘·丨·基）_丙 ;內脒顯不對5-HT62PKi 為大約9·85，而队(6_苯續醯基_ι 2,3,4-四爵, w _ 11 -奈小基甲基）-乙脒 顯示對5-HT2 a之pKi為大約9.55。 實例29 認知力提高
本發明化合物之提高認知力性質，可在動物認知力模式 中註實：目標辨識卫作模式。使用4個月大之雄性施加大 白鼠（Charles River’ Netherlands)。化合物係每日準備，並溶解於
生理艮鹽水中’且在二份劑量下測試。投藥總是在τι之前 60分鐘，以腹膜腔内給予（注射體積丨毫升/公斤）。於化合 物庄射後30刀鐘，注射氫漠酸東笑蓉驗。兩個相等測試組 群係各由24隻大白鼠組成，|由兩位實驗者測試。劑量之 測試順序係隨機地決定。實驗係使用雙盲擬案施行◊所有 大白鼠均以各劑量條件處理一次。此目標辨識試驗係按 Ennaceui:’ A” Delacour，j·，1988, 一種在大白鼠中記憶之神經生 物學研究之新穎一次嘗試試驗.丨：行為數據.Brain Res. 31，47-59所述施行β 107330 160

Claims (1)

1344951 4 第〇94以5383號專利申請案 ’-中文申請專利範圍替換本(99年12月）沒9. 12. 2泽 •十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： m為0至1 ;
Ρ為1至2 ; q為2 ; Ar為視情況經取代之芳基，或視情況經取代 之Μ丨嗓 基、吡咯基、吼唑基、苯并咪唑基或咪唑基，其中該取代 基係選自cN6烧基、鹵基、氰基、經基、Ci 6烧氧基或Ci 6 烧基續酿基； 為一個選用鍵結； 各R1係獨立為_基、 烷氧基或羥基； R2為％ η為1至3 ; R3#R4係各獨立為氫或CV12-烧基，或R3與R4可-起 形成=0.或=NRf，其中Rf為氫或Cl_12-烧基；且 R5與R6之一為氫或Cbir烷基，而另一個為：氫；c〗_i2-炫基’胺基碳基；Cb 12-燒_基；Ch 2-院氧幾基；胺基幾 ο l07330-991229.doc S 1344951 基4-U-炫基；胺基-Cl-12-炫幾基；Cl.i2_院氧幾基_Ci_】2 烷基；咪唑酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；四氫吡咯基 系基’ N-氣基脒基，c〗·丨2 -烧基續酿基；經基七1 _ 12 _炫幾基； 胺基磺醯基；羥基-Ch2·烷基；或視情況經Ci6烷基取代 之哺啶基、苯并P塞唑基或咪唑基；或 R5與R6和彼等所連接之氮一起，可形成脒基、脲基、 胍基或味tJ坐基。 2.如請求項1之化合物，其中R3與R4為氫。 3·如請求項2之化合物，其中R5與R6為氫。 4. 如請求項2之化合物，其中R5與R6之一為氫，而另一個為 Cl-12-烷基。 5. 如請求項2之化合物，其中R5與R6之一為氬或Ci i2_烷基， 而另一個為：氫；（:卜丨2·烷基；胺基羰基；2烷羰基； ci-】2·炫氧幾基；胺基羰基-c^2-烷基；胺基_c】_i2_燒羰 基，ci -12 -烷氧羰基-c〗 -丨2 -烧基；咪唑酮基；咪吐基幾基·， 吡咯基羰基；四氫吡咯基羰基；N_氰基觫基；C〗烷基 石買酿基’羥基-Ch2-院幾基；胺基續酿基；經基12_烧 基’或視情況經C〗_6院基取代之V密咬基、苯并違唾基或嗦 唾基。 6·如請求項2之化合物，其中R5與R6之一為氫，而另一個為： 氫’ c1M2_烷基；胺基羰基；Ci i2_烷羰基；ci i2_烷氧幾 基’胺基羰基-C〗·〗2·烧基；胺基-C!·!2-烷羰基；Ci i2_燒氧 幾基-Cl - 1 2 -烧基；C! · ! 2 -烧基磺醯基；或經基_Ci _ 1 2 _烷緩基。 7.如請求項2之化合物，其中R5與R6和彼等所連接之氮—起 I07330-991229.doc • 2 - 1344951 形成腺基。 其中R3與R4和彼等所連接之氮一起 ，且其中R5與R6為氫。 其㈣與R4和㈣所連接之氮一起 8. 如請求項1之化合物， 形成=NRf，其中Rf為氫 9. 如請求項1之化合物， 形成=0。 10.如請求項2之化合物，i中如 為視情況經取代之苯基，盆 中该取代基係選自Cl.6烷基、鹵 八 氧基或基伽基。 H録、f η.如請求項2之化合物，其中^係選自十朵基”㈣基、味 坐基峨唾基及苯并_唾基’各視情況經取代，其中該取 代基係選自Cl-6烧基、鹵基、氰基、經基' ^成氧基或 Ci·6炫基績酿基。 12.如請求項1之化合物，其中r2為胺Μ"烷基、A-『烷 胺基C卜12-炫基、二（Ci_i2_)烧胺基_Ch2_炫基、二氫咪唑 基胺基-Ci」2·烧基、二氫咪唑基_Ch2_烷基、胍基<112_ 烧基四氧°密咬基胺基-C! _ ! 2 -烧基、脒基-Ch 2 -烧基、月尿 -匸卜丨2·炫基、脒基、5或6員雜芳基胺基_Cl i2_院基、咪唑 基胺基-C1M2-烷基、胍基羰基_c1M2-烷基、咪唑酮基胺基 -C!-]2·烷基、二氫咪唑基羰基胺基烷基、胺基羰基 Ci - 1 2 -院基、p比洛基徵基胺基_C〗_ 1 2 -院基、胺基-C〗-1 2 _院幾 基胺基_Cl _ 1 2 -烧基、Ci - 1 2 _烧氧艘基-C! - 1 2 -烧胺基-C〗-! 2 -烧 基、N-氰基胍基-CH2-烷基、Ci-u-烷羰基胺基-CH2-烷基、 胺基羰基烷胺基-Ch2-烷基、四氫吡咯基羰基胺基 -匸1-12-烧基'(^1_12-烧基續醢胺基_匚1-〗2_烧基、胺基確酿胺 ·> ，# 107330-991229.doc 1344951 基_(：1-12-烷基、(：1-12-烷氧羰基胺基_(；：1_12_烷基、羥基-(：1_12_ 烧幾基胺基i 2 -烧基或經基-Ci . i 2 -院胺基-C! - ! 2 -炫基。 13.如請求項1之化合物，其中R2為胺基_Ci i2_烷基、Ci 12_烷 胺基-Cl · 1 2 -烧基、二（Cl _ 1 2 _)院胺基_Ci - 1 2 -娱•基、脈基_Ci - J 2 _ 烷基、脒基-CH2-烷基、脲-C1M2-烷基、脒基、胍基羰基 -Cl - 1 2 -燒基、胺基叛基-Cl - 1 2 _烧基、胺基_Ci - 1 2 -烧幾·基胺基 -Cl-12-烷基、Cm2-烷羰基胺基-C〗·〗2-烷基、胺基羰基-Ch 2-烧胺基-C^ _ ! 2 -烧基或C! - 1 2 _炫•氧幾基胺基-Ci+- 1 2 -烧基。 H.如請求項1之化合物，其中R2為：
107330-991229.doc S 1344951
其中Rg為氳、C〗烷基、視情況經Cw烷基取代之苯 基或視情況經Cm烷基取代之嘧啶基，Rh，Ri，Rj及Rk，於 各獨立存在處’為鼠或Cl — !2 -烧基’且Rm為氮、q _丨2 -烧基 或-NRhRi。
其中Rg，Rh, :^及以係各獨立為氫或曱基。 16.如請求項1之化合物’其中R3與R4為氫，R5為氫或甲基， 而R6為：
其中為氫、Ci - i 2_烧基、視情況經C, ·6烧基取代之苯 107330-991229.doc 基或视情況經C 1，6烧基取代之〇, 八疋· S唆基’ Rh，R1,抝及护，於 且Rm為氫、C丨·12-烷基 各獨立存在處，為氬或Ci_12_烷基， 或-NRh 。 17‘如明求項1之化合物，其中3 w” 為虱，R5為氫或曱基， 而R6為：
其中郎，妒，圮及抝係各獨立為氫或曱基。 18·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Π (R1). R2
其中m，Ar，Ri及R2均如請求項i中所敘述。
19.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式ma
其中： s為〇至4 ; 各R7係獨立為_基、Cl.12_烷基、q i2_烷氧基、Ci i2_ 鹵烷基、Q-ir雜烷基、氰基、_SdRa、、 S〇2 NR RC、_N(Rd)_c(=〇)_Re 或 _c(=〇)Re，其中 Γ為 〇至2，Ra， R，R及Rd係各獨立為氫或烷基，而Re為氫' Ch2_ 107330-991229.doc -6- s 1344951 、q_12-烷氧基或羥基 m ^ 項1中所敘述 20·如凊求項1 9之化合物，其中該化合 f具有式IVa : R5
IVa; 且其中m，n，s，Ri，R5，R6及R7均如請求項丨9中所敘、 ($n、rs 21·如請求項2 0之化合物’其中m為〇或1 迷。 b馬ϋ或1，品w R7為鹵基。 而R襄 22.如請求項2 1之化合物，其中R5與R6之一為礼， 1-1 '1 2 為.氫；CHr烧基；胺基羰基；C]M2_^羰基；。^ 氧羰基；胺基羰基-Ch2-烷基；胺基_Cii2_烷羰茂，1'12# 烧氧幾基-C〖_ i2 -烧基；C】_ i2 -烧基續醜基；或經義〇 羰基。 請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 2-(5-本續臨基-印滿-1-基）-乙胺； [2-(5-苯續酿基-印滿-1-基）-乙基]_(4,5-二氫-1H-呻· + 。里4基）- 胺； 碘化1-[2-(5-苯磺醯基-雖滿-1-基）-乙基]+曱基_1H^| [2-(5-苯磺醯基-莽滿-1-基）-乙基]-甲基-胺； 3-(5-苯確酿基-印滿-1-基）-丙胺； C-(7-苯石黃蕴基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基）-曱胺； N-[2-(7-苯續S區基-1，2,3,4-四氫-奈_1-基）-乙基]-脈； 107330-991229.doc 1344951 C-[7-(4-氟-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-莕-1-基]-曱胺； (7-苯磺醯基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基甲基）-(5,5-二曱基-1，4,5,6-四氮-°¾ °定-2-基）-胺， 2-(7-本確酿基-1，2,3,4_四氮-奈-1-基）-乙脉， 2- (7-苯石黃酿基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基）-乙胺， (6-苯石黃酿基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基甲基）-(4,5-二鼠σ坐-2_ 基）-胺； Ν-(7-苯磺醯基-1，2,3,4·四氫-茬-1-基甲基）-Ν·-曱基-Ν’’-苯基-脈； Ν_(6-苯磺醯基·1，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基）胍； Ν-(7-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-苯·1·基曱基）胍； 1- [2-(7·苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基）-乙基]-1Η-咪唑； [2-(7-苯續聽基-1，2,3,4-四氣-奈-1-基）-乙基]-唯°定-2-基-胺， Ν’-[2-(7-苯石黃酿基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基）-乙基]-Ν，Ν-二曱基- 乙脒； 3- (6-苯石黃酸基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基）-丙脉， [2-(6-苯石黃酿基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基）-乙基]-二甲基-胺， C-(6-苯石黃酿基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基）曱胺， C-[6-(3-氣-苯續驢基）-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基]-曱胺， (6-苯石黃酿基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基曱基）-曱基-胺， (6-苯石黃驢基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基曱基）-p密°定-2-基-胺， N-(6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基）·乙脒； 2- (6-本石黃酿基-1，2,3,4-四氣-奈-1-基）-乙胺，及 2-[6-(2-氣-苯石黃酸基）-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基]-乙胺j 107330-991229.doc S 6-(3-氣-苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基甲基]-曱基-胺； C-[6-(2-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4_四氫-萘-1-基]-甲胺； 1- [2-(6-笨石黃S蓋基-1，2,3,4-四氫-茶·ι·基）_乙基]_ΐΗ·σ米峻； 3-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-莕-1—基]-丙胺； (：-(6-苯磺醯基-7-曱氧基-1,2,3,4-四氫-茶-1-基）_曱胺； (6-苯磺醯基-1,2,3,4-四氫-審-1-基曱基）_二曱基_胺； (6-苯磺醯基-7-甲氧基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基）_曱基_胺； [2-(6-苯礦酿基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）_乙基]_二曱基_胺； (R) -(6-苯石黃酿基-1，2,3,4_四氫-茶-1-基甲基）_甲基_胺； (S) -(6-苯石夤醯基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱基）_甲基_胺； (6-苯磺醯基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基甲基脉； 2- (6-苯石夤醯基-7-曱氧基-1，2,3,4-四氫-茶_ι_基）_乙胺； C-[6-(3-氟-苯石黃臨基）-1，2,3,4-四氫-菩:_ι_基]_甲胺； [2-(6-苯磺驢基-7-甲氧基-1，2,3,4-四氫-蕃_ι_基）_乙基]_甲基_ 胺； N-[2_(6-苯石黃醢基-1，2,3,4_四氫-茶-1-基）_乙醯基]_脈； [6-(3-|t-苯石黃酸基）-1，2,3,4-四氫-蕃·ι_基曱基]_曱基·胺； 乙基-[6-(3-氟-苯績醯基）-1，2,3,4-四氫-蕃_ι_基曱基]_胺； (R)-C-(6-苯石黃醯基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基）_甲胺； (R)-C-[6_(3-曱氧基-苯石黃醯基）-1，2,3,4_四氫_萘_ι_基]_曱胺； (R)-[6-(3-甲氧基-笨確醯基）-1，2,3,4-四氫-茶_ι_基曱基]_甲基_ 胺； (R)-C-[6-(3-氟-苯續酸基）-1，2,3,4-四氫-茶+基]_甲胺； (R)-3-(5-胺基曱基-5,6,7,8-四氫-茶-2-石黃酿基）_苯甲猜； 107330-991229.doc -9- (R)-[6-(3-氧-苯續醯基）-l，2,3,4-四氫-茶基甲基]_脲； (R)-C-[6-(lH-p5|11 朵-3-石黃醢基）-1，2,3,4-四氫-茶 基]_ 曱胺； (11)-2-{[6-(3-氟-苯石黃酿基.）-1，2,3,4-四氫-茶-1_基甲基]_胺 基}-3,5-二氫-咪唑-4-酮； (R)-C-(6-苯項S藍基-8-敗基-1，2,3,4-四氫-茶小基）_甲胺； (R)-N-{2-[6-(3-氣-苯續醯基）-1，2,3,4-四氫_審_ι_基]_乙醯基卜 胍； (R)-(6-苯續醯基-1，2,3,4-四氫-蕃小基甲基脲； (R)-C-[6-(1H-p比0各-3-績醢基）-1，2,3,4-四氫-茶·ι_基]_ 曱胺； (R)-(6-苯磺醯基-8-氟基-1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱基）_甲基_胺； (R)-1H-味唑-2-羧酸[6-(3-氟-苯磺醯基）^3,4-四氫_茶+基 甲基]-醯胺； (R)-2-(6-苯項醯基-1，2,3,4-四氫-荅-1-基）-乙醯胺； (R)-1H-吡咯-2-羧酸[6-(3-氟-苯磺醯基）_ι，2,3,4-四氫-茶-1-基 甲基]-醯胺； ⑻-C-(6-苯磺醯基-5-1基_ι，2,3,4-四氫·茶-1-基）-曱胺； (；R)-C-[6-(3-甲烷磺醯基-笨磺醯基”二认四氫_蕃小基]_曱 胺； (R)-2-胺基-N-[6-(3-氟-苯磺醯基四氩_茶小基曱基 乙醯胺； (R)-C-[6-(lH-口比。坐-4-續醯基四氫_蕃小基]-甲胺； (11)-0[6-(6-1基-3H-笨并咪唑_4_磺醯基rw·四氫莕小 基]-曱胺； (R)-C-[6-(l-甲基-1H-咪唾_2_磺蕴基四氫_莕小基]_曱 107330-991229.doc 1344951 胺； (R)-N-[6-(3-氟-苯確醯基）-1,2,3,4-四氫-茶-1-基曱基]_2_甲胺 基-乙酿胺； (R)-l-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4·四氫-苯-1-基曱基;]_3_甲基_ 月尿； (R)-{[6-(2-敗-苯續醯基）-1，2,3,4-四虱-蕃-1-基甲基]-胺基}_醋 酸乙酯； (R)-甲基-[6-(1Η-ι»比0各-3-石黃醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基甲基]_ 胺； (R)-N-[6-(2_l -苯石黃酿基）-1，2,3,4-四氫-奈-1-基甲基]-Ν1-氰基-胍； (R)-N-[6-(lH-吲哚-3-石黃醯基）-1,2,3,4-四氫-苯小基甲基]-乙醯 胺； (R)-N-(6-苯磺醯基-8-氟基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基）-乙醯 胺； (11)-2-{[6-(3-氟-苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-莕-1-基甲基]-胺基}-乙醯胺； (R)-2-二甲胺基-N-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱 基]-乙醯胺； (R)-C-[6-(5-氟基-1H-4 哚-3-磺醯基）-1，2,3,4-四氫-莕-1·基]-曱 胺； (R)-四氫吡咯·2_羧酸（6-苯磺醯基-1,2,3,4-四氫-莕-1-基甲 基）-醯胺； (R)-2-{[6-(3-氟·苯磺醯基）_i,2,3,4-四氫-莕-1-基甲基]-胺 S 107330-991229.doc • II - 1344951 基}-Ν·曱基-乙醯胺； (幻-四氫吡咯彳羧酸[6_(3_氟-苯磺醯基）_i，2,3,4_四氫_菩士 基曱基]-酿胺； (1〇-2-{[6-(3-氟-苯磺醯基）_1，2,3,4-四氫-茶-1-基曱基]_甲基_ 胺基}-乙醯胺； (R)-N-[6-(3-氟-苯磺醯基）_i，2,3,4-四氫-萘-1-基曱基]-甲烷磺 醯胺； (R)-3-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1,2,3,4-四氩-萘-1-基曱基]-ΐ，ι_二曱 基-脲； (R)-N-[6-(3-氣-苯磺醯基）_ι，2,3,4·四氩-茶-1-基曱基]-乙醯 胺； (R)-l-[6-(3-氟-笨磺醯基）-ΐ，2,3,4-四氫-荅-1-基曱基]-1-曱基_ 月尿； (R)-[6-(3-氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-蕃-1-基曱基]-胺曱基酸 曱酯； (R)-甲基-[6-(1-曱基-lH-f比0各-3-續酿基）-1,2,3,4-四氮-審-1-基 曱基]-胺； (R)-3-(5-胺基甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2·續醯基）-酚； (R)-N-[6-(3-l -苯確酿基）-1，2,3,4-四氫-黎-1-基曱基]-2-經基-乙醯胺； (R)-N-[6-(3_氟-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-莕-1-基曱基]-N-曱基-乙醯胺； l-[(R)-6-(3-氟苯石黃酿基）-1，2,3,4-四氫·茶-1-基-曱基]-胺基石黃 酸醯胺； 107330-991229.doc -12- ^44951 *> (R)-6-苯4醯基丄2二4_四氫苏小羧醯胺·及 ⑻冬卿-氟-苯磺驢基似3,4,氫_茶」基甲基]胺基卜 乙醇。 24’二種用於治療中樞神經系統疾病狀態之醫藥組合物，其包 含有效量之請求項！之化合物，與藥學上可接受之載劑混 合。 種如明求項1至2 3中任一項之化合物於藥劑製備上之 用途’該藥劑可用於治療中樞神經系統疾病狀態，選自精 :病、精神分裂症、躁狂抑辕、神經病症、記憶病症、注 思力不足病症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、阿耳滋 海默氏病、食物攝取病症及亨丁頓氏病。
107330-991229.doc
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