KR20070087201A - 테트랄린 및 인단 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-HT6 및/또는 5-HT2A의 선택적인 길항물질인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 제공에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R2는 (CR3R4)n-NR5R6이며,
m, p, q, Ar, R1, R3, R4, R5 및 R6은 청구범위에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 신경증, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 식이장애 및 헌팅턴병으로부터 선택된 중추신경계 질병 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도의 제공에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 I의 치환된 인단 및 테트랄린 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 관련된 조성물, 치료제로서 유용한 약제의 제조에의 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
m은 0 내지 3이며;
p는 1 내지 3이며;
q는 0, 1 또는 2이며;
Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
----은 임의 결합이며;
R1 각각은 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-알콕시, 하이드록시, C1-12-헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시임)이며;
R2는 
이며;
n은 1 내지 3이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf(여기서, Rf는 수소 또는 C1-12-알킬임)을 형성하며;
R5 및 R6중 하나는 수소 또는 C1 -12-알킬이며 다른 하나는 수소; C1 -12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -7-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1-12-알킬카본일; C1-12-알콕시카본일-C1-12-알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; C1-12-알킬설폰일; 하이드록실-C1 -12-알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록실-C1 -12-알킬; C1 -12-알콕시-C1 -12-알킬; C1 -12-알킬설폰일-C1 -12-알킬; 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는
R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리(임의적으로 치환되고, O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함)를 형성하거나; 또는
R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체계를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계(CNS) 장애의 병리학 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다고 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2-선택적 리간드 및 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 신경증, 간질, 강박 반응 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 장시정좌불능증(akathisia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남 용의 금단증상, 정신분열증과 같은 특정 CNS 장애, 및 척추 외상 및/또는 뇌수종 같은 머리 부상에 관련된 장애의 치료에 중요한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 기능성 대장 장애 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에서 사용이 기대되고 있다. 예를 들어, 문헌 [B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 pages, 1403-14120(1994)], 문헌 [D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 1993, 320-327(1993)], 문헌 [A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5(1995)] 및 문헌 [A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조할 수 있다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 기술되어 있는 반면, 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체 또는 이 둘다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치환된 퀴놀린온 화합물, 관련 조성물, 치료제로서 유용한 의약의 제조에 대한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 피페라진일-치환된 퀴놀린온 화합물, 관련된 약학 조성물, 및 중추 신경계(CNS) 질병 및 위장 장애의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 인용된 모든 공보는 그의 전체가 참고로서 본원에 결합된다.
특별히 다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형의 부정관사 "어떤"("a", "an") 및 정관사 "상기"("the")는 문맥상 명확하게 다르게 기술되지 않는 한, 복수의 대상물을 포함한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 작용을 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 일가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기(즉, "C1-C6알킬")를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실뿐만 아니라, 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌뿐만 아니라, 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 에테릴렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 뷰테닐렌, 펜테닐렌뿐만 아니라, 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"알킬카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -C(O)-R 기를 의미한다.
"알킬카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 -SO2-R 기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알킬이고, R이 알킬렌인 -R-SO2-R' 기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬설폰일알킬인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"알킬설폰아미도알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬인 화학식 -R-NR'-SO2R" 기를 의미한다.
"알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -OR 기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 뿐만 아니라, 이 후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"알콕시카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알콕시인 화학식 -C(O)-R 기를 의미한다.
"알콕시카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알콕시이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R' 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시카본일 알킬인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알킬이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-OR' 기이다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시알킬인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"아미노"는 본원에서 정의된 바와 같이 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 -NRR' 기를 의미한다. 따라서, "아미노"에는 "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"를 포함한다.
"아미딘일"는 본원에서 정의된 바와 같이 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 
기를 의미한다. "N-사이아노아미딘일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 사이아노이고, R이 수소 또는 알킬인 화학식 
기를 의미한다.
"아미노설폰일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 -NR'-이고, R'가 수소 또는 알킬인 화학식 -SO2-R을 의미한다.
"아미딘일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미딘일이고 R가 알킬렌인 -R-R' 기를 의미한다.
"아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R' 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬에 의해 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 형성한다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 뿐만 아니라, 이 후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다. "다이알킬아미노알킬"은 R'가 알킬인 알킬아미노알킬이다.
"아미노카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 아미노인 화학식 -C(O)-R 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고 R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R' 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R"를 의미한다.
"아미노알킬카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고 R이 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-R' 기를 의미한다.
"아미노알킬카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"아미노설폰아미도알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노인 화학식 -R-NR'-SO2-R" 기를 의미한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조몰폴린, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 뿐만 아니라, 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 포함를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"아릴렌"은 이가 아릴 라디칼을 의미하되, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "아릴렌"은 오르쏘-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하며, 이것은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
호환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬렌 기이고 R'가 아릴기인 라디칼 -R-R'를 의미하며, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일과 같은 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하고, 뿐만 아니라 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 사이클로알킬인 화학식 -R-R'의 잔기를 의미한다.
"구아니딘일"은 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R'가 수소, 알킬, 또는 페닐이며, R"가 수소, 알킬 또는 사이아노인 화학식 
의 기이다. "구아니딘일"의 페닐 잔기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "N-사이아노구아니딘일"은 구아니딘일의 화학식에서 R"가 사이아노인 것을 의미한다.
"구아니딘일알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 R'가 구아니딘일이고 R이 알킬렌인 -R-R' 기를 의미한다. "N-사이아노구아니딘일알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 R'가 N-사이아노구아니딘일인 것을 의미한다.
"구아니딘일카본일알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 R'가 구아니딘일이고 R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 이루어지되, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 상기 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 이러한 것의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 뿐만 아니라 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피리딘일, 피리다질, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 상기 헤테로아릴 잔기는 부분적으로 포화될 수 있다. 따라서, "헤테로아릴"은 "이미다졸린일", "테트라하이드로피리미딘일" 뿐만 아니라, 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴렌"은 인돌일렌, 피리미딘일렌 뿐만 아니라 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"헤테로아릴아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 헤테로아릴인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
호환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 치환된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예,-CF3) 뿐만 아니라 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 이루어진 일가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아몰폴린일, 티아몰폴린일설폭사이드, 티아몰폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 뿐만 아니라 이후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된 본원에서 정의된 알킬을 의미한다.
"하이드록시알킬카본일"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-OH 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카본일아미노알킬"은 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"이 하이드록시알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
"이미다졸린일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기, 및 더욱 바람직하게는 화학식 
의 기이다. "이미다졸린일" 기는 "4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일"과 호환적으로 사용될 수 있다.
"이미다졸론일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기, 및 더욱 바람직하게는 화학식 
의 기이다.
"이미다졸론일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸론일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 R'가 본원에서 정의된 이미다졸린일이고, R이 알킬렌인 -R-R' 기를 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 R"가 본원에서 정의된 이미다졸린일이고, R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R'-R" 기를 의미한다. "이미다졸린일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸일카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기를 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸일아미노알킬"은 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이고 R"가 이미다졸일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-C(O)-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피리미딘일아미노알킬"은 R"가 피리미딘일(바람직하게는 피리미딘-2-일)이고, R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R'-R" 기를 의미한다. "피리미딘일아미노알킬"의 피리미딘일 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있으며, "피리미딘일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"피롤일카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기를 의미한다.
"피롤일카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 피롤일카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 피롤리딘일카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"테트라하이드로피리미딘일"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하고, 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "테트라하이드로피리미딘일"은 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 포함한다.
"테트라하이드로피리미딘일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R"가 테트라하이드로피리미딘일이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R이 알킬렌인 -R-NR'-R" 기를 의미한다.
호환적으로 사용될 수 있는 "유레아" 또는 "유레일"은 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 
의 기를 의미한다.
"유레알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 유레아이고 R이 알킬렌인 R-R' 기를 의미한다.
"임의적으로 치환된"은, "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 헤테로사이클릴과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 지닌 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 뿐만 아니라, 이 후 본 발명의 실시예에서 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있음을 의미하고, 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다.
"질병 상태"는 임의 질병, 상태, 증상, 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 본원과 관련하여 기재된 반응 조건 하에 용매가 비활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 기재되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 다르게나 바람직하며, 수의학 뿐만 아니라 인간의 약학 용도에 허용가능한 것을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 지니는 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로파이온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 이것의 산 부가 염의, 본원에서 정의한 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 호환적으로 사용되는 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유류 환자에 투여될 때, 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 생체 내에서 절단하여 모 화합물로 방출하는 방식으로 변형시켜 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 중 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기가 생체 내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 각각 재생성할 수 있는 임의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예, 아세테이트, 폼에이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예, N,N-다이메틸아미노카보닐), 화학식 I의 화합물에서 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기 및 에나미논, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참고).
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 다작용 화합물 중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로 화학 반응이 또다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환적으로 사용되고 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기들을 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 하기 반응에 견딜 수 있고, 제거하기 쉬운 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 고정된 몰비로 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로서 이것의 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 조합하여 형성되고, 상기 조합으로 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"환자"는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래스, 마우스 및 돼지쥐와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 용어 "환자"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료학적 유효량"은 질병 상태를 치료하기 위해 환자에 투여하는 경우, 질병 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된" 및 "본원에서 정의된"이 변수와 관련되는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 환자에게서 질병 상태의 임상 증상을 발전시키지 못하도록 하는 것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발전을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함", 및 "반응함"이 화학 반응과 관련되는 경우, 적절한 조건 하에 두 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중에서 제조된 하나 이상의 중간물질일 수 있다는 것을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0, 즉 IUPAC 시스템 명명법에 따른 베일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 근거한다.
본원에서 제시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 제조된다. 본원의 구조 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의 열린 원자가는 수소의 존재를 가리킨다.
본 발명은 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성체뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성체의 다양한 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 더욱이 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
상기 식에서,
m은 0 내지 3이며;
p는 1 내지 3이며;
q는 0, 1 또는 2이며;
Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
----은 임의 결합이며;
R1 각각은 독립적으로 할로, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C1-12-알콕시, 하이드록시, C1-12-헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-12-알킬, C1-12-알콕시 또는 하이드록시임)이며;
n은 1 내지 3이며;
R2는 
이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12-알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf(여기서, Rf는 수소 또는 C1 -12-알킬임)를 형성하며;
R5 및 R6중 하나는 수소 또는 C1-12-알킬이고, 다른 하나는 수소; C1-12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; C1 -12-알킬설폰일; 하이드록실-C1-12-알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록실-C1-12-알킬; C1-12-알콕시C1-12-알킬; C1-12-알킬설폰일-C1-12-알킬; 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는
R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리(임의적으로 치환되고, O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함)를 형성하거나; 또는
R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I의 다수의 구체예에 있어서, p는 1 또는 2이다. 바람직하게는 p는 2이다.
화학식 I의 다수의 구체예에 있어서, q는 2이다.
화학식 I의 다수의 구체예에 있어서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R1은 할로이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar-S(O)q-기는 테트랄린 고리 시스템의 6- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar-S(O)q- 기는 테트랄린 고리 시스템의 6-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, n은 2이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, n은 3이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하는 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 각각 임의적으로 치환되는 벤조티아졸일, 인돌일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일 및 이미다졸일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 피리미딘일, 벤조티아졸-2-일, 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(Rf는 수소)를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 부가적인 질소 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 각각 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피라졸일로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 2-할로페닐 또는 3-할로페닐이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 벤즈이미다졸일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 및 벤즈이미다졸일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Ar은 인돌-3-일, 피롤-3-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-4-일, 벤즈이미다졸-4-일, 6-플루오로인돌-3-일, 1-메틸피롤-3-일 및 6-플루오로벤즈이미다졸-4-일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고 q는 2이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이며, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 이미다졸린일아미노알킬; 이미다졸린일알킬; 구아니딘일알킬; 테트라하이드로피리미딘일아미노알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 헤테로아릴아미노알킬; 이미다졸일아미노알킬; 구아니딘일카본일알킬; 이미다졸론일아미노알킬; 이미다졸린일카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬; 피롤일카본일아미노알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알콕시카본일알킬아미노알킬; N-사이아노구아니딘일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 피롤리딘일카본일아미노알킬; 알킬설폰아미도알킬; 아미노설폰아미도알킬; 알콕시카본일아미노알킬; 하이드록시알킬카본일아미노알킬; 하이드록시알킬아미노알킬; 알콕시알킬아미노알킬; 또는 알킬설폰일알킬아미노알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 구아니딘일알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 구아니딘일카본일알킬; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 또는 알콕시카본일아미노알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, R2는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh , Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, R2는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m는 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이며, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성하고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0을 형성한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
(상기 식에서, m, Ar, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.)
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물일 수 있다:
(상기 식에서, m, Ar, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.)
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물일 수 있다:
(상기 식에서, m, Ar, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.)
화학식 II, IIa 또는 IIb의 다수의 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R1은 할로이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar-SO2- 기는 테트랄린 고리 시스템의 6- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar-SO2- 기는 테트랄린 고리 시스템의 6-위치에 위치한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, n은 1이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, n은 2이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, n은 3이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노옥사미딘일; 알킬설 폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 각각 임의적으로 치환된 벤조티아졸일, 인돌일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일 및 이미다졸일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딘일, 벤조티아졸-2-일, 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라 하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 부가적인 질소 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 각각 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피라졸일로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 2-할로페닐 또는 3-할로페닐이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 벤즈이미다졸일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 및 벤즈이미다졸일로부터 선택된 헤 테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, Ar은 인돌-3-일, 피롤-3-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-4-일, 벤즈이미다졸-4-일, 6-플루오로인돌-3-일, 1-메틸피롤-3-일 및 6-플루오로벤즈이미다졸-4-일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이며, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 이미다졸린일아미노알킬; 이미다졸린일알킬; 구아니딘일알킬; 테트라하이드로피리미딘일아미노알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 헤테로아릴아미노알킬; 이미다졸일아미노알킬; 구아니딘일카본일알킬; 이미다졸론일아미노알킬; 이미다졸린일카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬; 피롤일카본일아미노알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알콕시카본일알킬아미노알킬; N-사이아노구아니딘일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 피롤리딘일카본일아미노알킬; 알킬설폰아미도알킬; 아미노설폰아미도알킬; 알콕시카본일아미노알킬; 하이드록시알킬카본일아미노알킬; 하이드록시알킬아미노알킬; 알콕시알킬아미노알킬; 또는 알킬설폰일알킬아미노알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 구아니딘일알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 구아니딘일카본일알킬; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 또는 알콕시카본일아미노알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R2는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh , Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R2는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이며, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성하고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0을 형성한다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m 은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m 은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 화합물은 화학식 IIIa의 화합물일 수 있다:
상기 식에서,
s는 0 내지 4이며;
R7은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, r은 0 내지 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시임)이며;
m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 화합물은 화학식 IIIb의 화합물일 수 있다:
상기 식에서,
s는 0 내지 4이며;
R7 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, r은 0 내지 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시임)이며;
m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 화합물은 화학식 IIIc의 화합물 일 수 있다:
상기 식에서,
s는 0 내지 4이며;
R7은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, r은 0 내지 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시임)이며;
m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 화합물은 화학식 IIId의 화합물일 수 있다:
상기 식에서,
s는 0 내지 4이며;
R7은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, r은 0 내지 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시임)이며;
m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같다.
임의의 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 다수의 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R1은 할로이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, n은 1이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, n은 2이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, n은 3이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 각각 임의적으로 치환된 벤조티아졸일, 인돌일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일 및 이미다졸일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딘일, 벤조티아졸-2-일, 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, 또는 IIIb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 부가적인 질소 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 각각 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일 및 피라졸일로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, 또는 IIIb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IIIa, 또는 IIIb의 특정 구체예에서, s는 0 내지 2이고, R7은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 사이아노, 또는 메탄설폰일이다.
화학식 IIIa, 또는 IIIb의 특정 구체예에서, s는 0 또는 1이고, R7은 할로이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알 킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다 른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이며, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성하고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 =0을 형성한다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa, 또는 IIIb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미 노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여 기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘 일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 임의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R3 및 R4는 수소이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 화학식 IVa의 화합물일 수 있다:
상기 식에서, m, n, s, R1, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 화학식 IVb의 화합물일 수 있다:
상기 식에서, m, n, s, R1, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 다수의 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R1은 할로이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, n은 1이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, n은 2이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, n은 3이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본 일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노옥사미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 각각 임의적으로 치환된 벤조티아졸일, 인돌일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일 및 이미다졸일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 피리미딘일, 벤조티아졸-2-일, 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피 리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 부가적인 질소 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 각각 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피라졸일로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환되고 O, N, 및 S로부터 선택된 부가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소 와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 특정 구체예에서, R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 특정 구체예에서, s는 0 내지 2이고, R7은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 사이아노, 또는 메탄설폰일이다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 특정 구체예에서, s는 0 또는 1이고, R7은 할로이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬 카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m는 0 또는 1이고, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 IVa, 또는 IVb의 임의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며, 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 알킬이며, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 구체예에서, p는 2이고, q는 2이고, m은 0 또는 1이고, n은 3이며, R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이며 다른 하나는 
이되, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 수소이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1 이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미딘일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노카본일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬카본일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알콕시카본일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노카본일알킬이다. 상기 구체 예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알콕시카본일알킬이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬설폰일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
화학식 IVa의 특정 구체예에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R5 및 R6 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시알킬카본일이다. 상기 구체예에서, R1 및 R7은 바람직하게는 할로이다.
본원에서 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Rm이 알킬이거나 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게는 C1 - 4알킬ㅇ;다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 이들 화합물과 관련된 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H 및 실험 실시예(하기 기술됨)와 함께 표 1에 기술하고 있다. 많은 경우, 융점은 표 1에 기재된 바와 같이 대응하는 부가 염에 대한 것이다:
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 제공에 관한 것이다.
본 발명의 의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 중추 신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 질병 상태는 예들들면 신경증, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅턴병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학적 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 위장 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기에서 제시되고 기술된 예시적 합성 반응식에서 도시된 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 개시 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급업체로부터 구매할 수 있거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56]에 기술된 절차에 따라 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것으로서, 이러한 합성 반응식에 대한 여러 가지 변경이 가능하며 본원에 개시된 내용을 참조하는 당해 기술분야의 숙련가에게 제시되어 있다.
상기 합성 반응식의 개시 물질 및 중간물질은, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는 종래의 방법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 방법을 이용하여 이러한 물질을 특성화시킬 수 있다.
달리 명기되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압 하의 불활성 대기에서 실시된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용 가능한 하나의 합성 절차를 예시하되, 이때 Ar, m, p, q 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다. 인단 및 테트랄린 화합물에 대한 수많은 합성 경로가 공지되어 있으며 본 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고, 반응식 A의 절차는 단지 예시적일 뿐이다. 반응식 A의 절차의 구체적인 예가 후술되는 실시예 단락에서 제공된다.
반응식 A의 단계 1에서, 케톤 화합물(a)은 알킬화/시안화되어 아릴설폰일 나이트릴 화합물(b)을 형성한다. 케톤 화합물은, 예컨대, q가 2이고 p가 1인 아릴설폰일 인단온, q가 2이고 p가 2인 아릴설폰일 테트랄린온, q가 2이고 p가 3인 아릴설폰일 벤조아제핀온, 또는 본 발명에 따른 유사 케톤을 포함할 수 있다. 대응하는 아릴설판일(q=0) 및 아릴설핀일(q=1) 케톤 화합물이 본 단계에서 사용될 수 있다. 케톤 화합물(a)은 당해 기술분야에서 공지된 여러 기법에 의해 제조될 수 있고, 이러한 화합물을 제조하는 구체적인 예가 본원의 하기 실시예 단락에서 제공된다. 단계 1의 알킬화 반응은, 극성 반양자성 용매 조건 하의 요오드화 아연의 존재 하에서 케톤 화합물(a)을 트라이메틸실릴 사이아나이드로 처리한 후 p-톨루엔 설폰산 또는 이와 유사한 산으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계 2에서, 아릴설폰일 나이트릴 화합물은 환원되어 나이트릴 화합물(c)을 형성한다. 상기 환원에 의해 단계 1로부터의 잔류 불포화물이 제거되며, 이는 백금 또는 팔라듐의 촉매 하에 수소 가스를 이용하여 실시될 수 있다.
단계 3에서 제 2 환원 반응이 실시되어 화합물(c)의 나이트릴기를 환원시키고 아릴설폰일 아미노메틸 화합물(d)을 형성한다. 화합물(d)은 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하며, 이것은 당해 기술 분야의 숙련가에게 용이할 것이다. 특정 구체예에서, 단계 2 및 단계 3의 환원 반응은 단일 단계로 실시될 수 있다. 다른 구체예에서, 단계 2의 환원은 생략되어 추가적인 불포화를 제공할 수 있다. 적합한 보호/탈보호를 이용하여 상기 아민 화합물(d)을 추가적으로 알킬화시켜 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 아민 화합물 (d)은, 아미딘일, 구아니딘일, 이미다졸린일, 이미다졸린일아미노, 및 다른 작용기를 형성하도록 후속적으로 반응될 수 있다. 이러한 추가적 반응의 구체적 예가 하기 실시예에서 제공된다.
반응식 B에 있어서, 본 화합물의 다른 합성 경로가 제시되며, 이때 X는 이탈기로서 각 경우에 있어서 동일하거나 다르며, R은 저급 알킬로서 각 경우에 있어서 동일하거나 다르며, Ar, m, n, p, q, R1, R3 및 R4는 본 원에서 정의한 바와 같다.
반응식 B의 단계 1에서, 케톤 화합물(a)은 알킬화되어 하이드록시 에스터 화합물(e)을 형성한다. 케톤 화합물(a)은 상기에서 언급한 바와 같이 다양한 아릴설폰일, 아릴설판일 또는 아릴설핀일 인단온 및 테트랄린온 화합물 중의 임의의 것일 수 있다. 단계 1에서의 알킬화는, 케톤 화합물(a)을 아연 및 요오드 및 이어서 에틸 브로모프로파이오네이트와 같은 할로알킬 에스터 화합물로 처리함으로써 실시될 수 있다(이때, X는 브로모이며, n은 1이며, R3 및 R4는 수소이며, R은 에틸이다).
단계 2에서는, 파라-톨루엔설폰산과 같은 산으로 처리에 의해 하이드록시 에스터 화합물(e)이 탈수되어 불포화 에스터 화합물(f)이 형성된다. 임의 구체예에서 단계 2의 탈수는 단계 1동안 자발적으로 발생할 수 있으며, 따라서 단계 2는 생략될 수 있다.
적합한 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물(f)의 잔류 불포화물을 수 소로 처리하여 수소화시키는 환원 반응이 단계 3에서 발생하여 에스터 화합물(g)이 수득된다.
단계 4에서, 화합물(g)은 환원되고, 이어서 알킬설폰일화되어 설폰에이트 화합물(h)을 형성한다. 본 단계에서 화합물(g)은 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리되어 알콜(도시되지 않음)을 형성하며, 이어서 이것은 메탄설폰일 클로라이드와 같은 알킬설폰일 할라이드로 처리된다.
단계 5에서, 아릴설폰에이트 화합물(h)의 아미노화에 의해 아민 화합물(i)이 수득된다. 많은 구체예에 있어서, 상기 아미노화는, 설폰에이트 화합물(h)을 소디움 아자이드로 처리하여 아지도 화합물(도시되지 않음)을 생성하고, 이어서 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 유사한 환원제를 사용하여 환원시키고, 그 후 산-후속처리되어 아민(i)을 수득하는 것을 포함한다.
반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하며 당해 기술 분야의 숙련가에게 제시되어 있다. 이러한 변형에 있어서, 설폰에이트 화합물(h)이 사이아나이드로 처리되어 나이트릴 화합물을 형성하고, 이것을 환원시켜 아민을 형성할 수 있다. 아미노 화합물(i)을 추가적으로 반응시켜 상술한 바와 같이 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, 아미딘일, 구아니딘일, 이미다졸린일, 이미다졸린일아미노, 및 다른 작용기를 형성할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 구체적인 내용은 하기 실시예 단락에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT6 또는 5-HT2A, 또는 둘 다를 포함하는 5-HT 수용체 에 대한 선택적 친화성을 가지며, 따라서 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 신경증, 간질, 강박 장애, 기분장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증, 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정시정좌불능증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 머리 부상에 관련된 장애와 같은 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 GI(위장) 장애, 예컨대 기능성 대장 장애 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약리학은 이 분야에 잘 알려진 절차에 의해 측정된다. 방사능리간드 결합 분석 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서의 시험 화합물의 친화성을 측정하기 위한 시험관내 기술은 하기에 기술된다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이것의 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 만족시키는 약물의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료될 질병의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시된 징후, 및 관여한 의사의 선호 및 경 험과 같은 수많은 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 및 가장 바람직하게 일일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병의 치료 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 과도한 실험 없이 그리고 개인의 지식 및 본 출원의 개시에 의지하여, 주어진 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 투여를 포함함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 병의 정도에 따라서 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 계획을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용될 의도한 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로서; 또는 비경구용 멸균 주사용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로서 조제될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셋(cachet), 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 세밀하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성성분은 일반적으로 적절할 비율로 필요한 결합능력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 슈가, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 낮은 온도에서 용융되는 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 담체를 갖는 또는 담체를 갖지 않는 상기 활성 화합물이 그것과 관련된 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셋, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유탁액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유탁액은 예컨대, 수성 프로필렌 글라이콜 용액 같은 용액으로 제조될 수 있고, 또는 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물 중에서 활성 성분을 용해하고 적합한 착색제, 풍미제, 안정제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물 중에서 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제 같은 점성 물질을 사용하여 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 유탁액을 포함하고, 활성 성분에 더하여 착색제, 풍미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예컨대, 거환(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해)으로 제제화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사, 소량 주입의 단일 투약 형태로, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다-투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태(예컨대, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액)일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적절한 비히클(예컨대, 무균, 무발열원 물)을 이용하여 사용 전에 구성되기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예컨대, 연고 및 크림은 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에서의 국소 투여용으로 적합한 제형은 풍미 기제, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아 등과 같은 비활성 기제 중에 활성 성분을 포함한 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함한 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터와 같은, 낮은 온도에서 용융되는 왁스를 먼저 용융하고 활성 성분을 예컨대, 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각하여 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 당해 기술분야에서 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탬폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이가 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 일회 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫으로 다회 투약하는 경우, 이는 미리 정해진 적절한 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 이는 예컨대 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 포함한 호흡기도에의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기(예컨대 약 5 마이크론 이하)를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예컨대 마이크론화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브로 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분은 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기제 중의 화합물의 분말 혼합물과 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투약 형태로 제공될 수 있되 이 팩으로부터 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요 시, 제형은 활성 성분의 지효성 또는 조절 방출 투여를 위해 개질된 장용(enteric) 코팅으로 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 상기 화합물의 지효성 방출이 필요한 경우, 및 치료 투약 계획에 대한 환자 순응도가 결정적인 경우 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-점착성 고형 지지물에 부착된다. 상기 화합물은 또한 침투 증강제(예컨대, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)와 결합될 수 있다. 지효성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하층으로 피하 주입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 상기 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태로 되어 있다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유한 단위 투약량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 것의 적절한 다수로서 패키지화된 형태일 수 있다.
다른 적절한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 기술 분야의 숙련가들이 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이러한 것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명을 단지 예시하고 대표하는 것으로 간주되여야 한 다. 하기의 약어가 본 실시예에 사용될 수 있다.
약어
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH; 에탄올
tBuOH: 3급-뷰탄올
gc: 가스 크로마토그래피
HMPA: 헥사메틸포스포라미드
hplc: 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토나이트릴
NMP: N-메틸 피롤리딘온
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
LDA: 리튬 다이아이소프로필아민
TLC: 박층 크로마토그래피
제조예 1
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
본 제조예에 기술된 합성 과정은 반응식 C에 도시된 과정에 따라 실시되었다.
단계 1
4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터
35㎖ 다이메틸폼아마이드(DMF) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드(35.38g, 285.07mmol)의 용액을 아르곤 하에 메틸 아크릴레이트(26.28㎖, 25.03g, 290.7mmol)의 가열된(48℃) 용액 및 KCN 분말에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 500㎖의 물에 부었다. 상기 수성 상을 500㎖의 Et2O로 두번, 그리고 250㎖의 EtOAc로 한번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 50.89g(242.2mmol, 84.93%)의 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터를 오일로서 수득하였다. MS: 211(M+H)+.
단계 2
4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산
에틸렌 글라이콜(150㎖) 중의 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(28.27g, 134.49mmol), 히드라진 일수화물(26.1㎖, 26.93g, 537.96mmol) 및 KOH(22.64g, 403.47mmol)의 용액을 아르곤 하에서 환류 하에 가열시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.5ℓ의 물로 희석시키고, 500㎖의 Et2O를 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 6M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 부가적으로 500㎖의 Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 제거한 후, 수성 층을 250㎖의 Et2O/EtOAc(3:1)로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일을 수득한 후, 이것을 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카겔을 통해 용리시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 18.44g(101.21mmol, 75.26%)의 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산을 오일로서 수득하였다. MS: 183(M+H)+.
단계 3
6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
메테인설폰산(75㎖) 및 P2O5의 용액을 15분 동안 85℃에서 교반시키는데, 이때 P2O5의 대부분이 용해되었다. 부가의 15㎖의 메테인설폰산을 적하하고, 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 물에 붓고, 400㎖의 EtOAc로 2번 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 포화 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 수득한 후, 이것을 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카 겔을 통해 용리시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 6.06g(36.91mmol, 53.97%)의 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 165(M+H)+.
단계 4
6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
50㎖의 N-메틸 피롤리딘온(NMP) 중의 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(5.51g, 33.56mmol), 벤젠티올(4.07g, 3.79㎖, 36.92mmol) 및 K2CO3(9.28g, 67.12mmol)의 용액을 아르곤 하에 80℃로 가열시키고, 2시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 물에 붓고, 300㎖의 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 수성 층을 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득한 후, 이것을 헥세인/EtOAc(9:1)를 사용하는 실리카겔을 통해 용리시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 8.05g(31.65mmol, 94.31%)의 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 255(M+H)+.
단계 5
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
MeOH/MeCN(각각 50㎖) 중의 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(8.05g, 31.65mmol)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 옥손(OXONE; 상표명)(포타슘 퍼옥시모노설페이트, 77.83g, 126.60mmol)을 50㎖의 물에 용해시키고, 이것을 교반하고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 결과의 수성 잔유물을 500㎖의 물에 희석시키고 300㎖의 EtOAc로 세 번 추출하였다. 조합된 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득한 후, 이것을 헥세인 및 클로로폼을 사용하여 실리카겔을 통해 용리시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하 여 6.55g(22.87mmol, 72.27%)의 백색 고체를 수득한 후, 이것을 EtO2/헥세인로부터 재결정하였다. MS: 287(M+H)+.
단계 4에서 3-클로로벤젠티올을 사용하여 상기의 절차에 따라 유사하게 6-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 제조하였다. MS: 287(M+H)+.
제조예 2
7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
반응식 D에 도시된 과정에 따라 본 제조예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산
플루오로벤젠(50㎖, 530mmol) 및 알루미늄 트라이클로라이드(156g, 1.17 mol)를 500㎖의 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시켰다. 석신산 무수물(50g, 500mmol)을 교반하고 있는 반응 혼합물에 모두 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 10% HCl를 주의하여 첨가하여 반응을 급냉시키고, 반응 혼합물을 500㎖의 물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 250㎖의 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하고, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시킨 후, 감압 하에서 증발시켜 62g(316mmol, 59.6%)의 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 197(M+H)+.
단계 2
4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산
4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-뷰티르산(10.0g, 51mmol), 티오페놀(5.2g, 51mmol) 및 탄산 칼륨 분말(13.8g, 100mmol)을 25㎖의 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열시킨 후, 냉각시키고, 추가의 250㎖의 물을 첨가하여 희석하였다. 수성 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 세 번 추출한 후, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 증발시켜 11g(38.5mmol, 75.5%)의 4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 287(M+H)+.
단계 3:
4-(4-
페닐설판일
-
페닐
)-
뷰티르산
아연 분말(66g)을 2% HCl로 세척한 후, 50㎖의 6M HCl 중의 HgCl2(6g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 강하게 진탕시킨 후, 과량의 액체를 경사분리시켰다. 혼합물을 기계적으로 교반된 450㎖의 6M HCl 중의 4-옥소-4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산(6.5g, 22.7mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 혼합물을 경사분리시켜 과량의 HCl를 제거하고, 250㎖의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 수성 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 세 번 추출한 후, 조합된 유기 층을 감압 하에 건조시켜 5.0g(18.4mmol, 81%)의 4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산을 조질 고체로서 수득하였다. MS: 273(M+H)+.
단계 4:
7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
4-(4-페닐설판일-페닐)-뷰티르산(5.0g, 18.4mmol)을 50㎖ 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시켰다. 옥살일 클로라이드(1.8㎖, 20mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 건조시까지 증발시켰다. 결과의 잔유물을 40㎖의 1,2-다이클로로에테인에 용해시키고, 알루미늄 트라이클로라이드(0.85g, 25mmol)를 모두 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 2% HCl를 첨가하여 급냉시켰다. 수성 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 두 번 추출한 후, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 2.54g(10mmol, 55.5%)의 7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 고무질 잔유물로서 수득하였다. MS: 255(M+H)+.
단계 5
7-
벤젠설폰일
-3,4-
다이하이드로
-2H-나프탈렌-1-온
7-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 50㎖의 MeOH에 용해시킨 후, 실온에서 교반시켰다. 옥손(상표명)(13.5g, 22mmol)을 10㎖의 물에 용해시킨 후, 교반하고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 결과의 수성 잔유물을 200㎖의 물로 희석시키고, 100㎖의 EtOAc로 세 번 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이것을 1:1의 EtOAc/헥세인을 사용하는 실리카겔 상을 통해 용리시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 1.7g(5.9mmol, 59%)의 7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 오일로서 수득하였다. MS: 287(M+H)+.
단계 2에서 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 상기 절차에 따라 유사하게 7-(4-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 제조하였다. MS: 287(M+H)+.
제조예 3
5-페닐설폰일-인단-1-온
반응식 E에 기재된 공정에 따라 본 제조예에 기재된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
5-페닐설판일-인단-1-온
실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 탄산 칼륨의 존재 하에 알드리치 시그마 케미칼 컴파니(Cat No. 18,566-3)로부터 입수된 5-플루오로-1-인단온을 벤젠티올로 처리하여 5-페닐설판일-인단-1-온을 수득하였다. MS: 241(M+H)+.
단계 2
5-페닐설폰일-인단-1-온
제조예 1의 단계 5의 절차를 사용하여 5-페닐설판일-인단-1-온을 옥손(상표명)으로 처리하여 5-페닐설폰일-인단-1-온을 수득하였다. MS: 273(M+H)+.
실시예 1
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민
반응식 F에 기술된 공정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴
상기 제조예 1로부터의 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.0g, 14mmol), 트라이메틸실릴 사이아나이드(10.0g, 100mmol) 및 요오드화 아연(0.25g)을 조합하고 질소 하에 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 200㎖의 Et2O의 첨가에 의해 희석하고, 냉수로 세척한 후, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 감압 하에서 오일로 증발시켰다. 오일을 250㎖의 톨루엔에 용해하고, 0.5g의 파라톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 생성물을 헥세인 중의 5% EtOAc를 사용하여 중간 압력 하에 실리카를 통해 용리시켜 1.8g(6.1mmol, 44%)의 (라세미) 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴을 오일로서 수득하였다. MS: 296(M+H)+.
단계 2
6-
벤젠설폰일
-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
카보나이트릴
파르 용기(parr vessel)에 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴(5.1g, 17.2mmol), 70㎖ EtOH, 및 50㎖ 아세트산을 첨가하고, 탄소 상의 1.0g의 10% 팔라듐(플루카 케미칼 컴파니; Fluka Chemica Co.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55psi 수소 하에 15시간 동안 진탕시켰다. 파르 용기를 질소로 세정하고, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 500㎖의 물에 첨가하고, 수성 혼합물을 200㎖ EtOAc로 두번 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 4.6g(15.5mmol, 90%)의 6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴을 오일로서 수득하였다. MS: 298(M+H)+.
단계 3
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민
6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴을 100㎖의 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 혼합물을 교반시켰다. 보레인-THF 착체(40㎖)를 냉각물에 첨가하고, 용액을 교반시킨 후, 반응 혼합물을 질소 하에 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 20㎖의 20% HCl 및 60㎖의 메탄올을 첨가하여 반응 혼합물을 주의하여 급냉시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수성 잔유물을 염기가 될 때까지 1M NaOH로 적하 처리하였다. 잔유물을 100㎖의 EtOAc로 두 번 추출한 후, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 EtOH 중의 묽은 HCl를 사용하여 산성화시키고, EtOAc로부터 재결정하여 3.1g의 C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 302(M+H)+.
단계 1에서 적절한 나프탈렌온 화합물을 사용하여 유사하게 2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민, MS: 302(M+H)+; C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, MS: 337(M+H)+; 및 C-[7-(4-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, MS: 320(M+H)+을 제조하였다.
실시예 2
[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민
반응식 G에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기재된 합성 절차를 실시하였다.
C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(1.1g, 3.2mmol) 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(DiBOC, 0.8g, 3.7mmol)를 50㎖의 무수 THF에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 질소 하에 실온(25℃)에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔유물을 50㎖의 Et2O에 용해시킨 후, 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 BOC-보호된 C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 수득하고, 이것을 무수 다이메틸 폼아마이드(20㎖)에 직접적으로 용해하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화 나트륨(0.17g, 오일 중 60 중량%, 약 4.3mmol)을 헥세인으로 세척하고, 세척된 고체를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 0.25㎖(4.0mmol)의 요오도메테인을 첨가하였다. 부가적으로 3시간 동안 교반을 계속한 후, 250㎖의 차가운 0.5% HCl를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 100㎖의 Et2O로 두 번 추출한 후, 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 감압 하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 20㎖의 THF에 용해시킨 후, Et2O 중의 20㎖의 HCl를 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후, 결과의 고체를 EtOH - Et2O로부터 재결정하여 0.3g의 [6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로 -나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 351(M+H)+.
실시예 3
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘
반응식 H에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기재된 합성 절차를 실시하였다.
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(0.4g, 1.32mmol) 및 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터, 0.17g, 1.32mmol)를 10㎖의 무수 에탄올에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 오일을 수득한 후, 이것을 Et2O/EtOH로부터 옥살레이트 염으로서 재결정하였다. MS: 343(M+H)+.
실시예 4
N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘
반응식 I에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기재된 합성 절차를 실시하였다.
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(1.0g, 3.5mmol), 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.5g, 3.5mmol) 및 1.2㎖의 다이에틸 아이소프로필아민(7.0mmol)을 10㎖의 DMF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열시키고, 냉각시킨 후, 75㎖의 물을 첨가하여 희석시켰다. 수성 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 두 번 추출하고, 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 결과의 오일을 중간 압력 크로마토그래피(실리카겔, MeOH/CHCl3/NH4OH 10:89:1)에 의해 정제하여 0.4g(1.16mmol, 33%)의 N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘을 수득하였다, MS: 344(M+H)+.
실시예 5
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민
반응식 J에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기재된 합성 절차를 실시하였다.
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(100mg, 0.31mmol) 및 2-메틸설판일-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸 하이드로아이오다이드(76mg, 0.31mmol)를 2㎖ CH2Cl2에 첨가하고, 모든 용매가 증발할 때까지 반응 혼합물을 가벼운 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열시킨 후, 냉각시켰다. 수성 NaOH 용액을 적하시켜 조질의 혼합물을 염기화 한 후, 짧은 실리카겔 칼럼 상에서 제조용 액체 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 90:10)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 57mg(47%)의 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민을 수득하였다. MS: 370(M+H)+.
실시예 6
(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민
반응식 K에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민(0.125g, 0.41mmol) 및 5,5-다이메틸-2-메틸설판일-헥사하이드로-피리미딘 하이드로클로라이드를 2㎖ CH2Cl2에 첨가하고, 모든 용매가 증발할 때까지 반응 혼합물을 가벼운 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열시킨 후, 냉각시켰다. 수성 NaOH 용액을 적하시켜 조질의 혼합물을 염기화 한 후, 제조용 액체 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 90:10)에 의해 정제하고, CH2Cl2/에터로부터 재결정하여 58mg(31%)의 (7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민을 수득하였다. MP: 140-145℃. MS: 413(M+H)+.
실시예 7
2-(6-
벤젠설폰일
-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-일)-
에틸아민
반응식 L에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
(6-벤젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터
무수 벤젠(25㎖), 아연 금속 분말(0.505g, 7.72mmol), I2(0.01g) 및 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 용액/현탁액을 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 브로모프로파이온에이트(0.784㎖, 1.18g, 7.07mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 300㎖의 물로 희석시킨 후, 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 감압 하에서 증발시켜 (6-벤 젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 375(M+H)+.
단계 2
(6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)-아세트산 메틸 에스터
250㎖의 벤젠 중의 (6-벤젠설폰일-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터(1.28g, 3.42mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(0.50g)의 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 500㎖의 EtOAc에 부은 후, 유기 상을 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 감압 하에서 증발시켜 암색 오일을 얻은 후, 실리카겔(헥세인:EtOAc 7:3) 상에서 용리시켜 정제함으로써 0.991g(2.78mmol, 81.2%)의 백색 결정 고체를 수득하였다. MS: 357(M+H)+.
단계 3
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터
(6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴)-아세트산 메틸 에스 터(5.63g, 15.8mmol)를 1ℓ의 파르 용기에서 300㎖ EtOAc에 용해시킨 후, 1.0g의 팔라듐/활성 탄소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 50psi의 수소 하에 진탕시킨 후, 혼합물을 셀라이트(CELITE; 상표명) 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻은 후, 이것을 헥세인:EtOAc(3:2) 중에서 용해시키고, 실리카겔을 통해 용리시켜 5.22g(14.56mmol, 92.2%)의 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 359(M+H)+.
단계 4
메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터
무수 Et2O(50㎖) 중의 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터(5.22g, 14.56mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시킨 후, THF 중의 21.84㎖의 리튬 알루미늄 하이드라이드(21.84mmol)를 수동 펌프를 통해 적하하였다. 부가적인 50㎖의 무수 THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 500㎖ 물을 첨가하여 반응 혼합물을 주의하여 급냉시키고, 결과의 수성 혼합물을 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질 오일을 얻은 후, 이것을 1:1 헥세인:EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시켜 정제 하였다. 용매를 증발시켜 고체를 얻은 후, 이것을 50㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 피리딘(4.0㎖, 49.5mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(1.69㎖, 21.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 그 동안에 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 포화 수성 NaHCO3에 부은 후, 반응 혼합물을 250㎖의 EtOA로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻은 후, 이것을 벤젠에 용해시키고, 공비시켜 잔류 피리딘을 제거하였다. 용매를 제거하고, 결과의 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 1:1 헥세인:EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 용리시켰다. 용매를 다시 제거하여 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(4.44g, 11.25mmol, 77.3%) MS: 396(M+H)+.
단계 5
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민
무수 DMF(25㎖) 중의 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(1.12g, 2.84mmol) 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 요오드화 칼륨 고체(0.25g) 및 소디움 아지드(0.185g, 2.84mmol)를 첨가 하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 물에 붓고, 수성 혼합물을 150㎖의 EtOAc로 네 번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 헥세인:EtOAc(3:2)의 실리카 겔을 통해 용리시킴으로써 정제하였다. 용매를 제거한 후, 결과의 오일을 무수 THF에서 용해시키고, 0℃에서 냉각시키고, THF(5.68mmol) 중의 5.68㎖의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 수동 펌프를 통해 교반하고 있는 반응 혼합물에 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고(약 30분) 250㎖의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 수용액을 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 감압 하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH에 용해시키고, Et2O 중의 2㎖ 2M HCl를 첨가하고, 용액을 천천히 가온시킨 후, 냉각시켰다. 결과의 잔유물을 MeOH/Et2O로 재결정하여 0.17g(0.483mmol, 17%)의 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS: 316(M+H)+.
단계 1에서 7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 5-페닐설폰일-인단-1-온 및 6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 각각 사용하여 유사하게 2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민, MS: 316(M+H)+; 2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸아민, MS: 302(M+H)+; 및 2-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸아 민, MS: 334(M+H)+을 제조하였다.
실시예 8
N'-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-N,N-다이메틸-아세트아미딘
반응식 M에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민(0.1g, 0.32mmol)을 5㎖의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 100㎖의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 수성 혼합물을 150㎖의 EtOAc로 두 번 추출한 후, 조합된 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 조질의 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1:1 헥세인:EtOAc을 사용하는 실리카겔을 통해 용리시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 0.1g(0.26mmol, 81%)의 N'-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-N,N-다이메틸-아세트아미딘을 수득하였다. MS: 386(M+H)+.
실시예 9
2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민
반응식 N에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
문헌[Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862(1996)]에 기술된 절차를 사용하여, 35㎖의 1,2-다이클로로에테인 중의 0.680g(2.16mmol)의 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민 및 수성 폼알데하이드(37%의 용액 0.439㎖, 5.40mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. NaBH(OAc)3(2.75g, 12.96mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 천천히 첨가하여 반응을 급냉시키고, 수성 혼합물을 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻은 후, 헥세인/EtOAc(6:4)를 사용하는 실리카겔 칼럼을 통해 용리시켜 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민을 수득하고, 이것을 옥살레이트 염으로서 재결정하였다(0.340g (0.90mmol, 41.6%)). MS: 344(M+H)+.
실시예 10
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민
반응식 O에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온나이트릴
50㎖의 DMF 중의 메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(1.21g, 3.07mmol), 시안화 칼륨(0.799g, 12.27mmol) 및 요오드화 칼륨(0.25g)의 용액을 24시간 동안 교반하면서 아르곤 하에 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 500㎖의 물에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하고, 조합된 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시 켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 오일을 얻은 후, 이것을 실리카겔(헥세인:EtOAc 1:1) 상에서의 용리에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 0.950g(2.97mmol, 95.1%)의 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온나이트릴을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: 326(M+H)+.
단계 2
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온나이트릴(0.740g, 2.27mmol)의 용액을 무수 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. BH3THF(6㎖)를 적하시키고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 10% 수성 HCl를 주의하여 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시킨 후, 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 위치시켜 THF를 제거하였다. 결과의 수용액을 10㎖의 EtOH로 희석시키고, 0.5 M NaOH 용액을 첨가하여 염기화시킨 후, 15분 동안 75℃로 가온시켰다. 용액을 냉각시키고 150㎖의 EtOAc로 3번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻은 후, 이것을 실리카겔(MeOH:CHCl3 5:95) 상에서의 용리에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 0.190g(0.577mmol, 25.4%)의 3- (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로필아민을 오일로서 수득한 후, 이것을 EtOH/EtOAc로부터 옥살레이트 염으로서 재결정하였다(0.140g, 0.334mmol, 14.7% 전체 수율). MS: 330(M+H)+.
실시예 11
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온아미딘
반응식 P에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온나이트릴(0.45g, 1.4mmol)을 15㎖ EtOH 및 10㎖ CHCl3의 혼합물에 용해시키고, 용액을 2분 동안 질소로, 그리고 15분 동안 HCl로 세정한 후, 반응 혼합물을 48시간 동안 HCl 가스 하에 정치시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 무수 시까지 증발시키고, 결과의 잔유물을 15㎖ EtOH 및 10㎖ CHCl3의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 MeOH 중의 50㎖의 얼음 냉각된 NH3(포화) 용액에 적하하였다. 용액을 여과하여 NH4Cl를 제거하고, 진공에서 농축시킨 후, CH2Cl2, EtOAc 및 MeOH(1:1:1)의 혼합물에 용해시켰 다. NH4Cl를 여과에 의해 유기 용액으로부터 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하여 0.32g(0.94mmol, 67%)의 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온아미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 343(M+H)+.
실시예 12
1-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸
반응식 Q에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
메테인설폰산 2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸 에스터(0.250g, 0.634mmol), 이미다졸(0.173g, 2.54mmol), 탄산 칼륨(0.175g, 1.27mmol) 및 요오드화 칼륨(0.25g)을 50㎖의 아세토나이트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 300㎖의 물에 부은 후, 250㎖의 EtOAc로 두 번 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 얻은 후, 이것을 MeOH/CHCl3(5:95)로 용리하면서 실리카겔 칼럼을 통해 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 0.180g(0.491mmol, 77.5%)의 1-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라 하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸을 오일로서 수득하였다. 오일을 EtOH/HCl로부터 재결정하여 0.130g의 대응하는 하이드로클로라이드 염을 수득하였다(0.323 mol, 50.9%). MS: 367(M+H)+.
실시예 13
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
반응식 R에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
본 단계는 문헌[Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523(1997)]에 기술된 일반 절차에 따른다. 톨루엔 중의 1.4㎖(1.4mmol) 1.OM S-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 및 15㎖ 톨루엔 중의 2.8㎖(15.8mmol) 보레인-다이에틸아닐리딘 착체의 용액을 무수 질소 대기 하에 30℃에서 가열시켰다. 15㎖의 톨루엔 중의 3.5g(13.8mmol) 6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 용액을 2시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 30 내지 32℃에서 교반시켰다. 메탄올(5.0㎖)을 20분에 걸쳐 적하하고, 10㎖ 1.ON의 염산을 적하하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 이것을 50㎖의 에틸 에터로 희석하였다. 유기 상을 25㎖의 물로 두 번, 그리고 포화 염화 나트륨으로 1번 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 에터/헥세인으로 재결정하여 R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다(3.49g(98%), 융점 74 내지 75℃). M+H = 256; [α]D = - 30.8°(c = 1, CHCl3). 헥세인 중의 5% 아이소프로필 알콜로 용리하는 키라셀 OD(20마이크론) 상의 키랄 HPLC, 유지 시간 = 10.9분, 99.9 ee.
단계 2
S-2-
에톡시카본일
-2-(6-
페닐설판일
-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터
본 단계는 문헌[Hillier, et al, Organic Letters 6(4): 573 (2004)]에 기술된 일반적인 절차에 따른다. 질소 하에 60㎖의 톨루엔 중의 3.3g(12.9mmol) R-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올, 5.97g(25.7mmol)의 트라이에틸메테인 트라이카복실레이트 및 2.3㎖(25.7mmol) 97% 트라이메틸포스핀의 용액을 -55℃로 냉각시켰다. 순수한 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(5.06㎖, 25.7mmol)를 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -55℃에서 1/2 시간 동안 교반시킨 후, 2시간에 걸쳐 22℃로 가온시키고, 이어서 1시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물에 50㎖ 3N 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 200㎖ 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 25㎖ 3 N 수산화 나트륨으로 두 번, 25㎖ 물로 한 번, 25㎖ 1N 염산으로 두 번, 그리고 25㎖ 포화 염화 나트륨으로 한번 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 50㎖ 50% 에틸 에터/헥세인으로 연화시켰다. 침전된 다이아이소프로필히드라진 다이카복실산을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔유물을 헥세인 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 230 내지 400메시 실리카겔 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. 생성물을 고체(3.71g(61%))로서 수득하고, 이것을 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) OJ, 헥세인 중의 10% 아이소프로판올, 유지 시간 = 10.5분)하면 90 ee이 되었다. 에틸 에터/헥세인로부터 재결 정하여 수득된 분석 샘플은 융점 85-86℃, M+H = 470, [α]D = +30.2°(c = 1.0, CHCl3)이었으며, 키랄 HPLC 분석에 의해 98.8 ee이었다.
단계 3
R-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산
10㎖의 메탄올 및 2㎖의 물 중의 0.6g(1.3mmol) 90 ee S-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터의 용액에 2.6㎖ 3N 수산화 나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔유물을 10㎖ 빙초산에 용해시켰다. 용액을 4시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 20㎖ 0.1 N 염산과 30㎖ 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 10㎖ 물 및 10㎖ 포화 염화 나트륨으로 세척한 후, 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압 하에서 농축시켜 R-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산을 오일로서 수득하였다(0.38g(98%)), M+H = 299. 상기 산의 샘플을 트라이메틸실릴 다이아조메테인을 사용하여 메틸 에스터로 전화시켰다. 키랄팩 OJ 상의 키랄 HPLC(10% 아이소프로필 알콜/헥세인)은 90 ee로 분석되었다.
단계 4
S-메틸-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰 틸 에스터
6㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.38g(1.27mmol) 90 ee R-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 용액에 2방울의 DMF 및 0.22㎖(2.55mmol) 옥살일 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 23℃에서 교반시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 6㎖ 아세톤에 용해시킨 후 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 2㎖의 물 중의 0.206g(3.18mmol)의 아지드화 나트륨 용액을 적하시키고, 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐 0℃로부터 22℃까지 교반시켰다. 혼합물을 20㎖의 물로 희석시키고, 25㎖의 포화 염화 나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 50㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔유물을 10㎖ 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 결과의 용액을 테트라하이드로퓨란 중의 2.5㎖ 0.2M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 23℃에서 교반시킨 후, 20분 동안 환류시켰다. 가스 방출이 중단될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔유물을 20㎖ 6 N 염산과 25㎖ 에틸 에터 사이에 분배시켰다. 수성 상을 빙욕에서 냉각시킨 후, 수산화 나트륨 펠릿 고체를 사용하여 강염기로 만들었다. 혼합물을 35㎖ 에틸 에터로 추출한 후, 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 10㎖ 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 2㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 0.12g(0.54mmol) 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 23℃에서 교반시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 헥세인 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시키는 230 내지 400 메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. S-메틸-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터가 오일로서 수득되었다(0.13g(27%)) M+H = 384.
단계 5
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
5㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.13g(0.34mmol) S-메틸-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 0.175g(1.02mmol) 메타-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 23℃에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔유물을 25㎖ 에틸 에터에 용해시켰다. 용액을 5㎖ 5% 수산화 나트륨 및 15㎖의 물로 두 번 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켜 S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 백색 거품으로서 수득하였다(0.1g(71%)), M+H = 416. 키릴 HPLC(키랄팩 AS, 헥세인 중의 25% 아 이소프로필 알콜) 유지 시간 = 16.9분, 90 ee.
단계 6
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민 트라이플루오로아세테이트 염
1.0㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.1g(0.24mmol) 90 ee S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 1.0㎖ 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트/에틸 에터로 재결정하여 S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다(0.093g(90%)), 융점 146-147℃, M+H = 316, [α]D = +0.4°(c = 1.0, 메탄올).
실시예 14
R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
반응식 S에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
트라이플루오로-메테인설폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터
6-하이드록시테트랄온(12g, 0.072mole) 및 트라이에틸아민(10㎖, 0.072mole)을 200㎖ 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(20g, 0.072mole)을 적하시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교 반시켰다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 부은 후, 유기 상을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 15.5g의 트라이플루오로-메테인설폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터를 오일로서 수득하였다. MS: 295(M+H)+.
단계 2
6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
트라이플루오로-메테인설폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(13.0g, 0.044mole), 소디움 벤젠설핀에이트(7.25g, 0.044mole), 4,5-비스(다이페닐포스피노-9,9-다이메틸 잔톤(1.1g, 0.004mole), 트라이스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(O)(1.0g, 0.004mole), 탄산 세슘(5.0g) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(5㎖, 1M, THF 중에서)를 모두 100㎖의 톨루엔에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과의 잔유물을 메틸렌 클로라이드로 용리시키는 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.5g의 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다. 융점: 121℃. MS: 287(M+H)+.
단계 3
S-6-벤젠설파오일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
본 단계는 문헌[Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523(1997)]에 기술된 일반적인 절차에 따른 것이다. 200㎖의 톨루엔 중의 R-2-메틸 CBS 옥사보릴리딘(2.2㎖, 0.002mole, 톨루엔 중 1M) 및 다이에틸아닐린-보레인 착체(4.6㎖, 0.026mole)의 용액을 35℃에서 가열시켰다. 100㎖의 톨루엔 중에서 6-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6.5g, 0.022mole)을 2시간에 걸쳐 적하하였다. 20㎖의 10% HCl 및 30㎖ 메탄올을 사용하여 반응을 급냉시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 200㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔유물을 톨루엔/MTBE로부터 재결정하여 6g의 S-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다. 융점: 136℃. MS: 288(M+H)+. 99%+ ee(키랄 HPLC 키랄팩 AD, 헥세인 중의 5% IPA로 용리), 유지 시간 = 29.7분.
단계 4
R-2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2-에톡시카본일-말론산 다이에틸 에스터
S-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(2.0g, 6.9mmol), 트라이메틸포스핀(13.9㎖, 13.9mmol, THF 중 1M), 및 트라이에틸메틸렌트라이카복실레이트(2.9㎖, 13.9mmol)를 75㎖ 톨루엔에 함께 용해시키고, 반응 혼합물의 온도를 -50℃로 낮추었다. 15㎖의 THF 중의 다이-t-뷰틸아지도다이카복실레이트(3.2g, 13.9mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적하하고, 반응 혼합물을 부가적으로 30분 동안 -50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔유물을 헥세인 중의 25% 에틸아세테이트로 용리시키는 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.3g의 R-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터를 수득하였다. MS: 504(M+H)+.
단계 5
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터
R-2-에톡시카본일-2-(6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)- 말론산 다이에틸 에스터(1.3g, 2.6mmol), 염화 리튬(0.33g, 7.8mmol) 및 0.2㎖ 물을 20㎖의 다이메틸 설폭사이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 40㎖의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 0.8g의 S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 오일로서 수득하였다. MS: 359(M+H)+. 96%ee(키랄 HPLC, 키랄팩 AD, 헥세인 중의 20% IPA로 용리), 유지 시간 12.2분.
단계 6
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산
S-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(0.8g, 2.23mmol) 및 1O㎖의 10% NaOH를 20㎖의 에탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100㎖의 물로 희석시키고 10%의 HCl를 사용하여 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시겼다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔유물을 MTBE로부터 재결정하여 0.4g의 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산을 수득하였다. MS: 331(M+H)+. 융점: 144℃.
단계 7
R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민
(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산(0.3g, 1.Ommol) 및 트라이에틸아민(0.15㎖, 1.1mmol)을 15㎖의 아세톤에 용해시키고, 반응 혼합물을 얼음-배스에서 냉각시켰다. n-뷰틸 클로로폼에이트(0.15㎖, 1.1mmol)를 교반하고 있는 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적하하였다. 다시 220분 동안 교반시킨 후, 5㎖의 물 중의 아지드화 나트륨(0.13g, 2.1mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 빙욕의 온도에서 다시 20분 동안 교반시켰다. 50㎖의 물을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 결과의 수성 혼합물을 70㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이어서, 톨루엔 용액을 30분 동안 환류 하에 가열시키고, 실온에서 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과의 잔유물을 10㎖ THF 및 30㎖ 다이에틸 에터의 혼합물에 용해시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(3㎖, 에터중 1M)를 적하하고, 현탁액을 3시간 동안 빙욕 온도에서 교반시켰다. 반응을 3㎖ 10% NaOH로 급냉시키고, 황산 나트륨 건조제를 첨가하였다. 유기 용액을 여과에 의해 회수하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 혼합물을 수득하고, 혼합물을 30분 동안 여과시켰다. 유기 용액을 증발시켜 R-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸아민을 오일로서 수득하였다. MS: 316(M+H)+.
실시예 15
R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민
반응식 T에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
6-요오도-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-1-온
20㎖의 20%의 황산 중의 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드 2.5g(12.3mmol)의 용액을 45분 동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키면, 이 동안에 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 설페이트(도시되지 않음)가 고형 물질로서 침전된다. 상기 고체에 20㎖의 물 및 20㎖의 빙초산을 첨가하였다. 결과의 용액을 빙욕에서 교반시킨 후, 15㎖ 물 중의 1.72g(25mmol)의 아질산 나트륨 용액을 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 80㎖의 물 중의 8g(48mmol)의 요오드화 칼륨의 잘 교반된 용액에 천천히 부었다. 혼합물을 200㎖ 에틸 에터로 추출하고, 유기 상을 물, 포화 소디움 하이드로겐 설피드 및 포화 염화 나트륨으로 차례로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 헥세인 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피시켰다. 6-요오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 백색 고체로서 수득하였다(3.12g(94%)), 융점 77-78℃.
단계 2
S-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
40㎖의 톨루엔 중의 R-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(MCBSOB, 3.7㎖(3.7mmol), 톨루엔 중 1.0M) 및 보레인-다이에틸아닐린 착체(BDEA, 7.5㎖, 42mmol)의 용액을 30℃로 가열하였다. 40㎖의 톨루엔 중 6-요오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(10g, 36.8mmol)의 용액을 2.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 다시 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액(실온에서)에 20㎖의 메탄올을 첨가하였다. 0.25시간 후에, 50㎖ 1N 염산을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 이것을 200㎖ 에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 1N 염산, 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 오일상 잔유물에 100㎖의 뜨거운 헥세인을 첨가하였다. 결정화가 완결되었을 때, 백색 고체를 수거하고, 건조시켜 S-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다(9.62g(95%)). 융점 102-103℃, M+ = 274, [α]D = +12.2°(c = 1, 클로로폼).
단계 3
R-2-
에톡시카본일
-2-(6-요오도-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터
150㎖의 톨루엔 중의 S-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(9.5g, 34.7mmol) 및 트라이에틸메테인 트라이카복실레이트(TEMTC, 16g, 69.3mmol)의 용액에 톨루엔 중의 70㎖ 1.OM 트라이메틸포스핀을 첨가하였다. 용액을 교반시키고, 질소 하에 -50℃로 냉각시켰다. 순수한 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(DIADC, 14㎖, 69.3mmol)를 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔유물에 100㎖ 물 및 100㎖ 3N 수산화 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 상을 3N 수산화 나트륨, 물, 1N 염산, 다시 물, 및 이어서 포화 염화 나트륨으로 계속하여 세척하였다. 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔유물에 25㎖ 다이에틸 에터를 첨가하였다. 10분 후, 다이아이소프로필-1,2-히드라진다이카복실레이트의 결정질 부착물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 헥세인 중의 7% 에틸 아세테이트로 용리하는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 저압 칼럼 크로마토그래피하였다. R-2-에톡시카본일-2-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터가 결정질 고체로서 수득되었다(헥세인으로부터), 14.84g(88%), 융점 86-87℃, [α]D = -20.3°(c = 1, 클로로폼), M+ = 488.
단계 4
S-6-요오도-l,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-일 아세트산
25㎖의 메탄올 중의 R-2-에톡시카본일-2-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로- 나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터(14g, 28.7mmol)의 용액에 60㎖ 물 및 60㎖ 3N 수산화 나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물에 200㎖의 빙초산을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 60㎖ 물과 300㎖ 에틸 에터 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 에틸 에터/헥세인으로부터 재결정하여 S-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산을 수득하였다(7.6g(84%)), 융점 90-91℃, M+ = 316, [α]D = +20°(c = 1, 클로로폼).
단계 5
R-C-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드
350㎖ 다이클로로메테인 중의 S-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산(28.4g, 90mmol)의 용액에 5 방울의 DMF 및 12㎖(0.135mole)의 옥살일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔유물을 250㎖의 아세톤에 용해시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 80㎖의 물 중의 아질산 나트륨(12g, 0.18mole)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 400㎖ 물 및 200㎖ 포화 염화 나트륨으로 희석하였 다. 혼합물을 500㎖의 톨루엔으로 추출한 후, 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 이어서 0.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 150㎖의 다이옥세인에 용해시킨 후, 용액을 40분에 걸쳐 250㎖의 진한 염산의 비등하는 용액에 적하하였다. 용액을 소량의 타르로부터 경사분리시킨 후, 따뜻한 경사분리물을 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 에탄올/에틸 에터로부터 재결정하여 R-C-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다(23.3g(80%)), 융점 276-277℃, M+ = 287, [α]D = -2.8°(c = 1, 메탄올).
단계 6
R-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
250㎖ THF 중의 R-C-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(15g, 46.4mmol) 및 8㎖ 트라이에틸아민의 교반된 혼합물에 50㎖ THF 중의 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(10.9g, 49.9mmol)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 300㎖ 에틸 에터와 150㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 다이에틸 에터/헥세인으로부터 재결정하여 R-(요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰 틸 에스터를 수득하였다(12.91g(72%)), 융점 121-122℃, M+ = 387, [α]D = +24°(c = 1, 클로로폼).
단계 7
R-[6-(3-메톡시-펜설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
본 단계에서는 문헌[Itoh and Mase, Organic Letters 6(24): 4587(2004)]에 기재된 일반적인 절차를 따른다. 15㎖ 다이옥세인 중에서 R-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.5g, 1.29mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.059g, 0.064mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.074g, 0.128mmol), 다이아이소프로필에틸 아민(0.333g, 2.58mmol) 및 3-메톡시-티오페놀(0.2g, 1.42mmol)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반시킨 후, 50㎖ 다이에틸 에터로 희석하고 여과시켰다. 여액을 10㎖의 물로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 헥세인 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 저압 칼럼 크로마토그래피하였다. 용리된 생성물을 헥세인으로부터 재결정하여 R-[6-(3-메톡시-펜설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌- 1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다(0.46g(89%)), 융점 73-74℃, M+ = 399, [α]D = +26.6°(c = 1, 클로로폼).
단계 8
R-[6-(3-
메톡시
-
벤젠설폰일
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
일메틸
]-
카밤산
3급-
뷰틸
에스터
10㎖의 다이클로로메테인 중의 R-[6-(3-메톡시-펜설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.2g, 0.5mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.3g, 1.34mmol의 77% 고체)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 23℃에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 잔유물을 50㎖ 에틸 아세테이트와 30㎖ 5% 수산화 나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염화 나트륨으로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 감압 하에 농축시켜 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다(0.21g(97%)), M+Na = 454.
단계 9
R-[6-(3-
메톡시
-
벤젠설폰일
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
일메틸
]-
메틸
-
카밤산
3급-
뷰틸
에스터
3㎖의 DMF 중의 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.2g, 0.46mmol)의 용액에 0.025g(1mmol)의 100% 수소화 나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물에 요오도메테인(0.1㎖, 1.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반시킨 후, 25㎖ 물로 희석시키고, 40㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 헥세인 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 저압 칼럼 크로마토그래피하였다. R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 거품으로서 수득하였다(0.15g(73%)), M+ = 445, [α]D = +16.4°(c = 1, 메탄올).
단계 10
R-[6-(3-
메톡시
-
벤젠설폰일
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
일메틸
]-
메틸
-아민
2㎖의 TFA 중의 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈 렌-1-일메틸]-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.12g, 0.27mmol)의 따듯한 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔유물에 0.5㎖ 메탄올 및 에틸 에터 중의 1.0㎖ 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 30초 동안 가열하여 비등시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트/에틸 에터로부터 재결정하여 R-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(0.08g(78%)), 융점 194-195℃, M+H = 346, [α]D = -3.4°(c = 1, 메탄올).
유사하게 실시예 15의 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
R-C-[6-(-3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드: 융점 188-189℃, M+H = 332, [α]D = -6.0°(c = 1, 메탄올);
R-C-[6-(3-메테인설폰일-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드; 융점 265-266℃, M+H = 380;
R-C-[6-(1H-피라졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민; 융점 181-182℃, M+H = 292;
R-C-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 옥살레이트: 융점 196-197℃, M+H = 306;
R-C-[6-(3H-인돌-S-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, M+H = 341;
R-C-[6-(5-플루오로-3H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1- 일]-메틸아민, M+H = 359;
R-C-[6-(1H-피롤-S-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, M+H = 291;
R-메틸-[6-(1H-피롤-S-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸] -아민 하이드로클로라이드, M+H = 305;
R-C-[6-(6-플루오로-3H-벤즈이미다졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 옥살레이트, M+H = 360;
R-C-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드, 융점 248-249℃, M+H = 320, [α]D = +25.2°(c = 1, 메탄올);
R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민 하이드로클로라이드, M+H = 334, [α]D = +18.5°(c = 1, 메탄올);
R-C-(6-벤젠설폰일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드, M+H =320, [α]D = +11.2°(c = 0.5, 메탄올);
[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민 옥살레이트, M+H = 334; 및
에틸-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아민 옥살레이트, M+H = 348.
실시예 16
R-3-(5-
아미노메틸
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-나프탈렌-2-
설폰일
)-
벤조나이트릴
반응식 U에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
R-[6-(3-사이아노-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
10㎖ 물 중의 아황산 나트륨(3.2g, 25.2mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 여기에 7㎖의 THF 중의 3-사이아노벤젠설폰일 클로라이드(2.55g, 12.6mmol)의 용액 및 중탄산 나트륨(2.1g, 25.2mmol) 용액을 적하함으로써 본 단계에서 사용된 소디움 3-사이아노벤젠설핀에이트를 제조하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 수성 상을 감압 하에 농축시킨 후, 가열하고 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 1.92g(81%)의 소디움 3-사이아노벤젠설핀에이트를 수득하였다(융점 216-218℃).
문헌[Cacchi et al., J. Organic Chemistry: 69(17): 5608-5614(2004)]에 기 재된 일반적인 절차에 따라, R-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.4g, 1.0mmol), 소디움 3-사이아노벤젠 설핀산(0.246g, 1.3mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.05g, 0.054mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.062g, 0.108mmol), 탄산 세슘(0.53g, 1.5mmol), 및 테트라-n-뷰틸 암모늄 클로라이드(0.362g, 1.3mmol)의 혼합물을 10㎖ 톨루엔 중에서 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥세인 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 저압 크로마토그래피하였다. R-[6-(3-사이아노-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 거품으로서 수득하였다(0.2g(47%)), M+ = 426, [α]D = +5°(c = 1, 메탄올).
단계 2
R-3-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-벤조나이트릴
실시예 15의 단계 9 및 10의 절차에 따라, R-3-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-벤조나이트릴을 옥살레이트 염으로서 제조하였다: 융점 212-213℃, M+H = 327, [α]D = +5.8°(c = 1, DMSO).
실시예 17
R-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드
반응식 V에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
본 단계에서는 문헌[Eaton et al., Organic Chemistry 38(23): 4071-4073(1973)]에서 보고된 일반적인 절차에 따른다. 이튼(Eaton)의 시약(32g의 오산화 인 및 192㎖ 메테인설폰산으로부터 제조됨)을 65℃로 가열하였다. 30㎖의 메테인설폰산 중의 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산(12.85g, 64.19mmol, 렙 케(Repke) 등의 미국 특허 제 5,538,988 호에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 35분 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 1ℓ의 분쇄된 얼음에 붓고, 생성물을 2부의 다이에틸 에터 대 1부의 에틸 아세테이트의 500㎖의 혼합물로 두 번 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨, 물, 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 헥세인으로부터 재결정하여 단리시켰다(9.55g(82%)), 융점 57-58℃.
단계 2
8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
4㎖의 DMSO 중의 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.0g, 5.5moles) 및 포타슘 티오페놀레이트(0.81g, 5.5mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 30㎖ 0.1N 염산으로 희석시킨 후, 50㎖의 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정하여 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다(0.871g(58%)), 융점 112-113℃, M+H = 273.
단계 3
R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-일메틸)-카밤산 3급 뷰틸 에스터
실시예 15의 단계 2 내지 6의 절차에 따라 (8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(도시되지 않음)를 제조한 후, 실시예 15의 단계 8의 절차를 사용하여 설판일 화합물을 설폰일 생성물로 산화시켜 R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. M+H = 420.
단계 4
R-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드
2㎖의 TFA 중의 R-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.1g, 0.24mmol)의 따듯한 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 5㎖ 피리딘에 용해시키고, 0.5㎖의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔유물을 25㎖ 클로로폼과 5㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켜 R-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로- 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드를 균질한 거품으로서 수득하였다(0.06g(69%)), M+H = 362.
유사하게 R-N-[6-(1H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드를 제조하였다, M+H = 383.
실시예 18
R-2-{[6-(3-
플루오로
-
벤젠설폰일
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
일메틸
]-아미노}-3,5-
다이하이드로
-
이미다졸
-4-온
반응식 W에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
6㎖의 에탄올 중의 R-C-[6-플루오로-벤젠설폰일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(0.28g, 0.877mmol), 2-메틸설판일-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온(0.25g, 0.96mmol, 첸(Chen) 등의 국제특허공개(WO) 제 9736859 호에 보고된 바에 따라 제조됨) 및 수산화 나트륨(0.038g, 0.96mmol)의 혼합물을 22시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액을 감압 하에서 1/3 부피로 농축시키고, 25㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 10㎖ 5% 탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.25%의 수산화 암모늄을 함 유한 클로로폼 중의 2 내지 15% 메탄올의 구배로 용리하는 230 내지 400 메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 칼럼 크로마토그래피시켰다. R-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(0.205g(58%)), M+H = 402.
실시예
19
C-[6-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-일설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민
반응식 X에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
R-티오아세트산 S-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터
50㎖의 다이옥세인 중의 R-(6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.0g, 5.2mmol), 포타슘 티오아세테이트(0.713g, 6.24mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.301g, 0.52mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.275g, 0.3mmol), 및 다이아이소프로필에틸 아민(1.34g, 10.4mmol)의 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반시켰다. 혼합물을 100㎖ 에틸 에터로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 0.1N 염산, 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고 감압 하에 농축시켰다. 헥세인 중의 10 내지 15%의 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서 잔유물을 저압 칼럼 크로마토그래피하였다. R-티오아세트산 S-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(0.9g(52%)), 융점 68-69℃, M+H = 336, [α]D = +32.5°(c = 1, 클로로폼).
단계 2
R-(6-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
10㎖ 메탄올 중의 R-티오아세트산 S-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)- 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일] 에스터(0.84g, 2.5mmol)의 용액에 1.0㎖(4mmol) 4M 수산화 나트륨을 첨가하였다. 용액을 즉시 감압 하에 농축시키고, 잔유물을 10㎖ 1.0M 염산과 50㎖ 에틸 에터 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 감압 하에 농축시켜 R-(6-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 결정질 고체로서 수득하였다(0.7g(95%)), 융점 98-99℃, M+ = 293, [α]D = +27.6°(c = 1, 클로로폼).
단계 3
R-4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설판일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
본 단계에 사용된 6-플루오로-4-요오도-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터는, 웨버(Weber) 등의 국제특허공개(WO) 제 9400124 호의 절차에 따라 5-플루오로-3-요오도-벤젠-1,2-다이아민으로부터 제조되었다. 간단하게 설명하자면, 5-플루오로-3-요오도-벤젠-1,2-다이아민(1.3g, 5.16mmol) 및 1.5㎖의 96% 폼산의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 냉각시키고, 35㎖ 5% 수산화 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 결과의 고체를 수거한 후, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1.16g(86%) 6-플루오로-4-요오도-1H-벤조이미다졸을 수득하였다(융점 210-211℃). 15㎖의 다이옥세인 중의 1.0g(3.8mmol)의 상기 벤즈이미다졸, 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(0.92g, 4.2mmol), 및 5mg 다이메틸아미노피리딘의 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 헥세인 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔유물을 정제하여 6-플루오로-4-요오도-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 결정질 고체로서 수득하였다(1.38g( 100%)), 융점 73-74℃.
6㎖의 다이옥세인 중의 6-플루오로-4-요오도-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.33g, 0.92mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.047g, 0.05mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.058g, 0.1mmol), 다이아이소프로필에틸 아민(0.32㎖(1.84mmol)), 및 R-(6-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.3g, 1.02mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 30㎖ 에틸 에터로 희석시킨 후, 2.5% 염산, 물, 및 0.75M 탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 먼저 헥세인 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 230 내지 400메시의 실리카겔 상에서, 이후 헥세인 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 액티비티(Activity) I(중성 알루미나) 상에서 칼럼 크래마토그래피하였다. R-4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설판일]-6-플루오로-벤조이미 다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터가 오일로서 수득되었다(0.32g(66%)). NMR(CDCl3) ppm δ: 8.39(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J = 6.3 Hz, J = 8.7 Hz), 7.29(m, 3H), 6.61(dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 10 Hz), 4.67(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.76(m, 2H), 1.81(m, 4H), 1.70(s, 9H), 1.60(s, 9H).
단계 4
C-[6-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-일설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민
실시예 15의 단계 8의 절차를 사용하여 R-4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일설판일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 메타클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 실시예 15의 단계 10의 절차에 따라 결과의 4-[5-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜 C-[6-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-일설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 수득하였다, M+H = 360.
실시예 20
(R)-N-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N'-사이아노-구아니딘
문헌[J. Med. Chem. 47, 12, 3201(2004)]에 보고된 절차에 따라 C-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 다이페닐사이아노이미데이트로 처리하여 (R)-N-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N'-사이아노-구아니딘을 제조하였다.
실시예 21
(R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-3-메틸-유레아
문헌[Najer et al.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1069-1071 (1957)]에 기재된 절차에 따라 C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민을 메틸 아이소사이아네이트로 처리하여 (R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-3-메틸-유레아를 제조하였다.
실시예 22
N-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-구아니딘
반응식 Y에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
30㎖의 DMF 중의 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아 세트산(0.30g, 0.80mmol) 및 카본일 다이이미다졸(0.13g, 0.90mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 구아니딘 설페이트(90mg)를 첨가한 후, 0.1㎖ 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 결과의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 190mg의 N-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-구아니딘을 수득하였다, M+H = 372.
유사하게 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산으로부터 (R)-N-{2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세틸}-구아니딘을 제조하였다, M+H = 390.
실시예 23
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드
반응식 Z에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카바모일}-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터
30㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.2g, 0.56mmol), (벤질옥시카본일-메틸-아미노)-아세트산(0.15g, 0.67mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(O.11g, 0.84mmol), O.16g N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드(0.16g, 0.84mmol) 및 트라이에틸아민(0.50㎖, 3.36mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 0.2㎖의 물로 급냉시키고, 전체 혼합물을 실리카겔 상에서 흡착시키고 중압 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트로 용리시켜 0.15g의 ({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카바모일}-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터를 오일로서 수득하였다.
단계 2
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드
20㎖의 메탄올 및 2㎖의 폼산 중의 ({[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카바모일]-메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터(0.15g)의 교반 용액에 실온에서 탄소 상의 10% 팔라듐 0.1g을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 맑은 여액을 무수시까지 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터로 재결정하여 0.090g의 N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드 폼에이트 염을 수득하였다: M+H = 391.
실시예 24
2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드
반응식 AA에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
단계 1
{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노]-아세트산 에틸 에스터
25㎖의 다이클로로에테인 중의 C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41mmol) 및 트라이에틸 아민(0.2㎖, 1.55mmol)을 3분 동안 함께 교반시킨 후, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 톨루엔 중의 에틸글록실레이트(0.32㎖, 1.55mmol)의 50% 용액을 첨가한 후, 소디움트라이아세톡시보로하이드라이드(0.7g, 3.08mmol)를 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 교반시킨 후, 2% 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출한 후, 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 오일로 스 트리핑시켜 {[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터를 제조하였다. HCl 염을 다이에틸 에터-메탄올로부터 재결정하였다. 수율: 0.42g, M+H = 406.
단계 2
2-{[6-(3-
플루오로
-
벤젠설폰일
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-나프탈렌-1-
일메틸
]-아미노}-N-
메틸
-
아세트아마이드
{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터(0.42g)를 메탄올 중 1.1 몰의 메틸아민 20㎖에 용해시켰다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 오일로 농축시켰다. 오일을 에탄올에 용해시킨 후, 다이에틸 에터 중 1N HCl을 첨가하여 2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드를 하이드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. 수율 0.045g, M+H = 391.
실시예 25
(R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-유레아
반응식 BB에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였 다.
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41mmol) 및 포타슘 사이아네이트(0.137g, 1.69mmol)를 교반하고 있는 30㎖의 물에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 결과의 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 냉수로 세척하고 진공 하에 건조시켜 0.408g의 (R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-유레아를 수득하였다, M+H = 363.
실시예 26
(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드
반응식 CC에 도시된 과정에 따라 본 실시예에 기술된 합성 절차를 실시하였다.
C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.41mmol)를 20㎖ 메틸렌 클로라이드 및 0.5㎖ 피리딘에 용해시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 메테인설폰일 클로라이드(0.16g, 1.41mmol)를 적하시키고, 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 5분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔유물을 다이에틸 에터로 재결정하여 0.39g의 (R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드를 수득하였다, M+H = 398.
실시예 27
제형
다양한 경로를 통해 전달되는 약학 제형은 하기 표에 기재된 바에 따라 제형화된다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
각각 약 100mg을 함유한 캡슐 내로 성분들을 혼합 및 분산시키되, 하나의 캡슐의 양은 대략 총 하루의 투여량이다.
경구 투여용 조성물
성분들을 조합하여 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제기를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20㎎ 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구
제형
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 나머지 주사용 물을 사용하여 용액을 상기 중량까지 채운 후, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에 포장하였다.
좌약 제형
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀 배스에서 혼합하고, 총 2.5g의 틀에 부었다.
국소 제형
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 강하게 교반하면서 약 60℃에서 충분한 양의 물을 첨가하여 성분을 유화시킨 후, 물 적정량을 약 100g가 되게 첨가하였다.
비강 스프레이 제형(G)
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유한 수 개의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형은 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 임의적으로 함유하였다. pH를 조절하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1작동당 약 50 내지 100㎕ 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간 마다 2 내지 4 분무이다.
실시예 28
방사능리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사능리간드 결합 연구를 예시하는 것이다.
시험관 내에서의 본 발명 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 측정되었다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]LSD의 결합과 경쟁시켜 5-HT6 리간드 친화성을 2벌로 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]케탄세린(Ketanserin)(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합과 경쟁시켜 5-HT2A 리간드 친화성을 2벌로 측정 하였다. 막은 HEK293 세포주로부터 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp. 320-327 (1993)]의 방법에 따라, 그리고 CHO-K1 세포주로부터 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8(1995)]의 방법에 따라 제조되었다.
5-HT6 수용체에서 친화성을 평가하기 위해서, 모든 측정은 250㎕ 반응 부피 중에 트라이스-HCl 50mM, MgSO4 10mM, EDTA 0.5mM, 아스코르브산 1mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 37℃) 중에서 이루어졌다. 5-HT2A 수용체에서 친화성을 평가하기 위해서는, 모든 측정은 250㎕ 반응 부피 중에 트라이스-HCl 50mM, 아스코르브산 5mM, CaCl2 4mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 32℃) 중에서 이루어졌다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유한 분석 튜브를 진탕하는 물 배스 중에서 37℃에서 75분 동안(5-HT6을 위해) 그리고 32℃에서 60분 동안5-HT2A를 위해) 배양하고, 패커드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI 예비-흡수됨)로 여과하고, 얼음 냉각된 트라이스-HCl 50mM 중에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 패커드 탑카운트 계수기를 사용하여 1분당 방사능 활성 카운트로서 측정하였다.
결합 자리로부터 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 전위는 하기 수학식 1의 4-매개변수의 로그 방정식에 농도-결합 데이터를 대입함으로써 정량되었다:
상기 식에서, 힐(Hill)은 힐 기울기이고, [리간드]는 경쟁 방사능리간드의 농도이고, IC50은 방사능리간드의 특이적인 결합의 최대량의 절반을 생성하는 방사능리간드의 농도이다. 특이 결합 윈도우는 B최대와 기저 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 과정을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하여 이 화합물은 선택적인 5-HT6 길항물질, 선택적인 5-HT2A 길항물질 또는 둘 다 임을 알게 되었다. 예를들면, 화합물 3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온아미딘은 5-HT6에 대해 약 9.85의 pKi 값을 나타내며, N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘은 5-HT2A에 대해 약 9.55의 pKi 값을 보인다.
실시예
29
인지 향상
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성은 동물의 인지 모델, 즉 사물의 인지 과제 모델에서 실시되었다. 4월령의 수컷 위스타(Wistar) 래트(샤를스 리버(Charles River), 네덜란드)를 사용하였다. 화합물을 매일 준비하여 생리학적 식염수에 용해시키고 3개의 투여량에서 시험하였다. T1 60분 전에 항상 i.p.(주입 용량 1㎖/kg) 투여하였다. 화합물의 주사 후 30분 후에 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로 브로마이드를 주사하였다. 24래트에 대해 두 개의 동일한 시험 군을 준비하여 두 개의 실험을 실시하였다. 투여의 시험 순서는 무작위하게 결정되었다. 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 실험을 실시하였다. 모든 래트는 매 투여 조건마다 한번 처리되었다. 사물 인지 시험은 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기재된 바에 따라 실시되었다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,m은 0 내지 3이며;p는 1 내지 3이며;q는 0, 1 또는 2이며;Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이며;----은 임의 결합이며;R1 각각은 독립적으로 할로, C1 -12-알킬, C1 -12-할로알킬, C1 -12-알콕시, 하이드록시, C1-12-헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시 또는 하이드록시임)이며;R2는이며;
n은 1 내지 3이며;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -12-알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf(여기서, Rf는 수소 또는 C1 -12-알킬임)을 형성하며;R5 및 R6 중 하나는 수소 또는 C1 -12-알킬이며 다른 하나는 수소; C1 -12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -7-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; C1 -12-알킬설폰일; 하이드록실-C1 -12-알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록실-C1 -12-알킬; C1 -12-알콕시-C1 -12-알킬; C1 -12-알킬설폰일-C1 -12-알킬; 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는R5 및 R6은 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 고리(임의적으로 치환되고, O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함)를 형성하거나; 또는R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나는 이것들이 부착된 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성 한다. - 제 1 항에 있어서,p가 1 또는 2인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,q가 2인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,m이 0 또는 1인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R3 및 R4가 수소인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R5 및 R6이 수소인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나가 수소이고 다른 하나가 C1 -12-알킬인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나가 수소 또는 C1 -12- 알킬이고 다른 하나가 수소; C1 -12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬; 이미다졸론일; 이미다졸일카본일; 피롤일카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; C1 -12-알킬설폰일; 하이드록시-C1 -12-알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시-C1 -12-알킬; C1 -12-알콕시-C1 -12-알킬; 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나가 수소이고 다른 하나가 수소; C1 -12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬; C1 -12-알킬설폰일; 또는 하이드록시-C1 -12-알킬카본일인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R5 및 R6이 이것들이 부착된 질소와 함께 아미딘일기를 형성하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 =NRf(여기서, Rf는 수소임)를 형성하고, R5 및 R6이 수소인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 =0를 형성하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4 중 하나가 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서,Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,Ar이 각각 임의적으로 치환되는 인돌일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 벤즈이미다졸일, 티엔일, 퓨란일, 피리딘일 및 피리미딘일로 부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나 및 R3 및 R4중 하나가 이것들이 부착된 원자와 함께 이미다졸린일 고리를 형성하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R2가 아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, 다이(C1-12-)알킬아미노-C1 -12-알킬, 이미다졸린일아미노-C1 -12-알킬, 이미다졸린일-C1 -12-알킬, 구아니딘일-C1 -12-알킬, 테트라하이드로피리미딘일아미노-C1 -12-알킬, 아미딘일-C1 -12-알킬, 유레-C1 -12-알킬, 아미딘일, 5 또는 6원 헤테로아릴아미노-C1 -12-알킬, 이미다졸일아미노-C1 -12-알킬, 구아니딘일카본일-C1 -12-알킬, 이미다졸론일아미노-C1 -12-알킬, 이미다졸린일카본일아미노-C1 -12-알킬, 아미노카본일-C1 -12-알킬, 피롤일카본일아미노-C1 -12-알킬, 아미노-C1 - 12-알킬카본일아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, N-사이아노구아니딘일-C1 -12-알킬, C1 -12-알킬카본일아미노-C1 -12-알킬, 아미노카본일-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, 피롤리딘일카본일아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알킬설폰아미도-C1 -12-알킬, 아미노설폰아미도-C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시카본일아미노-C1 -12-알킬, 하이드록시-C1 -12-알킬카본일아미노-C1 -12-알킬, 하이드록시-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬 및 C1 -12-알킬설폰일-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R2가 아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, 다이(C1-12-)알킬아미노-C1 -12-알킬, 구아니딘일-C1 -12-알킬, 아미딘일-C1 -12-알킬, 유레-C1 -12-알킬, 아미딘일, 구아니딘일카본일-C1 -12-알킬, 아미노카본일-C1 -12-알킬, 아미노-C1 -12-알킬카본일아미노-C1 -12-알킬, C1 -12-알킬카본일아미노-C1 -12-알킬, 아미노카본일-C1 -12-알킬아미노-C1 -12-알킬, 또는 C1 -12-알콕시카본일아미노-C1 -12-알킬인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R2가이되,
여기서, Rg는 수소, C1 -12-알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -12-알킬이고, Rm이 수소, 알킬 또는 -NRhRi인 화합물. - 제 3 항에 있어서,R2가이되,
여기서, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물. - 제 3 항에 있어서,R3 및 R4가 수소이며, R5가 수소 또는 메틸이며, R6이이되,
여기서 Rg는 수소, C1 -12-알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이며, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -12-알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi인 화합물. - 제 3 항에 있어서,R3 및 R4가 수소이며, R5가 수소 또는 메틸이며, R6이이되,
여기서, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물. - 제 1 항에 있어서,화학식 II의 구조를 갖는 화합물:화학식 II
상기 식에서,m, Ar, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 있어서,화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물:화학식 IIIa
상기 식에서,s는 0 내지 4이며;R7은 각각 독립적으로 할로, C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시, C1 -12-할로알킬, C1 -12-헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, 또는 -C(=O)-Re(여기서, r은 0 내지 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -12-알킬이며, Re는 수소, C1 -12-알킬, C1 -12-알콕시 또는 하이드록시임)이며;m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 24 항에 있어서,화학식 IVa의 구조를 갖는 화합물:화학식 IVa
상기 식에서,m, n, s, R1, R5, R6 및 R7은 제 24 항에서 정의된 바와 같다. - 제 25 항에 있어서,m이 0 또는 1이고, s가 0 또는 1이고, R1 및 R7이 할로인 화합물.
- 제 26 항에 있어서,R5 및 R6 중 하나가 수소이고 다른 하나가 수소; C1 -12-알킬; 아미딘일; 아미노카본일; C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일; 아미노카본일-C1 -12-알킬; 아미노-C1 -12-알킬카본일; C1 -12-알콕시카본일-C1 -12-알킬; C1 -12-알킬설폰일; 또는 하이드록시-C1 -12-알킬카본일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,하기 화합물로부터 선택되는 화합물:2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸아민;[2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;1-[2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸]-1-메틸-1H-피롤륨 아이오다이드;[2-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-에틸]-메틸-아민;3-(5-벤젠설폰일-인단-1-일)-프로필아민;C-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민;N-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-구아니딘;C-[7-(4-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민;2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미딘;2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민;(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;N-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-N'-메틸-N"-페닐-구아니딘;N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘;N-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-구아니딘;1-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸;[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-피리미딘-2-일-아 민;N'-[2-(7-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-N,N-다이메틸-아세트아미딘;3-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로파이온아미딘;[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민;C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민;C-[6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민;(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-피리미딘-2-일-아민; N-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘;2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민;2-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸아민; [6-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민; C-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민; 1-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-1H-이미다졸;3-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-프로필아민;C-(6-벤젠설폰일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민;(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-다이메틸-아민;(6-벤젠설폰일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민;[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-다이메틸-아민;(R)-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민;(S)-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민;(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-유레아;2-(6-벤젠설폰일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸아민;C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;[2-(6-벤젠설폰일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-메틸-아민;N-[2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-구아니딘;[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민;에틸-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아민;(R)-C-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민;(R)-C-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-[6-(3-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아민;(R)-C-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-3-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-벤조나이트릴;(R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-유레아;(R)-C-[6-(1H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온;(R)-C-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민;(R)-N-{2-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세틸}-구아니딘;(R)-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-유레아;(R)-C-[6-(1H-피롤-3-설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-메틸-아민;(R)-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아마이드;(R)-2-(6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아마이드; (R)-1H-피롤-2-카복실산 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아마이드;(R)-C-(6-벤젠설폰일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아 민;(R)-C-[6-(3-메테인설폰일-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-2-아미노-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;(R)-C-[6-(1H-피라졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-C-[6-(6-플루오로-3H-벤조이미다졸-4-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-C-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-메틸아미노-아세트아마이드;(R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-3-메틸-유레아;(R)-{[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스터;(R)-메틸-[6-(1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아민;(R)-N-[6-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N'-사이아노-구아니딘;(R)-N-[6-(1H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;(R)-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드;(R)-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-아세트아마이드;(R)-2-다이메틸아미노-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;(R)-C-[6-(5-플루오로-1H-인돌-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민;(R)-피롤리딘-2-카복실산 (6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아마이드;(R)-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드;(R)-피롤리딘-2-카복실산 [6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아마이드;(R)-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메틸-아미노}-아세트아마이드;(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-메테인설폰아마이드;(R)-3-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-1,1-다이메틸-유레아;(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드;(R)-1-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-1-메틸-유레아;(R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 메틸 에스터;(R)-메틸-[6-(1-메틸-1H-피롤-3-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아민;(R)-3-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰일)-페놀;(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-2-하이드록시-아세트아마이드;(R)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-N-메틸-아세트아마이드;6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드;(R)-6-벤젠설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드; 및(R)-2-{[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아미노}-에탄올.
- 제 1 항에 따른 화합물 유효량 및 이와 혼합되는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 신경증, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 식이장애 및 헌팅턴병으로부터 선택된 중추신경계 질병 상태를 치료하는데 유용한 의약의 제조에서의, 청구항 1 내지 제 28 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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