ES2337482T3 - Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos. Download PDF

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Ralph New Harris Iii
Saul Jaime-Figueroa
James M. Kress
David Bruce Repke
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es de un número 0 a 3; p es de 1 a 3; q es 0, 1 ó 2; Ar es arilo; arilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o Ar sustituido es -fenilo-S(O)r-Ra (en donde r es de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo) y q es 2, p es 2, el enlace no está presente y S(O)2-Ar está unido al anillo de naftilo a C6 o C7; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxi-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'',R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; ----- es un enlace opcional; cada R1 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-12, hidroxi, heteroalquilo C1-12, ciano, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re o -C(=O)-Re, en el que t es un número de 0 a 2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o hidroxi; R2 es **(Ver fórmula)** n es de un número 1 a 3; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-12 o R3 y R4 juntos pueden formar =O o =NRf, en el que Rf es hidrógeno o alquilo C1-12; y uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo C1-12 y el otro es: hidrógeno; alquilo C1-12; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C1-7)carbonilo; (alcoxi C1-12)carbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-12; amino-(alquil C1-12)carbonilo; (alcoxi C1-12)carbonil-alquilo C1-12; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C1-12; hidroxi-(alquil C1-12)carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C1-12; alcoxi C1-12-alquilo C1-12; (alquil C1-12)sulfonil-alquilo C1-12; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que está sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; un anillo heterociclilo, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre, N y S, o un anillo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S, sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'',R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.

Description

Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos.
Esta invención se refiere a compuestos de indano y tetralina sustituidos de la fórmula I y a composiciones asociadas, al uso de los mismos para la fabricación de medicamentos útiles como agentes terapéuticos y a métodos para la obtención de los mismos:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
\quad
m es de un número 0 a 3;
\quad
p es de 1 a 3;
\quad
q es 0, 1 ó 2;
\quad
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido;
\quad
- - - - - es un enlace opcional;
\quad
cada R^{1} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, hidroxi, heteroalquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 2
n es de un número 1 a 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4} juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1-12}; y
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-7})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C_{1-12}; hidroxil-(alquil C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo; hidroxil-alquilo C_{1-12}; alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}; (alquil C_{1-12})sulfonil-alquilo C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o anillo heterociclilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S; o
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), en su condición de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de 5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, la bulimia y la obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención (ADD), la abstinencia del uso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8. La US 2003/060498 describe derivados de 5-arilsulfonil indol y compuestos de 5-arilsulfonil indolina útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad y depresión.
Si bien se han descrito algunos moduladores 5-HT6 y 5-HT2A, continúa habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A o ambos.
La invención proporciona además métodos para la obtención de los compuestos, usos de los compuestos de la invención para fabricación de medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos recién mencionados.
La invención proporciona compuestos de quinolinona sustituida, composiciones asociadas, métodos para el uso de los mismos como agentes terapéuticos y métodos de obtención de los mismos. En formas de ejecución específicas, la invención proporciona compuestos de quinolinona sustituida por piperacinilo y composiciones farmacéuticas asociadas y métodos para el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario.
"Agonista" significa un compuesto que intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Antagonista" significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo C_{1}-C_{6}). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado, ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Alquenileno" significa un resto hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej. etenileno (-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula -C(O)-R en la que R es alquilo, ya definido antes.
"Alquilcarbonilaminoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alquilcarbonilo, ya definidos antes.
"Alquilsulfonilo" significa un resto -SO_{2}-R, en el que R es alquilo, ya definido. y R'' es alquilo, definidos en esta descripción.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un resto de la fórmula -R-SO_{2}-R', en la que R' es alquilo y R es alquileno, definidos en esta descripción.
"Alquilsulfonilalquilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alquilsulfonilalquilo, ya definidos antes.
"Alquilsulfonamidoalquilo" significa un resto de la fórmula -R-NR'-SO_{2}-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alquilo, ya definidos antes.
\newpage
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Alcoxicarbonilo" indica un grupo de la fórmula -C(O)-R, en la que R es alcoxi, ya definido antes.
"Alcoxicarbonilamidoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxicarbonilo, ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-C(O)-R', en la que R' es alcoxi y R es alquileno, ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxicarbonilalquilo, ya definidos antes.
"Alcoxialquilo" es un resto de la fórmula -R-OR', en la que R' es alquilo y R es alquileno, ya definidos antes.
"Alcoxialquilaminoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxialquilo, ya definidos antes.
"Amino" significa un grupo -NRR', en el que R y R' con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, ya definido antes. "Amino" incluye por tanto a "alquilamino" y "dialquilamino".
"Amidinilo" significa un grupo de la fórmula: 3 en la que cada R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo ya definidos antes.
"N-cianoamidinilo" significa un resto de la fórmula 4 en las que R' es ciano y R es hidrógeno o alquilo ya definidos antes.
"Aminosulfonilo" significa un resto -SO_{2}-R, en el que R es -NR'- y R' es hidrógeno o alquilo, ya definidos antes.
"Amidinilalquilo" significa un resto -R-R', en el que R' es amidinilo y R es alquileno, ya definidos antes.
"Aminoalquilo" significa un resto -R-R', en el que R' es amino y R es alquileno, ya definidos antes. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. El resto amino de "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con alquilo para obtener el "alquilaminoalquilo" y el "dialquilaminoalquilo", respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Alquilaminoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R' es hidrógeno o alquilo, R'' es alquilo y R es alquileno, ya definidos antes. "Dialquilaminoalquilo" es alquilaminoalquilo, en el que R' es alquilo.
"Aminocarbonilo" indica un resto de la fórmula -C(O)-R, en la que R es amino, ya definido antes.
"Aminocarbonilalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-C(O)-R', en la que R' es amino y R es alquileno, ya definidos antes.
"Aminocarbonilalquilaminoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es aminocarbonilalquilo, ya definidos antes.
"Aminoalquilcarbonilo" indica un resto de la fórmula -C(O)-R-R', en la que R' es amino y R es alquileno, ya definidos antes.
"Aminoalquilcarbonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es aminocarbonilalquilo, ya definidos antes.
\newpage
"Aminosulfonamidoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-SO_{2}-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es amino, ya definidos antes.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfinilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arileno" significa un resto arilo divalente, arilo ya se ha definido antes. "Arileno" incluye por ejemplo el orto-, meta- y para-fenileno (1,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, respectivamente), que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo que se indica en la descripción.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto -R-R', en el que R es un grupo alquileno y R' es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo el bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos, por ejemplo el ciclohexenilo y ciclopentenilo, así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de la fórmula -R-R', en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo, ya definidos antes.
"Guanidinilo" indica un grupo de la fórmula 500 en la que cada R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo, R' es hidrógeno, alquilo o fenilo y R'' es hidrógeno, alquilo o ciano. El resto fenilo de "guanidinilo" puede estar opcionalmente sustituido del modo que se indica en la descripción. "N-cianoguanidinilo" significa que el R'' de la fórmula del guanidinilo es ciano.
"Guanidinilalquilo" es un grupo -R-R', en el que R' es guanidinilo y R es alquileno, ya definidos antes. "N-cianoguanidinilalquilo" significa que R' es N-cianoguanidinilo, ya definido antes.
"Guanidinilcarbonilalquilo" indica un resto de la fórmula -R-C(O)-R', en la que R' es guanidinilo y R es alquileno, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridacilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los restos heteroarilo recién mencionados pueden estar parcialmente saturados. Por lo tanto, "heteroarilo" incluye al "imidazolinilo", al "tetrahidropirimidinilo" así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heteroarileno" significa un resto heteroarilo bivalente, en el que el heteroarilo tiene el significado ya definido. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido. "Heteroarileno" incluye, por ejemplo, indolileno, pirimidinileno, así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heteroarilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es heteroarilo, ya definidos antes.
Los términos "halo" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, perfluoralquilo (p. ej. -CF_{3}) así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, ya definido antes, que está sustituido una, dos o tres veces por hidroxi.
"Hidroxialquilcarbonilo" indica un resto de la fórmula -C(O)-R-OH, en la que R es alquileno, ya definido antes.
"Hidroxialquilcarbonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidroxialquilcarbonilo, ya definidos antes.
"Hidroxialquilaminoalquilo" indica un grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidroxialquilo, ya definidos antes.
"Imidazolinilo" indica un resto de la fórmula 5 y con mayor preferencia un resto de la fórmula 6 en la que R es hidrógeno o alquilo. "Imidazolinilo" puede utilizarse indistintamente con "4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo".
"Imidazolonilo" indica un resto de la fórmula 7 y con mayor preferencia un resto de la fórmula 8 en la que R es hidrógeno o alquilo.
"Imidazolonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es imidazolonilo, ya definidos antes.
"Imidazolinilalquilo" indica un resto -R-R', en el que R' es imidazolinilo, ya definido antes, y R es alquileno.
"Imidazolinilaminoalquilo" indica un resto -R-R'-R'', en el que R'' es imidazolinilo, ya definido antes, R' es amino y R es alquileno. El resto amino del "imidazolinilaminoalquilo" puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
"Imidazolilcarbonilo" indica un resto de la fórmula 9 en la que R es hidrógeno o alquilo, ya definidos antes.
"Imidazolinilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es imidazolinilo, ya definidos antes.
"Imidazolilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, ya definidos antes, y R'' es imidazolilo.
"Imidazolinilalquilo" es un resto de la fórmula -R-R'', en la que R es alquileno y R'' es imidazolinilo, ya definidos antes.
"Imidazolinilcarbonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-C(O)-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es imidazolinilo, ya definidos antes.
"Pirimidinilaminoalquilo" significa un resto -R-R'-R'' en el que R'' es pirimidinilo (con preferencia pirimidin-2-ilo), R' es amino y R es alquileno. El resto pirimidinilo del "pirimidinilaminoalquilo" puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción y el resto amino del "pirimidinilaminoalquilo" puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
"Pirrolilcarbonilo" indica un resto de la fórmula 10 en la que R es hidrógeno o alquilo, ya definidos antes.
"Pirrolilcarbonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es pirrolilcarbonilo, ya definidos antes.
"Pirrolidinilcarbonilo" indica un resto de la fórmula 11 en la que R es hidrógeno o alquilo ya definidos.
"Pirrolidinilcarbonilaminoalquilo" indica un resto de la fórmula -R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es pirrolidinilcarbonilo ya definidos antes.
"Tetrahidropirimidinilo" significa 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, con preferencia 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo y puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. El "tetrahidropirimidinilo" incluye al 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo.
"Tetrahidropirimidinilaminoalquilo" significa un resto -R-NR'-R'', en el que R'' es tetrahidropirimidinilo, R' es hidrógeno o alquilo y R es alquileno, ya definidos antes.
"Urea" o "ureílo", que pueden utilizarse indistintamente, indican un resto de la fórmula: 12 en la que cada R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo.
"Ureaalquilo" indica un resto R-R', en el que R' es urea y R es alquileno, ya definidos antes.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo", significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está eventualmente sustituido con independencia entre sí de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
"Grupo saliente" significa el grupo que tiene este significado asociado convencionalmente en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre.
"Enfermedad" o "estado patológico" significa cualquier enfermedad, estado, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se diga lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano y también para el veterinario.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares;
o las sales formadas cuando un protón ácido existente en el compuesto original se desplaza con un ión metálico, p. ej. un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido.
El término "profármaco" (prodrug) denota cualquier compuesto que libera el principio activo original de la fórmula I "in vivo" cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales existentes en el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones puedan eliminarse "in vivo" para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula I, en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I se une a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a: ésteres (p. ej. derivados acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p. ej. N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la fórmula I, derivados N-acilo (p. ej. N-acetilo), bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído de compuestos de la fórmula I y similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985) y similares.
"Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con este término en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de forma indistinta y significan grupos orgánicos idóneos para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto en la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir inalterado las reacciones que van a seguir.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particulares.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para lograr el tratamiento de dicho estado patológico. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, estado patológico a tratar, la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud general del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo que atiende al enfermo o el veterinario que tratar a las animales y otros factores.
Los términos "ya definido antes" y "los definidos en la descripción", cuando se refiere a una variable, incorporan por referencia la definición más amplia de dicha variable así como las definiciones preferida, especialmente preferida y muy especialmente preferida de la misma, si las hubiera.
El "tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" referidos a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se base en el programa informático AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Las estructuras químicas representadas en esta descripción se obtienen empleando el programa informático ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica la presencia de un hidrógeno.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I, ya descritos anteriormente.
Se da por supuestos que el alcance de esta invención abarca no solo los diversos isómeros que puedan existir, sino también las diversas mezclas de isómeros que puedan formarse. Por lo tanto, el alcance de la presente invención abarca también las sales de los compuestos de la fórmula I:
13
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
\quad
m es un número de 0 a 3;
\quad
p es de 1 a 3;
\quad
q es 0, 1 ó 2;
\quad
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido;
\quad
- - - - - es un enlace opcional;
\quad
cada R^{1} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, hidroxi, hetero-alquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 14
\quad
n es un número de 1 a 3;
\quad
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4} juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1-12}; y
\quad
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C_{1-12}; hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}; (alquilsulfonil C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido; o
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o un heterociclilo que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S; o
\quad
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, p es 1 ó 2. p es con preferencia 2.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, q es 2.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{1} es halógeno.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, el grupo Ar-S(O)_{q}- ocupa la posición 6 ó 7 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, el grupo Ar-S(O)_{q}- ocupa la posición 6 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman =O.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es 2-halofenilo o 3-halofenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es heteroarilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y bencimidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ar es heteroarilo elegido entre indol-3-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, bencimidazol-4-ilo, 6-fluorindol-3-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo y 6-fluorbencimidazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2 y q es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2 y m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilaminoalquilo; imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo; tetrahidropirimidinilaminoalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo; heteroarilaminoalquilo; imidazolilaminoalquilo; guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo; imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo; pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilaminoalquilo; N-cianoguanidinilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo; aminosulfonamidoalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo; alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; guanidinilalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo; guanidinilcarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; o alcoxicarbonilaminoalquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
15
en las R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
16
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
17
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
18
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno y en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
19
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
20
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
21
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
22
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula II:
23
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IIa:
24
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IIb:
25
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, el grupo Ar-SO_{2}- ocupa la posición 6 ó 7 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, el grupo Ar-SO_{2}- ocupa la posición 6 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianooxamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es 2-halofenilo o 3-halofenilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y bencimidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre indol-3-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, bencimidazol-4-ilo, 6-fluorindol-3-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo y 6-fluorbencimidazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilaminoalquilo; imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo; tetrahidropirimidinilaminoalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo; heteroarilaminoalquilo; imidazolilaminoalquilo; guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo; imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo; pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilaminoalquilo; N-cianoguanidinilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo; aminosulfonamidoalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo; alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; guanidinilalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo; guanidinilcarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; o alcoxicarbonilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
26
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
27
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
28
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
29
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en las que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
30
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
31
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la invención, los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que:
\quad
s es un número de 0 a 4;
\quad
cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en las que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
\quad
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención, los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que:
\quad
s es un número de 0 a 4;
\quad
cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en las que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
\quad
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención, los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que:
\quad
s es un número de 0 a 4;
\quad
cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en los que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
\quad
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención, los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIId:
37
en la que:
\quad
s es un número de 0 a 4;
\quad
cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en los que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
\quad
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, s es de 0 a 2 y R^{7} es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o metanosulfonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, s es 0 ó 1 y R^{7} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
38
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
39
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en las que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
40
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
41
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
42
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
43
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos considerados pueden ser más específicamente, en ciertas formas de ejecución, de la fórmula IVa:
44
en la que m, n, s, R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos considerados pueden ser más específicamente, en ciertas formas de ejecución, de la fórmula IVb:
45
en la que m, n, s, R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, s es de 0 a 2 y R^{7} es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o metanosulfonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, s es 0 ó 1 y R^{7} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
46
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IIIa o de la IIIb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
49
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
50
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
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En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
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en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} son hidrógeno o alquilo.
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En ciertas formas de ejecución de fórmula IVa m es 0 o 1, s es 0 o 1, y R^{1} y R^{7} son halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1 y R^{5} y R^{6} son hidrógeno. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es amidinilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es aminocarbonilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alcoxicarbonilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es aminocarbonilalquilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alcoxicarbonilalquilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa m, es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilsulfonilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es hidroxialquilcarbonilo. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
Cuando uno cualquiera de los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, R^{h}, R^{i}, R^{j}, R^{k} y R^{m} es alquilo o contiene un resto alquilo, dicho alquilo es con preferencia alquilo inferior, es decir, alquilo C_{1}-C_{6} y con mayor preferencia alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos representativos con arreglo a la invención se recogen en la tabla 1 junto con los puntos de fusión o los espectros de masas M+H y los ejemplos experimentales (descritos a continuación) asociados con cada compuesto. En muchos casos, los puntos de fusión que se indican corresponden a las sales de adición indicadas en la tabla 1.
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TABLA 1
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Otro aspecto de la invención proporciona una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento útil para tratar un estado patológico del sistema nervioso central (SNC) que puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para obtener un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por una gran variedad de métodos representados en los esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis que se describen a continuación.
Los materiales y reactivos de partida utilizados para obtener estos compuestos son por lo general productos suministrados por proveedores comerciales, por ejemplo la empresa Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia, acordes con los procedimientos publicados en obras de referencia como son los manuales Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención y los expertos en la materia podrán intuir varias modificaciones de dichos esquemas de reacción de síntesis que sugiere la misma descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante técnicas convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera inerte y presión atmosférica, a una temperatura comprendida entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p. ej. en torno a 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un procedimiento sintético que puede utilizarse para obtener los compuestos de la invención, en los que Ar, m, p, q y R^{1} tienen los significados definidos en esta descripción. Ya se conocen numerosas vías de síntesis de compuestos de indano y tetralina que pueden utilizarse para la obtención de los compuestos considerados y el procedimiento del esquema A es únicamente ilustrativo. Los ejemplos concretos del procedimiento del esquema A se facilitan en la siguiente sección experimental.
Esquema A
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En el paso 1 del esquema A, el compuesto cetona a se somete a una reacción de alquilación/cianilación para obtener un compuesto arilsulfonilo-nitrilo b. El compuesto cetona puede ser, por ejemplo, una arilsulfonil-indanona, en la que q sea 2 y p sea 1, una arilsulfonil-tetralinona, en la que q sea 2 y p sea 2, una arilsulfonil-benzoazepinona, en la que q sea 2 y p sea 3 o cetonas similares con arreglo a la invención. En este paso pueden utilizarse los correspondientes compuestos arilsulfanil-cetona (q = 0) y arilsulfinil-cetona (q = 1). Los compuestos cetona a pueden obtenerse por un amplio abanico de métodos ya conocidos en la técnica, a continuación se facilitan ejemplos específicos de obtenciones de tales compuestos, ver la sección experimental de esta solicitud. La reacción de alquilación del paso 1 puede llevarse a cabo tratando el compuesto cetona a con cianuro de trimetilsililo en presencia de yoduro de cinc en un disolvente aprótico polar y posterior tratamiento con ácido p-toluenosulfónico u otro ácido similar.
En el paso 2 se somete el compuesto arilsulfonilo-nitrilo a una reducción para obtener el compuesto nitrilo c. Esta reducción elimina la insaturación residual resultante del paso 1 y puede efectuarse empleando hidrógeno gaseoso con un catalizador de platino o paladio.
En el paso 3 se lleva a cabo una segunda reducción para reducir el grupo nitrilo del compuesto c y obtener un compuesto arilsulfonil-aminometilo d. El compuesto d es un compuesto de la fórmula I acorde con la invención.
Son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema A, que los expertos en la materia intuirán rápidamente. En ciertas formas de ejecución, las reacciones de reducción del paso 2 y paso 3 pueden efectuarse en un solo paso. En otras formas de ejecución, la reducción del paso 2 puede omitirse para obtener una insaturación adicional. El compuesto amina d puede someterse a una reacción adicional de alquilación, utilizando una protección/desprotección idónea, para obtener compuestos monoalquilamino o dialquilamino. El compuesto amina d puede someterse también a una reacción ulterior para obtener grupos funcionales amidinilo, guanidinilo, imidazolinilo, imidazolinilamino y otros. Los ejemplos específicos de tales reacciones adicionales se facilitan en la siguiente sección de los ejemplos.
En los referente al esquema B: se presenta otra vía de síntesis de los compuestos considerados, en los que X es un grupo saliente y que puede ser el mismo o distinto según su aparición, R es alquilo inferior y puede ser igual o diferente según su aparición y Ar, m, n, p, q, R^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos en esta descripción.
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Esquema B
70
En el paso 1 del esquema B se somete el compuesto cetona a a una reacción de alquilación para obtener un compuesto hidroxi-éster e. El compuesto cetona a puede ser uno cualquiera de una gran variedad de compuestos arilsulfonil-, arilsulfanil- o arilsulfinil-indanona y tetralinona, tal como se ha mencionado antes. La alquilación del paso 1 puede efectuarse por tratamiento del compuesto cetona a con cinc e yodo y posterior tratamiento con un compuesto éster de haloalquilo, por ejemplo el bromopropionato de etilo (en el que X es bromo, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R es etilo).
En el paso 2 se deshidrata el compuesto hidroxi-éster e por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido para-toluenosulfónico, obteniéndose un compuesto éster insaturado f. En ciertas formas de ejecución, la deshidratación del paso 2 puede tener lugar de modo espontáneo durante el paso 1 y de este modo puede omitirse el paso 2.
En el paso 3 tiene lugar una reacción de reducción, en la que se hidrogena la insaturación residual del compuesto f por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador idóneo de platino o paladio, obteniéndose el compuesto éster g.
En el paso 4 se somete el compuesto g a una reducción y después a una alquilsulfonilación, obteniéndose el compuesto sulfonato h. Este paso puede realizarse por tratamiento del compuesto g con un agente reductor, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio para obtener un alcohol (que no se representa), este último se trata seguidamente con un haluro de alquilsulfonilo, por ejemplo el cloruro de metanosulfonilo.
La aminación del compuesto arilsulfonato h en el paso 5 proporciona el compuesto amina i. Esta aminación consiste en muchas formas de ejecución en el tratamiento del compuesto sulfonato h con azida sódica para obtener el compuesto azido (no representado), que se reduce a continuación empleando el hidruro de litio y aluminio o un agente reductor similar y se purifica seguidamente en medio ácido para obtener la amina i.
Al igual que en el caso del esquema A, son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema B que resultarán evidentes a los expertos en la materia. En tales variaciones puede tratarse el compuesto sulfonato h con un cianuro para obtener un compuesto nitrilo, que se reduce seguidamente para obtener una amina. El compuesto amino i puede someterse a una reacción ulterior para obtener los grupos funcionales monoalquilamino, dialquilamino, amidinilo, guanidinilo, imidazolinilo, imidazolinilamino y otros, ya mencionados antes. Los detalles específicos para la obtención de los compuestos de la fórmula I se describen en la siguiente sección de los ejemplos.
Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva con los receptores 5-HT, incluido el receptor 5-HT_{6} y el 5-HT_{2A} o ambos, por lo que se espera que sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (intensificación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia y obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención (ADD), abstinencia del abuso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se espera además que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo el trastorno intestinal funcional y el síndrome del intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica. A continuación se describen las técnicas "in vitro" para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo con el receptor 5-HT6 y con el receptor 5-HT2A mediante ensayos de fijación de radioligando y ensayos funcionales, descritos a continuación.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.
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Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p. ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p. ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p. ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los colutorios que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p. ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p. ej. la azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p. ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p. ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. A continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.
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Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la material una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma. En los ejemplos pueden utilizarse las abreviaturas siguientes.
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Abreviaturas
DCM = diclorometano/cloruro de metileno
DMF = N,N-dimetilformamida
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
tBuOH = tert-butanol
GC = cromatografía de gases
HMPA = hexametilfosforamida
HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia
mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico
MeCN = acetonitrilo
NMP = N-metilpirrolidona
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetrahidrofurano
LDA = diisopropilamida de litio
CCF = cromatografía de capa fina
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Obtención 1
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema C.
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Esquema C
71
Paso 1
4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato de metilo
710
Se añade una solución de 3-fluorbenzaldehído (35,38 g, 285,07 mmoles) en 35 ml de dimetilformamida (DMF) a una solución calentada (48ºC) de acrilato de metilo (26,28 ml, 25,03 g, 290,7 mmoles) y KCN en polvo en atmósfera de argón. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 2 horas y entonces se vierte sobre 500 ml de agua. Se extrae esta fase acuosa dos veces con 500 ml de Et_{2}O y una vez con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de salmuera y después se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose 50,89 g (242,2 mmoles, 84,93%) del 4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato de metilo en forma de aceite. EM: 211 (M+H)^{+}.
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Paso 2
Ácido 4-(3-fluor-fenil)-butírico
72
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas una solución de 4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato de metilo (28,27 g, 134,49 mmoles), hidrazina monohidratada (26,1 ml, 26,93 g, 537,96 mmoles) y KOH (22,64 g, 403,47 mmoles) en etilenglicol (150 ml). Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con 1,5 litros de agua, se añaden 500 ml de Et_{2}O y se acidifica la mezcla por adición de HCl 6 M con agitación, a continuación se añaden otros 500 ml de Et_{2}O. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 ml de 500 ml de Et_{2}O/EtOAc (3:1). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y después se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite parduzco, que se eluye a través de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 18,44 g (101,21 mmoles, 75,26%) del ácido 4-(3-fluor-fenil)-butírico en forma de aceite. EM: 183 (M+H)^{+}.
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Paso 3
6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
73
Se agita a 85ºC durante 15 minutos una solución de ácido metanosulfónico (75 ml) y P_{2}O_{5}, con lo cual se disuelve la mayor parte del P_{2}O_{5}. Se añaden por goteo otros 15 ml de ácido metanosulfónico y se agita la mezcla a 85ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se extrae dos veces con 400 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua y una solución saturada de salmuera y después se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 6,06 g (36,91 mmoles, 53,97%) de la 6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en forma de aceite amarillo. EM: 165 (M+H)^{+}.
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Paso 4
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
74
Se calienta a 80ºC en atmósfera de argón una solución de 6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (5,51 g, 33,56 mmoles), bencenotiol (4,07 g, 3,79 ml, 36,92 mmoles) y K_{2}CO_{3} (9,28 g, 67,12 mmoles) en 50 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita a 80ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se diluye con 300 ml de EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y después se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 8,05 g (31,65 mmoles, 94,31%) de la 6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en forma de aceite amarillo pálido. EM: 255 (M+H)^{+}.
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Paso 5
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
75
Se agita a temperatura ambiente una solución de 6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (8,05 g, 31,65 mmoles) en MeOH/MeCN (50 ml de cada). Se disuelve el OXONE^{TM} (peroximonosulfato potásico, 77,83 g, 126,60 mmoles) en 50 ml de agua y se añade a la mezcla reaccionante en agitación. Se agita la mezcla reaccionante 15 horas y se concentra a presión reducida. Se diluye el residuo acuoso resultante con 500 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice con hexano y después con cloroformo. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 6,55 g (22,87 mmoles, 72,27%) de un sólido blanco, que se recristaliza en EtO_{2}/hexanos. EM: 287 (M+H)^{+}.
De manera similar, aplicando el procedimiento anterior con 3-clorobencenotiol en paso 4 se obtiene 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Obtención 2
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema D.
Esquema D
76
Paso 1
Ácido 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico 
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77
Se añaden el fluorbenceno (50 ml, 530 mmoles) y tricloruro de aluminio (156 g, 1,17 moles) a 500 ml de cloruro de metileno y se agita la mezcla reaccionante. Se añade anhídrido succínico (50 g, 500 mmoles) en una sola vez a la mezcla reaccionante agitada y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción por adición cautelosa de HCl del 10% y se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 250 ml de cloruro de metileno y se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose 62 g (316 mmoles, 59,6%) del ácido 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico en forma de sólido en bruto. EM: 197 (M+H)^{+}.
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Paso 2
Ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico 
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78
Se añaden el ácido 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico (10,0 g, 51 mmoles), tiofenol (5,2 g, 51 mmoles) y carbonato potásico en polvo (13,8 g, 100 mmoles) a 25 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante 2 horas, después se enfría y se diluye por adición de 250 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc y se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose 11 g (38,5 mmoles, 75,5%) del ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico en forma de sólido en bruto. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Paso 3
Ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico 
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79
Se lava cinc en polvo (66 g) con HCl del 2%, se añade a una solución de HgCl_{2} (6 g) en 50 ml de HCl 6M. Se agita vigorosamente esta mezcla durante 5 minutos y se decanta el exceso de líquido. A continuación se añade la mezcla a una suspensión agitada mecánicamente de ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico (6,5 g, 22,7 mmoles) en 450 ml de HCl 6M y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 días. Después se decanta la mezcla para eliminar el exceso de HCl y se interrumpe la reacción por adición de 250 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan a presión reducida, obteniéndose 5,0 g (18,4 mmoles, 81%) del ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico en forma de sólido en bruto. EM: 273 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 4
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 
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80 
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Se disuelve el ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico (5,0 g, 18,4 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añaden el cloruro de oxalilo (1,8 ml, 20 mmoles) y una gota de DMF y se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y luego se concentra a sequedad a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en 40 ml de 1,2-dicloroetano y se añade en una sola vez el tricloruro de aluminio (0,85 g, 25 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y se interrumpe la reacción por adición de HCl del 2%. Se extrae esta mezcla acuosa dos veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran, obteniéndose 2,54 g (10 mmoles, 55,5%) de 7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en forma de residuo gomoso. EM: 255 (M+H)^{+}.
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Paso 5
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 
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81 
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Se disuelve la 7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona () en 50 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve el OXONE^{TM} (13,5 g, 22 mmoles) en 10 ml de agua y se añade a la solución agitada. Se agita la mezcla reaccionante durante 8 horas y después se concentra a presión reducida. Se diluye el residuo acuoso resultante con 200 ml de agua y se extrae tres veces con 100 ml de EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de EtOAc/hexanos. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 1,7 g (5,9 mmoles, 59%) de la 7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en forma de aceite. EM: 287 (M+H)^{+}.
De modo similar, aplicando el procedimiento anterior con 4-fluorbencenotiol en paso 2, se obtiene la 7-(4-fluor-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Obtención 3
5-fenilsulfonil-indan-1-ona
El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema E.
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Esquema E
82 
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Paso 1
5-fenilsulfanil-indan-1-ona 
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83
Se trata la 5-fluor-1-indanona de Aldrich Sigma Chemical Co. (nº de catálogo: 18,566-3) con bencenotiol en presencia de carbonato potásico aplicando el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1, obteniéndose la 5-fenilsulfanil-indan-1-ona. EM: 241 (M+H)^{+}.
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Paso 2
5-fenilsulfonil-indan-1-ona 
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84
Se trata la 5-fenilsulfanil-indan-1-ona con OXONE^{TM} aplicando el procedimiento del paso 5 de la obtención 1, obteniéndose 5-fenilsulfonil-indan-1-ona. EM: 273 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1 C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema F.
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Esquema F
85 
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Paso 1
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-naftaleno-1-carbonitrilo 
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86
Se mezclan la 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona de la anterior obtención 1 (4,0 g, 14 mmoles), cianuro de trimetilsililo (10,0 g, 100 mmoles) e yoduro de cinc (0,25 g) y se agitan en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se diluye la mezcla reaccionante por adición de 200 ml de Et_{2}O, se lava con agua fría y se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve el aceite en 250 ml de tolueno y se le añaden 0,5 g de ácido para-toluenosulfónico. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante tres horas, se enfría y se elimina el disolvente a presión reducida. Se eluye el producto en bruto a través de gel de sílice a una presión media con EtOAc al 5% en hexanos, obteniéndose 1,8 g (6,1 mmoles, 44%) de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-naftaleno-1-carbonitrilo (racémico), en forma de aceite. EM: 296 (M+H)^{+}.
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Paso 2
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carbonitrilo 
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87
En un reactor Parr se introducen el 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-naftaleno-1-carbonitrilo (5,1 g, 17,2 mmoles), 70 ml de EtOH y 50 ml de ácido acético y se añade 1,0 g de paladio al 10% sobre carbón (Fluka Chemica Co.). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 horas con una presión de 55 psi de hidrógeno. Se purga el reactor Parr con nitrógeno y se filtra la mezcla reaccionante. Se vierte el líquido filtrado sobre 500 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa dos veces con 200 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran, obteniéndose 4,6 g (15,5 mmoles, 90%) del 6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carbonitrilo en forma de aceite. EM: 298 (M+H)^{+}.
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Paso 3
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
88
Se disuelve el 6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carbonitrilo en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) seco y se agita la mezcla enfriando en un baño de hielo. Se añade el complejo de borano-THF (40 ml) a la solución agitada y enfriada y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción cuidadosamente por adición de 20 ml de HCl del 20% y 60 ml de metanol. Se eliminan los disolventes a presión reducida y se trata el residuo acuoso por goteo con NaOH 1M hasta quedar básico. Se extrae el residuo dos veces con 100 ml de EtOAc y se secan las fases orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran. Se acidifica el producto en bruto con HCl diluido en EtOH y se recristaliza en EtOAc, obteniéndose 3,1 g de C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina en forma de sal clorhidrato. EM: 302 (M+H)^{+}.
De modo similar se obtienen, utilizando un compuesto naftalenona apropiado en el paso 1:
la 2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina, EM: 302 (M+H)^{+};
la C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, EM: 337 (M+H)^{+}; y
la C-[7-(4-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, EM: 320 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2 [6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina
El procedimiento de síntesis de este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema G.
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Esquema G
89
Se disuelven la C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (1,1 g, 3,2 mmoles) y el dicarbonato de di-tert-butilo (DiBOC, 0,8 g, 3,7 mmoles) en 50 ml de THF seco y se agita esta mezcla reaccionante a temperatura ambiente (25ºC) en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en 50 ml de Et_{2}O y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina protegida con BOC, que se disuelve directamente en dimetilformamida seca (20 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se lava el hidruro sódico (0,17 g, al 60% en peso en aceite, aprox. 4,3 mmoles) con hexanos y se añade el sólido lavado a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante durante tres horas a la temperatura del baño de hielo, después se le añaden 0,25 ml (4,0 mmoles) de yodometano. Se continúa la agitación durante tres horas más y se interrumpe la reacción por adición de 250 ml de HCl al 0,5% en agua, frío. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 100 ml de Et_{2}O y se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve este aceite en 20 ml de THF y se le añaden 20 ml de HCl en Et_{2}O. Se evaporan los disolventes y se recristaliza el sólido resultante en EtOH - Et_{2}O, obteniéndose 0,3 g de [6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina en forma de sal clorhidrato. EM: 351 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamidina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema H.
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Esquema H
90
Se disuelven la C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina (0,4 g, 1,32 mmoles) y el imidato de etilo (acetimidato de etilo, 0,17 g, 1,32 mmoles) en 10 ml de etanol absoluto y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 8 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite en bruto, que se recristaliza en Et_{2}O/EtOH en forma de sal oxalato. EM: 343 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4 N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema I.
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Esquema I
91
Se disuelven la C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina (1,0 g, 3,5 mmoles), el clorhidrato de la 1H-pirazol-1-carboxamidina (0,5 g, 3,5 mmoles) y 1,2 ml de dietil-isopropilamina (7,0 mmoles) en 10 ml de DMF. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante tres horas, después se enfría y se diluye por adición de 75 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el aceite resultante por cromatografía de presión media (gel de sílice, MeOH/CHCl_{3}/NH_{4}OH = 10:89:1), obteniéndose 0,4 g (1,16 mmoles, 33%) de la N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina, EM: 344 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5 (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema J.
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Esquema J
92 
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Se añaden la C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina (100 mg, 0,31 mmoles) y el yodhidrato de 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol (76 mg, 0,31 mmoles) a 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave hasta que se haya evaporado la totalidad del disolvente. Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC durante 30 minutos y después se enfría. Se basifica la mezcla en bruto por adición por goteo de una solución acuosa de NaOH y después se purifica por cromatografía de líquidos preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 90:10) a través de una columna corta de gel de sílice. Por eliminación del disolvente se obtienen 57 mg (47%) de la (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina. EM: 370 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 (7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-amina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema K.
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Esquema K
93 
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Se añaden la C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina (0,125 g, 0,41 mmoles) y el clorhidrato de la 5,5-dimetil-2-metilsulfanil-hexahidro-pirimidina a 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se calienta la mezcla reaccionante manteniéndola en un reflujo suave hasta que se haya evaporado la totalidad del disolvente. Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC durante 30 minutos y después se enfría. Se basifica la mezcla en bruto por adición por goteo de una solución acuosa de NaOH, después se purifica por cromatografía de líquidos preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 90:10) y se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/éter, obteniéndose 58 mg (31%) de la (7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-amina; p.f. = 140-145ºC. EM: 413 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema L.
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Esquema L
94 
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Paso 1
(6-bencenosulfonil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo 
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95 
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Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos una solución/suspensión de benceno anhidro (25 ml), cinc metálico en polvo (0,505 g, 7,72 mmoles), I_{2} (0,01 g) y 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. Se añade el bromopropionato de etilo (0,784 ml, 1,18 g, 7,07 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2,5 horas. Se deja enfriar la mezcla reaccionante, se diluye con 300 ml de agua y se extrae dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose el (6-bencenosulfonil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo. EM: 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 2
(6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilideno)-acetato de metilo
96
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 horas en una trampa Dean-Stark una solución de (6-bencenosulfonil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo (1,28 g, 3,42 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (0,50 g) en 250 ml de benceno. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre 500 ml de EtOAc y se lava esta fase orgánica con agua, una solución saturada de NaHCO_{3} y se seca (MgSO_{4}). Por concentración a presión reducida se obtiene un aceite oscuro, que se purifica por elución a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 7:3), obteniéndose 0,991 g (2,78 mmoles, 81,2% de un sólido cristalino blanco. EM: 357 (M+H)^{+}.
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Paso 3
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo
97
En un reactor Parr de 1 l se disuelve el (6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilideno)-acetato de metilo (5,63 g, 15,8 mmoles) en 300 ml de EtOAc y se le añade 1,0 g de paladio/carbón activo. Se agita la mezcla reaccionante durante 8 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi, después se filtra la mezcla a través de un cartucho de CELITE^{TM}. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se disuelve en hexanos:EtOAc (3:2) y se eluye a través de gel de sílice, obteniéndose 5,22 g (14,56 mmoles, 92,2%) del (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo. EM: 359 (M+H)^{+}.
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Paso 4
Metanosulfonato de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo
98
Se enfría a 0ºC en atmósfera de argón una solución de (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de metilo (5,22g, 14,56 mmoles) en Et_{2}O anhidro (50 ml) y con una jeringuilla se le añaden por goteo 21,84 ml de hidruro de litio y aluminio (21,84 mmoles) en THF. Se añaden otros 50 ml de THF seco y se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de 500 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa resultante dos veces con 250 ml de EtOAc. Por concentración de la fase orgánica se obtiene un aceite en bruto, que se purifica por elución a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de hexanos:EtOAc. Se evapora el disolvente, obteniéndose un sólido que se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno seco. Se enfría la solución a 0ºC y se le añaden la piridina (4,0 ml, 49,5 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (1,69 ml, 21,84 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas, durante este tiempo se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla tres veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que se disuelve en benceno y se somete a una destilación azeotrópica para eliminar la piridina residual. Se elimina el disolvente, se disuelve el aceite resultante en cloruro de metileno y se eluye a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de hexanos:EtOAc. Se elimina de nuevo el disolvente, obteniéndose el metanosulfonato de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo en forma de sólido blanco (4,44 g, 11,25 mmoles, 77,3%) EM: 396 (M+H)^{+}.
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Paso 5
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina
99
Se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente una solución de metanosulfonato de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo (1,12 g, 2,84 mmoles) en DMF seca (25 ml). Se añaden el yoduro potásico sólido (0,25 g) y la azida sódica (0,185 g, 2,84 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 48 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa cuatro veces con 150 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se purifica por elución a través de gel de sílice con hexanos:EtOAc (3:2). Una vez eliminado el disolvente se disuelve el aceite resultante en THF seco, se enfría a 0ºC y se añaden por goteo con una jeringuilla 5,68 ml de hidruro de litio y aluminio en THF (5,68 mmoles) a la mezcla reaccionante agitada. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente (unos 30 minutos) y se interrumpe la reacción por adición de 250 ml de agua. Se extrae la solución acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve el aceite en MeOH, se le añaden 2 ml de HCl (2M en Et_{2}O) y se calienta suavemente la solución, después se enfría. Se recristaliza el residuo resultante en MeOH/Et_{2}O, obteniéndose 0,17 g (0,483 mmoles, 17%) de sal clorhidrato de la 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina. EM: 316 (M+H)^{+}.
De modo similar, utilizando la 7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, la 5-fenilsulfonil-indan-1-ona y la 6-(2-fluor-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona respectivamente, en el paso 1, se obtienen:
la 2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina, EM: 316 (M+H)^{+}.
la 2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etilamina, EM: 302 (M+H)^{+}; y
la 2-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-etilamina, EM: 334 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 N'-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-N,N-dimetil-acetamidina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema M.
Esquema M
100
Se añade la 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina (0,1 g, 0,32 mmoles) a 5 ml del dimetilacetal de la dimetilformamida y se calienta la mezcla reaccionante a 95ºC durante dos horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se interrumpe la reacción por adición de 100 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 150 ml de EtOAc y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve el aceite en bruto en cloruro de metileno y se eluye a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de hexanos:EtOAc, a continuación se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,1 g (0,26 mmoles, 81%) de la N'-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-N,N-dimetil-acetamidina. EM: 386 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-dimetil-amina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema N.
Esquema N
101
Aplicando el procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862 (1996), se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos una solución de 0,680 g (2,16 mmoles) de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina y formaldehído acuoso (0,439 ml de una solución al 37%, 5,40 mmoles) en 35 ml de 1,2-dicloroetano. Se añade el NaBH(OAc)3 (2,75 g, 12,96 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} para interrumpir la reacción y se extrae la mezcla acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera y se secan (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite, que se eluye a través de una columna de gel de sílice con hexanos/EtOAc (6:4), obteniéndose la 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-
il)-etil]-dimetil-amina, que se recristaliza en forma de sal oxalato, 0,340 g (0,90 mmoles, 41,6%). EM: 344 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema O.
Esquema O
102
Paso 1
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo
103
Se calienta a 95ºC en atmósfera de argón con agitación durante 24 horas una solución de metanosulfonato de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo (1,21 g, 3,07 mmoles), cianuro potásico (0,799 g, 12,27 mmoles) e yoduro potásico (0,25 g) en 50 ml de DMF. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre 500 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite que se purifica por elución a través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 1:1). Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 0,950 g (2,97 mmoles, 95,1%) del 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo en forma de sólido cristalino blanco. EM: 326 (M+H)^{+}.
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Paso 2
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propilamina
104
Se disuelve el 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo (0,740 g, 2,27 mmoles) en THF seco y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añade por goteo el BH_{3}.THF (6 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 15 horas. Se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de HCl al 10% en agua, después se agita durante 10 minutos. Se somete la mezcla reaccionante a presión reducida para eliminar el THF. Se diluye la solución acuosa resultante con 10 ml de EtOH, se basifica por adición de una solución 0,5 M de NaOH y se calienta 75ºC durante 15 minutos. Se enfría la solución y se extrae tres veces con 150 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite que se purifica por elución a través de gel de sílice (MeOH:CHCl_{3} = 5:95). Por eliminación del disolvente se obtienen 0,190 g (0,577 mmoles, 25,4%) de la 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propilamina en forma de aceite, que se recristaliza en EtOH/EtOAc, en forma de sal oxalato (0,140 g, 0,334 mmoles, 14,7% de rendimiento total). EM: 330 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema P.
Esquema P
105
Se disuelve el 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo (0,45 g, 1,4 mmoles) en una mezcla de 15 ml de EtOH y 10 ml de CHCl_{3} y se somete la solución a un borboteo de nitrógeno durante dos minutos y después de HCl gaseoso durante 15 minutos, a continuación se deja la mezcla reaccionante en reposo en atmósfera de HCl gaseoso durante 48 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad a presión reducida y se disuelve el residuo resultante en una mezcla de 15 ml de EtOH y 10 ml de CHCl_{3}. Se añade esta solución por goteo a 50 ml de una solución enfriada con hielo de NH_{3} (saturado) en MeOH. Se filtra la solución para separar el NH_{4}Cl, se concentra con vacío y se disuelve en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y MeOH (1:1:1). Se separa por filtración el NH_{4}Cl de esta solución orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,32 g (0,94 mmoles, 67%) de la 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina en forma de aceite. EM: 343 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 1-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema P.
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Esquema Q
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106 
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Se añaden el metanosulfonato de 2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo (0,250 g, 0,634 mmoles), imidazol (0,173 g, 2,54 mmoles), carbonato potásico (0,175 g, 1,27 mmoles) e yoduro potásico (0,25 g) a 50 ml de acetonitrilo y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante 16 horas en atmósfera de argón. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre 300 ml de agua, se extrae dos veces con 250 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que se purifica por elución a través de una columna de gel de sílice con MeOH/CHCl_{3} (5:95). Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,180 g (0,491 mmoles, 77,5%) del 1-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol en forma de aceite. Se recristaliza el aceite en EtOH/HCl, obteniéndose 0,130 g de la sal clorhidrato correspondiente (0,323 moles, 50,9%). EM: 367 (M+H)^{+}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 13 S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema Q.
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Esquema R
107 
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Paso 1
R-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol 
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108 
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Para este paso se aplica el procedimiento general de Salunkhe y Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9), 1523 (1997). Se calienta a 30ºC en atmósfera de nitrógeno seco una solución 1,0 M de 1,4 ml (1,4 mmoles) de S-2-metil-CBS-oxazaborolidina en tolueno y 2,8 ml (15,8 mmoles) del complejo de borano-dietilanilina en 15 ml de tolueno. Se añade por goteo durante 2 horas una solución de 3,5 g (13,8 mmoles) de la 6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en 15 ml de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 30-32ºC durante una hora. Se añade por goteo durante 20 minutos el metanol (5,0 ml) y después 10 ml de ácido clorhídrico 1,0N. Se agita la mezcla durante 20 minutos, después se diluye con 50 ml de éter de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con 25 ml de agua, una vez con 20 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter/hexano, obteniéndose el R-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol, 3,49 g (98%), p.f. = 74-75ºC. M+H = 256; [\alpha]_{D} = -30,8º (c = 1, CHCl_{3}). Se realiza una HPLC quiral en una columna Chiracel OD (20 micras) eluyendo con alcohol isopropílico al 5% en hexano, tiempo de retención = 10,9 min, 99,9 ee.
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Paso 2
S-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo
109
Para este paso se aplica el procedimiento general de Hillier y col., Organic Letters 6(4), 573 (2004). Se enfría a -55ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 3,3 g (12,9 mmoles) R-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol, 5,97 g (25,7 mmoles) de metanotricarboxilato de trietilo y 2,3 ml de (25,7 mmoles) de trimetilfosfina del 97% en 60 ml de tolueno. Se añade por goteo el azodicarboxilato de diisopropilo (5,06 ml, 25,7 mmoles) tal cual durante 30 minutos. Se agita la mezcla reaccionante a -55ºC durante ½ hora, después se deja calentar a 22º durante 2 horas y se agita a 22ºC durante 1 hora. Se concentra la solución a presión reducida. Al residuo se le añaden 50 ml de una solución 3N de hidróxido sódico. Se extrae la mezcla con 200 ml de éter de dietilo. Se lava la fase orgánica dos veces con 25 ml de 3 N hidróxido sódico, una vez con 25 ml de agua, dos veces con 25 ml de ácido clorhídrico 1N, una vez con 25 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con 50 ml de éter de etilo al 50% en hexano. Se separa por filtración el ácido diisopropilhidrazina-dicarboxílico precipitado. Se concentra el líquido filtrado y se somete el residuo a cromatografía de columna a baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano. El producto obtenido es un sólido, 3,71 g (61%), cuya pureza se determina por HPLC quiral (Chiralpak OJ, isopropanol al 10% en hexano, tiempo de retención = 10,5 minutos) resultando ser de 90 ee. Una muestra analítica obtenida por recristalización en éter de etilo/hexano tiene un p.f. de 85-86ºC, M+H = 470, [\alpha]_{D} = +30,2º (c = 1,0, CHCl_{3}) y una pureza de 98,8 ee, determinada por análisis de HPLC quiral.
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Paso 3
Ácido R-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
110
A una solución de 0,6 g (1,3 mmoles) de S-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo de 90 ee en 10 ml de metanol y 2 ml de agua se le añaden 2,6 ml de hidróxido sódico 3 N. Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante 18 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida y se disuelve el residuo en 10 ml de ácido acético glacial. Se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante 4 horas y se concentra a presión reducida. Se reparte el residuo entre 20 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y 30 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 10 ml de agua, 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, obteniéndose el ácido R-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético en forma de aceite, 0,38 g (98%), M+H = 299. Se convierte una muestra de este ácido en el éster metílico empleando el trimetilsilil-diazometano. Por cromatografía HPLC quiral con una columna Chiralpak OJ, eluyente: alcohol isopropílico al 10% en hexano, se determina una pureza 90 ee.
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Paso 4
S-metil-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo
111
A una solución de 0,38 g (1,27 mmoles) de ácido R-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético 90 ee en 6 ml de cloruro de metileno se le añaden 2 gotas de DMF y 0,22 ml (2,55 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se agita la solución a 23ºC durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en 6 ml de acetona y se enfría 0ºC en un baño de hielo. Se añade por goteo una solución de 0,206 g (3,18 mmoles) de azida sódica en 2 ml de agua y se agita la mezcla reaccionante entre 0ºCy 22ºC durante 30 minutos. Se diluye la mezcla con 20 ml de agua, se añaden 25 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae la mezcla con 50 ml de tolueno. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y luego se mantiene en reflujo durante 30 minutos. Se concentra la solución a presión reducida y se disuelve el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se añade la solución resultante por goteo a una solución de 2,5 ml de hidruro de litio y aluminio 0,2 M en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 23ºC durante 30 minutos, después se mantiene en reflujo durante 20 minutos. Se añade agua hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se filtra la mezcla, se concentra a presión reducida y se reparte el residuo entre 20 ml de ácido clorhídrico 6 N y 25 ml de éter de etilo. Se enfría la fase acuosa en un baño de hielo y se basifica fuertemente con lentejas de hidróxido sódico. Se extrae la mezcla con 35 ml de éter de etilo, se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano y se le añade una solución de 0,12 g (0,54 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo en 2 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 23ºC durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice 230-400 mesh, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Se obtiene el S-metil-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo en forma de aceite, 0,13 g (27%) M+H = 384.
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Paso 5
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-carbamato de tert-butilo
112
A una solución de 0,13 g (0,34 mmoles) del S-metil-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno se le añaden 0,175 g (1,02 mmoles) del ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita la mezcla reaccionante a 23ºC durante 30 minutos. Se concentra la solución a presión reducida y se disuelve el residuo en 25 ml de éter de etilo. Se lava la solución dos veces con 5 ml de hidróxido sódico del 5% y 15 ml de agua. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, obteniéndose el S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-carbamato de tert-butilo en forma de espuma blanca, 0,1 g (71%), M+H = 416. HPLC quiral (Chiralpak AS, alcohol isopropílico al 25% en hexano), tiempo de retención = 16,9 minutos, pureza 90 ee.
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Paso 6
Sal trifluoracetato de la S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina
113
A una solución de 0,1 g (0,24 mmoles) del S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-carbamato de tert-butilo de pureza 90 ee en 1,0 ml de cloruro de metileno se le añade 1,0 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a 23ºC durante 15 minutos. Se concentra la solución a presión reducida y se recristaliza el residuo en acetato de etilo/éter de etilo, obteniéndose la sal trifluoracetato de la S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina, 0,093 g (90%), p.f. = 146-147ºC, M+H = 316, [\alpha]_{D} = +0,4º (c = 1,0, metanol).
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Ejemplo 14 R-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema S.
Esquema S
114
Paso 1
Trifluor-metanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo
115
Se disuelven la 6-hidroxitetralona (12 g, 0,072 moles) y la trietilamina (10 ml, 0,072 moles) en 200 ml de cloruro de metileno y se enfrían en un baño de hielo. Se añade por goteo el anhídrido trifluormetanosulfónico (20 g, 0,072 moles) y se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de agua y se separa la fase orgánica y se seca con sulfato magnésico. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 15,5 g del trifluor-metanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo en forma de aceite. EM: 295 (M+H)^{+}.
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Paso 2
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
116
Se añaden el trifluor-metanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo (13,0 g, 0,044 moles), el bencenosulfinato sódico (7,25 g, 0,044 moles), la 4,5-bis(difenilfosfino-9,9-dimetil)-xantona (1,1 g, 0,004 moles), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (1,0 g, 0,004 moles), el carbonato de cesio (5,0 g) y el fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml de una solución 1M en THF) a 100 ml de tolueno y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante cuatro horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de presión media eluyendo con cloruro de metileno, de este modo se obtienen 5,5 g de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona; p.f. = 121ºC. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Paso 3
S-6-bencenosulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
117
Para este paso se aplica el procedimiento general de Salunkhe y Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9), 1523 (1997). Se calienta a 35ºC una solución de la R-2-metil-CBS-oxaborilidina (2,2 ml, 0,002 moles, 1M en tolueno) y un complejo de dietilanilina-borano (4,6 ml, 0,026 moles) en 200 ml de tolueno. Se añade por goteo durante dos horas la 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (6,5 g, 0,022 moles) en 100 ml de tolueno. Se interrumpe la reacción con 20 ml de HCl del 10% y después con 30 ml de metanol y se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 200 ml de agua, se extrae con acetato de etilo y se seca con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recristaliza el residuo en tolueno/MTBE, obteniéndose 6 g del S-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol; p.f. = 136ºC. EM: 288 (M+H)^{+}. Pureza: 99%+ ee por análisis de HPLC quiral con columna Chiralpak AD, eluyendo con IPA al 5% en hexano, tiempo de retención =29,7 minutos.
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Paso 4
R-2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-2-etoxicarbonil-malonato de dietilo
118
Se disuelven juntos el S-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol (2,0 g, 6,9 mmoles), la trimetilfosfina (13,9 ml, 13,9 mmoles, 1M en THF) y metilenotricarboxilato de trietilo (2,9 ml, 13,9 mmoles) en 75 ml de tolueno y se baja la temperatura de la mezcla reaccionante hasta -50ºC. Se añade por goteo durante 25 minutos una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (3,2 g, 13,9 mmoles) en 15 ml de THF y se agita la mezcla reaccionante a -50ºC durante 30 minutos más. Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25ºC y se continúa la agitación durante tres horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de presión media, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, de este modo se obtienen 1,3 g del R-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo. EM: 504 (M+H)^{+}.
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Paso 5
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de etilo
119
Se añaden el R-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo (1,3 g, 2,6 mmoles), cloruro de litio (0,33 g, 7,8 mmoles) y 0,2 ml de agua a 20 ml de sulfóxido de dimetilo. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante dos horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla reaccionante con 40 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,8 g del S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de etilo en forma de aceite. EM: 359 (M+H)^{+}. Pureza: 96% ee según HPLC quiral con columna Chiralpak AD, eluyendo con IPA al 20% en hexano, tiempo de retención: 12,2 minutos.
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Paso 6
Ácido (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
120
Se añaden el S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato de etilo (0,8 g, 2,23 mmoles) y 10 ml de NaOH del 10% a 20 ml de etanol y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 100 ml de agua y se acidifica con HCl del 10%. Se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se recristaliza el residuo en MTBE, obteniéndose 0,4 g del ácido (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético. EM: 331 (M+H)^{+}; p.f. = 144ºC.
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Paso 7
R-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina
121
Se disuelven el ácido (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético (0,3 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) en 15 ml de acetona y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo. A la mezcla reaccionante en agitación se le añade por goteo durante cinco minutos el cloroformiato de n-butilo (0,15 ml, 1,1 mmoles). Se agita durante 220 minutos más y se añade por goteo la azida sódica (0,13 g, 2,1 mmoles) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos más a la temperatura del baño de hielo. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa resultante con 70 ml de tolueno. Se seca esta solución toluénica con sulfato magnésico y se filtra. Después se mantiene la solución toluénica en ebullición a reflujo durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en una mezcla de 10 ml de THF y 30 ml de éter de dietilo y se enfría en un baño de hielo. Se añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (3 ml de una solución 1M en éter) y se agita la suspensión a la temperatura del baño de hielo durante tres horas. Se interrumpe la reacción con 3 ml de NaOH del 10% y se añade el agente deshidratante, el sulfato sódico. Se recupera la solución orgánica por filtración y se elimina el disolvente a presión reducida y se filtra la mezcla después de 30 min. Se concentra la solución orgánica, obteniéndose la R-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina en forma de aceite. EM: 316 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15 R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilmetil]-metil-amina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema T.
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Esquema T
122 
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Paso 1
6-yodo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 
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123
Se calienta a 90º durante 45 minutos una mezcla de N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetamida (2,5 gramos, 12,3 mmoles) en 20 ml de ácido sulfúrico del 20%. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente, con lo cual precipita el sulfato de la 6-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (no representado) en forma de masa sólida. A este sólido se le añaden 20 ml de agua y 20 ml de ácido acético glacial. Se agita la solución resultante en un baño de hielo y se le añade por goteo durante 0,5 horas una solución de 1,72 gramos (25 mmoles) de nitrito sódico en 15 ml de agua. Se vierte lentamente la mezcla reaccionante sobre una solución bien agitada de 8 gramos (48 mmoles) de yoduro potásico en 80 ml de agua. Se extrae la mezcla con 200 ml de éter de etilo y se lava la fase orgánica con agua, después con una solución saturada de hidrogenosulfito sódico, finalmente con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Se obtiene la 6-yodo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en forma de sólido blanco, 3,12 gramos (94%), p.f. = 77-78º.
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Paso 2
S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol 
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124
Se calienta a 30ºC una solución de la R-2-metil-CBS-oxazaborolidina (MCBSOB, 3,7 ml (3,7 mmoles) de una solución 1,0 M en tolueno) y un complejo de borano-dietilanilina (BDEA, 7,5 ml, 42 mmoles) en 40 ml de tolueno. Se añade por goteo durante 2,5 horas una solución de la 6-yodo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (10 gramos, 36,8 mmoles) en 40 ml de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 30ºC durante 0,5 horas más. A esta solución se le añaden (a temperatura ambiente) 20 ml de metanol. Después de 0,25 horas se añaden lentamente 50 ml de ácido clorhídrico 1N. Se agita la mezcla durante 20 minutos y a continuación se extrae con 200 ml de éter de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Al residuo aceitoso se le añaden 100 ml de hexano caliente. Una vez finalizada la cristalización se recoge el sólido blanco y se seca, obteniéndose el S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol, 9,62 gramos (95%); p.f. = 102-103º, M^{+}. = 274, [\alpha]_{D} = +12,2º (c = 1, cloroformo).
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Paso 3
R-2-etoxicarbonil-2-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo 
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125
A una solución de S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol (9,5 gramos, 34,7 mmoles) y metanotricarboxilato de trietilo (TEMTC, 16 gramos, 69,3 mmoles) en 150 ml de tolueno se le añaden 70 ml de trimetilfosfina 1,0 M en tolueno. Se agita la solución y se enfría a -50º en atmósfera de nitrógeno. Se añade por goteo el azodicarboxilato de isopropilo tal cual (DIADC, 14 ml, 69,3 mmoles) durante 0,5 horas. Se concentra la solución a presión reducida. Al residuo se le añaden 100 ml de agua y 100 ml de hidróxido sódico 3N. Se extrae la mezcla con éter de dietilo y se lava la fase orgánica con hidróxido sódico 3N, agua, ácido clorhídrico 1N, agua de nuevo, después una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar la solución (sulfato magnésico), se concentra a presión reducida. Al residuo se le añaden 25 ml de éter de dietilo. Pasados 10 minutos se separa por filtración el depósito cristalino del 1,2-hidrazinadicarboxilato de diisopropilo. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 7% en hexano. Se obtiene el R-2-etoxicarbonil-2-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo en forma de sólido cristalino blanco (recristalizado en hexano), 14,84 gramos (88%), p.f. = 86-87º, [\alpha]_{D} = -20,3º (c = 1, cloroformo), M^{+}. = 488.
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Paso 4
Ácido S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acético 
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126
A una solución de R-2-etoxicarbonil-2-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato de dietilo (14 gramos, 28,7 mmoles) en 25 ml de metanol se le añaden 60 ml de agua y 60 ml de hidróxido sódico 3N. Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante 20 horas, después se concentra a presión reducida. Al residuo se le añaden 200 ml de ácido acético glacial. Se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante 3 horas y después se concentra a presión reducida. Se reparte el residuo entre 60 ml de agua y 300 ml de éter de etilo. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter de etilo/hexano, obteniéndose el ácido S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acético, 7,6 gramos (84%), p.f. = 90-91º, M^{+}. = 316, [\alpha]_{D} = +20º (c = 1, cloroformo).
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Paso 5
Clorhidrato de la R-C-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-il)-metilamina 
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127
A una solución del ácido S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acético (28,4 gramos, 90 mmoles) en 350 ml de diclorometano se le añaden 5 gotas de DMF y 12 ml (0,135 moles) de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 1 hora y después se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en 250 ml de acetona y se enfría la solución a 0ºC. Se añade por goteo durante 0,5 horas una solución de nitrito sódico (12 gramos, 0,18 moles) en 80 ml de agua. Se diluye la mezcla reaccionante con 400 ml de agua y 200 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se extrae la mezcla con 500 ml de tolueno y se seca la fase orgánica (sulfato magnésico), después se mantiene en ebullición a reflujo durante 0,5 horas. Se concentra la solución a presión reducida. Se disuelve el residuo en 150 ml de dioxano y se vierte la solución por goteo durante 40 minutos sobre una solución hirviente de 250 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se decanta la solución para separarla de una pequeña cantidad de brea y se concentra a presión reducida el material decantado caliente. Se recristaliza el residuo en etanol/éter de etilo, obteniéndose la R-C-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-il)-metilamina en forma de sal clorhidrato, 23,3 gramos (80%), p.f. = 276-277º, M^{+} = 287, [\alpha]_{D} = -2,8º (c = 1, metanol).
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Paso 6
R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo
128
A una mezcla agitada del clorhidrato de la R-C-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-il)-metilamina (15 gramos, 46,4 mmoles) y 8 ml de la trietilamina en 250 ml de THF se le añade por goteo una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (10,9 gramos, 49,9 mmoles) en 50 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 2 horas, después se concentra a presión reducida. Se reparte el residuo entre 300 ml de éter de etilo y 150 ml de agua. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter de dietilo/hexano, obteniéndose el R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo, 12,91 gramos (72%), p.f. = 121-122ºC, M^{+} = 387, [\alpha]_{D} = +24º (c = 1, cloroformo).
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Paso 7
R-[6-(3-metoxi-fensulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo
129
Para este paso se aplica el procedimiento general de Itoh y Mase, Organic Letters 6(24), 4587 (2004). Se mezclan con 15 ml de dioxano el R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (0,5 gramos, 1,29 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,059 gramos, 0,064 mmoles), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,074 gramos, 0,128 mmoles), la diisopropiletil-amina (0,333 gramos, 2,58 mmoles) y el 3-metoxi-tiofenol (0,2 gramos, 1,42 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50º durante 1 hora, después se diluye con 50 ml de éter de dietilo y se filtra. Se lava el líquido filtrado con 10 ml de agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano. Se recristaliza el producto eluido en hexano, obteniéndose el R-[6-(3-metoxi-fensulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo, 0,46 gramos (89%), p.f. = 73-74ºC, M^{+} = 399, [\alpha]_{D} = +26,6º (c = 1, cloroformo).
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Paso 8
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo
130
A una solución de R-[6-(3-metoxi-fensulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo (0,2 gramos, 0,5 mmoles) en 10 ml de diclorometano se le añade el ácido m-cloroperbenzoico (0,3 gramos, 1,34 mmoles, de un 77% de sólidos). Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 0,5 horas. Se concentra la solución a presión reducida y se reparte el residuo entre 50 ml de acetato de etilo y 30 ml de hidróxido sódico del 5%. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, obteniéndose el R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo, 0,21 gramos (97%), M^{+}Na = 454.
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Paso 9
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-carbamato de tert-butilo
131
A una solución del R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo (0,2 gramos, 0,46 mmoles) en 3 ml de DMF se le añaden 0,025 gramos (1 mmol) de hidruro sódico del 100%. A esta mezcla se le añade el yodometano (0,1 ml, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 2 horas, después se diluye con 25 ml de agua y se extrae con 40 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. Se obtiene el R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-carbamato de tert-butilo en forma de espuma, 0,15 gramos (73%), M^{+}. = 445, [\alpha]_{D} = +16,4º (c = 1, metanol).
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Paso 10
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilmetil]-metil-amina
132
Se concentra a presión reducida una solución caliente de R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-carbamato de tert-butilo (0,12 gramos, 0,27 mmoles) en 2 ml de TFA. Al residuo se le añaden 0,5 ml de metanol y 1,0 ml de ácido clorhídrico 1N en éter de etilo. Se calienta la mezcla a ebullición durante 30 segundos y seguidamente se concentra a presión reducida. Se obtiene el clorhidrato de la R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilmetil]-metil-amina por recristalización en metanol/acetato de etilo/éter de etilo, 0,08 gramos (78%), p.f. = 194-195º, M^{+}H = 346, [\alpha]_{D} = -3,4º (c = 1, metanol).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 15 se obtienen de forma similar:
el clorhidrato de la R-C-[6-(-3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina: p.f. = 188-189ºC, M^{+}H = 332, [\alpha]_{D} = -6,0º (c = 1, metanol);
el clorhidrato de la R-C-[6-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina; p.f. = 265-266ºC, M^{+}H = 380;
la R-C-[6-(1H-pirazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina; p.f. = 181-182ºC, M^{+}H = 292;
el oxalato de la R-C-[6-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina: p.f. = 196-197ºC, M^{+}H = 306;
la R-C-[6-(3H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, M^{+}H = 341;
la R-C-[6-(5-fluor-3H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, M^{+}H = 359;
la R-C-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, M^{+}H = 291.
el clorhidrato de la R-metil-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina, M^{+}H = 305;
el oxalato de la R-C-[6-(6-fluor-3H-bencimidazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, M^{+}H = 360;
el clorhidrato de la R-C-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina, p.f. = 248-249ºC, M^{+}H = 320, [\alpha]_{D} = +25,2º (c = 1, metanol);
el clorhidrato de la R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina, M^{+}H = 334, [\alpha]_{D} = +18,5º (c = 1, metanol);
el clorhidrato de la R-C-(6-bencenosulfonil-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina, M^{+}H =320, [\alpha]_{D} = +11,2º (c = 0,5, metanol);
el oxalato de la [6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina, M^{+}H = 334; y
el oxalato de la etil-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina, M^{+}H = 348.
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Ejemplo 16 R-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema U.
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Esquema U
133 
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Paso 1
R-[6-(3-ciano-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo
134
Se obtiene el 3-cianobencenosulfinato sódico empleado en este paso calentando a 80ºC una solución de sulfito sódico (3,2 gramos, 25,2 mmoles) en 10 ml de agua y añadiéndole por goteo una solución de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (2,55 gramos, 12,6 mmoles) en 7 ml de THF y una solución de bicarbonato sódico (2,1 gramos, 25,2 mmoles). Se extrae la mezcla con éter de dietilo y se concentra la fase acuosa a presión reducida, se calienta y se filtra a través de un filtro de fibras de vidrio de tipo Whatman GF/B. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 1,92 gramos (81%) de 3-cianobencenosulfinato sódico, de p.f. = 216-218ºC.
Aplicando el procedimiento general de Cacchi y col., J. Organic Chemistry 69(17), 5608-5614 (2004) se calienta a 95ºC durante 4 horas una mezcla del R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (0,4 gramos, 1,0 mmol), 3-cianobencenosulfinato sódico (0,246 gramos, 1,3 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,05 gramos, 0,054 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,062 gramos, 0,108 mmoles), carbonato de cesio (0,53 gramos, 1,5 mmoles) y cloruro de tetra-n-butil-amonio (0,362 gramos, 1,3 mmoles) en 10 ml de tolueno. Se diluye la mezcla reaccionante con 80 ml de acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano. Se obtiene el R-[6-(3-ciano-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de tert-butilo en forma de espuma, 0,2 gramos (47%), M^{+}. = 426, [\alpha]_{D} = +5º (c = 1, metanol).
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Paso 2
R-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo
135
Aplicando el procedimiento de los pasos 9 y 10 del ejemplo 15 se obtiene el R-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo en forma de sal oxalato: p.f. = 212-213ºC, M^{+}H = 327, [\alpha]_{D} = +5,8º (c = 1, DMSO).
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Ejemplo 17 R-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema V.
Esquema V
136
Paso 1
6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
137
Para este paso se aplica el procedimiento general descrito por Eaton y col., Organic Chemistry 38(23), 4071-4073 (1973). Se calienta a 65ºC el reactivo de Eaton, obtenido a partir de 32 g de pentóxido de fósforo y 192 ml de ácido metanosulfónico. Se le añade una solución de ácido 4-(3,5-difluor-fenil)-butírico (12,85 gramos, 64,19 mmoles, obtenido del modo descrito por Repke y col., US-5 538 988) en 30 ml de ácido metanosulfónico y se calienta la mezcla reaccionante a 65ºC durante 35 minutos. Se vierte la mezcla sobre 1 l de hielo triturado y se extrae el producto dos veces con 500 ml de una mezcla de 2 partes de éter de dietilo y 1 parte de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con un solución saturada de bicarbonato sódico, agua, una solución saturada de cloruro sódico y después se seca (sulfato magnésico). Se concentra la solución a presión reducida. Por recristalización en hexano se aísla la 6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, 9,55 gramos (82%), p.f. = 57-58ºC.
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Paso 2
8-fluor-6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
138
Se calienta a 50ºC durante 0,5 horas una mezcla de 6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (1,0 gramo, 5,5 moles) y tiofenolato potásico (0,81 gramos, 5,5 mmoles) en 4 ml de DMSO. Se diluye la mezcla con 30 ml de ácido clorhídrico 0,1N y luego se extrae con 50 ml de éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Por recristalización del residuo en acetato de etilo/hexano se obtiene la 8-fluor-6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, 0,871 gramos (58%), p.f. = 112-113ºC, M^{+}H = 273.
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Paso 3
R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo
139
Se obtiene el R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo a partir del (8-fluor-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (no representado) por un procedimiento de los pasos de 2 a 6 del ejemplo 15 anterior, después oxidando el compuesto sulfanilo para obtener el producto sulfonilo aplicando el procedimiento del paso 8 del ejemplo 15. M^{+}H = 420.
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Paso 4
R-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida
140
Se concentra a presión reducida una solución caliente del R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (0,1 gramos, 0,24 mmoles) en 2 ml de TFA. Se disuelve el residuo en 5 ml de piridina y se le añaden 0,5 ml de anhídrido acético. Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 2 horas. Se concentra la solución a presión reducida y se reparte el residuo entre 25 ml de cloroformo y 5 ml de agua. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, quedando la R-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida en forma de espuma homogénea, 0,06 gramos (69%), M^{+}H = 362.
De manera similar se obtiene la R-N-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida, M^{+}H = 383.
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Ejemplo 18 R-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-3,5-dihidro-imidazol-4-ona
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema W.
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Esquema W
141
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 22 horas una mezcla de la R-C-[6-fluor-bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (0,28 gramos, 0,877 mmoles), 2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0,25 gramos, 0,96 mmoles, obtenida por el método descrito por Chen y col., WO 97/36859) y hidróxido sódico (0,038 gramos, 0,96 mmoles) en 6 ml de etanol. Se concentra la solución a presión reducida hasta 1/3 de su volumen, se diluye con 25 ml de acetato de etilo y se lava con 10 ml de una solución de carbonato sódico al 5%. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con un gradiente de metanol del 2 al 15% en cloroformo que contiene un 0,25% de hidróxido amónico. Se obtiene la R-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-3,5-dihidro-imidazol-4-ona en forma de sólido blanco, 0,205 gramos (58%), M^{+}H = 402.
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Ejemplo 19 C-[6-(6-fluor-1H-benzoimidazol-4-ilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema X.
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Esquema X
142 
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Paso 1
R-tioacetato de S-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo] 
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143 
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Se agita a 23º durante 18 horas una mezcla de R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (2,0 gramos, 5,2 mmoles), tioacetato potásico (0,713 gramos, 6,24 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,301 gramos, 0,52 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,275 gramos, 0,3 mmoles) y diisopropiletil-amina (1,34 gramos, 10,4 mmoles) en 50 ml de dioxano. Se diluye la mezcla con 100 ml de éter de etilo y se filtra. Se lava el líquido filtrado con ácido clorhídrico 0,1N, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 15% en hexano. Se obtiene el R-tioacetato de S-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo] en forma de sólido blanco, 0,9 gramos (52%), p.f. = 68-69ºC, M^{+}H = 336, [\alpha]_{D} = +32,5º (c = 1, cloroformo).
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Paso 2
R-(6-mercapto-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo 
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144 
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A una solución del R-tioacetato de S-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo] (0,84 gramos, 2,5 mmoles) en 10 ml de metanol se le añade 1,0 ml (4 mmoles) de hidróxido sódico 4M. Se concentra inmediatamente la solución a presión reducida y se reparte el residuo entre 10 ml de ácido clorhídrico 1,0 M y 50 ml de éter de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, obteniéndose el R-(6-mercapto-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo en forma de sólido cristalino, 0,7 gramos (95%), p.f. = 98-99º, M^{+}. = 293, [\alpha]_{D} = +27,6º (c = 1, cloroformo).
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Paso 3
R-4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo 
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145 
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El 6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo empleado en este paso se obtiene a partir de la 5-fluor-3-yodo-benceno-1,2-diamina con arreglo al procedimiento de Weber y col., WO 94/00124. Resumiendo, se agita a 100ºC durante 3 horas una mezcla de 5-fluor-3-yodo-benceno-1,2-diamina (1,3 gramos, 5,16 mmoles) y 1,5 ml de ácido fórmico del 96%, después se enfría y se añaden 35 ml de hidróxido sódico del 5%. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se recoge el sólido resultante, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 1,16 gramos (86%) del 6-fluor-4-yodo-1H-benzoimidazol, p.f. = 210-211ºC. Se agita a 80ºC durante 20 horas una mezcla de 1,0 gramo (3,8 mmoles) de este bencimidazol, dicarbonato de di-tert-butilo (0,92 gramos, 4,2 mmoles) y 5 mg de dimetilaminopiridina en 15 ml de dioxano, después se concentra a presión reducida. Por purificación del residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano se obtiene el 6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido cristalino, 1,38 gramos (100%), p.f. = 73-74ºC.
Se agita a 50ºC durante 1,5 horas una mezcla de 6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo (0,33 gramos, 0,92 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,047 gramos, 0,05 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,058 gramos, 0,1 mmoles), diisopropiletil-amina (0,32 ml, 1,84 mmoles) y R-(6-mercapto-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato de tert-butilo (0,3 gramos, 1,02 mmoles) en 6 ml de dioxano. Se diluye la mezcla con 30 ml de éter de etilo y se lava con ácido clorhídrico del 2,5%, agua y carbonato sódico 0,75M. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna, en primer lugar a través de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5 al 40% en hexano y después a través del Activity I, alúmina neutra, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Se obtiene el R-4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite, 0,32 gramos (66%). RMN (CDCl_{3}) ppm, \delta = 8,39 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J = 8,7 Hz), 7,29 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 10 Hz), 4,67 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,70 (s, 9H), 1,60 (s, 9H).
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Paso 4
C-[6-(6-fluor-1H-benzoimidazol-4-ilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina 
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146 
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Se trata el R-4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo con ácido metacloroperbenzoico aplicando el procedimiento del paso 8 del ejemplo 15. Se desprotege el 4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato de tert-butilo resultante aplicando el procedimiento del paso 10 del ejemplo 15, de este modo se obtiene la C-[6-(6-fluor-1H-benzoimidazol-4-ilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina, M+H = 360.
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Ejemplo 20 (R)-N-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N'-ciano-guanidina
Se obtiene la (R)-N-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N'-ciano-guanidina tratando la C-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina con el cianoimidato de difenilo con arreglo al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 47, 12, 3201 (2004).
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Ejemplo 21 (R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-3-metil-urea
Se obtiene la (R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-3-metil-urea por tratamiento de la C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina con isocianato de metilo con arreglo al procedimiento de Najer y col., Bull. Soc. Chim. Fr., 1069-1071 (1957).
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Ejemplo 22 N-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetil]-guanidina
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema Y.
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Esquema Y
147 
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Se agitan a temperatura ambiente durante tres horas el ácido (6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético (0,30 gramos, 0,80 mmoles) y carbonil-diimidazol (0,13 g, 0,90 mmoles) en 30 ml de DMF. Se añade el sulfato de guanidina (90 mg) y después 0,1 ml diisopropiletilamina y se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se recogen por filtración los cristales blancos resultantes, se lavan con agua y se secan con vacío, obteniéndose 190 mg de la N-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetil]-guanidina, M+H = 372.
De manera similar a partir del ácido [6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acético se obtiene la (R)-N-{2-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetil}-guanidina, M+H = 390.
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Ejemplo 23 N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema Z.
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Esquema Z
148 
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Paso 1
({[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamoil}-metil)-metil-carbamato de bencilo 
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149 
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Se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas el clorhidrato de la C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (0,2 g, 0,56 mmoles), el ácido (benciloxicarbonil-metil-amino)-cético (0,15 g, 0,67 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol (0,11 g, 0,84 mmoles), 0,16 g de la N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,16 g, 0,84 mmoles) y trietilamina (0,50 ml, 3,36 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno. Se interrumpe la reacción con 0,2 ml agua y se somete la totalidad de la mezcla a una cromatografía a través de gel de sílice de presión media, eluyendo con acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,15 g del ({[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamoil}-metil)-metil-carbamato de bencilo en forma de aceite.
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Paso 2
N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida 
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150 
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A una solución agitada de ({[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamoil}-metil)-metil-carbamato de bencilo (0,15 g) en 20 ml metanol y 2 ml de ácido fórmico se le añaden a temperatura ambiente 0,1 g de paladio al 10% sobre carbón. Se agita la mezcla durante tres horas, se filtra a través de Celite y se concentra a sequedad el líquido filtrado transparente. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo y éter de dietilo, obteniéndose 0,090 g de la sal formiato de la N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida: M+H = 391.
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Ejemplo 24 2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema AA.
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Esquema AA
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151 
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Paso 1
{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato de etilo 
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152 
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Se agitan juntos durante tres minutos el clorhidrato de la C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (0,5 g, 1,41 mmoles) y la trietil-amina (0,2 ml, 1,55 mmoles) en 25 ml de dicloroetano y después se enfría la solución en un baño de hielo. Se añade una solución de de gloxilato de etilo (0,32 ml, 1,55 mmoles) al 50% en tolueno y después el triacetoxiborhidruro sódico (0,7 g, 3,08 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante cuatro horas y después se interrumpe la reacción por adición de una solución de carbonato sódico al 2%. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener un aceite, el {[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato de etilo. Se cristaliza la sal HCl en éter de dietilo - metanol. Rendimiento: 0,42 g, M+H = 406.
\newpage
Paso 2
2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida
153
Se disuelve el {[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato de etilo (0,42 g) en 20 ml de metilamina 1 molar en metanol. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentra a presión reducida para obtener un aceite. Se disuelve el aceite en etanol y se le añade HCl 1N en éter de dietilo para precipitar la 2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida en forma de sal clorhidrato. Rendimiento: 0,045 g, M+H = 391.
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Ejemplo 25 (R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-urea
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema BB.
154
Se añaden el clorhidrato de la C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (0,5 g, 1,41 mmoles) y el cianato potásico (0,137 g, 1,69 mmoles) a 30 ml de agua agitada y se calienta la mezcla a 60ºC durante cinco minutos. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se recoge por filtración el precipitado blanco resultante, se lava con agua fría y se seca con vacío, obteniéndose 0,408 g de la (R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-urea, M+H = 363.
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Ejemplo 26 (R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metanosulfonamida
El procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema CC.
155 
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Se disuelve el clorhidrato de la C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina (0,5 g, 1,41 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y 0,5 ml de piridina y se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se añade por goteo el cloruro de metanosulfonilo (0,16 g, 1,41 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante cinco minutos a la temperatura de un baño de hielo, luego se deja calentar a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter de dietilo, obteniéndose 0,39 g de la (R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metanosulfonamida, M+H = 398.
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Ejemplo 27 Formulaciones
Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas. El término "ingrediente activo" o "principio activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos de la fórmula I.
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Composición para la administración oral
156
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente la dosis diaria total.
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Composición para la administración oral
157
Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
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Composición para la administración oral
158
Se mezclan los ingredientes para formar una solución destinada a la administración oral.
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Formulación parenteral
159
Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
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Formulación de supositorio
160
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad para un peso total de 2,5 g.
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Formulación tópica
161
Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a unos 60ºC. Se añade una cantidad de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g.
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Formulaciones de nebulizador nasal
Se preparan diversas suspensiones acuosas que contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas.
\newpage
Ejemplo 28 Estudios de fijación de radioligando
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula I.
La actividad de fijación de compuestos de esta invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando 5-HT_{6} mediante la fijación en competencia de LSD-[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293 que expresan de modo estable el receptor recombinante 5-HT_{6} humano. Se efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando 5-HT_{2A} mediante la fijación en competencia de cetanserina-[H^{3}] (3-(2-(4-(4-fluorbenzoil)piperidino)etil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinadiona) en membranas celulares derivadas de células CHO-K1 que expresan de modo estable el receptor recombinante 5-HT_{2A} humano. Las membranas se preparan a partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp. 320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares CHO-K1 por el método descrito por Bonhaus y col., Br. J. Pharmacol. Jun. 115(4), 622-8, 1995.
Para la estimación de la afinidad del receptor 5-HT_{6}, todas las determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la afinidad del receptor 5-HT_{2A}, todas las determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de CaCl_{2}, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros.
Se incuban los tubos de ensayo que contienen LSD-[H^{3}] o cetanserina-[H^{3}] (5 nM), ligando competidor, y la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min. a 37ºC (para el 5-HT_{6}) o durante 60 min. a 32ºC (para el 5-HT_{2A}), se filtran sobre placas Packard GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan 3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se determina el LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] fijados mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] de los sitios de fijación ajustando los datos de concentración-fijación a una ecuación lógica de 4 parámetros:
162
en la que Hill es la pendiente de Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una fijación (binding) específica semi-máxima de radioligando. El intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre la Bmax y los parámetros basales.
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Aplicando los procedimientos de este ejemplo se ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son antagonistas del 5-HT_{6} y/o del 5-HT_{2A} o de ambos. Por ejemplo, el compuesto 3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina presenta un pKi de aproximadamente 9,85 para el 5-HT_{6} y la N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamidina presenta un pKi de aproximadamente 9,55 para el 5-HT_{2A}.
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Ejemplo 29 Intensificación cognitiva
Las propiedades de intensificación cognitiva de los compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo cognitivo animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de objetos. Se utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de edad (Charles River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario, se disuelven en solución salina fisiológica y se ensayan en tres dosis. La administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen inyectado: 1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la inyección del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina. Se forman dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a cargo de dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las dosis se determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan empleando un doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas una vez con cada una de las dosis previstas. El ensayo de reconocimiento de un objeto se realiza con arreglo al método propuesto por Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Datos de conducta, Behav. Brain Res. 31, 47-59, 1988.

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula I:
163
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
m es de un número 0 a 3;
p es de 1 a 3;
q es 0, 1 ó 2;
Ar es arilo;
arilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
o Ar sustituido es -fenilo-S(O)_{r}-R^{a} (en donde r es de 0 a 2 y R^{a} es hidrógeno o alquilo) y q es 2, p es 2, el enlace no está presente y S(O)_{2}-Ar está unido al anillo de naftilo a C_{6} o C_{7};
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxi-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
- - - - - es un enlace opcional;
cada R^{1} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, hidroxi, heteroalquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 164
n es de un número 1 a 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4} juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1-12}; y
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-7})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C_{1-12}; hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}; (alquil C_{1-12})sulfonil-alquilo C_{1-12}; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo,
un grupo urea,
un grupo guanidinilo,
un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que está sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
un anillo heterociclilo, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre, N y S, o
un anillo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S, sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 1 ó 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que q es 2.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que m es 0 ó 1.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-12}.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o C_{1-12}-alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C_{1-12}; hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en el que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; alquilsulfonilo C_{1-12}; o hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo.
10. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
11. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
13. El compuesto de la reivindicación 4, en el que uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
14. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo, o
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
o Ar sustituido es -fenilo-S(O)^{r}-R^{a} (en donde r es de 0 a 2 y R^{a} es hidrógeno o alquilo) y q es 2, p es 2, el enlace no está presente y S(O)_{2}-Ar está unido al anillo de naftilo a C^{6} o C^{7}.
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15. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Ar es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de la reivindicación 3, en el que uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
17. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es amino-alquilo C_{1-12}, (alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, di(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, imidazolinilamino-alquilo C_{1-12}, imidazolinil-alquilo C_{1-12}, guanidinil-alquilo C_{1-12}, tetrahidropirimidinilamino-alquilo C_{1-12}, amidinil-alquilo C_{1-12}, urea-alquilo C_{1-12}, amidinilo, (heteroaril de 5 ó 6 eslabones)amino-alquilo C_{1-12}, imidazolilamino-alquilo C_{1-12}, guanidinilcarbonil-alquilo C_{1-12}, imidazolonilamino-alquilo C_{1-12}, imidazolinilcarbonilamino-alquilo C_{1-12}, aminocarbonil-alquilo C_{1-12}, pirrolilcarbonilamino-alquilo C_{1-12}, amino-(alquil C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, (alcoxi C_{1-12})carbonil-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, N-cianoguanidinil-alquilo C_{1-12}, (alquil C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, aminocarbonil-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, pirrolidinilcarbonilamino-alquilo C_{1-12}, (alquil C_{1-12})sulfonamido-alquilo C_{1-12}, aminosulfonamido-alquilo C_{1-12}, (alcoxi C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, hidroxi-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, (alcoxi C_{1-12})-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12} y (alquil C_{1-12})sulfonil-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}.
18. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es amino-alquilo C_{1-12}, (alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, di(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12}, guanidinil-alquilo C_{1-12}, amidinil-alquilo C_{1-12}, urea-alquilo C_{1-12}, amidinilo, guanidinilcarbonil-alquilo C_{1-12}, aminocarbonil-alquilo C_{1-12}, amino-(alquil C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, (alquil C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}, aminocarbonil-(alquil C_{1-12})amino-alquilo C_{1-12} o (alcoxi C_{1-12})carbonilamino-alquilo C_{1-12}.
19. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
501
5010
en las que R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1-12},
fenilo,
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
pirimidinilo o
pirimidinilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k}, con independencia de su aparición, es hidrógeno o alquilo C_{1-12}, y
R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
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20. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es:
165
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son hidrógeno o metilo.
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21. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o metilo y R^{6} es:
166
en las que R^{g} es hidrógeno,
fenilo,
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
pirimidinilo, o
pirimidinilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y
R^{m} es hidrógeno, alquilo o -NR^{h}R^{i}.
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22. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o metilo y R^{6} es:
167
en las que R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto es de la fórmula II:
168
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto es de la fórmula IIIa:
169
en la que:
s es un número de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, heteroalquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que r es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi; y
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 24, dicho compuesto es de la fórmula IVa:
170
y en la que m, n, s, R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la 24.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que m es 0 ó 1, s es 0 ó 1 y R^{1} y R^{7} son halógeno.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; alquilsulfonilo C_{1-12}; o hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo.
\newpage
28. El compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto se elige entre:
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etilamina;
[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina;
yoduro de 1-[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-1-metil-1H-pirrolio;
[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-metil-amina;
3-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-propilamina;
C-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
N-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-guanidina;
C-[7-(4-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-amina;
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamidina;
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina;
N-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-N'-metil-N''-fenil-guanidina;
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina;
N-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina;
1-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol;
[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-pirimidin-2-il-amina;
N'-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-N,N-dimetil-acetamidina;
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina;
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-dimetil-amina;
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-pirimidin-2-il-amina;
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamidina;
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
2-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-etilamina;
[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
C-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
1-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol;
3-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-propilamina;
C-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-dimetil-amina;
(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-dimetil-amina;
(R)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(S)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-urea;
2-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
[2-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-metil-amina;
N-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetil]-guanidina;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
etil-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-C-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
(R)-C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo;
(R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-urea;
(R)-C-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-3,5-dihidro-imidazol-4-ona;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-N-{2-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetil}-guanidina;
(R)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-urea;
(R)-C-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida del ácido (R)-1H-imidazol-2-carboxílico;
(R)-2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamida;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida del ácido (R)-1H-pirrol-2-carboxílico;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-C-[6-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-2-amino-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-C-[6-(1H-pirazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-C-[6-(6-fluor-3H-benzoimidazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-C-[6-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida;
(R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-3-metil-urea;
(R)-{[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato de etilo;
(R)-metil-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-N-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N'-ciano-guanidina;
(R)-N-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetamida;
(R)-2-dimetilamino-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-C-[6-(5-fluor-1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amida del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amino}-acetamida;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metanosulfonamida;
(R)-3-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-1,1-dimetil-urea;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-1-metil-urea;
(R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato de metilo;
(R)-metil-[6-(1-metil-1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-fenol;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-hidroxi-acetamida;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N-metil-acetamida;
amida del ácido 6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico;
amida del ácido (R)-6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico; y
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 28 para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico del sistema nervioso central, elegido entre psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ingestión de comida y enfermedad de Huntington.
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