ES2337482T3 - Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es de un número 0 a 3; p es de 1 a 3; q es 0, 1 ó 2; Ar es arilo; arilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o Ar sustituido es -fenilo-S(O)r-Ra (en donde r es de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo) y q es 2, p es 2, el enlace no está presente y S(O)2-Ar está unido al anillo de naftilo a C6 o C7; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxi-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'',R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; ----- es un enlace opcional; cada R1 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-12, hidroxi, heteroalquilo C1-12, ciano, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re o -C(=O)-Re, en el que t es un número de 0 a 2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o hidroxi; R2 es **(Ver fórmula)** n es de un número 1 a 3; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-12 o R3 y R4 juntos pueden formar =O o =NRf, en el que Rf es hidrógeno o alquilo C1-12; y uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo C1-12 y el otro es: hidrógeno; alquilo C1-12; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C1-7)carbonilo; (alcoxi C1-12)carbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-12; amino-(alquil C1-12)carbonilo; (alcoxi C1-12)carbonil-alquilo C1-12; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C1-12; hidroxi-(alquil C1-12)carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C1-12; alcoxi C1-12-alquilo C1-12; (alquil C1-12)sulfonil-alquilo C1-12; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que está sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'', R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; un anillo heterociclilo, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre, N y S, o un anillo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S, sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R'''')n-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR'',R'''')n-CONRaRb, en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
Description
Derivados de tetralina y de indano y usos de los
mismos.
Esta invención se refiere a compuestos de indano
y tetralina sustituidos de la fórmula I y a composiciones asociadas,
al uso de los mismos para la fabricación de medicamentos útiles como
agentes terapéuticos y a métodos para la obtención de los
mismos:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la
que:
- \quad
- m es de un número 0 a 3;
- \quad
- p es de 1 a 3;
- \quad
- q es 0, 1 ó 2;
- \quad
- Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido;
- \quad
- - - - - - es un enlace opcional;
- \quad
- cada R^{1} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, hidroxi, heteroalquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 2
n es de un número 1 a 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4}
juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno
o alquilo C_{1-12}; y
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y el otro es: hidrógeno; alquilo
C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil
C_{1-7})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonilo;
aminocarbonil-alquilo C_{1-12};
amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonil-alquilo
C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo
C_{1-12}; hidroxil-(alquil
C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo;
hidroxil-alquilo C_{1-12}; alcoxi
C_{1-12}-alquilo
C_{1-12}; (alquil
C_{1-12})sulfonil-alquilo
C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
opcionalmente sustituido; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que
están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un
grupo guanidinilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o anillo
heterociclilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido
y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre
O, N y S; o
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y
R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un
anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo
adicional, elegido entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están
mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor
5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el
receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la
patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de
5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente
útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las
trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer
(ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los
trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, la bulimia y la
obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), la abstinencia del uso de drogas o
fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas,
la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además
para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI),
por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por
ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994,
268, páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.
Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11,
1-5 y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research
Alert, 1997, 2(3), 115-8. La US 2003/060498
describe derivados de 5-arilsulfonil indol y
compuestos de 5-arilsulfonil indolina útiles en el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como
ansiedad y depresión.
Si bien se han descrito algunos moduladores
5-HT6 y 5-HT2A, continúa habiendo
necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor
5-HT6, el receptor 5-HT2A o
ambos.
La invención proporciona además métodos para la
obtención de los compuestos, usos de los compuestos de la invención
para fabricación de medicamentos y composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos recién mencionados.
La invención proporciona compuestos de
quinolinona sustituida, composiciones asociadas, métodos para el uso
de los mismos como agentes terapéuticos y métodos de obtención de
los mismos. En formas de ejecución específicas, la invención
proporciona compuestos de quinolinona sustituida por piperacinilo y
composiciones farmacéuticas asociadas y métodos para el uso de los
mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes
términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y
las reivindicaciones, tienen los significados que se indican
seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares
"uno", "una", "el" o "la", empleados en la
descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los
referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo
contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente
por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de
carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo
provisto de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo
C_{1}-C_{6}). Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo así como los
grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de
la invención.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de
carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado, ramificado, que
tiene de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno así como los
grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de
la invención.
"Alquenileno" significa un resto
hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de
carbono, o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a seis átomos de carbono, p. ej. etenileno (-CH=CH-),
2,2-dimetiletenileno, propenileno,
2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno así como
los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes
ejemplos de la invención.
"Alquilcarbonilo" indica un grupo de la
fórmula -C(O)-R en la que R es alquilo, ya
definido antes.
"Alquilcarbonilaminoalquilo" indica un
grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en
la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
alquilcarbonilo, ya definidos antes.
"Alquilsulfonilo" significa un resto
-SO_{2}-R, en el que R es alquilo, ya definido. y
R'' es alquilo, definidos en esta descripción.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un resto
de la fórmula -R-SO_{2}-R', en la
que R' es alquilo y R es alquileno, definidos en esta
descripción.
"Alquilsulfonilalquilaminoalquilo" indica
un resto de la fórmula -R-NR'-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
alquilsulfonilalquilo, ya definidos antes.
"Alquilsulfonamidoalquilo" significa un
resto de la fórmula
-R-NR'-SO_{2}-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
alquilo, ya definidos antes.
\newpage
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi así como los grupos que se ilustran específicamente en
los siguientes ejemplos de la invención.
"Alcoxicarbonilo" indica un grupo de la
fórmula -C(O)-R, en la que R es alcoxi, ya
definido antes.
"Alcoxicarbonilamidoalquilo" indica un
grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en
la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
alcoxicarbonilo, ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalquilo" indica un grupo de
la fórmula -R-C(O)-R', en la
que R' es alcoxi y R es alquileno, ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalquilaminoalquilo"
significa un grupo de la fórmula
-R-NR'-R'', en la que R es
alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxicarbonilalquilo,
ya definidos antes.
"Alcoxialquilo" es un resto de la fórmula
-R-OR', en la que R' es alquilo y R es alquileno, ya
definidos antes.
"Alcoxialquilaminoalquilo" indica un grupo
de la fórmula -R-NR'-R'', en la que
R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxialquilo, ya
definidos antes.
"Amino" significa un grupo -NRR', en el que
R y R' con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, ya
definido antes. "Amino" incluye por tanto a "alquilamino"
y "dialquilamino".
"Amidinilo" significa un grupo de la
fórmula: 3 en la que cada R con independencia de su
aparición es hidrógeno o alquilo ya definidos antes.
"N-cianoamidinilo"
significa un resto de la fórmula 4 en las que R' es
ciano y R es hidrógeno o alquilo ya definidos antes.
"Aminosulfonilo" significa un resto
-SO_{2}-R, en el que R es -NR'- y R' es hidrógeno
o alquilo, ya definidos antes.
"Amidinilalquilo" significa un resto
-R-R', en el que R' es amidinilo y R es alquileno,
ya definidos antes.
"Aminoalquilo" significa un resto
-R-R', en el que R' es amino y R es alquileno, ya
definidos antes. "Aminoalquilo" incluye aminometilo,
aminoetilo, 1-aminopropilo,
2-aminopropilo y similares. El resto amino de
"aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con
alquilo para obtener el "alquilaminoalquilo" y el
"dialquilaminoalquilo", respectivamente.
"Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
N-metil-N-etilaminoetilo,
así como los grupos que se ilustran específicamente en los
siguientes ejemplos de la invención.
"Alquilaminoalquilo" indica un grupo de la
fórmula -R-NR'-R'', en la que R' es
hidrógeno o alquilo, R'' es alquilo y R es alquileno, ya definidos
antes. "Dialquilaminoalquilo" es alquilaminoalquilo, en el que
R' es alquilo.
"Aminocarbonilo" indica un resto de la
fórmula -C(O)-R, en la que R es amino, ya
definido antes.
"Aminocarbonilalquilo" indica un grupo de
la fórmula -R-C(O)-R', en la
que R' es amino y R es alquileno, ya definidos antes.
"Aminocarbonilalquilaminoalquilo" indica un
grupo de la fórmula -R-NR'-R'', en
la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
aminocarbonilalquilo, ya definidos antes.
"Aminoalquilcarbonilo" indica un resto de
la fórmula -C(O)-R-R', en la
que R' es amino y R es alquileno, ya definidos antes.
"Aminoalquilcarbonilaminoalquilo" indica un
resto de la fórmula -R-NR'-R'', en
la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
aminocarbonilalquilo, ya definidos antes.
\newpage
"Aminosulfonamidoalquilo" indica un resto
de la fórmula
-R-NR'-SO_{2}-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es amino,
ya definidos antes.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático
mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente
sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de
restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo,
azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfinilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo así como los grupos que se
ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención,
incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arileno" significa un resto arilo
divalente, arilo ya se ha definido antes. "Arileno" incluye por
ejemplo el orto-, meta- y para-fenileno
(1,2-fenileno, 1,3-fenileno y
1,4-fenileno, respectivamente), que pueden estar
opcionalmente sustituidos del modo que se indica en la
descripción.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R-R', en el que R es un grupo alquileno y R' es un
grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo el
bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o
bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido
por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de
su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno,
haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se
indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos
cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares,
incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos, por
ejemplo el ciclohexenilo y ciclopentenilo, así como los grupos que
se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la
invención.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R-R', en la que R es alquileno y R' es
cicloalquilo, ya definidos antes.
"Guanidinilo" indica un grupo de la fórmula
500 en la que cada R con independencia de su
aparición es hidrógeno o alquilo, R' es hidrógeno, alquilo o fenilo
y R'' es hidrógeno, alquilo o ciano. El resto fenilo de
"guanidinilo" puede estar opcionalmente sustituido del modo
que se indica en la descripción.
"N-cianoguanidinilo" significa que el R'' de la
fórmula del guanidinilo es ciano.
"Guanidinilalquilo" es un grupo
-R-R', en el que R' es guanidinilo y R es alquileno,
ya definidos antes. "N-cianoguanidinilalquilo"
significa que R' es N-cianoguanidinilo, ya definido
antes.
"Guanidinilcarbonilalquilo" indica un resto
de la fórmula -R-C(O)-R', en
la que R' es guanidinilo y R es alquileno, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se
han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre
sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por
lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres
heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo
son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo
heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya
definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se
limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo,
piridacilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo,
triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo,
diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados
parcialmente hidrogenados de los mismos. Los restos heteroarilo
recién mencionados pueden estar parcialmente saturados. Por lo
tanto, "heteroarilo" incluye al "imidazolinilo", al
"tetrahidropirimidinilo" así como los grupos que se ilustran
específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Heteroarileno" significa un resto
heteroarilo bivalente, en el que el heteroarilo tiene el significado
ya definido. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente
sustituido del modo ya definido. "Heteroarileno" incluye, por
ejemplo, indolileno, pirimidinileno, así como los grupos que se
ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la
invención.
"Heteroarilaminoalquilo" indica un resto de
la fórmula -R-NR'-R'', en la que R
es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es heteroarilo, ya
definidos antes.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por
halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos
incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p. ej. -CF_{3}) así como los grupos que se
ilustran específicamente en los siguientes ejemplos de la
invención.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar
eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los
ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a:
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piridazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de
tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo así como los grupos que se ilustran
específicamente en los siguientes ejemplos de la invención,
incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, ya
definido antes, que está sustituido una, dos o tres veces por
hidroxi.
"Hidroxialquilcarbonilo" indica un resto de
la fórmula -C(O)-R-OH, en la
que R es alquileno, ya definido antes.
"Hidroxialquilcarbonilaminoalquilo" indica
un resto de la fórmula -R-NR'-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
hidroxialquilcarbonilo, ya definidos antes.
"Hidroxialquilaminoalquilo" indica un grupo
de la fórmula -R-NR'-R'', en la que
R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidroxialquilo,
ya definidos antes.
"Imidazolinilo" indica un resto de la
fórmula 5 y con mayor preferencia un resto de la
fórmula 6 en la que R es hidrógeno o alquilo.
"Imidazolinilo" puede utilizarse indistintamente con
"4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo".
"Imidazolonilo" indica un resto de la
fórmula 7 y con mayor preferencia un resto de la
fórmula 8 en la que R es hidrógeno o alquilo.
"Imidazolonilaminoalquilo" indica un resto
de la fórmula -R-NR'-R'', en la que
R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es imidazolonilo, ya
definidos antes.
"Imidazolinilalquilo" indica un resto
-R-R', en el que R' es imidazolinilo, ya definido
antes, y R es alquileno.
"Imidazolinilaminoalquilo" indica un resto
-R-R'-R'', en el que R'' es
imidazolinilo, ya definido antes, R' es amino y R es alquileno. El
resto amino del "imidazolinilaminoalquilo" puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo.
"Imidazolilcarbonilo" indica un resto de la
fórmula 9 en la que R es hidrógeno o alquilo, ya
definidos antes.
"Imidazolinilaminoalquilo" indica un resto
de la fórmula -R-NR'-R'', en la que
R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es imidazolinilo, ya
definidos antes.
"Imidazolilaminoalquilo" indica un resto de
la fórmula -R-NR'-R'', en la que R
es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, ya definidos antes, y R''
es imidazolilo.
"Imidazolinilalquilo" es un resto de la
fórmula -R-R'', en la que R es alquileno y R'' es
imidazolinilo, ya definidos antes.
"Imidazolinilcarbonilaminoalquilo" indica
un resto de la fórmula
-R-C(O)-NR'-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
imidazolinilo, ya definidos antes.
"Pirimidinilaminoalquilo" significa un
resto -R-R'-R'' en el que R'' es
pirimidinilo (con preferencia
pirimidin-2-ilo), R' es amino y R
es alquileno. El resto pirimidinilo del
"pirimidinilaminoalquilo" puede estar opcionalmente sustituido
del modo definido en esta descripción y el resto amino del
"pirimidinilaminoalquilo" puede estar opcionalmente sustituido
por alquilo.
"Pirrolilcarbonilo" indica un resto de la
fórmula 10 en la que R es hidrógeno o alquilo, ya
definidos antes.
"Pirrolilcarbonilaminoalquilo" indica un
resto de la fórmula -R-NR'-R'', en
la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
pirrolilcarbonilo, ya definidos antes.
"Pirrolidinilcarbonilo" indica un resto de
la fórmula 11 en la que R es hidrógeno o alquilo ya
definidos.
"Pirrolidinilcarbonilaminoalquilo" indica
un resto de la fórmula -R-NR'-R'',
en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
pirrolidinilcarbonilo ya definidos antes.
"Tetrahidropirimidinilo" significa
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, con preferencia
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo
y puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta
descripción. El "tetrahidropirimidinilo" incluye al
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo.
"Tetrahidropirimidinilaminoalquilo"
significa un resto -R-NR'-R'', en el
que R'' es tetrahidropirimidinilo, R' es hidrógeno o alquilo y R es
alquileno, ya definidos antes.
"Urea" o "ureílo", que pueden
utilizarse indistintamente, indican un resto de la fórmula:
12 en la que cada R con independencia de su aparición
es hidrógeno o alquilo.
"Ureaalquilo" indica un resto
R-R', en el que R' es urea y R es alquileno, ya
definidos antes.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa
en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" o
"heterociclilo", significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo
o heterociclilo que está eventualmente sustituido con independencia
entre sí de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el
que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número
entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno
o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
"Grupo saliente" significa el grupo que
tiene este significado asociado convencionalmente en química
orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo
saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y
tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi así como los grupos que se ilustran
específicamente en los siguientes ejemplos de la invención.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se
limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos
antes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede
ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla
los supuestos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y
los supuestos en los que no ocurre.
"Enfermedad" o "estado patológico"
significa cualquier enfermedad, estado, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo,
incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina y similares. A menos que se diga lo contrario, los
disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son
disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo
general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de
otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano
y también para el veterinario.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico,
ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y
similares;
o las sales formadas cuando un protón ácido
existente en el compuesto original se desplaza con un ión metálico,
p. ej. un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de
aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las
bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y
similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
El término "profármaco" (prodrug) denota
cualquier compuesto que libera el principio activo original de la
fórmula I "in vivo" cuando tal profármaco se administra
a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula
I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales existentes en
el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones
puedan eliminarse "in vivo" para liberar el compuesto
original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula I,
en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de
la fórmula I se une a cualquier grupo que pueda eliminarse "in
vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no
se limitan a: ésteres (p. ej. derivados acetato, formiato y
benzoato), carbamatos (p. ej.
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi de los compuestos de la fórmula I, derivados
N-acilo (p. ej. N-acetilo), bases N
de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales
amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos
funcionales cetona y aldehído de compuestos de la fórmula I y
similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp.
1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford
(1985) y similares.
"Grupo protector" significa el grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a
cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el
sentido asociado convencionalmente con este término en química
sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos
protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno
existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo
protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se
utilizan de forma indistinta y significan grupos orgánicos idóneos
para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no
deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de
grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a:
trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto
en la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad
para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir
inalterado las reacciones que van a seguir.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente
dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de
una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el
agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es
capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los
mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de
simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas,
caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; y similares. Los
ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y
similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo
particulares.
La "cantidad terapéuticamente eficaz"
indica una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para lograr
el tratamiento de dicho estado patológico. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto,
estado patológico a tratar, la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y el estado de salud general del sujeto, la vía y la forma
de administración, el criterio del facultativo que atiende al
enfermo o el veterinario que tratar a las animales y otros
factores.
Los términos "ya definido antes" y "los
definidos en la descripción", cuando se refiere a una variable,
incorporan por referencia la definición más amplia de dicha
variable así como las definiciones preferida, especialmente
preferida y muy especialmente preferida de la misma, si las
hubiera.
El "tratar" o "tratamiento" de un
estado patológico incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es
decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen
en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un
estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal
estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es
decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de sus
síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es
decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente del
estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto"
y "reacción" referidos a una reacción química significan la
adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas
para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la
reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no
resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos
inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o
más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que
posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o
deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se base en el programa informático AUTONOM^{TM} v. 4.0,
un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación
de la nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Las estructuras químicas representadas en esta
descripción se obtienen empleando el programa informático ISIS®
versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de
carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica
la presencia de un hidrógeno.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I, ya descritos anteriormente.
Se da por supuestos que el alcance de esta
invención abarca no solo los diversos isómeros que puedan existir,
sino también las diversas mezclas de isómeros que puedan formarse.
Por lo tanto, el alcance de la presente invención abarca también las
sales de los compuestos de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la
que:
- \quad
- m es un número de 0 a 3;
- \quad
- p es de 1 a 3;
- \quad
- q es 0, 1 ó 2;
- \quad
- Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido;
- \quad
- - - - - - es un enlace opcional;
- \quad
- cada R^{1} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}, hidroxi, hetero-alquilo C_{1-12}, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 14
- \quad
- n es un número de 1 a 3;
- \quad
- R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4} juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1-12}; y
- \quad
- uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonilo; aminocarbonil-alquilo C_{1-12}; amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi C_{1-12})carbonil-alquilo C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo C_{1-12}; hidroxi-(alquil C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo; hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}; (alquilsulfonil C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido; o
- \quad
- R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o un heterociclilo que está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S; o
- \quad
- uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, p
es 1 ó 2. p es con preferencia 2.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, q
es 2.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, m
es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es halógeno.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
el grupo Ar-S(O)_{q}- ocupa la
posición 6 ó 7 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
el grupo Ar-S(O)_{q}- ocupa la
posición 6 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del sistema de anillo de la
tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o
alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno;
alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo
elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y imidazolilo, cada
uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es heteroarilo
elegido entre pirimidinilo,
benzotiazol-2-ilo y
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un resto =NR^{f}, en el que R^{f} es
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman =O.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los
átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones que
está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un
heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis eslabones
elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o
pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones que
está opcionalmente sustituido y que incluye opcionalmente un
heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones
elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es 2-halofenilo o
3-halofenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es heteroarilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo y
pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es heteroarilo elegido entre indolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo y bencimidazolilo, cada uno de ello opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es heteroarilo elegido entre
indol-3-ilo,
pirrol-3-ilo,
1-metilimidazol-2-ilo,
imidazol-2-ilo,
pirazol-4-ilo,
bencimidazol-4-ilo,
6-fluorindol-3-ilo,
1-metilpirrol-3-ilo
y
6-fluorbencimidazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los
átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2 y q es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2 y m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro
es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es:
hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo;
alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilaminoalquilo;
imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo;
tetrahidropirimidinilaminoalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo;
amidinilo; heteroarilaminoalquilo; imidazolilaminoalquilo;
guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo;
imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo;
pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo;
alcoxicarbonilalquilaminoalquilo;
N-cianoguanidinilalquilo;
alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo;
pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo;
aminosulfonamidoalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo;
hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo;
alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es: aminoalquilo;
alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; guanidinilalquilo;
amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo; guanidinilcarbonilalquilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo;
alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; o
alcoxicarbonilaminoalquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
en las R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f},
en el que R^{f} es hidrógeno y en el que R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y R^{4} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2 y R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro
es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno;
alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno;
alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la invención pueden ser de la fórmula II:
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la invención pueden ser de la fórmula IIa:
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la invención pueden ser de la fórmula IIb:
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, el grupo Ar-SO_{2}-
ocupa la posición 6 ó 7 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, el grupo Ar-SO_{2}-
ocupa la posición 6 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la
posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo;
imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianooxamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o
alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo,
tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y
imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno
y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo,
benzotiazol-2-ilo y
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f}, en el
que R^{f} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{3} y R^{4} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de
R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman
un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de
cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que
incluye opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de
cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo,
pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de
cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que
incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y
S.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de
cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es fenilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es 2-halofenilo o
3-halofenilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre
indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo,
tienilo, furanilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre
indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y bencimidazolilo, cada
uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, Ar es heteroarilo elegido entre
indol-3-ilo,
pirrol-3-ilo,
1-metilimidazol-2-ilo,
imidazol-2-ilo,
pirazol-4-ilo,
bencimidazol-4-ilo,
6-fluorindol-3-ilo,
1-metilpirrol-3-ilo
y
6-fluorbencimidazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de
R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman
un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y
R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el
otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es
alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo;
imidazolinilaminoalquilo; imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo;
tetrahidropirimidinilaminoalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo;
amidinilo; heteroarilaminoalquilo; imidazolilaminoalquilo;
guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo;
imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo;
pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo;
alcoxicarbonilalquilaminoalquilo;
N-cianoguanidinilalquilo;
alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo;
pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo;
aminosulfonamidoalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo;
hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo;
alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo;
guanidinilalquilo; amidinilalquilo; ureaalquilo; amidinilo;
guanidinilcarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo;
aminocarbonilalquilaminoalquilo; o alcoxicarbonilaminoalquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y R^{2} es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el
otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el
otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y
R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en las que
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R^{3} y
R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2 y R^{3} y
R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el
otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es
alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el
otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el
otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, m es 0 ó 1, n es 1 y R^{3} y
R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas II, IIa o IIb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- s es un número de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en las que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
- \quad
- m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- s es un número de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en las que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
- \quad
- m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- s es un número de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en los que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
- \quad
- m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos considerados pueden ser de la fórmula IIId:
en la
que:
- \quad
- s es un número de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{7} con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, en los que r es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{e} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
- \quad
- m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa
la posición 8 del sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo,
indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
pirazolilo y imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es heteroarilo elegido entre pirimidinilo,
benzotiazol-2-ilo y
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =NR^{f},
en el que R^{f} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{3} y R^{4} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, uno de R^{5} y R^{6} y
uno de R^{3} y R^{4} junto con los átomos a los que están unidos
forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis
eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye
opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heteroarilo de cinco o seis eslabones elegido entre piridinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de cinco o seis eslabones que está opcionalmente
sustituido y que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre O, N y S.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, R^{5} y R^{6} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de cinco o seis eslabones elegido entre
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y
diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y
R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, s es de 0 a 2 y R^{7} es halógeno, alquilo,
alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o metanosulfonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, s es 0 ó 1 y R^{7} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en
las que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo =O.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2 y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro
es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el
otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el
otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 2, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, m es 0 ó 1, n es 1 y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó
1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó
1, n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6}
es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1,
n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc o IIId, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1,
n es 3, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos considerados pueden ser más
específicamente, en ciertas formas de ejecución, de la fórmula
IVa:
en la que m, n, s, R^{1},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos considerados pueden ser más
específicamente, en ciertas formas de ejecución, de la fórmula
IVb:
en la que m, n, s, R^{1},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{1} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y R^{1} ocupa la posición 8 del
sistema de anillo de la tetralina.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro
es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo
y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo;
imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o
alcoxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo
y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo;
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo;
aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo;
imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro
es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o
hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro
es heteroarilo elegido entre benzotiazolilo, indolilo, tienilo,
furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo y
imidazolilo, cada uno de ello opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro
es heteroarilo elegido entre pirimidinilo,
benzotiazol-2-ilo y
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo amidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo urea.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco
o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que incluye
opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno adicional.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco
o seis eslabones elegido entre piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de
cinco o seis eslabones que está opcionalmente sustituido y que
incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y
S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de
cinco o seis eslabones elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y
R^{4} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
imidazolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, s es de 0 a 2 y R^{7} es halógeno, alquilo,
alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o metanosulfonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, s es 0 ó 1 y R^{7} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 1, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o de la IIIb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo;
pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo;
alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo;
hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo;
aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1, n es 2, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y n es 3.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de
R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno;
alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo;
alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo;
hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo;
alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de
R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo;
amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo;
alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de
R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición son hidrógeno o alquilo y R^{m} es
hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
o de la fórmula IVb, p es 2, q es 2, m es 0 ó 1, n es 3, uno de
R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo y el otro es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} son hidrógeno o
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de fórmula IVa m
es 0 o 1, s es 0 o 1, y R^{1} y R^{7} son halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1 y R^{5} y R^{6} son
hidrógeno. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con
preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales
formas de ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia
halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es amidinilo. En tales formas de ejecución,
R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es aminocarbonilo. En tales formas de ejecución,
R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alcoxicarbonilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es aminocarbonilalquilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alcoxicarbonilalquilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IVa
m, es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es alquilsulfonilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IVa, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y el otro es hidroxialquilcarbonilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{7} son con preferencia halógeno.
Cuando uno cualquiera de los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a},
R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, R^{h},
R^{i}, R^{j}, R^{k} y R^{m} es alquilo o contiene un resto
alquilo, dicho alquilo es con preferencia alquilo inferior, es
decir, alquilo C_{1}-C_{6} y con mayor
preferencia alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos representativos con arreglo a la
invención se recogen en la tabla 1 junto con los puntos de fusión o
los espectros de masas M+H y los ejemplos experimentales (descritos
a continuación) asociados con cada compuesto. En muchos casos, los
puntos de fusión que se indican corresponden a las sales de adición
indicadas en la tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por
lo menos de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento
útil para tratar un estado patológico del sistema nervioso central
(SNC) que puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia,
depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Huntington.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para obtener un compuesto de la fórmula
(I).
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por una gran variedad de métodos representados en los
esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis que se describen a
continuación.
Los materiales y reactivos de partida utilizados
para obtener estos compuestos son por lo general productos
suministrados por proveedores comerciales, por ejemplo la empresa
Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de
los expertos en la materia, acordes con los procedimientos
publicados en obras de referencia como son los manuales Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva
York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of
Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes
1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley &
Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los
siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente
ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos
de la presente invención y los expertos en la materia podrán intuir
varias modificaciones de dichos esquemas de reacción de síntesis
que sugiere la misma descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos
intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse
y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales,
incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la
destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos
materiales pueden caracterizarse mediante técnicas convencionales,
incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera
inerte y presión atmosférica, a una temperatura comprendida entre
-78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con
preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente,
p. ej. en torno a 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un
procedimiento sintético que puede utilizarse para obtener los
compuestos de la invención, en los que Ar, m, p, q y R^{1} tienen
los significados definidos en esta descripción. Ya se conocen
numerosas vías de síntesis de compuestos de indano y tetralina que
pueden utilizarse para la obtención de los compuestos considerados
y el procedimiento del esquema A es únicamente ilustrativo. Los
ejemplos concretos del procedimiento del esquema A se facilitan en
la siguiente sección experimental.
Esquema
A
En el paso 1 del esquema A, el compuesto cetona
a se somete a una reacción de alquilación/cianilación para obtener
un compuesto arilsulfonilo-nitrilo b. El compuesto
cetona puede ser, por ejemplo, una
arilsulfonil-indanona, en la que q sea 2 y p sea 1,
una arilsulfonil-tetralinona, en la que q sea 2 y p
sea 2, una arilsulfonil-benzoazepinona, en la que q
sea 2 y p sea 3 o cetonas similares con arreglo a la invención. En
este paso pueden utilizarse los correspondientes compuestos
arilsulfanil-cetona (q = 0) y
arilsulfinil-cetona (q = 1). Los compuestos cetona
a pueden obtenerse por un amplio abanico de métodos ya conocidos en
la técnica, a continuación se facilitan ejemplos específicos de
obtenciones de tales compuestos, ver la sección experimental de esta
solicitud. La reacción de alquilación del paso 1 puede llevarse a
cabo tratando el compuesto cetona a con cianuro de trimetilsililo
en presencia de yoduro de cinc en un disolvente aprótico polar y
posterior tratamiento con ácido p-toluenosulfónico u
otro ácido similar.
En el paso 2 se somete el compuesto
arilsulfonilo-nitrilo a una reducción para obtener
el compuesto nitrilo c. Esta reducción elimina la insaturación
residual resultante del paso 1 y puede efectuarse empleando
hidrógeno gaseoso con un catalizador de platino o paladio.
En el paso 3 se lleva a cabo una segunda
reducción para reducir el grupo nitrilo del compuesto c y obtener un
compuesto arilsulfonil-aminometilo d. El compuesto d
es un compuesto de la fórmula I acorde con la invención.
Son posibles muchas variaciones del
procedimiento del esquema A, que los expertos en la materia intuirán
rápidamente. En ciertas formas de ejecución, las reacciones de
reducción del paso 2 y paso 3 pueden efectuarse en un solo paso. En
otras formas de ejecución, la reducción del paso 2 puede omitirse
para obtener una insaturación adicional. El compuesto amina d puede
someterse a una reacción adicional de alquilación, utilizando una
protección/desprotección idónea, para obtener compuestos
monoalquilamino o dialquilamino. El compuesto amina d puede
someterse también a una reacción ulterior para obtener grupos
funcionales amidinilo, guanidinilo, imidazolinilo, imidazolinilamino
y otros. Los ejemplos específicos de tales reacciones adicionales
se facilitan en la siguiente sección de los ejemplos.
En los referente al esquema B: se presenta otra
vía de síntesis de los compuestos considerados, en los que X es un
grupo saliente y que puede ser el mismo o distinto según su
aparición, R es alquilo inferior y puede ser igual o diferente
según su aparición y Ar, m, n, p, q, R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados definidos en esta descripción.
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Esquema
B
En el paso 1 del esquema B se somete el
compuesto cetona a a una reacción de alquilación para obtener un
compuesto hidroxi-éster e. El compuesto cetona a puede ser uno
cualquiera de una gran variedad de compuestos arilsulfonil-,
arilsulfanil- o arilsulfinil-indanona y tetralinona,
tal como se ha mencionado antes. La alquilación del paso 1 puede
efectuarse por tratamiento del compuesto cetona a con cinc e yodo y
posterior tratamiento con un compuesto éster de haloalquilo, por
ejemplo el bromopropionato de etilo (en el que X es bromo, n es 1,
R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R es etilo).
En el paso 2 se deshidrata el compuesto
hidroxi-éster e por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido
para-toluenosulfónico, obteniéndose un compuesto
éster insaturado f. En ciertas formas de ejecución, la
deshidratación del paso 2 puede tener lugar de modo espontáneo
durante el paso 1 y de este modo puede omitirse el paso 2.
En el paso 3 tiene lugar una reacción de
reducción, en la que se hidrogena la insaturación residual del
compuesto f por tratamiento con hidrógeno en presencia de un
catalizador idóneo de platino o paladio, obteniéndose el compuesto
éster g.
En el paso 4 se somete el compuesto g a una
reducción y después a una alquilsulfonilación, obteniéndose el
compuesto sulfonato h. Este paso puede realizarse por tratamiento
del compuesto g con un agente reductor, por ejemplo el hidruro de
litio y aluminio para obtener un alcohol (que no se representa),
este último se trata seguidamente con un haluro de alquilsulfonilo,
por ejemplo el cloruro de metanosulfonilo.
La aminación del compuesto arilsulfonato h en el
paso 5 proporciona el compuesto amina i. Esta aminación consiste en
muchas formas de ejecución en el tratamiento del compuesto sulfonato
h con azida sódica para obtener el compuesto azido (no
representado), que se reduce a continuación empleando el hidruro de
litio y aluminio o un agente reductor similar y se purifica
seguidamente en medio ácido para obtener la amina i.
Al igual que en el caso del esquema A, son
posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema B que
resultarán evidentes a los expertos en la materia. En tales
variaciones puede tratarse el compuesto sulfonato h con un cianuro
para obtener un compuesto nitrilo, que se reduce seguidamente para
obtener una amina. El compuesto amino i puede someterse a una
reacción ulterior para obtener los grupos funcionales
monoalquilamino, dialquilamino, amidinilo, guanidinilo,
imidazolinilo, imidazolinilamino y otros, ya mencionados antes. Los
detalles específicos para la obtención de los compuestos de la
fórmula I se describen en la siguiente sección de los ejemplos.
Los compuestos de la invención tienen afinidad
selectiva con los receptores 5-HT, incluido el
receptor 5-HT_{6} y el
5-HT_{2A} o ambos, por lo que se espera que sean
útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, los
trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer
(intensificación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño,
los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia y
obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), abstinencia del abuso de drogas o
fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se espera además que dichos compuestos sean útiles
para el tratamiento de ciertos trastornos del tracto
gastrointestinal (GI), por ejemplo el trastorno intestinal funcional
y el síndrome del intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica.
A continuación se describen las técnicas "in vitro"
para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo con el
receptor 5-HT6 y con el receptor
5-HT2A mediante ensayos de fijación de radioligando
y ensayos funcionales, descritos a continuación.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los modos de administración aceptables para los
agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos
de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al
día, con preferencia 1-100 mg al día y con
preferencia especial 1-30 mg al día, en función de
muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la
que va dirigida la administración y las preferencias y la
experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona
experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de
experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos
personales y a la descripción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención se
administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los
contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la
bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o
parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la
administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de
administración es en general el oral utilizando un régimen
conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de
la dolencia.
\newpage
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes
convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unitarias de
dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del
principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria
deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la
liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o,
con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta,
son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e
idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo en calidad de principio activo. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más
sustancias que actúen además como diluyentes, aromas,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de
encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido
finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente
dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo
general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante
suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con
preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. El término "preparación"
designa la formulación del compuesto activo junto con el material de
encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en
la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por
el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen
los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas,
píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas
para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan
las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a
convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes
del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya
conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden
contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p. ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p. ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p. ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los
colutorios que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.
ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede
administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p. ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p. ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p. ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se
subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación
unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o
incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de
cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. A
continuación se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones y ejemplos que siguen se
presentan para permitir a los expertos en la material una mejor
comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse
como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como
meramente ilustrativas y representativas de la misma. En los
ejemplos pueden utilizarse las abreviaturas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
DCM = diclorometano/cloruro de metileno
DMF = N,N-dimetilformamida
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
tBuOH = tert-butanol
GC = cromatografía de gases
HMPA = hexametilfosforamida
HPLC = cromatografía de líquidos de alta
eficacia
mCPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
MeCN = acetonitrilo
NMP = N-metilpirrolidona
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetrahidrofurano
LDA = diisopropilamida de litio
CCF = cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención
1
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema C.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
Paso 1
Se añade una solución de
3-fluorbenzaldehído (35,38 g, 285,07 mmoles) en 35
ml de dimetilformamida (DMF) a una solución calentada (48ºC) de
acrilato de metilo (26,28 ml, 25,03 g, 290,7 mmoles) y KCN en polvo
en atmósfera de argón. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC
durante 2 horas y entonces se vierte sobre 500 ml de agua. Se
extrae esta fase acuosa dos veces con 500 ml de Et_{2}O y una vez
con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua y una solución saturada de salmuera y después se secan con
MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida,
obteniéndose 50,89 g (242,2 mmoles, 84,93%) del
4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato
de metilo en forma de aceite. EM: 211 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera
de argón durante 2 horas una solución de
4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato
de metilo (28,27 g, 134,49 mmoles), hidrazina monohidratada (26,1
ml, 26,93 g, 537,96 mmoles) y KOH (22,64 g, 403,47 mmoles) en
etilenglicol (150 ml). Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye
con 1,5 litros de agua, se añaden 500 ml de Et_{2}O y se
acidifica la mezcla por adición de HCl 6 M con agitación, a
continuación se añaden otros 500 ml de Et_{2}O. Se separa la fase
orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 ml de 500 ml
de Et_{2}O/EtOAc (3:1). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con agua, una solución saturada de salmuera y después se secan con
MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un aceite parduzco, que se eluye a través de gel de
sílice utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del
disolvente a presión reducida se obtienen 18,44 g (101,21 mmoles,
75,26%) del ácido
4-(3-fluor-fenil)-butírico
en forma de aceite. EM: 183 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se agita a 85ºC durante 15 minutos una solución
de ácido metanosulfónico (75 ml) y P_{2}O_{5}, con lo cual se
disuelve la mayor parte del P_{2}O_{5}. Se añaden por goteo
otros 15 ml de ácido metanosulfónico y se agita la mezcla a 85ºC
durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de
agua y se extrae dos veces con 400 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua
y una solución saturada de salmuera y después se secan con
MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice
utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente a
presión reducida se obtienen 6,06 g (36,91 mmoles, 53,97%) de la
6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite amarillo. EM: 165 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se calienta a 80ºC en atmósfera de argón una
solución de
6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(5,51 g, 33,56 mmoles), bencenotiol (4,07 g, 3,79 ml, 36,92 mmoles)
y K_{2}CO_{3} (9,28 g, 67,12 mmoles) en 50 ml de
N-metilpirrolidona (NMP) y se agita a 80ºC durante 2
horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se
diluye con 300 ml de EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase
acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y
después se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de
sílice utilizando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del
disolvente a presión reducida se obtienen 8,05 g (31,65 mmoles,
94,31%) de la
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite amarillo pálido. EM: 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Se agita a temperatura ambiente una solución de
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(8,05 g, 31,65 mmoles) en MeOH/MeCN (50 ml de cada). Se disuelve el
OXONE^{TM} (peroximonosulfato potásico, 77,83 g, 126,60 mmoles)
en 50 ml de agua y se añade a la mezcla reaccionante en agitación.
Se agita la mezcla reaccionante 15 horas y se concentra a presión
reducida. Se diluye el residuo acuoso resultante con 500 ml de agua
y se extrae tres veces con 300 ml de EtOAc. Se reúnen los
extractos, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y
se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de
sílice con hexano y después con cloroformo. Por eliminación del
disolvente a presión reducida se obtienen 6,55 g (22,87 mmoles,
72,27%) de un sólido blanco, que se recristaliza en
EtO_{2}/hexanos. EM: 287 (M+H)^{+}.
De manera similar, aplicando el procedimiento
anterior con 3-clorobencenotiol en paso 4 se obtiene
6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
EM: 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención
2
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema D.
Esquema
D
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden el fluorbenceno (50 ml, 530 mmoles) y
tricloruro de aluminio (156 g, 1,17 moles) a 500 ml de cloruro de
metileno y se agita la mezcla reaccionante. Se añade anhídrido
succínico (50 g, 500 mmoles) en una sola vez a la mezcla
reaccionante agitada y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción por adición
cautelosa de HCl del 10% y se vierte la mezcla reaccionante sobre
500 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 250 ml de
cloruro de metileno y se reúnen las fases orgánicas, se secan
(MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose 62 g
(316 mmoles, 59,6%) del ácido
4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico
en forma de sólido en bruto. EM: 197 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden el ácido
4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico
(10,0 g, 51 mmoles), tiofenol (5,2 g, 51 mmoles) y carbonato
potásico en polvo (13,8 g, 100 mmoles) a 25 ml de sulfóxido de
dimetilo (DMSO). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante
2 horas, después se enfría y se diluye por adición de 250 ml de
agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc y
se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran
a presión reducida, obteniéndose 11 g (38,5 mmoles, 75,5%) del
ácido
4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
en forma de sólido en bruto. EM: 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
Se lava cinc en polvo (66 g) con HCl del 2%, se
añade a una solución de HgCl_{2} (6 g) en 50 ml de HCl 6M. Se
agita vigorosamente esta mezcla durante 5 minutos y se decanta el
exceso de líquido. A continuación se añade la mezcla a una
suspensión agitada mecánicamente de ácido
4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
(6,5 g, 22,7 mmoles) en 450 ml de HCl 6M y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 5 días. Después se
decanta la mezcla para eliminar el exceso de HCl y se interrumpe la
reacción por adición de 250 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa
tres veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se
secan a presión reducida, obteniéndose 5,0 g (18,4 mmoles, 81%) del
ácido
4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
en forma de sólido en bruto. EM: 273 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ácido
4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
(5,0 g, 18,4 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añaden
el cloruro de oxalilo (1,8 ml, 20 mmoles) y una gota de DMF y se
agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y luego se concentra a
sequedad a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en 40
ml de 1,2-dicloroetano y se añade en una sola vez
el tricloruro de aluminio (0,85 g, 25 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante durante 1 hora y se interrumpe la reacción por adición
de HCl del 2%. Se extrae esta mezcla acuosa dos veces con 100 ml de
EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran, obteniéndose 2,54 g (10 mmoles, 55,5%) de
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de residuo gomoso. EM: 255 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
() en 50 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve
el OXONE^{TM} (13,5 g, 22 mmoles) en 10 ml de agua y se añade a la
solución agitada. Se agita la mezcla reaccionante durante 8 horas y
después se concentra a presión reducida. Se diluye el residuo
acuoso resultante con 200 ml de agua y se extrae tres veces con 100
ml de EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan con MgSO_{4} y se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite,
que se eluye a través de gel de sílice con una mezcla 1:1 de
EtOAc/hexanos. Por eliminación del disolvente a presión reducida se
obtienen 1,7 g (5,9 mmoles, 59%) de la
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite. EM: 287 (M+H)^{+}.
De modo similar, aplicando el procedimiento
anterior con 4-fluorbencenotiol en paso 2, se
obtiene la
7-(4-fluor-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
EM: 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención
3
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema E.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata la
5-fluor-1-indanona
de Aldrich Sigma Chemical Co. (nº de catálogo:
18,566-3) con bencenotiol en presencia de carbonato
potásico aplicando el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1,
obteniéndose la
5-fenilsulfanil-indan-1-ona.
EM: 241 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata la
5-fenilsulfanil-indan-1-ona
con OXONE^{TM} aplicando el procedimiento del paso 5 de la
obtención 1, obteniéndose
5-fenilsulfonil-indan-1-ona.
EM: 273 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema F.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
F
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
de la anterior obtención 1 (4,0 g, 14 mmoles), cianuro de
trimetilsililo (10,0 g, 100 mmoles) e yoduro de cinc (0,25 g) y se
agitan en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después se
diluye la mezcla reaccionante por adición de 200 ml de Et_{2}O, se
lava con agua fría y se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se
concentra a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve
el aceite en 250 ml de tolueno y se le añaden 0,5 g de ácido
para-toluenosulfónico. Se mantiene la mezcla
reaccionante en ebullición a reflujo durante tres horas, se enfría y
se elimina el disolvente a presión reducida. Se eluye el producto
en bruto a través de gel de sílice a una presión media con EtOAc al
5% en hexanos, obteniéndose 1,8 g (6,1 mmoles, 44%) de
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-naftaleno-1-carbonitrilo
(racémico), en forma de aceite. EM: 296 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor Parr se introducen el
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-naftaleno-1-carbonitrilo
(5,1 g, 17,2 mmoles), 70 ml de EtOH y 50 ml de ácido acético y se
añade 1,0 g de paladio al 10% sobre carbón (Fluka Chemica Co.). Se
agita la mezcla reaccionante durante 15 horas con una presión de 55
psi de hidrógeno. Se purga el reactor Parr con nitrógeno y se
filtra la mezcla reaccionante. Se vierte el líquido filtrado sobre
500 ml de agua y se extrae la mezcla acuosa dos veces con 200 ml de
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran, obteniéndose 4,6 g (15,5 mmoles, 90%) del
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carbonitrilo
en forma de aceite. EM: 298 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se disuelve el
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carbonitrilo
en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) seco y se agita la mezcla
enfriando en un baño de hielo. Se añade el complejo de
borano-THF (40 ml) a la solución agitada y enfriada
y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno durante
15 horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción
cuidadosamente por adición de 20 ml de HCl del 20% y 60 ml de
metanol. Se eliminan los disolventes a presión reducida y se trata
el residuo acuoso por goteo con NaOH 1M hasta quedar básico. Se
extrae el residuo dos veces con 100 ml de EtOAc y se secan las fases
orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran. Se acidifica el producto en
bruto con HCl diluido en EtOH y se recristaliza en EtOAc,
obteniéndose 3,1 g de
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
en forma de sal clorhidrato. EM: 302 (M+H)^{+}.
De modo similar se obtienen, utilizando un
compuesto naftalenona apropiado en el paso 1:
la
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina,
EM: 302 (M+H)^{+};
la
C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
EM: 337 (M+H)^{+}; y
la
C-[7-(4-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
EM: 320 (M+H)^{+}.
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El procedimiento de síntesis de este ejemplo se
lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el esquema
G.
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Esquema
G
Se disuelven la
C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(1,1 g, 3,2 mmoles) y el dicarbonato de
di-tert-butilo (DiBOC, 0,8 g, 3,7
mmoles) en 50 ml de THF seco y se agita esta mezcla reaccionante a
temperatura ambiente (25ºC) en atmósfera de nitrógeno durante 3
horas. Se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el
residuo en 50 ml de Et_{2}O y se filtra. Se concentra el líquido
filtrado a presión reducida, obteniéndose la
C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
protegida con BOC, que se disuelve directamente en dimetilformamida
seca (20 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se lava el hidruro
sódico (0,17 g, al 60% en peso en aceite, aprox. 4,3 mmoles) con
hexanos y se añade el sólido lavado a la mezcla reaccionante. Se
agita la mezcla reaccionante durante tres horas a la temperatura
del baño de hielo, después se le añaden 0,25 ml (4,0 mmoles) de
yodometano. Se continúa la agitación durante tres horas más y se
interrumpe la reacción por adición de 250 ml de HCl al 0,5% en agua,
frío. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 100 ml de Et_{2}O
y se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve
este aceite en 20 ml de THF y se le añaden 20 ml de HCl en
Et_{2}O. Se evaporan los disolventes y se recristaliza el sólido
resultante en EtOH - Et_{2}O, obteniéndose 0,3 g de
[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina
en forma de sal clorhidrato. EM: 351 (M+H)^{+}.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema H.
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Esquema
H
Se disuelven la
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
(0,4 g, 1,32 mmoles) y el imidato de etilo (acetimidato de etilo,
0,17 g, 1,32 mmoles) en 10 ml de etanol absoluto y se agita la
mezcla reaccionante en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 8 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un aceite en bruto, que se recristaliza en
Et_{2}O/EtOH en forma de sal oxalato. EM: 343
(M+H)^{+}.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema I.
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Esquema
I
Se disuelven la
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
(1,0 g, 3,5 mmoles), el clorhidrato de la
1H-pirazol-1-carboxamidina
(0,5 g, 3,5 mmoles) y 1,2 ml de
dietil-isopropilamina (7,0 mmoles) en 10 ml de DMF.
Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante tres horas,
después se enfría y se diluye por adición de 75 ml de agua. Se
extrae la mezcla acuosa dos veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen las
fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente
a presión reducida y se purifica el aceite resultante por
cromatografía de presión media (gel de sílice,
MeOH/CHCl_{3}/NH_{4}OH = 10:89:1), obteniéndose 0,4 g (1,16
mmoles, 33%) de la
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina,
EM: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema J.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
J
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden la
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
(100 mg, 0,31 mmoles) y el yodhidrato de
2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol
(76 mg, 0,31 mmoles) a 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se calienta la
mezcla reaccionante a reflujo suave hasta que se haya evaporado la
totalidad del disolvente. Se calienta la mezcla reaccionante a
150ºC durante 30 minutos y después se enfría. Se basifica la mezcla
en bruto por adición por goteo de una solución acuosa de NaOH y
después se purifica por cromatografía de líquidos preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 90:10) a través de una columna corta de gel
de sílice. Por eliminación del disolvente se obtienen 57 mg (47%)
de la
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina.
EM: 370 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema K.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
K
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden la
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina
(0,125 g, 0,41 mmoles) y el clorhidrato de la
5,5-dimetil-2-metilsulfanil-hexahidro-pirimidina
a 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se calienta la mezcla reaccionante
manteniéndola en un reflujo suave hasta que se haya evaporado la
totalidad del disolvente. Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC
durante 30 minutos y después se enfría. Se basifica la mezcla en
bruto por adición por goteo de una solución acuosa de NaOH, después
se purifica por cromatografía de líquidos preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 90:10) y se recristaliza en
CH_{2}Cl_{2}/éter, obteniéndose 58 mg (31%) de la
(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-amina;
p.f. = 140-145ºC. EM: 413 (M+H)^{+}.
\newpage
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema L.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
L
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 10
minutos una solución/suspensión de benceno anhidro (25 ml), cinc
metálico en polvo (0,505 g, 7,72 mmoles), I_{2} (0,01 g) y
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
Se añade el bromopropionato de etilo (0,784 ml, 1,18 g, 7,07 mmoles)
y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2,5 horas. Se
deja enfriar la mezcla reaccionante, se diluye con 300 ml de agua y
se extrae dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de salmuera, se
secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida, obteniéndose
el
(6-bencenosulfonil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de metilo. EM: 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 2
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2
horas en una trampa Dean-Stark una solución de
(6-bencenosulfonil-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de metilo (1,28 g, 3,42 mmoles) y ácido
para-toluenosulfónico (0,50 g) en 250 ml de benceno.
Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre 500 ml de EtOAc y
se lava esta fase orgánica con agua, una solución saturada de
NaHCO_{3} y se seca (MgSO_{4}). Por concentración a presión
reducida se obtiene un aceite oscuro, que se purifica por elución a
través de gel de sílice (hexanos:EtOAc = 7:3), obteniéndose 0,991 g
(2,78 mmoles, 81,2% de un sólido cristalino blanco. EM: 357
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
En un reactor Parr de 1 l se disuelve el
(6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilideno)-acetato
de metilo (5,63 g, 15,8 mmoles) en 300 ml de EtOAc y se le añade 1,0
g de paladio/carbón activo. Se agita la mezcla reaccionante durante
8 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi, después se filtra la
mezcla a través de un cartucho de CELITE^{TM}. Se concentra el
líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se
disuelve en hexanos:EtOAc (3:2) y se eluye a través de gel de
sílice, obteniéndose 5,22 g (14,56 mmoles, 92,2%) del
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de metilo. EM: 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se enfría a 0ºC en atmósfera de argón una
solución de
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de metilo (5,22g, 14,56 mmoles) en Et_{2}O anhidro (50 ml) y con
una jeringuilla se le añaden por goteo 21,84 ml de hidruro de litio
y aluminio (21,84 mmoles) en THF. Se añaden otros 50 ml de THF seco
y se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se interrumpe la
reacción por adición cuidadosa de 500 ml de agua y se extrae la
mezcla acuosa resultante dos veces con 250 ml de EtOAc. Por
concentración de la fase orgánica se obtiene un aceite en bruto,
que se purifica por elución a través de gel de sílice con una mezcla
1:1 de hexanos:EtOAc. Se evapora el disolvente, obteniéndose un
sólido que se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno seco. Se
enfría la solución a 0ºC y se le añaden la piridina (4,0 ml, 49,5
mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (1,69 ml, 21,84 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante durante 3 horas, durante este tiempo se
deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla tres veces con 250 ml
de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose un aceite que se disuelve en benceno
y se somete a una destilación azeotrópica para eliminar la piridina
residual. Se elimina el disolvente, se disuelve el aceite
resultante en cloruro de metileno y se eluye a través de gel de
sílice con una mezcla 1:1 de hexanos:EtOAc. Se elimina de nuevo el
disolvente, obteniéndose el metanosulfonato de
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo
en forma de sólido blanco (4,44 g, 11,25 mmoles, 77,3%) EM: 396
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Se agita en atmósfera de argón a temperatura
ambiente una solución de metanosulfonato de
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo
(1,12 g, 2,84 mmoles) en DMF seca (25 ml). Se añaden el yoduro
potásico sólido (0,25 g) y la azida sódica (0,185 g, 2,84 mmoles) y
se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 48 horas. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se extrae la
mezcla acuosa cuatro veces con 150 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite, que se
purifica por elución a través de gel de sílice con hexanos:EtOAc
(3:2). Una vez eliminado el disolvente se disuelve el aceite
resultante en THF seco, se enfría a 0ºC y se añaden por goteo con
una jeringuilla 5,68 ml de hidruro de litio y aluminio en THF (5,68
mmoles) a la mezcla reaccionante agitada. Se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente (unos 30 minutos) y se
interrumpe la reacción por adición de 250 ml de agua. Se extrae la
solución acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc y se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve
el aceite en MeOH, se le añaden 2 ml de HCl (2M en Et_{2}O) y se
calienta suavemente la solución, después se enfría. Se recristaliza
el residuo resultante en MeOH/Et_{2}O, obteniéndose 0,17 g (0,483
mmoles, 17%) de sal clorhidrato de la
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina.
EM: 316 (M+H)^{+}.
De modo similar, utilizando la
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
la
5-fenilsulfonil-indan-1-ona
y la
6-(2-fluor-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
respectivamente, en el paso 1, se obtienen:
la
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina,
EM: 316 (M+H)^{+}.
la
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etilamina,
EM: 302 (M+H)^{+}; y
la
2-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-etilamina,
EM: 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema M.
Esquema
M
Se añade la
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina
(0,1 g, 0,32 mmoles) a 5 ml del dimetilacetal de la
dimetilformamida y se calienta la mezcla reaccionante a 95ºC durante
dos horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se interrumpe la
reacción por adición de 100 ml de agua. Se extrae la mezcla acuosa
dos veces con 150 ml de EtOAc y se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a
presión reducida, obteniéndose un aceite. Se disuelve el aceite en
bruto en cloruro de metileno y se eluye a través de gel de sílice
con una mezcla 1:1 de hexanos:EtOAc, a continuación se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,1 g (0,26 mmoles,
81%) de la
N'-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-N,N-dimetil-acetamidina.
EM: 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema N.
Esquema
N
Aplicando el procedimiento descrito en Journal
of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862
(1996), se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos una
solución de 0,680 g (2,16 mmoles) de
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina
y formaldehído acuoso (0,439 ml de una solución al 37%, 5,40 mmoles)
en 35 ml de 1,2-dicloroetano. Se añade el
NaBH(OAc)3 (2,75 g, 12,96 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade
lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} para
interrumpir la reacción y se extrae la mezcla acuosa dos veces con
250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
salmuera y se secan (MgSO_{4}). Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtiene un aceite, que se eluye a través de una
columna de gel de sílice con hexanos/EtOAc (6:4), obteniéndose la
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-
il)-etil]-dimetil-amina, que se recristaliza en forma de sal oxalato, 0,340 g (0,90 mmoles, 41,6%). EM: 344 (M+H)^{+}.
il)-etil]-dimetil-amina, que se recristaliza en forma de sal oxalato, 0,340 g (0,90 mmoles, 41,6%). EM: 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema O.
Esquema
O
Paso 1
Se calienta a 95ºC en atmósfera de argón con
agitación durante 24 horas una solución de metanosulfonato de
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo
(1,21 g, 3,07 mmoles), cianuro potásico (0,799 g, 12,27 mmoles) e
yoduro potásico (0,25 g) en 50 ml de DMF. Se enfría la mezcla
reaccionante y se vierte sobre 500 ml de agua. Se extrae la mezcla
acuosa tres veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con agua, una solución saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}).
Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un
aceite que se purifica por elución a través de gel de sílice
(hexanos:EtOAc = 1:1). Por eliminación del disolvente a presión
reducida se obtienen 0,950 g (2,97 mmoles, 95,1%) del
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo
en forma de sólido cristalino blanco. EM: 326
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se disuelve el
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo
(0,740 g, 2,27 mmoles) en THF seco y se agita la mezcla
reaccionante en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añade
por goteo el BH_{3}.THF (6 ml) y se mantiene la mezcla
reaccionante en agitación durante 15 horas. Se interrumpe la
reacción por adición cuidadosa de HCl al 10% en agua, después se
agita durante 10 minutos. Se somete la mezcla reaccionante a
presión reducida para eliminar el THF. Se diluye la solución acuosa
resultante con 10 ml de EtOH, se basifica por adición de una
solución 0,5 M de NaOH y se calienta 75ºC durante 15 minutos. Se
enfría la solución y se extrae tres veces con 150 ml de EtOAc. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución
saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}). Por evaporación del
disolvente a presión reducida se obtiene un aceite que se purifica
por elución a través de gel de sílice (MeOH:CHCl_{3} = 5:95). Por
eliminación del disolvente se obtienen 0,190 g (0,577 mmoles,
25,4%) de la
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propilamina
en forma de aceite, que se recristaliza en EtOH/EtOAc, en forma de
sal oxalato (0,140 g, 0,334 mmoles, 14,7% de rendimiento total). EM:
330 (M+H)^{+}.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema P.
Esquema
P
Se disuelve el
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionitrilo
(0,45 g, 1,4 mmoles) en una mezcla de 15 ml de EtOH y 10 ml de
CHCl_{3} y se somete la solución a un borboteo de nitrógeno
durante dos minutos y después de HCl gaseoso durante 15 minutos, a
continuación se deja la mezcla reaccionante en reposo en atmósfera
de HCl gaseoso durante 48 horas. Se concentra la mezcla reaccionante
a sequedad a presión reducida y se disuelve el residuo resultante
en una mezcla de 15 ml de EtOH y 10 ml de CHCl_{3}. Se añade esta
solución por goteo a 50 ml de una solución enfriada con hielo de
NH_{3} (saturado) en MeOH. Se filtra la solución para separar el
NH_{4}Cl, se concentra con vacío y se disuelve en una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}, EtOAc y MeOH (1:1:1). Se separa por filtración el
NH_{4}Cl de esta solución orgánica y se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose 0,32 g (0,94 mmoles, 67%) de la
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina
en forma de aceite. EM: 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema P.
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Esquema
Q
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden el metanosulfonato de
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilo
(0,250 g, 0,634 mmoles), imidazol (0,173 g, 2,54 mmoles), carbonato
potásico (0,175 g, 1,27 mmoles) e yoduro potásico (0,25 g) a 50 ml
de acetonitrilo y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo
durante 16 horas en atmósfera de argón. Se enfría la mezcla
reaccionante y se vierte sobre 300 ml de agua, se extrae dos veces
con 250 ml de EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua, una solución saturada de salmuera y se secan (MgSO_{4}). Se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que
se purifica por elución a través de una columna de gel de sílice con
MeOH/CHCl_{3} (5:95). Se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose 0,180 g (0,491 mmoles, 77,5%) del
1-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol
en forma de aceite. Se recristaliza el aceite en EtOH/HCl,
obteniéndose 0,130 g de la sal clorhidrato correspondiente (0,323
moles, 50,9%). EM: 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema Q.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
R
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para este paso se aplica el procedimiento
general de Salunkhe y Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9),
1523 (1997). Se calienta a 30ºC en atmósfera de nitrógeno seco una
solución 1,0 M de 1,4 ml (1,4 mmoles) de
S-2-metil-CBS-oxazaborolidina
en tolueno y 2,8 ml (15,8 mmoles) del complejo de
borano-dietilanilina en 15 ml de tolueno. Se añade
por goteo durante 2 horas una solución de 3,5 g (13,8 mmoles) de la
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en 15 ml de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a
30-32ºC durante una hora. Se añade por goteo durante
20 minutos el metanol (5,0 ml) y después 10 ml de ácido clorhídrico
1,0N. Se agita la mezcla durante 20 minutos, después se diluye con
50 ml de éter de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con 25 ml
de agua, una vez con 20 ml de una solución saturada de cloruro
sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida. Se recristaliza el residuo en éter/hexano, obteniéndose el
R-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol,
3,49 g (98%), p.f. = 74-75ºC. M+H = 256;
[\alpha]_{D} = -30,8º (c = 1, CHCl_{3}). Se realiza una
HPLC quiral en una columna Chiracel OD (20 micras) eluyendo con
alcohol isopropílico al 5% en hexano, tiempo de retención = 10,9
min, 99,9 ee.
\newpage
Paso 2
Para este paso se aplica el procedimiento
general de Hillier y col., Organic Letters 6(4), 573 (2004).
Se enfría a -55ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 3,3 g
(12,9 mmoles)
R-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol,
5,97 g (25,7 mmoles) de metanotricarboxilato de trietilo y 2,3 ml
de (25,7 mmoles) de trimetilfosfina del 97% en 60 ml de tolueno. Se
añade por goteo el azodicarboxilato de diisopropilo (5,06 ml, 25,7
mmoles) tal cual durante 30 minutos. Se agita la mezcla
reaccionante a -55ºC durante ½ hora, después se deja calentar a 22º
durante 2 horas y se agita a 22ºC durante 1 hora. Se concentra la
solución a presión reducida. Al residuo se le añaden 50 ml de una
solución 3N de hidróxido sódico. Se extrae la mezcla con 200 ml de
éter de dietilo. Se lava la fase orgánica dos veces con 25 ml de 3 N
hidróxido sódico, una vez con 25 ml de agua, dos veces con 25 ml de
ácido clorhídrico 1N, una vez con 25 ml de una solución saturada de
cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a
presión reducida. Se tritura el residuo con 50 ml de éter de etilo
al 50% en hexano. Se separa por filtración el ácido
diisopropilhidrazina-dicarboxílico precipitado. Se
concentra el líquido filtrado y se somete el residuo a
cromatografía de columna a baja presión a través de gel de sílice
de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 10%
en hexano. El producto obtenido es un sólido, 3,71 g (61%), cuya
pureza se determina por HPLC quiral (Chiralpak OJ, isopropanol al
10% en hexano, tiempo de retención = 10,5 minutos) resultando ser
de 90 ee. Una muestra analítica obtenida por recristalización en
éter de etilo/hexano tiene un p.f. de 85-86ºC, M+H
= 470, [\alpha]_{D} = +30,2º (c = 1,0, CHCl_{3}) y una
pureza de 98,8 ee, determinada por análisis de HPLC quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
A una solución de 0,6 g (1,3 mmoles) de
S-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato
de dietilo de 90 ee en 10 ml de metanol y 2 ml de agua se le añaden
2,6 ml de hidróxido sódico 3 N. Se mantiene la mezcla reaccionante
en reflujo durante 18 horas. Se concentra la mezcla a presión
reducida y se disuelve el residuo en 10 ml de ácido acético
glacial. Se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante 4
horas y se concentra a presión reducida. Se reparte el residuo
entre 20 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y 30 ml de acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con 10 ml de agua, 10 ml de una solución
saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se
concentra a presión reducida, obteniéndose el ácido
R-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
en forma de aceite, 0,38 g (98%), M+H = 299. Se convierte una
muestra de este ácido en el éster metílico empleando el
trimetilsilil-diazometano. Por cromatografía HPLC
quiral con una columna Chiralpak OJ, eluyente: alcohol isopropílico
al 10% en hexano, se determina una pureza 90 ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
A una solución de 0,38 g (1,27 mmoles) de ácido
R-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
90 ee en 6 ml de cloruro de metileno se le añaden 2 gotas de DMF y
0,22 ml (2,55 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se agita la solución a
23ºC durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida.
Se disuelve el residuo en 6 ml de acetona y se enfría 0ºC en un
baño de hielo. Se añade por goteo una solución de 0,206 g (3,18
mmoles) de azida sódica en 2 ml de agua y se agita la mezcla
reaccionante entre 0ºCy 22ºC durante 30 minutos. Se diluye la
mezcla con 20 ml de agua, se añaden 25 ml de una solución saturada
de cloruro sódico y se extrae la mezcla con 50 ml de tolueno. Se
seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y luego se mantiene en
reflujo durante 30 minutos. Se concentra la solución a presión
reducida y se disuelve el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se
añade la solución resultante por goteo a una solución de 2,5 ml de
hidruro de litio y aluminio 0,2 M en tetrahidrofurano. Se agita la
mezcla reaccionante a 23ºC durante 30 minutos, después se mantiene
en reflujo durante 20 minutos. Se añade agua hasta que cesa el
desprendimiento de gas. Se filtra la mezcla, se concentra a presión
reducida y se reparte el residuo entre 20 ml de ácido clorhídrico 6
N y 25 ml de éter de etilo. Se enfría la fase acuosa en un baño de
hielo y se basifica fuertemente con lentejas de hidróxido sódico. Se
extrae la mezcla con 35 ml de éter de etilo, se seca la fase
orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se
disuelve el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano y se le añade una
solución de 0,12 g (0,54 mmoles) de dicarbonato de
di-tert-butilo en 2 ml de
tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a 23ºC durante 30
minutos y después se concentra a presión reducida. Se somete el
residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de
gel de sílice 230-400 mesh, eluyendo con acetato de
etilo al 5% en hexano. Se obtiene el
S-metil-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite, 0,13 g (27%) M+H
= 384.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
A una solución de 0,13 g (0,34 mmoles) del
S-metil-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno se le
añaden 0,175 g (1,02 mmoles) del ácido
meta-cloroperbenzoico. Se agita la mezcla
reaccionante a 23ºC durante 30 minutos. Se concentra la solución a
presión reducida y se disuelve el residuo en 25 ml de éter de
etilo. Se lava la solución dos veces con 5 ml de hidróxido sódico
del 5% y 15 ml de agua. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico)
y se concentra a presión reducida, obteniéndose el
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma blanca, 0,1 g
(71%), M+H = 416. HPLC quiral (Chiralpak AS, alcohol isopropílico al
25% en hexano), tiempo de retención = 16,9 minutos, pureza 90
ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
A una solución de 0,1 g (0,24 mmoles) del
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-carbamato
de tert-butilo de pureza 90 ee en 1,0 ml de cloruro
de metileno se le añade 1,0 ml de ácido trifluoracético. Se agita la
mezcla a 23ºC durante 15 minutos. Se concentra la solución a presión
reducida y se recristaliza el residuo en acetato de etilo/éter de
etilo, obteniéndose la sal trifluoracetato de la
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina,
0,093 g (90%), p.f. = 146-147ºC, M+H = 316,
[\alpha]_{D} = +0,4º (c = 1,0, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema S.
Esquema
S
Paso 1
Se disuelven la
6-hidroxitetralona (12 g, 0,072 moles) y la
trietilamina (10 ml, 0,072 moles) en 200 ml de cloruro de metileno y
se enfrían en un baño de hielo. Se añade por goteo el anhídrido
trifluormetanosulfónico (20 g, 0,072 moles) y se agita la mezcla
reaccionante durante 30 minutos. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre 200 ml de agua y se separa la fase orgánica y se seca con
sulfato magnésico. Por evaporación del disolvente a presión reducida
se obtienen 15,5 g del trifluor-metanosulfonato de
5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo
en forma de aceite. EM: 295 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se añaden el
trifluor-metanosulfonato de
5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo
(13,0 g, 0,044 moles), el bencenosulfinato sódico (7,25 g, 0,044
moles), la
4,5-bis(difenilfosfino-9,9-dimetil)-xantona
(1,1 g, 0,004 moles), el
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (1,0
g, 0,004 moles), el carbonato de cesio (5,0 g) y el fluoruro de
tetrabutilamonio (5 ml de una solución 1M en THF) a 100 ml de
tolueno y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante
cuatro horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se seca la
fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a
presión reducida. Se purifica el residuo resultante por
cromatografía de presión media eluyendo con cloruro de metileno, de
este modo se obtienen 5,5 g de
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona;
p.f. = 121ºC. EM: 287 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Para este paso se aplica el procedimiento
general de Salunkhe y Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9),
1523 (1997). Se calienta a 35ºC una solución de la
R-2-metil-CBS-oxaborilidina
(2,2 ml, 0,002 moles, 1M en tolueno) y un complejo de
dietilanilina-borano (4,6 ml, 0,026 moles) en 200 ml
de tolueno. Se añade por goteo durante dos horas la
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(6,5 g, 0,022 moles) en 100 ml de tolueno. Se interrumpe la
reacción con 20 ml de HCl del 10% y después con 30 ml de metanol y
se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se diluye la
mezcla reaccionante con 200 ml de agua, se extrae con acetato de
etilo y se seca con sulfato magnésico. Se evapora el disolvente a
presión reducida y se recristaliza el residuo en tolueno/MTBE,
obteniéndose 6 g del
S-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol;
p.f. = 136ºC. EM: 288 (M+H)^{+}. Pureza: 99%+ ee por
análisis de HPLC quiral con columna Chiralpak AD, eluyendo con IPA
al 5% en hexano, tiempo de retención =29,7 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se disuelven juntos el
S-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
(2,0 g, 6,9 mmoles), la trimetilfosfina (13,9 ml, 13,9 mmoles, 1M
en THF) y metilenotricarboxilato de trietilo (2,9 ml, 13,9 mmoles)
en 75 ml de tolueno y se baja la temperatura de la mezcla
reaccionante hasta -50ºC. Se añade por goteo durante 25 minutos una
solución de azodicarboxilato de
di-t-butilo (3,2 g, 13,9 mmoles) en
15 ml de THF y se agita la mezcla reaccionante a -50ºC durante 30
minutos más. Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25ºC y se
continúa la agitación durante tres horas. Se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo y se seca la fase
orgánica con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía de presión
media, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, de este modo
se obtienen 1,3 g del
R-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato
de dietilo. EM: 504 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Se añaden el
R-2-etoxicarbonil-2-(6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato
de dietilo (1,3 g, 2,6 mmoles), cloruro de litio (0,33 g, 7,8
mmoles) y 0,2 ml de agua a 20 ml de sulfóxido de dimetilo. Se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante dos
horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla
reaccionante con 40 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se
seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,8 g del
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de etilo en forma de aceite. EM: 359 (M+H)^{+}. Pureza:
96% ee según HPLC quiral con columna Chiralpak AD, eluyendo con IPA
al 20% en hexano, tiempo de retención: 12,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
Se añaden el
S-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetato
de etilo (0,8 g, 2,23 mmoles) y 10 ml de NaOH del 10% a 20 ml de
etanol y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 100 ml de
agua y se acidifica con HCl del 10%. Se extrae la mezcla acuosa con
acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico.
Se elimina el disolvente a presión reducida y se recristaliza el
residuo en MTBE, obteniéndose 0,4 g del ácido
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético.
EM: 331 (M+H)^{+}; p.f. = 144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
Se disuelven el ácido
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
(0,3 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) en 15 ml de
acetona y se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo. A la
mezcla reaccionante en agitación se le añade por goteo durante
cinco minutos el cloroformiato de n-butilo (0,15 ml,
1,1 mmoles). Se agita durante 220 minutos más y se añade por goteo
la azida sódica (0,13 g, 2,1 mmoles) en 5 ml de agua. Se agita la
mezcla reaccionante durante 20 minutos más a la temperatura del baño
de hielo. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua y
se extrae la mezcla acuosa resultante con 70 ml de tolueno. Se seca
esta solución toluénica con sulfato magnésico y se filtra. Después
se mantiene la solución toluénica en ebullición a reflujo durante
30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en
una mezcla de 10 ml de THF y 30 ml de éter de dietilo y se enfría
en un baño de hielo. Se añade por goteo el hidruro de litio y
aluminio (3 ml de una solución 1M en éter) y se agita la suspensión
a la temperatura del baño de hielo durante tres horas. Se interrumpe
la reacción con 3 ml de NaOH del 10% y se añade el agente
deshidratante, el sulfato sódico. Se recupera la solución orgánica
por filtración y se elimina el disolvente a presión reducida y se
filtra la mezcla después de 30 min. Se concentra la solución
orgánica, obteniéndose la
R-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metilamina
en forma de aceite. EM: 316 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema T.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
T
\newpage
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 90º durante 45 minutos una mezcla
de
N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetamida
(2,5 gramos, 12,3 mmoles) en 20 ml de ácido sulfúrico del 20%. Se
deja enfriar la solución a temperatura ambiente, con lo cual
precipita el sulfato de la
6-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(no representado) en forma de masa sólida. A este sólido se le
añaden 20 ml de agua y 20 ml de ácido acético glacial. Se agita la
solución resultante en un baño de hielo y se le añade por goteo
durante 0,5 horas una solución de 1,72 gramos (25 mmoles) de
nitrito sódico en 15 ml de agua. Se vierte lentamente la mezcla
reaccionante sobre una solución bien agitada de 8 gramos (48
mmoles) de yoduro potásico en 80 ml de agua. Se extrae la mezcla con
200 ml de éter de etilo y se lava la fase orgánica con agua,
después con una solución saturada de hidrogenosulfito sódico,
finalmente con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la
fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de
baja presión a través de gel de sílice 230-400 mesh
eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Se obtiene la
6-yodo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de sólido blanco, 3,12 gramos (94%), p.f. =
77-78º.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 30ºC una solución de la
R-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(MCBSOB, 3,7 ml (3,7 mmoles) de una solución 1,0 M en tolueno) y un
complejo de borano-dietilanilina (BDEA, 7,5 ml, 42
mmoles) en 40 ml de tolueno. Se añade por goteo durante 2,5 horas
una solución de la
6-yodo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(10 gramos, 36,8 mmoles) en 40 ml de tolueno. Se agita la mezcla
reaccionante a 30ºC durante 0,5 horas más. A esta solución se le
añaden (a temperatura ambiente) 20 ml de metanol. Después de 0,25
horas se añaden lentamente 50 ml de ácido clorhídrico 1N. Se agita
la mezcla durante 20 minutos y a continuación se extrae con 200 ml
de éter de etilo. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico
1N, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase
orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Al
residuo aceitoso se le añaden 100 ml de hexano caliente. Una vez
finalizada la cristalización se recoge el sólido blanco y se seca,
obteniéndose el
S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol,
9,62 gramos (95%); p.f. = 102-103º, M^{+}. = 274,
[\alpha]_{D} = +12,2º (c = 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
(9,5 gramos, 34,7 mmoles) y metanotricarboxilato de trietilo
(TEMTC, 16 gramos, 69,3 mmoles) en 150 ml de tolueno se le añaden 70
ml de trimetilfosfina 1,0 M en tolueno. Se agita la solución y se
enfría a -50º en atmósfera de nitrógeno. Se añade por goteo el
azodicarboxilato de isopropilo tal cual (DIADC, 14 ml, 69,3 mmoles)
durante 0,5 horas. Se concentra la solución a presión reducida. Al
residuo se le añaden 100 ml de agua y 100 ml de hidróxido sódico 3N.
Se extrae la mezcla con éter de dietilo y se lava la fase orgánica
con hidróxido sódico 3N, agua, ácido clorhídrico 1N, agua de nuevo,
después una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar
la solución (sulfato magnésico), se concentra a presión reducida.
Al residuo se le añaden 25 ml de éter de dietilo. Pasados 10 minutos
se separa por filtración el depósito cristalino del
1,2-hidrazinadicarboxilato de diisopropilo. Se
concentra el líquido filtrado a presión reducida y se somete el
residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de
gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato
de etilo al 7% en hexano. Se obtiene el
R-2-etoxicarbonil-2-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato
de dietilo en forma de sólido cristalino blanco (recristalizado en
hexano), 14,84 gramos (88%), p.f. = 86-87º,
[\alpha]_{D} = -20,3º (c = 1, cloroformo), M^{+}. =
488.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
R-2-etoxicarbonil-2-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonato
de dietilo (14 gramos, 28,7 mmoles) en 25 ml de metanol se le
añaden 60 ml de agua y 60 ml de hidróxido sódico 3N. Se mantiene la
mezcla reaccionante en reflujo durante 20 horas, después se
concentra a presión reducida. Al residuo se le añaden 200 ml de
ácido acético glacial. Se mantiene la solución en ebullición a
reflujo durante 3 horas y después se concentra a presión reducida.
Se reparte el residuo entre 60 ml de agua y 300 ml de éter de etilo.
Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a
presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter de
etilo/hexano, obteniéndose el ácido
S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acético,
7,6 gramos (84%), p.f. = 90-91º, M^{+}. = 316,
[\alpha]_{D} = +20º (c = 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
S-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acético
(28,4 gramos, 90 mmoles) en 350 ml de diclorometano se le añaden 5
gotas de DMF y 12 ml (0,135 moles) de cloruro de oxalilo. Se agita
la mezcla reaccionante a 23º durante 1 hora y después se concentra
a presión reducida. Se disuelve el residuo en 250 ml de acetona y
se enfría la solución a 0ºC. Se añade por goteo durante 0,5 horas
una solución de nitrito sódico (12 gramos, 0,18 moles) en 80 ml de
agua. Se diluye la mezcla reaccionante con 400 ml de agua y 200 ml
de una solución saturada de cloruro sódico. Se extrae la mezcla con
500 ml de tolueno y se seca la fase orgánica (sulfato magnésico),
después se mantiene en ebullición a reflujo durante 0,5 horas. Se
concentra la solución a presión reducida. Se disuelve el residuo en
150 ml de dioxano y se vierte la solución por goteo durante 40
minutos sobre una solución hirviente de 250 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Se decanta la solución para separarla de una pequeña
cantidad de brea y se concentra a presión reducida el material
decantado caliente. Se recristaliza el residuo en etanol/éter de
etilo, obteniéndose la
R-C-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-il)-metilamina
en forma de sal clorhidrato, 23,3 gramos (80%), p.f. =
276-277º, M^{+} = 287, [\alpha]_{D} =
-2,8º (c = 1, metanol).
\newpage
Paso 6
A una mezcla agitada del clorhidrato de la
R-C-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-il)-metilamina
(15 gramos, 46,4 mmoles) y 8 ml de la trietilamina en 250 ml de THF
se le añade por goteo una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (10,9 gramos, 49,9
mmoles) en 50 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 23º
durante 2 horas, después se concentra a presión reducida. Se
reparte el residuo entre 300 ml de éter de etilo y 150 ml de agua.
Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a
presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter de
dietilo/hexano, obteniéndose el
R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo, 12,91 gramos (72%), p.f. =
121-122ºC, M^{+} = 387, [\alpha]_{D} =
+24º (c = 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
Para este paso se aplica el procedimiento
general de Itoh y Mase, Organic Letters 6(24), 4587 (2004).
Se mezclan con 15 ml de dioxano el
R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (0,5 gramos, 1,29 mmoles), el
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,059
gramos, 0,064 mmoles), el
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(0,074 gramos, 0,128 mmoles), la
diisopropiletil-amina (0,333 gramos, 2,58 mmoles) y
el 3-metoxi-tiofenol (0,2 gramos,
1,42 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50º durante 1 hora,
después se diluye con 50 ml de éter de dietilo y se filtra. Se lava
el líquido filtrado con 10 ml de agua, se seca (sulfato magnésico)
y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a una
cromatografía de columna de baja presión a través de gel de sílice
de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al 10%
en hexano. Se recristaliza el producto eluido en hexano,
obteniéndose el
R-[6-(3-metoxi-fensulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de tert-butilo, 0,46 gramos (89%), p.f. =
73-74ºC, M^{+} = 399, [\alpha]_{D} =
+26,6º (c = 1, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 8
A una solución de
R-[6-(3-metoxi-fensulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de tert-butilo (0,2 gramos, 0,5 mmoles) en 10 ml de
diclorometano se le añade el ácido
m-cloroperbenzoico (0,3 gramos, 1,34 mmoles, de un
77% de sólidos). Se agita la mezcla reaccionante a 23º durante 0,5
horas. Se concentra la solución a presión reducida y se reparte el
residuo entre 50 ml de acetato de etilo y 30 ml de hidróxido sódico
del 5%. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de
cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a
presión reducida, obteniéndose el
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de tert-butilo, 0,21 gramos (97%), M^{+}Na =
454.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 9
A una solución del
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de tert-butilo (0,2 gramos, 0,46 mmoles) en 3 ml de
DMF se le añaden 0,025 gramos (1 mmol) de hidruro sódico del 100%. A
esta mezcla se le añade el yodometano (0,1 ml, 1,6 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a 23º durante 2 horas, después se
diluye con 25 ml de agua y se extrae con 40 ml de acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de
cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de columna de
baja presión a través de gel de sílice de 230-400
mesh, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. Se obtiene el
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma, 0,15 gramos
(73%), M^{+}. = 445, [\alpha]_{D} = +16,4º (c = 1,
metanol).
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Paso 10
Se concentra a presión reducida una solución
caliente de
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-carbamato
de tert-butilo (0,12 gramos, 0,27 mmoles) en 2 ml
de TFA. Al residuo se le añaden 0,5 ml de metanol y 1,0 ml de ácido
clorhídrico 1N en éter de etilo. Se calienta la mezcla a ebullición
durante 30 segundos y seguidamente se concentra a presión reducida.
Se obtiene el clorhidrato de la
R-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilmetil]-metil-amina
por recristalización en metanol/acetato de etilo/éter de etilo,
0,08 gramos (78%), p.f. = 194-195º, M^{+}H = 346,
[\alpha]_{D} = -3,4º (c = 1, metanol).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 15 se
obtienen de forma similar:
el clorhidrato de la
R-C-[6-(-3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina:
p.f. = 188-189ºC, M^{+}H = 332,
[\alpha]_{D} = -6,0º (c = 1, metanol);
el clorhidrato de la
R-C-[6-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
p.f. = 265-266ºC, M^{+}H = 380;
la
R-C-[6-(1H-pirazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
p.f. = 181-182ºC, M^{+}H = 292;
el oxalato de la
R-C-[6-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina:
p.f. = 196-197ºC, M^{+}H = 306;
la
R-C-[6-(3H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
M^{+}H = 341;
la
R-C-[6-(5-fluor-3H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
M^{+}H = 359;
la
R-C-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
M^{+}H = 291.
el clorhidrato de la
R-metil-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina,
M^{+}H = 305;
el oxalato de la
R-C-[6-(6-fluor-3H-bencimidazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
M^{+}H = 360;
el clorhidrato de la
R-C-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina,
p.f. = 248-249ºC, M^{+}H = 320,
[\alpha]_{D} = +25,2º (c = 1, metanol);
el clorhidrato de la
R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina,
M^{+}H = 334, [\alpha]_{D} = +18,5º (c = 1,
metanol);
el clorhidrato de la
R-C-(6-bencenosulfonil-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina,
M^{+}H =320, [\alpha]_{D} = +11,2º (c = 0,5,
metanol);
el oxalato de la
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina,
M^{+}H = 334; y
el oxalato de la
etil-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina,
M^{+}H = 348.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema U.
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Esquema
U
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Paso 1
Se obtiene el
3-cianobencenosulfinato sódico empleado en este paso
calentando a 80ºC una solución de sulfito sódico (3,2 gramos, 25,2
mmoles) en 10 ml de agua y añadiéndole por goteo una solución de
cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (2,55 gramos,
12,6 mmoles) en 7 ml de THF y una solución de bicarbonato sódico
(2,1 gramos, 25,2 mmoles). Se extrae la mezcla con éter de dietilo
y se concentra la fase acuosa a presión reducida, se calienta y se
filtra a través de un filtro de fibras de vidrio de tipo Whatman
GF/B. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida,
obteniéndose 1,92 gramos (81%) de
3-cianobencenosulfinato sódico, de p.f. =
216-218ºC.
Aplicando el procedimiento general de Cacchi y
col., J. Organic Chemistry 69(17), 5608-5614
(2004) se calienta a 95ºC durante 4 horas una mezcla del
R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (0,4 gramos, 1,0 mmol),
3-cianobencenosulfinato sódico (0,246 gramos, 1,3
mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
(0,05 gramos, 0,054 mmoles),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(0,062 gramos, 0,108 mmoles), carbonato de cesio (0,53 gramos, 1,5
mmoles) y cloruro de
tetra-n-butil-amonio
(0,362 gramos, 1,3 mmoles) en 10 ml de tolueno. Se diluye la mezcla
reaccionante con 80 ml de acetato de etilo y se lava con una
solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica
(sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se somete el
residuo a una cromatografía de columna de baja presión a través de
gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con acetato
de etilo al 25% en hexano. Se obtiene el
R-[6-(3-ciano-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma, 0,2 gramos (47%),
M^{+}. = 426, [\alpha]_{D} = +5º (c = 1, metanol).
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Paso 2
Aplicando el procedimiento de los pasos 9 y 10
del ejemplo 15 se obtiene el
R-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo
en forma de sal oxalato: p.f. = 212-213ºC, M^{+}H
= 327, [\alpha]_{D} = +5,8º (c = 1, DMSO).
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema V.
Esquema
V
Paso 1
Para este paso se aplica el procedimiento
general descrito por Eaton y col., Organic Chemistry 38(23),
4071-4073 (1973). Se calienta a 65ºC el reactivo de
Eaton, obtenido a partir de 32 g de pentóxido de fósforo y 192 ml
de ácido metanosulfónico. Se le añade una solución de ácido
4-(3,5-difluor-fenil)-butírico
(12,85 gramos, 64,19 mmoles, obtenido del modo descrito por Repke y
col., US-5 538 988) en 30 ml de ácido
metanosulfónico y se calienta la mezcla reaccionante a 65ºC durante
35 minutos. Se vierte la mezcla sobre 1 l de hielo triturado y se
extrae el producto dos veces con 500 ml de una mezcla de 2 partes de
éter de dietilo y 1 parte de acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con un solución saturada de bicarbonato sódico, agua, una
solución saturada de cloruro sódico y después se seca (sulfato
magnésico). Se concentra la solución a presión reducida. Por
recristalización en hexano se aísla la
6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
9,55 gramos (82%), p.f. = 57-58ºC.
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Paso 2
Se calienta a 50ºC durante 0,5 horas una mezcla
de
6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(1,0 gramo, 5,5 moles) y tiofenolato potásico (0,81 gramos, 5,5
mmoles) en 4 ml de DMSO. Se diluye la mezcla con 30 ml de ácido
clorhídrico 0,1N y luego se extrae con 50 ml de éter de dietilo. Se
lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se
concentra a presión reducida. Por recristalización del residuo en
acetato de etilo/hexano se obtiene la
8-fluor-6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona,
0,871 gramos (58%), p.f. = 112-113ºC, M^{+}H =
273.
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Paso 3
Se obtiene el
R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo a partir del
(8-fluor-6-fenilsulfanil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (no representado) por un
procedimiento de los pasos de 2 a 6 del ejemplo 15 anterior, después
oxidando el compuesto sulfanilo para obtener el producto sulfonilo
aplicando el procedimiento del paso 8 del ejemplo 15. M^{+}H =
420.
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Paso 4
Se concentra a presión reducida una solución
caliente del
R-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (0,1 gramos, 0,24 mmoles) en 2 ml de
TFA. Se disuelve el residuo en 5 ml de piridina y se le añaden 0,5
ml de anhídrido acético. Se agita la mezcla reaccionante a 23º
durante 2 horas. Se concentra la solución a presión reducida y se
reparte el residuo entre 25 ml de cloroformo y 5 ml de agua. Se seca
la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida, quedando la
R-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida
en forma de espuma homogénea, 0,06 gramos (69%), M^{+}H =
362.
De manera similar se obtiene la
R-N-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida,
M^{+}H = 383.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema W.
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Esquema
W
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 22
horas una mezcla de la
R-C-[6-fluor-bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(0,28 gramos, 0,877 mmoles),
2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona
(0,25 gramos, 0,96 mmoles, obtenida por el método descrito por Chen
y col., WO 97/36859) y hidróxido sódico (0,038 gramos, 0,96 mmoles)
en 6 ml de etanol. Se concentra la solución a presión reducida
hasta 1/3 de su volumen, se diluye con 25 ml de acetato de etilo y
se lava con 10 ml de una solución de carbonato sódico al 5%. Se seca
la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna a través
de gel de sílice de 230-400 mesh eluyendo con un
gradiente de metanol del 2 al 15% en cloroformo que contiene un
0,25% de hidróxido amónico. Se obtiene la
R-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-3,5-dihidro-imidazol-4-ona
en forma de sólido blanco, 0,205 gramos (58%), M^{+}H = 402.
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El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema X.
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Esquema
X
\newpage
Paso 1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 23º durante 18 horas una mezcla de
R-(6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-naftlen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (2,0 gramos, 5,2 mmoles), tioacetato
potásico (0,713 gramos, 6,24 mmoles),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(0,301 gramos, 0,52 mmoles),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,275
gramos, 0,3 mmoles) y diisopropiletil-amina (1,34
gramos, 10,4 mmoles) en 50 ml de dioxano. Se diluye la mezcla con
100 ml de éter de etilo y se filtra. Se lava el líquido filtrado
con ácido clorhídrico 0,1N, agua y una solución saturada de cloruro
sódico. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra
a presión reducida. Se somete el residuo a una cromatografía de
columna de baja presión a través de gel de sílice de
230-400 mesh eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo del 10 al 15% en hexano. Se obtiene el
R-tioacetato de
S-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo]
en forma de sólido blanco, 0,9 gramos (52%), p.f. =
68-69ºC, M^{+}H = 336, [\alpha]_{D} =
+32,5º (c = 1, cloroformo).
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Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del R-tioacetato
de
S-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo]
(0,84 gramos, 2,5 mmoles) en 10 ml de metanol se le añade 1,0 ml (4
mmoles) de hidróxido sódico 4M. Se concentra inmediatamente la
solución a presión reducida y se reparte el residuo entre 10 ml de
ácido clorhídrico 1,0 M y 50 ml de éter de etilo. Se lava la fase
orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a
presión reducida, obteniéndose el
R-(6-mercapto-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido cristalino, 0,7
gramos (95%), p.f. = 98-99º, M^{+}. = 293,
[\alpha]_{D} = +27,6º (c = 1, cloroformo).
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Paso 3
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El
6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo empleado en este paso se obtiene a
partir de la
5-fluor-3-yodo-benceno-1,2-diamina
con arreglo al procedimiento de Weber y col., WO 94/00124.
Resumiendo, se agita a 100ºC durante 3 horas una mezcla de
5-fluor-3-yodo-benceno-1,2-diamina
(1,3 gramos, 5,16 mmoles) y 1,5 ml de ácido fórmico del 96%,
después se enfría y se añaden 35 ml de hidróxido sódico del 5%. Se
enfría la mezcla en un baño de hielo y se recoge el sólido
resultante, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 1,16
gramos (86%) del
6-fluor-4-yodo-1H-benzoimidazol,
p.f. = 210-211ºC. Se agita a 80ºC durante 20 horas
una mezcla de 1,0 gramo (3,8 mmoles) de este bencimidazol,
dicarbonato de di-tert-butilo (0,92
gramos, 4,2 mmoles) y 5 mg de dimetilaminopiridina en 15 ml de
dioxano, después se concentra a presión reducida. Por purificación
del residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice
de 230-400 mesh eluyendo con acetato de etilo al
30% en hexano se obtiene el
6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido cristalino, 1,38
gramos (100%), p.f. = 73-74ºC.
Se agita a 50ºC durante 1,5 horas una mezcla de
6-fluor-4-yodo-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo (0,33 gramos, 0,92 mmoles),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,047
gramos, 0,05 mmoles),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(0,058 gramos, 0,1 mmoles), diisopropiletil-amina
(0,32 ml, 1,84 mmoles) y
R-(6-mercapto-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-carbamato
de tert-butilo (0,3 gramos, 1,02 mmoles) en 6 ml de
dioxano. Se diluye la mezcla con 30 ml de éter de etilo y se lava
con ácido clorhídrico del 2,5%, agua y carbonato sódico 0,75M. Se
seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna, en primer
lugar a través de gel de sílice de 230-400 mesh
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5 al 40% en hexano
y después a través del Activity I, alúmina neutra, eluyendo con
acetato de etilo al 50% en hexano. Se obtiene el
R-4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite, 0,32 gramos
(66%). RMN (CDCl_{3}) ppm, \delta = 8,39 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H,
J = 6,3 Hz, J = 8,7 Hz), 7,29 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J =
10 Hz), 4,67 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,76
(m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,70 (s, 9H), 1,60 (s, 9H).
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Paso 4
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Se trata el
R-4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido metacloroperbenzoico
aplicando el procedimiento del paso 8 del ejemplo 15. Se desprotege
el
4-[5-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil]-6-fluor-benzoimidazol-1-carboxilato
de tert-butilo resultante aplicando el
procedimiento del paso 10 del ejemplo 15, de este modo se obtiene la
C-[6-(6-fluor-1H-benzoimidazol-4-ilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina,
M+H = 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(R)-N-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N'-ciano-guanidina
tratando la
C-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
con el cianoimidato de difenilo con arreglo al procedimiento
descrito en J. Med. Chem. 47, 12, 3201 (2004).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-3-metil-urea
por tratamiento de la
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
con isocianato de metilo con arreglo al procedimiento de Najer y
col., Bull. Soc. Chim. Fr., 1069-1071 (1957).
\newpage
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema Y.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Y
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Se agitan a temperatura ambiente durante tres
horas el ácido
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
(0,30 gramos, 0,80 mmoles) y carbonil-diimidazol
(0,13 g, 0,90 mmoles) en 30 ml de DMF. Se añade el sulfato de
guanidina (90 mg) y después 0,1 ml diisopropiletilamina y se agita
la mezcla reaccionante durante una noche. Se diluye la mezcla
reaccionante con agua y se recogen por filtración los cristales
blancos resultantes, se lavan con agua y se secan con vacío,
obteniéndose 190 mg de la
N-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetil]-guanidina,
M+H = 372.
De manera similar a partir del ácido
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acético
se obtiene la
(R)-N-{2-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetil}-guanidina,
M+H = 390.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Z
\newpage
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan a temperatura ambiente durante 24
horas el clorhidrato de la
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(0,2 g, 0,56 mmoles), el ácido
(benciloxicarbonil-metil-amino)-cético
(0,15 g, 0,67 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol
(0,11 g, 0,84 mmoles), 0,16 g de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(0,16 g, 0,84 mmoles) y trietilamina (0,50 ml, 3,36 mmoles) en 30
ml de cloruro de metileno. Se interrumpe la reacción con 0,2 ml agua
y se somete la totalidad de la mezcla a una cromatografía a través
de gel de sílice de presión media, eluyendo con acetato de etilo,
de este modo se obtienen 0,15 g del
({[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamoil}-metil)-metil-carbamato
de bencilo en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
({[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamoil}-metil)-metil-carbamato
de bencilo (0,15 g) en 20 ml metanol y 2 ml de ácido fórmico se le
añaden a temperatura ambiente 0,1 g de paladio al 10% sobre carbón.
Se agita la mezcla durante tres horas, se filtra a través de Celite
y se concentra a sequedad el líquido filtrado transparente. Se
recristaliza el residuo en acetato de etilo y éter de dietilo,
obteniéndose 0,090 g de la sal formiato de la
N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida:
M+H = 391.
\newpage
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema AA.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AA
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\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan juntos durante tres minutos el
clorhidrato de la
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(0,5 g, 1,41 mmoles) y la trietil-amina (0,2 ml,
1,55 mmoles) en 25 ml de dicloroetano y después se enfría la
solución en un baño de hielo. Se añade una solución de de gloxilato
de etilo (0,32 ml, 1,55 mmoles) al 50% en tolueno y después el
triacetoxiborhidruro sódico (0,7 g, 3,08 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante durante cuatro horas y después se interrumpe la
reacción por adición de una solución de carbonato sódico al 2%. Se
extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo, se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con una solución saturada de NaCl, se
secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión
reducida para obtener un aceite, el
{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato
de etilo. Se cristaliza la sal HCl en éter de dietilo - metanol.
Rendimiento: 0,42 g, M+H = 406.
\newpage
Paso 2
Se disuelve el
{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato
de etilo (0,42 g) en 20 ml de metilamina 1 molar en metanol. Se
agita la solución a temperatura ambiente durante 24 horas y después
se concentra a presión reducida para obtener un aceite. Se disuelve
el aceite en etanol y se le añade HCl 1N en éter de dietilo para
precipitar la
2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida
en forma de sal clorhidrato. Rendimiento: 0,045 g, M+H = 391.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema BB.
Se añaden el clorhidrato de la
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(0,5 g, 1,41 mmoles) y el cianato potásico (0,137 g, 1,69 mmoles) a
30 ml de agua agitada y se calienta la mezcla a 60ºC durante cinco
minutos. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se recoge por filtración el precipitado blanco
resultante, se lava con agua fría y se seca con vacío, obteniéndose
0,408 g de la
(R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-urea,
M+H = 363.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de síntesis descrito en este
ejemplo se lleva a cabo con arreglo al proceso representado en el
esquema CC.
\newpage
Se disuelve el clorhidrato de la
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina
(0,5 g, 1,41 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y 0,5 ml de
piridina y se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se añade por
goteo el cloruro de metanosulfonilo (0,16 g, 1,41 mmoles) y se agita
la mezcla reaccionante durante cinco minutos a la temperatura de un
baño de hielo, luego se deja calentar a temperatura ambiente. Se
interrumpe la reacción por adición de agua y se extrae la mezcla con
cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se
recristaliza el residuo en éter de dietilo, obteniéndose 0,39 g de
la
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metanosulfonamida,
M+H = 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Los preparados farmacéuticos para la
administración por diversas vías se formulan del modo indicado en
las tablas. El término "ingrediente activo" o "principio
activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos
de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale
aproximadamente la dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan los ingredientes y se granulan
utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se
seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen
unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes para formar una
solución destinada a la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la
solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo
el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad
para un peso total de 2,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan todos los ingredientes, excepto el
agua, y se calientan con agitación a unos 60ºC. Se añade una
cantidad de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los
ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para
completar 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan diversas suspensiones acuosas que
contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio
activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa,
etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante
una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100
microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
\newpage
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula
I.
La actividad de fijación de compuestos de esta
invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se
efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando
5-HT_{6} mediante la fijación en competencia de
LSD-[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{6} humano. Se efectúan por duplicado
determinaciones de afinidad de ligando 5-HT_{2A}
mediante la fijación en competencia de cetanserina-[H^{3}]
(3-(2-(4-(4-fluorbenzoil)piperidino)etil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinadiona)
en membranas celulares derivadas de células CHO-K1
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{2A} humano. Las membranas se preparan a
partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito
por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp.
320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares
CHO-K1 por el método descrito por Bonhaus y col.,
Br. J. Pharmacol. Jun. 115(4), 622-8,
1995.
Para la estimación de la afinidad del receptor
5-HT_{6}, todas las determinaciones se hacen en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la
afinidad del receptor 5-HT_{2A}, todas las
determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM
Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de
CaCl_{2}, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250
microlitros.
Se incuban los tubos de ensayo que contienen
LSD-[H^{3}] o cetanserina-[H^{3}] (5 nM), ligando competidor, y
la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min. a 37ºC
(para el 5-HT_{6}) o durante 60 min. a 32ºC (para
el 5-HT_{2A}), se filtran sobre placas Packard
GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de
PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan
3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se
determina el LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] fijados
mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato
Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del
LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] de los sitios de fijación
ajustando los datos de concentración-fijación a una
ecuación lógica de 4 parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una
fijación (binding) específica semi-máxima de
radioligando. El intervalo o ventana de fijación específica es la
diferencia entre la Bmax y los parámetros
basales.
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se
ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son
antagonistas del 5-HT_{6} y/o del
5-HT_{2A} o de ambos. Por ejemplo, el compuesto
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina
presenta un pKi de aproximadamente 9,85 para el
5-HT_{6} y la
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamidina
presenta un pKi de aproximadamente 9,55 para el
5-HT_{2A}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de intensificación cognitiva de
los compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo
cognitivo animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de
objetos. Se utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de
edad (Charles River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario,
se disuelven en solución salina fisiológica y se ensayan en tres
dosis. La administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen
inyectado: 1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la
inyección del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina.
Se forman dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a
cargo de dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las
dosis se determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan
empleando un doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas
una vez con cada una de las dosis previstas. El ensayo de
reconocimiento de un objeto se realiza con arreglo al método
propuesto por Ennaceur, A., Delacour, J., A new
one-trial test for neurobiological studies of memory
in rats. 1: Datos de conducta, Behav. Brain Res. 31,
47-59, 1988.
Claims (30)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que:
m es de un número 0 a 3;
p es de 1 a 3;
q es 0, 1 ó 2;
Ar es arilo;
arilo sustituido por alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo,
halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alqulamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
o Ar sustituido es
-fenilo-S(O)_{r}-R^{a}
(en donde r es de 0 a 2 y R^{a} es hidrógeno o alquilo) y q es 2,
p es 2, el enlace no está presente y
S(O)_{2}-Ar está unido al anillo de
naftilo a C_{6} o C_{7};
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
hidroxi-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo,
alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino,
di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o
-(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo;
- - - - - es un enlace
opcional;
cada R^{1} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-12}, haloalquilo
C_{1-12}, alcoxi C_{1-12},
hidroxi, heteroalquilo C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{t}-R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c},
-N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o
-C(=O)-R^{e}, en el que t es un número de 0 a 2,
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} con independencia entre
sí son hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es 164
n es de un número 1 a 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12} o R^{3} y R^{4}
juntos pueden formar =O o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno
o alquilo C_{1-12}; y
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y el otro es: hidrógeno; alquilo
C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo; (alquil
C_{1-7})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonilo;
aminocarbonil-alquilo C_{1-12};
amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonil-alquilo
C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo
C_{1-12}; hidroxi-(alquil
C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo;
hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi
C_{1-12}-alquilo
C_{1-12}; (alquil
C_{1-12})sulfonil-alquilo
C_{1-12}; heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; o
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido por alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alqulamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, en donde R es
hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo,
-(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero
de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo o -(CR', R'')_{n}-CONR^{a}R^{b},
en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que
están unidos pueden formar un grupo amidinilo,
un grupo urea,
un grupo guanidinilo,
un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que está
sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo,
alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino,
di-alqulamino, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',
R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo;
un anillo heterociclilo, que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre, N y S, o
un anillo heterociclilo que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, N y S,
sustituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo,
alcoxilo, amino, acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o
-(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo;
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y
R^{4} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un
anillo de 5 ó 6 eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo
adicional, elegido entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que p es 1 ó 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que q es 2.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que m es 0 ó 1.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo
C_{1-12}.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o
C_{1-12}-alquilo y el otro es:
hidrógeno; alquilo C_{1-12}; amidinilo;
aminocarbonilo; (alquil C_{1-12})carbonilo;
(alcoxi C_{1-12})carbonilo;
aminocarbonil-alquilo C_{1-12};
amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonil-alquilo
C_{1-12}; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo;
pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo;
N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo
C_{1-12}; hidroxi-(alquil
C_{1-12})carbonilo; aminosulfonilo;
hidroxi-alquilo C_{1-12}; alcoxi
C_{1-12}-alquilo
C_{1-12}; o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno;
alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo;
(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonilo;
aminocarbonil-alquilo C_{1-12};
amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonil-alquilo
C_{1-12}; alquilsulfonilo
C_{1-12}; o hidroxi-(alquil
C_{1-12})carbonilo.
10. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo amidinilo.
11. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo =NR^{f} en el que R^{f} es hidrógeno y en
el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo =O.
13. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con
los átomos a los que están unidos forman un anillo
imidazolinilo.
14. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que Ar es fenilo, o
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo,
halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
o Ar sustituido es
-fenilo-S(O)^{r}-R^{a}
(en donde r es de 0 a 2 y R^{a} es hidrógeno o alquilo) y q es 2,
p es 2, el enlace no está presente y
S(O)_{2}-Ar está unido al anillo de
naftilo a C^{6} o C^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que Ar es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, elegido entre indolilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo,
furanilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente
sustituido.
16. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con
los átomos a los que están unidos forman un anillo
imidazolinilo.
17. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es amino-alquilo
C_{1-12}, (alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12}, di(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12},
imidazolinilamino-alquilo
C_{1-12}, imidazolinil-alquilo
C_{1-12}, guanidinil-alquilo
C_{1-12},
tetrahidropirimidinilamino-alquilo
C_{1-12}, amidinil-alquilo
C_{1-12}, urea-alquilo
C_{1-12}, amidinilo, (heteroaril de 5 ó 6
eslabones)amino-alquilo
C_{1-12}, imidazolilamino-alquilo
C_{1-12},
guanidinilcarbonil-alquilo
C_{1-12},
imidazolonilamino-alquilo
C_{1-12},
imidazolinilcarbonilamino-alquilo
C_{1-12}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-12},
pirrolilcarbonilamino-alquilo
C_{1-12}, amino-(alquil
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, (alcoxi
C_{1-12})carbonil-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12},
N-cianoguanidinil-alquilo
C_{1-12}, (alquil
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, aminocarbonil-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12},
pirrolidinilcarbonilamino-alquilo
C_{1-12}, (alquil
C_{1-12})sulfonamido-alquilo
C_{1-12}, aminosulfonamido-alquilo
C_{1-12}, (alcoxi
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, hidroxi-(alquil
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, hidroxi-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12}, (alcoxi
C_{1-12})-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12} y (alquil
C_{1-12})sulfonil-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12}.
18. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es amino-alquilo
C_{1-12}, (alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12}, di(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12}, guanidinil-alquilo
C_{1-12}, amidinil-alquilo
C_{1-12}, urea-alquilo
C_{1-12}, amidinilo,
guanidinilcarbonil-alquilo
C_{1-12}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-12}, amino-(alquil
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, (alquil
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}, aminocarbonil-(alquil
C_{1-12})amino-alquilo
C_{1-12} o (alcoxi
C_{1-12})carbonilamino-alquilo
C_{1-12}.
19. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{g} es hidrógeno,
alquilo
C_{1-12},
fenilo,
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo,
halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
pirimidinilo o
pirimidinilo sustituido por alquilo,
cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino,
acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o
-(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo,
R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k}, con
independencia de su aparición, es hidrógeno o alquilo
C_{1-12}, y
R^{m} es hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son hidrógeno o
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} es:
en las que R^{g} es
hidrógeno,
fenilo,
fenilo sustituido por alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo,
halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
-COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o -(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
pirimidinilo, o
pirimidinilo sustituido por alquilo,
cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino,
acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, -COR, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo o
-(CR',R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}, en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo;
R^{h}, R^{i}, R^{j} y R^{k} con
independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y
R^{m} es hidrógeno, alquilo o
-NR^{h}R^{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o metilo y
R^{6} es:
en las que R^{g}, R^{h},
R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son hidrógeno o
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto es de la fórmula II:
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto es de la fórmula IIIa:
en la
que:
s es un número de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12},
heteroalquilo C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{r}-R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c},
-N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o
-C(=O)-R^{e}, en el que r es un número de 0 a 2,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es
hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12} o hidroxi; y
m, n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 24, dicho
compuesto es de la fórmula IVa:
y en la que m, n, s, R^{1},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la
24.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el
que m es 0 ó 1, s es 0 ó 1 y R^{1} y R^{7} son halógeno.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el
que uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es: hidrógeno;
alquilo C_{1-12}; amidinilo; aminocarbonilo;
(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonilo;
aminocarbonil-alquilo C_{1-12};
amino-(alquil C_{1-12})carbonilo; (alcoxi
C_{1-12})carbonil-alquilo
C_{1-12}; alquilsulfonilo
C_{1-12}; o hidroxi-(alquil
C_{1-12})carbonilo.
\newpage
28. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto se elige entre:
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etilamina;
[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina;
yoduro de
1-[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-1-metil-1H-pirrolio;
[2-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-etil]-metil-amina;
3-(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-propilamina;
C-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
N-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-guanidina;
C-[7-(4-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-amina;
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamidina;
2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina;
N-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-N'-metil-N''-fenil-guanidina;
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina;
N-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-guanidina;
1-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol;
[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-pirimidin-2-il-amina;
N'-[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-N,N-dimetil-acetamidina;
3-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionamidina;
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-dimetil-amina;
C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
C-[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-pirimidin-2-il-amina;
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamidina;
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
2-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-etilamina;
[6-(3-cloro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
C-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
1-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-1H-imidazol;
3-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-propilamina;
C-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-dimetil-amina;
(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-dimetil-amina;
(R)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(S)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-urea;
2-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etilamina;
C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
[2-(6-bencenosulfonil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-etil]-metil-amina;
N-[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetil]-guanidina;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
etil-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-C-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-[6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amina;
(R)-C-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-benzonitrilo;
(R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-urea;
(R)-C-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-3,5-dihidro-imidazol-4-ona;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-N-{2-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetil}-guanidina;
(R)-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-urea;
(R)-C-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-metil-amina;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida
del ácido
(R)-1H-imidazol-2-carboxílico;
(R)-2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acetamida;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida
del ácido
(R)-1H-pirrol-2-carboxílico;
(R)-C-(6-bencenosulfonil-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metilamina;
(R)-C-[6-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-2-amino-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-C-[6-(1H-pirazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-C-[6-(6-fluor-3H-benzoimidazol-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-C-[6-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-metilamino-acetamida;
(R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-3-metil-urea;
(R)-{[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetato
de etilo;
(R)-metil-[6-(1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-N-[6-(2-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N'-ciano-guanidina;
(R)-N-[6-(1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-N-(6-bencenosulfonil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-acetamida;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-acetamida;
(R)-2-dimetilamino-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-C-[6-(5-fluor-1H-indol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-metilamina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amida
del ácido
(R)-pirrolidina-2-carboxílico;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida;
[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amida
del ácido
(R)-pirrolidina-2-carboxílico;
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metil-amino}-acetamida;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-metanosulfonamida;
(R)-3-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-1,1-dimetil-urea;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-acetamida;
(R)-1-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-1-metil-urea;
(R)-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbamato
de metilo;
(R)-metil-[6-(1-metil-1H-pirrol-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amina;
(R)-3-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-fenol;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-2-hidroxi-acetamida;
(R)-N-[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-N-metil-acetamida;
amida del ácido
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico;
amida del ácido
(R)-6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico;
y
(R)-2-{[6-(3-fluor-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-amino}-etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclada
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 28 para la fabricación
de un medicamento útil para tratar un estado patológico del sistema
nervioso central, elegido entre psicosis, esquizofrenia, depresiones
maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos
de ingestión de comida y enfermedad de Huntington.
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