TWI336320B - Acetyl 2-hydroxy-1, 3-diaminoalkanes - Google Patents

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Description

1336320 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於乙醯基2-羥基-1，3-二胺基烷類，及可用於治 療阿耳滋海默氏疾病以及相關疾病之此種化合物。更明確 =之，其係關於此種化合物，其能夠抑制糸分泌酶，此酶 為種會使澱粉狀蛋白先質蛋白質分裂以產生澱粉狀蛋白召 肽（A /5)之酶，該肽為一種在阿耳滋海默氏患者腦部中發現 之殿粉狀蛋白斑之主要成份。 【先前技術】 阿耳滋海默氏疾病（AD)為一種主要與老化有關聯之腦部漸 進式精神變質疾病^ AD臨床呈現之特徵為記憶、認知力、 推理、判斷及方向性之喪失。隨著疾病進展，運動神經、 感官及語言能力亦受影嚮，直到有多重認知功能之總體減 弱為止。此等認知力喪失係逐漸發生，但典型上會導致嚴 重減弱，且最後在四至十二年之範圍内死亡。 阿耳滋海默氏疾病之特徵為在腦部中之兩項主要病理學觀 察：神經原纖維纏結與万澱粉狀蛋白（或神經突）斑點，主要 由被稱為A点之肽片段之聚集體所組成。患有α】）之個體會 顯示特徵性万-澱粉狀蛋白沉積於腦部中（石澱粉狀蛋白斑） 及於腦血管中（沒澱粉狀蛋白血管病），以及神經原纖維纏結 。神經原纖維纏結不僅發生於阿耳滋海默氏疾病中，亦在 其他癡呆症引致之病症中發生。於屍體剖檢時，大數目之 此等損傷一般係在對記憶與認知力具重要性之人類腦部區 域中發現。 88015 1336320 在較受限解剖學上分佈中之較小數目之此等損傷，係發現 於未具有臨床AD之大部份已老化人類腦部中。澱粉狀蛋白 原斑點與血管澱粉狀蛋白血管病，亦為具有三染色體21 (Down氏徵候簇）、具有Dutch-型澱粉樣變性病之遺傳性大腦 出血（HCHWA-D)及其他神經變性病症之個人腦部之特徵。/3-澱粉狀蛋白為AD之界定特徵，目前咸認是疾病發展上之成 因先質或因子。在腦部區域中負貴認知活動之A点之沉積， 是AD發展上之主要因素。少澱粉狀蛋白斑主要係由澱粉狀 蛋白/5肽（A /3，有時亦稱為ySA4)所組成。A冷肽係藉由澱粉 狀蛋白先質蛋白質（APP)之蛋白水解而衍生，且包含39-42個 胺基酸。被稱為分泌酶之數種蛋白酶，係涉及APP之處理。 APP在A /5肽之N-末端藉由/3-分泌酶及在C-末端藉由一或 多個r-分泌酶之分裂，會構成占-澱粉狀蛋白原途徑，意即 A /5藉以形成之途徑。APP被α-分泌酶之分裂，會產生（2-sAPP ，其為一種不會造成卢-澱粉狀蛋白斑形成之APP分泌形式。此 替代途徑會阻止A /5肽形成。APP之蛋白分解處理片段之說 明，可參閱例如美國專利案號5,441,870;5,721,130;及5,942,400。 天門冬胺醯基蛋白酶已被確認為一種在/3-分泌酶分裂位 置負責APP處理之酶。少分泌酶已使用不同命名法揭示，包 括BACE、Asp及美嗎普辛（memapsin)。參閱，例如Sinha等人，1999, 偷⑽e402: 537-554(p501)，及已公告之PCT 申請案WOOO/17369。 數條証據顯示/5-澱粉狀蛋白肽（A /3)之漸進式大腦沉積， 在AD之發病原理上，係扮演初期角色，且可先於認知病徵 達數年或數十年。參閱，例如Selkoe，1991，6 : 487。A召 88015 1336320 自培養物中生長之神經元細胞釋出，及AyS於正常人與AD 病患兩者之腦脊髓液（CSF)中之存在，皆已被証實。參閱， 例如 Seubert 等人，1992, 359 : 325-327。 已提出A冷肽係由於APP藉由/3-分泌酶處理之結果而蓄積 ，因此，此酶活性之抑制對AD之治療是需要的。APP在少 分泌酶分裂位置之活體内處理，被認為是A /3製造中之速率 限制步驟，因此係為關於AD治療之治療標的。參閱，例如 Sabbagh, M.等人，1997, d/z. Ζ)ζ·5·. 3, 1-19。 BACE1被易|J除之老鼠未能產生A yS，且呈現正常表現型。 當與過度表現APP之轉基因老鼠雜交時，當與對照動物比較 時，後代會在腦部萃取物中顯示降低之A 0量（Luo等人，2001 iVaiwre iyieMmsc/ewe 4 : 231-232)。此項註據進一步支持以下提案 ，腦部中/5-分泌酶活性之抑制與A召之降低係提供一種治療 AD及其他石澱粉狀蛋白病症之治療方法。 目前沒有用於停止、預防或逆轉阿耳滋海默氏疾病進展之 有效治療藥品。因此，有迫切需要能夠減慢阿耳滋海默氏 疾病進展及/或在第一時間預防該疾病之藥劑。 對於治療與預防其特徵為澱粉狀蛋白卢沉積或斑點之疾病 譬如AD而言，需要一些化合物，其係為分泌酶之有效抑 制劑，其會抑制APP之/3-分泌酶所媒介之分裂，其係為A冷 製造之有效抑制劑，及/或有效降低澱粉狀蛋白/5沉積物或 斑點。 【發明内容】 本發明係涵蓋下文所示之式（I)化合物，含有此等化合物之 88015 1336320 醫藥组合物，及在治療阿耳滋海默氏疾病上採用此種化人 物或组合物之方法’且更明確言之’為能夠抑制牟分泌： 艾化合物，該分泌酶為一種會使澱粉狀蛋白先質蛋白質分 裂以產生A-石肽之酶，而此肽為一種已在阿耳滋海默氏患 者腦部中發現之澱粉狀蛋白斑之主要成份。 於廣義方面’本發明係提供式I化合物
(I) 及其藥學上可接受之鹽，其中 Z為氣’或 Z為（C3-C7環烷基UCVQ烷基）-' (c3-C7環烷基ViCCVQ烯 基）-、（C3-C7環烷基UC2-C6炔基）-或（c3-c7環烷基）-，其 中各該基團係視情況被1、2或3個Rz基團取代，其中在 該（C3 -C7 ’元基）〇 - 1 (Cl -Cg 燒基）-、（C3 -C7 環燒基）〇 - 1 (C2 _匸6 缔 基）-、（C3 -C7環烧基）〇 · i (C2 -C6块基）-或（C3 -C7環娱•基）_基團 内之1或2個亞甲基’係視情況被_(c=〇)·置換；
Rz在每一存在處係獨立為鹵素、-OH、-SH、-CN、-CF3、 -OCF3、Q-Q烷氧基、（：3-(：7環烷基、C3-C7環烷氧基或 •NRl〇〇Rl〇l ϊ
Ri 〇 0與Ri 〇 1在每一存在處係獨立為Η、Ci -C6炫•基、尽 基、COCCVQ烷基）或SC^CVQ烷基； X 為-(〇0)-或-(S02)-; &為視情況被1、2或3個基團取代之Cl Q烷基’取代基獨 88015 -10· 1336320 互選自鹵素、_〇H、=0 ' -SH、·ΟΝ、-CF3、-OCF3、-C3.7 環烷基' -c4烷氧基、胺基、單-或二烷胺基、芳基、 雜芳基及雜環烷基， 其中各芳基係視情況被1、2或3個R50基團取代；各雜芳 基係視情況被1或2個R5〇基團取代；且各雜環烷基係 視情況被1或2個獨立為R5 〇或=0之基團取代； R5〇係選自卣素、〇H、SH、CN、-CCKq-Q烷基）、-NR7R8 、-烷基）、（VG烷基、C2-C6烯基、C2-C6 块基、（^-(^烷氧基及<：3-(：8環烷基； 其中 燒基、缔基、炔基、烷氧基及環烷基係視情況被1或2 個取代基取代，取代基獨立選自Cl-C4烷基、南素、 、_nr5R6、CN、Cl-C4 鹵烷氧基、 烷氧基；其中 R5與心係獨立為烷基；或 R5與心和彼等所連接之氮形成5或6員雜環燒基環； 尺7與Rs係獨立選自Η ;視情況被1、2或3個基團取代之 -C1-C4烷基，取代基獨立選自_〇Η、-ΝΗ2及鹵素；七3_c6 環烷基；-(Ci -C4烷基）-0-((^ -C4烷基）；-C2-C4埽基； 及-c2-c4炔基； 尺2與R3係獨JL選自Η ; F ; -C〗-C6燒基，視情況被-F、·〇Η、_c ΞΝ、-CF3、（^-(¾ 烷氧基或-NRsR^ 取代；-(CH2)0_2-R17 ; -((¾)^2%8 ; _〇2(6烯基或q-C6炔基，其中烯基與玦基 係視丨3況被1或2個獨立為-F、-OH、-C ξ N、-CF3气ς; c 88015 -11- 坑氧基之基團取代；-(ch2)0-2-c3-c7環烧基，其係視情況 被1或2個獨立A c ^ττ ^ ^ 句上為-F、_〇H、、-CF3、（VQ烷氧基及_ NR5 之基團取代；
Ri7在每存在處為芳基（較佳係選自笨基、丨_莕基、2-莕 基、氫茚基、茚基、二氫萘基及四氫莕基），其中該芳 基係視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立為_Ci_c3 烷基；4-C4烷氧基；％ ; _C2_C6烯基或必必炔基， 其各係視情況被一個選自F、〇H、q _C3烷氧基之取代 基取代；鹵素；OH; -CBN; _c3-c7環烷基；-aXCi-q 燒•基）；或-SO^Ci-q烷基）； 為錐芳基（較佳係選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基 '峭 衣基、吟呼基、？比p井基、異峻淋基、，奎峻p林基、p奎啥 林基、吠P井基、咪吃基、異吟唾基、ρ号吐基、碟峻基 、吱喃基、《•塞吩基、Ρ比Ρ各基、吟二吐基或邊二唾基）， 其中該雜芳基係視情況被一或兩個基團取代，取代基 獨立為-CVC6烷基’視情況被一個選自〇Η ' (：ΞΝ、CF3 、Ci-C3烷氧基及-NR5R6之取代基取代； R15係選自氫、CVC6烷基、烷氧基、（^-0：6烷氧基Cl-C6 烧基、羥基Cl_C6烷基、面基Cl-C6烷基，其各為未經取代 ’或被1、2、3或4個基團取代，取代基獨立選自函素、 Ci-C6烷基、羥基、（^_(：6烷氧基、NH2及-R26-R27 ;其中 尺2 6 係選自一個鍵結、-C(0)-、-S〇2 -、-C02 -、-C(〇)JsiR5 _ 及_ 取5c(0)-， R27係選自q-Q烷基、（VQ烷氧基、芳基CVC6烷基、雜 88015 -12- 1336320 環燒基及雜芳基’其中上述之每一個為未經取代，或 被1、2、3、4或5個基團取代，取代基係獨立為Ci _C4 烷基、（VC4烷氧基、鹵素 '鹵烷基 '羥烷基、 或-C(0)NR5心；或 R2、R3及彼等所連接之碳係形成C3_C7碳環，其中1、2或3個 碳原子係視情況被基團置換，取代基係獨立選自_〇-、_s_ 、-S〇2 -、-C(O)-或 _nr7 -; R〇係選自-(CH2)0_3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基係視情況被i 、2或3個基團取代，取代基獨立選自_R2〇5 ;與_c〇2_(Ci a 极基），-(cr245 r250)0-4_芳基；_(CR245R25〇)〇 4 雜芳基； -(cr245r250)0_4-雜環燒基；_(CR245 R25〇)〇 4-芳基_雜芳基； -(CRwsR^Jh-芳基-雜環烷基；·((^245Κ25〇)〇·4_芳基_芳基 ;-(cr245r250)0_4-雜芳基·芳基；-(CR245R25〇)〇 4_雜芳基-雜 環烷基；-(CRHsRMdQy雜芳基 _雜芳基；-CHR245-CHR25〇_ 芳基；-(cr245 r2 5 0)0_4_雜環烷基-雜芳基；_(CR245R250)0 雜環燒基-雜環燒基；-(CR245R25g)()-4_雜環烷基_芳基； 5, 6, 7, 8’ 9或10個碳之單環狀或雙環狀環，經稠合至1或2 個芳基（較佳為苯基）、雜芳基（較佳為吡啶基、咪唑基、 噻吩基或嘧啶基）或雜環烷基（較佳為六氫吡啶基或六氫 吡畊基）·， 其中單環狀或雙環狀環之1、2或3個碳係視情況被_nh_、 -NCCODns-、-NCCC^HRno-、_〇n〇)〇-2_ 置換， 且其中單環狀或雙環狀環係視情況被1、2或3個獨立 為-R2 0 5、-R2 4 5、-R2 5 〇或=〇之基團取代； 88015 -13- 1336320 及-CyC：6烯基，視情況被1、2或3個尺2〇5基團取代； 其中直接或間接連接至之每一個芳基或雜 芳基，係視情況被1、2、3或4個R200基團取代； 其中直接或間接連接至_((：尺245尺25〇)〇_4之每一個雜環烷基 ，係視情況被1、2、3或4個R21〇取代； loo在每一存在處係獨立選自視情況被1、2或3個R2〇5基
團取代之-C6烷基；-OH ; -N〇2 ;-鹵素；-(：三>};· (CH2)〇.4-CO~NR22〇R225，_(CH2)〇-4_CO-(Ci_C8 {克基）；~ (CH2)0-4-CO-(C2-C8 埽基）；-(CH2)0_4-CO-(C2-C8 炔基）；-(CH2 )0 — 4 -CO-(C3 -C7 環烷基）；-(CH2 )〇 _ 4 -(CO)〇 _ 〖-芳基（較佳 為苯基）；-(CH2)〇-4-(CO)〇-1 -雜芳基（較佳為p比淀基、喃 咬基、吱喃基、咪峻基、P塞吩基、吟峻基、P塞吐基或 吡畊基）；-(012)0-4-((:0)0- i -雜環烷基（較佳為四氫咪唑 基、六氫峨p井基 '四氫Ϊ»比哈基、六氫Τ»比咬基或四氫旅 喃基），-(CH2 )〇 - 4 -C〇2 R>2 1 5 ; -(CH2 )〇 - 4 -S〇2 -NR2 2 〇 R2 2 5 ;- (CH2)〇-4-S(0)〇-2_(Ci-C8 虎基）；-(CH2)〇-4-S(0)〇_2_(C3-C7 環 燒基）；-(CH2 )〇 - 4 ·Ν(Η 或 R_2 1 5 )-C〇2 1 5 ; -(CH2 )〇 - 4 -N(H 或 R2 1 5 )_S〇2 _R2 2 0 ; _(CH2 )〇 - 4 -N(H 4R2i5)-CO-N(R2i5)2;- (CH2 )〇 - 4 -N(-H 或尺2 15)-〇〇-尺2 2 0，_(。112)0-4-况^2 2 0尺2 2 5 ;-(CH2 )0 - 4 -O-CO-A -c6 烷基）；-(ch2 )〇 - 4 -o-(r2 i 5) ; -(CH2 )〇 - 4 -S-(R215); -(CHJo.rCKCVCVJ^S，視情況被1、2、3或 5個-F取代）；視情況被1或2個R2Q5基團取代之-C2-C6烯 基；視情況被1或2個R2G5基團取代之-C2-C6炔基；金鋼 烷基，及-(ch2)〇_4-c3-c7環烷基； 88015 -14- 1336320 被包含在R2〇o内之各芳基與雜芳基係視情況被1、2或 3個基團取代，取代基係獨立為·r2〇5、_r2 1〇或_Ci _c6 燒基’被1、2或3個基團取代，取代基係獨立為R205 或 R2 1 0 ; 被包含在R200内之各雜環烷基係視情況被i、2或3個 獨立為R21〇之基團取代； 尺2〇5在每一存在處係獨立選自烷基' -C2-C6烯基 、-C2 -Cg 块基 ' -Cl -Cg 函燒氧基、-(CH2 )〇 - 3 (C3 _匸7 環坑 基）、-鹵素、-(CH2)〇-6-OH、-Ο-苯基、OH、SH、-(CH2)0-6-C —N、-(CH2)0.6-C(=O)NR23 5R240、-CF3、-Cj-Cg 炫•氧基 、Q-C6烷氧羰基及_NR23 5R24(); R_2 i 〇在每一存在處係獨立選自視情況被丨、2或3個R205 基團取代之-C! -C6烷基；視情況被1、2或3個R205基 團取代之-C2-C6烯基；CVQ烷醯基；^(^-((^-(^烷基） :視情況被1、2或3個R205基團取代之-C2-C6炔基； 鹵素’ -Ci -Cg fe氧基，-Ci _燒氧基 ；-NR2 2 0^-225 ;-OH ; -C= N ;視情況被1、2或3個R205基團取代 之_c3-c7環烷基；-α>((ν(：4烷基）；-so2_nr235r240 ; -CO-NR23 5R24〇 ; -SOdC^q 烷基）；及=0; R215在每一存在處係獨立選自-Ci-Q烷基、-(CH2)〇-2-(芳 基）、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基' -C3-C7環烷基、-(CHJo-H 雜芳基）及-(CH2)0_2-(雜環烷基）；其中被包含在R2 i 5 内之芳基係視情況被1、2或3個獨立為-R2〇5或-R210 之基團取代；其中被包含在r215内之雜環虎基與雜 88015 -15- 1336320 芳基係視情況被1、2或3個R21 〇取代； 尺22〇與尺22 5在每一存在處係獨立為Η、-CVC6烷基、羥 基〇1-(：6烷基、（31-(：6烷氧羰基'-胺基〇：1-(：6烷基、-S〇2 -C6烷基、視情況被至高三個鹵素取代之Q -C6 烷醯基、-C(0)NH2、-(：(0)ΝΗ((ν〇：6烷基）、-CXOMCVQ 烷基 XCrQ 烷基）、-鹵基 Cl_c6 烷基、-(CH2)0-2-(C3-C7 環烷基）、-(Ci -C6烷基）-0-% -C3烷基）、-C2 -C6烯基、-CrQ炔基、-芳基（較佳為苯基）、_雜芳基或-雜環烷 _ 基；.其中被包含在R220與r22 5内之芳基、雜芳基及 雜環烷基係視情況被1、2或3個R270基團取代， R27〇在每一存在處係獨立為_r2Q5，視情況被1、2或 3個R205基團取代之-C6烷基；視情況被1、2 或3個R2 〇 5基團取代之-C2 -C6婦基；視情況被1、 2或3個R2 05基團取代之_c2-C6炔基；-苯基；-鹵素 ，-C】-C6燒氧基；-C「C6 鹵燒> 氧基；_nr2 3 5 r240 ;-OH ; -CeN ;视情況被1、2或3個R2〇5基團取代之籲 -C3-C7環乾基；-CCKCi-Q 燒基）；-SO2-NR235R240 ; -CO-NR2 3 5 尺2 4 0 ; _S〇2-(C^-C4 烷> 基）；及=〇 ; 尺2 3 5與尺2 4 0在每一存在處係獨立為-H、-Cg炫基、 C2-C6燒酿基、-S〇2_(Ci-C6燒基）或-苯基； R245與尺25〇在每一存在處係獨立選自Η、-(CHdoqCC^CVQ 烷基、-(012)0-4(3(=0)(^-c4烷基、-Ci-q烷基、-Ci-Q羥 烷基、烷氧基、-自烷氧基、_(CH2)Q 4_C3_C7 環炫•基、-C2 -C6 烯基、-C2 -Q 炔基、-(CH2 )〇 _ 4 芳基、-(CH2 )〇 - 4 88015 -16- 1336320 雜芳基及-(CH2 )〇 - 4雜環娱》基，或 R245與R25〇和彼等所連接之碳一起採用，形成3,4,5,6,7或 8個碳原子之單環或雙環，其中1、2或3個碳原子係視 情況被 1、2 或 3 個獨立為-〇-、_s-、-S02-、-C(0)-、-NR220-或-NR^oR^o-之基團置換，其中兩個r22〇基團皆為烷 基；且其中該環係視情況被丨，2, 3,4, 5或6個基團取代， 取代基係獨立為Q -C4烷基、q -C4烷氧基、羥基' nh2 ' NHfi -C6 烷基）、ν((^ -C6 烷基）((：！ -C6 烷基）、-NH-C(〇)Ci -c5 烷基、-NH-S02 -(q -C6 烷基）或鹵素； 其中被包含在R245與r25〇内之芳基、雜芳基或雜環烷 基係視情況被1、2或3個獨立為商素、烷基、CN 或0H之基團取代。 本發明亦提供治療或預防阿耳滋海默氏疾病、溫和認知力 減弱Down氏徵候簇、具有Dutch_型澱粉樣變性病之遺傳性大 腦出血、大腦澱粉狀蛋白血管病、其他變性癡呆症、混合 血管與變性起源之癡呆症、與巴金生氏病有關聯之癡呆症 、與進行性核上麻痒有關聯之癡呆症、與皮質基底變性有 關聯之癡呆症、阿耳滋海默氏疾病之擴散Lewy氏體類型之 万法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之式ι化合 物或鹽。 病患較佳為人類。 疾病更佳為阿耳滋海默氏疾病。 疾病更佳為癡呆症。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或鹽，及至 88015 -17- 1336320 少一種藥學上可接受之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 本發明亦提供根據式I之化合物或鹽於藥劑製造上之用途。 本發月亦提供式I化合物或鹽用於治療或預防阿耳滋海默 氏疾病、溫和認知力減弱Down氏徵候簇、具有型澱粉 樣變性病之遺傳性大腦出血、大腦澱粉狀蛋白血管病、其 他變性癡呆症'混合血管與變性起源之癡呆症'與巴金生 氏病有關聯之癡呆症、與進行性核上麻痒有關聯之癡呆症 、與皮質基底變性有關聯之癡呆症或阿耳滋海默氏疾病之 擴散Lewy氏體類型之用途。 本發明亦提供化合物、醫藥组合物、套件及方法，以抑制 澱粉狀蛋白先質蛋白質（APP)之少分泌酶所媒介之分裂。更 特定言之，本發明之化合物、組合物及方法係有效抑制A_沒 肽之產生，及治療或預防與冬石肽病理學形式有關聯之任何 人類或獸醫疾病或症狀。 本發明又化合物、組合物及方法可用於治療患有阿耳滋海 默氏疾病（AD)之人類，幫助防止或延遲^之展開，治療患 有溫和認知力減弱（MCI)之病患，及在其他方面被預期會從 MCI進展至ad之病患中防止或延遲^之展開，治療〇〇而氏 徵候簇，治療具有Dutch型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血 ，治療大腦/3-澱粉狀蛋白血管病，及預防其可能影嚮，譬 如單次與反覆肺葉出血，治療其他變性癡呆症，包括混合 血管與變性起源之癡呆症，治療與巴金生氏病有關聯之癡 呆拯、與進行性核上麻痺有關聯之癡呆症、與皮質基底變 性有關聯之癡呆症及擴散Lewy氏體型AD，以及治療伴隨著 88015 -18· 1336320 巴金生氏徵候簇之額骨與顳骨癡呆症（FTDp)。 本發明之化合物具有义分泌酶抑制活性。本發明化合物 《抑制活性係容易地使用例如—或多種本文中所述或此嗔 技藝中已知之檢測証實。 除非關於特定化學式之取代基係明確地關於該化學式作定 義’否則應明暸其係帶有關於該特定化學式藉以參考之前 述化學式所提出之定義。 本發明亦提供製備本發明化合物及此等方法中所用中間物 之方法。 本發明π提供式I化合物及藥學上可接受之鹽於藥劑製造 上（用途’該藥劑係H治療病患具有或預防病患發展 阿耳滋海默氏疾病（AD);防止或延遲阿耳滋海默氏疾病之展 開；治療具有溫和認知力減弱（Μα)之病患；在將從Μα進 展至AD之病患中防止或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開；治 療Down氏徵候誤；治療具有Dutch_型澱粉樣變性病之遺傳性 大腦出血之病患；治療大腦澱粉狀蛋白血管病，及預防其 可能影嚮；治療其他變性癡呆症；治療與巴金生氏病、進 行性核上麻痺或皮質基底變性有關聯之癡呆症；治療擴散 Lewy氏體型AD;及治療伴隨著巴金生氏徵候簇之額骨與顳 骨癡呆症（FTDP)。 發明詳诚 如上文所述’本發明係提供式I化合物。根據式I化合物及 下文其他適用化學式，當Z為（c3_c7環烷基）〇 i(Ci_C6烷基）_、 (C3-C7環垸基iKCyQ烯基）-、（C3-C7環烷基VKCVCe块基）- 88015 -19- 1336320 或(c3-c7環燒基）-時，在該（(VC7環统基)〇 i(Ci_C6虎基)_、 C7環烷基VKCrC6烯基）_、（C：3_C7環烷基）〇 1(C2_C6炔基）_或 (Cs-C7環烷基）-基團内之i或2個亞甲基，係視情況被_(c=〇)_ 置換。此視情況進行之取代可對χ為α位，例如α，少二酮基 化合物係意欲被本發明所涵蓋。再者，此種羰基取代係意 欲涵蓋例如其中一個亞甲基係在環烷基之環狀部份中被置 換（以形成環狀酮部份基團），及/或其中一個亞甲基係在此 種基團之燒基、烯基或炔基部份中被置換之化合物。 較佳式I化合物包括其中ζ為（C3_C7環烷基）〇 i(Ci_C6烷基）_ 、（c3-c7環院基）0](c2-c6晞基)、（C3_C7環烷基)01(C2_C6块基）_ 或（CrC：7環燒基）-’其中各該基團係視情況被1、2或3個Rz 基團取代；
Rz在每一存在處係獨立為鹵素、_〇H、_CN ' Ci_C6烷氧基 、C3-C7 環烷基、<^3-(：7環烷氧基、或-NR1()()R1()1 ;
Ri 〇〇與Ri ο 1係獨立為Η、C!-C6烷基、苯基、（30((^-C6烷 基）或S〇2 Q -C6燒基。 在另一項較佳具體實施例中，本發明係涵蓋式I化合物， 其中Z係如上文定義，且X為_(c=〇)-。在一項替代具體實施 例中’ X為-(C=0)- ’且Z為H。在另一項較佳具體實施例中 ，X為-(C=0)-，且ZgCVq烷基，更佳為（^-(：3烷基，又更佳 為曱基。 較佳式I化合物進一步包括其中Ri為q -Ci 〇烷基，視情況被 1或2個獨立選自鹵素、-OH、=〇、-CF3、-OCF3、-C3 _ 7環烷 基、-Ci-C*炫氧基、胺基及芳基之基團取代，其中芳基（較 88015 -20- 1336320 佳為苯基）係視情況被1或2個R5 〇基團取代； R50係選自自素、OH、-CCKCVC4烷基）、-NR7R8、Ci_C6烷 基、ci -C6 fe氧基及C3 -〇8環燒基；其中燒基、燒氧基及 環炫·基係視情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選 自CrQ烷基、_素、ΟΗ、_他5心、及Ci_C4烷氧 基； &與1^係獨立為HSq-Q烷基；或 R·5與心和彼等所連接之氮形成5或6員雜環烷基環；且 &與Rs係獨立選自-H;視情況被1、2或3個獨立選自-oh 、-NH2及卣素之基團取代之_Ci_C4烷基；-C3_C6環烷 基；及-((VC4烷基）-0-((^(4烷基）。 較佳式I化合物亦包括其中Rl為_ch2_苯基，其中苯環係視 情況被1或2個獨立選自鹵素、Cl_C2烷基、Ci_C2烷氧基及羥 基之基圑取代。心更佳為芊基、3_氟基芊基或3,5_二氟芊基。 較佳式I化合物包括其中r2與r3係獨立為_H或_Ci _C6烷基者。 同樣較佳式I化合物包括其中R! 5為Η者。 於另一方面，本發明係提供式II化合物：
(II) 及其藥學上可接受之鹽，其中 Ζ為虱、-Ci -C6炫《基、-c2 -C6稀基、-C2 -C6块基或-C3 -C7環燒基 ’其中各該基團係視情況被1或2個Rz基團取代，其中在 該-CVC6燒基、-cvc6烯基、-C2-C6炔基或環烷基内 88015 -21 - 1336320 之1或2個亞甲基係視情況被-(C=〇)-置換；
Rz在每一存在處係獨立為鹵素、·〇Η、_CN、-CF3、q -C6 烷氧基、〇：3-(：7環烷基、C3-C7環烷氧基或-NR1()()R1()1 ; Rioo與Run係獨立為Η、烷基、苯基、（^((^-(^烷 基）或SC^q-Ce烷基； X 為-C(=〇)-;
Rigq-Cio烷基’視情況被1或2個基團取代，取代基獨立選 自鹵素、-OH ' =0、-CN、-CF3、-OCF3、-(：3-(：7環烷基、-Cj-Q 烷氧基、胺基、單-二烷胺基、芳基、雜芳基或雜環烷基 ’其中芳基係視情況被1或2個R50基團取代；
Rso為鹵素、OH、CN、-CCKCVC4烷基）、-NR7R8、（^-(：6烷 基、C2-C6烯基' C2-C6炔基、<ν〇：6烷氧基及c3-c8環烷 基； R7與係選自H;視情況被1、2或3個基團取代之-q-c^ 烷基，取代基選自-OH、-NH2及鹵素；-C3 -C6環烷基 ;-(q -C4 烷基）-0-((^ -C4 烷基）；-C2 -C4 烯基；及-C2 -C4 炔基；
Rc 係選自-(CR2 45 尺250)0-4_芳基；-(CR"2 45 ^250)0-4-雜芳基；- (cr245r250)0.4-雜環烷基；其中連接至-(CR245R250)0_4-基 團之芳基與雜芳基係視情況被1、2、3或4個R200基團取 代，其中連接至-(CR_2 4 5尺2 5 0 )0 - 4 _基團之雜環坑基係視情況 被1、2、3或4個R2 i 〇基團取代；且 尺2 4 5尺2 5 0、尺2。0及尺2 1 0均如上文定義。 於另一方面，本發明係提供化合物，其中 88015 -22- 1336320
Rc為-(CR24 5 R25〇)〇-4-雜環烷基（較佳為六氫吡啶基、六氫吡 啡基、四氫ρ比p各基、2-酮基-四氫4 p林基、2-酮基-二氫-1H-11弓丨p朵基或四氯味吐基），其中連接至-(CR_2 4 5尺2 5 0 )0 - 4 -基團 之雜環烷基係視情況被1、2、3或4個R21G基團取代。 在關於式II化合物之進一步較佳具體實施例中，Z為-C6 炫》基； 心為^/⑺烷基，視情況被1或2個芳基取代，此芳基係視情 況被1或2個R50基團取代， 各R5 〇係獨立為鹵素、OH、CN、-NR7R8或q -C6烷基， R7與Rs係獨立為-Η ;視情況被1或2個基團取代之-C4 烷基，取代基獨立選自-〇H、-NH2&鹵素；或-C3-C6 環燒基；且
Rc為-(CR245%5 — ·4-芳基或_(CR245R25())() 4_雜芳基（雜芳基較 佳為吡嘴:基、嘧啶基、喹啉基、異喳啉基，更佳為吡啶 基），其中芳基與雜芳基係視情況被丨或2個心⑽基團取代 ’其中R2 〇 〇係如上文定義。 又更佳式II化合物包括其中
Ri為被個芳基取代之Ci_Ci〇燒基，其中芳基（較佳為苯基 或奈基，又更佳為笨基）係視情況被丨或之個匕❹基團取代； Rc 為-(cr24 5 r25g)1.4•芳基或佩45Rw)H雜芳基， R245 與 R250 係獨立選自 Η、-(CH2)0_4C〇2Cl_C4 '虎基、_ ' 4(4燒基、_(C「C4燒基輝，或 R245、,二及彼等所連接之碳係、形成3,4,5,6,7或8個碳原 ，單衣或又％，其中1或2個碳原子係視情況被-0- 88015 -23- 1336320 、-S-、-s〇2_或视22〇·置換，其中R22〇係如上文定義； 且 其中連接至-(CRwRmo), .4-基圈之芳基與雜芳基係視情況 被1或2個R200基團取代。 於式II化合物之另一項較佳具體實施例中， 烷基，被一個芳基（較佳為苯基或茬基）取代，此 芳基係視情況被1或2個R5〇基圓取代， R5〇係獨立為鹵素、OH或q-Cg烷基；
Rc為-(CR245R25〇)-芳基或-(CR245 R25〇)_雜芳基，其中連接至_ (CR^sR^o)!-4·基團之芳基與雜芳基係視情況被1或2個取 代基取代，取代基選自-Cl、-Br、-I、-C3烷基、-(q -C3 烷基）OH、-CN、-〇CH、_C=C-CH2-OH、-CF3，-屢吩基， 視情況被-C(=0)H基團取代，-苯基，視情況被1或2個q -C3 烷基、-(C! -C3烷基）〇H基或-CO% -C3烷基）取代，-異11号唑 基’視情況被Q -C4烷基取代，或-(q -C2烷基）哼唑基，其 中呤唑環係视情況被_Cl _c2烷基取代； 尺245與R25〇在各存在處係獨立為-H、-CVC3烷基、-((VC〗 烷基）C02H、-(q -C3 烷基）C02 (Q -C3 烷基）或 _(Ci -C3 烷基） OH，或 R245與R25〇和彼等所連接之碳一起採用，形成3,4,5,6,7或 8個碳原子之單環或雙環，其中1或2個碳原子係視情 況被-Ο-、-S-、-S02-或-NR22〇-置換，且 R22〇係如上文定義。 於另一方面，本發明係提供式ΠΙ化合物： 88015 -24- 1336320
及其藥學上可接受之鹽；其中 Z、X、〜、R2、r3及r15均如上文定義； Χι 為 CH2、CHR2〇〇、C(R2〇〇)2 或-(c=o)-; x2 與 X3係獨立為 CH2、CHR200、C(R2〇〇)2、Ο、C=0、S、S02 、NH 或 NR7 ; X4為一個鍵結、CH2、CHR2()()、C(R2()())20、C=0、S、S02、 NH 或 NR7 ; 其條件是，當X^-(C=0)-時，x2為 CH2、CHR2〇0、C(R2〇〇)2、 o、NH 或NR7,且連接至 x2 之 x3基團為 ch2、CHR200、C(R200)2 或當 X2 為 NH 或 NR7 時為 S02，及 X4 為 CH2、CHR2()()或 C(R200)2 或一個鍵結；或 -X2 -為-(C=0)0-、-0(c=0)-、-(C=〇)NH---NH(C=0)---(C=0)NR7 - 或-NR_7 (c=0)- ’其附帶條件是Xi不為-(c=〇)·，且其附帶條 件疋為CH2、chr2 〇 〇或c(r2 Q 〇 )2或一個鍵結；或 _x3 -Xt -為-(C=0)0-、-0(c=0)-、-(C=〇)NH-、-NH(C=0)-、-(C=0)NR7 -或-NR7(C=0)- ’ 其附帶條件是 x2 為 Ch2、CHR2()()或 C(R200)2 ;或 -X2 -X3 -X4 -為-(C=0)NH-S02 -或-S02 -NH(C=0)-、-(C=0)NR7 -S02 _ 或 -S〇2 -NR? (C=〇)-，其附帶條件是Xi不為-(c=〇)_ ;且 X5 ' x6、X7 及 X8 為 CH 或CR20()，其中 1 或2個 X5、X6、x7 及 χ8 88015 -25- 1336320 係視情況被N置換，且其中與心均如上文定義。 於式III化合物之一項較佳具體實施例中，本發明進一步提 供式IV化合物：
z為氫、.CVC6烷基、_c2-c6烯基、-C2-C6炔基或_c3-C7環烷基 ，其中各係視情況被1或2個Rz基團取代，且其中在該· Cl -C：6 fe基、-C2 -C：6烯基、-c2 -C6炔基或-c3 -c7環烷基内之1 或2個亞甲基係視情況被_(c=〇)_置換； rz在每一存在處係獨立為卣素、_〇H、-CN、_CF3、Ci_C6 垸·氧基、（：3_(：7環烷基、C3-C7環烷氧基或-NR1()()R101 ; 仗1〇〇與111{)1係獨立為Η ' CVC6烷基、苯基、COCCVCe烷 基）或S02 C! -C6燒基； X 為;
Ri為視情況被1或2個基團取代之Cl_c1()烷基，取代基獨立選 自鹵素、-0H、=0、-CN、-CF3、-〇CF3、-C3 -C7 環烷基、-q -C4 燒氧基、胺基、單-二烷胺基，視情況被1或2個R5Q基團 取代之芳基’雜芳基或雜環烧基； R5〇為自素、OH、CN、-CCKCVq烷基）、-NR7R8、q-Q烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（^-(^烷氧基或C3-C8環烷 基；且 88015 -26- 1336320 R7與R8係選自η ;視情況被1、2或3個選自_〇H、-NH2 及卣素之基團取代之-C! -C4烷基；-C3-C6環烷基；- (Ci -C4 烷基）-0-((^ -C4 烷基）；-C2 -C4 烯基；及-C2 -C4 炔 基。 於其他較佳式IV化合物中， Z為_ci -c6烷基；
Rl*Cl-ClQ烷基，視情況被1或2個芳基（較佳為苯基或莕基） 取代’此芳基係視情況被1或2個r5 〇基團取代， R50係獨立為卣素、OH、CN、-NR7R84 (^-(：6烷基， &與Rs係獨立為Η ;視情況被1或2個獨立選自-oh、-NH2 及鹵素之基團取代之-C! -C4燒基；或-C3 -C6環炫•基；且 χι、X2或X3為CH2或CHR2 〇 〇，其中X2或x3之一係視情況被〇 、c=0、S02、NH、NR7 置換， X4為一個鍵結；且 X5、x6、X7 及 x8 為 CH 或 CR200，其中χ5、χ6、χ7 或 χ8 之一係 視情況被N置換，及 R2 0 G係如上文定義。 在關於式VI化合物之本發明又再另一較佳方面，Ri為被一 個芳基取代之Ci-Cio烷基’其中芳基係視情況被1或2個R5〇 基團取代；
Xi、X2 及 X3 為 CH2、CHR200 或 C(R200)2，其中x2 或 Χ3 之一係視 情況被Ο、ΝΗ或NR_7置換’且其中χ4為一個鍵結；且 Χ5、Χ6、Χ7 及又8為 CH 或 CR200，其中 χ5、χ6、χ7 或 χ8之一係 視情況被Ν置換，其中R5〇、R2()()&r7均如上文定義β 88015 -27· 1336320 於式ιν化合物之進一步較佳具體實施例中， &為被一個芳基（較佳為苯基或茶基，更佳為苯基）取代之 -C! 〇烷基，其中芳基係視情況被丨或2個心〇基團取代，
、NH或NR7置換； X4為一個鍵結； X5、X6、X7 及 X8 為 CH 或 CR200，其中 Χ5、χ6、χ?及 χ8 之一係 視情況被Ν置換；且 R200為-Ch烷基、-鹵素；_〇_Ci 3烷基；·吡咯基或_(CH2)1_3 N(R7)2，其中R7係如上文定義。 於另一方面，本發明係提供式V化合物：
及其藥學上可接受之鹽，其中 z為氫、基' -c2-c6烯基、-c2_c6炔基或-(：3_〇：7環烷基 ’其中各該基團係視情況被1或2個Rz基團取代，其中在 孩-CVC6燒基、-c2-c6烯基、-c2-C6炔基或-c3-c7環烷基内 之1或2個亞甲基係視情況被_(c=〇)_置換；
Rz在每一存在處係獨立為鹵素、-〇H、-CN、_Ci?3、Cl _c6 烷氧基、（：3-(：7環烷基、c3-C7環烷氧基或-NR1()〇R101 ; Rioo與Rioi係獨立為Η ' 烷基 '苯基' CCKCi-CV^ 88015 •28, 1336320 基）或SC^Ci-C^烷基； X 為 _C(=〇)-; Κ·1為視情況被1或2個基團取代之Ci_CiG烷基，取代基獨立選 自自素、-OH、=0、-CN、-CF3、-OCF3、七厂^環烷基、_Cl_c4 烷氧基、胺基、單-二烷胺基，视情況被丨或2個R5()基團 取代之芳基，雜芳基或雜環烷基； R50為齒素、OH、CN、-CCMCi-C^烷基）、_NR7R8、CrQ烷 基、CyC6埽基、Q-C6炔基、CVC6烷氧基及c3-c8環烷 基； R7與R8係選自Η，視情況被1 ' 2、或3個選自·〇Η、-NH2及鹵 素之基團取代之-C! -C：4烷基；-C3 -C6環烷基；-(q -C4烷基）--C4 烷基）；-C2 -C4 烯基；及-c2 -C4 炔基； &-X8係獨立為CH或CR200 ’其中Xl_Xsii、2、3或4個係視 情況被N置換（更佳為1 ' 2或3個係被N置換）； 其中R2〇o係如上文定義。 在關於式V化合物之另一項較佳具體實施例中， Z為-Cl 說基；
Ri為視情況被1或2個芳基取代之Ci-Cw烷基，其中各芳基係 視情況被1或2個R50基團取代，
Rso係獨立為鹵素' OH、CN、-NR7R8a (VC6烷基， 心與尺8係獨立為Η;視情況被1或2個獨立選自-oh、-NH2 及鹵素之基圏取代之烷基；或-C3-C6環烷基； 且
Xi -Xs為CH或CR2 〇 〇 ’其中X! -Χ§之一或兩個係視情況被N置 88015 -29- 1336320 換，且Rso與R2GQ均如上文定義。 在關於式V化合物之另一項較佳具體實施例中，
Rl為被-個芳基取代之CW完基，其中芳基（較佳為苯基） 係視情況被1或2個R5〇基團取代， & 〇係獨立選自鹵素、〇H或q -C6烷基； &-X8為CH或CR2〇0，其中Χι·χδ之一係視情況被1^置換。 在關於式V化合物之另一項較佳具體實施例中， R200為-q-Cs烷基、七2<：5烯基、·C3_C6環烷基、自素、_CF3、 -0-q -C3烷基、_(Cl _〇：3烷基）_0_(Ci 烷基）、吡咯基或_ (CHJh-N^ 〇 於進一步方面’本發明係提供式贝化合物：
(VI) 及其藥學上可接受之鹽，其中 Z為氫、-CVC：6烷基、_C2_C6晞基、_C2_c6炔基或-CyC?環烷基 ’其中各該基團係視情況被i或2個Rz基團取代，其中在 及-q-C：6烷基、-CrC：6烯基、-CrC：6炔基或_c3_c7、環烷基 内之1或2個亞甲基係視情況被_(c=〇)_置換；
Rz在每一存在處係獨立為齒素、_〇H、_CN、_cf3 ' Ci_c6 烷氧基、Cs-C：7環烷基、Q-C：7環烷氧基或_服1()()111〇1 ; Rloo與Run係獨立為Η、（VC6烷基、苯基、C0(Cl_Cr^ 基）或SC^q-C^烷基； 88015 -30- 1336320 X 為-C(=〇)_ ; 心為視情況被1或2個基圏取代之Ci_Ci〇烷基，取代基獨立選 自商素、-oh、=〇、_CN、_CF3、_0CF广& % 環院基、_C「C4 烷氧基、胺基、單-二烷胺基、芳基、雜芳基及雜環烷基 ，其中芳基、雜環烷基及雜芳基係視情況被丨或2個R5〇基 團取代，其中雜環板基係視情況進一步被=〇取代； 心〇為 _ 素、〇H、CN、-CO-O^-C^燒基）、_nr7r8、烷 基' c2-c6缔基、c2_c6块基、Ci_c@氧基及C3_c8環烷 基； h與係選自H;視情況被丨、2或3個選自·〇Η ' 及鹵素 之基團取代之-C! -C4烷基；-C3 -C6環烷基；-(q -c4烷基）-〇-(Ci-C4 燒基）；·〇2-(：4 烯基；及 _c2_c4 炔基； R4為Η或-q-q烷基； R>5為-Q -C4燒基；
Xi -X4係獨立為CH或CR2 Q 0，其中Xl -X4之丨或2個係視情況被 N置換；且其中 尺2 0 0係如上文定義。 在關於式VI化合物之一項較佳具體實施例中， Ζ為-C! -C6燒基； 心為視情況被1或2個芳基取代之q-Cw烷基，其中各芳基係 視情況被1或2個R5〇基團取代， 各R5 〇係獨立為鹵素、OH、CN、-NR7 R8或C! -C6燒基， 心與係獨立為Η;視情況被1或2個獨立選自·〇Η、_^2 及鹵素之基團取代之-Ci -Q烷基；或-c3 -C6環燒基； 88015 -31- 1336320 且
Xi-x4 為 CH 或 CR2〇〇， 換， 其中X! -X4之一或兩個係視情況被N置 尺2 0 G係如上文定義。 在關於式VI化合物之另一項較佳具體實施例中，
Ri為被一個芳基（較佳為苯基）取代之Ci燒基，其中芳基 係視情況被1或2個R5〇基團取代， R5 〇係獨立選自鹵素、OH或q _C6烷基； Χι -X4為CH或CR2〇0，其中X〗_Χ4之一係視情況被N置換，且 其中尺5 0與尺2 0 0均如上文定義。 在關於式VI化合物之又另一項較佳具體實施例中， 尺2〇〇為烷基、-cvq烯基、環烷基、鹵素、_cf3 、-O-q -C：3燒基、-(C, -C3烷基）-〇_(Cl _c3烷基）、吡咯基或_ 於另一方面，本發明係提供式νπ化合物：
(VII) 及其藥學上可接受之鹽，其中 Ζ、X、h、R2及r3均如上文定義； m為0或1-6之整數； Y為 Η、CN、OH、CrQ烷氧基 ' c〇2H、C02R215、NH2、芳 基或雜芳基；且 88015 -32- 1336320
Xj -X5係獨立為CH或CR_2 q Q ’其中-Xs之1或2個係視情況被 N置換，且 尺2 0 0係如上文定義。 於式VII化合物之一項較佳具體實施例中，R2、R3&Ri5為 Η ； Ζ為氫、-CVQ烷基、-c2-c6烯基、-C2-C6炔基或-(：3-(：7環烷基 ，其中各該基團係視情況被1或2個Rz基團取代，其中在 該A-C6烷基、-Q-C6烯基、-C2-CV炔基或-C3-C7環烷基内 之1或2個亞甲基係視情況被_(◦=〇)-置換；
Rz在每一存在處係獨立為鹵素、-OH、-CN、-CF3、q -C6 烷氧基、（：3-(：7環烷基、C3-C7環烷氧基或-NR1()()R1()1 ;
Rioo與Run係獨立為Η、CrCg烷基、苯基、CCXCVC^^ 基）或S〇2 Ci -Cg規基； X 為-C(=〇)-; R1為視情況被1或2個基團取代之q-Cw烷基，取代基獨立選 自鹵素、-OH、=0、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7環烷基、_Cl_c4 烷氧基、胺基、單-二烷胺基、芳基、雜芳基或雜環烷基 ’其中芳基、雜環烷基及雜芳基係視情況被1或2個r5 〇基 團取代’且其中雜環燒基係視情況進一步被=〇取代； R5〇為卣素、〇H、CN、-CCKCVC4烷基）、-nr7R8、Ci_C6烷 基' C2-C6烯基' C2-C6炔基、Ci-Cg烷氧基或匚厂^環烷 基； 厌7與心係獨立為Η ;視情況被1、2或3個選自-oh、_nh2 及鹵素之基團取代之-Ci -C4烷基；-c3 -c6環烷基；_ 88015 -33- 1336320 (Ci 燒基）-0-((^ -C4 乾基）；-C〗-C4 稀基；或 _c2 -C4 炔: 基； Y係如上文定義； K -¾係獨立為CH或CR2 Q Q，其中Xl -x5之丨或2個係視情況被 N置換；且 R·2 0 G係如上文定義。 在關於式VII化合物又另一項較佳具體實施例中， Z 為-C! -C6 燒基；··
Ri為視情況被1或2個芳基取代之Cl_c1Q烷基，其中各芳基係 視情況被1或2個R5〇基團取代， 心〇係獨立為由素、〇H、CN、-服7118或q-Q燒基， R7與R·8係獨立為-Η;視情況被1或2個獨立選自·〇Η、_njj2 及鹵素之基團取代之-q-c：4烷基；或_C3_C6環烷基； 4-¾為CH或CR2〇0，其中Χι·Χ5之一或兩個係視情況被1^置 換。 關於式VII化合物，更佳為
或2個R5〇基團取代，其中&〇係獨立選自卣素、〇11或&_^ 烷基； 其中Xi-Xs為CH或CR2 其中Χΐ_Χ5之一係視情況被N置換， 其中R50與r200均如上文定義。 在關於式VII化合物之又另一項較佳具體實施例 尺2〇〇為-Ci-Cs坑基、-C1-C5稀基、-Qj-Cg環;I完其、 -O-q -C3 烷基、-(C〗-C3 烷基）-0-% -C3 燒基） t例中， 、鹵素、-CF3、 )、峨p各基或- 88015 -34- 1336320 (chJh-ncR7)2，其中r?係如上文定義β 於另一方面，本發明係提供式π化合物，意即<n_a化合物 ，其中 &為視情況被1或2個基團取代之Cl_Ci()烷基，取代基獨立選 自鹵素、·ΟΗ、〇、码、_0邙3、& 7環燒基、_Ci C4燒 氧基 '胺基及芳基，其中芳基係視情況被丨或2個R5〇基團 取代； 其中 Κ·5〇係選自鹵素、OH、-CCKCi-C^垸基）、_nr7r8、（^_(：6垸 基、〇^-(：6烷氧基及(：3-(：8環烷基；且 R_7與Rs係獨立為-H ;視情況被1、2或3個獨立選自-OH、_ NH2及_素之基團取代之-C4烷基；_c3 -C6環烷基； 或-(Ci -C4 烷基）-0-((^ -C4 烷基）。 較佳式ΙΙ-a化合物包括式ΙΙ-b化合物，意即以下化合物，其中 ^€為（CR245R25〇)i -芳基，其中芳基係視情況被1、2或3個R2〇() 基團取代；且 R_24 5為Η ’且R250為Η或Ci-C6院基；或 CR>2 4 5尺2 5 0表示C3 -C7環板基。 較佳式π-b化合物包括式II-c化合物，意即以下化合物，其中 (CR2 4 5尺2 5 0 )1 -芳基為（CR2 4 5 R2 5 0 )1 -苯基，其中苯基係視情況被 1、2或3個R200基團取代。 較佳式II-C化合物包括式ΙΙ-d化合物，意即以下化合物，其中 在（CR_2 4 5尺2 5 0 )1 •笨基中之本基係被 1-3個獨立經選擇之R2〇o基團，或 88015 -35- 1336320 1或2個獨立經選擇之尺2〇〇基團，及 1個視情況被1個r2()q基團取代之雜芳基，或1個視情況被 1個尺200基團取代之苯基取代。 其他較佳化合物包括其中苯基係被雜環烷基取代者，該雜 環烷基係視情況被1或2個R2〇〇基團及/或=0取代。 較佳式ΙΙ-d化合物包括式Π-e化合物，意即以下化合物，其中 尺245為氫，且R25〇為CVC3烷基。 較佳式ΙΙ-e化合物包括式ΙΙ-f化合物，意即以下化合物，其中 R>2 4 5與R2 5 0均為氫。 較佳式ΙΙ-f化合物包括式Π-g化合物，意即以下化合物，其中 在（CRmsR^o)^苯基中之苯基係被 1個R2 〇 〇基團’與 1個視情況被1個R2()()基團取代之雜芳基，或 1個R2〇0基團，及1個視情況被1個R2〇〇基團取代之苯基；或 1個R2〇0基圑，及1個視情況被一個尺2〇〇基團或=〇取代之雜 環烷基取代。 較佳式Π-g化合物包括式ΙΙ-h化合物，意即以下化合物，其中 R2 0 0為Ci -C6燒基、c2 -C6婦基、C! -C6燒氧基、輕基（Ci _c6 基、Ci -C6纟克氧基（Ci-Q)燒基、雜環燒基' 雜芳基、由素 、羥基、氰基或-NR22〇R2 2 5，其中尺22〇與R2 25係獨立為氫 或燒基。 較佳式ΙΙ-g與ΙΙ-h化合物包括式Il-i化合物，意即以下化人物 ，其中
Ri為芊基’其中苯基部份係視情況被1或2個獨立選自函素 88015 -36- 1336320 、C1-C：2烷基、烷氧基及羥基之基團取代。 較佳式Π-i化合物包括式Π-j化合物，意即以下化合物，其中 z為氫或CVC3烷基。 較佳式Π-i化合物包括式Il-k化合物’意即以下化合物，其中 在苯基中之苯基係被 1個反2〇〇基團與1個雜芳基取代，其中 雜芳基為5-6員雜芳族環，含有0或1-3個氮原子與〇或1個 氧原子，其條件是該環含有至少一個氮或氧原子，且 其中該環係視情況被一或兩個獨立為C! -C6烷基、q -C6 炫•氧基 '經基（Q -C6)燒基、輕基、鹵素、氰基、硝基 、三氟曱基、胺基、單（CVC6)烷胺基或二（CVC6)烷胺基 之基團取代。 其他較佳化合物包括式IH化合物，意即式Π-Κ-1化合物， 其中 在（匸尺24 5 112 5 0)1 -苯基中之苯基係被1個尺2〇〇基團與1個雜環烷 基取代’该雜年坑基為六氯p比P井基、六氣p比淀基或四氣 外匕咯基，且其中該環係視情況被一或兩個獨立為CrQ烷 基、C! -C6燒氧基、經基（ct -C6)嫁基、經基 '鹵素、氰基 、硝基、三氟甲基、-S〇2-(Ci-C4烷基）、-(VC6烷醯基、胺 基、單（Ci -C6)烷胺基或二（Ci _c6)烷胺基之基團取代。 較佳式Il-k化合物包括式Iw化合物，意即以下化合物 雜芳基為吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吱喃基或噚 唑基，其每一個係視情況被一或兩個獨立為CrQ烷基、 Q-C：6烷氧基、幾基（q _c6)烷基、羥基、鹵素、氰基、硝 88015 -37- 1336320 基、三氟甲基、胺基、單（Cl -c6)烷胺基或二-c6)烷胺基 之基團取代。 較佳式II-1化合物包括式n-m化合物，意即其中尺2〇()為Ci _c6 烷基或(：2-<：6烯基之化合物。 較佳式ΙΙ-d化合物包括式Π-η化合物，意即其中CR245r25〇表 示C3 -C7環燒基之化合物。 較佳式ΙΙ-η化合物包括式Π-0化合物，意即其中CR245R25〇表 示C5 -C7環烷基之化合物。 較佳式Π-η化合物包括式Π-ρ化合物，意即其中CR245R25〇表 示c3 _C6環烷基之化合物。 較佳式II-p化合物包括式Π-q化合物，意即其中CR245R25〇表 示匸6環烷基之化合物。 較佳式ΙΙ-q化合物包括式ΙΙ-Γ化合物，意即以下化合物，其 中在（CR245 R25A-苯基中之苯基係被 1個R_2 〇 〇基團；或 1個尺200基團及一個視情況被一個R200基團取代之雜芳基 ，或 1個R2〇〇基團及一個視情況被一個R200基團取代之苯基取 代。 較佳式ΙΙ-r化合物包括式II-s化合物，意即以下化合物，其中 在-苯基中之苯基係被1個r2〇〇基團取代。 較佳式II-s化合物包括式ΙΙ-t化合物，意即以下化合物，其中 烷基、C2-C6烯基、CrQ烷氧基、羥基（CVQ)烷 基、CVC6烷氧基(CVC6)燒基、卣素、羥基、氰基或-NR2 20R225 88015 • 38· 1336320 ，其中 尺2 2 0與R2 2 5係獨立為氫或燒基。 較佳式ΙΙ-t化合物包括式II-U化合物，意即以下化合物，其中 Ri為爷基，其中罕基之苯基部份係視情況被1或2個獨立 選自函素、Ci-C2烷基、Ci-C2烷氧基及羥基之基團取代。 較佳式II-u化合物包括式II-V化合物，意即以下化合物，其中 z為氫或Ci -c3烷基。 較佳式II-V化合物包括式II-W化合物，意即以下化合物，其中 ο 〇為Ci -Cg燒基或C〗-Cg締基。 較佳式II-w化合物包括式ΙΙ·Χ化合物，意即以下化合物，其中 Ζ為C〗-C2燒基，且 尺1為+基、3-敦基宇基或3,5-二氟宇基。 較佳式ΙΙ-m化合物包括式n-y化合物，意即以下化合物，其中 乙為心-仏烷基，且心為芊基、3_氟基芊基或3,5-二氟苄基。 較佳式II-w化合物包括式π·ζ化合物，意即以下化合物，其中 民2 〇 〇為C3 -C5燒基。 較佳式Π-m化合物包括式n_aa化合物，意即以下化合物， 其中 R2 〇 〇 為 C3 -C5 燒基。 於另一方面，本發明係提供式n_bb化合物，意即式II至II_aa 化合物，其中 R2為H、甲基或羥曱基，且R3為H。 其他較佳式II化合物包括式n_cc化合物，其中&為5,6,7,8,9 或10個碳之單環狀或雙環狀環，經稠合至1個芳基（較佳為 88015 1336320 苯基）、雜芳基（較佳為吡啶基、咪唑基、嘧吩基或嘧啶基） 或雜環燒基（較佳為六氫吡啶基或六氫吡畊基）； 其中單環狀或雙環狀環之1、2或3個碳係視情況被-NH-、- 、_N(CO)〇 iR22〇-、-〇 或_s(=〇)〇 2_置換，且其中 單環狀或雙環狀環係視情況被1、2或3個獨立為_R2q5、_r245 、-尺25〇或=〇之基團取代。更佳為化係如上文定義，且&為 被一個芳基（較佳為苯基）取代之Ci_Ci〇烷基，其中芳基係視 情況被1或2個Rs〇基團取代。更佳情況是，Z亦為-CH2-齒素 或-CH3。 其他較佳式Π化合物包括式n-dd化合物，其中心為-CHR245 -CHR^o-苯基；其中苯基係視情況被1、2、3或4個R2〇〇基團 取代；且 R245與Rue和彼等所連接之碳一起採用，形成5,6,7或8個碳 原子之單環或雙環，其中丨或2個碳原子係視情況被丨或2 個獨立為-Ο-、-S-、-S02·、-C(0)-或-NR220-之基團置換， 且其中該環係視情況被1，2, 3, 4, 5或6個基團取代，取代基 係獨立為Ci -Q烷基、C! -C4烷氧基、羥基、NH2、NH% -C6 垸基）、NCC! -C6 烷基）((：! -C6 烷基）、-NH-C^C! -C5 燒基、-NH-S〇2-(Ci -C6燒基）或鹵素；且 心為被一個芳基（較佳為苯基）取代之C1_C10烷基，其中芳基 係視情況被1或2個Rso基團取代。更佳情況是，z亦為_CH2_ 鹵素或-CH3。 較佳式II-cc化合物包括式II_dd化合物，意即式n_cc化合物， 其中 88015 •40· 1336320 he與R^o和彼等所連接之碳一起採用，形成5,6,7或8個碳 原子之單環或雙環，且其中該環係視情況被 個基團取代，取代基係獨立為Ci_C4烷基、。—^烷氧基、 起基、NH2 ' NHA-C6烷基）、n((VC6 烷基 XQ-Cg烷基）、· NH-CXCOQ -C5 燒基、_nh_s〇2 _(Ci _C6 烷基）或鹵素。 軏佳式Il-dd化合物包括式n_ee化合物，意即式n dd化合物， 其中 R245與&5〇和彼等所連接之碳一起採用，形成5或6個碳原子 <早環或雙環，且其中該環係視情況被1，2, 3,4, 5或ό個基 團取代，取代基係獨立為Ci_Q烷基、Ci_C4烷氧基、羥基 、NH：2、NH% -Q 燒基）、N(Ci 烷基）(Ci 烷基）、_nh_ qoxvc：5燒基、姻_s〇2_(Ci_C6烷基）或鹵素。 於另一方面，本發明係提供式VIII化合物：
Z
Rso
(VIII) 及其藥學上可接受之鹽，其中 、與R250和彼等所連接之碳一起採用，形成3,4,5,6,7或8 個碳原子之單環或雙環，其中1、2或3個竣原子係視情 況被1、2或3個獨立為_〇_、_s_、_s〇2_、_c(〇)或為y 《基團置換；且其中該環係視情況被1，2,3,4,5或6個獨立 為Cl_Q縣' 氧基、減及自素之基團取代； 88015 ^36320 z、r2、r5。、r200及r22〇均如關於式【之定義。 較佳式VIII化合物包括式vuj—a化合物，意即式VJH化合物 ’其中至少一個R50基團為鹵素。 較佳式VIII-a化合物包括式化合物，意即其中z為_Ch2_ 商素或CH3之化合物。 較佳式VIII-b化合物包括式vill-c化合物，意即式VIII-b化合 物’其中兩個尺5〇基團均為鹵素，且更佳為F或C1。又更佳 情況是，兩個R50基團均為F » 較佳式VIII、Vlll-a、VIII-b及VIII-c化合物包括式vm-d化合 物，其中 R245與R^o係和彼等所連接之碳一起採用，形成3,4,5,6或7 個碳原子之單環’其中該環係視情況被丨，2, 3,4, 5或6個獨 立為C! -C4烷基、q -C4烷氧基、羥基、=〇及鹵素之基團取 代。 較佳式VIII、VIII-a、VIII-b及VIII-c化合物包括式vm_e化合 物，其中 R245與R25〇係和彼等所連接之碳一起採用，形成5, 6, 7或8個 碳原子之雙環，其中1個碳原子係視情況被選自-〇_、-S-、-SCV、-C(O)-及-NR220-之基團置換；且其中該環係視情 況被1，2,3,4,5或6個獨立為Ci -C4燒基、C! -C4燒氧基、幾 基及鹵素之基團取代。該雙環較佳為雙環并[3.1.0]己基，6-氮-雙環并P.1.0]己烷，其中氮係視情況被-C(0)CH3或CH3取 代’八氫-環戊[c>比嘻基、5-酮基-八氫-雙伍圜基或5-#1基-八氫-雙伍圜基，其每一個係視情況被1，2, 3,4, 5或6個獨立 88015 -42· 1336320 沒基及由素之基團取代。
被鹵素或Ci -C4烷基取代。亦較佳為其中第二 一個 R*2 〇 〇 為 Cl -C6
為（^-(：4烷基、Q-Ct烷氧基、 較佳式 VIII-C、VIII-d 及 VIII-e U 燒基之化合物。 車父佳式VIII、VIII-a、νπΐ-b及VIII-C化合物包括式vni-f化合 物，意即以下化合物，其中 R245與R25〇係和彼等所連接之碳一起採用，形成3, 4, 5, 6或7 個碳原子之單環’其中至少1個，但至高3個碳原子係被 獨立為-0-、-S- ' -S02_、·〇(0)-或-NR220-之基團置換；且 其中該環係視情況被1，2, 3, 4, 5或6個獨立為q -C4炫•基、 q -C4烷氧基、羥基及卣素之基團取代。該單環較佳為四 氫哌喃基、2-酮基-四氫嘧啶酮基、六氫吡啶基、2-酮基（1，3) 哼畊酮基或環己酮基。R22Q較佳為Η、烷基、羥基 (VC6烷基、cvq烷氧羰基、-胺基(^-(：6烷基、-scvq-c^ 烷基，q -C6烷醯基，視情況被至高三個鹵素取代，-c(o)nh2 、-CXCONHA-C^ 烷基）、-qCONCCVQ烷基 XCj-Q烷基）、-鹵 基 C! -C6烷基、-(CH^.dCVC^環烷基）。R22〇 更佳為 Η、-C6 烷基、（VC6烷氧羰基、-S02-CVC6烷基、-c(o)cf3、-c(o)nh2 、-CCC^NHA -C6 烷基）或-(XCONiA -C6 烷基 xq -C6 烷基）。 較佳式VIII-d與VIII-e化合物包括式Vlll-g化合物，意即其中 至少一個11200為C! -C6烷基之化合物。 較佳式Vllla-VIIIg化合物包括式Vlll-h化合物’意即其中Rc 88015 -43- 1336320 為下式之化合物
Rc更佳為下式：
於另一方面，本發明係提供式Vlll-VIII-h化合物，其中R2為 Η。 於另一方面，本發明係提供式VIII-VIII-h化合物，其中R2為 cvq烷基或羥基（vc4烷基。 於另一方面，本發明係提供式IX化合物：
其中 A S-CH2_CRi〇〇Ri〇i-、-CH2-S-、_CH2-S(0)-、-CH2_S(0)2-、-CH2-NR100-、-CH2-C(0)-、-CH2-0-、-O-C-CR100R101-、-S02-NR10〇 或-C(0)-0-; V 為 CH、CR5 〇 或 N ;且 Z、R5〇及R20()均如關於式I之定義。 88015 -44- 1336320 較佳式IX化合物包括式IX_a化合物，意即式！χ化合物，其 中至少一個Rso基團為鹵素。較佳式K_a化合物包括式IX_b化 合物’意即其中Z為-CH2 -卣素或ch3之化合物。較佳式IX-b 化合物包括式IX-c化合物，意即式ιχ七化合物，其中兩個& 〇 基團皆為鹵素，且更佳為F或C1。又更佳為兩個R50基團皆 為F。於其他較佳化合物中，至少一個R5〇為〇H或_〇_苄基。 更佳為有第二個Rs 〇存在’並其係為鹵素。 較佳式IX、IX-a、IX-b及IX-c化合物包括式ιχ-d化合物，意 即其中至少一個R2 〇 〇為C! -C6坑基。於一方面，r2〇〇為c3-C6 燒基。於另一方面，化⑽為心-仏烷基。 較佳式IX_d化合物包括其中A為-CH2 -Ο-之化合物。亦較佳 為其中A為-C(0)-0-之化合物。亦較佳為其中a為 之化合物。亦較佳為其中A為-CH2 -S-、-CH2 -S(O)-或-CH2 -S(0)2 -之化合物。 較佳式IX化合物包括其中一個尺200為Ci _C6烷基之化合物β 亦較佳化合物為其中有第二個R2〇〇存在，且其係為咪唑基、 噻唑基、呤唑基、四唑基、嘧吩基、呋喃基、芊基或吡啶 基’其中各環狀基團係視情況被-Κ_2〇5、鹵素或Ci_C4烷基取 代》於另一方面，其係被齒素及/或01_04烷基取代，亦較 佳為其中第二個R·2 〇 〇為q -C6 完基之化合物。 於一方面，本發明係提供式A-Ι化合物：
88015 -45- 1336320 及其藥學上可接受之鹽，其中 晨為雜芳基’選自p比咬基、ρ密淀基、咪咬基、气哇基、p塞 峻基、嗅喃基、嘧吩基、吡咯基，其中該雜芳基係視情 ;兄被—、二、三或四個Rc及/或Rd基團取代，其中 ^與心在每一存在處係獨立為 視情況被一、二或三個取代基取代之Ci_c6烷基，取代基選 自 Ci-C3燒基、鹵素、〇H、sh、CBN、CF3、（VC3烷氧基 及-NR5 ;或 OH ; N〇2 ;鹵素；c〇2h ; C3N ; _(Ch2)〇 4_c〇NR2iR22 ,其中 匕1與R22為相同或不同，且係選自H ;視情況被一個選自 OH與-NH2之取代基取代之_Ci_C6烷基；視情況被一至 三個獨立為-F、_C1、_Br或-I之基團取代之-C6烷基 ;-c3 -c7 環垸基；_(Cl _C2 烷基）_(c3 _C7 環烷基）；-(Ci _C6 烷 基）_a(Cl A烷基）；_C2-C6烯基；-C2-C6块基；具有一個 雙鍵與一個參鍵之-CrQ烷基鏈；R17 ;及&8 ;或 -(CHJwCCHCVCu 烷基）；_(Ch2)0-4_co_(C2_Ci2 烯基）；- (CH2 )〇 · 4 -CO-(C2 -Ci 2 炔基）；_(ch2 )〇 - 4 -CO-(C3 -c7 環烷基）；-(CH2)0-4-CO-R17 ; -(CH2)0_4-CO-R18 ; -(CH2)〇-4-CO-R19 ;或 -(CH〗)0 · 4 -CO-R! i，其中 心7在每一存在處為芳基’選自苯基、丨_莕基、2_茬基， 及氫節基、葬基、二氫萘基或四氫萘基，其中該芳基 係視情況被一、二、三或四個基團取代，取代基係獨 立為
q-C6烷基，視情況被一、二或三個選自Ci_c3烷基、F 88015 -46- 1336320 、Cl、Br、I、OH ' SH 與-NR火、〇ξΝ、CFaCi C3 烷氧基之取代基取代； 或 Q-C6晞基或CyC6炔基，其每一個係视情況被一、二或 三個選自f、C1、〇H、SH、c^n、CF3、Ci_C3_ 基及-NR5R6之取代基取代； 或 鹵素；視情況被一、二或三個F取代之_Ci _C6烷氧基； -NR2丨R22 ; OH ; Cs N ;視情況被_、二或三個取代謇 基取代之C3 -C7環燒基’取代基選自ρ、ci、〇H、SH 、（:ξΝ、CF3、CVC3烷氧基及_顺51^ ;或 -CCKCi-C^虎基）；-S02-NR5R6 ; -CO-NR^h ; 燒基）；
Rl 8在母一存在處為雜芳基’選自P比咬基、喊淀基、峻p林 基、苯并嘧吩基、吲哚基、二氫吲哚基、嗒畊基、吡 **井基、異Μ丨嗓基、異P套淋基、Ϊ»查吨U林基、奎嗔淋基、 呔畊基、咪唑基、異噚唑基、吡唑基、嘮唑基、遠吐^ 基、丨畊基、峭唑基、苯并嘍唑基、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、崎二唑基、嗔 二唑基、三唑基、四唑基、呤唑并吡啶基、咪唑并吡 啶基、異噻唑基、嗉啶基、唓啉基、咔唑基、少咔啉 基、異咣基、咣基、四氫異喳啉基、異峭哚啉基、異 苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并嘍吩基 、苯并气唆基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯 88015 -47- 1336320 并四氫嘍吩基、嘌呤基、苯并二氧伍圜婦基、三哜基 、啡唠畊基、啡嘧啡基、喋啶基、苯并嚙唑基、咪唑 并咄呢基、咪唑并噻唑基、二氫苯并異噚p井基、苯并 兴4畊基、苯并噚畊基、二氳苯并異嘍畊基、苯并哌 喃基、苯并硫代哌喃基、香豆基、異香豆基、色酮基 、咣酮基、吡哫基氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉 基、二氳喹啉酮基、二氫異喳啉酮基、二氫香豆基、 二氫異香豆基、異吲哚啉酮基、苯并二氧陸圜基、苯 并呤唑啉酮基、吡咯基N_氧化物、嘧啶基化氧化物、 塔畊基N-氧化物、吡畊基ν·氧化物、峡琳基N_氧化物 、吲哚基N-氧化物、二氫吲哚基N_氧化物、異喳啉基Ν· 氧化物、喹唑啉基N_氧化物、喳喏啉基N_氧化物 '呔 畊基N-氧化物、咪唑基沣氧化物、異哼唑基队氧化物 、嘮唑基N-氧化物、噻唑基1^•氧化物、吲畊基怵氧化 物、吲唑基N-氧化物、苯并嘍唑基N_氧化物、苯并咪 嗅基N-氧化物、吡咯基N_氧化物、呤二唑基N_氧化物 、嘧二唑基N-氧化物、三唑基队氧化物 '四唑基ν·氧 化物、苯并硫代哌喃基s_氧化物及苯并硫代哌喃基s，s_ 二氧化物，其中該雜芳基係視情況被一、二、三或四 基團取代，取代基係獨立為 q-C：6烷基，視情況被一、二或三個選自Ci_C3烷基、f 、Cl、Br、I、OH、SH、CSN、CF3、Cl-c3燒氧基 及->^5心之取代基取代； 或 88015 -48· Q 烯基或c：2 -C：6炔基，其每一個係视情況被一、二或 二個選自-F ' -Cl、-OH、-SH ' -C^N、-CF3、（VC3 烷氧基及-NRsh之取代基取代； 或 卣素；視情況被一、二或三個-F取代之_Ci_C6烷氧基； -NR2 iRn ; -OH ; -CE N ;視情況被一 '二或三個取 代基取代之(¾ -C7環燒基，取代基獨立選自F、C1、 OH、SH、C= N、CF3、q -C3 燒氧基及 _nr5 心；_c〇_(Ci & 烷基）；-S02 -NR5 心；-CO-NR5 心；或 _s〇2 -(q -C4 烷基）；
Ri9在每一存在處係獨立為嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫 代嗎福啉基s-氧化物、硫代嗎福啉基^二氧化物、六 氫吡畊基、高六氫吡畊基、四氫吡咯基、二氫吡咯基 、四氫哌喃基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫ρ塞吩 基、高六氫吡啶基、高嗎福〇林基、高硫代嗎福淋基、 南硫代嗎福p林基S,S-二氧化物、四氫号吐酮基、二氫ρ比 唑基、二氫吡咯基、二氫吡畊基、二氫吡啶基、二氫 嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基孓氧 化物、四氫嘧吩基S，S-二氧化物或高硫代嗎福啉基S-氧 化物，其中該R! 9係視情況被一、二、三或四個基團取 代，取代基係獨立為 Q -C6燒基，視情況被一、二或三個選自Ci -C3燒基、F 、Cl、Br、I、OH、SH、CeN、CF3、Ci-C^烷氧基 及-NR5R6之取代基取代； c2-c6烯基或c2-c6炔基，其中各係視情況被一、二或三 88015 -49- 1336320 個選自 F、Cl、OH、SH、CsN、CF3、（VC〕烷氧基 及-NR5心之取代基取代； 卣素；Ci -Ce燒氧基；視情況被—、二或三個F取代之 ^-(^垸氧基；〇H ; CsN; -NR21R22 ;視情況被一、 二或三個取代基取代之C3-C7環烷基，取代基獨立選 自 F、C卜 OH、SH、CeN、CF3、烷氧基及-NR5R6 ;-CO-CC! -C4 烷基）；-S02 -NR5 Rg ; -c〇-NR5 & ; _so2 -(q -C4 烷基）；或=0 ;
Ri l係選自嗎福琳基、梳代嗎福琳基、六氫？比畊基、六氫 p比啶基、高嗎福啉基、高硫代嗎福啉基、高嗎福啉基s_ 氧化物、高硫代嗎福啉基S，S-二氧化物、二氫吡咯基及 四氫吡咯基，其中各基團係視情況被一、二、三或四 個獨互為C! -C6挺基、C〗-C6燒氧基及鹵素之基團取代； 或 心與Rd在每一存在處係獨立為成!^)^-^〆“；^!^)^-S02 -NR21R2 2 ; -(CH2 )〇 - 4 -SO-CCi -C8 烷基）；-(CH2 )0.4 -S02 -(Ci 2 烷基）、-(CH2 )〇 _ 4 -S〇2 -(C3 -C7 環烷基）；-(CH2 )〇 _ 4 -N(H 或1120)-C0-0-R2〇 ; -(CH2)〇-4-N(H 4R20)-CO-N(R20)2;-(CH2)0-4-N-CS-N(R2〇)2 ; -(CH2)0-4-N(-H 或 r20)-co-r21 ; -(ch2)0.4-nr21r22 ; •(CH2 )〇 - 4 -Ri i ; -(CH2 )〇 - 4 -O-CO-CQ -C6 烷基）；-(012)0-4-0-?(0)_ (OR5)2 ； -(CH2)0.4-〇-CO-N(R20)2 ； -(CH2)〇.4-0-CS-N(R20)2 ；-(CH2 )〇 . 4-0-(R2 〇 )2 » -(CH2 )〇. 4-0-(R2 0 )-C〇2 H » _(CH2 )〇 . 4-S-(R2 〇 ) ;-(CH2 )〇 - 4 -C6燒基，視情況被一、二、三、四或五 個鹵素取代）；C3-C7 環烷基；-(CH2)0-4-N(-H 或 R20)-SO2-R2! 88015 -50- 1336320 ’或-(CH2 )〇 - 4 -C3 -C7環燒基，其中 反2〇係選自（^-(^燒基、-(CH2)0-2-(Rl7)、C2-C6埽基、C2-C6 块基、C3-C7環烷基及-(CHJo-HRa); 或 匕與\在每一存在處係獨立為C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每 一個係視情況被(VC3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、 CsN、CF3、CrC;烷氧基或-NR5R6取代； 或 A環為芳族烴，選自苯基、莕基、四氫莕基、氫茚基、二氫 茶基或6,7,8,9-四氫-5H-苯并[a]環庚晞基，其中各芳族烴係 視情況被一、二、三或四個Rc及/或Rd基團取代，其在 每—存在處可為相同或不同，且係為： ci -A境基’視情況被一、二或三個選自q -C3垸基、鹵素 、OH、SH、CeN、CF3、烷氧基及-NR5R6之取代 基取代； 或
-OH; -N02 ;鹵素；-C02H; -C三N; -(CH2)0-4-CO-NR21R22 ; -(CH2)〇-4-C〇-(Ci-C12fe 基）、-(CH2 )0-4-00-(^2-(1^ 2稀基）、-(CH2 )0-4(0-(^2-(^2炔基）、-(CH2 )0-4-CO-(C3-C7環燒基）、 -(CH2 )〇. 4 -CO-Rj 7 » -(CH2 )〇. 4 -CO-Ri g ； -(CH2 )〇 - 4 -CO-Rj 9 J -(CH2 )〇 4 -CO-R" ; -(CH2 )〇 . 4 -C〇2 R2 0 ; -(CH2 )〇 _ 4 -S〇2 -NR2 1 R2 2 ，-(CH2 )〇.4-80-((1^-C8 燒基）；-(012)0.4-802-((^-(^ 2 燒基） 、-((^2)0-4-802-((：3-<：7環烷基）；-(〇12)0-4->1(11或1120)-CO2R20，-(CH2)〇-4-N(H 或 R2〇)-CO-N(R2〇)2 ; -(CH2)〇.4-N-CS- 88015 -51 - 1336320 N(R20)2 ; _(CH2)〇-4-N(-H 或 R20)-CO-R21 ; •(CHJwNRnRn ;-(CH2 )0 · 4 -Ri i，-(CH2 )0 - 4 -0-C0-(C! -C6 燒基）；-((：112)0.4-O-P(〇H〇R5)2;-(CH2)0.4-〇-CO-N(R20)2;_(ch2)0.4-O_CS- N(R2 o )2 ; -(CH2 )o - 4 -〇-(R2 0 )2 ; -(CH2 )〇. 4 -0-(R2 〇 )-C02 H ； -(CH2)〇.4-S-(R20) ； -(^2)0-4-0-(0^06^, ^ '}JL — 、二、三、四或五個-F取代）；（：3-(：7環烷基；_(CH2)〇-4- N(-H或 R2〇)-S02-R21 ; -(CH2)〇_4-C3-Cyf^*; 或 C2 -C6晞基或C：2 -C：6炔基，其每一個係視情況被q _c3烷基、 F、Cl、Br、I ' OH、SH、CeN、CF3、烷氧基或 -NR5化取代；
Ra 與 Rb 係獨立選自 Ci -C3 燒基、F、OH、SH、（Ι)ξ N、CF；j、Ci -C6 烷氧基、=0及-NR5R6 ;或
Ra與Rb及彼等所連接之碳，形成q _C7螺環，其係視情況被i 或2個獨立為q -C4烷基、C! -C4烷氧基、鹵素、CF3或CN 之基團取代； K為視情況被1、2或3個基團取代之Ci_Ciq烷基，取代基獨 立選自南素、-OH、=0、-SH、-CN、-CF3、-C4 烷氧基 、胺基、單-或二燒胺基、_N(R)c(〇)R,、_〇c(=〇)_胺基及_ 0C(=0)-單-或二烷胺基；或 心為Cz-C6烯基或(：2_(：6炔基，其每一個係視情況被丨、2或3 個獨立選自鹵素、OH、SH、〇ΞΝ、CF3、〇CF3、Ci_c4烷 氧基、胺基及單-或二烷胺基之基團取代；或 &為芳基、雜芳基、雜環基、芳基Ci_c6烷基、雜芳*Ci_c6 88015 -52- 1336320 烷基或雜環烷基心-^烷基，其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個 獨立為R50或=0之基團取代； 〜為G-L-A-E-W-，其中 W 為一個鍵結、不存在、各、_s(〇)_、_s〇2 -、_〇_、·νη-或-Nfi -C4烷基）； E為一個鍵結、不存在或c! -C3次烷基； A為不存在、烷基、芳基或環烷基，其中各芳基或環烷 基係視情況被一、二或三個心⑽基團取代；視情況被1 或2個尺1()()基團取代之雜芳基；或視情況被1或2個尺2〇〇 基團取代之雜環燒基，其中
Rioo在每一存在處係獨立選自N〇2、CSN、Ci-Q烷基 、C2-C6烯基、c2-c6炔基、召(11)(：0(11，)11、-〇)2-1125、-NH-C02-R25、-〇-(C2-C6 烷基）-C02H、-NRR，、-SR、CH2OH 、-(3(0)-((^-(:6)烷基、_c(0)NRR'、-S02NRR'、C02H、 CF3、鹵素、q -C3 烷氧基、_〇CF3、-NH2、OH、CN 、鹵素及-(CH2 )〇 _ 2 -〇-(CH2 )〇 - 2 -OH ; 其中 R25係選自 Q-Ce烷基、·(αί2)〇_2-環烷基、-(CH2)〇 2_芳 基’其中芳基係視情況被鹵素、超基、Cl _c6烷 88015 -53- 1336320 基、q -C6烷基、胺基、單（Ci _c6)烷胺基或二（Cl _c6) 烷胺基及氫取代，且 R與R'在每一存在處獨立為氫、Ci_C6烷基、（CH2)〇_ 2_芳基或-(CH2)〇_2-環烷基’其中各芳基或環烷基 係視情況被_素、羥基、Cl_C6烷基、Ci_c6烷基 、胺基、單（C! -C6)燒胺基或二（q -C6)燒胺基取代； R200在每一存在處係獨立選自=〇、q-C3烷基、CF3、F 、α、Br、I、CVC3燒氧基、〇CF3、NH2、OH 及 N ； 其條件是當G不存在時，L為一個鍵結或不存在， 或 L g-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、_〇-、-C(R110)(R"2)〇_、_ 〇C(R110)(R112)-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-N(R110)CO-、 -C(R110)(R’)-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)CON(R112)-、N(R110)CSN(R112)-、-〇c〇2-、-NCO2- 或-OCON(R110)·，其中
Ri l o與Ri 12獨立為氫、q -C4烷基、Ci -C4羥烷基、Ci -C4 烷氧基q -c4烷基或q -c4氟烷基； 且 G為不存在或視情況被1、2或3個基團取代之Q o烷基 ’取代基獨立選自-co2h、-CCMCVC»烷基）、（^-(：6烷 氧基、-OH、-NRR'、-Cj-C^ 鹵燒基、-(C^-Cio 燒基）-0-((^-C3板基）、-C2 〇晞基、-C2 -Ci 〇炔基，具有一個雙鍵與 一個參鍵之-C4-C1()烷基鏈’視情況被1、2或3個R100 88015 -54- 1336320 取代之芳基，視情況被1、2或3個心⑽取代之雜芳基 ，及C! -C6燒基； 或 G為-(CH2)0_3-(C3-C7)環烷基，其中環烷基係視情況被一、 二或三個取代基取代，取代基獨立選自-C〇2 Η、-C〇2 -(CVQ烷基）、q-Q烷氧基、、-NH2、-CrCj 烷基 、-(q-Cw烷基）-〇-(Cl-〇VJ^基）、具有1或2個雙键之-C2-C10烯基、具有1或2個參鍵之C2-C1()炔基、具有一個雙 鍵與一個參鍵之_C4_Cl α烷基鏈、視情況被& QQ取代之 芳基、視情況被R1G()取代之雜芳基、單（q-Cg烷基）胺 基、二（CVC6烷基）胺基及Ci-C6烷基， 或 G 為-(CH2)〇_4-芳基、-(CH2)0_4-雜芳基或-(CH2)0_4-雜環，其 中芳基 '雜芳基-(CH2)〇-4_雜環基團係視情況被！、2或 3個R! 00取代，其中雜環基團係視情況被1或2個r2〇〇基 團取代； 或 G 為-C^ 〇 )队 2 ΚΟ-ΝΗ-Κ 4，其中 R10與R12為相同或不同，且係選自Η、-CVG烷基、-(q-Q 鍵> 基）-芳基’其中芳基係視情況被1、2或3個〇〇基團 取代；-(q-C：4烷基）-雜芳基，其中雜芳基係視情況被i 、2或3個心00基團取代；-(Cl_C4烷基）·雜環，其中雜環 係視情況被1或2個心⑽基團取代；視情況被i、2或3 個R100基團取代之雜芳基；視情況被1或2個112〇〇基團 88015 -55- 1336320 取代之雜環；-(CHJnOH，-(CHduY-CCH^y芳基， 其中芳基係視情況被1、2或3個心00基團取代；- 雜芳基，其中雜芳基係視情況被1 、2或3個11100基團取代；視情況被1、2或3個R100基 團取代之-芳基，視情況被1、2或3個尺100基團取代之-雜芳基，及視情況被1、2或3個R2()()基團取代之-雜環 ，其中Y為-0-、-S-、-NH-或-Nl^Ci-C^ 烷基）；且 R14為Η、烷基，視情況被1、2或3個R100基團取代之-芳基，視情況被1、2或3個R1G()基團取代之-雜芳基，視 情況被1或2個R2GG基團取代之-雜環，烷基）-芳基， 其中芳基係視情況被1、2或3個心00基團取代；-(q -C4烷 基）-雜芳基，其中雜芳基係視情況被1、2或3個R! 00基團 取代；-(q -C4烷基）-雜環，其中雜環係視情況被1或2個R2()() 基團取代，或-(CH2 )〇 _ 2 -0-(CH2 h. 2 -OH ; R2與R3係獨立選自-Η、視情況被一、二或三個取代基取代 之Ci-C6烷基，取代基選自CVC3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、 -OH、-SH、-C三N、-CF3、<ν(：3烷氧基及-NRsK ; -(CH2)0. 4 -Ri 7，-(CH2 )〇 - 4 -Ri 8 ; C2 -Cg 缔基或 C2 -Cg 块基，其中各係視 情況被一、二或三個選自-F、-Cl、-OH、-SH、-Ce N、-CF3 、烷氧基及-NR5R6之取代基取代；視情況被一、二 或三個取代基取代之-(CH2)G-4-C3-C7環烷基，取代基選自-F、-Cl、-OH、-SH、-C 三 N ' _CF3、CVC3 烷氧基及 ;其中 R5與心在每一存在處係獨立為Η或C! -C6烷基；或 88015 -56- 1336320 心與心及彼等所連接之氮，在每—存在處 ’形成5或6員 雜環烷基環；或 尺2、R3及彼等所連接之碳形成三至七個碳原 子之碳環，其 中一個碳原子係視情況被選自_〇-、_s·、_ .S02 -或-NR7 -之 基團置換； Ri s在每一存在處係獨立選自氫、Ci _Cg烷基、 Cl-c6烷氧基、 Ci -C6烷氧基C! -C6烷基、羥基Cl -c6烷基、 鹵基C! -C6垸基 、Q -CG 醢基’其各為未經取代，或被1、 2、3或4個基 團取代’取代基獨立選自齒素、燒基、經基 、烷氧基、nh2 及-R2 ό 7 ;及 -R26-R27 ;其中 R26係選自一個鍵結、-C(O)-、-S02_、-c〇2-、-C(0)NR5·及-NR5C(0)- > R27係選自q -C6烷基、Ci -C：6烷氧基、芳基Ci _c6烷基、雜環 炫基及雜芳基’其中上述之每一個為未經取代，或被1、 2、3、4或5個基團取代，取代基係獨立為燒基、Cl 烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、-Nr5R6、_C(C^NR5R6 ; Z係選自Η ; q -C6 氧基；視情況被1、2或3個基團取代之 q -C6烷基’取代基係獨立為〇H、鹵素、q -C4烷氧基、CF3 、OCF3、N02、CN及NR& ;芳基；雜芳基；芳烷基；及 雜芳燒基；且其中各芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基 係視情況被1或2個獨立為C! -C4燒基、卣素、卣燒基及^ _ C4烷氧基之基團取代。 較佳式A-Ι化合物包括其中 88015 •57· 1336320
尺2 與 R3 係獨 他 Α ττ .一 ·- c6烷基，；！ 烷氧基； '二或三） 燒氧基及-NR5&之取代基取代；或 Rl %及彼等所連接之碳係形成三至七個碳原子之碳環， 其中一個碳原子係視情況被選自_〇…各、_s〇2_或_他7_ 之基團置換；其中 R7係選自Η，視情況被1 ' 2或3個獨立選自_〇H、-NH2、 苯基及齒素之基團取代之-Cl_Cs烷基；C3_C8環烷基； -(q -c2烷基hc3 -c8環烷基）；_(Cl _c6烷基）_0_(Ci必烷基）
烷基。 同樣較佳式A-I化合物，包括其中 心5在每一存在處係獨立選自氫、Cl_C：4烷基、Ci_C4烷氧基、 Q -C4坑酿基’其各為未經取代’或被1、2、3或4個基團 取代，取代基獨立選自商素、烷基、羥基、Cl -c4烷氧基 及 NH2 ;及-R2 6 _r2 7 ;其中 88015 -58- 1336320 其他同樣較佳式A-I化合物，包括其中 心為視情況被丨、2或3個基團取代之Ci_Ci()烷基，取代基獨 立選自齒素、-OH、=0、-SH、-CN、％、燒氧基 、胺基、單-或二燒胺基、_N(R)c(〇)R,、_〇c(=〇)_胺基及_ 〇C(=0)-單-或二燒胺基； 或
Ri為CyC6晞基或Q-C6炔基，其每—個係視情況被〗、2或3 個基團取代，取代基獨立選自鹵素、、sh、c ξ N、CF3 、OCF3、q-C4烷氧基、胺基及單_或二烷胺基；或 尺1為芳基、雜芳基、雜環基、芳基Ci_Q烷基、雜芳&Ci_Q 燒基或雜環虎基Ci -C6炫*基；其中 各芳基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個心0基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被i、2、3、4或5個心〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個 獨立為R5 〇或=0之基團取代；且 R5 〇在每一存在處係獨立選自鹵素、〇H、SH、CN、_c〇_(Ci _ c4 燒基）、-C02 -(q -C4 烷基）、-S02 -NR5 h、_NR7 R8、-co.nr5 心 、-CO-NR7 R8、-so2 -(c! -c4 烷基）、Cl _c6 烷基、c2 _c6 烯基、 c2-c6炔基、CrG烷氧基或(：3-(：8環烷基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況被J、 2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_c4烷基、鹵素 、OH、SH、、CN、Ci-C4 卣烷基、Ci_c4 卣烷氧. 88015 -59- 1336320 基、苯基、nr7r8及(VC4烷氧基。
又其他同樣較佳式A-Ι化合物包括式Α_ϊ_ 1化合物，意即式A I 化合物，其中 心與心係獨立選自視情況被一、二或三個取代基取代之Ci_C6 燒基’取代基選自Ci-C3烷基、鹵素、OH、SH、CsN、CF3 Cl -C3捉氧基及；經基；石肖基；鹵素；_c〇2 η ;氰 基；及-((^2)0_4-〇)-1^1211122;其中 與R22係獨立表示氫、Cl_C6烷基、羥基（Ci_C6)烷基、胺 基（ci -C6)：fe 基、鹵燒基、C3 -C7 環燒基、-(C! -C2 燒基）-(c3 -C7 環燒基）、-((VC6烷基烷基）、-c2-c6烯基、 C6決基、具有一個雙键與一個參鍵之_Ci_c6烷基鏈、苯 基、奈基、雜芳基；或 心與 Rd 係獨立選自-(CH2 )〇 _ 4 -CCKCi -Ci 2 烷基）；-(ch2 )〇 _4 -CO-(C2 -Ci 2 缔基），CH2 )〇 - 4 -CO(C2 -Ci 2)块:基；-(CH2 )〇 _ 4 -CO-(C3 -C7 環 燒基）；-(CH2)0.4-CO-苯基；-(CH2)〇.4-CO-蕃基；-co-雜芳基；-(CH2)0_4-CO-雜環烷基；-(CH2)0-4-CO2R20 ;其中 R20 係選自（VC6 烷基、-(CH2)〇_2-(苯基）、-(CH2)0-2-(莕基）、 C2-C6烯基、c2-c6炔基、C3-C7環烷基及-(CH2)〇_2-(雜芳 基），或
Rc 與 Rd 係獨立選自-(CH2)0-4-SO2-NR21R22 ; -(CHdoM-SCKCVCs 烷基）；-(CH2 )0 _ 4 -S02 -(Ci -C! 2 烷基）；-(CH2 )0 - 4 -S02 -(c3 -c7 環 烷基）；-(CH2)0-4-N(H 或 R2〇)_C02R2〇 ; -(CH2)0-4-N(H 或1120)-co-n(r20)2 ; -(ch2 )〇-4-N-CS-N(R2 0)2 ; -(CH2 )0-4-叫-11或1120)-CO-R2i ; -(CH2)0-4-NR2iR22 ; -(ch2)0-4-雜環烷基；-(ch2)0-4- 88015 -60- 1336320 O-CO-A-Q 烷基）；-(CH2)0_4-〇-P(〇)-(〇r5)2 ; _(CH2^ 4 Cm：；C) n(R2〇>2 · -(CH2)〇.4-0-CS-N(R2〇)2 ； -(CH2)〇.4-〇-(R2〇) ； .(CH2)〇 4 -〇-(R2 〇 )-C02 H ; -(CH2 )〇 - 4 -S-(R2 0) ; -(CH2 )0.4 ·〇·鹵基（Ci _c6)垸 基 ’ -(CH2 )〇 - 4 -CKC! -C6)坑基；c3 -C8 環燒基；及 _(ch2 4 _N(_ H 或 R2 q )-S〇2 -R21，或
Rc與Rd係獨立為Q-C6烯基或Q-C6炔基，各係視情況被^^* 烷基 '卣素、羥基、SH、氰基、CF3、Ci-Q烷氧基或nr5r6 取代；其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 0基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R50或=〇之基團取代； 尺5〇在母一存在處係獨立選自鹵素、〇11、811、〇1^、-(1；0-(^1- c4 燒基）、-C02 -(q -C4 坑基）、-S02 -NR5 h、-NR7 R8、-CO-NR5 心 、-CO-NR7 R8、-S02 -(Ci -C4 烷基）、Ci -C6 烷基、c2 -c6 晞基、 C2-C6炔基、（VC6烷氧基或(：3-(：8環烷基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況被1、 2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cl_c4烷基、鹵素 、OH、SH、-NR^、CN、CVC6 自烷基、q-Q _ 烷氧 基、苯基、服7118及(：1-(：6烷氧基。 較佳式A-I-1化合物包括式α_π化合物： 88015 -61 · 1336320
Rd
較佳式II化合物包括其中 &與R3係獨互選自Η ;视情況被丨、2或3個取代基取代之q _ a烷基，取代基係獨立選自Ci_C4烷基、卣素、_CF3&Ci_C4 烷氧基；c：2-C6烯基或C2_C6炔基，其中各視情況被一、二 或二個取代基取代，取代基選自_F、、_〇H、_SH、 -CeN ' _α?3、C1_C3烷氧基及-NR5R6 ;
Rs與心在每一存在處係獨立為H4Ci_c6烷基；或 心與心及彼等所連接之氮，在每一存在處，形成5或6員雜 環烷基環； 或 &、R3及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環， 其中一個碳原子係視情況被選自_〇_、_s_、_s〇2_或 之基團置換；其中 &係選自Η ;視情況被i、2或3個基團取代之& _C4烷基 ，取代基獨立選自-OH、_>^2及画素；_C3_C6環烷基；· (q-q烷基烷基）；_C2_C4晞.基；及_C2_C4炔基。 又更佳式A-Π化合物包括其中
Rls在每一存在處係獨立選自氫、烷基、Ci_c^^醯基， 竿基’視情況被0(¾、-C(O)-第三丁基及_C〇2_苄基取代。 又再更佳式A-II化合物包括其中
Ri為視情況被1 ' 2或3個基團取代之Ci_CiQ烷基，取代基獨 88015 1336320 立選自_素、-oh、〇、.SH、_CN mC4燒氧基 胺基、單·或一烷胺基、-N(R)C(0)R·、_〇c(=〇)胺基 〇c(=〇)_ 單-與二烷胺基；或 心為〇2^埽基或CVC6炔基，其每一個係視情況被丨、2或3 個基團取代，取代基獨立選自卣素、〇H、SH、〇ξΝ、邙3 OCF3、Q -C4燒乳基、胺基及單-或二燒胺基；或 為芳基、雜芳基' 雜環基、芳基Ci_c6烷基、雜芳基Ci_Q 烷基或雜環烷基(^-(:6烷基； 各芳基在每一存在處係視情況被i、2、3、4或5個心〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個心〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個 獨立為R5〇或=0之基團取代； 心〇在每一存在處係獨立選自鹵素、〇H、Sh、CN、 -CO-CCVQ燒基）、-COHCVq烷基）' -SCVNRA、 -NR7R8、-CO-NRA、-c〇-NR7R8、-SCVA-Q烷基）、 CrQ烷基、c2-c6缔基、c2_c6炔基、（^^烷氧基或 〇3-(：8環烷基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況 被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci_c4 烷基、鹵素、OH、SH、-NR5R6、CN、q -C4 鹵烷 基、c】-Ct鹵烷氧基、苯基、服7118及q _c4烷氧基。 又再更佳式A-Π化合物包括式A_IM化合物，意即式Α·π化 88015 -63· 1336320 合物，其中 R50在每一存在處係獨立選自鹵素、OH、SH、-NR7R8、-S02-(Cj -C4 炫基）、Ci -Cg 健基、C2-Cg 婦基、C2-C6 块基、Ci -C6 燒乳基或C3 -Cg餐鍵《基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況被1、 2或3個取代基取代，取代基獨立選自q -C4烷基、鹵素 、OH、SH、-NRjI^、CN、鹵烷基、<ν〇：4 鹵烷氧 基、苯基、烷氧基。 較佳式Α-ΙΙ-1化合物包括式Α-ΙΙΙ化合物：
更佳式Α-ΙΙΙ化合物包括式Α-ΙΙΙ-1化合物，意即式Α-ΙΙΙ化合 物，其中 h為苯基、苯基cvc：6烷基、苯基或莕基Cl_C6烷基，其中苯 基或茶基係視情況被1、2、3、4或5個R5G基團取代。 又再更佳式A-III-1化合物包括式A-III-2化合物，意即式A-III-1化合物，其中 尺3及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之破環， 其中一個碳原子係視情況被選自_〇·、-S·、_s〇2·或-NR7_ 之基團置換；其中 R7為Η，視情況被i、2或3個基團取代之_Ci_Cs烷基，取 <2 <4 歸基；或-C2 <4 代基獨立選自-OH、-NH2及鹵素 88015 -64- 1336320 炔基。 較佳式A-III-2化合物包括式A-III-3化合物，意即式Α-ΐιι 2化 合物，其中 R·2、&及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環。 同樣較佳式A-III-2化合物包括式A-III-4化合物，意即式Α_ΙΠ_ 2化合物，其中 尺2尺3及彼等所連接之碳係形成雜環燒基，含有2至5個碳 原子與一個選自-〇_、-S-、-S〇2 -及-NR7 -之基團；其中 心為Η ’視情況被1、2或3個基團取代之_Cl_c8烷基，取 代基獨立選自-OH、_·2及卣素；-c2_c4缔基；或·〇2<4 炔基。 其他同樣較佳式Α-ΙΙΙ-1化合物包括式Α-ΙΙΙ-5化合物，意即式 Α-ΙΙΙ-1化合物，其中 &與R3係獨立選自Η ;視情況被1、2或3個取代基取代之q _ ce烷基，取代基係獨立選自Ci _C4烷基、鹵素、及ο & 垸氧基；C2-C6晞基；及C2-C6块基。
更佳式A-III-3、A-III-4及A-III-5化合物包括式A-III-6化合物， 意即式A-III-3、A-III-4及A-III-5化合物，其中 Ra與Rb係獨立選自烷基、烷氧基、鹵素 ' CN ' OH 、羥烷基、Ci-C6鹵烷基'Ci-Ce鹵烷氧基及-CrCe烷基-NR5R^ :或
Ra與Rfc係連接至相同碳，並形成C3 _c7螺環；且 Rls在每一存在處係獨立為H4Cl_C4烷基。 較佳式A-III-6化合物包括式A-IIl-6a化合物，意即式A-III-6化 88015 -65- 1336320 合物，其中
Rc與Rd係獨立選自視情況被一、二或三個取代基取代之CrC6 {元基，取代基選自Ci -C3燒基、鹵素、oh、sh、cs N、CF3 、烷氧基及;羥基；鹵素；c2_C6埽基或C2_C6 炔基，其中 稀基或块基係視情況被G -C；4燒基、自素、經基、sh、氰 基、CF3、q-Q烷氧基或NR5R6取代。 其他較佳式A-III-6化合物包括其中 R〇 與1^1為-(0：112)()_4-(^0-1^2 1尺2 2;-(〇12)().4-802-1<[11211122;- (CH2 )〇 _4 -SO-A -C8 燒基）；-(CH2 )0 _ 4 -S02 -(C! 2 燒基）；· (CH2 )0 · 4 -S〇2 -(C3 -C7 環坑基）；-(CH2 )〇 - 4 -N(H 或 R2 0 )-C0-0-R2 0 ;-(CH2)0_4-N(H 或 R20)_CO-N(R20)2 ; -(CH2)0_4-N-CS-N(R20)2 ; -(CH2 )0 _ 4 -N(-H 或 R2 0 )-CO-R2 i ;或-(CH2 )0 - 4 -NR2 i R2 2 ;其中 hi與尺22係獨立表示氫、（^-(：6烷基、羥基（(^-(：6)烷基、胺 基（Cl -C6)烷基、li 烷基、c3 -C7 環烷基、-(Ci -C2 烷基）-(C3 -C7 環烷基）、-(Ci-Q烷基…-((^-(^烷基）、-c2-c6烯基、-C2-c6炔基、苯基、茬基或雜芳基； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R50或=0之基團取代。 又其他較佳式A-III-6化合物包括其中 88015 •66- 1336320 κ 與 Rd 為-(CH2 )〇 - 4 -CO-CQ 2 院基）；-(CH2 )〇 - 4 -CO-(C2 2 埽基） ;CH2 )〇 - 4 -CO-(C2 2)炔基；-(CH2 )〇 - 4 -CO-(C3 -C7 環烷基）；- (〇12)0_4-〇)-苯基；-(〇12)0-4-(：〇-萘基；-(〇12)0-4-(：〇-雜芳基 ;-(CH2)0_4-CO-雜環烷基；-(CH2)0_4-CO2R20 ;其中 R20係選自 CVQ烷基、-(CH2)〇.2-(苯基）、-(CH2)〇-2-(莕基）、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、（：3-(：7環烷基及-(CH2)〇-2-(雜芳 基）； 各芳基在每一存在處係視情況被1 ' 2、3、4或5個R50基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R5 0或=〇之基團取代。 又再其他較佳式A-III-6化合物包括其中 Rc 與 Rd 為-(CH2 )〇 - 4 -O-CO-A -C6 烷基）；-(012)0.4-0孑(0)-(0115)2;-(CH2)0.4-〇_c〇-N(R20)2 ； -(CH2)〇.4-〇-CS-N(R2〇)2 ； -(CH2)〇.4-0-(¾ 0 ) ’ _(CH2 )〇 · 4 -0-(R2 〇 )-C〇2 H，-(CH2 )〇 . 4 -S-(R2 〇 ) ; -(CH2 )〇 - 4 -0-鹵基（CrQ)烷基；-(CH2 )0-4-0-((^-c6)烷基；c3-c8 環烷基； 或-(CH2 )〇 - 4 -N(-H 或 R2 o )-S02 -R2 1 ;其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個尺5〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 88015 ^ 1336320 獨立為Rso或=0之基團取代；
Rso在每一存在處係獨立選自鹵素、〇H、sh、cN、_c〇_(Ci· c4 烷基）、_c〇2 -(C1 _c4 烷基）、-so2 -NR5 R6、-NR7 r8、-co-NR5 % 、-CONR7R8、為他％燒基）、烷基、C2_C6烯基、 C2-C6炔基、Cl-C6烷氧基或(：3-<：8環烷基； 其中挺•基、缔基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況被1、 2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci _c4烷基、鹵素 、OH、SH、视火、CN、Ci_c6商烷基、Ci_c6函烷氧 基、苯基、NR7R8及Cl_Cd^氧基。 其他較佳式A-III化合物包括式A_m_7化合物，意即式 化合物，其中 &為視情況被1、2或3個基團取代之Cl_Ci〇燒基，取代基獨 立選自卣素、-OH、=〇、_SH、_CN、％、_Ci_Q燒氧基 、胺基、單-或二烷胺基、_N⑻c(〇)R，、-〇c(=〇)_胺基及· 0C(=0)-單-或二燒胺基；或
Ri為C2 C6埽基或cz -C6块基，其每一個係視情況被丨、2或3 個基團取代，取代基獨立選自齒素、〇H、SH、 、OCF3 ' q-C4烷氧基、胺基及單-或二烷胺基。 更佳式A-III-7化合物包括式Α·ΙΠ_8化合物，意即式α·ιπ_7化 合物，其中 &、&及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環， 其中一個碳原子係視情況被選自-〇-、_s· ' ς -NR7 - 之基團置換；其中 R7係選自Η或視情況被1個選自_0H、_^2及卣素之基團 88015 -68 - 1336320 取代之-Q-C4烷基。 較佳式A-III-8化合物包括式Α-ΙΠ-9化合物，意即式α_πι_8化 合物，其中 R·2、尺3及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環。 其他較佳式A-III-8化合物包括式Α_πΐ_1〇化合物，意即式a III-8化合物，其中 R_2、R_3及彼等所連接之碳係形成雜環院基，含有2至5個碳 原子與一個選自-0·、-S-、-S02 _及-NR7 -之基團；其中 R?係選自Η或視情況被1個選自_〇H、_NH2及鹵素之基團 取代之q-Ct烷基。 又其他較佳式A-III-8化合物包括式A-III-11化合物，意即式 A-III-8化合物，其中 &與R3係獨立選自Η ;視情況被1或2個取代基取代之q -c6烷 基’取代基係獨立選自Q-C4烷基、商素、·CF3&C1-C4烷 氧基；C2-C6烯基；及〇2-(：6炔基。 更佳式A-III-9、A-III-10及A-III-11化合物包括式A-III-12化合 物’意即式A-III-9、A-III-10及A-III-11化合物，其中 Ra與Rb係獨立選自烷基、F、〇H、C三N、CF3、C3-C6烷 氧基及;且
Ri5在母一存在處係獨立為Η或C3 -C4燒基。 較佳式Α-ΙΙΙ-12化合物包括以下化合物，其中 Rc與Rd係獨立選自視情況被一、二或三個取代基取代之Cl _c6 燒基，取代基選自C! -C3烷基、鹵素、〇H、SH、Ce N、CF3 、Α·(：3烷氧基及-nr5R6 ;羥基；卣素；C2_C6烯基及C2_C6 88015 -69- 1336320 炔基；其中 埽基或炔基係視情況被C! -C4烷基、画素、羥基、SH、氰 基、CF3、CVQ烷氧基或服5^取代。 其他較佳式A-III-12化合物包括以下化合物，其中
Rc與 Rd4-(CH2)0-4-CO-NR2iR22;-(CH2)0-4-SO2-NR21R22;-(CH2 )0.4 -SCKQ -C8 烷基）；-(ch2 )。- 4 -S02 -(Ci -Ci 2 烷基）；-(CH2 )〇 - 4 -S02 -(C3 -C7 環烷基）；-(CH2 )〇 - 4 -N(H 或 R2 o )-C0-0-R2 ο ;-(CH2)0_4-N(H 或 R20)-CO-N(R20)2 ; -(CH2)0_4-N-CS-N(R20)2 ; li與R22係獨立表示氫、Ci-C6烷基、羥基（q-Q)燒基、胺 基（Q -C6)烷基、_烷基、c3 -c7環烷基、-(q -c2烷基）-(c3 -c7 環烷基）、-(CVC6 烷基 KHCi-Cs 烷基）、-c2-c6 烯基、-C2-c6炔基、苯基、萘基或雜芳基； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇 基團取代； 各雜環院基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R50或=0之基團取代。 又其他較佳式A-III-12化合物包括以下化合物，其中心與心為 -(CH2 )〇 · 4 -CO-A 2 烷基）；-(CH2 )〇 · 4 -CO-(C2 -Ci 2 烯基）； (：112)0-4-〇)-((：2-(：12)炔基；-(〇12)0-4-〇>((：3-(：7環烷基）；_ ;-(ch2 )〇 - 4 -C0-雜環燒基；-(CH2 )0 4 -C〇2 Κ·2 〇 ;其中 88015 -70· 1336320 R2〇係選自cvq燒基、-(CH2)〇 2_(苯基）、_(CH2)〇 2《茶基） 、C2-C6烯基、C2-C6炔基、c3-c7環烷基、-(0^2)0.2-( 雜環烷基）及-(CH2)G_2-(雜芳基）； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個尺5〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個心〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R50或=0之基團取代。 又再其他較佳式A-III-12化合物包括以下化合物，其中 Rc 與 Rd 為-(CH2 )〇 _ 4 -O-CO-A -C6 烷基）；-(〇12)().4-〇-?(〇)-(〇115)2;· (CH2)〇.4-〇-CO-N(R20)2 ； -(CH2)0.4-〇-CS-N(R20)2 ； -(CH2)〇-4-〇- (R2 0) ； -(CH2 )〇. 4 -〇-(R2 〇 )-C02 H ； -(CH2 )〇. 4 -S-(R2 o ) ； -(CH2 )〇. 4 -〇- 鹵基(CVC6)烷基；-(012)0-4-0-((^-C6)烷基；（：3-(：8環烷基； 或-(CH2 )〇 - 4 -Ν(·Η 或 R_2 o )-S〇2 -R21 ;其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 0基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 0 基團取代； 各雜％院基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R5 〇或==〇之基團取代； R50在每一存在處係獨立選自鹵素、OH、SH、CN、-CCKq- c4 烷基）、-C02 -(Ci -C4 烷基）、-S02 -NR5 h、-NR7 R8、-CO-NRs ' -CO-NR7R8、燒基）、Ci-C6燒基、C2-C6烯基、 88015 -71 - 1336320 C2 -C6块基、C〗-C6坑氧基或C3 -C8環纟充基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況被J、 2或3個取代基取代，取代獨立選自燒基、卣素、 OH、SH、-NRA、CN、（VC6 齒烷基、画烷氧基 、苯基、1^17尺8及（：1-(：6烷氧基。 較佳式A-III-6a化合物包括式A-IV化合物
較佳式A-IV化合物包括其中r2與r3係獨立為11或(^-(：4烷基之 化合物。 其他較佳式A-IV化合物包括式A-IV-1化合物，意即式A-IV 化合物，其中
Ra與Rb係獨立為烷基；且
Ri為苯基’視情況被1、2或3個R5 〇基團取代；且
Rls在每一存在處係獨立為H4Cl_c4烷基。 較佳式A-IV-1化合物包括式A-IV-2化合物，意即式A-IV-1化 合物，其中 Ri為二_苯基；且 心與&係獨立為Haq-q烷基。 較佳式A-IV-2化合物包括式A-V化合物 88015 -72- 1336320
其中 hal在每一存在處係獨立選自F、Cl、Br及I » 更佳式A-V化合物包括以下化合物，其中
Rc 為 C1-C4 ife 基。 其他較佳式A-IV-2化合物包括式A-VI化合物
其中 hal在每一存在處係獨立選自F、Cl、Br及I。 較佳式A-VI化合物包括以下化合物，其中 心為心-心烷基。 其他較佳式A-IV-2化合物包括式A-VII化合物
-73- 88015 丨1336320 其中Rb為Η。 又其他較佳式A-IV-2化合物包括式A-VIII化合物
其他較佳式Α-Ι-1化合物包括式Α-ΙΧ化合物，意即式Α-Ι-1化 合物，其中
較佳式Α-ΙΧ化合物包括式Α-ΐχ-1化合物，意即式Α_ΙΧ化合 物，其中 &與I係獨立選自Η;視情況被丨、2或3個取代基取代之& _ Q烷基，取代基係獨立選自Ci_C4烷基、卣素、-cF3及Ci_c4 烷氧基；（：2七6缔基或CyC6炔基，其中各視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基選自-F、-Cl、_0H、_SH、 -C=N、_Cf3、Ci_C3烷氧基及 _^5心；或 R2尺3及彼等所連接之碳係形成三至六個硬原子之碳環， 其中—個碳原子係視情況被選自…s…媽·或妈_ 之基團置換；其中 Μ系選自H·’視情況被！、2或3個基團取代之必心燒基 ’取代基獨立選自-0Η、·νη2及自素；<^8環燒基； 88015 -74- 1336320 -(CVQ统基）-〇_(Cl-C4垸基）；必必缔基；及_C2_C4炔基。 較佳式A-IX-1化合物包括式Α_κ_2化合物，意即式Α·ιχ ι化 合物，其中 在每一存在處係獨立選自氫、Ci_C4烷基' &<6烷醯基， 視情況被OCH3、-c(0)·第三丁基及·c〇2_苄基取代之芊基。 較佳式A-IX-2化合物包括式A_IX_3化合物，意即式Α_ιχ·2化 合物，其中 R!為視情況被1、2或3個基團取代之CkCi()烷基，取代基獨 立選自函素、-OH、=〇、-SH、-CN、，、（心烷氧基 、胺基、單-或二燒胺基、_N(R)c(〇)R，' _〇c(=〇)胺基 〇c(=〇)_ 單-及二烷胺基；或 心為〇2-(：6#基或CVC6炔基，其每一個係視情況被丨、2或3 個基團取代’取代基獨互選自鹵素、OH ' 、ce n、CF3 、OCF3、Q -C4健氧基、胺基及單·或二燒胺基；或 K為芳基、雜芳基、雜環基、芳基Ci_c6烷基、雜芳*Ci_C6 燒基或雜環烷基(^-0：6烷基； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇基 圏取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個r5〇 基團取代； 各雜環说基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R5 0或=0之基團取代； R5 〇在每一存在處係獨立選自鹵素、0H、SH、CN、-CCHCi -C4 垸基）、-C02 -(q -C4 燒基）' -S02 -NR5 心、_nr7 R8、-c〇-NR5 心 88015 -75- 1336320 、-CO-NR7R8、-SOdQ-Q烷基）、（VC6烷基、c2-c6稀基 、C2-C6炔基、烷氧基或(：3-(：8環烷基； 其中烷基、晞基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況 被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自q -c4 烷基、鹵素、OH、SH、-NR5R6、CN、Crq 卤烷 基、ci -C4鹵烷氧基、苯基、NR7 R8及q -C4烷氧基。 較佳式A-IX-3化合物包括式a-IX-4化合物，意即式A-IX-3化 合物，其中 R50在每一存在處係獨立選自鹵素、OH、SH、-NR7R8、-s〇2-(C1-C4健基）、Ci-C^燒基、C2_C6埽基、C2-C6炔基、Ct-C^燒 氧基或c3-c8環烷基； 其中烷基、晞基、炔基、烷氧基或環燒基係視情況被1、 2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cl -C4烷基、鹵素 、OH、SH、-NRA、CN、C「C4 _ 烷基、Cl_C4 _ 烷氧 基、苯基、烷氧基。 較佳式A-IX-4化合物包括式A-IX-5化合物，意即式a-X-4化 合物，具有下式
其中
係選自p比淀基、喊咬基、咪吃基、气峻基、遠峻基、 88015 -76- 1336320 呋喃基、嘧吩基、吡唑、異噚唑及吡咯基。 較佳式A-IX-5化合物包括式A-IX-6化合物，意即式A-IX-5化 合物，其中
Ri為苯基烷基或莕基烷基，其中苯基或茬基係視 情況被1、2、3、4或5個R50基團取代。 較佳式A-IX-6化合物包括式A-IX-7化合物，意即式A-IX-6化 合物，其中 R2 ' &及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環， 其中一個碳原子係視情況被選自-〇-、-S-、-S〇2-或-nr7-之基團置換；其中 R7為Η ’視情況被1、2或3個基團取代之-Ci -C8烷基，取 代基獨立選自-OH、-ΝΉ2及自素；-C2-C4埽基；或-C2-C4 炔基。 較佳式A-IX-7化合物包括式A-IX-8化合物，意即式A-IX-7化 合物，其中 &、I及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環。 其他較佳式A-IX-7化合物包括式A-IX-9化合物，意即式A_IX_ 7化合物，其中 I、R3及彼等所連接之碳係形成雜環烷基，含有2至5個碳 原子與一個選自·〇·、-S-、-S〇2-及-NR7-之基團；其中 K為Η，視情況被1、2或3個基團取代之-C6烷基，取 代基獨立選自-OH、-NH2及自素；-C2-C4烯基；或_c2_c4 炔基。 其他較佳式A-IX-6彳匕合物包括式A-IX-10化合物，意即式A_ 88015 -77- 1336320 IX-6化合物，其中 R2與R3係獨立選自H;視情況被1個取代基取代之Ci_C4烷基 ，取代基係選自卣素、_CF3及Ci _C4烷氧基；C2_C4烯基； (VC4炔基；及_c〇2_(Ci_C4烷基）；其中 Rs與心在每一存在處係獨立為只或。％烷基；或
Rs與心及彼等所連接之氮，在每一存在處，形成5或6員 雜環燒基環。 車父佳式A-IX-8、A-IX-9或A-IX-10化合物包括式A-IX-11化合物 ，意即式A-IX-8、A-IX-9或A-IX-10化合物，其中
Ra與Rb係獨互選自CrQ烷基、q-Ce烷氧基、鹵素、CN、OH 、羥烷基、q -ce鹵烷基、Cl _C6鹵烷氧基及·Ci _C6烷基_观5116 :或
Ra與Rb係連接至相同碳，並形成c3 ·〇7螺環；且 Ri5在每一存在處係獨立為H4Cl-C4烷基。 較佳式A-IX-11化合物包括以下化合物，其中 Rc與Rd係獨立選自視情況被一、二或三個取代基取代之Ci_c6 燒基，取代基選自C][ -C3乾基、鹵素、oh、SU、Ce N、CF3 、烷氧基及;羥基；_素；Cyq烯基或 炔基，其中 烯基或炔基係視情況被q -C4烷基、卣素、經基、SH、氰 基、CF3、Ci -C4烷氧基或nr5心取代。 其他較佳式A-IX-11化合物包括以下化合物，其中 Rc 與 Rd (CHJwSCKCVQ 烷基）；-(O^Uc^Ci-Cu 烷基）；_ 88015 -78- 1336320 (CH2 )〇 - 4-S02-(C3-C7 環烷基）；-(CH2 )0 - 4-N(H 或 R2 0 )-C0-0-R2 〇 ;-(CH2)〇-4-N㈣ R20)，CO-N(R20)2 ; -(ch2)0 —4-N-CS-N(R20)2 ; -(<^2)0.4-叫-11或1120)-〇〇-1121;或-(〇12)0-4-;^211122;其中 R21與R22係獨立表示氫、q-c6烷基、羥基（q-c6)烷基、胺 基-c6)烷基、函烷基、c3 -c7環烷基、-(c! -C2烷基）-(C3 -c7 環烷基）、-(Ci-Ce 烷基 KKCVCs 烷基）、-C2-C6 晞基、-C2-c6炔基、笨基、莕基或雜芳基； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2 ' 3、4或5個R5 〇 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R_5 〇或=〇之基團取代。 又其他較佳式A-IX-11化合物包括以下化合物，其中 Rc 與心為-(CH2 )〇，4 -CO-% 2 烷基）；-(CH2 )。- 4 -CO-(C2 2 埽基） ;匸112)。.4-〇)-((：2-(：12)炔基；-(〇12)。-4-〇)-(0：3-(：7環烷基）；_ (CH2)0-4-CO-苯基；_(CH2)〇-4-CO-莕基；-(CH2)〇_4-CO-雜芳基 ;-(CH2)0_4_CO-雜環烷基；-(CH2)0-4-CO2R20 ;其中 R2〇係選自（VC6烷基、-(CH2)0,2-(苯基）、-(CH2)()_2_(萘基）、 c2-c6埽基、c2-c6块基、c3-c7環烷基、-(CH2)〇_2-(雜環 烷基）及-(CH2)0_2-(雜芳基）； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被i、2、3、4或5個心0 88015 •79· 1336320 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被丨、2、3、4或5個 獨立為Rs 0或=0之基團取代。 又再其他較佳式A-IX-11化合物包括以下化合物，其中 Rc 與 Rd 為-(CH2 )〇 - 4 -O-CCKCi -c6 烷基）；-(CH2 )0 - 4 -〇-P(〇)-(〇R5 )2 ;-(CH2)0.4-〇-CO-N(R20)2 ; -(CH2)0.4-〇-CS-N(R20)2 ; -(CH2)〇.4-〇-(¾ ο) ； -(CH2 )〇. 4 -〇-(R2 ο )-C02 η ； -(CH2 )〇. 4 -S-(R2 ο ) ； -(CH2 )〇. 4 -0-南基（(：1-(：6)燒基；-(〇^)0_4-〇-((：1-(：6)烷基；（：3-(：8環烷基； 或-(CH2 )〇 - 4 -N(-H 或 R2 o )-S〇2 -R2 j ;其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R5 〇或=0之基團取代； R50在每一存在處係獨立選自鹵素、OH、SH、CN、-co-a -c4 烷基）、_c〇2 _(Cl _C4 烷基）、_s〇2 _顺5 化、_服7 & 、-CO-NRsh、-CO_nr7R8、-s〇2_(Cl_C4 烷基）、Cl_C6 烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Cl_c6烷氧基或心％ 環烷基； 其中燒基、晞基、炔基、燒氧基或環燒基係視情況 被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cl -c4 烷基、鹵素、〇H、SH、-NR5R6、CN、CVC6 鹵烷 基、Ci 由燒氧基、苯基、NR? Rg及Ci -Cg燒氧基。 88015 -80· 1336320 其他較佳式A-IX-5化合物包括式A-IX-12化合物，意即式A-IX-5化合物，其中
Ri為視情況被1、2或3個基團取代之Ci _Ci Q烷基，取代基獨 立選自鹵素、-OH、=0、-SH、-CN、-CF3、-C4 烷氧基 、胺基、單-或二烷胺基、·Ν(κ_)ς：(〇)κ;、-〇c(=〇)_胺基及-0C(=0)-單-或二烷胺基；或
Ri為CyC6埽基或Q-C6炔基，其每一個係視情況被1、2或3 個基團取代，取代基獨立選自鹵素、〇H、犯、C= N、CF3 、OCF3、q -C4垸氧基 '胺基及單-或二燒胺基。 較佳式A-IX-12化合物’包括式A-IX-13化合物，意即式A-IX-12化合物，其中 心、尺3及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環， 其中一個碳原子係視情況被選自_〇-、各、_S〇2_或 之基團置換；其中 R?係選自Η，或視情況被1個選自·〇Η、_NH2及鹵素之基 團取代之-Ci-Q烷基。 較佳式A-IX-13化合物，包括式A-IX-14化合物，意即SA_IX_ U化合物，其中 ~、厌3及彼等所連接之碳係形成三至六個碳原子之碳環。 其他較佳式A-IX-13化合物包括式A-IX-15化合物，意即式A_ 15^13化合物，其中 %&及彼等所連接之碳係形成雜環烷基，含有2至5個碳 原子與一個選自_〇_、各、_s〇2_及_^7_之基團；其中 I係選自Η與視情況被1個選自_〇h、_NH2及鹵素之基團 88〇15 -81 - [1336320 取代之烷基。 其他較佳式A-IX-13化合物包括式A-IX-16化合物，意即式A-IX-13化合物，其中 R2與&係獨立選自Η ;視情況被1個取代基取代之q -C4烷基 ’取代基係選自卣素、-CF3及Q -C4烷氧基；C2-C4烯基； 及C2-C4炔基；其中 汉5與心在每一存在處係獨立為-H或C! -Cg燒基；或 心與心及彼等所連接之氮，在每一存在處，形成5或6員 雜環烷基環。 較佳式A-IX-14、A-IX-15、A-IX-16化合物包括式Α_ιχ_ΐ7化合 物，意即式Α-ΙΧ-14、Α-ΙΧ-15、Α-ΙΧ-16化合物，其中 Ra 與 Rb係獨立選自烷基、F、OH、SH、C^N、CF3、 烷氧基及-ΝΙ^Ι^ ;且
Rls在每一存在處係獨立為HSCrQ烷基。 較佳式A-IX-17化合物包括以下化合物，其中 R〇與Rd係獨立選自視情況被一、二或三個取代基取代之Ci_c6 烷基，取代基選自CrC;烷基、_素、0H ' SH、CsN、％ 、c! -C3烷氧基及-nr5心；羥基；鹵素； C2_C6缔基或C2-C6炔基，其中 烯基或炔基係視情況被q-C4烷基、鹵素、羥基、SH、氰 基、CF3、Ci-q烷氧基或NR5R6取代。 其他較佳式A-IX-17化合物包括以下化合物，其中 匕與~為-(〇12)0-4-〇)-服211122;-(〇^4吨_服211122;_ (CH2)0-4_SO_(Cl_C8 烷基）；_(CH2)〇 4_s〇2 (c广& 烷基）；· 88015 -82 - 1336320 (CH2 )〇 4 -S02 -(c3 -C7 環垸基）；_(ch2 )〇 _ 4 -N(H 4R20)-CO2R20;-(CH2)0-4-N(H 或 R20)-CO-N(R20)2 ; -(CH2)0_4-N-CS-N(R20)2 ;-(CH2)0-4-N(-H 或 R20)-CO-R21 ;或-(CH2)0_4-NR21R22 ;其中 hi與R22係獨立表示氫、CVC6烷基、羥基（CrCg)烷基、胺 基（c! -c6)烷《基' _ 烷基 ' c3 -c7 環烷基 ' -(Ci -C2 烷基）-(C3 -c7 環:基）、-(Ci -C6 燒基_C3 烷基）、-c2 -C6 烯基、-c2 -c6块基、苯基 '莕基或雜芳基； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1 ' 2、3、4或5個R5 〇 基團取代； 各雜環fe基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R50或=0之基團取代。 又其他較佳式A-IX-17化合物包括以下化合物，其中 與 Rd 為-(ch2 )0.4 -co-cc! 2 烷基）；_(ch2 )〇—4 -co-(c2 2 烯基） ，CH2 )〇 · 4 -CO-(C2 -Cl 2 )決基，_(CH2 )〇 - 4 -C0-(C3 -C7 環燒基）； -(CH2 )〇-4-CO-苯基；-(0¾ )〇-4-CO-茬基；-(CH2 )〇 _ 4-CO-雜芳基 ，-(CH2 )〇 - 4 -CO-雜環炫•基，-(CH2 )〇 - 4 -C〇2 K_2 0 ;其中 R20係選自 Ci-C6烷基、-(CH2)0_2-(苯基）、-(CH2)〇-2-(茶基）、 c2-c6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)Q_2-(雜環 烷基）及-(CH2)0-2-(雜芳基）； 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個尺5〇 88015 -83- 1336320 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨立為R5 〇或=0之基團取代。 又再其他較佳式A-IX-17化合物包括以下化合物，其中 Rc 與 Rd 為-(CH2 )0 - 4 -O-CCHCi -C6 烷基）；-(CH2 )〇 - 4 -0-P(0)-(0R5 )2 ; -(CH2)〇.4>〇-CO-N(R2〇)2 ； -(CH2)〇.4-〇-CS-N(R2〇)2 ； -(CH2)〇.4-0-(R20)； -(CH2)〇.4.〇-(R20)-C02H ； -(CH2)〇.4-S-(R2〇) ； -(CH2)0.4-0- 或-(CH2 )〇 - 4 -N(-H 或 R2 〇 )-S〇2 -R21 ;其中 各芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R5 〇基 團取代； 各雜芳基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個R50 基團取代； 各雜環烷基在每一存在處係視情況被1、2、3、4或5個 獨JL為R5 〇或=〇之基團取代；
Rso在每一存在處係獨立選自鹵素、〇H、SH、CN、 _ca(ci-c4烷基）、-aVA-Q烷基）、-SCVNRsh、 -NR7R8、_CO_NR5R6、-⑺-服了仏、_s〇2_(Ci-c4 烷基）、 Ci-C6垸基、c2_c6烯基、c2-c6炔基、（^-(^烷氧基或 C3 -C8環燒基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基係視情況 被1、2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cl-c4 烷基、鹵素、OH、SH、-NR5心、CN、q -C6鹵烷 基、q -C6 _烷氧基、苯基、nr7R8及Ci -C6烷氧基。 88015 -84 - 1336320 其他較佳式A-IX-4化合物包括式A-X化合物
Rd
較佳式A-X化合物包括式A-X-1化合物，意即式A-X化合物 ，其中 h為苯基烷基或莕基烷基，其中苯基或莕基係視 情況被1、2、3、4或5個R5 0基團取代；且 心與R3係獨立為Η或烷基。 較佳式Α-Χ-1化合物包括式Α_χ_2化合物，意即式A_x4化合 物，其中
Ra與Rb係獨立為Haq-Q烷基；或
Ra與Rb係連接至相同碳’並形成C3 -C6碳環；
Ri為苯基，視情況被1、2或3個R5 0基團取代；且 R!5在每一存在處係獨立為11或(：1-(：4烷基。 較佳式A-X-2化合物包括式A-X-3化合物，意即式a-X-2化合 物，其中&為二鹵苯基。 較佳式A-IX-5、A-X及A-X-3化合物包括式a-X-4化合物，意 即式A-IX-5、A-X及A-X-3化合物，具有下列結構
88015 -85- 1336320 其中 其中J在每一存在處係獨立選自N或Ch，其中
Rc在每一存在處係獨立選自視情況被1、2或3個取代基 取代之C! -C6燒基，取代基獨立選自q -C3燒基、卣素、 OH、SH、CbN、CF3、q-Q烷氧基、（：3-(：8環烷基及NR5R6 ;羥基；鹵素；C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中 晞基或炔基係視情況被Ci -C4烷基、鹵素、羥基、SH、 氰基、CF3、Q-C4烷氧基或NR5&取代； 其條件是，至少兩個J為CRc。 其他較佳式A-IX-5、A-X及A-X-3化合物包括式A-X-5化合物 ’意即式A-IX-5、A-X及A-X-3化合物，具有下列結構
其中 …表示單或雙鍵’其條件是虛鍵結中只有一個為雙鍵； J係選自N、S、Ο及CF^，其中
Rc在每一存在處係獨立選自視情況被1、2或3個取代基 取代之Q -C：6烷基’取代基獨立選自q -C3烷基、自素、 〇H、SH ' C = N、CF3、Ci -Cg 燒·氧基、C3 -C8 環垸基及 nr5 化 ;經基；自素；C2 -C6婦基或C2 -C6炔基，其中 烯基或炔基係視情況被q -C4烷基 '鹵素、羥基、sh、 氰基、CF3、烷氧基或NR5R^取代； 88015 -86- 11336320 其條件是，至少一個J為d。 其他較佳化合物包括根據具體實施例A-Ι至A-X-5中任一個 之化合物，其中 Z為視情況被1或2個基團取代之q -C6烷基，取代基係獨立 為 OH、鹵素、q -C4烷氧基、CF3、OCF3、N〇2、CN 及 NR5R6 。Z更佳為Ci-q烷基。另一個較佳具體實施例，Z為苯基 、苄基、咪唑基或咪唑基。 又其他較佳化合物包括根據具體實施例AJ至A-X-5中任一 個之化合物，其中 R5與心在每一存在處係獨立為Ha q-c#烷基。z較佳為Ci-Cj 烷基。 於另一方面’本發明係提供一種製備式①化合物
H OH R1S
及其藥學上可接受鹽之方法，其中Z、X、R!、R2、R3、& 5 及Rc均如上文定義。 於另一方面’本發明係提供可用於製備吾人感興趣化合物 之中間物。 本發明亦提供一些方法，用於治療患有選自阿耳滋海默氏 病义疾病或症狀之病人’或預防病人獲得該疾病或症狀， 方止或t遲阿耳滋海默氏疾病之展開，治療患有溫和
88015 -87- 1336320 ，治療患有伴隨著Dutch-型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血 之人類，治療大腦澱粉狀蛋白血管病，及預防其可能影嚮 ，意即單次與反覆肺葉出血，治療其他變性癡呆症，包括 混合血管與變性起源之癡呆症、與巴金生氏病有關聯之癡 呆症、與進行性核上麻痒有關聯之癡呆症、與皮質基底變 性有關聯之癡呆症或阿耳滋海默氏疾病之擴散Lewy氏體類 型，及需要此種治療之病患，其包括投予治療上有效量之 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為阿耳滋海默 氏疾病之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可幫助防止或延遲阿耳 滋海默氏疾病之展開。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為溫和認知力 減弱之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為Down氏徵 候簇之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為伴隨著Dutch-型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為大腦澱粉狀 蛋白血管病之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為變性癡呆症 之情況下使用。 在一項具體實施例中，此治療方法可在疾病為阿耳滋海默 氏疾病之擴散Lewy氏體類型之情況下使用。 88015 -88- 1336320 在-項具體實施例中，此治療方法可治療現有疾病。 在一項具體實施例中，此治療方法可防止疾病發展。 在一項具體實施例中，此治療方法可採用治療上有效量： 供口服投藥，約〇_1毫克/天至約^000毫克/天；供非經腸 、舌下、鼻内、椎管内投藥，約〇.5至約1〇〇毫克/天；供積 貯投藥與植入物，約0.5毫克/天至約5〇毫克/天；供局部 投藥，約0.5毫克/天至約200毫克/天；供直腸投藥，約〇5 毫克至約500毫克。 在一項具體實施例中，此治療方法可採用治療上有效量： 供口服投藥，約1毫克/天至約100毫克/天；而供非經腸投 藥，約每曰5至約50毫克。 在一項具體實施例中’對口服投藥而言，此治療方法可採 用治療上有效量’約5毫克/天至約5〇毫克/天。 本發明亦包括醫藥組合物，其包含式①化合物及其藥學上 可接受之鹽。 本發明亦包括式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製 上之用途，該藥劑係用於治療病人患有或預防病人獲得 選自阿耳滋海默氏病之疾病或症狀，幫助防止或延遲阿耳 滋海默氏疾病之展開，治療患有溫和認知力減弱（MCI)之病 人，及在將從MCI進展至AD之病患中防止或延遲阿耳滋海 默氏疾病之展開，治療Down氏徵候簇’治療患有伴隨著Dutch_ 型殿粉樣變性病之遺傳性大腦出血之人類，治療大腦殿粉 狀蛋白血管病，及預防其可能影嚮，意即單次與反覆肺葉 出血冶療其他變性癡呆症，包括混合血管與變性起源之 88015 -89· 1336320 癡呆症、與巴金生氏病有關聯之癡呆症、與進行性核上麻 痒有關聯之癡呆症、與皮質基底變性有關聯之癡呆症、阿 耳滋海默氏疾病之擴散Lewy氏.體類型及需要此種治療之病 患。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 阿耳滋海默氏疾病之情況下被採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可幫助防止 或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 溫和認知力減弱之情況下被採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 Down氏徵候簇之情況下被採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 伴隨著Dutch-型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血之情況下被 採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 大腦澱粉狀蛋白血管病之情況下被採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 變性癡呆症之情況下被採用。 在一項具體實施例中，式（I)化合物之此項用途可在疾病為 阿耳滋海默氏疾病之擴散Lewy氏體類型之情況下被採用。 在一項具體實施例中，化合物之此項用途係採用藥學上可 接受之鹽，選自下列酸之鹽，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝 酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲烷磺酸，CH3-(CH2)n-COOH， 88015 -90- 1336320 其中η為0至4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中η係如上文定義， HOOC-CH=CH-COOH 及苯基-COOH。 本發明亦包括一些方法，用於抑制/3-分泌酶活性，抑制 澱粉狀蛋白先質蛋白質（APP)之分裂，在反應混合物中，在 介於Met596與Asp597間之位置，其係為對APP-695胺基酸同型 物之編號，或在同型物或其突變型之相應位置；在細胞中 抑制澱粉狀蛋白/S肽（A石）之產生；在動物中抑制石-澱粉狀 蛋白斑之產生；及治療或預防其特徵為/5-澱粉狀蛋白沉積 在腦部中之疾病。此等方法各包括投予治療上有效量之式（I) 化合物及其藥學上可接受之鹽。 本發明亦包括抑制卢-分泌酶活性之方法，其包括使該/3-分泌酶曝露至有效抑制量之式（I)化合物及其藥學上可接受 之鹽。 在一項具體實施例中，此方法係採用一種在低於50微莫耳 濃度下，會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用一種在10微莫耳濃度 或較低濃度下，會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用一種在1微莫耳濃度 或較低濃度下，會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用一種在10毫微莫耳濃 度或較低濃度下，會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法包括在活體外使該；5-分泌 酶曝露至該化合物。 在一項具體實施例中，此方法包括在細胞中使該沒-分泌 88015 -91 - 1336320 酶曝露至該化合物。 在一項具體實施例中，此方法包括在動物細胞中使該/3-分泌酶曝露至該化合物。 在一項具體實施例中，此方法包括在人類中使該万-分泌 酶曝露至該化合物。 本發明亦包括一種抑制澱粉狀蛋白先質蛋白質（APP)分裂 之方法，在反應混合物中，在介於Met596與Asp597間之位置 ，其係為對APP-695胺基酸同型物之編號；或在同型物或其 突變型之相應位置，其包括使該反應混合物曝露至有效抑 制量之式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽。 在一項具體實施例中，此方法係採用分裂位置：介於Met652 與Asp653之間，對APP-751同型物之編號；介於Met671與Asp672 之間，對APP-770同型物之編號；介於APP-695瑞典突變型之 Leu596與Asp597之間；介於APP-751瑞典突變型之Leu652與 Asp653之間；或介於APP-770瑞典突變型之Leu671與Asp672之 間。 在一項具體實施例中，此方法係使該反應混合物曝露於活 體外。 在一項具體實施例中，此方法係使該反應混合物曝露於細 胞中。 在一項具體實施例中，此方法係使該反應混合物曝露於動 物細胞中。 在一項具體實施例中，此方法係使該反應混合物曝露於人 類細胞中。 88015 -92- 丄 '發明5F包括-種在細胞中抑制 生 < 万法，其包括對該細胞投予有 及其藥學上可接受之鹽。 澱 效 粉狀蛋白/5肽（Ay<9)產 抑制量之式（I)化合物 在一項具體實施例中，此方法包括對動物投藥。 =項具體實施例中，此方法包括對人類投藥。 方：7包括—種在動物中抑制心殿粉狀蛋白斑產生之 藥-上；：括對該動物投予有效抑制量之式①化合物及其 头學上可接受之鹽。 在一項具體實施例中，此方法包括對人類投藥。 =發月5F包括—種治療或預防其特徵為Μ粉狀蛋白沉 積在腦部中之症政士、 、 万法，/、包括對病患投予有效治療量 《式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽。 、/一項具體f施例中，此方法係採用-種在低於5G微莫耳 濃度下，會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用-種在10微莫耳濃产 或較低濃度下，會抑制5〇%酶活性之化合物。 " 在貞具體實施例中，此方法係採用一種在1微莫耳濃度 或較低濃度下’會抑制爾酶活性之化合物。 在項具體貫施例中，此方法係採用一種在10毫微莫耳濃 度或較低濃度下’會抑制50%酶活性之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用其治療量在約〇ι至 約1000毫克/天範圍内之化合物。 在一項具體實施例中’此方法係採用其治療量在約15至約 1500毫克/天範圍内之化合物。 88015 -93- 1336320 在一項具體實施例中，此方法係採用其治療量在約1至約 100毫克/天範圍内之化合物。 在一項具體實施例中，此方法係採用其治療量在約5至约50 毫克/天範圍内之化合物。 在一項具體實施例中，此方法可在該疾病為阿耳滋海默氏 疾病之情況下使用。 在一項具體貫施例中’此方法可在該疾病為溫和認知力減 弱、Down氏徵候簇或伴隨著Dutch型澱粉樣變性病之遺傳性 大腦出血之情況下使用。 本發明亦包括一種組合物，其包含與式①化合物及其藥學 上可接受之鹽複合之/9-分泌酶。 本發明亦包括一種產生少分泌酶複合物之方法，其包括 在適合產生戎複合物之條件下，使分泌酶在反應混合物 中曝露至式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽。 在一項具體實施例中，此方法係採用活體外曝露。 在一項具體實施例中，此方法係採用其係為細胞之反應混 合物。 本發明亦包括一種成份套件，其包含能夠被組裝之成份配 件，其中至少一種成份配件包含被密封於容器中之式I化合 物。 在-項具體實施例中，此成份套件包含經康乾之化合物， 且至少一種其他成份配件包含稀釋劑。 本發明亦包括一種容器套件，其包含多個容器，各容器包 含-或多自單位劑量之式①化合&及其藥學上可接受之鹽 88015 -94· 1336320 在一項具體實施例中，，少女吳女 ” 此谷态套件包含適合供口服傳輪之 各谷器，且包括片劑、凝膠或膠囊。 、在々1、體實施例中’此容器套件包含適合供非經腸傳輸 义各夺益’且包括積貯產物、注射器、安叛瓶或小玻瓶。 在一項具體實施例中，此交 τ此合益套件包含適合供局部傳輸之 各合森，且包括貼藥、藥塾、軟膏或乳膏。 本發明亦包括一種藥亦丨丨表44., … 喱樂剑套件’其包含式(I)化合物及其藥皋 =了接π鹽’及—或多種治療劑，選自抗氧化劑、消炎 劑、7分泌酶抑制劍、飾έ, μ主 制神經營養劑、乙Μ驗自旨酶抑制劑、 制諸素、A yS肽及抗·Α沒抗體。 本發明亦包括-種組合物，其包含式(1)化合物，及其藥學 上可接文义鹽，以及惰性稀釋劑或可食用載劑。 在一項具體實施例中，此組合物包含其係為油之裁劑。 與本發明亦包括-種組合物，其包含：式(1)化合物，及1 受之鹽；以及黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑 本發明亦包括-種組合物’其包含式①化合 上可接受之鹽；經配置於乳膏、軟膏或貼藥中。-樂子 本發明係提供式（1)及本文中所包含其他化學式之化合物， 於治療與預防阿耳滋海默氏疾病。本發明化合物可 …曰此藝者’僅基於化合物之化學結構知識 關於製備本發明化合物之化學1成 實咚μ 士 疋3·、相此藝者所已知的。 有一種以上製備本發明化合物之方法。製備方法 88015 -95- 1336320 之特殊實例可參閱此項技藝。關於實例，可參閱/.〇客.（^抓 1998, 63, 4898-4906； J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353； J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531； y. Med. Chem. 1993, 36, 320-330； J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1145-1155 ;及其中引述之參考資料。亦參閱美國專利案號 6，150,530、5,892,052、5,696,270 及 5,362,912，及其中引述之參考 資料，其係併於本文供參考。 可用以製備本發明化合物之許多不同方法之一之實例係於 圖式I中提出。
圖式I
(X广H α1· bh3*thf, thf 2. SOCI2.回流_^
C〇2hl 3. NaH, HSCH2COOEt, DMF
其中心與乙均如上文或下文定義。 圖式I係說明其中Rc為異硫咣2,2·二氧化物之化合物之製備 ，使用視情況經取代之苯甲酸作為起始物質。熟諳此藝者 將明瞭亦可使用視情況經取代之芊基_化物或爷基醇類作 為起始物質。 88015 -96- 1336320 在圖式i中，係使苯甲酸還原成芊醇，然後使其轉化成宇 基卣化物。或者，可使芊醇改質，以加入脫離基，例如甲 苯績酸酿、溴磺酸酯、壬烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯或甲 燒續酸酿。然後，使苄基化合物與硫化物反應，以產生疏 鍵。接著使羧酸酯水解，以形成羧酸’然後使其接受環化 反應條件’以形成所要之雙環狀環系統。此環化作用可使 用路易士酸、多磷酸或ha進行。達成環化作用之其他適當 試劑’係為此項技藝中已知的。 使所形成之雙環狀硫化物氧化’以形成砜。使酮基直接經 由還原胺化作用轉化成胺，或間接經過肟之產生，然後使 其還原以形成胺。過渡金屬觸媒與氫或其他還原劑，譬如 NaBH4、LiAlH4或NaCNBH3，可用以達成還原作用。 使用所形成之胺以打開環氧化物，以形成所造成之偶合產 物。然後使已偶合之產物去除保護，以形成自由態胺，其 係被醯基化或磺醯基化， 以產生所要之最後產物。在圖式】 中，係說明利用Boc保護基，但熟諳此藝者將明瞭其他保護 基’譬如CBz、卞基或其他基團，亦可使用。
圖式II
88015 -97- 1336320 圖式II係說明在此分子之1，3-二胺基丙燒部份中，引進非 氫心5於3-位置氮原子上。此自由態氮係與親電子劑、醛或 酮與還原劑、氯化醯、酸酐或酸與偶合劑反應，該偶合劑 譬如DCC (二環己基碳化二亞胺）、DIC (1，3-二異丙基碳化二亞 胺）、EDCI (1-乙基-3-(3·-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽）、 BBC (六氟磷酸1-苯并三嗅-1-基氧基-雙（四氫ρ比ρ各基）錄）、 BDMP (六氯基銻酸5-(1Η·苯并三唑-1-基氧基）_3,4_二氫·丨_甲基 2Η-ρ比絡）、ΒΟΜΙ (六氯基綈酸苯并三唆-1-基氧基二甲基 甲烷亞銨）、HATU (六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑_丨_基卜^孓四 甲基錁）、HAPyU =六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑·ι_基）_151，3,3_雙（四 亞甲基）錄’ HBTU ’其係為六氟麟酸〇_(苯并三峻_ι_基）mi 四甲基錁，TAPipU，其係為四氟硼酸〇_(7·氮苯并三唑小基 U，3,3-雙（五亞甲基）錁’ AOP (六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑小基 參（二甲胺基）銹）、BDP(磷酸苯并三唑_丨_基二乙酯）、B〇P (六 氣鱗1-苯并二峻基氧基參（_一甲胺基）鱗）、PyAOP (六氟磷酸 7-偶氮基苯并三唑基氧基參（四氫吡咯基）鱗）、PyB〇p (六氟麟 酸1-苯并三峻基氧基參（四氫吡咯基）鱗）、TDBTU (四氟硼酸2_ (3,4-二氫-4-酮基-1，2,3-苯并三 p井-3-基）-1，1，3,3-四甲基錁）、xnTU ( 四氟棚酸2-(5-正葙烯-2,3-二羧醯亞胺基四甲基錁）、 TPTU (四氟硼酸2-(2-酮基-1(2H)-吡啶基^，:^四甲基錁）、 TSTU(四氟硼酸2-琥珀醯亞胺醯基·1，1，3,3_四甲基錁）、即]^( 四氟硼酸2-溴基-3-乙基-4-甲基噻銼）、bOP_c1 (雙（2_酮基_3_四 氫噚唑基）氯化次膦醯）、BroP (六氟磷酸溴基參（二甲胺基）鱗） 、BTFFH (穴氟磷酸雙（四亞甲基氟基甲銖））、dp (六氟磷酸厶 88015 -98- 1336320 氣基-1,3-二甲基四氫咪銼）、DEPET(3_(二乙氧基磷醯基氧基）_ 1，2,3-苯并三啼-4(3H)-嗣）、Dpp-Cl (氯化二苯基次膦醯）、EEDQ (2- 乙氧基小乙氧羰基-1，2-二氫p查》林）、FDPP (二苯基次膦酸五氟 苯醋）、HOTT(六氟磷酸s-(l-氧化-2-吡啶基）-1，1，3,3-四甲基硫錁） 、PyBroP (六氟磷酸溴基參（四氫吡咯基）鱗）、PyC1〇p (六氟磷 酸氯基參（四氫吡咯基）鱗）、TFFH (六氟磷酸四甲基氟基甲銖） 及TOTT (四氟硼酸5-(1-氧化-2-吡啶基）-1，1，3,3_四甲基硫錁），以 產生單取代產物’然後可使其去除保護並偶合至"χ_ζ"基圏 。反之，可使單取代產物去除保護，並使自由態氮與親電 子劑、醛或酮與還原劑、氯化醯、酸酐或酸及譬如先前舉 例之偶合劑反應，以產生二取代產物，接著使其偶合至 基團。
圖式III
圖式III係說明引進三級胺（R不為氫）或二級胺(R為氫）於異 硫吭2,2-二氧化物骨架上❶首先，使用例如Grignard試劑或其 他烷基化劑，使磺酸基酮烷基化，以產生三級醇，然後使 其轉化成脫離基。熟諳此藝者將明瞭可使用許多可能之脫 88015 -99- 1336320 離基。特定實例包括但不限於三氟甲烷磺酸酯、甲烷磺酸 酯、對甲苯磺酸酯、壬烷磺酸酯及溴磺酸酯。然後，使用 疊氮化物，譬如DPPA或NaNs，置換脫離基。可使用經取代 又疊氮化物，取代未經取代之疊氮化物。或者，所要之化 合物可直接自醇產生，而無需首先使醇轉化成脫離基。此 種轉變可容易地使用習用SNl條件，根據文獻上可採用之程 序達成。 然後，可使所形成之疊氮化物還原，以產生所要之胺。將 達成所要轉變之許多還原劑係為已知。實例包括氐與柯，h2 與Pt，NaBH4及NaCNBH3。可使用較強還原劑，譬如LiAJH4與 IBAL仁亦可使職還原。若職係被還原，則其可使用此項 技藝中已知之方法再氧化，譬如MCpBA。
獨式IV
鹵烷基
如圖式IV中所示，螺環可於強驗存在下，經由使化合物燒 基化而產生。強鹼之實例包括LDA、及第三·丁基鋰 。热猎此藝者將明瞭許多其他鹼係足夠強，以使起始物質 去質子化’並達成所要之轉變。 燒基化劑係主導所形成螺環之大小。二溴乙燒、二礎乙燒 或漠基蛾化乙燒將產生螺環丙基化合物，其中 ’較長垸基鏈會產生較切料基化合物。例如，以二函 88015 -100. 1336320 基戊烷會產生螺環己基化合物，其中η為4。雖然以二鹵基 化合物說明，但熟諳此藝者將明瞭可使用其他脫離基，例 如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟Τ烷磺酸酯、溴磺酸酯 及壬烷磺酸酯。脫離基可以但並非必須相同。 圖式V :苒衍生物之製備
2
3. 水解作用 4. 環化作用 5. 肟形成 6. 還原作用
r4〇yV 〇 R3 7.環氧化3 物開環
8. 去除保護 9. 偶合
圖式V係說明苐衍生物之製備，使用視情況經取代之柳酸 酯類作為起始物質。不能市購取得之經取代柳酸酯類可藉 由熟諳有機合成技藝者所習知之多種方法獲得。此種方法 包括但不限於 _ 化作用[Rozen 與 Lerman (J. Org. Chem. 1993, 239-240)], Suzuki 偶合[Miyaura 與 Suzuki (Chem. Rev. 1995, 2457-2483)]， Sonagashiri偶合[Sonagashira (金屬催化之交又偶合反應，1998, Wiley-VCH 出版社）]，Negishi 偶合[Zhu 等人（J. Org. Chem. 1991，1445-1453)]，Stille 交叉偶合[Littke 等人（如呂6*.0^111.1111:.£(1.1999,2411-2413)]，Heck 偶合[Whitcombe 等人（Tetrahedron 2001，7449-7476)]，胺化 [Wolfe 等人（J. 〇rg. Chem· 2000, 1144-1157)]，氧合作用[Fu 與 Littke 88015 -101 - 1336320 (Angew. Chem.Int· Ed. 2002,4177-4211)]及窥基化作用[cy 等人 (J Chem. Soc’ Perkin Trans 1 1997’ 2273-2274)]。熟諳此藝者將明瞭的 是’視情況經取代之鄰位_基苯甲酸酯，亦可作為起始物 質使用。 採用三氟甲烷磺酸化來源與鹼，於惰性溶劑中，通式⑴ 酚類係容易地被轉化成三氟甲烷磺酸酯。三氟甲烷續酸化 來源，包括但不限於三氟甲烷磺酸酐、氯化三氟甲烷續醯 及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺。鹼類包括但不限於三燒基胺 類（較佳為二異丙基乙胺或三乙胺）、芳族胺類（較佳為吡啶 、4-二甲胺基吡啶或2,6·二甲基吡啶）或鹼金屬氫化物（較佳 為氫化鋼）。惰性溶劑可包括但不限於乙腈、二烷基醚類（ 較佳為乙醚）、環狀醚類（較佳為四氫呋喃或丨，4_二氧陸圜）、 ν,ν — ^元基乙酿胺（較佳為二甲基乙醯胺）、ν，Ν-二燒基甲酿 胺（較佳為二曱基甲醯胺）、二烷基亞颯類（較佳為二甲亞颯） 芳族煙類（較佳為苯或曱苯）或卣燒類（較佳為二氯甲燒）。 較佳反應溫度範圍係從〇。〇至室溫。此轉化之進展係藉由熟 淆有機合成技藝者已知之標準層析與光譜方法監測β 可將二氟曱烷磺酸酯以芳基二羥基硼烷或芳基二羥基硼烷 酉日，其中X相當於Β(0Η)2或B(0Ra)(0Rb)(其中Ra與Rb為低碳烷 基，意即q-C：6’或Ra與Rb一起採用為低碳次烷基，意即c2_Ci2) 於金屬觸媒存在下，使用或未使用鹼，於惰性溶劑中處 理’而得聯芳基。金屬觸媒包括但不限於Cu、Pd或Ni之鹽 或膦複合物（例如 Cu(0Ac)2、Pd(PPh3)4、NiCl2(PPh3)2)。鹼係包 括但不限於驗土金屬碳酸鹽、鹼土金屬重碳酸鹽 '鹼土金 88015 -102· 1336320 屬虱軋化物、鹼金屬氫化物(較佳為氳化鈉卜鹼金屬烷氧 化物(較佳為乙醇麵或甲醇釣）、三燒基胺類⑷圭為二異丙 基乙胺或三乙胺）或芳族胺類（較佳為吨旬。惰性溶劑可包 括但不限於乙猜、-餘甚船趣γ A、^ 一从基跶類（較佳為乙醚）、環狀醚類（較 佳為四氫吱喃或^二氧陸圜）、N，N_二燒基乙酷胺（較佳為 -甲基乙驢胺）、N，N-二燒基甲酿胺（較佳為二甲基甲酸胺） 基亞簡（較佳為二甲亞楓）、芳族烴類（較佳為苯或 甲苯）卣垸類（較佳為二氯〒燒）、燒基醇類（較佳為甲醇或 乙醇)或水。較佳反應溫度係涵蓋從室溫至所採用溶劑沸點 之知圍°不能精.取得之二幾基㈣或二羶基硼垸酿類， 可得自其相應之視情況經取代之芳基自化物，按Gao等人 (τ—η1994，，购88)所述進彳。偶合反應之進展係藉由 熟諳有機合成技藝者已知之標準層析與光譜方法監測。或 者，三氟曱烷磺酸酯可以有機鋅試劑，按等人（j 〇rg. ch师. 1991，1445-1453)所述進行處理。 熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，上述偶合配對物之性質 可被逆轉，且偶合反應係以實質上如上述之相同方式進行。 使此聯芳基醋水解’以形成羧酸。此水解反應可在熟讀有 機合成技藝者熟悉之極多種條件下操作。此水解反應係在 鹼存在下操作，譬如但不限於氫氧化鋰與氫氧化鈉。典型 溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷 '烷基醇類（ 包括甲醇與乙醇）及水。此反應可成功地在從室溫至所採用 溶劑滞點範圍之溫度下操作。水解反應之進展係藉由熟讀 有機合成技藝者已知之標準層析與光譜方法監測。 88015 -103- |!336320 可使此羧酸在熟諳有機合成技藝者已知之極多種條件下， 接受環化反應，以形成所要之三環。環化反應係於酸性試 劑存在下進行。無論是布朗司特酸，包括但不限於硫酸、 鹽酸、甲烷磺酸及多磷酸，或路易士酸，包括但不限於三 氣化鋁、四氯化鈦及四氯化錫，均可用於達成此轉變。反 應可不含溶劑或添加共溶劑進行。典型共溶劑包括但不限 於乙腈、二烷基醚類（較佳為乙醚）、環狀醚類（較佳為四氫 呋喃或1，4-二氧陸圜）、Ν，Ν_二烷基乙醯胺（較佳為二甲基乙 醯胺）、Ν，Ν-二烷基曱醯胺（較佳為二甲基甲醯胺）、二烷基 亞颯類（較佳為二甲亞砜）、芳族烴類（較佳為苯或甲苯）、鹵 烷類（較佳為二氣曱烷）或烷基醇類（較佳為甲醇或乙醇反 應可成功地在從室溫至所採用溶劑沸點範圍之溫度下操作 。水解反應之進展係藉由熟諳有機合成技藝者已知之標準 層析與光譜方法監測。 或者，此羧酸可經過相應活化酸之中介而被環化，按Alder 等人（Justus Liebigs Ann. Chem. 1950 ; 230-238), Stiles 與 Ubbey(J.0rg.
Chem. 1957,1243-1245)及 Ladd 等人（j Med Chem 1986 1904-1912)所 述進行。 可使此酮轉化成其相應之肪。此縮合反應係於羥胺（具有 通式RONH2 ;其中R=H，q -C4)存在下，使用或未使用鹼，於 惰性 >谷劑中進行。鹼包括但不限於鹼土金屬碳酸鹽、鹼土 金屬重碳酸鹽、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物（較佳為 氫化鈉）、鹼金屬烷氧化物（較佳為乙醇鈉或平醇鈉）、三烷 基胺類（較佳為二異丙基乙胺或三乙胺）或芳族胺類（較佳為 88015 -104- 1336320 峨唉）。惰性溶劑可包括但不限於乙腈、二烷基醚類（較佳 為乙醚）、環狀醚類（較佳為四氫呋喃或1，4_二氧陸圜）、N N_ 二烷基乙酿胺（較佳為二曱基乙醯胺）、N，N-二烷基甲酶胺（ 較佳為二甲基甲醯胺）、二烷基亞颯類（較佳為二甲亞颯）、 芳族烴類（較佳為笨或甲笨）、齒烷類（較佳為二氯甲烷）、烷 基醇類（較佳為甲醇或乙醇）或水。較佳反應溫度係涵蓋從 至/m至所採用/^劑滞點之範圍β縮合反應之進展係藉由熟 請有機合成技藝者已知之標準層析與光譜方法監測。 相應肟還原成所要之胺，係於還原劑存在下，於惰性溶劑 中進行。適當還原劑包括但不限於過渡金屬，使用或未使 用氫及氫化物供給劑。可以或可以不以觸媒方式伴隨添加 氫之過渡金屬，包括但不限於Pd、pt及Ζη ^氫化物供給劑 包括但不限於 BH3、NaBH4、LiBH4、NaCNBH3 及 LiAlH4。惰性 溶劑可包括但不限於乙腈、二烷基醚類（較佳為乙醚）、環 狀醚類（較佳為四氫呋喃或i，4_二氧陸圜）、N，N_二烷基乙醯 胺（較佳為二甲基乙醯胺）、N，N_二烷基甲醯胺（較佳為二曱 基甲醯胺）、二烷基亞颯類（較佳為二甲亞砜）、芳族烴類（較 佳為笨或甲苯）、卣烷類（較佳為二氣甲烷）、烷基醇類（較佳 為曱醇或乙醇）或水。較佳反應溫度係涵蓋從〇<t至所採用溶 知！沸站之範圍。縮合反應之進展係藉由熟諳有機合成技藝 者已知之標準層析與光譜方法監測。 熟諳此藝者將明瞭的是，替代上述間接程序，可直接經由 還原胺化作用，使酮直接轉化成其相應之胺，按Dei等人 (Bioorg. Med. Chem. 2001，2673-2682)所述進行。 88015 -105- 1336320 所形成之通式（2)胺類，可以通式（3)經保護之環氧化物， 包括但不限於B〇e保護之環氧化物，使用或未使用催化作用 ，於惰性溶劑中處理。觸媒包括但不限於％、如、丁丨、B及
Cu之鹽或複合物。惰性溶劑可包捂但不限於乙腈、二烷基 醚類（較佳為乙醚）' 環狀醚類（較佳為四氫呋喃或丨屮二氧陸 園）、ν，ν-二燒基乙醯胺（較佳為二甲基乙酿胺）、ν，ν-二燒 基甲醯胺（較佳為二甲基甲醯胺）、二烷基亞颯類（較佳為二 甲亞諷）、芳族烴類（較佳為苯或甲苯）、自貌類（較佳為二氯 甲烷）燒基醇類（較佳為異丙醇或第三-丁醇）。較佳反應溫 度係涵蓋從室溫至所採用溶劑沸點之範圍。偶合反應之進 展係藉由熟諳有機合成技藝者已知之標準層析與光譜方法 監測。 所形成之通式（4)偶合產物可經由以酸性添加劑，在惰性 珞劑中處理，以去除保護而產生胺。酸性添加劑包括但不 限於TFA、HC1、HBr、AcOH及三氯醋酸。惰性溶劑可包括 但不限於乙腈、二烷基醚類（較佳為乙醚）、環狀醚類（較佳 為四氫呋喃或1，4-二氧陸圜）、卣烷類（較佳為二氯甲烷）、烷 基醇類（較佳為異丙醇或第三·丁醇）。較佳反應溫度係涵蓋 從o°c至室溫之範圍。去除保護反應之進展係藉由熟諳有機 合成技藝者已知之標準層析與光譜方法監測。 所形成之胺可以酸處理，而得通式⑶最後產物。此轉變 可利用酸（或等效來源）與偶合試劑，使用或未使用鹼，並 於惰性溶劑中達成。偶合劑包括但不限於DCC、EDc、HBTU 、HATU、CDI及pyB〇p。鹼包括但不限於鹼土金屬碳酸鹽、 88015 106- 1336320 王屬重碳酸鹽、驗土金屬氣氧化物、驗金屬燒氧化物（ =為乙_或甲醇鈉）、三燒基胺類（較佳為二異丙基乙 胺或二乙胺）或芳族胺類（較佳為咐咬）。惰性溶劑可包括但 不，於乙腈、二燒基酸類（較佳為乙謎）、環狀酸類（較佳為 四虱呋喃或1，4-二氧陸圜）、N，N_二烷基乙醯胺(較佳為二甲 ，醯胺）N，N- 一坑基甲酿胺（較佳為二甲基甲酿胺）、二 '兀基亞職類（較佳為二甲亞颯）、芳族烴類（較佳為苯或甲苯） 乂頦（車又佳為—氯甲燒）、烷基醇類（較佳為〒醇或乙醇） 或水。較佳反應溫度係涵蓋從〇t至室溫之範圍。縮合反應 <進展係藉由熟請有機合成技藝者已知之標準層析與光譜 方法監測。 、w θ或者，可將所形成之胺以經活化醯化劑處理，獲得通式⑺ 最後產物。此轉變可利用活性醯化劑，並使用或未使用鹼 且於h性/谷劑中達成。活性醯化劑包括但不限於醯基鹵 化物、醯基咪唑、醯基酐類（對稱與不對稱）及醯基肟。鹼 包括但不限於鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬重碳酸鹽、鹼土 金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物（較佳為氫化鈉）' 鹼金屬烷 氧化物（較佳為乙醇鈉或甲醇鈉）、三燒基胺類（較佳為二異 丙基乙胺或三乙胺）或芳族胺類（較佳為吡啶）。惰性溶劑可 包括但不限於乙腈、二烷基醚類（較佳為乙醚）、環狀醚類（ 較佳為四氫呋喃或丨，4_二氧陸圜）、N，N-二烷基乙醯胺（較佳 為二甲基乙醯胺）、N，N-二烷基甲醯胺（較佳為二甲基甲醯胺） 、二烷基亞砜類（較佳為二甲亞颯）、芳族烴類（較佳為苯或 曱苯）、函烷類（較佳為二氯甲烷）、烷基醇類（較佳為甲醇或 88015 -107- 1336320 乙醇）或水。較佳反應溫度係涵蓋從〇t至室溫之範圍。縮合 反應之進展係藉由熟諳有機合成技藝者已知之標準層析與 光譜方法監測。
圖式VI
OH
圖式VI 如上文與下文所述，本發明之一方面係提供如上文所示之 式（11)化合物。此等化合物可藉熟諳此藝者已知之方法，製 自亦為熟諳此藝者所已知之起始化合物。此製程化學係進 步為熟胬此藝者所習知。製備式（11)化合物之適當方法， 係敘述於上文圖式VI中。 圖式VI係說明所要化合物之製備，使用易於獲得之6_填-咣 -4-醇⑹作為起始物質（參閱办咐以地，1997, 23_25)。熟諳此藝者 將明瞭有數種方法，用於使醇官能基轉化成所要之式⑺胺 88015 •108· 1336320 基化合物。在圖式νι中，係首先將醇⑹以氯化甲烷磺醯活 化，並以疊氮化鈉NaN3置換所形成之甲烷磺酸酯。用於使 醇轉化成疊氮化物之替代方法，係為熟諳此藝者所習知。 接著使用三甲膦，在THF與水之混合物中，使所形成之疊氮 化物還原。熟諳此藝者將明瞭有數種方法用於使疊氮化物 還原成其相應之胺。關於實例，可參閱Larock, R. C. #合有襪 #變，Wiley-VCH出版社，1999。疊氮化物之此種還原作用，會 產生胺⑺之對掌異構物之混合物。此對掌異構混合物可藉 熟諳此藝者已知之方式分離，譬如對掌性鹽之低溫再結晶 作用或藉由對掌性預備HPLC，最佳係藉HPLC，採用市購可 得之對掌性管柱。 所形成之胺⑺係用以打開環氧化物（8)，而得經保護之胺 基甲酸（6-蛾基-3,4-二氯-2Η-ρ克缔-4-基）胺基丙酉旨（9)。用於打開 環氧化物⑻之適當反應條件，包括在廣範圍常用且惰性溶 劑中操作此反應。C: -C6醇溶劑為較佳，而異丙醇最佳。反 應可在溫度範圍從20-25°C至高達所採用醇之回流溫度下操作 。用於進行此反應之較佳溫度範圍係在50°C與所採用醇之回 流溫度之間。 經保護碘-咣烯（9)係藉熟諳此藝者已知用於移除胺保護基 之方式去除保護，成為其相應之胺。用於移除胺保護基之 適當方式，係依保護基之性質而定。理解特定保護基性質 之熟諳此藝者，明瞭何種試劑對於其移除係為較佳。例如 ，較佳係經由使經保護之碘-咣溶解於三氟醋酸/二氯曱烷 (1/1)混合物中，以移除較佳保護基BOC 〇當完成時，溶劑係 88015 -109- 1336320 在減壓下移除，而得其相應胺（為其相應之鹽，意即三氟醋 酸鹽），使用之而無需進一步純化。但是，若需要，此胺可 進一步藉熟諳此藝者所習知之方式純化，例如再結晶作用 。再者，若想要非鹽形式，則亦可藉由熟諳此藝者已知之 方式獲得，例如經由以溫和鹼性條件，處理此鹽，製備自 由態鹼胺。其他BOC去除保護條件及關於其他保護基之去除 保護條件，可參閱T. W. Green與P. G. M. Wuts，#满化學之获痩 J，第 3 版，John Wiley & Sons，1999。 然後，使此胺與經適當取代之醯胺形成劑Z-(CO)-Y，藉由 熟諳此藝者已知之氮醯化方式反應，以產生經偶合之醯胺（10) 。胺與醯胺形成劑Z-(CO)-Y反應之氮醯化條件，係為熟諳此 藝者所已知，並可參閱R.C. Larock，.祭合亦滅#變，VCH出版社， 1989,第981、979及972頁。Y包含-OH (羧酸）或鹵化物（鹵化 醯），較佳為氯、咪唑（醯基咪唑），或適當基團，以產生混 合if。 使已醯基化之碘-咣烯（10)與適當官能基化之有機金屬 R200M ’ 使用熟諳此藝者已知之條件偶合，而得式（11)化合 物。熟諳此藝者將明瞭有數種方法用於使各種烷基與芳基 偶合至芳族碘化物。關於實例，可參閱L. S. Hegedus於叆合有 满分子合竑之遇渡金肩，大學科學公司，1999。 88015 -110- 1336320
圖式VII
圖式VII提出獲得4-胺基咬之替代途徑’其可用於製備式Q ο 化合物。式（16)胺類可經由使適當官能基化之有機金屬偶合 至6_破克-4-醇（12)或至式（14)經適當保護之碘_胺基咣而製成 。經偶合產物使用熟諳此藝者已知方法之進一步竭力完成 ，最後產生所要之式（16)胺類。自此點前進之化學，係按照
圖式VIII中所述關於使化合物9轉化成1〇之一般化方式。、 圖式VIII
環化作用
1. 偶合 2. 去除保護
9 υ與環氧化物反應 2)以Χ-Ζ基困越化或 磺醯化
π〜77 狸一煅製備法，兵； 圖式VI與νιι中所概述之〜 叙化万式時，將會造成式（10 物。自此點前進，其化战甘士，
子基本上係與關於圖式VI與VI 88015 -111 - 1336320
者相同。 圖式IX
圖式IX係說明各種5H-硫代喊喃并p密咬酮自多種起始物質 之合成。適當反應條件係描述於例如J. Heterocycl. Chem.，21(5)， 1437-40 ; 1984 中。 一般技術人員將明暸以氧化劑，譬如對氯苯甲酸（MCPBA) 或生氧劑（oxone)，處理該硫化物，會產生亞戚或戚。此硫化 88015 -112- 1336320 物之氧化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞颯，然後 使其氧化成颯，或此颯可直接從該硫化物產生。此酮之進 一步處理，係描述於申請案中。
亦應明瞭的是，嘧啶基環可進一步藉此項技藝中已知之方 式取代。例如，嘧啶基環可被烷基化、自化、醯基化及/或 硝化。參閱Richard C. LaRock之有機轉變。所有參考資料均以 其全文併於本文供參考，供所有目的使用。 圖式X
圖式X係說明各種1H-硫代哌喃并吡啶酮之合成。適當反應 條件係描述於例如 J· Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (7), 1501-5 ; 1984 中。 一般技術人員將明瞭以氧化劑，譬如對氯苯甲酸（MCPBA) 或生氧劑，處理該硫化物，產生亞戚或鐵。該硫化物之氧 88015 -113- 1336320 化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞颯，然後使其氧 化成颯，或此碱可直接由硫化物產生。此酮之進一步處理 係描述於申請案中。
亦應明瞭的是，·吡啶基環可進一步藉此項技藝中已知之方 式取代。例如，以下述作為說明，吡啶基環可被烷基化、 鹵化、SS基化及/或硝化。參閱Richard C. LaRock之有機轉變。 圖式XI
(步驟1)
ch2 — S— ch2— c〇2h(步驟0 1. SOC12, Et2〇 2. SnC14, CS2 3 . HC1,水
66%
72% Ο
CH2一 S— CH2~" C — OMe 1. KOH, MeOH,水 2.1. SOC12, Et20 2.2. SnC14, CS2 2.3. HC1,水 88015
O CH2一 S — CH2一 C一 OMe 1· KOH, MeOH,水 2.1. SOC12, Et2〇 2.2. SnCl4, CS2 2.3. HC1,水
66%
O
MeO — C—CH2— S 〇 S I II < S—CH2—c—OMe 1.1. F3CC02H, CH2C12 1 · 2 .吡啶-别炫 1.3 . NaOH,水 2 . tCOH, McQH,水_ 3Γΐ. SOC12, Et2〇 3.2. SnC14, CS2 3.3. HC1,水
O -114- 72% 1336320
CH2Br
1.1. NaOMe, HeOH 1.2. MeOH 〇 1.3 水 + II 2. ΚΌΗ, MeOH,水 Me〇-C-CH2-SH 3.1. SOC12, Et2〇 3.2. SnCl4, CS2 3.3. HC1,水 66%
HggH2C02Me.„ ^
66% 註：1)首先攪拌並加熱，然後進行光化學作用。 圖式XI係說明各種I»塞吩并硫代t»底喃嗣，自多種起始物質之 合成。適當反應條件係描述於例如化學學會期刊，Perkin會報 1 :有機與生物有機化學（18), 2639-2644 ; 1999。 一般技術人員將明瞭以氧化劑，譬如對氯苯甲酸（MCPBA) 或生氧劑，處理該硫化物，產生亞颯或颯。此硫化物之氧 化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞砜，然後使其氧 化成砜，或此颯可直接由硫化物產生。此酮之進一步處理 係描述於申請案中。 亦應明瞭的是，噻吩并環可進一步藉此項技藝中已知之方 式取代。例如，以下述作為說明，噻吩并環可被烷基化、 鹵化、酸基化及/或硝化。參閱，例如Richard C. LaRock之有 機轉變。 88015 •115- 1336320
圖式XII
圖式XII係說明一種引進官能基至含硫環中之方法。適當 反應條件係描述於例如美國專利4734431中。 一般技術人員將明瞭以氧化劑，譬如對氯苯甲酸（MCPBA) 或生氧劑，處理該硫化物，產生亞颯或颯。該硫化物之氧 化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞颯，然後使其氧 化成颯，或此颯可直接由硫化物產生。此酮之進一步處理 係描述於申請案中。 亦應明瞭的是，p比峻環可進一步藉此項技藝中已知之方式 取代。例如，以下述作為說明，吡唑環可被烷基化、鹵化 及/或醯基化。參閱，例如Richard C. LaRock之有機轉變。
圖式XIII
88015 -116- 1336320
圖式XIII係說明含異噚唑與吡唑之雙環狀環系統之製備。 適當反應條件係描述於例如J. Heterocycl. Chem., 21(5), 1437-40 ; 1984。熟諳此藝者將明瞭，可使用各種試劑，以引進官能基 至上述環系統中。例如，經取代之肼係為市購可得，並可 用以製備經取代之吡唑。再者，標準反應，譬如烷基化作 用與卣化作用係為此項技藝中已知的。 一般技術人員將明瞭以氧化劑，譬如對氯苯曱酸（MCPBA) 或生氧劑，處理該硫化物，產生亞颯或颯。該硫化物之氧 化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞颯，然後使其氧 化成颯，或此颯可直接由硫化物產生。此酮之進一步處理 係描述於申請案中。 亦應明瞭的是，p比吐或異11号吐環可進一步藉此項技藝中已 知之方式取代。例如，以下述作為說明，p比哇與異p号哇環 可被烷基化、自化及/或醯基化。參閱，例如Richard C. LaRock 之有機轉變。 88015 1336320
圖式XIV
圖式XIV係說明含呋喃之雙環狀環系統之形成。適當反應 條件係描述於例如 J. Heterocycl. Chem·, 13(2)，365-7 ; 1976 中。 一般技術人員將明瞭以氧化劑，譬如對氯苯甲酸（MCPBA) 或生氧劑，處理該硫化物，產生亞颯或颯。該硫化物之氧 化作用可相繼地進行，意即產生且分離亞颯，然後使其氧 化成礙，或此楓可直接由硫化物產生。此酮之進一步處理 係描述於申請案中。 亦應明暸的是，呋喃基環可進一步藉此項技藝中已知之方 式取代。例如，以下述作為說明，呋喃基環可被烷基化、 鹵化及/或酿基化。參閱，例如Richard C. LaRock之有機轉變。 【實施方式】 實驗程序 實例1 : 7-溴基-1-四氫萘酮之製備
2·5 當量 A1C13， Βγ2ι 80 °C Ο
〇
Br 51% 7-溴基-1-四氫萘酮係根據Cornelius，L· Α·Μ. ; Combs，D· W.合竑 遞信 认如i Cbm/wwmc加1994, 2( 2777-2788中所述之程序製 成。更明確言之，係於裝有添液漏斗、回流冷凝器及溫度 88015 -118- 1336320 冲< 500笔升三頸燒瓶中，添加氯化鋁（33.34克，250毫莫耳） ’並加熱至75-8CTC。於1〇分鐘’逐滴添加μ四氫萘酮（14·6克 13.3笔升，1〇〇毫莫耳）。於15分鐘内，逐滴添加溴（ΐ9 21克 ，6·15名升，120毫莫耳）之前，將所形成之褐色漿液攪拌3 刀鐘》將混合物攪拌5分鐘，然後倒入冰（3〇〇克）與12NHC1(4〇 笔升）（混合物中。攪拌混合物直到氯化鋁溶解為止，接著 以水（200毫升）稀釋。以乙醚（3 χ 3〇〇毫升）萃取混合物，並將 «併之有機物質以水（2 χ 3〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉） ’過滤’及在真空中蒸發，獲得.深褐色5_與7_溴基小四氫莕 酮足此合物。使用矽膠急驟式層析（Bi〇tage急驟式75,溶離溶 训20/1己烷.MTBE)，分離異構物，產生5_溴基_ι_四氫莕酮（11 % 克’ 51% )與7-溴基-1-四氫萘酮（9 45克，42% )。 四氫萘-1-醇化合物可按下文實例2中所示製成。更明確言 之，（R)-7-乙基四氫萘-1·醇係在三個步驟中，自7乙基_丨·四氫 莕酮開始而製成。第一個步驟係涉及酮之不對稱還原，使 用硼烷與Corey氏氧氮硼烷啶對掌性輔助劑。此還原作用產 生（彳k定）R/S對掌異構物之97 : 3混合物。似Mitsunobu Sn2轉化 成疊氮化物’與LiAlH4還原成胺，產生物質98: 2S/R。 實例2 : (R)-7·乙基四氫莕-1-醇之製備
一般性地參閱：Jones，T.K·; Mohan，J.J.; xavier，l. C.; Blacklock，T. J 88015 -119- 1336320 ；Mathre, D. J. ； Sohar, P. ； Tumer-Jones, E. T.; Reamer, R. A. ； Roberts, F. E ;Grabowski，E. J. J. / CAem. 1991，5(5, 763-769。更特定言之， 將7-乙基-1-四氫莕酮（2·29克’ 13.1毫莫耳）放置在1〇〇毫升圓 底燒瓶中’並溶於無水THF (40毫升）中。添加活化之4入分子 篩，並使混合物熟成2小時’然後經由套管轉移至裝有滴液 漏斗、溫度計及氮氣入口管之250毫升三頸圓底燒瓶。使此 溶液冷卻至-25°C，並添加甲苯中之1M (S)-四氫-1-甲基·3,3_二 苯基-1Η，3Η-峨咯并[l，2-c][l，3,2]氧氮硼咯（1.3毫升，ι·3毫莫耳）。 氧氮硼哈之來源為Aldrich,目錄編號45,770-1，，，⑻-2-甲基-CBS-氧 氮硼烷啶”。S-輔助劑之使用將產生R-醇類。根據前述參考 資料，5莫耳％氧氮硼烷啶觸媒之使用，應會獲得相當之結 於滴液漏斗中，添加硼烷-硫化甲烷（〇.7〇克，0.87毫升，9.3 毫莫耳）在無水THF (15毫升，於4A分子篩上脫水乾燥）中之 溶液。於20分鐘内逐滴添加硼烷溶液，保持反應溫度低於_2〇 °C。將混合物於-15至-20〇C下攪拌1小時，此時TLC分析顯示 酉同消耗。於-2(TC下，藉由小心添加甲醇（15毫升）使反應淬滅 ，並使其溫熱至環境溫度，及攪拌16小時。在真空中移除 揮發性物質，並使殘留物藉矽膠層析（Bi〇tage急驟式65,溶離 溶劑6/1己烷：醋酸乙酯）純化，而產生⑻_7·乙基四氫萘小醇 (1.82克’ 79% )。分析對掌性HPLC顯示對掌異構物之96.6/3.4 混合物（Chirocel 0D-H管柱，同溶劑溶離2 : 98 IPA /己烷，〇.9 毫升/分鐘，滯留時間15.2分鐘（較少對掌異構物），17·5分鐘 (主要對掌異構物）。 88015 -120· 1336320 實例3 :⑶-7-乙基-1，2,3,4-四氫-1·蕃基胺鹽酸鹽之製備
98:2 S/R 一般性地參閱：Rover，S·; Adam, G; Cesura, Α.Μ.; Galley，G.; Jenck， F.. Monsma Jr., F. J., Wichmann, J., Dautzenberg, F. M. J. Med. Chem. 2000, A 1329-1338。作者於其中報告稍微減少之產率，此係由於二春 氫萘經由脫除羥基部份基團之部份形成所致。 更明確言之，係使（R)-7-乙基四氫萘小醇（1.77克，1〇」毫莫 耳）在甲苯（25毫升）中之溶液，於冰浴中冷卻，並以疊氮化 二苯基磷醯（DPPA，3.3克，2.7毫升，12毫莫耳）處理。於2〇 分鐘内，添加1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 _7_烯（DBu，18克’ 18 毫升，12毫莫耳）在曱苯（8毫升）中之溶液，並將混合物在〇 °C下攪拌2小時，及環境溫度下16小時。經過矽膠墊片（以6 :1己燒/醋酸乙酯溶離）過濾混合物，以移除沉澱物，並籲 於真空中移除揮發性物質，而得粗製s_疊氮化物之油狀殘留 物。將此物質直接使用於下一步驟，無需進一步特徵鑒定。 使疊氮化物溶於無水THF (2〇毫升）中，並在室溫下，逐滴 添加至氫化鋰鋁（0.459克，12毫莫耳）在無水_(2〇毫升）中 之漿液内。將混合物於室溫下攪拌丨小時，然後加熱至回流 ，歷經1小時。使反應物冷卻至室溫，並藉由連續添加水(0.45 毫升）、15%NaOH水溶液（ο.#毫升）及水（1·4毫升）使反應淬滅 。將所形成之混合物攪拌1小時’然後經過矽藻土墊（以乙_ 88015 • 121 · 1336320 醚溶離）過濾。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於 醋酸乙酯（40毫升）中，且以二氧陸圜中之4NHC1 (3毫升）處理 。將所形成之沉澱物（洗液醋酸乙酯）過濾，收集，及真空 乾燥，而得⑻-7-乙基-1,2,3,4-四氫-1-莕基胺鹽酸鹽，為白色固 體（1.09克，51% )。分析對掌性HPLC顯示對掌異構物之96 : 4 混合物（Daicel Crownpak㈠管柱，同溶劑溶離，水中之10%甲醇 (0.1% TFA)，0.8毫升/分鐘，滯留時間56.2分鐘（較少對掌異 構物），78.2分鐘（主要對掌異構物）。 下文圖式VIII係描繪四氫莕醇之形成，於三個步驟中，自7-溴基-1-四氫萘酮開始而製成。第一個步驟係涉及酮之不對 稱還原，使用硼烷輿Corey氏氧氮硼烷啶對掌性輔助劑。此 還原作用產生（假定）R/S對掌異構物之98 : 2混合物。似 Mitsunobu Sn 2轉化成疊氮化物，與LiAlH4還原成胺，產生物質 96 : 4 S/R。 實例4 : (R)-7-溴基四氫莕-1-醇之製備
此還原作用係使用實例2中所述之一般程序進行。產物之 分析對掌性HPLC顯示對掌異構物之98 : 2混合物（Chirocel OD-H管柱，同溶劑溶離2 : 98 IPA/己烷，0·9毫升/分鐘，滞留 時間18.4分鐘（較少對掌異構物），19.5分鐘（主要對掌異構物） 。質子NMR係與先前關於外消旋物所報告者一致：Saito, Μ.; Kayama, Y. ； Watanabe, T. i Fukushima, H. ； Hara, T. J. Med. Chem. 1980, 23, 88015 -122- 1336320 1364-1372 。 實例5:(3)-7-溴基-1，2,3,4-四氫-1-萘基胺鹽酸鹽之製備
66%
96:4 S/R 上述化合物係基本上根據實例3中所述之程序製成。最後 化合物係以白色固體獲得。分析對掌性HPLC顯示對掌異構 物之96 : 4混合物(paicel Crownpak (-)管柱，同溶劑溶離，水中 之10%甲醇（0.1% TFA)，0.8毫升/分鐘，滯留時間39.4分鐘（ 較少對掌異構物），57.6分鐘（主要對掌異構物）。 實例6 :先質經取代胺類之製備
先質胺類可一般性地按上文所示製成。特殊實例係描述於 下文。 實例7 :由3-溴基苯曱醛製備3-乙基苯甲醛 使3-溴基苯曱醛（Aldrich，1.17毫升，10.0毫莫耳）在室溫下 溶於THF(20毫升）中。於其中添加PdCl2(dppf) · CH2C12複合物 (Aldrich，82毫克，0.10毫莫耳）、2M磷酸鉀（水溶液，10毫升 ，20毫莫耳）及三乙基硼烷（Aldrich，在己烷中之1.0M溶液，10 毫升，10毫莫耳）。將其加熱至回流，歷經4小時，此時使 混合物冷卻至室溫。使反應混合物於EtOAc與水之間作分液 88015 -123- 1336320 理。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。 使殘田物藉急驟式層析（2〇% Et〇Ac /己烷溶離）純化，獲得透 明無色油，使用之而無需進一步純化：質譜（CI) 1351。 實例8 :由3-乙基苯甲醛製備3_乙基_α_丙基芊醇 於3-乙基苯甲醛（641毫克，4 78毫莫耳）在THF (15毫升）中， ’工冷卻至〇 C之溶液内，逐滴添加氯化丙基鎮溶液（Aldrich， 2·〇Μ，在乙醚中，7〇毫升，14〇毫莫耳），並攪拌。於添加 完成時，使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時。然後，藉 由添加水（1毫升）使反應淬滅，接著於減壓下濃縮。使殘留 物藉急驟式層析（Rf= 0.71，在3〇% Et〇Ac /己烷中）純化，而得 興色油’為產物（804毫克，94% ):質譜（Cl) 161.1 (M-OH)。 實例9 :由3-乙基-α-丙基芊醇製備3-乙基-α_丙基苄基疊氮化物 使3-乙基丙基苄醇（8〇3毫克，4.51毫莫耳）溶於THF (10毫 升）中’並冷卻至〇°C。藉注射器’連續添加三苯膦（Aldrich， 1·416克，5.40毫莫耳）、偶氮二羧酸二乙酯（Aldrich，〇 85毫升 ’ 5.40毫莫耳）及疊氮化二苯基磷醯（U6毫升，5.38毫莫耳） 。將其在0°C下攪拌13/4小時，然後於室溫下2小時，此時使 反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析（Et〇Ac / 己燒溶離）純化’獲得透明無色油，為產物：1H NMR (300 MHz) δ Ί35-125 (m, 1Η), 7.20-7.05 (m, 2H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.60 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 實例10 :由3-乙基-a-丙基苄基疊氮化物製備3-乙基-α·丙基爷胺 於〇°C下’將無水THF (10毫升）中之3-乙基-a-丙基字基叠氮 88015 -124- 1336320 化物（724毫克，3·57毫莫耳），添加至氬化鋰鋁（280毫克，7.38 毫莫耳）在THF (10毫升）中之懸浮液内。將其在〇。〇下攪拌3〇 分鐘’然後於室溫下1小時，接著連績使用水（0.2毫升）、15 % NaOH水溶液(0.2毫升）及水（0.6毫升）使反應淬滅。將其在 室溫下攪拌1小時。然後，經過矽藻土（CH2C12溶離）過濾反 應混合物，並使濾液於減壓下濃縮。將此物質使用於後續 反應中’無需進一步純化：1H NMR (300 MHz) (5 7.35-7.20 (m，1H)， 7.20-7.04 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.57 鲁 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)； 質譜（Cl) 161.1 (M-NH2). 實例11 :由1_溴基_3_乙苯製備丨_(3_乙基_苯基）_環己醇
經由在％(氣體）入口管下激烈攪拌過夜，使鎂镟屑（丨上克 ’ 55.53毫莫耳）活化。將少數碘結晶添加至燒瓶中，然後，籲 於真空下使其經火焰乾燥。將無水THF (3毫升）添加至反應 L瓶中，接著是1_溴基乙苯（Avocado，2.0毫升，14.59毫莫 耳）以加熱槍短暫加熱後引發反應。於其中，添加其餘部 份之1-溴基-3-乙苯（1.7毫升，12·43毫莫耳）在THF(15毫升）中 之溶液。使反應混合物回流2小時。一旦使燒瓶冷卻至〇乞， /添加％己酮（2.2毫升，2122毫莫耳）在thf (8毫升）中之溶 ^ 3.5小時後，以冰浴上之％〇使反應混合物淬滅，並於恥〇 2〇之間作分液處理。移除有機層，並以i ΝΗα酸化。分 88015 •125· 1336320 及在減壓下濃縮。使殘留物 離有機層，脫水乾燥（Na2S04)， 藉急驟式層析（100^01(¾)純化，而得所要之醇（4丨52克，96 %):質譜(Cl) 187.1 (M-16). 實例12 : 乙基-苯 :由1-(3-乙基-苯基）-環己醇製備M1_疊氮基_環己基）·3 於N2 (氣體）入口管下，使無水氣仿（45毫升）中之i_(3乙基_ 苯基）-環己醇（4.02克，19.68毫莫耳）冷卻至ot。添加疊氮化 鈉（3.97克，61.07毫莫耳），接著逐滴添加三氟醋酸（78毫升， 101.25毫莫耳）。使反應混合物回流2小時，並將其在室溫下 攪拌過夜。然後，使其在40與Ε^Ο之間作分液處理。移除 水層，並以，接著以ΐ·0ΝΝΗ4〇Η洗滌混合物。分離有機 層，脫水乾燥(Na2SO4)，及在減壓下濃縮。使用此粗產物， 無需進一步純化（3.30 克，73% ):質譜（CI) 187.1 (M-42). 實例13 :由1-(1-疊氮基_環己基>3_乙基_苯製備丨_(3_乙基_苯基）_ 環己胺
上述化合物係基本上根據實例丨〇中所述之程序製成。使用 最後化合物，無需進一步純化：質譜（01)187.1 (M-16). 實例 14 : N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(2-乙基-7-氟基-9H-葬-9-基） 胺基]-2-經丙基}乙酿胺之製備 步驟1 ··於100毫升CH2C12中之3.0克（16.6毫莫耳）5-乙基-2-羥 基苯甲酸甲酯内’在0°C下，添加5.8毫升（41.5毫莫耳，2.5當 88015 -126- 1336320 量）Et3N。於此經攪拌溶液中，逐滴添加3.6毫升（21.6毫莫耳 ，1.3當量）Τ&Ο。於添加完成後，添加0.2克（觸媒）4-二甲胺 基p比淀，並使反應混合物溫熱至室溫。在此溫度下携拌4小 時後，判斷反應為完成，並藉由添加飽和NaHC03水溶液（1〇〇 毫升）使反應淬滅。分離所形成之液層，並將水層以CH2 Cl2 (100 毫升）萃取兩次。以MgS04使合併之有機層脫水乾燥，過滤 ，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化， 而產生所要之5-乙基-2-{[(三氟甲基）續酿基]氧基}苯甲酸甲酉旨 » 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) : (5 = 7.94 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.47 (dd，J=2.3’ 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H). 步驟2 :於12.5毫升甲苯中之得自步驟1之丨.5克（48毫莫耳） 產物内，在室溫下，添加〇·28克（0.24毫莫耳，〇.〇5當量）pd(pph3 )4 。攪拌5分鐘後，添加5·5毫升EtOH中之1.1克（5.7毫莫耳，1.2 當量）4-氟苯基二羥基硼烷，接著是115毫升2MNa2c〇3水溶 液。於9(TC下加熱12小時後，判斷反應為完成，冷卻，並以 Etz Ο (1〇〇毫升）與水（5〇毫升）稀釋。分離所形成之液層，並將 水層以Et2〇(l〇〇耄升）萃取兩次。使合併之有機層以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉管 柱層析純化，而產生所要之4-乙基_4，_氟基_ι，ι，·聯苯基_2·羧酸 甲酯。Ci J〗5 02F+ H+需要258實測值258. 步驟3:於50毫升2: 2: 1IHF:水：Me〇H中之得自步驟2 之1.1克（4.3毫莫耳）產物内，添加〇 9克（21毫莫耳）Li〇H〇將 混合物加熱至55。(：，歷經5小時，此時判斷反應為完成。於 88015 •127- 1336320 冷卻時，在減壓下移除揮發性物f，並使殘留物於聰如 水溶液（50毫升）與Et〇Ac(2〇〇毫升）之間作分液處理。分離所 形成之液層，並將水層以Et〇Ac(1〇〇毫升）萃取兩次。使合併 (有機層以邮04脫水乾燥，過遽，及濃縮。所形成之殘留 物4-乙基-4’-氟基_U’_聯苯基_2_幾酸為足夠純，可以直接使用 於下一步驟中。q 5 & 3 F〗〇2 + H+需要244,實測值244. 步驟4 :於0.25克（1毫莫耳）得自步驟3之產物中，添加！毫 升ΗΘ〇4，並將所形成之混合物加熱至11〇<t，歷經2〇分鐘， 於此段時間後’判斷反應為完成。於冷卻時，將混合物倒 在冰水（100毫升）上，並以恥〇(2〇〇毫升）萃取兩次。將合併 之有機萃液以飽和NaHC〇3水溶液（100毫升）洗滌兩次，以 MgS〇4脫水乾燥，及在減愿下濃縮。所形成之殘留物2_乙基 氟基-9H-苐-9-酮為足夠純，可以直接使用於下—步驟中。
Ci 5 H! i Fi + H+ 需要 226,實測值 226. 步驟5 :於0.8克（3.6毫莫耳）得自步驟4之產物中，添加ι〇 毫升EtOH與3.2耄升吡啶。於此經攪拌溶液中，添加1〇克（14 6 毫莫耳，4當量）ΝΗ2〇Η·Ηα，並將混合物加熱至65亡，歷 經ό小時，在此段時間後，判斷反應為完成。於冷卻時，在 減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於1〇% Ηα水溶液（5〇毫 升）與EtOAc (250毫升）之間作分液處理。分離所形成之液層 ’並將有機層以10% HC1水溶液（50毫升）再洗滌兩次。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。所形成之 殘田物（9Z) 2-乙基_7_氣基-9H-苐-9-自同將為足夠純，可以直接使 用於下一步驟中。（：1511121?1〇1& + 11+需要242，實測值242. 88015 -128- l33632〇 步騾6 :於0.8克（3.3毫莫耳）得自步驟5之產物中，添加3毫 升AcOH、0.1毫升水及0.7克（9.9毫莫耳，3當量）Zn。將所形 成之混合物激烈揽拌20分鐘，於此段時間後，判斷反應為 完成。於過濾移除固體後’在減壓下移除揮發性物質。將 所形成之殘留物在EtOAc (200毫升）與1〇% K0H水溶液（1〇〇毫 升）之間分配。分離所形成之液層，並將有機層再以1〇% K〇H 水4液（50毫升）洗務一次。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過 遽’及在減壓下濃縮。所形成之殘留物2_乙基_7_氟基_9H_^ _9_ 胺為足夠純，可以直接使用於下一步驟中。q 5叫4 Fi Nj + H+ 需要227,實測值211 (-NH3 ) 步螺7 :於0.45克（2.0毫莫耳）步驟6之產物中，添加6毫升 異丙醇與0.55克（1.8毫莫耳，0.9當量）實例134。將混合物在65 C下加熱12小時，於此段時間後，判斷反應為完成。於冷卻 時’在減壓下移除揮發性物質。使所形成之殘留物藉管柱 層析純化’而產生所要之（lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）士[(2_乙基·7_ 氟基-9Η-苐冬基）胺基]·2-羥丙基胺基甲酸第三_丁酯。 c3 ο Η3 3 F3 Ν2 03 + Η+ 需要 527,實測值 527. 步螺8&9:於〇·1克（0.19毫莫耳）得自步驟7之產物中，添加 3笔升CH2 αζ與0.5毫升（過量）TFA。將所形成之混合物在室 溫下攪拌1小時，於此段時間後，判斷反應為完成。以甲苯（2 毫升）稀釋反應混合物’並於減壓下移除揮發性物質。於高 真空下乾燥1小時後，使殘留物溶於5毫升CH2 α2與0.061毫 升（〇·4毫莫耳，2·2當量）中，接著添加〇 〇2克（〇 2毫莫耳 ’ i.05當量）乙醯基-咪唑。在室溫下攪拌12小時後，判斷反 88015 • 129· 1336320 應為完成，並傾倒於飽*NaHC〇3水溶液（1〇毫升）中。分離所 形成 < 欣層，並將水層以Et〇Ac (5〇毫升）萃取—次。以N^s〇4 使合併义有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所 形成之殘留物藉管柱層析純化，而產生所要之n_{(is，2r)_i(3,5_ 二氟苄基）-3-[(2-乙基-7_氟基_阳_苐_9·基）胺基]_2_羥丙基丨乙醯胺 ° C27H27F3N2〇2 + h+ 需要 469,實測值 469. 實例 IS : N-((lS，2RH-(3,5-二氟苄基）_3_{[(4S)_6_ 乙基 _3,4 二氫 _2H_ 咣烯-4-基]胺基卜2-幾丙基）乙醯胺之製備
步驟1 6-琪-p克-4-基胺之製備 於6-碘基-4-咣醇（10·0克，36毫莫耳）與二異丙基乙胺（19毫 升’ 108¾莫耳）<CH2C12(8〇毫升）溶液中，在〇它下，添加 (4.2也升54毫莫耳）。攪拌1_5小時後，於真空中移除溶劑 ’並使所形成之殘留物溶於15G毫升獅中，接著添加啊 (3.5克’ 54毫莫耳卜將反應物加熱至耽，歷經小時，然 後冷卻至室溫，接著添加9〇〇毫升1NHC1，及以恥〇(〇2〇〇毫 升）萃取。使合併之恥〇層以MgS〇4脫水乾燥，並於真空中 濃縮，而產生9.5克疊氮化物’為黃色油。對C9H8iN3〇之 MS (ESI+) m/z 300.97 (Μ+ΗΓ。使粗製疊氮化物（5 〇克，16 6毫莫 耳）溶於THF(50毫升）中，並以PPM2克，2〇〇毫莫耳）處理 。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，接著添加4毫升H2〇。然 88015 -130- 1336320 後’將混合物加熱至6(TC過夜《於冷卻後，使混合物在真空 中濃縮，並以1NHC1處理所形成之殘留物。將水層以CH2Cl2 洗滌，接著以NaOH顆粒調整至pH= 12。以CH2cl2萃取鹼性水 層’並使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及以活性碳處理 。使混合物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而產生6_碘_ 咬-4-基胺3.6克（79% )，為透明油，其係在靜置時固化。對 C9 H! 〇 INO 之 MS (ESI+) m/z 275.98 (M+H)+. 步帮 2 (lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟节基）-2-¾ 基-3-[(6-碘基-3,4-二氫-2H-咬 缔斗基）胺基]丙基胺基甲酸第三_丁酯之製備
將實例134 (2.2克，7.2毫莫耳）與6-碘-咬斗基胺（3 〇克，1〇 9 耄莫耳）之異丙醇（25毫升）溶液於75。(：下攪扮〇小時。在真空 中移除IPA，並使所形成之殘留物溶於Et〇Ac(2〇〇毫升）中。 將有機層以1NHC1(4x50毫升），接著以NaHC〇3(2x5〇毫升）及 鹽水（1 X 50毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮，而產生3.5克（85%)標題化合物，為非對映異構物 之混合物’為灰白色固體。對C24H29f2in2o4之Ms (ESI+)m/z 574.8 (M+H)+. 步騾 3 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-#i 基·3_[(6-碘基 _3,4•二氮·2Η 咣烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺之製備 使（lS，2R)4-(3,5:氟苄基）·2-經基-3-[(6-碘基 _3,4_二氫 _2H_咬婦 88015 -131 - 1336320 4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三-丁酯（3.0克，5.2毫莫耳）溶於3〇 毫升25% TFA/CI^Cl2中，並在室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物 以50毫升CH/l2稀釋’並以NaHC〇3(2x30毫升）洗滌。將有機 層以鹽水（1 X50毫升）洗滌，並以NaaSO4脫水乾燥。於真空中 移除溶劑’並使所形成之殘留物溶於52毫升CH2 Cl2中。使混 合物急冷至0 C ’接著添加Et3N (1毫升，11.9毫莫耳）與乙驢 基咪唑（0.68克’ 6.2毫莫耳）。使混合物自然溫熱過夜。在真 空中移除CH：2 Cl2，並使殘留物溶於EtOAc (100毫升）中，且以 IN HC1 (2 X 30 毫升）、NaHC03 (1 X 30 毫升）、鹽水洗滌，以 Na2 S04 脫水乾燥’及在真空中濃縮，而產生2.5克（92% )標題化合物 ’為淡黃色固體。對C21H23F2IN2O3iMS(ESI+)m/z517.0(；M+H)+, 步驟 4 N-((1S，2R)_1_(3,5·二氟苄基）-3-{[(4S)-6-乙基-3,4-二氫-2H-咣 錦 -4-基]胺基}-2-#f丙基）乙醯胺之製備
使 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二轨竿基）-2-經基-3-[(6-碘基-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺（ι·〇克，丨.9毫莫耳）與pd(dppf)a2(0.078 克’ 0.1毫莫耳）溶於20毫升已脫氣之THF中。於混合物中， 添加10毫升2·0ΜΚ3ΡΟ4，接著經由注射器，添加Et3B(3.8毫升 ’ 3.8毫莫耳’ 1·〇Μ，在THF中）。將反應混合物在氮大氣下 加熱至65°C。2.5小時後’測得反應為完成，並以EtOAc (100 毫升）稀釋’及以鹽水（3 χ30毫升）洗滌。使有機層以Na2S04 88015 -132· 1336320 脫水乾燥，並於真空中濃縮，而產生褐色固體。將標題化 合物之非對映異構物藉預備之對掌性胍叩阶咖kA〇，2〇 % IPA / 80%庚燒，〇. 1 % DEA)分離。對 c2 3 h2 6 f2 N2 〇3 之 Ms (啊 m/z 419 (M+H)' 下列化合物係基本上根據上文提出之圖式與製備中所述之 程序製成： N-{(1S，2R)-K3,5-二氟芊基）_2_羥基 _3_[(6_異丙基 二氫·2h 咣 缔-4-基）胺基]丙基}乙醯胺；對C24H3〇F2N2〇^MS(Esi+)m/z 432.9 (M+H)+ ； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥基 _3_{[(4s)_6•異 丁基-3 4 二氫 _ 2H-咬缔-4-基]胺基}丙基）乙醯胺；對c25H32F2N2〇3之ms(esi+) m/z 447.4 (M+H)+ ； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥基 _3·[(6_新戊基 _3,4_二氫 _2H 咣 烯 _4_ 基）胺基]丙基}乙醯胺；對 C26H34F2N2〇3iMS(ESI+)m/z 461.3 (M+H)+ ； N_[(lS，2R)-3-{[(4S)-6·氰基-3,4-二氫·2Η-咣烯·4-基]胺基卜ι_(3,5·二 氣卞基）-2-輕丙基]乙醯胺；對C22H23f2N3〇3之MS(ESI+)m/z 416.4 (M+H)+ ； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）-2-羥基 _3_{_·6_(1Η_吡咯 _3_基 二氫-2Η-咣晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺；之 MS(ESI+)m/z456.2(M+H)+ ;及 N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-(3,4·二氫 _2H_咣晞 _4_基胺基）_2_羥 丙基]乙醯胺；對 C21H24F2N2〇3 之 MS(ESI+)m/z391.3(M+H)+. 實例16 :代表性咬中間物之製備 88015 -133- 1336320
〇一0 / IHF/ 2 0M LDA / 庚烷 / THF/ EtBz -60C -室溫，過夜；6rc , 2小眭 S --：--- 0 _〇 於40宅升THF中之〇·9克（4毫莫耳）颯酮内，在_6crc下，添 加2.5當升（5毫莫耳，125當量）庚烷/ _ /乙苯中之2M鋰 二異丙基胺（LDA)❶將混合物攪拌約15分鐘，然後添加丨24 笔升（20宅莫耳’ 5當量）碘化甲烷。於-60°C下將反應混合物 擾掉1小時’接著移除冷浴。攪拌過夜後，使反應混合物於 Et〇Ac與水之間作分液處理，以0.5NHC1碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗務’以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使濃縮 物藉管柱層析純化，而得〇 68克所要之產物，為油狀物，其 係在靜置時固化。TLC (30% Et〇Ac /己烷，Rf = 〇 39)。質譜m/e = 239.1. 下列化合物係基本上根據上述程序製成： N [1-(3,5-二氟-爷基）_3_(6_乙基-2,2,二酮基-216-異硫咬-4-基胺基 )'2_幾基-丙基]-丙醯胺；（MS 481.1) N-[l-(3,5-二氟-苄基）·3 -(6-乙基-2,2-二酮基-2又6-異硫咣-4-基胺 基' )-2-幾基·丙基]_2_(1Η_咪唑_4_基）_乙醯胺；（ms 533.1) Ν·[1-(3,5·二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）'2-幾基-丙基]_2_甲基_2_甲胺基_丙醯胺；ws 524 {[1·(3,5_二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫吭-4-基胺基 >2-幾基·丙基胺甲醯基甲基卜曱基_胺甲基酸第三_丁酯； (MS 596.1) 二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 88015 -134- 1336320 基）-2-禮基-丙基]-2-苯基-乙醯胺；（MS 543.1) N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-經基-丙基]-3-經基-丁醯胺；（MS 511.1) N-[l-(3,5-二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣斗基胺 基)-2-經基-丙基]-3-幾基·丙醯胺；（MS497.1) N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-輕基-丙基]-3-幾基-2,2-二甲基-丙醯胺；（MS 525.1) Ν·[1-(3,5-二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-羥基-丙基]-3-甲基·丁醯胺；（MS 509.1) 2-胺基-N-[l-(3,5-二氟-爷基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2又6-異硫咣-4-基胺基）-2-幾基-丙基]-乙醯胺；（MS 482.1)及 N-[l-(3,5-二氟-爷基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咬-4-基胺 基）-2-經基-丙基]-2-曱胺基-乙醯胺（MS 496.1)。 實例17:怵[(18,2尺)-1-(3,5-二氟芊基）-3-(3,4-二氫-況-咣烯_4-基胺 基）-2-起丙基]乙酿胺
F 步驟一：咣-4-醇 於4-咣酮（16.6克，11毫莫耳）之MeOH (250毫升）溶液中，在 0°C下，於30分鐘期間内’以數個1克部份添加NaBH4 (5.5克， 145毫莫耳）。添加完成後’將混合物攪拌1小時，並自然溫 熱。以緩慢添加NI^Cl水溶液（1〇〇毫升）使反應淬滅。於真空 88015 135- 1336320 中移除MeOH，並以恥0 (2 x 100毫升）萃取殘留物。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，並以活性碳處理。於過濾後，在真空中 移除EtzO，而產生15.8克咣-4-醇，為透明油。對c9H10O2之HRMS (ESI+)計算值 in/z 150.0681 (M+H)+.實測值 150.0679. 步驟二：3,4-二氫-2H-咣婦-4-基胺
於咣-4-醇（3.1克，20.6毫莫耳）與DIEA (8毫升，42毫莫耳）之 CH2C12(80毫升）溶液中’在〇°c下’經由注射器，添加MsC1 (21 毫升’ 27宅莫耳）。於添加冗成後，移除冷浴，並在室溫下 持續攪拌。15小時後’在真空中移除CH2 Cl2，並使殘留物溶 於80毫升DMF中，接著添加NaN3 (1.8克，27毫莫耳）。將混合 物加熱至75°C (油浴）’歷經5小時’然後冷卻至室溫。將混 合物以Et20(400毫升）稀釋，並以1NHC1(2x 100毫升）、NaHC03 (2 X 1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以s〇4脫水 乾燥’及在真空中濃縮’而產生疊氮化物，為黃色油。ljj Nmr (400 MHz, CDC13) δ 7.27-7.21 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 2H), 4.61 (appt, J = 3.84 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 2.18 (m，1H), 2.03 (m，1H).對 C90N3 O 之MS (ESI-) m/z 173.0 (M-Η)·.使粗製疊氮化物溶於6〇毫升thf中 ’接著添加PPh；} (6.5克’ 25¾莫耳）’並將混合物於室溫下揽 拌30分鐘。以8¾升H2〇處理混合物，並加熱至6〇 °c (油、浴） 過夜。使混合物在真空中濃縮，並以1 NHC1處理所形成之殘 留物。將含水混合物以CH2 〇2萃取’然後以NaOH調整pH值 88015 -136- 1336320 至12，並以CH2Cl2再萃取。將第二個CH2ci2層合併；以Na2s〇4 脫水乾燥及在真2中濃縮，而產生3,4-二氫-2H-咬締-4-基胺 ’為微黃色油。對C9 %丨NO之HRMS (ESI+)計算值—15〇.〇919 (M+H)+.實測值 150.0920. 步驟三：（1S，2R)小(3,5-二氟爷基>3保二氫·2H〇希_4_基胺基 2-獲丙基胺基甲酸第三_丁醋
將實例134 (0.54克，1.8毫莫耳）與3,4·二氫·2Η_^烯斗基胺（〇 4〇 克，2.6毫莫耳）之ΙΡΑ(15毫升）溶液，於6〇它下加熱（油浴）， 並攪拌過夜。於真空中移除!PA，並使殘留物溶於Et〇Ac中， 且以1 N HC1洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮，而產生0.75克所要之產物，為差向立體異構物之混合 物。對 C2 4 H3 〇 N2 04 F2 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 449.2252 (M+H)+. 實測值449.2258. 步驟四：N-[(lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）_3-(3,4-二氫-2H-口克晞-4-基胺 基）-2-幾丙基]乙醯胺 以透明玻璃狀物獲得之上述化合物’係基本上根據實例15 步驟3中所述之程序製成。預備之逆相hplc產生兩種溶離份： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (m, 1Η), 7.20 (m, 1H), 6.92 (m51H), 6.85 (dd, J = 6.85, 0.93 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 3H), 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 88015 -137- 1336320 2.91-2.75 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). 對 C2! H2 4 F2 N2 03 之 MS (ESI+) m/z 391.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) <5 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.29, 1.04 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 3H), 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (appt, J = 4.04 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.31,4.56 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.16-2.00 (m，2H)，1.92 (s，3H).對 C2 丨 H2 4 F2 N2 03 之 MS (ESI+) m/z 391.3 (M+H)+. 實例 18 . N-((lS，2R)-l-(3,5-二轨辛基）-3-{[(4S)-6-乙基-3,4-二氫-2H_ p克歸 -4-基]胺基}-2-¾丙基）乙酿胺：
步驟一 ：6-琪基咣-4-醇 於咣·4-醇（19.6克，131毫莫耳）在CH2C12(500毫升）中之溶液 内，在室溫及N2下，添加HgO(29.7克，137毫莫耳）與i2(34.8 克，137毫莫耳）。攪拌48小時後，經過矽膠填充柱過濾混合 物，並以30% EtOAc /己烷洗滌填充柱。以15% Na2S2〇3洗滌 濾液，並使有機層以NaaCO3脫水乾燥；過濾，及在真空中濃 蝻，產生6-蛾基咣-4-醇，為灰白色固體（32 44克，9〇%粗產率） 。經由使產物溶於熱二氯甲烷（25〇毫升）中，並慢慢添加石 油瞇（250毫升）’進行再結晶作用。總產率25 9克，72%產率。 對 A % ΙΟ:之分析計算值；c，39.16, H，3.29;實測值 C，39.26, H，3,27. 步驟二：6-峨-咬-4-基胺 88015 -138- 丄 ^6320 上述化合物係基本上根據實例17步驟2中所述之程序製成 。以透明油獲得之上述化合物料靜置時固化。對C9Hi〇in〇 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 275.9887 (M+H广實測值 275 9893 步帮三：（lS，2R)-l-(3,5-:敦宇基）_2•幾基 _3 [(6 蛾基·3,4_二氣 _2Η_ ρ克烯-4-基)胺基]丙基胺基曱酸第三丁酿 上述化合物係基本上根據貫例15步驟2中所述之程序製成 ，其係以非對映異構物之混合物獲得，使用之而無需純化 。對 C2 4 H2 9 F2ΙΝ2 〇4 之 MS (ESI+) m/z 574.8 (Μ+Η)+. 步驟四：N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基>2-幾基_3修碘基-3,4-二氫_ 2H-p克缔-4-基)胺基]丙基}乙醯胺 標題化合物係基本上根據本文所述之方法，自胺基甲酸丙 酯獲得，為淡黃色固體。對C21H23F2IN2〇3之MS(ESI+)m/z517.0 (M+H)+ ·對掌性預備之HPLC (20% IPA /庚烷，0.1% DEA)產生兩 種非對映異構物。 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-蛾基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.73 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.01 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m5 1H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.89, 3.32 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (s, 3H). N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4R)-6-碘-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺.iHNMRGOOMH^DMSO-cy δ 7·75 (d, J = 9.33 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 88015 -139- 1336320 4.22 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.99, 2.80 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (s, 3H). 步驟五：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[6-乙基-3,4-二氫-2H-咬烯 -4-基]胺基}·_2-經丙基）乙酿胺 使 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(6-碘基-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺（1.0克，1_9毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2(0.078 克’ 〇·1毫莫耳）溶於20毫升已脫氣之THF中。於混合物中， 添加10毫升2.0 Μ Κ3 Ρ04，接著經由注射器，添加Et3 Β (3.8毫升 ’ 3.8毫莫耳’ 1.0 Μ，在THF中）。將反應混合物在氮大氣下 加熱至65°C。2.5小時後’測得反應為完成，並以EtOAc (100 毫升）稀釋，及以鹽水（3 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2S04 脫水乾燥’及在真空中濃縮，而產生褐色固體。將N-((1S，2R)-1-(3,5-一 氟 + 基）-3-{[(4S)-6-乙基-3,4-二氫-2H-»1 克晞-4-基]胺基}-2_ 羥丙基）乙醯胺之非對映異構物藉預備之對掌性HPLC (ChiralpakAD，20%IPA/80% 庚烷，0.1%DEA)分離。 對 C2 3 H2 6 F2 N2 03 之 MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+ · 於 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[(4S)-6-6 基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基卜2-經丙基）乙醯胺（〇_2克，0.5毫莫耳）之MTBE (20毫 升）、CH2 Cl2 (5 毫升）、MeOH (0.5 毫升）溶液中，添加 Et2 Ο (0.38 毫升）中之1NHC1 ’並將混合物於室溫下攪拌。經由移除溶 劑，並以EGO研製，分離最後白色固體。對c23h28F2N2〇32 HRMS (ESI+)計算值 m/z 419.2146 (M+H)+ ·實測值 419.2166. 實例 19 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-異丁基-3，Φ 88015 •140- 1336320 二氣-2H-11 克缔-4-基]胺基}丙基）乙酿胺
步驟一 ：（4R)-6-碘基咣-4-醇 上述化合物係基本上根據實例18步驟1中所述之程序製成 。在此階段進行對掌性HPLC分離。對C9H9I02之HRMS (EI)計 算值 275.9649,實測值 275.9646· (4S)-6-碘基咣-4-醇[α]2 % = +13 (20 毫克，MeOH)(4R)-6-碘基咣-4-醇[α]2% = -13(20毫克，McOH)。 步驟二：（4S)-6-碘基咣-4-胺 於(4R)-6-碘基咣-4-醇（6.85克，24.81毫莫耳）與甲苯（100毫升） 之溶液中，在氮氣及〇°C下，添加疊氮化二苯基磷醯（6.42毫 升，29.76毫莫耳）。於此混合物中，經由注射器，以甲苯溶 液（25毫升），添加已急冷之DBU溶液（4.45毫升，29.76毫莫耳） 。使反應混合物溫熱至環境溫度過夜。經過矽膠過濾疊氮 化物溶液，使用6 : 1己烷：EtO Ac作為溶離劑。使濾液在真 空中濃縮，然後溶於無水THF (100毫升）中，在其中添加THF 中之1.0MMe3P (29.76毫升，29.76毫莫耳）。1小時後，添加去 離子H20 (5毫升），並於氮氣下將反應混合物攪拌過夜。在 真空中濃縮，溶於EtOAc中，以10% NaHC03鹽水洗務，接著 使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得 (4S)-6-碘基咣-4-胺，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 51.70 (s, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.60 (d, 88015 -141 - 1336320 J = 9 Hz，1H)，7.42 (d，J = 9 Hz, 1Η)，7·64 (s，1H).對 C9 叫 〇 INO 之 MS (ESI+) m/z 258.8 (M+H)+. 步螺二：（lS，2R)-l-(3,5-二氟字基)-2-經基-3-{[(4S)-6-琪基 _3,4_二氫 _ 2H-咬締-4-基]胺基}丙基胺基曱酸第三-丁酉旨 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使粗 產物經由管柱層析純化，使用3% MeOH/DCM作為溶離劑。獲 得所要之化合物，為無色固體（6.89克，79 % )。對 C24H29N2〇4lF2+Hl 之 HRMS (ESI);計算值 575.1220,實測值 575.1194 ;旋光率（25 C D) = 30 (c = 1_04) MeOH. 步驟四：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-獲基-3-{[(4S)-6-碘基-3,冬二 氣克稀-4-基]胺基]丙基）乙酿胺 標題化合物係使用本文中所述之程序製成，並分離為黃色 固體。iHNMR(400 MHz，CDC13) 5 1H), 2.80 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 4,14 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.31 (m3 1H), 5.61 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H). 步騾五：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基-3-{[(4S)-6-異丁基-3,4~ 一虱-2H-咬烯-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 於得自步驟4之產物（0.300克，0.58毫莫耳）與無水THF (2.3 毫升）之溶液中，在氮氣下，添加Pd(dppf)Cl2(0.024克，0.03毫 莫耳）’並攪拌。於此溶液中添加異丁基溴化鋅（9.2毫升， 0.5MTHF溶液’ 4.6毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。以 甲醇使反應淬滅，然後添加Dowex 50WX2-400樹脂（使用過量 ，4.6毫當量/克）。經過玻料過濾，以曱醇洗滌樹脂。使用 88015 -142- 1336320 7ΝΝΗ3·〇Η，使燒基化物質自樹脂釋出。使滤液在真空中 濃縮’然後經由預備之HPLC純化，而產生無色固體，充分 特徵為HC1鹽。 ) 於 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-經基 _3·{_各異 丁基·3,4_二氮· 2Η-咬烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺(2〇克，45毫莫耳）之Me〇H(i〇 毫升）溶液中，在0°C下，以在MeOH中之溶液添加3當量Ηα 。以CH2C12研製後，造成h97克氟苄基）2·羥 基-3-{[(4S)-6-異丁基-3,4·二氫-2Η-吮缔-4-基]胺基}丙基）乙醯胺鹽 酸鹽，為白色粉末。對Q5 % 2 F2 Ν2 03之HRMS (ESI+)計算值m/z 447.2459 (M+H)+.實測值 447.2440.對 C2 5 H3 2 F2 N2 03 · HC1 之分析計 算值；C，62.17 ; H，6.89 ; N，5·80 ;實測值 c, 62.68 ; H, 7.05 ; N，5.75· 實例20-50 :關於Negishi偶合至6-取代咣之一般程序： 於貫例19步驟4產物（0.300克，〇·58毫莫耳）與無水THF (2.3 耄升）之么液中’在氮氣下，添加Pd(dppf)Cl2 (0.024克，0.03毫 莫耳）’並攪拌《於此溶液中添加溴化鋅試劑（9 2毫升， 0.5M THF溶液4.6毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。以甲 醇使反應淬減，然後添加Dowex 50WX2-400樹脂（使用過量，4.6 毫當量/克）。經過玻料過濾，以甲醇洗滌樹脂，以移除不 純物。使用7NNH3/MeOH，使產物自樹脂釋出。使濾液於真 空中濃縮，接著經由預備之HPLC純化。最後產物為無色固 體。 實例 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-(2-氰基苯基)- 對 c28h27f2n3o3 之 20 3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}-1- MS (ESI+) m/z 492.2205 (3,5-二氟苄基）-2-羥丙基]乙醯胺 88015 -143- r1336320 實例 21 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-(4-氰基苯基)-3,4-二氫-2H-咬埽-4-基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）-2-#至丙基]乙醯胺 對 c28h27f2n3o3 之 MS (ESI+)m/z 492.3219 (M+H)+. 實例 22 ___— 實例 23 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-第二丁基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}-l_(3,5-二氟爷基）-2-經丙基1乙酷胺 對 C25H32F2N203之 MS (ESI+)m/z 447.316 (Μ+Η)+· N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-環戊基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}-l-(3,5-二氟爷基）-2-經丙基]乙驢胺 對 C26H32F2N203之 MS (ESI+)m/z 459.3178 (Μ+Η)+· 實例 24 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-3-{[(4S)-6-(1，1-二甲基丙基）-3,4-二氫-211-p克烯-4-基]胺基}-2-經丙基）乙酿胺 對 c26h34f2n203 之 MS (ESI+)m/z 461.2516 (M+H)+. ----- 實例 25 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-環己基-3,4-二氫-2H-咣婦-4-基]胺基}-l-(3,5-二氟爷基）-2-幾丙基1乙酿胺 對 C27H34F2N203之 MS (ESI+)m/z 473.3156 (M+H)+. ___一' 實例 26 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟；基）-2-經基· 3-{[(4S)-6-(3-甲基丁基）-3,4-二氫_ 2H-p克晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 對 C26H34F2N203之 MS (ESI+)m/z 461.3249 (M+H)+. 實例 27 N-[(lS,2R)-3-{[(4S)-6-(24!：f*)-3,4-二氫-況-咣埽_4-基]胺基}_1-(3,5-二氟爷基）-2-¾丙基]乙醯胺 對 C29H29F2N303之 MS (ESI+) m/z 506.2569 (M+H)+. —--- 實例 28 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-(4-氰基芊基)-3,4-二氫-2H-咣婦-4-基]胺基}-1_ (3,5-二氟爷基）-2-幾丙基]乙酿胺 對 C29H29F2N303之 MS (ESI+) m/z 506.2145 (M+H)+. ______ 實例 29 N-[(lS，2R)-3-({(4S)-6-[(lS，4R)-雙環并 [2.2.1]庚-2-基]-3,4-二氫-211-咬婦-4_ 基}胺基）-1-(3,5-二氟苄基）-2-羥丙基]乙醯胺 對 C28H34F2N203之 MS (ESI+) m/z 485.3293 (M+H)+. -— 實例 30 沣((13,211)小(3,5-二氟苄基)-2-羥基_ 3-{[(4S)-6-(l-甲基丁基）·3,4-二氫-2Η-Ρ克稀-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 對 C26H34F2N203之 MS (ESI+) m/z 461.3311 (M+H)+ · 88015 •144- 1336320 實例 31 >1-((18,211)-1-(3,5-二氟爷基）-2-經基_ 3-{[(4S)-6-(l-甲基戊基）-3,4-二氫-2H-1*克烯-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 對 C27H36F2N203之 MS (ESI+) m/z 475.3686 (M+H)+. 實例 32 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(1-乙基丙基）-3,4-二氫-2H-咬晞-4-基]胺基}-2-#至丙基）乙醯胺 對 c26h34f2n2o3 之 MS (ESI+) m/z 461.3334 (M+H)+. 實例 33 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-3-{[(4S)-6-(1-乙基丁基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺 對 c27h36f2n2o3 之 MS (ESI+) m/z 475.3723 (M+H)+. 實例 34 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-輕基-3-{[(4S)-6-(l-丙基丁基）-3,4·二氮· 2H』克烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 對 C28H38F2N203之 MS (ESI+) m/z 489.2886 (M+H)+. 實例 35 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(2-乙基丁基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺 對 c27h36f2n2o3之 MS (ESI+) m/z 475.334 (M+H)' 實例 36 N-[(lS,2R)-3-{[(4S)-6-(環己基曱基)-3,4_一鼠-2H-咬缔-4-基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）-2-羥丙基]乙醯胺 對 c28h36f2n2o3 之 MS (ESI+) m/z 487.4099 (M+H)+. 實例 37 N-[(lS,2R)-3-{[(4S)-6-(5-氰基-5-甲基 己基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基 二氟竿基）-2-經丙基]乙醯胺 對 C29H37F2N303之 MS (ESI+) m/z 514.1028 (M+H)+ · 實例 38 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·2·羥基-3_{[(4S)-6-(4-甲氧苯基)-3,4-二氫-2H-咣稀-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 對 c28h3〇f2n2o4 之 MS (ESI+) m/z 497.2083 (M+H)+ · 實例 39 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·2-經基-M[(4S)-6-(6-曱基峨啶-2-基）-3,4-二氫-2H-咬締-4-基]胺基}丙基） 乙醯胺 對 C2 7 H2 9 F2 N3 〇3 之 MS (ESI+) m/z 482.3209 (M+H)+. 實例 40 ----- N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-經基-3-{[(4S)-6-(5-甲基吡啶-2-基）-3,4-二 氫-2H-吭晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 對 C27H29F2N303之 MS (ESI+) m/z 482.2673 (M+H)+. 88015 • 145 1336320 實例 41 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2-經基-3-{[(4S)-6-(4-曱基 u比咬-2-基）-3,4· 二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}丙基） 乙醯胺 對 C27H29F2N303之 MS (ESI+)m/z 482.3107 (M+H)+ · —----- 實例 42 一^一— 實例 43 N-[(lS,2R)-3_{[(4S)-6-(4-氰基丁 基 > 3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}-1_ (3,5-二氟宇基）-2-經丙基]乙縫胺 對 c26h31f2n3o3 之 MS (ESI+) m/z 472.2164 (M+H)+. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-(6-氰基己基）-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}-1· (3,5-二氟字基）-2-經丙基]乙酿胺 對 C28H35F2N303之 MS (ESI+) m/z 500.2705 (M+H)+. 實例 44 N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-(3-氰基苯基)-3,4-二氫-2H-咣婦-4-基]胺基}-i-(3,5-二氟罕基）-2-經丙基]乙醯胺 對 C28H27F2N303之 MS (ESI+) m/z 492.1755 (M+H)+. 實例 45 丙酸（2S)-3-((4S)-4-{[(2R，3S)-3-(乙縫 胺基）-4-(3,5-二氣苯基）-2•經丁基] 胺基}-3,4-二氫-2H-咣烯-6-基）-2-甲酯 對(：261132卩2：^205 之 MS (ESI+) m/z 491.3261 (M+H)+ _ 實例 46 N-((lS,2R)-l-(3,5--r. t, ^ ^ )-3-{[(4S)-6-(4-^ 苯基)-3,4-二氫-2H-咬晞-4-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺 對 C27H27F3N203之 MS (ESI+) m/z 485.3275 (M+H)+. 實例 47 (2R)-3-((4S)-4-{[(2R，3S)-3-(乙臨胺基 )-4-(3,5-二氟苯基）-2-經丁基]胺基 }-3,4-二氫-2H-咬烯-6·基）-2-甲基丙酸曱酯 對 c26h32f2n2o5 之 MS (ESI+) m/z 491.2724 (M+H)+. 實例 48 N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-({(4S)-6-[2-(1，3·二氧伍圜 _2-基）乙基]-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基}胺基)-2-經丙基]乙醯胺 對 c26h32f2n205 之 MS (ESI+) m/z 491.2323 (M+H)+. 實例 49 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-羥基 _ 3-{[(48)-6-(6-甲氧基1»比咬-2-基）-3,4-二氫-2Η>克晞-4-基]胺基}丙基） 乙醯胺 對 C27H29F2N304之 MS (ESI+) m/z 498.3047 (M+H)+ _ 88015 -146· 1336320 實例 1^-[(18,2尺)-3-{[(48)-6-氰基-3,4-二氫- 對 C2 2 H2 3 F2 N3 〇3 之 50 2H-咬烯-4-基]胺基}_ι_(3,5- MS (ESI+) m/z 416.4 二氟芊基）-2-經丙基1乙醯胺 (M+H)+. 實例 Μ : N-((lS，；2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2·羥基·3_{[(4θ_6_(1η_吡咯 _3_ 基）-3,4-二氫-2Η-咣婦-4-基]胺基}丙基）乙醯胺
於 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{[(4S)-6-琪基-3,4-二氫 _ 2Η-咣晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺（0.300克，〇 58毫莫耳）與無水 THF (5毫升）之溶液中，添加pd((ippf)ci2(〇.〇3〇克，〇.〇3毫莫耳） 與1C3 PO4 (2.9毫升，5.80宅莫耳）。於此混合物中’添加二經 基硼烷（0.310 克，1.16 毫莫耳）(《/· C7im. 1992, 57, 1653)，並在 氮氣下’將反應混合物加熱至651過夜，及攪拌。以去離子 水使反應淬滅’然後以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗 滕，接著以MgS〇4脫水乾燥’過滤’及在真空中濃縮。使了jpg· 保護之化合物（0.100克，0.16毫莫耳）溶於THf (3毫升）中，然 後添加TBAF在THF中之0·1Μ溶液（0.32毫升，0.32毫莫耳）。將 反應混合物撥拌2小時，接著在真空中濃縮。溶於醋酸乙酯 中’經過矽膠填充柱過濾，然後在真空中濃縮，而得所要 之產物’為琥拍色油（130毫克），使其藉逆相預備之純 化。對(：251127>13〇3?2 + 出之11^8阳1);計算值 456.2〇99,實測 值 456.2092. 實例 52 : N-((lS，2R)-l-(3,5c 氟芊基）_2_羥基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4- 88015 -147- 1336320 二氫-2H-吭烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺
步驟一 ：6-新戊基咣-4-醇 於6-碘基咣-4-醇（1.0克，3.6毫莫耳）在18毫升THF中之溶液 内，在0。(：下，添加？<1伸?〇(：12*(：112(：12(0.15克，0.18毫莫耳）， 接著是新戊基溴化鎂（10.8毫升，10.8毫莫耳，1.0 Μ，在Et20 中）。將冷浴保持1〇分鐘，然後移除，並持續攪拌過夜。以 NH4C1 (30毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。 使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產 生褐色油。使粗製油吸附於矽膠上，接著進行急驟式層析 (biotage 40S) 10% EtOAc / 庚烷，而產生 0.36 克（46% ) 6-新戊基咣-4-醇，為白色固體。Rf=〇.ll.對C14H20O2之HRMS(ESI+)計算值 m/z 220.1463 (M+H)+ ;實測值 220.1460. 步驟二：6-新戊基-3,4-二氫·2Η-咣晞-4-基胺 上述化合物係基本上根據實例19步驟2之程序製成。首先 ，製備疊氮化物。111^^(400]\1112，匚〇(：13)5 6.94((1(!，1 = 8.40, 2.18 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.50 (appt, J = 3.73 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.83 (s，9H)_其次，使疊氮化物還原，獲得胺，為稍微帶有顏色之 油（1.6克）。將此胺取用至下一步驟，無需進一步純化。對C14H21 NO 之 HRMS (ES1+)計算值 m/z 219.1623 (M+H)+ ·實測值 219.1628. 88015 -148· 1336320 步驟三：（lS，2R)-l-(3,5^氟苄基)-2-幾基-3·[(6-新戊基_3,4_二氫·2Η 吭埽-4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三-丁酯 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之程序製成；其係 以灰白色固體獲得。急驟式層析（3% Me〇H/CHC3，每升丨毫升 NH4〇H)產生所要之產物，為差向立體異構物之混合物。對 C2 9 H4 〇 N2 04 F2 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 519.3034 (M+H)+.實測值 519.3040. 步驟四：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-巍基-3-{[(4S)-6·新戊基 _3,4_ 一虱-2H-11 克稀-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 上述化合物係基本上根據實例15步驟3之方法製成，其會 造成差向立體異構物之混合物❶然後，將差向立體異構物 分離’使用對掌性預備之HPLC(10%IPA/庚烷，〇.l%DEA)AD 管柱： N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺。iHNMR(400MHz,CDCl3) 5 7.01 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 4H), 5.69 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 3H), 3.85 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.13,6.74 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.15-2.08 (m，1H)，2.04-1.98 (m，1H)，1.94 (s，3H)，0.91 (s, 9H).對 C26H34F2N203 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 461.2615 (M+H)+.實測值 461.2621. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[(4R)-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺.1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7·04 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.29,1.87 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 4H), 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 3.86 (bs, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.00 (m, 88015 -149- 1336320 2H), 2.82 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.91 (s, 9H). 對 C26H34F2N2〇3 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z461.2615 (M+H)+.實測 值 461.2630.對 C26H34F2N203 之分析計算值；C, 67.81 ; H，7.44 ; N，6.08.實測值 C，67.65 ; Η, 7.51 ; N，6.05. 對掌性合成 步驟一 ：（4R)-6-新戊基咬-4-醇
基本上根據實例52步驟1之程序，使(4R)-6-碘基咣-4-醇轉化 成（4R)-6-新戊基咣-4-醇。此產物係以白色固體獲得。對 匚14!12()02之分析計算值；C 7633; h，9.15.實測值C，76.31; H，9,〇6 [a]D = 22.3,c= 1.14(CH2C12). 步驟二：（4S)-6-新戊基·3,4·二氫_2H-咬烯-4-基胺
基本上根據實例19步驟2之程序，使(4R)-6-新戊基咣-4-醇轉 化成（4S)-6-新戊基-3,4-二氫_2Η』克烯-4-基胺。 或者： 步驟2-Α
九
88015 -150- 1336320 新戊基鋅係根據1983, 24, 3823-3824中所述之程 序製成。 步驟2-B (4S)-6-碘基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基胺基曱酸第三_丁醋
於胺（S)-苯乙醇酸鹽（4.55克，10.6毫莫耳）在水（50毫升）中之 懸浮液内’添加氫氧化鈉（21毫升，2N，42毫莫耳），接著是 二碳酸二-第三-丁酯（2.58克，11.7毫莫耳）與氯仿（50毫升）。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以二氯甲烷（1〇〇毫 升）與水（50毫升）稀釋。分離有機層，以飽和氣化麵洗務， 脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以 1: 1己烷/乙醚研製。藉過濾收集所形成之白色固體，並以 己健洗滌，提供（4S)-6-破基-3,4-二氫-2H-*»克稀· -4-基胺基甲酸第 三-丁酉旨（3.30 克，83% ) : iHNMRQOOMHz’CDCD 占 7.55(d，J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6,2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). 步驟2-C新戊基鋅試劑對（4S)-6-蛾基·3,4-二氫-2H-咣缔-4-基胺 基甲酸第三-丁酯之偶合。
於0·3 Μ新戊基鋅試劑在THF (60亳升，15毫莫耳）中之懸浮 88015 151- 1336320 液内，以固體，以一份添加（4S)-6·碘基-3,4-二氫-2H-咣缔_4_基 胺基甲酸第三丁酯（1·8克，5.〇毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2(0.2克，0.25 毫莫耳）°將混合物於室溫及氮氣下攪拌48小時（藉LC/MS與 HPLC監測進展）。以水溶液（2〇毫升）使混合物淬滅， 並以Et〇Ac(3x50毫升）萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥， 並在真空中濃縮。使粗製殘留物溶於MeOH (25毫升）中，並 以DOWEX® 50WX2-400離子交換樹脂處理。將混合物加熱至5〇 °c ’歷經六小時，然後藉過濾收集樹脂。將樹脂連續以Me〇H 與CH/l2洗滌，拋棄此等洗液。接著，以7 N NH3/MeOH處理 樹脂’以自樹脂溶離出自由態胺。於真空中濃縮溶離物， 而產生淡褐色油（0_63克，57% ) (4S)-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咣締_ 4-基胺。此物質係與先前製備一致，並以所獲得者用於隨後 二-氟基Phe環氧化物之開環。⑻_6_新戌基_3,4_二氫_2沁咣婦斗 基胺預先被特徵鑒定為單·HC1鹽。1 HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ )； 7.25 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.38 (s，2H)，2.24 (m，1H)，2.10 (m，1H)，0.87 (s，9H).對 C〗4H2 丨 N! 0〗之 HRMS (ESI+)計算值：220，Π01 ;實測值 m/z 220.1698 (M+H)+.對 C14H2 丨 NO • HC1 之分析計算值：C，65·74 ; H, 8.67 ; N，5·48·實測值：C，65.62 ’ H，8.53’ N，5.42. [a]23D=15.6，c=1.17，在 CH3〇H 中· 步騾三：（lS，2RH-(3,5-二氟苄基)_2_羥基_3_{[(4S)_6_新戊基从二 氫-211-11 克晞-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三·丁醋
F 88015 -152- 1336320 上述化合物係基本上根據實例15步騾2之方法製成；其係 以白色泡沫物獲得。Rf= 0.25 (在CHC13中之3% MeOH内，每升 具有 1 毫升 NH4OH)。對 C29H40N2O4F2 之 HRMS(ESI+)計算值 m/z 519.3034 (M+H)+ ·實測值 519.3057. 或者： 步驟34(18,211)-1-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-{[(48)-6-新戊基-3,4~二 氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯
於新戊基氯化鋅（按前文所述製成）(51毫升，11毫莫耳，0.2M ，在THF中）中，在氮大氣及室溫下，以固體添加（lS,2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-碘基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙 基胺基甲酸第三-丁酯（1·3克，2.2毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2(0.09克 ，0.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後加 熱至50°C，歷經8小時。使反應物冷卻至室溫，然後，以20 毫升NH4C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc (3x100毫升）萃取。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產 生褐色油。使殘留物溶於CH2C12中，並吸附於6克矽膠上。 急驟式層析（3-5% MeOH/CHCl3 與 20 滴 NH4OH / 升，Biotage 40M) 產生所要之產物，其係與藉由前文所述方法製成之物質相 同。 步騾四：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4S)_6-新戊基-3，‘ 88015 -153- 1336320 二氫-2H_咣烯_4·基]胺基}丙基）乙醯胺 上述化合物係基本上根據實例15步驟3之方法製成❶首先 ’移除Boc基團，而得粗製胺，為黃色油。1 η NMR (400 MHz， CDC13) (5 7.00 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.29, 2.28 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.82 (appt, J = 4.15 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 8.60, 5.29, 3.52 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 9.89, 5.55, 3.73 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.82, 3.52 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 13.58, 3.42 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 11.71, 8.60 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.58, 9.85 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 0.91 (s, 9H). 其次，使粗製胺醯基化《使粗製醯基化物質藉急驟式層析 (3_5% MeOH/CHCl3 ’ 每升具有 1 毫升 NH4OH，Biotage40L)純化 ’獲得所要之產物，為白色粉末。此物質係於光譜上與藉 由前述方法製成之N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基_3_{[(4S)_6_ 新戊基-3,4-二虱-2H-p克婦-4-基]胺基}丙基）乙酿胺相同。 或者： 步雜 4-A : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟宇基）-2-幾基-3-{[(4S)-6-新戊基 _3,4-二氮-2H-p克缔-4-基]胺基}丙基）乙酿胺
上述化合物係基本上根據實例19步驟5之程序製成。使所 形成之殘留物溶於CH/l2中’並吸附於6克矽膠上。急驟式 層析（3-5% MeOH / CHCI3，具有 20 滴 ΝΗβΗ / 升，Bi〇tage 40M) 產生兩種溶離份。溶離份一係產生650毫克所要之產物，藉 88015 -154- 丄⑽320 由分析HPLC得知為93%純。‘ 。第二個溶離份（430毫克）為所要
3_{[(4S)-6-新戊基-3,4-二氫_2H_咣烯斗基]胺基丨丙基）乙醯胺相同。 步雄 5N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）_2_經基 _3_{[(4S)各新戊基 _3，φ —氫-2Η-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽
使自由態鹼（0.5克，1_〇8毫莫耳）溶於Me〇H (1〇毫升）中，並 以HCl/Et2〇(2.5毫升，1.0M)處理》將溶液在室溫下攪拌1〇分 鐘’然後於真空中移除溶劑，而產生透明玻璃狀物質。以％ 〇 研製此玻璃物質，而產生536毫克白色固體，使其在真空中 ，於 40°C 下乾燥 48 小時。對 c：26H34F2N203 · HC1 · Ο.5 H20 之分 析計算值，C，61.71; H，7.17; N，5.54.實測值 c，61.69; Η，7·31; N, 5.64. 對 C26H34N203F2 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z461.2615 (Μ+Η)+.實測 值 461.2627. 實例 53 : N-((lS，2R)-l-(3-氟基芊基）-2-獲基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4- 二氣-2H-17克缔-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 88015 -155- 1336320
步驟 一 ：（lS，2R)-l-(3-氟基芊基）_2_經基 _3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二 氩-2H-p克缔-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三_ 丁酉旨
上述產物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。然後， 使粗產物藉急驟式層析(3% MeOH/CHCl3)純化。對c29H41N204F 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 501.3128 (M+H)+.實測值 501.3150. 步驟二：N-((lS，2R)-l-(3-氟基芊基）-2-#至基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4· 二氫-2Η-咬烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 上述化合物係基本上根據實例15步驟3之方法製成。使粗 產物溶於MeOH中，並藉逆相預備之HPLC純化。對c26H35N2〇3F 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 443.2710 (M+H)+.實測值 443.2710. 實例 54 : N-((lS,m)-l-芊基-2-羥基-3-{[(4S)-6-新戊基 _3,4·二氫·2H_ p克烯-4-基]胺基}丙基）乙酿胺 H OH Η I : i
88015 -156- 1336320 步驟一 ：（1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酉旨
上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使所 形成之粗產物藉預備之HPLC純化（於水中之1 % TFA /於 CH3CN 中之 0.6% TFA)。對 C29H42N204 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 483.3222 (M+H)+.實測值 483.3219. 步驟二：N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咬晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺
上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使所 形成之粗產物溶於MeOH(5毫升）中，並藉逆相預備之HPLC 純化，其獲得白色粉末。對C26H36N203之HRMS (ESI+)計算值 m/z 425.2804 (M+H)+ ·實測值 425.2801. 實例 55 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-異丙基-3,4-二氫-2H-咣晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 88015 -157- 1336320
步驟一 ：6-異丙基-2,3-二氫-4H-咬烯-4-酮 將1-異丙基-4-曱氧基苯（25克，166毫莫耳）與氣化3-氣-戊醯 (21毫升’ 216毫莫耳）之CH2C12(350毫升）溶液，於室溫下’ 以數個1-2克部份之A1C13(33克，249毫莫耳）處理，歷經i小 時期間。於室溫下保持攪拌24小時，此時，將混合物傾倒 在碎冰上’接著添加30毫升濃HC1。將混合物以3〇〇毫升ch2 Cl2 稀釋，並以2NNaOH小心洗滌（避免乳化）。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成淡黃色油。急驟式層析（1〇%
EtOAc /庚燒）產生6-異丙基-2,3-二氫-4H-咬缔-4-酮（7.5克，24% ) 。Rf= 0.3•對 C! 2 呒 4 〇2 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 191.1072 (M+H)+. 實測值191.1071. 步驟二：6-異丙基咣-4-醇 上述化合物係基本上根據實例17步驟丨之方法製成；其係 以白色固體獲得。對CuHwO2之HRMS(ESI+)計算值 (M+H)+.實測值 192.1152. 步驟三：6-異丙基·3,4-二氫-2H-咣埽-4-基胺 上述化合物係基本上根據實例17步驟2之方法製成。首并 ，疊氮化物係以黃色油（7_53克，86%粗產率）製成。载 q 2氏5 Ν3 0 + Η1之HRMS計算值2171215,實測值217 1218其次， 以THF中之l.〇MMe3P(42.〇〇毫升，4159毫莫耳），使疊氮化物 88015 -158- 1336320 還原。獲得所形成之胺’為黃色油（3 5克，53%粗產率）。對 Ci2 & 7NO+ H1 之 HRMS 計算值 192.1388,實測值 192.1384.使粗製 外消旋胺純化，並使用對掌性預備之jjPLC (5% Et〇H /庚烷， 0.1% DEA)解析’使用 Chiralpak AD 管柱。獲得 1.5 克（+)-(4R)-6-異 丙基-咬-4-基胺，滯留時間15.5分鐘。|^]d= 4 2 (c = 2 〇，在Me〇H 中）與1·5克（-)-(4S)-6-異丙基-ρ克-4-基胺，滯留時間18.3分鐘。 [a]D = -3.9 (c = 2.0 ’ 在 MeOH 中）。1H NMR 為 HC1 鹽（300 MHz，CD3 OD) δ 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 1H)} 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3 Hz, 1H). 步騾四：（lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-幾基-3-{[(4S)-6-異丙基-3,4-二 氫-2H-咬缔-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三·丁酯 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。將粗 製物質使用於下一反應，無需純化。旧NMR (粗製-DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m，1H)，3.02 (dd，J = 11，3 Hz，1H)，2.78 (七重峰，J = 7 Hz，1H)，2.67 (s， 1H), 2.57 (dd, J = 4,10 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 6H). LRMS (m/z)M+H： 490.3. 步騾五：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-輕基-3-{[(4S)-6-異丙基-3,4_ 二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 基本上根據實例15步驟3之方法，使得自步驟4之產物轉 化成上述化合物。首先，以玻璃態固體/泡沫物獲得自由態 胺。1 H NMR (粗製-CDC13) (5 7.75 (d，J = 9 Hz，1H)，7.14 (br s，1H)，7.02 88015 -159- 1336320 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.4 (br s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.32 (m, 1H)} 3.02 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 2.78 (七重峰，J = 7 Hz，1H), 2.67 (s，1H)，2.57 (dd，J = 4, 10 Hz，1H)，1.11 (d， J = 7 Hz, 6H). LRMS (m/z) M+H ： 390.2 其次’使此胺醯基化，而得乙酿胺，為油狀物，使其藉預 備之 HPLC 純化。對 C24H3()F2N203 之 HRMS(ESI+)計算值 m/z 433·23〇3 (M+H)+.實測值 433.2307. 使用相同程序，（+)-(4R)-6-異丙基克-4-基胺會造成差向立體 異構物 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-#至基-3-{[(4R)-6-異丙基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺。iHNMR(DMSO-d6) 5 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.2 (dt, J = 10, 3.4 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.0 (dd，J = 14,3 Hz，1H)，2.78 (七重峰，J = 8 Hz，1H)，2.75 (m，1H)，2.6 (m， 2H)，1.86 (m，3H)，1.7 (s，3H)，1.16 (d, J = 7 Hz, 6H).對 C2 4 H3 〇 F2N2 03 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 433.2303 (M+H)+.實測值 433.2301. 實例 56 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-{[(4S)-6-碘基-3,4-二 氫-2H-p克稀 ·4·基]胺基}丙基）-2-經基-2-甲基丙縫胺
將（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-l-{[(4S)-6-破基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丁 -2-醇（1當量）與2-甲基醋酸（ι·25當量）、EDC 88015 -160· 1336320 (1.5當量）及HOBt(l_5當量）在DMF/DCM(1: 1，10毫升）中合併 。將反應混合物以Et3N處理，並於環境溫度下攪拌6小時。 HPLC測得胺在此時已被消耗，並將反應混合物傾倒在EtOAc 上，且以1M HC1洗滌，然後使有機物質以MgS04脫水乾燥， 及濃縮，而得油，使其藉逆相預備之HPLC純化。對C23H27F2IN204 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 561.1063 (M+H)+.實測值 561.1047. 實例 57 : N-((lS,2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-碘基-3,4-二 氫-2H-咣晞-4-基]胺基}丙基）-1-羥基環丙烷羧醯胺
上述化合物係使用實例56中所述之基本操作法製成。對 C2 3 H2 5 F2IN2 04 之 HRMS (ESI+)計算值· m/z 559.0907 (M+H)+.實測值 559.0903. 實例 58 :怍((13,211)-1-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(43)-6-碘基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）甲烷磺醯胺
h2n、 使（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二乳苯基）-l-{[(4S)-6-換基-3,4-二氫-2H-咣烯_4_基]胺基}丁 -2-醇（1當量）與TEA(2當量）溶於DCM中， 然後冷卻至〇°C，並以MsCl (1.25當量）處理，同時攪拌。將反 88015 -161 - 1336320 應混合物自冷浴移除，升溫至環境溫度，然後以MeOH使反 應淬滅’及濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以1M HC1 (2x10 毫升）洗滌。使有機物質脫水乾燥，並濃縮，及在矽膠上層 析。1 H NMR (CD3 OD) (5 7.74 (d，J = 2.0 Hz, 1H)，7.53 (dd，J = 2.0, 8_7 Hz， 1H), 6.88 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.25 (br m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (td, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 7.9, 12.6 Hz, 1H),2.74 (dd, J= 11.0, 13.9 Hz, 1H), 2.14 (brm, 2H). 對 C2〇H23F2IN2〇4S 之 MS (ESI+)計算值 m/z553.38 (M+H)+.實測值 553.4. 實例 59 : (lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-幾基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二 鼠-211-11 克稀 -4-基]胺基}丙基甲酿胺
在環境溫度下，使Boc保護之胺（1當量）溶於10: 1DCM: jpA( 至0.1M)中，歷經3小時。使反應混合物濃縮，並使殘留物於 EtOAc與lMNaOH之間作分液處理。移除水層，並將有機物 質以鹽水（50毫升）洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮成 玻璃態固體/泡沫物。LRMS(m/z)M+H: 418.5。使其溶於CH2Cl2 (至0.1M)中，冷卻至〇°C，並以甲醯基咪唑（1·25當量）處理。 將反應物自冷浴移除’接著在環境溫度下攪拌2小時。當藉 88015 -162- 1336320 HPLC完成時，使反應混合物濃縮，並溶於MeOH (1·5毫升）中 ’及藉逆相預備之HPLC (2英吋管柱）純化，獲得薄膜，將其 刮削成白色粉末。1HNMR(DMSO-d6) (5 8.46(brs，lH)，7.75(d，J = 9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.0 (br s，2H)，4.21 (m，1H)，4·09 (m，1H)，3.94 (m，1H)，3.72 (m，1H), 3.43 (m， 1H), 3.08 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).對 C2 5 H3 2 F2 N2 03 之 MS (ESI+) m/z 446.54 (M+H)+. 實測值446.3. 實例 60 : N-{(lS,2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(4-甲基-6-新戊基-3,4-二氫-2H-咣烯·4-基）胺基]丙基}乙醯胺
步驟一 ：6-碘基-2,3-二氫-4Η-咣烯-4-酮 於6·碘基-4-咣醇（15克，54.3毫莫耳）與30克矽膠之CH2C12(300 毫升）懸浮液中，在室溫下，以固體添加PCC (15.2克，70.6毫 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌3小時，此時TLC (20% EtOAc /己烷）顯示反應已完成。經過矽膠填充柱過濾反應混合物 ’並使濾液在真空中濃縮，而產生14.9克（95% ) 6-碘基-2,3-二 氫-4H-咣烯-4-酮，為白色固體，與文獻報告（办„細治1997, 23-25) 一致。對 C9H7I02 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z273.9492 ;實測值 273.9500. 步驟二：6-蛾基-4-甲基咣-4-醇 88015 -163- 1336320 使CeCl3(4.9克，19.8毫莫耳）’於真空中，在i40°C下乾燥3 小時，然後以無水THF (100毫升）配成漿液，歷經1小時。使 白色懸浮液急冷至-78。(： ’接著，於15分鐘内，添加McLi · LiBr (14.2毫升’ 21.4·毫莫耳）。將混合物揽掉3〇分鐘，然後經由 注射器，逐滴添加6-破基·2,3-二氫-4Η-咬烯-4-酮之THF (20毫升） 溶液。30分鐘後，TLC(15%EtOAc/己烷）顯示反應完成。將 混合物以NHjCl (水溶液）30毫升處理，並以水150毫升稀釋。 以EtOAc萃取混合物，並使有機層以Ν%3〇4脫水乾燥。藉過 遽移除NazSO4，並於真空中濃縮濾液，而產生6_碘基甲基 咬-4-醇，為灰白色固體4 7克（95% )。對q 〇Hi i 1〇2之(ESI+) 計算值 m/z 289.9806 (M+H)+.實測值 289.9803. 步驟三：6-琪基-4-甲基咣-4-胺 於6-破基-4-甲基吭·4-醇（1.0克，3.4毫莫耳）與NaN3 (0.7克，10,3 毫莫耳）在CHC13 (15毫升）中之混合物内，在〇。〇下，經由添液 漏斗，以在10毫升CHC13中之溶液’逐滴添加TFA (1.3毫升，17.2 毫莫耳）。添加係在2小時内進行，並於〇°c下，再持續攪拌 2小時。使混合物溫熱至室溫’並攪拌過夜。將混合物以3〇 毫升水稀釋，並以CH2Cl2萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥 ’及在真空中濃縮’而產生4-疊氮基-6-碘基-4-曱基咣，為黃 色油。1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1H)，7.50 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1H), 6.66 (d} J = 8.71 Hz, 1H),4.27 (m, 2H), 2.06 (m, 2H)} 1.68 (s，3H).對 q 〇 IN3 0 之 MS (ESI+) m/z 273.0 (M+H)+，失去疊氮化 物。使粗製疊氮化物溶於THF (15毫升）中，接著在室溫下， 添加三甲膦（4毫升，1.0M，在THF中）》15分鐘後，添加3毫 88015 -164- 1336320 升水，並於室溫下持續攪拌2小時，直到當藉LC/MS顯示完 成為止於真更中移除溶劑，並將殘留物以水(75毫升）稀釋 ，且以CH2C12(3x50毫升）萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥 ’並於真空中濃縮’而產生6-碘基-4-甲基咣_4_胺（0.900克，91 % )’為黃色油。將此物質使用於下一步驟，無需純化。1hnmr (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.53 (s, 3H). 對 C〗〇 2INO 之 MS (ESI+) m/z 273.2 (M+H)+，失去 NH3。 步驟四：（lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基-3-[(6-碘基-4-甲基-3,4-二 氫-2H-咬締-4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三_丁酉旨 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使所 形成之粗製物質溶於CH2C12中，吸附於7.8克矽膠上，並藉 急驟式層析純化，使用50% EtOAc /庚烷（Biotage 40M管柱）作 為溶離劑》獲得三個溶離份❶最後溶離份為回收之胺。獲 得0.500克各下列非對映異構物，自環氧化物之總產率83%。 非對映異構物 A: 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.67 (bs, 1H), 7.42 (dd， J = 8.50,2.07 Hz, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3,8.7 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.40 (m，2H)，1.35 (m，12H).對 C2 5 H31N2 04 F21 之 HRMS (ESI+) + 1H m/z 計 算值 589.1376 ;實測值 589.1397 (M+H)+. 非對映異構物 B : WNMRGOOMH^CDCb) 57.65(d，J = 2.07Hz， 1H), 7.44 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 4.54 (bs5 1H), 4.34 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, IK), 2.75 88015 -165- 1336320 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (s，9H)，1.39 (s，3H)·對 C2 5 H31N2 04 F21 之 HRMS (ESI+) + 1H m/z 計 算值 589.1376 ;實測值 589.1375 (M+H)+. 步驟五：N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-經基-3-[(6-蛾基-4-甲基_ 3,4-二氮-2H-咬稀' -4-基）胺基]丙基}乙趨胺 於（lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(6-碘基-4-甲基-3，Φ二氫-2Η-咣烯-4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三-丁酯（非對映異構物 ΒΧ0.47克，0.79毫莫耳）之CH2C12(5毫升）溶液中，在室溫下， 添加25毫升20% TFA/CH2 Cl2。將混合物於室溫下擾拌30分鐘 。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於CH2C12(75毫升）中， 且以NaHC03水溶液及鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥 ，並在真空中濃縮，而產生白色泡沫物。使殘留物溶於CH2C12 (5毫升）中，並急冷至0°C，接著添加Et3N(0.24毫升，1.7毫莫 耳）與乙醯基咪唑（0.10克，0.90毫莫耳）。然後，使混合物溫 熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物以CH2C12(25毫升）稀 釋，並以水及鹽水洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，並於 真空中濃縮，急驟式層析5% MeOH/CHCl3 (Biotage 40S)後，而產 生白色泡沫物（0.35 克，84% )。Rf = 0.29.對 C2 2 H2 5 N2 03IF2 之 HRMS (ESI+)計算值 + 1H 計算值 m/z 531.0958 ;實測值 531.0958 (M+H)+. 非對映異構物A之相同程序產生0.28克（70% )差向立體異構 物。1 H NMR (400 MHz，DMS0-d6) ά 7.75 (d，J = 2.28 Hz，1H)，7.36 (dd，J = 8.71, 2.28 Hz, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 14.1, 3.73 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 11.9, 3.63 Hz, 1H), 2.25 (m, 88015 -166- 1336320 1H)，1.79 (s，3H), 1.74 (m，1H)，1.47 (s，3H).對 C22H25F2IN203 之分析計 算值；C，49.82 ; H，4.75; N,5.28.實測值C，49.87; Η, 4.94; N，5.05. 步驟六：N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-[(4-甲基-6-新戊基-3,4-二氮-211-11克錦：-4-基）胺基]丙基丨乙酿胺
Pd(dppt)CI2 THF, 40°
ZnCI
於20毫升含有1^-{(13,211)-1-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(6-碘基-4-曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺（0.20克，0.37毫 莫耳）與Pd(dppf)Cl2(0.015克，0.018毫莫耳）之血清封端小玻瓶 中，在氮氣下，添加3.7毫升0.5 Μ如前文所述製成之新戊基 氯化鋅（1.85毫莫耳）。使混合物於軌道振盪器上振盪12小時 ，此時LC/MS僅顯示微量所要之化合物。添加另外5當量鋅 試劑與另外5莫耳％觸媒，並使反應混合物溫熱至40°C。6小 時後，LC/MS顯示SM完全消耗。以NH4C1使反應混合物淬滅 ，並以EtOAc萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及在真空 中濃縮，急驟式層析（4% MeOH/CHCl3 Biotage 40S)後，產生淡褐 色固體（150毫克）。使此物質接受最後逆相製備管柱（H20中 之1% TFA / CH3CN中之0.6% TFA)，產生50毫克淡黃色固體。 使此物質溶於4毫升CH2C12中，並以0.5克3-巯基丙基官能基 化之矽膠處理，及在室溫下攪拌30分鐘。經過Celite®過濾混 合物以移除樹脂，並使濾液於真空中濃縮，產生白色粉末（44 毫克，20% )。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (5 7.08 (d，J = 2.07 Hz，1H)， 88015 -167- 1336320 6.87 (dd, J = 8.29,2.07 Hz, 1H), 6.78 (m3 3H), 6066 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.99, 3.63 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.37 (dd, J = 11.82, 7.67 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.81 (s，3H)，1_78 (m，1H) ; 1_49 (s，3H)，0_91 (s，9H).對 C27H36N203F2 之 MS (ESI+) m/z 475.2772 (M+H)+ ;實測值 475.2774. 相同程序產生0.049克（28%)差向立體異構物1HNMR(400 MHz, DMSO-d6 )5 7.17 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H), 6.77 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.10, 3.52 Hz, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.78 (叫 4H)，1.49 (s，3H)，0.90 (s，9H).對 C2 7 H3 6 N2 03 F2 之 MS (ESI+)計算值 m/z 475.2772 (M+H)+ ;實測值 475.2788. 或者： 6-新戊基咬-4-醇
於含有6-蛾-咬-4-醇（3.0克’ 10.8毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2(0.44克 ’ 0.54耄莫耳）之經火培乾燥圓底燒瓶中，添加6毫升無水THp ，並使混合物急冷至0°C。將混合物以新戊基氯化鋅（按前文 所述製成）(50毫升，30毫莫耳，〇.6M，在THF中）處理，並於 氮氣及室溫下攪拌19小時，接著在5(TC (油浴）下5小時。使 反應物冷卻至室溫，並以ΝΙ^α使反應淬滅，及以Et0Ac萃 取。使有機層以NazSO4脫水乾燥，及急驟式層析（1〇% Et〇Ac /庚烷，Biotage40M)後，在真空中濃縮成丨9克（79% )白色固 88015 -168- 1336320 體 Rf = 〇· 11 ·對 Ci 4 H2 〇 02 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 22〇. 1463 (M+H)+ ;實測值220.1460. 6-新戊基-2,3-二氫-4H-咣埽-4-酮 基本上根據實例60步驟1之方法，使醇氧化成酮；以透明 油獲得嗣。將此物質繼續進行’無需進一步純化。對q 4 8 02 之 HRMS (ESI+)計算值 m/z 219.1385 (M+H)+ ;實測值 219.1393. 4-甲基-6-新戊基咬-4-醇
上述化合物係基本上根據實例60步驟2之方法製成；以透 明油獲得產物，使用之而無需進一步純化。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.23 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.29, 2.26 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 0.91 (s, 9H).對 q 5 H2 2 〇2 之 MS (ESI+)計算值 m/z 234.2 (M+H)+ ;實測值 217.3 ’失去水。 實例《 : N-((lS，2R)-l-(3,5·二氟芊基）-2-羥基-3_{[(4S>6-異丙氧基 _ 一風-2H-p克蹄-4-基]胺基}丙基）乙癒胺
步驟一 ：（4S)-6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫· 2H-咬晞-4-基胺基甲酸第三-丁酯 88015 • 169· 1336320
於（4S)·6·琪基·3,4-二氫-2H-吹缔-4-基胺基甲酸第三·丁酯（3·30 克’ 8.8毫莫耳）與雙（品吶可基）二棚（2.51克，9.7毫莫耳）在甲 基亞颯（30毫升）中之混合物内，添加醋酸鉀（2.60克，26.4毫 莫耳）’接著是與二氯甲烷錯合（1:丨）之[UL雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (410毫克，0.5毫莫耳）。將反應混合 物於氬氣及80。(：下加熱2小時，然後冷卻至室溫《將反應混 合物以乙酸（1〇〇毫升）稀釋，並以水與飽和氯化鈉洗滌，脫 水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱 層析（珍膠，10-20%醋酸乙酯/己烷）純化，提供所要之產物 (3.25 克，98% ): 1 H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) (5 7.72 (s，1H)，7.62 (dd，J = 8.2, 1.5 Hz，1H)，6.80 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，4.79 (m，2H)，4.31-4.24 (m，1H)， 4-21-4.15 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). 步觸二：（4S)-6·幾基-3,4-二氫-2H·咬烯-4-基胺基甲酸第三·丁酯 於（48)-6_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3,4_二氫·2Η-咣 烯斗基胺基甲酸第三_丁酯（1〇9克，2·9〇毫莫耳）在四氫呋喃 氅升）中之溶液内，添加氫氧化鈉（6毫升，1Ν，6毫莫耳）， 接著是過氧化氫（10毫升，3〇% )。將反應混合物在室溫下攪 拌2小時，然後以亞硫酸氫鈉（5克，在1〇毫升水中）使反應 淬減。以2Ν氫氧化鈉將混合物調整至ρΗ值4，接著以醋酸 乙酯（3 X50毫升）萃取。將合併之萃液以飽和氣化鈉洗滌， 脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。急驟式層析（ 88015 -170- 1336320 矽膠，10-25%醋酸乙酯/己烷）提供（650毫克，85% )所要之 產物。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7_89 (s，1H)，6.75 (d，J = 2.7 Hz，1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). 步驟三：（4S)-6-異丙氧基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基胺基甲酸第三- 丁酯 於得自步驟二之醇（325毫克，1.22毫莫耳）在丙酮（1〇毫升） 中之溶液内，添加碳酸铯（800毫克，2.45毫莫耳），接著是2· 溴丙烷（360毫克，2·93毫莫耳將反應混合物於60。(：下攪拌24 小時。於減壓下移除溶劑^將殘留物以醋酸乙酯（100毫升） 與水（50毫升）稀釋。分離有機層’並以飽和氯化鈉洗蘇，脫 水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮，提供（4S)_6_異丙 氧基-3,4-二氫-2H-咬綿· -4-基胺基甲酸第三_丁酯（34〇毫克，90% ) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.62 (m, 2H), 4.81 (m, 2H)S 4.45-4.35 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.22- 2.14 (m，1H), 2.05-1.95 (m，1H)，1.48 (s，9H)，1.29 (d，J = 6.2 Hz，6H).將此 物質使用於下一步驟，無需進一步純化。 步爾五：（4S)-6-異丙氧基p克-4-胺 於（4S)-6-異丙氧基_3,4_二氫-2H-咣烯斗基胺基甲酸第三_ 丁酯 (340毫克，U1毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之溶液内，添加鹽 酸(2毫升，4N ’在M•二氧陸圜巾，8毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑。將殘留物以二 氯甲燒(50毫升）與水⑼毫升）稀釋。分離有機層，並以二氯 甲坑（2x50毫升）萃取水層。將合併之萃液以飽和氯化麵洗 88015 •171· 1336320 滌，脫水乾燥（硫酸鈉）’過濾，及在減壓下濃縮，提供（4S)_ 6-異丙氧基咬-4-胺（240毫克，99%粗產率）：1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m} 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)·將此物質使用於下一步驟，無需進一步 純化。 步驟 : (lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基-3-{[(4S)-6-異丙氧基-3,4-二氫-2H·咬烯-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯
上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。粗產 物之急驟式層析（矽膠，20-50%醋酸乙酯/己烷）獲得95毫克 胺與所要之產物（330 毫克，93% ) : 1HNMR (300 MHz，CDC13) 5 6.84 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 4H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.95-1.87 (m5 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 步驟七：（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-l-{[(4s)_6·異丙氧基 _3,4-二氫-2H-咣稀-4-基]胺基} 丁 -2-醇鹽酸鹽 於得自步驟6之產物（330毫克，0.65毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜 (2¾升）中之落液内’添加鹽酸(2毫升，4N，在1，4-二氧陸圜 中，8毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。於減壓 88015 -172- 1336320 下移除溶劑。以乙醚研製殘留物。藉過濾收集所形成之白 色固體’並以乙醚洗滌，提供（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）_ l-{[(4S)-6-異丙氧基-3,4-二氫-2H-说烯-4-基]胺基}丁 _2·醇鹽酸鹽 (302 毫克，97%): ESIMSm/z407 [C22H28F2N2O3 + H]+.將此物質 使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟八：N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟芊基）-2-經基-3-{[(4S)-6-異丙氧基· 3,4-二氫-2H-咬晞-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 於得自步驟7之產物（302毫克，0.63毫莫耳）在二氯曱燒（5 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（322毫克，3·15毫莫耳），接 著是1-乙醯基咪唑（71毫克，0.63毫莫耳）。於室溫下將反應 混合物授拌過夜。將混合物連續以1Ν鹽酸、水、飽和碳酸 氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，並脫水乾燥（硫酸鈉），過滤，及 在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，〇_5%甲醇/二氯 曱烷）純化，提供所要之產物（190毫克，67%)，為白色固體 •熔點 147-148 C。ESI MS m/z 449 [C2 4 Η3 〇 F2 N2 04 + H]+ ; HPLC (方 法A) 98.7% (AUC)，tR= 8.69分鐘·對CHHwhKO4之分析計算值 :C，64.27 ; H，6.74; Ν，6·24.實測值：C，64ll ; H 665; N6i7 實例 62，N-((lS，：2R)_l-(3,5-*r·氟芊基)·2-幾基 _3_{[(4S)_6_幾基*-二 氮-2H-咬婦-4-基]胺基}丙基）乙酿胺
步驟- ：（lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基)·2-幾基_3_{[(4S)领基-34 二氯 88015 -173- 1336320 •2H-咬烯-4-基]胺基}丙基胺基甲酸第三丁酯 將（4S)-4-胺基咬-6-醇（165毫克，1.0毫莫耳）與實例134 (300毫 克，1.0毫莫耳）在2-丙醇（5毫升）中之混合物，於6〇°C下授摔 16小時。於減壓下移除溶劑。急驟式層析（碎勝，〇_5%甲酵 /二氯曱烷）回收54毫克起始胺，並提供所要之產物（2〇〇毫 克，64% ) : 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.26-6.63 (m, 6H)，4.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). 步驟二：（4S)-4-{[(2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-2-經 丁基]胺基} p克-6-醇鹽酸鹽 上述化合物係基本上根據實例61步驟7之方法製成。 ESIMSm/z365 將此物質使用於下一步驟， 無需進一步純化。 步驟三：N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{[(4S)-6-羥基-3,4-二 氫-2Η-0克烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺 ΟΗ
丨.2當量乙醯基咪唑 2. K2C03, MeOH,H2〇
於知自步驟2之產物（200毫克，0.43毫莫耳）在二氯甲燒（5 毫升）中之溶液内’添加三乙胺（217毫克，2.15毫莫耳），接 著是1-乙酿基咪唑（95毫克，〇_86毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌16小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於甲 88015 -174· 1336320 醇（6毫升）與水（3毫升）中，並以碳酸部poo毫克，2.17毫莫 耳）處理。將反應混合物在室溫下授拌2小時。於減壓下移 除溶劑。以1N鹽酸使殘留物酸化，並以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升） 萃取。將合併之萃液以飽和氯化鈉洗滌，並脫水乾燥（硫酸 鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，〇_ 5%曱醇/二氯甲烷）純化，提供所要之產物（85毫克，49% ) ’為白色泡沫物。ESI MS m/z 407 [C2 i H2 4 F2 N2 〇4 +H]+ ; HPLC ( 方法 Β) 98.0% (AUC)，tR = 7.〇1 分鐘.對 A 丨 ％ * F2 & % · 〇 25 Η: 〇 之 分析計算值：C，61.38 ; Η，6_01 ; Ν，6.82.實測值：c，61.60 ; Η, 5.68 ;Ν，6·59· 關於製備異咣婦-4-基化合物之圖式
實例 63 . N-[(lS，2R)-l-(3,5-一氟苄基）_3_(3,4-二氫 _ιΗ•異咣缔-4_基 胺基）-2-經丙基]乙醯胺 ?Η
步驟一 ：2-[(幾基曱氧基）甲基]苯甲酸 88015 -175- 1336320 將（2-氰基-爷氧基）-醋酸乙醋(《/· CAem. 1985, 50，2128)(30 克， 136毫莫耳）與KOH (38克，680毫莫耳）在1 : 1 Et〇H/H2 Ο (270毫 升）中之混合物，加熱至90°C (油浴），歷經15小時。於冷卻 至室溫後’以濃HC1處理混合物’直到pH = 1為止，並以CH2 Cl2 萃取。使合併之有機層脫水乾燥，在真空中濃縮，而產生 橘色油。使此油溶於Na2 CO3水溶液中，以活性碳處理，過遽 ’且以濃HC1將pH值調整至1。藉過濾收集所形成之固體， 並乾燥，而產生8.2克2-[(叛基甲氧基）甲基]苯曱酸，為黃褐 色固體。熔點= 157-1581.4^411 (400 MHz，DMSO-d6) 5 12.9 (bs， 1H), 7.87 (dd, J = 7.77, U4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.90(s，2H)，4.15(m，2H). 步驟二：1H-異咣烯-4(3H)-酮 將步驟一之產物（8.2克，39.0毫莫耳）、KOAc (16.5克，167.8 毫莫耳）及Ac2 Ο (117毫升）之混合物加熱至回流，歷經2小時 。使混合物冷卻至室溫，然後傾倒在冰上。以Et2 Ο (3 X 100毫 升）萃取混合物，並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於40毫升EtOH中，接 著添加15毫升2N NaOH。在室溫下持續搅拌2小時，接著於 真空中移除EtOH。將所形成之水層以Et20 (3 X 75毫升）萃取 ，並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，在真空中濃縮，而 產生2.7克1H·異咣烯-4(3H)-酮’急驟式層析（10% EtOAc /己烷） 後，為稍微黃色油 Rf = 〇_25。1H NMR (400 MHz，CDC13) d 8.05 (d，J = 7.88 Hz, 1H),7.59 (m, 1H), 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.67 Hz, 1H)，4.91 (s, 2H), 4.39 (s，2H).對 C9 H8 02 之分析計算值；c, 72 % ; 88015 -176- 1336320 H，5.44，只測值 c，72.50 ; H，5_29.對 C9H8〇2 之 MS (ESI+) m/z 148·8 (M+H)+. 或者，1H-異咣埽-4(3H)-酮係按下述製成。 步驟一 A : 1-[(烯丙氧基）甲基]-2-碘苯
ii^r1 l Na_F J 2. 3-溴丙烯 於2-破-爷醇（25克，107毫莫耳）之THF (200毫升）溶液中，在 室溫下’以小量分次添加NaH (5·12克，128毫莫耳）。於添加 冗成後，經由注射器，添加NaH 3-溴丙蹄（ii.i毫升，128毫莫 耳）。將混合物在室溫下揽摔過夜。以H2 〇 (1〇〇毫升）使所形 成之白色不均勻混合物淬滅，並以300毫升Et2 Ο稀釋，接著 以H2〇(2x 100毫升）及鹽水（1 x 100毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮，而產生31克ι_[(烯丙氧基） 甲基]-2-蛾苯’為輕微黃色油。對q ο% i 10之HRMS(ESI+)計算 值 m/z 273.9857 (M+H)+.實測值 273.9855. 步驟二B : 1H-異咣烯-4(3H)-酮
使1-[(烯丙氧基）甲基]-2-碘苯（23克，83.9毫莫耳）溶於100毫 升CH3CN與58毫升Et3N中。使溶液真空脫氣（3次循環），接 著添加Pd(OAc)2(〇_9克，4.2毫莫耳）與PPh3(2.2克，8.4毫莫耳） 。將混合物加熱至8(TC，直到HPLC顯示反應完成為止。使 88015 177. 1336320 混合物冷卻至室溫，並以Et2〇(200毫升）稀釋。將混合物以 IN HC1 (2 X 50 毫升）；NaHC03 (2 X 50 毫升）；鹽水（1 x 50 毫升）洗 務；以Na〗SO4脫水乾燥’及在真空中濃縮，而產生4_亞甲基· 3,4-二氫-1H-異咬埽（//eieWqyC/eiSi994,39,497)，為油狀物。對 Ci〇%〇0 之 HRMS(ESI+)計算值 m/z 146.0732 (M+H)+.實測值 146.0728。使粗製油溶於1 : 1 CH3〇H/CH2C12(500毫升）中，並 添加5毫升吡啶。使混合物急冷至-78T：，並使臭氧起泡經過 混合物，歷經1小時，此時TLC顯示反應完成。於_78°c下， 將混合物以N2滌氣，並以Me2 S處理，然後使其溫熱至室溫 ’及攪拌3小時。接著，將反應物以CH2C12稀釋，並以h2〇 及鹽水洗蘇。使有機層以Naz SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮 ，急驟式層析（10% EtOAc /己燒）後，產生5.1克1H-異p克晞-4(3H)-酮，為稍微黃色油 Rf = 〇_25· 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.05 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7_67Hz, lH)，4.91(s，2H)，4.39(s，2H).對 C9H802 之分析計算值; C，72.96 ; Η，5·44 ;實測值 C，72.50 ; H,5.29.對 C29H802 之 MS (ESI+) m/z 148.8 (M+H)+. 步驟三：3,4-二氫-1H-異咣烯-4-醇 上述化合物係基本上根據實例17步騾1之方法，製自酮； 其係以白色固體獲得。111丽11(400]^1^，€〇(：13)5 7.48(111,111)， 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.84 (d,J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.58 (appt, J = 2.38 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.02,2.70 Hz，1H)，2.24 (bs，1H)·對〇02 之分析計算值；C，71.98 ;H，6_71 ;實測值 C，71.80 ; H，6.94. 88015 -178· 1336320 步驟四：3,4-二氫-1H-異咣婦-4-胺
上述化合物係基本上根據實例19步驟2之方法，製自醇。 首先，使醇轉化成疊氮化物，其係以黃色油獲得。1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.09 (m, 4H), 4.90 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H)，3.98 (dd，J = 12.43, 3.39 Hz, 1H).然後，使 用PMeg使粗製疊氮化物還原，獲得胺。iHNMR(300MHz，CDCl3) 5 7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 1.80 (bs, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 138.4, 134.6, 128.6, 127.5, 127.4, 124.5,72.75,68.61,48.23. 對 C911丨丨 NO 之 MS (ESI+) m/z 133.2 (M+H)+ (失去 NH2 ). 步驟五：（13,21〇-1-(3,5-二氟苄基）-3-(3,4-二氫-111-異咣烯-4-基胺 基）-2·幾丙基胺基甲酸第三_丁酯
已偶合之產物係基本上根據實例17步驟3之方法製成；以 灰白色固體獲得所形成之差向立體異構物混合物，並使用 於下一步驟，無需進一步純化。對C24H3〇F2N2〇42 (ESI+) 計算值 m/z 449.2252 (M+H)+.實測值 449.2244. 步帮八· N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_(3,4_二氫_出_異p克稀_4_基 88015 -179- 1336320 胺基）-2-經丙基]乙醯胺 上述化合物係基本上根據實例15步驟3之方法製成；乙醯 胺係以白色泡沫物獲得。差向立體異構物混合物之小規模 逆相HPLC會造成部份分離。 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.35 (m, 1Η), 7.28 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.90 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.82,2.90 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 12.34, 7.15 Hz, 1H), 1.93 (s，3H)·對 C2 i H2 4 F2 N2 〇3 之 MS (ESI+) m/z 391.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.88 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.13 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (bs, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 12.34,6.53 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H). 對 C2 ! H2 4 F2 N2 03 之 MS (ESI+) m/z 391.5 (M+H)+. 實例64 : N-{(1S，2R)-卜(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(6-異丙氧基-1，1-二甲基-3,4-二氫-1H-異咣烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺
步驟一 ：6-異丙氧基-U-二甲基-3,4-二氫-1H-異咣烯 此醚係基本上根據實例61步驟3之方法，製自醇；此醚係 以淡黃色油獲得：1H NMR (300 MHz，CDC13) J 7_00 (d，J = 8.5 Hz, 1H)， 88015 -180· 1336320 6.71 (dd, J = 8.5,2.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 步驟二：4-溴基-6-異丙氧基-1，1·二甲基-3,4-二氫-1H-異咣烯 使得自步驟1之產物（0.22克，1.0毫莫耳）、N-溴基琥珀醯 亞胺（0.19克，1_〇5毫莫耳）及AIBN(觸媒）在四氯化碳（3毫升） 中之溶液，以氮脫氣10分鐘，然後於65。(：下攪拌2.5小時。使 反應混合物在冰水浴中冷卻，以二氯曱烷（150毫升）稀釋， 並以水（2 X 50毫升）、飽和氯化鈉（50毫升）洗滌，脫水乾燥（ 硫酸鈉），過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析（矽膠，1〇 :1己烷/醋酸乙酯）純化，而得溴化物（1.02克，53% )，為 淡黃色油：1H NMR (300 MHz, CDC13 ) (5 6.98 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.86 (d， J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5,2.6 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 步驟三：（lS,2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3·[(6-異丙氧基-1，1-二 甲基-3,4-二氳-1Η-異吭烯-4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三-丁酯
將4-溴基-6-異丙氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫-1Η-異咣烯（0.61克， 2.04毫莫耳）、碳酸铯（1.33克’ 4.08毫莫耳）及（1S，2R)_3·胺基-丨#} 88015 -181· 1336320 二氟苄基>2-幾丙基胺基甲酸第三·丁酯（〇64克，2〇4毫莫耳） 在N’N-二曱基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液，於⑼充及氮氣下攪 拌24小時。將反應混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，並以$ %氯化鋰（3x40毫升）、水（2x3〇毫升）、飽和氯化鈉（3〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使粗產物藉 急驟式層析（矽膠，95: 5二氯甲烷/甲醇）純化，而得所要 之產物（0.51克，47% )，為淡黃色泡沫物：ESIMS wz 535 [〇2 9 〇 F2 N2 〇5 + H]+ . 步驟四.（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基異丙氧基·丨上二 甲基-3,4-二氫-1H-異咣缔-4-基）胺基]丁 _2_醇鹽酸鹽 自由態胺係基本上根據實例61步驟7之方法，製自Boc•胺 ，此胺係以育色固體獲得：ESI MS m/z 435 [C2 4 H3 2 F2 N2 〇3 + H]+. 步驟五：N-{(lS，2R)-l-(3,5-_r* 氟苄基基·3_[(6_異丙氧基心，^ 二甲基-3,4_二氫-1H-異咣埽-4-基）胺基]丙基}乙醯胺
此乙醯胺係基本上根據實例61步驟7之方法，製自自由態 胺。使粗產物藉急驟式層析（矽膠，95 : 5二氯曱烷/曱醇） 純化，而得乙醯胺，為白色泡沫物：1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 4H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.50-3.48 88015 -182- 1336320 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ； ESI MS m/z 477 [C2 6 H3 4 F2 N2 04 +H]+ ； HPLC (方法A)非對映異構物之>99%混合物（AUC), tR= 6.12與 6.77分鐘. 實例 65 : N-{(lS，2R)-l-(3,5_二氟芊基）-2-羥基-3-[(6-新戊基-3,4-二 氫·1Η-異咣晞-4-基）胺基]丙基}乙醯胺
步驟一 ：5-溴基-2-羧基甲氧基甲基_苯甲酸
將氫氧化鋰單水合物（11.80克，281.6毫莫耳），在室溫下， 於數分鐘内，添加至5-溴基鄰苯二甲内酯（20.0克，93.88毫莫 耳）在四氫呋喃/曱醇/水2 : 1 : 1溶液（570毫升）中之溶液内 ’並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在減 壓下濃縮’並使用苯，以共沸方式乾燥，獲得5_溴基_2_羥甲 基-苯甲酸，為白色固體。使用此物質，無需進一步純化： 1H NMR (300 MHz, CDC13 +CD3 OD) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz，1H)’ 7.50 (dd，J = 8·3，1.9 Hz，1H)，3.99 (s，2H) ; ESI MS (負模式） m/z229 [C8H7Br〇3-H]··將氫化鈉（15.0克，375毫莫耳，在礦油 中之60%分散液）’於〇·5小時期間内’在室溫下，以少量分 88015 •183- 1336320 次添加至5-溴ά -2-羥T基·苯甲酸在含有溴醋酸(ΐ4·35克，ι〇3 2 毫莫耳）與蛾化94毫莫耳）之四氣咬喃㈣毫升） 中之落液内。將反應混合物於回流下加熱過夜。使反應混 合物冷卻至室溫，並倒入水中，然後以乙醚萃取。以ι〇%鹽 酸使水相酸化至pH 3-4，並以醋酸乙酯萃取數次。將合併之 醋酸乙酯相以水與飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉）， 過濾，及濃縮，產生-溴基-2-羧基甲氧基甲基_苯甲酸，為白 色固體。使用此物質，無需進一步純化：lHNMR(3〇〇MHz， CD3 OD) 5 7.93-7.86 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)； ESIMS(負模式）π1/z287 [C1()H9Br05-H：r· 步驟二：6-溴-異咬-4-酮
將溴基-2-羧基甲氧基甲基-苯甲酸在含有醋酸钾（I%克）之 醋酸酐（350毫升）中之溶液，於回流下加熱2小時。使反應混 合物冷卻至室溫’並於減壓下濃縮，且使殘留物在醋酸乙 酿與水之間作分液處理。分離液相，並以醋酸乙酯萃取水 相。然後’將合併之醋酸乙酯相以飽和氯化鈉洗滌，脫水 乾燥（硫酸鈉）’過滤，及濃縮’而產生紅色半固體。於石夕 膠上藉急驟式管柱層析（85 : 15己烷/醋酸乙酯）純化，獲得 醋酸烯醇酯（7.59克，29%，歷經三個步驟），為金色漿液： 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz，1H), 6.82 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，5.04 (s, 2H)，2.29 (s，3H).將未經活化 88015 -184- 1336320
醋酸烯醇醋（5.95克，22.n毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液 内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉 重力過濾，並以新的甲醇洗滌樹脂。然後，使合併之濾液 於減壓下濃縮，而產生6_溴·異咣_4•酮（4 32克，86% )，為黃 色油，其係於靜置時固化：iHNMR(3〇〇MHz CDCl3)占79〇(d，J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.36 (s, 2H). 步羯_= ‘ 6-、/臭-異p克-4-醇 將已溶於最少量冰冷水中之硼氫化鈉（3〇〇毫克，7 93毫莫 耳）洛液’在0°C下’逐滴添加至6-溴-異咣-4-酮（1.49克，6.56 毫莫耳）在無水乙醇（27.0毫升）中之溶液内。將反應混合物於 室溫下攪拌2小時。使反應混合物於醋酸乙酯與飽和碳酸氫 釣溶液之間作分液處理。分離液相，並將有機相以水與飽 和氯化鈉洗務，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃 縮，而產生6-溴-異咣-4-醇（1.44克，95% )，為白色固體：1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (ABq, J = 15.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.0,2.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 步驟四：（6-溴-異咣-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯
88015 -185- 1336320 於〇°C下，將二苯磷醯基疊氮化物（2.11毫升，9.8毫莫耳）添 加至6-溴-異咣-4-醇（1.87克，8.16毫莫耳）在甲苯（17毫升）中之 溶液内。於其中，在0.5小時内，添加逐滴l，8-二氮雙環并[5 4 〇] 十' 7-歸τ (1.46毫升，9.8毫莫耳）在甲苯（5.0毫升）中之混合物 。然後’在室溫下，將反應混合物攪拌過夜。接著，使反 應混合物通過矽膠填充柱，並將填充柱以6 : 1己燒/醋酸乙 酯沖洗。於減壓下濃縮合併之濾液，提供疊氮化物，為黃 色油：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.46-7.33 (m，3H)，4.76 (ABq，J = 15.5 Hz，2H)，4.22-4.16 (m，3H)，3.93 (dd，J = 11·7, 2.6 Hz，1H)。將氫化鋰銘 (391毫克’ 9.79毫莫耳）在最少量四氫呋喃（2.0毫升）中之溶液 ，於〇°C下，逐滴添加至疊氮化物在四氫吱喃中之溶液（3〇毫 升）内，並將反應混合物在回流下加熱1小時。使反應混合 物冷卻至室溫’並以水（0.5毫升）、15%氫氧化鋼（ι·2毫升）、 水（0.5毫升）使反應淬滅’且將反應混合物於室溫下授拌j小 時。然後，使所形成之混合物通過矽膠填充柱，並將填充 柱以醚沖洗。使合併之濾液在減壓下濃縮，而得油，使其 溶於最少量之醋酸乙酯中，於其中添加氣化氫（3.〇毫升，4N ，在1，4-二氧陸圜中’ 12毫莫耳）’並將反應混合物在室溫 下揽拌過夜。真空過濾反應混合物，而得所要之胺鹽（1.54克 ，72%，歷經兩個步驟），為白色固體：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.54-7Α4 (m, 2Η), 7.37 (s, 1H), 4.80 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)； ESI MS m/z 228 [C9 0 BrNO + H]+。 將二碳酸二-第三-丁酯（1.40克，6.40毫莫耳）分次添加至胺 88015 -186- 1336320 (1·54克’ 5·82毫莫耳）在含有n，N-二異丙基乙胺(4·〇毫升，23.28 无莫耳）之乙腈（25毫升）中之溶液内，並將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。使反應混合物於減壓下濃縮，並在醋酸乙 酯與水之間作分液處理。使有機相脫水乾燥（硫酸鈉），過 滤’及在減壓下濃縮，而得黃色漿液。於碎膠上藉急驟式 管柱層析（80 : 20己烷/醋酸乙酯）純化，產生所要之產物（1.〇5 克，55% )，為白色固體：iHNMR(3〇〇MHz CDCl3)占 741723 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.69 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). 步软五：6-(2,2-二甲基-丙基）_異咬·4_基胺鹽酸鹽
將新-戊基溴化鎂（10毫升，9.1毫莫耳，1.0 Μ，在酸中）， 於0.5小時内，逐滴添加至氯化鋅之溶液（18 2毫升，〇 5Μ，在 四氫呋喃中，，9.1毫莫耳）中，並於室溫下，將反應混合物 再攪拌0.5小時。將與二氣甲烷錯合之⑴丨，-雙（二苯基膦基）二 環戊二晞鐵]二氣鈀（Π)(1 : 1)(250毫克，0.30毫莫耳），添加至 反應混合物中’接著是（6-溴-異咣-4-基）-胺曱基酸第三-丁酯 (1_00克’ 3.04毫莫耳），並將反應混合物於回流下加熱1小時 。使反應混合物冷卻’然後在減壓下濃縮。使殘留物再溶 於醋酸乙酯中’並以水、氣化鈉洗滌，脫水.乾燥（硫酸鈉） ，過滤，及在減壓下濃縮。於碎膠上藉急驟式管柱層析（83 88015 -187- 1336320 :17己烷/醋酸乙酯）純化，產生所要之經保護胺（303毫克 ，31%)，為白色固體 PH NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.30-7.23 (m，1H)， 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 3H), 4.13-3.85 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.89 (s, 9H) ； ESI MS m/z 320 [C19H29N03 + H]+。將經保護胺(303毫克，0.95毫莫耳）在氯化 氫(20毫升，4 N ’在1,4-二氧陸圜中，80毫莫耳）之溶液，於 室溫下授拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物，獲得6-(2,2-二 甲基-丙基）-異咣-4-基胺鹽酸鹽（210毫克，定量），為白色固體 ：1H NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.75 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H), 3.96-3.80 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.89 (s, 9H) ； ESI MS m/z 220 [C14H21NO+H]+. 步驟六：（lS，2R)-l-(3,5:氟苄基基-3-[(6-新戍基-3,4>二氫 _ih_ 異咬晞-4-基）胺基]丙基胺基甲酸第三_ 丁酉旨 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使所 形成之粗製物質於矽膠上藉急驟式管柱層析（94: 6氯仿/甲 醇）純化’而產生所要之產物，為白色泡沫物：ESI MS ητ/ζ519 [C29H4〇F2N204 + H]+. 步驟七：N-{(lS，2RH-(3,5-二氟苄基）-2-經基 _3-[(6-新戊基 _3,4-二 氫-ΙΗ-異p克烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺
88015 -188- 1336320 此乙醯胺係基本上根據實例61步驟7與8之方法，製自Boc-保護之胺。首先，將Boc-保護之胺去除保護，而得自由態胺 ，為白色固體。其次，使自由態胺醯基化，形成乙醯胺， 為差向立體異構物之混合*°1HNMR(300MHz，CDCl3)d7.24-7.16 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 4H), 5.83 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H)} 3.83-3.79 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.89 (m, 4H), 0.89 (s, 9H) ； ESI MS m/z 461[C26H34F2N203 + H]+ ; HPLC(1-99,220)68.1% 主要差向立體異 構物（AUC)，tR= 10.89分鐘，與31_8%較少差向立體異構物（Auc)， tR= 11.19 分鐘· 實例 66 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-#呈基-3-{[(lS)-2-(羥甲基）-7-新戊基-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺基}丙基）乙醯胺
步螺一 .7-(2,2-二甲基-丙基）-1-經基-3，4-二氫-莕-2-幾酸甲酉旨
於四氫萘酮（2.16克，10毫莫耳）在四氫呋喃（50毫升）中之溶 液内，添加氫化鈉（60%，1.49克，37.1毫莫耳），接著是碳酸 一甲酯（2.73克’ 30毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱3 小時’然後使其冷卻至室溫，並以醋酸（3.6毫升）使反靡泮 88015 -189- 1336320 滅。於減壓下移除溶劑，並以乙鍵（100毫升）與水（5〇毫升）稀 釋殘留物。分離有機層，並以乙醚（2 X 50毫升）萃取水層。 將合併之萃液以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸納），過 濾’及在減壓下濃縮。急驟式管柱層析（矽膠，1〇_2〇%醋酸 乙醋/己统）提供所要之產物（2.50克，91% ): 1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.94 (s5 9H). 步驟二：2-(第三-丁基-二甲基·梦烷基氧基甲基）_7_(2,2_二甲基_ 丙基）-3,4-二氫-2H-萘-1-酮 於7-(2,2-二甲基-丙基）_卜經基_3,4_二氫·莕_2-幾酸曱酯（2.49克 ，9.07毫莫耳）在四氫呋喃（2〇毫升）中之冰冷溶液内，添加氫 化鋰鋁（1M，在四氫呋喃中，9毫升，9毫莫耳）^將反應混 合物於0 C下攪拌2小時，然後，以飽和氯化铵與醋酸乙酯使 反應淬滅。使所形成之乳化液經過矽藻土過濾。分離有機 層’並以醋酸乙酯萃取水層。將合併之萃液以飽和氯化鈉 洗滌’脫水乾燥（硫酸鈉）’過濾，及在減壓下濃縮。急驟 式管柱層析（矽膠’ 1〇_2〇%醋酸乙酯/己烷）提供羥甲基四氫 莕酮（1.55 克，70%广 iHNMR(300MHz，CDCl3)(5 7.78(d，J=1.4Hz， 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 0.90 (s, 9H). 於羥甲基四氫萘酮（1.50克，6_09毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯 胺（6φ升）中之溶液内’添加咪唑（5〇〇毫克，7 25毫莫耳）， 接著是氯化第三-丁基二曱基矽烷（1〇3克，6.64毫莫耳）。將 88015 -190- 1336320 反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後以1 :丨己烷/醋酸乙 酯（100毫升）稀釋。將混合物連續以1N鹽酸、水、飽和碳酸 氫鈉及飽和氣化鈉洗滌，並脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及 在減壓下濃縮，提供2-(第三-丁基-二甲基-碎烷基氧基甲基 7-(2,2-二曱基-丙基）-3,4-二氫-2H-萘-1-酮（2.20 克，99% 粗產率）： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, J= 1.8 Hz, 1Η), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H)，0.89 (s，9H), 0.87 (s，9H)，0.07 (s, 3H)，0.06 (s，3H).將此物質使用於 下一步驟，無需進一步純化。 步驟三：2-(第三-丁基-二甲基-疗烷基氧基甲基）_7·(2,2·二甲基_ 丙基）-1，2,3,4-四氫-莕-1-醇
0TBDMS
BH3-DMS
QH
(S)-2-f 基-CBS-氧氮硼烷啶
^J^OTBDMS 於2-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基）_7_(2,2_二甲基_丙基 )-3,4-二氫-2H-萘-1-酮（2.20克，6.09毫莫耳）在四氫呋喃（2〇毫升） 中之經-30°C冷卻溶液内，添加（S)-2-甲基-Cbs-氧氮硼燒唉（1 Μ ，在甲苯中，0.61毫升’ 0.61毫莫耳）與硼烷·硫化甲烷複合 物（2Μ，在四氫峡喃中’ 2·15毫升，4.3毫莫耳）在四氫咬喃（5 毫升）中之溶液。將反應混合物於-20至-5eC下加熱5小時。在 -5°C下，以甲醇（8.3毫升）使反應混合物淬滅，然後使其溫熱 至室溫，並攪拌過夜。於減壓下移除溶劑。急驟式管柱層 析（矽膠，0-5%醋酸乙酯/己烷）回收790毫克酮，並提供對 88015 -191 - 1336320 掌性2-(第三-丁基-二甲基-碎烷基氧基甲基）-7-(2,2-二甲基·丙基 )-1，2,3,4-四氫-莕小醇（980 毫克，700) : iHNMRpOOMHz’CDCU) 7.14 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.92-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H). 步驟四：[1-胺基-7-(2,2-二甲基-丙基）-1,2,3,4-四氫-莕-2-基]-甲醇 基本上根據實例65步驟4之方法，使醇轉化成胺。但是， 所形成之胺並未按實例65步驟4經保護❶首先，使醇轉化成 疊氮化物，使其藉急驟式管柱層析（矽膠，〇_5%酷酸乙酯/ 己烷）純化。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 7.15 (s，1H)，7.03-6.97 (m，2H)， 4.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 10.1,5.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H)S 2.48 (s, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). 其次’使疊氮化物還原成胺》iHNMR(300MHz，CDCl3) 57.06 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 0.90 (s, 9H). 步驟五：即，211)-1-(3,5-二氟苄基）·2_羥基·3_{[(13)_2 (經甲基）_7_新 戊基-1，2,3,4-四氫萘基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯
〇H 環氧化物 此偶合係基本上根據實例17步驟3之方法進行。使所形成 之粗產物藉急驟式層析（矽膠，甲醇/二氯甲烷）純化 88015 -192- 1336320 ：1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.01-6.91 (m, 3H), 6.76-6.60 (m, 5H), 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.83-3.61 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H),1.36 (s, 9H), 0.89 (s, 9H). 步驟六：斗((18,2尺)-1-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{[(13)-2-(經甲基)-7-新戊基-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺基}丙基）乙醯胺
上述化合物係基本上根據實例15步驟3之方法製成。首先 ’使Boc_保護之胺去除保護。ESIMSm/z447[C26H36F2N202 + H]+. 其次，使此胺乙醯化。然後，使殘留物溶於甲醇（6毫升） 與水（3毫升）中，並以碳酸鉀（300毫克，2.17毫莫耳）處理。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑。以鲁 1N鹽酸使殘留物酸化，並以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。將 合併之萃液以飽和氯化鈉洗滌，並脫水乾燥（硫酸鈉），過 濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，0-5%曱醇 /二氯甲烷）純化，提供所要之產物（80毫克，44% )，為白色 泡沫物：IR(ATR)3265,3072,2948,2864, 1626, 1595, 1550, 1459,1364， 1315,1115,1071，984, 842 公分1; 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 7.15 (s， 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.83-6.72 (m, 3H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13-3.07 88015 -193- 1336320 (m, 1H), 2.94-2.59 (ms 5H), 2.49 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.91 (s, 9H) ； ESI MS m/z 489 [C28H38F2N203+H]+ ; HPLC(方法 C)98.2% (AUC)，tR=9.41 分鐘. 對 C21H24F2N204 *H20 之分析計算值：c，66.38; H，7.96; N，5.53. 實測值：C，66.18 ; H，7.80 ; N，5.45. 實例 67 : 5-[((lS，2R)-l_(3,5-二氟苄基）-3-{[(lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫莕 -1-基]胺基}-2-羥丙基）胺基]-5-酮基戊酸 於3-胺基-4-(3,5-二氟-苯基）-1-(7-乙基-1，2,3,4-四氫-菩-1-基胺基）-丁 -2-醇（0.240克，0.64毫莫耳）、三乙胺（0.268毫升，1.92毫莫 耳）及氯仿（3毫升）中之溶液内，添加戊二酐（0.073克，0.64毫 莫耳）’並將反應物在60°C下攪拌過夜。將反應物以IN HC1、 10% NaHC〇3、鹽水洗務，以MgS04脫水乾燥，過濾，於真空 中濃縮，而得 5-[((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[(lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺基}-2-羥丙基）胺基]-5-酮基戊酸（1〇〇毫克p經 由預備之 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 3 1.26 (t, J = 8 Hz， 3H), 1.73 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.88 (m, 3H)S 6.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (s, 1H) ； OAMS ： ES+ 488.9 ES- 486.9 實例 68 : 4-[((lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-3-{[(lS)-7-乙基-1,2,3,4-四氫莕 -1·基]胺基}-2-#至丙基）胺基]-4-酮基丁酸 上述化合物係基本上根據實例67之方法製成。使粗產物經 由預備之 HPLC 純化。1H NMR (400 MH[z，CD3 OD) 51.27 (t，J = 8 Hz， 3H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.81 88015 -194- 1336320 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8, 19 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H) ； OAMS ： ES+ 474.9, ES- 472.9. 實例69 : 1-(3-異丙基苯基）環己胺鹽酸鹽3之製備
步觸1. 1-(3-異丙基苯基）環己醇1之製備 於15毫升無水THF中之1.2克（50毫莫耳）鎂镟屑内，添加碘 之小結晶’接著是40微升二溴乙烷。將此混合物於5〇〇c下放 置在水浴中，並在20分鐘内，逐滴添加15毫升無水四氫呋 喃（THF)中之3-異丙基溴苯（5.0克，25毫莫耳），同時使浴溫 升高至7(TC。將混合物再攪拌及回流40分鐘。使溶液在冰水 浴中冷卻，並於15分鐘内，逐滴添加1〇毫升無水THF中之環 己酮（2.0毫升，19毫莫耳）。移除冰浴，並使混合物溫熱至 裱境溫度，歷經1小時。將溶液傾倒至飽和水溶液中 ，並與殘留鎂镟屑之醚洗液合併。將有機相水溶液 再洗滌兩次，以無水NhSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽 膠上層析，以在庚燒中之10%醋酸乙I旨溶離，提供2j克（j] 亳莫耳，60% )化合物1，為油狀物：iHNMR(CDCl3)占7 39㈣iH)， 88015 -195- 1336320 7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 10H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H). 步驟2. 1-(3-異丙基苯基）環己基疊氮化物（2)之製備 於60毫升CH2C12中之3.20克（14.7毫莫耳）化合物1内，在氮 氣下’添加2.10克（32.3毫莫耳）疊氮化鋼。使經擅;拌之懸浮 液冷卻至-5°C，並於1小時内，逐滴添加三氟醋酸（9.〇毫升， 120毫莫耳）在35毫升二氯甲烷中之溶液。將所形成之懸浮液 於〇°C下再攪拌一小時。於經激烈揽拌之冷混合物中，逐滴 添加10毫升水，接著逐滴添加10毫升水與1〇毫升濃氫氧化 銨之混合物。30分鐘後，將混合物倒入含有35〇毫升庚烷與 醋酸乙酯1 : 1混合物及1〇〇毫升水之分液漏斗中。將有機相 以另一份水，接著連續由1NKH2P04、水及鹽水洗滌。然後 ’使其以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3 6克（14.7 毫莫耳，100% ) 2，為淡黃色油·· 1 η NMR (CDC13 ) <5 7.3 (m，2H)，7·25 (m, 1Η), 7.16 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 5H), 1.3 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H). 步驟3. 1-(3-異丙基苯基）環己胺鹽酸鹽3之製備 於200毫升乙醇中之1-(3-異丙基苯基）環己基疊氮化物2 (2 7 克，11毫莫耳）内，添加20毫升冰醋酸與〇54克1〇%鈀/碳。 將混合物抽氣，並置於16 psi氫下，及振盪2.5小時。過濾反 應混合物’將觸媒以乙醇洗務，並於真空中移除溶劑。經 由以甲苯溶出殘留物’而移除殘留醋酸。使醋酸鹽溶於醋 酸乙酯中，並添加INNaOH。將有機相以更多1NNa〇H，然 後以水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物 88015 •196· 1336320 溶於醚中，並添加含醚HC1 (在醚中之濃HCl，其已被儲存於 MgS04上），提供白色固體。將其過濾，以醚洗滌，以在二 氯甲烷中之溶液收集，及濃縮，而得2.1克（8.3毫莫耳，75% ) 鹽酸鹽 3，為白色固體：WNMRCCDCb) 5 8.42 (br s，3H)，7.43 (m， 2H)，7.25 (m，1H)，7.15 (m，1H)，2.92 (庚，J = 7 Hz，1H)，2.26 (m，2H)，2.00 (m， 2H)，1.69 (m，2H)，1.45-1.3 (m，4H)，1.24 (d，J = 7 Hz，6H) ; IR (漫反射） 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455,1357, 796, 704 公分-1 · MS (El) m/z (相對強度）217 (M+，26)，200 (13)，175 (18)，鲁 174 (99)，157 (15)，146 (23)，132 (56)，131 (11)，130 (16)，129 (18)·對 Ci sHuN+A 之 HRMS (ESI)計算值 218.1909,實測值 218.1910. 對 q 5H23N.HC1 之分析計算值：C，70.98 ; H，9.53 ; N, 5.52; Cl，13.97· 實測值：C，70.98 ; H，9·38 ; N, 5.49. 實例 70 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽7之製備 圖式2
1) NaOH
1) Νθ2〇〇3 2) Ac-lm CH2CI2 3) NaOH 4) HCl
88015 -197- 1336320 步驟1·(阳职-即-工氟芊基）-2-經基-3-{[1-(3-異丙基苯基）環 己基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯（5)之製備 使化合物3 (2.1克，8.3毫莫耳）與iNNaOH水溶液及醋酸乙 醋一起振盪。分離液層，並將有機相相繼以Na〇H水溶液， 然後以IN NaHC〇3洗務。接著，使有機層以Na2 S04脫水乾燥 ’過濾，及濃縮’而得定量產率（1.8克）自由態胺，為油狀 物。將實例134 (4，1.5克，5.0毫莫耳）與35毫升異丙醇中之 自由態胺合併’並使混合物於回流及氮氣下加熱5.5小時。 使混合物冷卻’並於真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於25〇 毫升乙醚中，將其以30毫升液份之10% HC1水溶液洗條四次 ，以移除極過量胺3。然後，將醚相以IN NaHC03洗滌兩次， 以鹽水洗條一次，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使濃 縮物於矽膠上層析，以在CH2C12中之4%至6%甲醇（含有2% NH4OH)溶離’而得1.98克（3.8毫莫耳，77% ) 5，為黏稠油： 1 H NMR (CDC13 ) 5 7.28-7.21 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 5H), 1.36 (s + m 10H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 517.4 (MH+). 步驟2. (2R,3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-1-{[1-(3·異丙基苯基）環 己基]胺基}丁 -2-醇二鹽酸鹽6之製備 於15毫升CH2C12中之1.98克（3.8毫莫耳）化合物5内，添加6.5 毫升三氟醋酸。將混合物於氮大氣下攪拌1小時，然後濃縮 。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，並以10% Na2C03洗滌 兩次，及以lNNaHC03洗滌一次。使有機層以無水Na2S04脫 88015 -198- 1336320 水乾燥，過濾，及濃縮，而得1.6克（定量）淡黃色油（自由態 驗6)，其通常係繼續進行於下一步驟中，無需特徵繁定。可 使黃色油溶於醚中，並在以醚研製後，以含醚Ηα處理，以 使二鹽酸鹽6沉澱’為白色固體：iHNMR(CDCl3 + CD3〇D液 滴）（5 7.55 (s，1H)，7.45-7.15 机 3H)，6.85 (叫 2H)，6.75 (m，1H)，4.4 (d，J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 8, 14 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (被水遮蔽），2.26 ⑽ 1H), 2.13 (m，2H)，1.79 (m, 2H)，1.59 (m，1H), 1.45-1.25 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 417.3 (MH+). 步驟3· N-((1S，2R)-1-(3,5c氟苄基）-2-幾基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽7之製備 於氮氣下’使化合物6之自由態鹼（1.6克，3.8毫莫耳）溶於 20笔升CH2 CL中，並添加0.87克（7.9毫莫耳）乙酿基咪唾，及 攪拌。15分鐘後，添加30毫升甲醇，接著是15毫升1NNa〇H ’以使伴隨著醯胺形成之酿皂化。在真空中移除ch2 ci2，並 以IN KH2P〇4使混合物中和。於醋酸乙酯中萃取產物，並將 有機相以水，以lNNaHC〇3，及以鹽水洗滌。使溶液以Na2S〇4 脫水乾燥’過遽’及濃縮成油，使其在碎膠上層析，以在CH2 Ci2 中之5% -7%曱醇（含有1% NH4 OH)溶離。匯集含產物之溶離 份’濃縮’溶於小體積乙醇中’並以無水謎中之Q.创JJC1酸 化。自此溶劑混合物濃縮，提供似凝膠物質。可使其溶於 乙醇與醋酸乙酯中，並濃縮成1.65克（3.3毫莫耳，87% )灰白 色固體。以醋酸乙酯研製此固體以移除淡黃色母液，留下 鹽酸鹽7’為白色固體：iHNMRCCDClfCDsOD液滴）6 7.44 (s, 1H), 7.37 (in, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.62 (m, 1H)} 3.94 (m, 1H), 88015 -199- 1336320 3.87 (m, 1H), 3.0-2.94 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)； IR (漫反射）3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628， 1598, 1553, 1460, 1116 公分-1. MS (El) m/z (相對強度）458 (M+，7)，415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28)，117 (17).對(：2711361^202?2+1^ 之 HRMS (ESI)計算值 459.2823， 實測值 459.2837.對 C2 7 H3 6 F2N202.HC1 之分析計算值：C, 65.51 ; H，7.53 ; N，5.66 ; C1，7.16 ; Ff，7.68.實測值：C，65.19 ; Η, 7.70 ; N, 5.67. 實測值；C1，7.08. 實例 71 : N-((lS，2R)-l-(3-(己氧基）-5-氟基苄基）-2-羥基-3-{[1-(3-異 丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽12之製備 圖式3
1) NaOH
F
CH2CI2 3) NaOH v 4)HC! 異丙醇 90 °C 5.5 h
h2
Pd/C EtOH
88015 • 200- 1336320 步驟1. (lS，2R)-l-(3-(苄氧基)-5-氟基芊基)-2-經基-3-{[ι·(3·異丙 基苯基）環己基]胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯（9)之製備 基本上按照實例70步驟1中所述之程序，使自由態鹼化合 物3 (3.9毫莫耳）與化合物8 (0.80克，2毫莫耳）在2〇毫升異丙 醇中’於回流下反應過夜。在進行處理並於硬膠上層析， 以CH/l2中之4%甲醇（含有2% ΝΗ4ΟΗ)溶離後，獲得化合物9 ’為無色漿液(0.92 克，1.5 毫莫耳，74% ): MS (Cl) m/z 605.5 〇ViH+). 步雄 2. N-((lS，2R)-l-(3-(爷氧基）-5-敦基节基）-2-幾基-3-{[1-(3-異 丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽（1〇)之製備 基本上按照實例70之步驟2與3程序，使化合物9 (0.92克，1.5 毫莫耳）轉化成鹽酸鹽10，其係為白色固體：^ NMR (；CDC13 + CD3 OD 液滴）6 7.46-7.25 (m，9H)，6.26 (s，1H)，6.53-6.47 (m，2H)，5·00 (s， 2H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.3 (m, 1H,被水遮蔽），2.14(111，211)，1.88(〇11),1.78(111，2取1.58(111，1玛，1.5-1.3 (m, 3H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 547.5 (MH+). 步驟3. N-((lS，2R)-l-(3-羥基-5-氟基苄基）-2-羥基-3·{[1·(3·異丙 基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽11之製備 在帕爾瓶中，於化合物10 (0.70克，1.2毫莫耳）在70毫升乙 醇中之溶液内，添加0.33克10%鈀/碳。將混合物置於20 psi 氫下’並振盪21小時。過濾此混合物，並將觸媒以乙醇洗 滌。於真空中濃縮，獲得無色油，將其以含醚HC1處理，而 得定量產率之鹽酸鹽11，為白色固體：^NMR^CDCb + CDgOD 液滴）d 7.44 (s，1H)，7.37 (m，2H)，7.28 (m，1H)，6.59 (s，1H)，6.40 ㈣ 1H)， 6.31 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.44 (m, 88015 -201 - 1336320 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) mJz 457.4 (MH+). 步辑4. N-((ls，2RH-(3-(己氧基）-5-氟基芊基）-2-羥基-3-{[i_(3_異 丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽之製備 於3毫升丙酮中之〇.4〇毫莫耳鹽酸鹽^内，添加〇.29毫升（2」 笔莫耳）1-漠基己燒。將混合物加熱至回流，並添加第三-丁 醇鉀在THF (0.6毫莫耳）中之〇.6毫升1M溶液》1.2小時後，使 混合物冷卻’並添加1 N KH2 P04水溶液與醋酸乙酯。將有機 相以1 N NaHC〇3洗滌兩次’並以鹽水洗滌一次，以Na2 s〇4脫 水乾燥’及濃縮。於矽膠上層析，以在CH2 Cl2中之7% -9%甲 醇（含有1% NH4〇H)溶離’提供無色油。以含醚HC1處理，產 生147毫克（0.25毫莫耳，64% )鹽酸鹽12,為白色固體"Η NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）ό 7.45 (s，1H)，7.37 (m，2H)，7.27 (m，1H)，6.50 (s， 1H), 6.43 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.88 (m +1, J = 6.5 Hz, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 10H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H)； MS (Cl) m/z 541.5 (MH+). 實例72 : (lS)-2-[4-(苄氧基）_3·氟苯基]_i_[(2s)-環氧乙烷_2-基]乙 基胺基甲酸第三-丁酯17之製備 88015 -202- l33632〇 圖式4
F
BnBr k2co3 丙明 回流5小時 1)Mg, THF,回流 j〇rBr-
ΒηΟ^γ^ 2) CuBr.SMe2 F THF, -25 °C
15
1) Dowex 50WX2-400
OMe 1) OMe 0Me
PPTS
2) AcBr Et3N 3) KOH
2) (Boc)2〇 THF
步驟1· 1-爷氧基-2-|t基-4-溴苯13之製備 於粉狀K2C〇3(49克’ 350毫莫耳）在250毫升丙酮中之經授摔 懸浮液内，添加6.5毫升（1L3克，59毫莫耳）2_氟基-4_溴酚與7 零升（10克’ 59氅莫耳）溴化午。使混合物於氮氣下回流$小 時。使其冷卻並過濾，以丙酮洗滌殘留K2 C03。移除溶劑， 留下17克灰白色固體。將其以己烷研製兩次，再溶解於25〇 笔升CH2 (¾中，並連續以1〇% Na2 C03、水及鹽水洗滌。使有 機相以NazSO4脫水乾燥，並以脫色炭處理。過濾與蒸發，獲 得1-苄氧基-2-氟基-4-溴苯13 (13.7克，49毫莫耳，83%)，為無 色油，其係結晶成白色固體：1H NMR (CDC13) 5 7.43-7.33 (m，5H)， 7.24 (dd, J = 2.3, 10 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 2, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, lH),5.12(s, 2H). 88015 -203- 1336320 步帮 2. (lS)-2-(4-(爷氧基）-3-氟苯基）-l-[(4S)-2,2-二甲基-1，3·二氧 伍圜-4-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯（15)之製備 將1·芊氧基-2·氟基-4-溴苯13 (7.0克，25毫莫耳）在20毫升無 水THF中之溶液，於20分鐘内，在氮氣下，逐滴添加至1〇毫 升正在回流THF中之1.22克（50毫莫耳）鎂镟屑内，並使混合 物再回流25分鐘，以形成Grignard試劑。使Grignard溶液冷卻 ’並藉由套管，於-25°C下，添加至CuBr-硫化二甲烷複合物（0.52 克，2.5毫莫耳）在15毫升無水THF中之懸浮液内《將褐色懸 浮液於-25°C下攪拌20分鐘，然後在5分鐘内，逐滴添加（2R)_ 2-[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜_4_基]氮丙咬_ι_叛酸第三丁酿μ (3.4克，14毫莫耳）在15毫升THF中之溶液。使混合物逐漸溫 熱至環境溫度’歷經3小時。添加飽和ci水溶液與乙謎 ，並將有機相再以兩份飽和NI^Cl洗滌，及以鹽水洗滌一次 。使;4液以Na〗SO#脫水乾燥，並以脫色碳處理。過遽與濃縮 ’獲得黃色固體’將其以醚/庚烷研製兩次，而得54克（12 毫莫耳’ 86% )化合物15，為乳黃色固體：Ms (α) 468 3 (匪㈣， 446.3 (MH+). 步驟3. (1S，2S)-1_[4-(苄氧基>3-氟基苄基]_2,3_二羥基丙基胺基 甲酸第三-丁酯16之製備 於粗製（合併之固體與母液）化合物15(最高14毫莫耳）在9〇 笔升甲醇中之溶液内，添加12克Dowex 50WX2-400 ,其已廣泛 地以水、曱醇及CHaCl2洗滌及風乾。使混合物溫熱至5〇t：， 並攪拌2小時。將其過遽'，首先以曱醇及甲醇與呢❿之卜 1混合物洗滌。然後，更換接受器，並以丨：丨曱醇：含有1〇 88015 •204- 1336320 % NH4〇H之CH2% ’使產物自樹脂溶離。濃縮濾液，而得2 7 克白色固體。使此固體在氮氣下溶於60毫升無水THF中，冷 卻至0°C ’並添加2.0克（9.2毫莫耳）二碳酸二-第三-丁酯。移 除冰浴’並將混合物於環境溫度下攪拌18小時。使其濃縮 ’並於矽膠上層析，以49 : 49 : 2至58 : 38 : 4醋酸乙酯：庚 烷：甲醇溶離’提供3.0克（7_4毫莫耳，53%，兩個步驟）化 合物 16,為白色固體：1!! NMR (CDC13) 5 7.45-7.30 (m, 5H)，7.01-6.88 (m, 3H), 5.12 (s, 2H)} 4.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ； MS (Cl) m/z 428.2 (MNa+), 406.3 (MH+). 步驟 4. 苄氧基 >3-氟苯基;t & m ；] & 基胺基甲酸第三-丁酯（17)之製備 於氮氣下，將原醋酸三甲酯（0.94毫升，7.4毫莫耳）添加至 化合物16 (2.9克，7.2毫莫耳）在30毫升經揽拌CH2 Cl2中之懸浮 液内。添加對-甲苯磺酸吡錠（18毫克，0.07毫莫耳），並將所 形成之淡黃色溶液攪拌30分鐘，然後濃縮成白色固體。使 此固體溶於30毫升CH2 C12中，添加三乙胺（〇.1〇毫升，〇 72毫 莫耳）’並於氮氣下，使混合物在冰浴中冷卻。於分鐘内 ，逐滴添加剛蒸餾之溴化乙醯（〇·55毫升，7 4毫莫耳），並揽 拌。1小時後，移除冰浴，並添加1 NNaHC03水溶液與CH2C12 。以另外之ci^ci2萃取水相，並使合併之有機相以MgS〇4脫 水乾燥，及濃縮成白色固體。使此固體懸浮於25毫升甲醇 與6毫升THF中，並於氮氣下，在冰浴中冷卻。立即全部添 加6毫升甲醇中之粉狀KOH (0.60克，11毫莫耳）。15分鐘後， 88015 -205- 1336320 移除冰浴，並使混合物回復至環境溫度，歷經70分鐘。使 混合物濃縮，並溶於醋酸乙醋與IN KH2 P〇4水溶液。將有機 相以IN NaHC〇3，然後以鹽水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，及 濃縮。於矽膠上層析，以在庚烷中之20%醋酸乙酯與5%至10 % CH2C12溶離，提供2.0克（5.2毫莫耳，72% )化合物17，為白 色固體：1HNMR(CDC13 )5 7.45-7.30 (m，5H)，6.99-6.86 (m，3H)，5.12 (s, 2H), 4.43 (br, 1H), 3.63 (br, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.39 (s, 9H) ； MS (Cl) m/z 410.3 (MNa+), 388.3 (MH+). 實例73 : N-((lS，2R)-l-(3-氟基-4-羥芊基）-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基 苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽20之製備 圖式5 1) NaOH 2)
^NH
Si〇2 3 天
vO
17 γ OBn F
步驟1. (lS，2R)-l-(3-氟基-4-(芊氧基）苄基）-2-羥基-3-{[l-(3-異丙 基苯基）環己基]胺基}丙基胺基曱酸第三-丁酯（18)之製備 1-(3-異丙基苯基）環己胺鹽酸鹽3之自由態鹼（270毫克’ 1.24 88015 -206- 1336320 毫莫耳）係經由以1NNa0H使該鹽中和，萃取於醋酸乙酯中 ’以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮，而以無色油獲得。使其溶於 10毫升CH2 Cl2中，並於其中，添加化合物17 (280毫克，0.73 耄莫耳）與1.25克矽膠。於真空中移除溶劑，並使在矽膠上 之反應物，於環境溫度下靜置三天。使產物混合物以在α 中之10%甲醇，自矽膠溶離，濃縮，並於矽膠上層析，以在 CH/l2中之4%甲醇（含有2%Νη4〇η)溶離，而得化合物18(238 毫克’ 0.39毫莫耳，54% )，為無色油：ihnmr(CDCi3)占743_ 7.26 (m, 8H), 7.12 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (br, 1H), 3.31 (br, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.0-1.95 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 5H), 1.35 (s+m, 10H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H). 步驟 2. n_((1s，2R)-1-(3-氟基-4-(芊氧基）爷基）-2-¾ 基-3·{[ι_(3_異 丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽（19)之製備 基本上按照實例70之步驟2與3程序，使如上文步驟1中製 成之化合物18 (0.238克’ 0.39毫莫耳）以三氟醋酸去除保護， 並與過量乙醯基咪唑反應。使其接著鹼性水解，在進行處 理’並於矽膠上層析’以在CH2C12中之7% -10%曱醇（含有1 % NlijOH)溶離，且轉化成HC1鹽後，獲得0.19克（0.32毫莫耳 ’ 75% )鹽酸鹽 19 ’ 為白色固體：MS (Cl) m/z 547.5 (MH+). 步驟3. N-((lS，2R)-l-(3-氟基-4-羥苄基）·2_羥基-3-{[1-(3·異丙基 苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽2〇之製備 基本上按照實例71步驟3之程序，使得自步驟2之產物化 合物19(0.19克’ 0.32毫莫耳）’在2〇psiH2下’於54毫克10%鈀 /礙存在下’在3.5小時内去除保護，於過濾，濃縮，及以 88015 -207· 1336320 含醚HC1處理之後，獲得20 (0.16克，0.32毫莫耳定量），為乳 黃白色固體：+CD3OD 液滴）5 7.43-7.27 (m，4H)， 6.86-6.77 (m, 3H), 3.95 (br, 1H), 3.8 (br, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.27 (d,J = 7Hz, 6H) ； IR(漫反射）3251，3113, 3087, 3061，3053, 3028, 2956,2941，2865, 2810,1645,1596,1520, 1446,1294 公分-1. MS (Cl) m/z (相對強度）457 (MH+，99)，459 (5), 458 (25), 457 (99)，439 ⑶，257 ⑺， 218 (5)，202 (3)，201 (9)，96 (4), 77 (3).對 C2 7 H3 7 N2 03 F+Hi 之 HRMS (ESI) 計算值 457.2866,實測值 457.2855.對 C27H37FN203 .HC1.1.5 H20 之分 析計算值：C，62.35 ; H，7.95 ; N，5_39 ;實測值：C，62.63 ; H，7·76 ;N,5.47. 實例74 : 8-(3-異丙基苯基）-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-胺醋酸鹽23 之製備 圖式6
NaN3
TFA ” CH2CI2
步驟1. 8-(3-異丙基苯基）-1，4·二氧-螺[4·5]癸烷各醇（21)之製備 88015 -208- 1336320 基本上按照實例72步驟2中所述之程序，使由3-溴基異丙 基苯形成之Grignard試劑（25毫莫耳）與1，4-環己烷二酮單乙締 縮酮（3_9克，25毫莫耳）反應，於矽膠上層析，以在庚燒中 之20%至30%醋酸乙酯溶離後，獲得醇21 (5.6克，20毫莫耳 ’ 80% )，為無色油，其係在冷卻時結晶成白色固體·· 1 η nmr (CDC13) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5
Hz，1H)，4_0 (m，4H)，2.91 (七重峰，J = 7 Hz，1H)，2.15 (m，4H)，1.82 (br d， J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 259.2 (M-OH). 步驟2. 8-(3·異丙基笨基）-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-疊氮化物（22) 之製備
基本上按照實例69步驟2中所述之程序，使醇21 (5.5克，20 當莫耳）轉化成登氣化物22。使所形成之粗製物質藉碎膠層 析純化，以在庚烷中之3%丙酮溶離。濃縮含產物之溶離份 ，提供Z2克（7.3毫莫耳，36% )化合物22，為無色油：ifJNMR (CDC13) 5 7.33-7.26 (m，3H)，7.17 (m，1H)，3.98 (m，4H)，2.92 (七重峰，J = 7 Hz, 1H), 2.2-2.12 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H). 步驟3· 8-(3_異丙基苯基）-l，4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-胺醋酸鹽23 之製備 基本上按照實例69步驟3中所述之程序，使200毫升乙醇中 又2.2克（7.3毫莫耳）化合物22，在16抽氫下，於〇 7克1〇%鈀 /碳存在下，還原4.5小時。過濾，並以甲苯共沸混合物而 移除溶劑，獲得白色固體，將其以戊烷研製，而產生2· 14克（6·4 88015 -209- 1336320 毫莫耳’ 87% )化合物23，為白色固體：WNMRCCDCIJ占 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (br, 3H), 3.96 (m，4H)，2.90 (七 $，，j = 7Hz，lH)，2.32(m，2H)，2.03(s，3H)，2.0- 1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 259.2 (M-NH2). 實例 75 ·· N-((lS，2R)-l-(3,5·二氟苄基）-2-經基-3-{[i_(3_異丙基苯基） 環己-4-酮]胺基}丙基）乙醯胺26之製備 囷式7
1) TFA 2) Ac-lm ch2ci2 〇h2ci2
步驟1. (lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-{8-(3-異丙基苯基）_ M-二氧-螺[4.5]癸烷-8-胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯（24)之 製備 基本上按照實例70之程序，使化合物23 (3.2毫莫耳）中和， 並與實例134 (4，0.6克，2.0毫莫耳）在正回流之異丙醇（μ毫 88015 -210- 1336320 升）中反應15.5小時。使反應混合物濃縮，並於矽膠上層析 ，以在CH/l2中之4%甲醇（含有2% nj^oh)溶離，以將粗產 物與過量8-(3-異丙基苯基）—Μ—二氧_螺[4 5]癸烷_8胺分離。然 後’使粗產物於矽膠上再層析，以在CH2C12中之1〇%至2〇% 丙酮溶離，而得0.600克（1.04毫莫耳，52% )化合物24，為無 色油：1H NMR (CDC13) δ 7.27-7.20 (m，3H)，7.09 (d，J = 7 Hz，1H)，6.69 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 8.5,14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 575.4 (MH+) 步螺2. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基-3-{8-(3-異丙基苯基） 1，4-二氧-螺[4·5]癸烷-8-胺基}丙基）乙醯胺（25)之製備 基本上按照實例70步驟2與3中所述之程序，使化合物24 (0.600克’ 1 ·04當莫耳）去除保護，乙醯化，及皂化，於妙膠 上層析’以在CH2%中之32.5%丙酮與2.5%甲醇溶離後，而 得乙醯胺25 (335毫克，0.65毫莫耳，62%)，為白色固體：iHNMR (CDC13) δ 7.31-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 5.9 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (s+m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (d，J = 7 Hz, 6H) ; MS (Cl) m/z 517.4 (MH+)· 步騾 3. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-¾ 基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己-4-酮]胺基}丙基）乙酿胺26之製備 於5毫升乙醇與5毫升水中之乙醯胺25 (255毫克，0.49毫莫 耳）内，添加6毫升三氟醋酸，並使混合物於氮氣下回流2小 88015 -211 - 1336320 時。使其濃縮，並溶於10% Na2 C03水溶液與醋酸乙酯中。將 有機相以10% Na2C03，然後以鹽水再洗滌兩次。以Na2S04脫 水乾燥，及濃縮成無色油。在真空中自乙醚蒸發，獲得化 合物26(140毫克，0.30毫莫耳，60%)，為白色固體：WNMR (CDC13) δ 7.35-7.18 (m, 4H), 6.71-6.64 (m, 3H), 5.65 (br, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.4-2.25 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz 6H)； MS (Cl) m/z 473.4 (MH+). 在曱醇溶劑中之LC-MS光譜係於505.4 (MH+CH3 OH)下顯示小信 號，此係由於半縮酮形成所致。IR (漫反射）3311, 2958,1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 公分-1. MS (El) m/z (相對強度）472 (M+，6)，472 (6)，417 (5)，416 (33)，415 (99)， 398 (8)，397 (30), 327 (11)，244 (9)，215 (13)，214 (6).對 C27H34N20^2+¾ 之 HRMS (ESI)計算值 473.2615,實測值 473.2627.對 C27H34F2N203 + 0_5 H20 之分析計算值：C，67.34 ; Η, 7.33 ; N，5.82 ;實測值（av): C, 67.89 ； H, 7.32 ； N, 5.86. 實例 76 : N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-溴苯基）-1-甲基乙基]胺基}-1-(3,5-二 氟苄基）-2-羥丙基]乙醯胺32之製備 88015 212· 1336320 圖式8 Ο
F 32 步羯1· 2'(3-溴苯基）_2·丙醇27之製備 於25毫、升^中，正在6。〇下擾掉之乃毫莫耳澳化甲基鎮内 ，於1〇勿知内，逐滴添加3·溴基苯曱酸甲酯（4.3克，20毫莫 耳）在I升热水THF中之溶液❶然後，使混合物溫熱至環 境溫度’並授拌3.5小時，接著冷卻至ot：，且藉由逐滴添加10 /6 HC1水溶液，使反應淬減。將已酸化之混合物以醋酸乙酯 萃取兩次，並將合併之有機相以1NNaHC〇3，並以鹽水洗滌 。使洛液以Naz SO#脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上層析，以庚 烷中之15%醋酸乙酯溶離，而得4 〇〇克（18 6毫莫耳，93% ) 2 (3_ 溴苯基）-2-丙醇 27，為淡黃色油：iHNMR(CDCl3)(5 7.65(t，J = 2 Hz, 1H)，7,39 (m，2H)，7.20 (t，j = 8 Hz，1H)，！ 78 (br s，1H)，i 57 (s，6H) 88015 •213- 1336320 步驟2. 2-(3-溴苯基）-2-丙基疊氮化物（28)之製備 上述化合物係藉由基本上根據實例12之方法製成。使粗產 物於矽膠上藉層析純化，以庚烷溶離，於是獲得化合物28 ，為無色油：1H NMR (CDC13) 5 7.58 (U = 2 Hz’ 1H)，7.74-7.36 (m，2H)， 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H). 步騾3. 2-(3-溴苯基）-2-丙胺29之製備 上述化合物係基本上根據實例1〇之方法製成。使粗產物於 矽膠上藉層析純化，以在ΟΉ2%中之6%甲醇（含有1%NH4〇h) 溶離，而得化合物29 (7毫莫耳，50%)，為淡琥珀色油：lHNMR (CDC13) ^ 7.67 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.48 (s, 6H). 步螺4. 2-(3-溴苯基）-2-丙胺鹽酸鹽之製備 於醚中之2-(3-漢苯基）-2-丙胺29内，添加含謎HC1。移除溶 劑’提供黃褐色固體’使其溶於小體積乙醇中，並以醋酸 乙酯稀釋。過濾所形成之黃褐色結晶，而得2_(3_溴苯基）_2_丙 胺鹽酸鹽：1H NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）5 7.65 (n m，1H)，7.51 (app t， 2H), 732 (m, 1H), 1.77 (s5 6H) ； MS (Cl) m/z 214.0 (MH+) 步帮5. (lS，2R)-3-{[l_(3-溴苯基）_l·甲基乙基]胺基卜•二氟 苄基）-2-經丙基胺基甲酸第三-丁酯3〇之製備 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使粗 製物質於矽膠上純化，以在CI^Cl2中之4%至6%曱醇（含有1 % NUfOH)溶離，獲得365毫克（0.71毫莫耳，69% )化合物3〇， 為無色油：1H NMR (CDC13) 5 7.52 (m，1H)，7.35 (m, 2H), 7_19 (t，J = 8 Hz， 1H), 6.73 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.29 (m, 88015 -214- 1336320 1H), 2.99 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.37 (s, 9H) ； MS (Cl) m/z 514.2 (MH+). 步螺6. 醋酸（lR，2S)-2-(乙驢胺基)-l-({[i_(3_溴苯基）_i_甲基乙基] 胺基}甲基）-3-(3,5-二氟苯基）丙酯鹽酸鹽31之製備 於2毫升(¾¾中之365毫克（0.71毫莫耳）(ls，2R)-3-{[l-(3-溴苯 基）-1-甲基乙基]胺基}-1-(3,5-二氟字基）-2-¾丙基胺基甲酸第三_ 丁酯30内，添加1毫升三氟醋酸，並將混合物攪拌3〇分鐘。 使其在真空中濃縮，以醋酸乙酿稀釋，並以1〇% Na2 C03，然 後以鹽水洗滌《使溶液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮成 無色油。使其溶於3毫升CH2C12中，並添加172毫克（1.56毫莫 耳）乙酿基咪嗤。2.5小時後’使混合物濃縮，並溶於醋酸乙 酯與1NKH2P04中》將有機相以iNKH2P〇4，以鹽水洗滌，以 Nas S04脫水乾燥，濃縮’及在矽膠上層析。以在Ch2 Cl2中之 4%曱醇（含有1% NH4 OH)溶離，提供黏性固體。使其溶於醚 中’並以含醚HC1處理。濃縮，獲得260毫克（0.49毫莫耳，68 %)化合物31，為白色固體：eNMRCCDClg + CDsOD液滴）5 7.79 (n m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.69-6.62 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 7,13.5 Hz，1H)，2.21 (s，3H)，1.95 (s，3H)，1.92 (s，3H)，1.84 (s, 3H) ; IR (漫反射） 2985, 2958, 2940, 2755, 2738, 2730, 1749, 1645, 1628, 1596, 1569, 1463, 1372, 1227, 1118 公分-1. MS (Cl)m/z (相對強度）497 (MH+，86)，500 (15)， 499 (99), 497 (86), 419 (28), 283 (18), 231 (22), 136 (17), 77 (46), 60 (13), 58 (18).對 C^Hul^OsFaBr+H】之 HRMS (ESI)計算值 497.1252,實測值 497.1248.對 C23H27BrF2N2O3 + HCl + 0.5H2O 之分析計算值：C, 88015 • 215· 1336320 50.89; H，5_38; N, 5.16;實測值：C，5〇.95; Η，5·37; N，5.05. 步驟 7. N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-漠苯基）-1-甲基乙基]胺基}-1-(3,5-二 氟芊基）-2-#丙基]乙醯胺32之製備 於107毫克（〇·21毫莫耳）鹽酸鹽31在10毫升甲醇中之溶液内 ，添加1毫升IN NaOH。將混合物於環境溫度下擾拌45分鐘 ，然後，以IN KH2 P04使反應淬滅，且以醋酸乙酯稀釋。將 有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮成玻 璃態固體。使其溶於甲醇中，並以含醚HC1處理，而得70毫 克（0.14毫莫耳，68%)化合物32，為白色固體：+ CD3 OD 液滴）6 7.69 (s，1H)，7.56 (m，2H)，7.35 (t，J = 8 Hz，1H)，6.71 (m， 2H), 6.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.39 (m，1H)，1.92 (s，3H)，1.83 (s，6H) ; IR(漫反射）3311，3283, 3257, 3249, 3058, 3007, 2757, 1655, 1646, 1628, 1596, 1551，1459, 1116, 697 公分-1. MS (Cl) m/z (相對強度）457 (15)，455 (MH+，97), 458 (17)，457 (99)， 456 (15)，455 (97), 377 (5)，259 (9)，216 (6)，214 (6)，96 (27)，69 (5).對 C2 i H2 5 RC^FaBr+Hi 之 HRMS (ESI)計算值 455.1146,實測值 455.1145. 對 C21H25BrF2N202.HCl + H20 之分析計算值：C，49.47; H，5.54; N, 5.49 ;實測值：C，49.45 ; H，5·50 ; N, 5.54. 實例 77 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[l-(3-乙基苯基）-1-甲基乙 基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺鹽酸鹽39之製備 88015 -216- 1336320 圓式9 〇
Et3B 0Me PdCI2(dppTh K3P04, THF
MeMgBr
THF
34
1) TFA 2) Na2C03 f 3) HCI OH 回流
F 39 1) Ac-lm
2) NaOH
3) HCI 3_乙基苯甲酸曱酯33之製備 化合物33係基本上根據實例7之方法製成。使粗產物於矽 膠上藉層析純化，以在己烷中之2%至3%醋酸乙酯溶離，而 知6.1克（37毫莫耳，93% ) 3-乙基苯甲酸甲酯33，為無色油： lHNMR(CDCl3) 5 7·89_7.84 (m，2H)，7.40-7.33 (m，2H)，3.91 (s，3H)，2.70 (q, j = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 步驟2. 2-(3-乙基苯基）_2_丙醇34之製備 基本上按照實例76步驟1之程序，使3_乙基苯甲酸甲酯33 (6.0克，37耄莫耳）轉化成2_(3_乙基苯基）2丙醇弘（6克，定量） ，其係以淡黃色油獲得，為足夠純，而無需層析：lHNMR (CDC13) (5 7.34 (m, 1H), 7.28 (m3 2H), 7.09 (m, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 88015 -217· 1336320 1.75 (s，1Η)，1·59 (s，6H)，1·25 (t，J = 7.6 Hz，3H)· 步驟3. 2-(3-乙基苯基）-2-丙基疊氮化物35之製備 基本上按照實例69步驟2之程序，但只有在環境溫度下攪 拌1小時，使醇34(6.0克’ 37毫莫耳）轉化成疊氮化物35(6.6 克’ 35笔莫耳’ 94% )，其係以淡黃色油獲得’且為足夠純 ，無需層析：iHNMRCCDClD (?7.25(m，3H),7.12(m，lH)，2.67(q，J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 步驟4· 2-(3-乙基苯基）-2-丙胺36之製備 基本上按照實例76步驟3中所述之程序，使疊氮化物35 (6.6 克’ 35毫莫耳）轉化成胺36 (3.2克，20毫莫耳，56% )，於層 析後’其係以淡黃色油獲得：1H NMR (CDC13 ) (5 7.35-7.24 (m，3H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.25 (t,J = 7.6Hz, 3H). 步驟5. 2-(3-乙基苯基>2-丙胺鹽酸鹽之製備 於醚中之胺36内，添加含醚HC1。移除母液，獲得2-(3-乙 基苯基）-2-丙胺鹽酸鹽，為白色固體：1h NMR (CDC13) <5 8.93 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 147.0 (MH-NH2) 步驟6. (lS，2R)-3-{[l-(3-乙基苯基）-1-甲基乙基]胺基}-l-(3,5-二 氟芊基）-2-¾丙基胺基甲酸第三-丁酯37之製備 基本上按照實例76步驟5中所述之程序，惟使用第三-丁醇 替代異丙醇’使2-胺36(3.0克，18.4毫莫耳）與實例134(43.0克 10毫莫耳）反應，於層析後，獲得經保護之胺37 (3.8克，8.2 88015 -218- 1336320 毫莫耳，82% )，為無色油：1H NMR (CDC13 ) <5 7,27 (m，3H)，7.09 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 步驟7. (2氏38)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙基苯基）小甲 基乙基]胺基}丁 -2-醇鹽酸鹽38之製備 基本上按照實例76步驟6中所述之程序，使經保護之胺37 (3.5克’ 7.6毫莫耳）’以TFA去除保護，而得定量產率之微黃 色油：1H NMR (CDC13) 5 7_25 (m，3H)，7.08 (m，1H)，6.72-6.6 (m，3H)， 3.39 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1H),2.45-2.37 (m,2H), 1.48 (s, 6H), 1.24(t, J = 7·6 Hz，3H).以含醚HC1處理，獲得鹽酸鹽38 (86% )，為白色固 體：MS(CI)m/z363_3(MH+). 步驟8. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[1-(3-乙基苯基）_1_甲基乙 基]胺基}-2-趨丙基）乙醯胺鹽酸鹽39之製備 基本上按照關於實例76步驟6所述之程序，使鹽酸鹽38 (1.1 毫莫耳）轉化成乙醯胺39，於矽膠上層析，以在CH2 Cl2中之8 %至10%甲醇（含有1%ΝΗ4〇Η)溶離之後，其係以無色油獲得 ：1H NMR (CDC13) (5 7.28-7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 6.28 (d, J - 9 Hz, 1H), 4.11 (τη, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 5.2, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 8.4, 14.2 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 5.3, 12 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s，3H)，1.24(t，J = 7_6Hz，3H)·以含醚HC1處理，並濃縮，獲得其 鹽酸鹽39 (0.22克，0·49毫莫耳，45%)，其係以白色固體獲得 88015 -219- 1336320 :1H NMR (CDC13 + CD3 〇D 液滴）<5 7.37 (m，3H)，7.24 (m，1Η)，6.71 (m， 2H), 6.62 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.0 (dd, J = 4,14.7 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m+q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7_6Hz，3H) ; IR(漫反射）3250, 3229, 3053, 2967, 2933, 2876, 2786, 2764,1645,1628,1595,1550,1459,1377,1116 公分·1. MS (Cl) m/z (相對 強度）405 (MH+，99)，407 ⑹，406 (41)，405 (99)，387 ⑺，259 (23)，176 (8)， 164 (18)，148 (7), 147 (19)，77 (15).對 之 HRMS (ESI) 計算值 405.2353,實測值 405.2369.對 C2 3 H3 〇 F2 N2 02 .HC1 + 0.5 Η2 Ο 之 分析計算值：C，61.39 ; H，7.17 ; N，6.23 ;實測值：C, 61.27 ; Η, 7.07 ;N，6.20. 實例78 : (lS,2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基）環 己基]胺基}丙基甲醯胺鹽酸鹽41之製備 囷式10
CH2CI2
MgS04
步驟1. 曱醯基咪唑40之製備 於甲酸（0.76毫升，20毫莫耳，96% )在CH2C12中，正在氮氣 下攪拌之溶液内，於10分鐘内，添加分次3.6克（22毫莫耳） 羰基二咪唑，並將混合物攪拌過夜。添加無水MgS04，並於 88015 •220- 1336320 數小時後，將此混合物過濾，及在真空中濃縮（註：甲醯基 咮岐具揮發性’且此項操作應小心地監測，以提供最大回 收）’而得0.7克虹色結晶。NMR光譜顯示甲醯基咪唑4〇存在 :1H NMR (CDC13) (5 9.15 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.20 (s，1H)。 結晶亦含有咪唑（5 7·71 (s，1H)，7·13 (s，2H))，並將相對吸收峰強 度與相對分子量用以測定甲醯基咪唑在產物中之重量％。 步驟2. (1S，2R)-1-(3,5-_tl氟芊基）_2_幾基-3-{[1-(3-異丙基苯基）環 己基]胺基}丙基甲醯胺鹽酸鹽41之製備 於胺6(209毫克，0.43毫莫耳）在4毫升CH2C12中之溶液内， 在氮氣下’添加125微升（0.9毫莫耳）三乙胺。於此混合物中 ’添加75毫克得自步驟1之固體，其係藉由NMR測得包含63 重量％之甲醯基咪唑(47毫克’ 0.49毫莫耳），並將溶液攪拌20 分鐘《添加甲醇（5毫升），接著是2毫升INNaOH。使混合物 於真空中濃縮，並以IN KH2P04與醋酸乙酯稀釋。將有機相 以IN NaHC03及鹽水洗務’並以Na2 S〇4脫水乾燥。濃縮，並 於矽膠上層析，以在CH2C12中之5%至7.5%甲醇（含有1 % NH4 OH)溶離，獲得無色油。添加醚與含醚HC1，並在真空中 ，自乙醇，然後自醋酸乙酯濃縮似凝膠沉澱物，而得176毫 克（0.37毫莫耳，85%)鹽酸鹽41，為白色固體：iji NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）δ 7·86 (s，1H)，7.39-7.28 (m，4H)，6.67 (m，2H)， 6.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 1, 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 445.3 (MH+). 實例 79 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2·羥基-3-{[l-(3·異丙基苯基） 88015 -221 - 1336320 乙胺鹽酸鹽43之製備 環己基]胺基}丙基）_2_氟醯 囷式11
步驟1. 敗基乙酿基味嗅42之製備 於1_2克（12毫莫耳）氟基醋酸納在25毫升中之漿液内 ，添加1毫升（12毫莫耳）濃HC1，並使燒瓶旋渦打轉（註：此 項操作必須在有效通風櫥中進行；氟醋酸為高度毒性丨）。將 约1茶匙量之無水MgS〇4添加至燒瓶中，並過濾内容物，將 濾紙以15毫升CH2 αζ沖洗。將合併之濾液與洗液置於氮氣下 ’並在20分鐘内，將1.3克（8毫莫耳）羰基二咪唑分次添加至 正在攪拌之混合物中。於稍後40分鐘移除之一液份之njmr 分析，顯示反應幾乎完成。1小時後，添加一茶匙量之MgS〇4 ，並將混合物攪拌過夜。將其過濾，並濃縮，以移除大部 份(:¾¾，留下1.6克淡黃色油。NMR光譜顯示CH2C12、氟醋 酸、咪唑及氟基乙醯基咪唑42存在：^NMRCCDCy) <5 8.26 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.15 (s，1H)，5.40 (d，J = 47 Hz，2H).積分發現此油為 88015 -222- 1336320 28重玄·%乳基乙酿基味吐42 (0.45克’ 3.5毫莫耳，44% )。將 此油以CH2 CL稀釋，以製作溶液，其係為〇.2 μ在42中。 步驟2. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-幾基_3_{[1-(3·異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）-2-氟醯乙胺鹽酸鹽43之製備 於胺6 (0.64毫莫耳）中添加1 NNaOH與醋酸乙酯。將有機相 以更多1 N NaOH、鹽水洗條’然後以Na2 S04脫水乾燥，及濃 縮至265毫克無色油。使此自由態驗在氮氣下溶於3毫升 CH2C12中’並添加氟基乙醯基咪唑42在CH2C12中之3.2毫升 (0.64毫莫耳）0.2M溶液。將混合物攪拌5分鐘，接著添加in KH2 P04水溶液與醋酸乙酷。將有機相以IN KH2 P04、IN NaHC03 及鹽水洗條’以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。於碎膠上層析， 以在CH2C12中之5%甲醇（含有2% NH4OH)溶離，提供無色油 。添加醚與含醚HC1，並於真空中移除溶劑，而產生256毫 克（0.50毫莫耳，78% )鹽酸鹽43，為白色固體：！h NMR (CDC13) δ 9.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.68 (m5 2H), 6.63 (m, 1H), 4.63 (d, J = 47 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.35-2.2 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (tn, 1H), 1.44-1.25 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 477.4 (MH+). 實例80 :怵((13,211)-1-(3,5-二氟苄基）-3-{[1-(3-乙基苯基）-1-甲基乙 基]胺基}-2-經丙基）-2,2-二氟乙醯胺鹽酸鹽44之製備 圖式12 88015 • 223 - 1336320
按照實例56之一般程序，使化合物38轉化成鹽酸鹽44，其 係以白色固體獲得：1H NMR (CDC13)占 9.9 (m，1H)，8.1 (m，1H)，7.35 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 3H), 5.95 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.6 (v br, 1H), 4.37 (ms 1H), 4.10 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 2.80-2.66 (m+q，J = 7.6 Hz, 4H)，2.34 (m，1H)，1.87 (s，6H)，1.26 (t，J = 7.6 Hz, 3H); MS(CI)m/z441.3(MH+). 實例 81 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）乙烷硫醯胺鹽酸鹽46之製備 圖式13
步驟1. 硫乙醯基-N-鄰苯二曱醯亞胺45之製備 使硫基乙醯胺（1.9克，25毫莫耳）懸浮於40毫升CH2a2中’ 並於氮氣下，在冰浴中冷卻。於10分鐘内，經由注射器’ 慢慢添加二氯化g太醯（3.6毫升，25毫莫耳），同時攪拌混合 88015 -224- 1336320 物。混合物暫時變成透明橘色溶液，最後沉積為沉澱物β 攪拌40小時後，使混合物於真空中濃縮（在通風櫥中）。以 己燒研製油性珊瑚色固體《於數分鐘内，將己燒母液落出 沉澱物，將其濾出’獲得0.2克淡珊瑚色固體：1 η nmr (CDC13) (5 7.99 (m，2H)，7.86 (m，2H)，3.08 (s，3H)。以己烷研製後，其餘之 殘留固體係進一步以醚，然後以CH2C12研製。使合併之母液 濃縮至約3克紅色油性固體，使其在矽膠上層析，以在庚烷 中之10%至20%醋酸乙酯溶離。紅色溶離份含有具有相同TLC 滯留（Rf=0.32 ’在庚烷中之20%醋酸乙酯）之產物（濃縮成珊 瑚色固體，0.77克），為珊瑚色固體，其已自己烷沉澱。總 回收為0.97克，4.7毫莫耳，19%。 步驟 2. N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟苄基)-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）乙烷硫醯胺鹽酸鹽46之製備 於3¾升大約0C之CH2 (¾中之164毫克（0.39毫莫耳）化合物6 自由態驗内，在氮氣下，添加固體硫乙醯基鄰笨二甲醯 亞胺45 (80毫克’ 0·39毫莫耳）。將混合物攪拌2〇分鐘，然後 添加3毫升甲醇與3毫升IN NaOH。使混合物溶於醋酸乙酯中 ，並以IN NaOH洗滌兩次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一 次。使其以NazSO4脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上層析，以在 CH2C12中之4%甲醇（含有2% NH4OH)溶離。使含產物之溶離 份濃縮成無色油’使其溶於酸中，並以含酸HC1處理。濃縮 獲得97毫克（0.19毫莫耳，49% )鹽酸鹽46,為白色固體：1!! NMR (CDC13 + CD30D 液滴）（5 7.42-7.37 (m，2H)，7.29 (m，2H)，6.73 (m，2H)， 6.62(m，2H)，4.67(m，lH)，4.10(m，1H)，3.11 (dd，J = 5, 14Hz，1H)，2.96(七 88015 -225· 1336320 重峰，J = 7 Hz, 1H)，2.83 (m，1H)，2.65-2.4 (% 4H，被溶劑遮蔽），2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 475.3 (MH+ ). 實例82 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[l-(3-乙基苯基）小甲基乙 基]胺基卜2-#i丙基）乙烷硫醯胺鹽酸鹽47之製備
基本上按照關於實例81所述之程序，使化合物38 (220毫克 ，〇·5毫莫耳）轉化成標題化合物47，其係以白色固體獲得（79 毫克，0.17 毫莫耳，34%) : MS (Cl) m/z 421.3 (MH+). 實例83:怵((13,2吩1-(3,5-二氟苄基）-3-{[(13)-7-乙基-1，2,3,4-四氫 萘-1-基]胺基}-2-羥丙基）乙烷硫醯胺鹽酸鹽48之製備
基本上按照實例81中所述之程序，使（2氏38)-3-胺基-4-(3,5-二 紙冬基）-l-{[(lS)-7_乙基-1，2,3,4-四氣奈-1-基]胺基}丁 -2-醇二鹽酸 鹽（〇·71毫莫耳）轉化成標題化合物48 (158毫克，0.34毫莫耳， 47% )，其係以白色固體獲得：iHNMR^CDCls) (5 9.5 (br s，1Η)，9·1 (d, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.97 (m, 88015 -226- 1336320 1H), 2.73 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)，1.87 (m，1H)，1.79 (m，1H)，1.23 (t, J = 7·5 Hz, 3H); IR (漫反射）3194, 3029,2964, 2932,2872,1627, 1597,1459,1439,1420,1384,1153,1119,982, 847 公分—1. MS (Cl) m/z (相對強度）433 (MH+，24)，221 (36)，184 (51)， 176 (27)，174 (49)，172 (99)，159 (49)，156 (27)，77 (31)，60 (27)，58 (52).對 CMHwNzOSFi+Hi 之 HRMS (ESI)計算值 433.2125,實測值 433.2114. 對 C24H30F2N2OS.HC1+ H20 之分析計算值：C，59.19; H，6.83; N，5.75 ;Cl，7.28 ; S，6.58 ;實測值：C，59.84 ; H, 6.70 ; N，5·88 ; Cl，6.91 ; S, 6.40. 實例 84 : N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[(lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫 莕小基]胺基}-2-羥丙基）-2,2-二氟乙醯胺鹽酸鹽49之製備
使用類似前文所述之方法，使（2R3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基 _ )-l-{[(lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氯奈-1-基]胺基}•丁 -2-醇二鹽酸鹽（0.33 毫莫耳）轉化成化合物49(88毫克，0.18毫莫耳，54%)，其係 以白色固體獲得：1H NMR (CDC13) 5 7.36 (s，1H)，7.12 (m，2H)，6.71 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.81 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.63 (q5 J = 7.5 Hz, 2H), 2.2 (m} 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 453.5 (MH+). 實例 85 : N-((lS，2R)-l-(3,5·二氟苄基）-3-{[(lS)_7·乙基-1,2,3,4-四氫 88015 •227· 1336320 莕-1-基]胺基}-2-羥丙基）-2-氟醯乙胺鹽酸鹽50之製備
使用類似前文所述之方法，使（2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基 )-l-{[(lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫茶-1-基]胺基}丁 -2-醇二鹽酸鹽（0.0.71 毫莫耳）轉化成化合物50 (248毫克，0.53毫莫耳，74% )，其 係以白色固體獲得：iHNMR(CDCl3) δ 9.85 (br，1H)，8.41 (br, 1H)， 7.45 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.70 (dq, J = 50, 11 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.21 (t,J = 7.5 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 435.3 (MH+). 實例 86 : (lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[(1S)_7·乙基 m4,氫萘小 基]胺基}-2-經丙基甲醯胺51之製備
使用類似前文所述之方法，但無需製成HC1鹽，使（2民33)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-1-{[(18)-7_乙基-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺基} 丁 -2-醇一鹽敢鹽（0.0.31毫莫耳）轉化成化合物51 (70毫克，0.17 毫莫耳，56% )，其係以白色固體獲得。 1 HNMR(CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 88015 •228 - 1336320 6.67 (m, 1H), 5.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.8,14.4 Hz, 1H), 2.90-2.69 (m, 5H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； MS (Cl) m/z 403.3 (MH+). 些微NMR二重線（J= 11.8 Hz)於5 7.73下顯現，試驗上歸因於 產物在氘氯仿溶液中之分子内環化形式。 實例87:1^((18,2尺)-1-(3,5-二氟苄基）-3-{[1-(3-乙基苯基）-1-甲基乙 基]胺基}-2·羥丙基）·2-氟醯乙胺鹽酸鹽52之製備
Η—Ν Π 使用類似前文所述之方法，使化合物38 (150毫克，0.34毫 莫耳）轉化成化合物52 (80毫克，50% )，其係以白色固體獲 # ： 1 H NMR (CDC13 ) 5 9.95 (br, 1H), 8.37 (br m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.67 (τη, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.68 (dq, J = 47, 14 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 423.3 (MH+). 實例88 : (lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[l-(3-乙基笨基）-1-甲基乙基] 胺基}-2-經丙基甲醯胺鹽酸鹽53之製備
88015 •229· 1336320 使用類似前文所述之方法，使化合物38 (0.60毫莫耳）轉化 成化合物53 (130毫克，50% )，其係以白色固體獲得： 1H NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）5 7.95 (s，1H)，7.39-7.31 (m，3H)，7.24 (4 J = 7 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H)，2.80 (m，1H)，2.70 (q，J = 7.6 Hz, 2H)，2.6 (m，被遮蔽，1H)，2.47 (m，1H)， 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 391.3 (MH+). 在純氘氣仿中自由態鹼之NMR光譜，係於（5 7.58下顯示小二 重線（J=11.6Hz)，其係於試驗上歸因於產物之分子内環化形 式。 實例89 : N-((lS，2R)-2-羥基-1-(4-羥芊基）-3·{[1-(3-異丙基苯基）環 己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽54之製備
使用類似前文所述之方法，使（lS)-2-(4-羥苯基）-l-[(2S)-環氧 乙院-2-基]乙基胺基甲酸第三-丁醋（0.78毫莫耳）轉化成化合物 54 (70毫克’ 0_15毫莫耳，19%，3個步驟），其係以白色固體 獲得：1H NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）5 7.49 (s，1H)，7.39 (d，J = 4.6 Hz， 2H), 7.28 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.90 (m，1H)，2_96 (七重峰，J = 7 Hz，1H), 2.83 (dd，1H), 2·62 ⑽ 4H)，2.45 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 439.3 (MH+). 實例 90 : N-((lS，2R)-l-[3-(締丙氧基）-5-氟基:f 基]_2-經基-3-{[l-(3- 88015 • 230· 1336320 異丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽55之製備
使用類似前文所述之方法，使（lS)-2-[3-(埽丙氧基）-5-氟苯基 ]-l-[(2S)-環氧乙坑-2-基]乙基胺基甲酸第三-丁酿（0.61毫莫耳）轉 化成化合物55 (0.31毫莫耳，51%，3個步驟），其係以白色固 體獲得：1H NMR (CDC13 + CD3 OD 液滴）5 7.42-7.27 (m，4H)，6.54 (m， 1H), 6.48 (m5 1H), 6.45 (m, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.4 (m, 被遮蔽，1H)，2.1 (m, 2H)，1_81 (s+m，5H)，1.6 (m，1H)，1.45-1.3 (m，3H)，1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 497.4 (MH+). 實例91 : N-[(lS，2R)-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基）環己基]胺基}-μ 0»塞吩-2-基甲基）丙基]乙酿胺鹽酸鹽56之製備
使用類似前文所述之方法，使（1S)-1-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-嘧吩-2-基乙基胺基甲酸第三-丁酯（ο.%毫莫耳）轉化成化合物 56 (0.51毫莫耳，55% ’ 3個步驟），其係以白色固體獲得： 1H NMR (CDC13) δ 9.8 (br, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.0 (br, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 88015 -231- 1336320 4_15 (m，1H)，3.96 (m，1H)，3.9 (v br，1H)，2.96 (七重峰，j = 7 Hz，1H)，2.86 (m, 2H), 2.7-2.55 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m，3H), 1.28 (dd, J = 1.7, 7 Hz, 6H) ; MS (Cl) m/z 429.3 (MH+). 實例92 : N-((lS，m)-2-羥基-1-(3-羥芊基）-3-{[l-(3-異丙基苯基）環 己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽57之製備
使用類似前文所述之方法，使（lS)-2-[3-(苄氧基）苯基]-i-[(2S)-環氧乙烷-2-基]乙基胺基甲酸第三·丁酯（1.0毫莫耳）轉化成化 合物57 (0.28毫莫耳’ 28% ’ 4個步驟），以無色玻璃狀固體獲 得，其可被粉碎成米黃色粉末：iHNMI^CDCb + CDsOD液滴） δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.12-2 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, φ 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 439.3 (MH+). 實例93 : N-((lS，2R)-l-(3-氟基苄基）-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基） 環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽58之製備
58 88015 -232· 1336320 使用類似前文所述之方法，（lS)-2-(3-氟苯基）-l-[(2S)-環氧乙 烷-2-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯（〇·82毫莫耳）轉化成化合物58 (0.37毫莫耳，45%，3個步驟），其係以白色固體獲得：1H nmr (CDC13 + CD3 OD 液滴）7.45 (s，1H)，7.4-7.35 (m，2H)，7.28 (m，1H)，7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.45-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) mJz 441.5 (MH+). 實例 94 : N-((lS，2R)-l-(3-(庚氧基）-5-氟基苄基）_2-羥基-3-{[i_(3_異 丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽59之製備
使用類似前文所述之方法，使鹽酸鹽Π (〇.4毫莫耳）與i_溴 基庚烷反應，而得標題化合物59 (0.14毫莫耳，34% )，為玻 璃物質，其可被粉碎成灰白色固體：iHNMR(CDC13 + CD3OD 液滴）（5 7.49 (s，1H)，7.37 (m，2H)，7.27 (m，lH)，6.51 (s，1H)，6.45 (s，1H)， 6.43 (s, 1H)，4.05 (m，1H)，3.98 (m，1H)，3.88 (t，J = 6.5 Hz，2H)，2.96 (七重 峰，J = 7 Hz，1H)，2.84 (m，1H)，2.6 (3H,被溶劑遮蔽），2.36 (m，1H)，2.16 (m, 2H)S 2.01 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.5-1.26 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 555.5 (MH+). 實例95 : N-((lS，2R)-l-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）-5-氟基芊 基）-2-羥基-3-{[l-(3-異丙基苯基）環己基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸 鹽60之製備 88015 - 233 - 1336320
使用類似前文所述之方法，使化合物11 (0.4毫莫耳）與1-溴 基-2-(2-甲氧基乙氧基）乙烷反應，而得標題化合物6〇 (〇 21毫 莫耳，52% )，為吸濕性白色固體：iHNMR(CDCl3) 5 9.4(br，1H)， 8.5 (br, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (m，2H)，4.34 (v br，水 H)，4.1 (m，4H)，3.83 (m, 2H)，3.70 (m，2H)，3.58 (m，2H)，3.38(s，3H)，2.96(七重峰，J = 7Hz, lH)，2.8-2.6(m，5H)，2.4-2.2 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) ； MS (Cl) m/z 559.5 (MH+). 實例96 : N-((lS，2R)-l-[3-(烯丙氧基）-5-氟基苄基]_3][(4R)各乙基_ 2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-異硫咣烯-4·基]胺基卜2·幾丙基）乙醯胺 61之製備
使用類似前文所述之方法，使（1s)_2_[3_(烯丙氧基）_5_氟苯基 ]1-[(2S)-環氧乙烷·2_基]乙基胺基甲酸第三-丁酯（〇 毫莫耳）與 (4R)-6-乙基_3,4_二氫_1Η-異硫咣晞_4_胺2,2_二氧化物%毫莫耳） 起反應，並使用類似前文所述之方法（惟不形成HC1鹽）， 使產物進一步轉化成標題化合物61 (〇16毫莫耳，Μ% )，其 88015 -234· 1336320 係以白色固體獲得：WNMRCCDCb) 5 7.22-7.19(11^211),7.13(111, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； MS (Cl) m/z 505.4 (MH+). 實例 97 : N-((lS，2R)-l-(環己基甲基）-3-{[(4R)-6-乙基-2,2_二氧化-3,4-二氫-1H-異硫吭晞-4-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺62之製備
使用類似前文所述之方法，使（lS)-2-環己基-1-[(2S)-環氧乙 烷-2-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯（〇·91毫莫耳）與（4R)-6-乙基-3,4-二氫-1沁異硫咣烯_4-胺2,2-二氧化物（1.15毫莫耳）偶合^於發 膠上藉層析回收所形成之產物，以在CI^Cl2中之3%甲醇（含 有1% NH4〇H)溶離。然後，使此物質轉化成化合物62，其係 以白色固體獲得：MS (Cl) m/z 437.3 (MH+). 實例98:(13,2尺)-1-(環己基甲基）_3-{[(411)-6-乙基-2,2-二氧化-3 4>-氫·1Η-異硫咣烯-4-基]胺基}-2-羥丙基甲醯胺63之製備
88015 -235 - 1336320 使用類似前文所述之方法，使（1S)_2•環己基小[(2S)_環氧乙 烷-2-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯（〇 91毫莫耳）與（4R)_6乙基_3,4_ 二氫-1H-異硫吱烯斗胺2,2_二氧化物（1.15毫莫耳）偶合。使所 形成之產物（0.63毫莫耳，69%)於矽膠上藉層析純化，以在 CH2C12中（3%甲醇（含有丨％ 溶離。然後，使用類似 本文中所揭示之方法，使經純化之偶合物質轉化成標題化 合物63(其係以白色固體獲得）：MS(CI)m/z4233(MH+) 實例99’]^-[(13,211)-1-(3,5-二氟苄基）_3_((13)_7_乙基_1，2,3,4_四氫_ 萘-1-基胺基）-2-經基-丙基]-甲烷磺醯胺（64)之製備
將1毫升二氯甲烷中之3〇毫克起始胺試樣以33微升三乙胺 處理。添加6微升氯化甲烷磺醯在0.5毫升二氯甲烷中之溶液 ’並將溶液攪拌過夜》蒸發溶劑，並藉逆相HPLC分離產物 。質譜獲得m/z = 453.2。 化合物65-78係以類似方式，以各種試劑取代氯化甲烷磺醯 基合成而得。 88015 •236- 1336320 結構 名稱 質譜 H OH H KJ (65) N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基胺基）-2_ 起丙基]-2-¾基-乙酸胺 N 432.8 /〇^nX^nX^L H OH H *1^ (66) 泳[(13,21〇-1-(3,5-二氟苄基）-3-((13)-7-乙基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基胺基）-2· 羥基-丙基]-2-甲氧基-乙醯胺 446.9 ^XX^.Cl H OH H IJ (67) 1^-[(18,21〇-1-(3,5-二氟苄基）-3-((13)-7-乙基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基胺基）-2-羥基-丙基]-丙醯胺 430.9 ^。〜。笔^兮 (68) 2-(2-丁氧基-乙氧基）-N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-((lS)-7-乙基-1,2,3,4-四氣-奈基胺基）·2·經基-丙基] 乙醯胺 532.9 H OH H (69) 5-酮基-己酸[(lS,2R)-l-(3,5-二氟芊 基）-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氣-奈-1· 基胺基）-2-每基-丙基]-酿胺 486.9 〇 H OH H ILjJ (70) N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基胺基）-2_ 羥基-丙基]·ΝΓ，Ν’_二甲基·琥珀醯胺 501.9
88015 •237- 1336320 結構 名稱 質譜 (71) 戊酸[(lS，2R)-l-(3,5-二氟-芊基）-3-((lS)-7·乙基-1，2,3,4-四氣-秦-1-基胺 基）-2-¾基-丙基]-縫胺 458.9 ° Η OH Η ·1^ (72) N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四風-奈-1·基胺基）-2· 經基-丙基]-2-(2-嗣基-壤戊基）-乙醯胺 498.9 (73) 戊-3-烯酸[(lS,2R)-l-(3,5-二氟-苄基)-3-((13)-7-乙基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基 胺基）-2-義基-丙基]-酿胺 456.9 (74) 己-3-烯酸[(lS,2R)-l-(3,5-二氟-苄基）-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基 胺基）-2-#1基-丙基]-醯胺 470.9 (75) 3-晞丙氧基-N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟-苄基）-3-((13)-7-乙基-1,2,3,4-四氫-莕-1-基胺基）-2-起基-丙基]-丙酿胺 486.9 c,A：^ (76) 2,2-二氯-N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟-爷基 )-3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氯-奈-1-基 胺基）-2-喪基-丙基]-乙感胺 485.7
88015 -238 - 1336320 ---—— 名稱 質講 2-氯-N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟-爷基）_3_ ((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫-茶_i_基胺 基）-2-經基-丙基]-乙醯胺 β% 451.7 (77) r 2-溴-N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟-亨基)_3-((lS)-7-乙基-1，2,3,4-四氫-萘_1_基胺 基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺 495.7 (78) ^ -~~~~- 實例100 : Α·由3-(第三-丁基）苯胺製備1-第三-丁基-3·琪苯 將3-(第二-丁基）苯胺（Oakwood , 6.0克，40.21毫莫耳）慢慢添 加至12 N HC1之冷溶液(24.5毫升）中，同時在裝有溫度計之三 頸圓底燒瓶中，於冰/丙酮浴上攪拌。經由添液漏斗，將亞 硝酸鈉之2.9M溶液（16毫升）添加至反應燒瓶中，其速率係致 使/皿度保持低於2 c。在添加至含有蛾化鉀之4.2]y[溶液（1〇〇毫 升）之反應燒瓶中之前，將溶液攪拌3〇分鐘。將反應混合物 攪拌過夜，同時溫熱至室溫。然後，將混合物以己烷/醚溶 液（1: 1)萃取，接著以Η2〇(2χ)、02N檸檬酸（2χ)及飽和NaC1 洗滌。分離有機相，脫水乾燥(Na2S〇4)，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉急驟式層析（100%己烷）純化，而得所要之碘基 中間物（8.33 克 ’ 80% ): 1H NMR (CDC13，300 MHz) <5 1.34 (s，9H)，7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H). 88015 -239- 1336320 Β·由1-第三-丁基-3-碘-苯製備1-(3-第三-丁基-苯基）-環己醇
THF 環己酮 使無水THF (35毫升）中之1-第三-丁基-3-硪-苯（8.19克，31.49 毫莫耳）冷卻至-78°C。添加1.7M第三-丁基If溶液，並同時在 N2(氣體）入口管下，將反應混合物攪拌2小時。添加環己g同 在無水THF (5毫升）中之溶液，並將反應混合物攪拌1小時， 然後轉移至0°C浴液，歷經1小時，及溫熱至室溫，歷經1小 時。以H20使反應淬滅，並以醚萃取。分離有機層，脫水乾 燥(NaS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析（100% CHC13)純化，而得所要之醇（4.73克，65% ):質譜（CI) 215.2 C·由1-(3-第三-丁基-苯基)-環己醇製備1-(1-疊氮基-環己基)3_第 三·丁基-苯 上述化合物係基本上根據實例12之程序製成。使粗製反應 產物藉急驟式層析（100%己烷）純化，而得所要之疊氮化物 。質譜(CI)215.2(M-N3). 由1-(1-疊氮基-環己基）3_第三-丁基-苯製備1-(3-第三·丁基-笨基)-環己胺
EtOH
AcOH 88015 •240- 1336320 在已溶於乙醇(5毫升）中之1-(1-疊氮基-環己基）-3-第三-丁基 苯溶液内’添加醋酸（0.5毫升）與1〇%鈀/碳（〇1〇克，〇 94毫 莫耳）°在19psi下，將反應混合物置於氫化器上3 5小時，然 後經過碎蕩土過濾，並以乙醇沖洗。收集濾液，並於減壓 下濃縮。使其在EtOAc與IN NaOH之間作分液處理。移除水層 ’並將混合物以H20洗滌。分離有機層，脫水乾燥（Na2S04) ’及在減壓下濃縮。使用粗產物，無需進一步純化：質譜(α) 215.2 (M-NH2). E. (lS，2R)-N-[3-【l-(3-第三-丁基-苯基)環己胺基H-(3,5-二氟苄基)-2-禮基-丙基]乙醯胺(79)之製備
使用類似本申請案中所述之其他方法，使得自步驟D之產 物轉變成上述產物。質譜：（Cl) 473.2 (M+H). F·由1-(3-溴苯基)_環己胺製備1-(3-乙炔基苯基)環己胺
Cul
使1-(3,溴苯基）-環己胺（Pharmacia，1M克，4.09毫莫耳）成為 自由態鹼，然後溶於三乙胺（20毫升，M3莫耳）中，接著添 -241- 1336320 加二氯雙（三苯膦）鈀（π)(0·119克，0.170毫莫耳）與碘化銅（〇〇4〇 克，0.211耄莫耳）^將反應混合物加熱至回流，此時經由注 射器添加三甲基矽烷基乙炔（0.85毫升，6.〇1毫莫耳）。回流3 小時後，使反應混合物冷卻至室溫，然後於Et〇Ac與飽和 NaHCOd水溶液）之間作分液處理。收集水相，並以Et〇Ac萃 取（3X)。然後收集有機相，並以飽和NaC1 (水溶液）洗滌，分 離’脫水乾燥（Naz SO#) ’及在減壓下濃縮。使用此粗產物， 無需進一步純化。 使三甲基矽烷基中間物溶於甲醇（5毫升）與1N K〇H (6毫升） 中，並於室溫下攪拌5·5小時。然後，使反應混合物於Et〇Ac 與飽和NaHC〇3 (水溶液）之間作分液處理。分離有機層，脫 水乾燥(NaaSO4) ’及在減壓下濃縮《使殘留物藉急驟式層析（5 %MeOH，94.5% CHC12，0.5%NH4OH)純化，而得所要之胺（0.35 克，31%):質譜(CI)183.1(M-16)。 G. (lS，2R)-N-{l-(3,5-二氟苄基）-3-[1-(3-(乙炔基苯基）環己胺基】-2-羥基-丙基}乙醯胺（80)之製備
使用類似本申請案中所述之其他方法，使得自步騾F之產 物轉變成上述產物。質譜分析：（CI)441.2(M+H). a (lS，2R)-N-(l-(3,5-二氟芊基)-3·{1-13-(2,2_二甲基丙基)苯基]環己 胺基}-2·幾丙基）乙醯胺(81)之製備 88015 -242· 1336320
所要之產物係使用類似本申請案中所述之其他方法製成。質错：（CI) 487.2 (M+H)，509 (M+Na). 實例101 : Α·下文抑制劑之合成，基本上係使用上文實例56中所述 之相同偶合條件進行，惟使用如下述之羧酸起始物質變炎。 R =
F F R-COOH HOBt, EDC_. ~DMF~~" R MH+ 445.2 (1S，2R)戊酸{1-(3,5-二氟-爷基）-3-[1-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]-2-羥基-
(82) 丙基卜醯胺 473.3 (1S，2R)庚酸{1-(3,5-二氟-爷基）-3-[1-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]-2-經基_ (83) 丙基卜醯胺 ，irX) 485.3 (1S，2R)2-環己基-Ν-{1-(3,5-二氟-苹(84) 基）-3-[1-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]-2-羥基-丙基卜乙醯胺 V。〜519.2 (lS，2R)2-(2-丁氧基-乙氧基)·Ν-{1- (s5) (3,5-二氟-爷基）-3-[l-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]-2-#呈基-丙基卜乙酿胺 88015 -243 - (86)1336320 473·2 (1S，2R)5-酮基-己酸{i_(3,5_二氟 _罕 基）-3-[l-(3-乙基-苯基）_環丙胺基 2-羥基-丙基卜醯胺 (87) ‘rp^N: 488·2 ㈤取取七-阳-二氟-罕基)_3-[l_(3- 乙基-苯基）-環丙胺基]·2-經基-丙 基）-Ν·，Ν-二甲基-琥珀醯胺 Β.經二取代芊胺衍生物之製備大致上係按下述進行··
R =
(88) 421.2 (lS，2R)N-[3-(5-第三-丁基 _2_羥基- 苄胺基）-1-(3,5-二氟-宇基）_2·經基_ 丙基]-乙醯胺
506.9 (lS，2R)N-[3-(2,5-二溴-节胺基）4-(3} 二氟-爷基）-2-幾基-丙基]_乙酿胺 (89)
實例101A
[(lS，2R)N-[3-[3-溴基-5_(2,2·二甲基-丙基)-苄胺基]_1_(3,5_二氟；基 )-2-經基-丙基]-乙醯胺】(90)之製備
F
於二溴基苄胺（1S，2R) Ν-[3-(2,5·二溴-罕胺基H-(3,5_二氟·罕基）· 88015 • 244- 1336320 2-羥基-丙基]-乙醯胺（0.504克，l.OmM，1當量）中，添加新戊 基碘化鋅（20毫升，10當量）之0.5MTHF溶液，及與二氯甲烷 複合之0.082克（0.1 mM，0.1當量）[1，1'_雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]二氯鈀（n)(Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2)。將反應混合物於室溫下攪 拌過夜。以飽和NH4C1水溶液（20毫升）使反應淬滅，並以醋 酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫 水乾燥，及濃縮。使化合物（90)藉HPLC純化，產生0.055克（11 % ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-9.00 (m, 1Η), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 (bs, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.87 (s, 9H) ； 13 C NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 170.0, 164.4, 164.2, 161.1,160.9,144.2,142.9, 134.2, 133.9,131.8, 131.0, 121.6, 112.9, 112.6,102.2, 69.3, 53.5, 50.1, 49.1, 35.4, 32.1, 29.6,23.0； MH+(CI)： 497.2.
實例101B
化合物2_[(18,211)1^-{1-(3,5-二氣爷基）-3-[3-(2,2-二甲基丙基）-5-乙 基-苄胺基]-2-經丙基}-乙醯胺]，係經由使實例1〇1Α(化合物2) 與BEt3、鈀觸媒及磷酸鉀反應而製成^ MH+ (CI) : 447.2.
實例101C
[(lS，2R)N-{l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[l-(3-丙-1-炔基-苯基）-環丙 88015 -245- 1336320 胺基]-丙基}-乙醯胺]5_之製備
於（lS，2R)N-[3-[l-(3-溴苯基）_環丙胺基]·ι_(3,5-二氟-字基）-2-經基 两基]-乙醯胺生(0.227克，〇.5mM)在Et3N(2毫升）與DMF(0.5毫 升）中之溶液内，添加PdCl2(PPh3)2。使反應混合物冷卻至-30 °C，並使丙晞氣體起泡經過，歷經1分鐘。密封反應管，並 將混合物攪拌2分鐘’然後添加Qil (0.001克）。於室溫下，在 密封管中再攪拌10分鐘後，反應混合物之顏色從黃色變成 深褐色。將反應物於50°C下加熱48小時，冷卻至室溫，過濾 ’及汽提溶劑。藉HPLC純化；產量0.030克（15% ) ; MH+(CI): 413.2. 實例102 A· N-(lS，2R)-[l-(3,5-二氟-爷基）·2-幾基-3-[(lS)-(7-異丁基-1，2,3,4-四 虱秦-1-基胺基）]-丙基]-乙酿胺之製備
使醋酸鈀（Ιίχο·2當量，0.07毫莫耳，15 8毫克）與2_(二_第三_ 88015 -246· 1336320 γ基膦基）聯苯(o.i當量，α〇35毫莫耳，1〇5毫克）溶於_(2 笔升）中，並以表面Ν2 (氣體）滌氣脫氧5分鐘。然後，將溴 化物（1當量，0.352毫莫耳，200毫克），以固體添加至此溶液 中，接著是異丁基溴化鋅（在THF中之〇.5Μ溶液，3當量，u 笔莫耳，2.1毫升）。將反應物於環境溫度及^(氣體）大氣下 攪拌過夜。12小時後，使反應物於Et〇Ac與〇之間作分液 處理，並萃取3X至EtOAc中。將合併之有機萃液以鹽水洗滌 ’並以Na] S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用己燒中之_ 50% EtOAc，於Si〇2上管柱層析’獲得純的所要之B〇c保護產 物（148 毫克 ’ 77% 產率）M+Na+ (CI) = 567.2
Boc基團之移除係經由使上述化合物溶於二氧陸圜中之 4NHC1(1毫升）内，並在環境溫度及n2(氣體）大氣下攪拌1小 時而達成。濃縮所形成之白色混濁混合物，而得最後產物（1〇〇 毫克，85% 產率）1H NMR (CD3 OD) : 5 7.3 (s，1H), 7.15 (s，2H)，6.9 (m， 2H), 6.8 (m, 1H), 4.6 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), · 1.85 (m, 1H), 0.9 (m5 6H). M+H+ (Cl) = 445.2 B. N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基)-3-[(lS)-7-(2,2-二甲基丙基）-l，2,3,4- 四氫-荅-1-基胺基]-2-羥丙基}-乙醯胺之製備
88015 -247 1336320 新戊基鋅係根據 Tetrahedron Letters, 1983,第 24 卷，第 3823-3824 頁 中之程序製成。於溴基四氫莕胺（1當量，8毫莫耳，1.71克） 中，添加粗製新戊基氯化鋅懸浮液（3當量，24毫莫耳，48毫 升），接著是 Pd(dppf)Cl2 ·012α2(0.05 當量，0_4 毫莫耳，330 毫 克）。將反應物於環境溫度及ν2(氣體）下攪拌過夜。此懸浮 液迅速地轉變成黃色，而最後轉變成帶紫色過夜。12小時 後，以NH4 C1 (水溶液）使反應淬滅，並以EtOAc萃取3χ。將合 併之有機萃液以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使用CH2C12中之2 — 10% MeOH，於Si02上管柱層析， 獲得所要之新戊基四氫莕胺（1.5克，86%產率yHNMI^CDC^) ：δ 7.15 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (s, 2H), 2.0 (m, 2H)，1.7 (m, 2H)，1_6 (寬廣 s, 2H), 1.0 (s, 9H) ; M-NH2 + (Cl) = 201.2. 最後化合物係如前文所述，經由環氧化物開環、保護基去 除保護及乙醯化作用合成而得：M+H+(CI) = 459.2. C. N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氣卞基）-2-經基異丙稀基-苯基）-壤 丙胺基]-丙基}-乙醯胺之製備
將醋酸鉀（5 當量，8.8 毫莫耳，0.864 克）、（dppf)PdCl2 · CH2C1: 88015 -248 - 1336320 (0.04當量，0.0704毫莫耳’ 57.5毫克）及二硼試劑（1.15當量，2.03 氅莫耳，0.515克）’接著是溴化物（1當量，1克，丨76毫莫耳） 與DMF (7毫升），添加至燒瓶中。使混合物經由表面下(氣 體）滌氣而脫氧，並於8(TC及N2(氣體）下攪拌過夜。一旦開 始加熱，反應物即轉變成褐色。18小時後，使反應物於Et0Ac 與％ 0之間作分液處理，並以Et〇Ac萃取3χ。將合併之有機 萃液以鹽水洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，並在真空下移除溶劑 之前進行過濾》使用己烷中之20 —50% EtOAc之快速Si02管柱 ’獲得純二羥基硼烷酯。（0.75克，69%產率yHNMR^CDgOD) :δ 7.6 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.8 (dd, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (m, 12H), 1.2 (m, 4H). M+Na+(CI) = 623.2 將硼酯（1當量’ 0.167毫莫耳’100毫克），接著是pd(pph3 )2C12 (0.1當量，0.017毫莫耳，11.7毫克）、2-溴基丙埽（1.2當量，0.2 毫莫耳’ 24.2毫克’ 17.8微升）、2MNa2C03(水溶液）(1.5當量 ’ 0.25 毫莫耳，0.125 毫升）及最後是 7 : 3 : 2 DME: H2 O: EtOH (0.7 毫升），置於裝有攪拌棒之反應小玻瓶中。密封小玻瓶，並 將反應物預先攪拌15秒，然後於160°C下，在正常吸收含量 下’微波7分鐘，並打開固定停留時間（使用個人用化學微 波反應器）。使反應物於EtOAc與Η2 Ο之間作分液處理，並以 EtOAc萃取3x。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥，及過濾，接著在真空下移除溶劑。經由Si02管柱， 使用己烷中之10 — 35% EtOAc進行而純化，獲得純Boc保護之 苯乙烯化合物（45.9毫克，53%產率）M+Na+(CI) = 537.2 88015 -249· 1336320
Boc基團移除係於0°C下，經由將上述經保護之化合物以1 :4TFA : CH2C12處理而達成。將反應物於〇°C下攪拌2小時， 然後濃縮，而得所要之產物。HPLC純化獲得所要之純產物（7 毫克，36% 產率）：M+H+(CI) = 415.2 D. N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟苄基）·2-羥基-3-[l-(3-異丙基苯基）-環丙 胺基]-丙基}-乙醯胺之製備
於添加5% Pd-C DeGussa觸媒（未經度量之量）之前，使Boc胺 (1當量，0.1毫莫耳，55.4毫克）溶於EtOAc中。將空氣自燒瓶 抽除，然後施用N2(氣體）之氣瓶。將混合物於環境溫度下 攪拌4小時，此時HPLC-MS測得反應已完成。經過矽藻土過 濾，接著藉真空移除溶劑，造成純淨粗製還原物質（56.7毫克 ，定量）M+H+(CI) = 517.3.
Boc基團之移除係經由使上述化合物溶於50 : 50 TFA : CH2C12 中，並在環境溫度及N2(氣體）大氣下攪拌1小時而達成。濃 縮所形成之溶液，而得最後產物（41.6毫克，定量）：iHNMR (CD3 OD) δ 7.4 (s, 1Η), 7.25 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.7 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.2 (d, 6H), 1.2 (m, 4H). M+H+ (Cl) = 417.2 88015 -250- 1336320 實例103
AICl3+B「2 80°C 40%
(dppf)2PdCI2:DCM(1:1) 2M K3 P04水溶液 1M BEt/THF 回流 84%
步驟1 : 化合物1轉化成化合物2，係基本上根據實例1之方法進行 。使所形成之粗產物藉急驟式管柱層析純化，獲得化合物2 ，為固體：TLC(10%EtOAc/ 己烷）Rf=0.48; MH+(CI)295.0 (79Br). 步驟2 : 乙基之鈀所媒介之轉移至芳基溴化物上，係如前述獲得化 合物3:產率：84% ; MH+(CI)245.2. 步驟3 : 88015 - 251 - 1336320 肟之形成係如前述進行，獲得化合物4。產率：97% ; MH+ (CI) 260.2. 步驟4 : 月亏還原成胺係如前述達成，而得化合物5 :產率：91% ; MH+ (CI) 229.2. 步驟5 : 環氧化物開環係如前述進行：產率：79% ; MH+ (CI) 545.3. 步驟6
Boc去除保護與乙醯化作用係如前文所述進行。使所形成 之非對映異構物混合物藉逆相HPLC純化，獲得： N-(lS，2R)-(l-(3,5-二氟苄基）-3-[7-(2,2-二甲基丙基）-5-乙基-1，2,3,4-四風奈-1-基胺基]-2-起丙基}乙酿胺之兩種異構物。 異構物 1 : MH+(CI)487.3. 異構物 2: MH+(CI)487.3. 實例104 : 3,5-二取代苄胺衍生物之合成 A.得自3,5-二-第三-丁基溴苯之3,5-二-第三-丁基苯甲腈
月青基本上係根據 Dudley, D. A.等人，Λ/βί/. C/zem. 2000, 43, 4063-4070中所詳述之程序被引進。使粗產物藉急驟式層析(Rf= 0.68 ，在10% EtOAc /己烷中）純化，而得所要之產物，為白色固體 ：1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (s, 1Η), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.33 (s，18H);質譜(CI): 175.1. 88015 - 252 - 1336320 Β· 3,5-二-第三-丁基芊胺
LiAIH4 h2N 於無水THF (10毫升）中之3,5-二-第三-丁基苯甲腈（863毫克， 4.02氅莫耳）内’在〇c下’以一份添加氫化鐘銘（3〇4毫克，8·〇 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時，此時使 反應淬滅(0.2毫升水’接著是0.2毫升15%氩氧化斜溶液與〇.6 毫升水）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後經過矽 藻土（CI^Cl2溶離）過濾。接著，使濾液濃縮，並使用於下一 反應，無需進一步純化：1H NMR (300 MHz，CDC13 ) ά 7.33 (s，1H)， 7.16(d，J = 1_8 Ηζ，2Η)，3·86 (s，2Η)，1.33 (s，18H);質譜（Cl): 203.2 (Μ-ΝΗ2). 使用類似本文中所揭示之方法，將自由態胺進一步精巧地 進行，以形成最後產物。 C. N-[(lS，2R)_3-(3,5-二-第三丁基 _爷胺基）_；1_(3,5_二氟芊基)_2_禮 丙基1乙醯胺
上述化合物係使用類似前述之方法製成^ iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) δ 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.61 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 88015 -253 - 1336320 2.90-2.65 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.32 (s, 18H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13 ) δ 170.5, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 151.0, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 137.3,122.6,121.5,111.9 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C)} 101.8 (t, J = 25.3 Hz, 1C), 70.1, 54.2, 53.6, 50.7, 36.1, 34.7, 31.4, 23.2 ； MH+(CI) ： 461.3. D. N-[(lS,2R)-3-(3,5-二溴基苄胺基)-l_(3,5-二氟苄基）-2-經丙基】乙 醯胺
標題化合物係使用類似前述之方法製成。所需要之二溴基 芊胺係經由以氮來源與還原劑處理市購可得之醛而製成。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 6.68 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.3,4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1H)，2.67 (d，J = 3.0 Hz，2H)，1.93 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.4, 163.0 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 143.9, 141.7 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 132.8, 129.8, 123.0, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C), 102.2 (t, J = 25.3 Hz, 1C), 70.7,52.9,52.8,50.5,36.1,23.3； MH+(Cl) ： 505.0 (79Br X 2). 實例105 : 峨淀衍生物之合成
TMSCN Me2NCOCI NC N
此腈基本上係根據 Omstein, P. L.等人，J. MM. CAem. 1991，％ 90- 88015 -254· 1336320 97之方法被引進。經過矽膠（CH2C12溶離）過濾粗產物，獲得 產物，為白色結晶性固體：iHNMRpOOMHACDCld <5 8.64(d，J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 1.7Hz, 1H) ； MH+ (Cl) ：139.0 (3 5 Cl). A. 2-氛基-4-異丙基p比淀
2-氰基-4-異丙基p比淀係根據Omstein，P. L.等人，《/.她3.(1%側· 1991，34, 90-97 之方法合成：MH+ (Cl) : 147.1. B. 2-氛基-4-第二-丁基p比淀
2-氰基-4-第三-丁基卩比咬係根據Omstein, P. L.等人，J· Mei/· CAem. 1991, 34, 90-97 之方法合成：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H) ；MH+(CI) ： 161.1. C. 2-氛基-6-新戊基p比淀
nc k, 2-氰基-6-新戊基p比淀係根據Omstein, RL.等人，J· Med. CAem. 1991， 34, 90-97之方法，自2-新戊基吡啶合成：Rf= 0.62，在20% EtOAc / 己烷中；MH+(CI) : 175.1. D.得自2-溴基吡啶之2-新戊基吡啶 88015 - 255 - 1336320 rN：rBr ^
Pd(dppf)CI2 新戊基氯化鋅之溶液係根據Negishi, E.-I.等人，TfeiraAei/raw Zeii. 1983, 24, 3823-3824 之方法製成。 將2-溴基吡啶（Aldrich，0·48毫升，5.0毫莫耳）及與二氯甲烷 (1 : 1)複合之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II) (Aldrich，200毫克，0.25毫莫耳），添加至新戊基氯化鋅懸浮 液中。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌21小時，然後添加 飽和氯化銨溶液（25毫升）。以醋酸乙酯萃取（3X)混合物。使 合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮 。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以1 NHC1洗滌。分離水層， 以lONNaOH(水溶液）鹼化，並以CH2C12萃取。使有機層脫水 乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮，而得2-新戊基吡啶 ，為油狀物：Rf= 0.33，在 5% McOH/CH2C12 中。 E. 2-氰基-4-新戍基吡啶
此轉變係根據 Dai，C.與 Fu, G. ·/. C7zem. Soc. 2001, /23, 2719-2724 之方法進行。使粗製殘留物經過小矽膠填充柱（20%醚/己 燒溶離）’藉過滤純化’獲得2-氰基-4-新戊基p比淀：Rf= 0.25 ，在 20% Et20 / 己烷中；MH+(CI) : 175.1. F. 4-氛基-2-新戊基p比淀 88015 -256- 1336320
合成2-氰基-4-新戊基吡啶之方法，係用以使2-氯基-4-氰基 吡啶（Oakwood)轉化成4-氰基-2-新戊基吡啶：Rf= 0.47，在10% MDAc / 己烷中；1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8·73 (dd，J = 4.9, 0.7 Hz， 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 0.96 (s, 9H) ； MH+ (Cl) ： 175.1. G. 2-環烷胺基-4-新戊基吡啶
於2-氰基-4-新戊基吡啶（380毫克，2.2毫莫耳）在無水THF (6 毫升）中之溶液内’在室溫下，連續添加異丙醇鈦（IV)(0.7毫 升’ 2.4毫莫耳）與溴化乙基鎂（10 μ，在THF中，4.3毫升，4.3 毫莫耳），並激烈攪拌。30分鐘後，添加1毫升水《將驟冷 之反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後經過矽藻土（1〇% iPrOH/CHCl3溶離）過濾。在減壓下濃縮濾液。使粗製殘留物 藉急驟式層析(Rf= 0.26，在10% McOH/CH2C12中）純化，而得166 毫克所要之產物，為油狀物：MH+ (CI) : 205.1. 兄 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3-{[4-(2,2-二曱基丙基)峨啶-2-基甲 基]胺基}-2-幾丙基）乙醯胺
88015 •257· 1336320 上述化合物係藉由類似本文中所揭示之方法，製自2-氰基-4-新戊基吡啶。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.39 (d，J = 5.0 Hz, 1H)， 7.03-6.92 (m, 2H), 6.72 (app d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 9.0,2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 14.3,4.7 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 0. 91 (s, 9H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.3,162.8 (dd, J = 248.2,13.0
Hz, 2C), 157.7, 149.8, 148.3, 142.3 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 124.62,124.56, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 2C), 101.8 (t, J = 25.1 Hz, 1C), 71.0, 54.1, 52.9, 51.5, 49.5, 35.7,31.7,29.3,23.1 ； MH+(Cl) ： 420.2. 1. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-3-{l-[4-(2,2-二甲基丙基）吡啶-2_基 J 環丙胺基}-2-幾丙基）乙醯胺
上述化合物係藉由類似本文中所揭示之方法，經由使2-環 烷胺基-4-新戊基吡啶與實例134偶合而製成。然後，將已偶 合之產物進一步精巧地進行，而得上述化合物。iHNMR (300MHz，CDC13) 5 8.35(d，J = 5.1Hz，lH)，6.89(dd，J = 5.1，1.0Hz，lH)， 6.80 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), •2.96 (dd, J = 14.3,4.6 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.16 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 0.90 (s, 9H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.0, 163.3 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 162.2, 149.4, 147.5, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 123.2,120.9,112.0 (dd, J = 16.9,7.4 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.1 Hz, 1C), 71.1, 88015 -258- 1336320 63.6, 53.4, 52.6,49.7, 49.4,42.7, 35.8, 31.7, 29.3,23.2, 19.0, 18.5 ； MH+(CI) :446.2. J. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-3-{【2-(2,2-二甲基丙基)吡啶-4-基甲 基]-胺基}-2-幾丙基）乙醢胺
上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成。1HNMR | (300 MHz, CDC13) δ 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.93 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 0.94 (s,9H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.4, 162.7 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 160.2,148.7, 148.0, 142.0 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 123.9, 120.3, 111.8 (dd, J = 16.9,7.5 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C), 70.5, 53.4, 52.6, 51.7, 50.8, φ 36.0,31.9,29.5,23.1； MH+(Cl) ： 420.2. K. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-[(4-異丙基吡啶-2-基甲基 )-胺基】丙基}乙醯胺
上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成。1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 88015 259· 1336320 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.61 (tt, J = 9.0,2.2 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.05-2.70 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) 5 170.4, 162.7 (dd3 J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 158.8, 157.4, 148.9, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 120.9, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C), 101.7 (t, J = 25.3 Hz, 1C), 70.8, 54.0, 53.2, 51.6, 35.7, 33.5, 22.9 ； MH+ (Cl) ： 392.2. 1^.]^-{(18,2玛-1-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-丨1-(4-異丙基吡啶-2-基)-環丙胺基】丙基}乙醯胺
上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成。MH+ (CI) :418.2. 氟芊 M. N-【(lS，2R)-3-[(4-第三-丁基吡啶_2_基甲基）胺基Η-ρΑ 基)-2-幾丙基]乙酿胺
T T 上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成。iHNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.65 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H)} 4.26 (br s, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.05-2.70 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) ； 13 C NMR (75 MHzs CDC13) δ 170.3, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 161.2, 157.9,148.8, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 119.6, 88015 -260- 1336320 119.5, 112.1 (dd, J= 16.9, 7.5 Hz, 2C), 101.8 (t,J = 25.3 Hz, 1C), 70.9, 54.3, 53.1,51.7,35.8,34.7,30.4,28.7,23.1； MH+(Cl) ： 406.2. 1\.]\-[(18,211)-3-[1-(4-第三-丁基吡啶-2_基）環丙胺基】-1-(3,5-二氟 苄基)-2-幾丙基]乙醯胺
上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成。iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.50 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H)} 1.89 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.10 (m, 4H)； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.0,162.9 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 162.5,160.8, 148.2, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 118.2, 115.6, 112.0 (dd, J= 16.9, 7.5 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C)5 70.9, 52.6, 49.4, 43.1, 35.9, 34.8, 30.5, 23.2, 18.8, 18.7 ； MH+(Cl) ： 432.2. O. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3-{[6-(2,2-二甲基丙基 >比啶-2-基甲 基]-胺基}-2-羥丙基）乙醯胺
上述化合物係基本上根據前文所述之方法製成^ 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ά 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 9.〇s 2.2 Hz, 1H), 1336320 6.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.93 (dd, J = 14.2,4.9 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 0.95 (s, 9H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.0, 162.8 (dd,J = 248.2, 13.0 Hz, 2C), 159.8, 157.6,142.2 (t, J = 9.1 Hz, 1C), 136.3, 123.3, 119.6, 112.0(dd, J= 16.9, 7.5 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C), 70.8, 54.2, 52.8, 51.6, 51.5, 35.7, 32.0, 29.5, 23.2 ； MH+ (Cl) ： 420.2. 實例106
步驟1. 環氧化物以1-(3-溴苯基)環丙基胺開環
將N-BOC-l-(3-溴苯基）胺基環丙烷（15,60克，5〇 2毫莫耳）以二 氧陸圜中之4NHC1 (50毫升）處理，並攪拌2小時。在真空中 蒸發揮發性物質，並使殘留物溶於IN NaOH (250毫升）中。〆 乙醚（2X200毫升）萃取混合物。將合併之瞇萃液以鹽水= 升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），然後過濾，及在真空中蒗發 ’提供胺自由態驗。 〜 使胺自由態鹼溶於2_丙醇（25〇毫升）中，並访 5.0克’ 50.2毫莫耳）。將混合物加熱至回流， (15.0 克， 並添加環氧化物 流，歷經22小時 88015 -262- 1336320 ，並使其在環境溫度下靜置3 &。藉HpLC之分析_示主要為 所要之產物，且殘留之一些起始環丙基胺未經反應。起始 環氧化物已被消耗。在真空中移除揮發性物質，並使殘留 物藉矽膠急驟式層析（以2 : 1己烷/醋酸乙酯溶離）純化，提 供最後產物（13.68克，53%)。 LC-MS . [M+H]-511，513，Rt = 2.31 分鐘，phen〇menexLunaC18(3〇 公分X 4.6毫米），20-70% CH3 CN /水/ 〇丨％三氟醋酸，在2幻分 鐘内，流率1.5毫升/分鐘。 步驟2. S，R 1-(3,5-二氟苄基溴苯基）環丙胺基)】_2幾丙 基胺之製備
將Boc-保護之胺（13.5克，26.7毫莫耳）以二氧陸圜中<4ΝΗα (30毫升）處理。添加甲醇（15毫升），而在沉澱物沉積之前， 混合物變成均勻。將混合物攪拌3小時，然後於真空中移除 揮發性物質。使殘留物溶於IN NaOH (150亳升）中，並以乙驗^ (3 X 100毫升）萃取混合物。將合併之醚萃液以鹽水（5〇毫升） 洗滌’脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中蒸發，而得 所要之胺（6.5克），其係直接使用於下一步驟。 步驟3· 化合物（編號）之製備 88015 -263 - 1336320
上述產物係基本上根據實例56之程序製成，使用酷酸作為 該酸。所要之產物係以白色固體獲得（11.75克，97% )。LC-MS 分析顯示純度 94%。LC-MS : [M+H] = 453,455，Rt= 1.86 分鐘， PhenomenexLunaC18(30 公分 X4.6 毫米）,20-70% CH3CN / 水 / 0·1 %三氟醋酸，在2.33分鐘内，流率1.5毫升/分鐘。 實例107
nh2-hci •V (S) A. 5-溴基-7-乙基-1-四氫莕酮之製備（註1)
此溴化作用係基本上根據Cornelius, L.A.M. Combs, D.W.,合4 if 信期刊（Synthetic Communications) \994, 24, 2711-27秘）之瑕终進行。 使用矽膠急驟式層析（Biotage急驟式75，10 : 1己烷：MTBE) 分離產物，而產生經純化之產物（7.4克，75% )。 LC-MS分析顯示有伴隨著所要產物共溶離之二溴基產物存 在。將此物質取用至下一步驟，並分離。 B. (R)-7-乙基-5-溴基四氫荅-1-醇 88015 -264- 1336320 ο
(R) 成之產 上述產物係基本上根據實例2之方法製成β使所形 酉旨）純化 物藉矽膠層析（Biotage急驟式65，10/1己燒/醋酸乙 ，而產生（R)-7-乙基-5-漠基四虱奈-1-醇（4.0克，53% ) 〇 C· (S)-7-乙基-5-溴基-1，2,3,4-四氫-1-蓁基胺鹽酸鹽
上述化合物係基本上根據實例3之方法製成。首先，製備 疊氮化物。其次，以氫化鋰鋁使疊氮化物還原，而得產物， 為白色固體。LC-MS: [M-NH2 ] = 237, 239, Rt = 6.34 分鐘，Phenomenex 1^^(：18(30公分又4.6毫米），5-20%(^3〇^/水/0.1%三氟醋酸， 在3.33分鐘内，流率1.5毫升/分鐘。 實例108
Br 步驟1. 環氧化物以（S)-7-溴基-1-胺基四氫莕開環 上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成《使已 88015 -265- 1336320 偶合之產物自異丙醇結晶。LC-MS分析顯示約99%純度。1^-MS : [M+H] = 527, Rt=2.34 分鐘，Phenomenex Luna C18 (30 公分 X 4.6 毫米），20-70% CH3 CN /水/ 0.1%三氟醋酸，在2.33分鐘内，流率 1.5毫升/分鐘。 步驟2. Boc基團之去除保護 上述化合物係基本上使用實例106步驟2之方法製成。將所 形成之物質直接使用於下一步驟。 步騾3. N-末端胺之醯化作用 上述化合物係基本上使用實例106步驟3之方法製成。LC-MS 分析顯示純度 99%。LC-MS : [M+H] = 467, 469, Rt = 1.94 分鐘， PhenomenexLunaC18 (30 公分 X4.6 毫米）,20-70% CH3CN / 水 / 0.1 %三氟醋酸，在2.33分鐘内，流率1.5毫升/分鐘。 步騾4. 加入Boc基困
使起始化合物（7.80克，16.7毫莫耳）溶於二氯甲烷（150毫升） 中。添加二碳酸二-第三-丁酯（3.82克，17.5毫莫耳），並將混 合物攪拌3天。然後，於真空中濃縮混合物，並使殘留物通 過矽膠墊（以1升2 : 1己烷/醋酸乙酯，0_5升5% MeOH/二氯 曱烷溶離），而得所要之產物（8.52克，90% )。LC-MS分析顯 示純度 99%。LC-MS : [M+Na] = 589, 591，Rt = 5.12 分鐘，Phenomenex 88015 -266- 1336320
Luna C18 (30 公分 X 4.6 毫米）,20-70% CH3 CN / 水 / 0.1% 三氟醋酸, 在2.33分鐘内，流率1.5毫升/分鐘。 實例109 四氫喹啉衍生物 包含四氫喹啉部份基團之本發明化合物可藉此項技藝中已 知之方法製成。下文一般圖式（圖式AA)亦可用於四氫峻淋化 合物合成。
一般圖式AA
TQ-2B 〇^so2m
TQ4a
R
R
TQ-9
TQ-10
TQ-5
FTCO-X
88015 -267- 1336320 一般合成圖式之說明 以鹵化物TQ-2B或丙烯酸酯TQ-2A，使苯胺TQ-1烷基化，獲 得TQ-3。然後，將TQ-3以強酸或以路易士酸，於0°C至140°C 之溫度範圍下處理，較佳以五氧化二磷與甲烷磺酸，於130 °C下，獲得酮TQ-4。接著，使TQ-4之氮無論是以保護基保護 ，其中許多保護基係列示於有機合成之保護基，Greene與Wuts， 第3版，1999, Wiley-Interscience中，或者被燒基、Si基或磧酿基 取代，使用熟諳此藝者習知之方法，使用R-Z，獲得經保護 酮TQ-5。TQ-5之替代製備係以TQ-4開始，其中R'為氫。以鹵 化試劑，譬如N-溴基琥珀醯亞胺、N-蛾基破珀醯亞胺、二 漠馬ί丁（dibromatin)等之鹵化作用，獲得TQ-4a，其中R'較佳為 溴或蛾。TQ-4a於交叉偶合條件下之處理，譬如由Negishi (Tet. Lett· 1983, 3823)、Huo (Org. Lett 2003, 423)所述，及由 Knochel (Tetrahedron 1998, 8275)所回顧者，係提供TQ-4b ,其中R'為烷基 。TQ-4b使用R-Z，按前述進一步處理，獲得TQ-5。 然後，藉由數種方法，使經保護之酮TQ-5轉化成胺TQ-7， 其選擇可依R基團之性質而定。在第一種方法中，係以羥胺 ，於驗與催化量之酸存在下，在溶劑中，譬如甲醇、乙醇 、丁醇等，於室溫至溶劑回流溫度範圍之溫度下，處理TQ-5，而得肟TQ-6。然後，使TQ-6還原成胺TQ-7，使用適當觸 媒，較佳為飽，在溶劑中，譬如甲醇、乙醇或酷酸乙醋， 於氫被覆下，在大氣壓至100磅/平方英吋之壓力範圍下。 或者，使經保護之酮TQ-5還原成醇TQ-8，使用良好精通此藝 者所已知之還原劑，較佳且係依R之性質而定，使用在曱醇 88015 -268- 1336320 或乙醇中之硼氫化鈉，於0至100°C之溫度範圍下。然後，以 試劑，譬如氯化甲烷磺醯或氯化甲苯磺醯，使用良好精通 此藝者已知之方法，使醇TQ-8轉化成磺酸酯TQ-9。以疊氮化 物置換績酸醋，使用例如疊氮化鋼，在溶劑中，譬如二氯 曱烷與DMF，於室溫至120°C之溫度範圍下，獲得疊氮化物 TQ-10。然後，使疊氮化物TQ-10還原成胺T-7，使用例如三 曱膦，在溶劑中，譬如THF等，於0°C至溶劑回流溫度間之 溫度下。疊氮化物還原作用之其他方法係為已知；還原劑 之選擇係依R與R'基團之性質而定，且係為良好精通此藝者 所已知，並可參閱參考資料，譬如Smith與March, March氏高等 有機化學：反應、機制及結構，第5版，2001, Wiley-Interscience。 接著，將胺TQ-7，於環氧化物TQ-11存在下，在較佳但不限 於醇性溶劑中，譬如乙醇，異丙基、第三-丁基或正-丁基 醇，於50°C至溶劑回流溫度之溫度範圍下攪拌，獲得Boc-胺 TQ-12。然後，以強酸，譬如三氟醋酸，在非反應性溶劑中 ，譬如二氯曱烷，或以無水HC1，在溶劑中，譬如二烷基醚 類或醇性溶劑，於室溫至80°C之溫度範圍下，處理Boc-胺TQ-12，以鹼洗滌後，獲得三胺TQ-13。使三胺TQ-13藉由熟諳此 藝者習知之方法醯基化，例如以羧酸縮合，使用偶合劑， 譬如EDC、DCC、HATU或HBTU等。較佳方法為使用醯基咪 唑之醯化作用，或使用N，N-二乙醯基甲氧基胺之乙醯化作用 ，而得 TQ-14。 A. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氣罕基)-3-[(6-乙基-1^2,3,4-四氣 奎琳-4-基）胺 基】-2-經丙基}乙醯胺之合成 88015 -269- 1336320
Ύ
NH
nh2 CBZ
-CBZ A i. N-(4-乙基苯基)-沒-丙胺酸乙酿
〇 於4-乙胺基苯（10.0克）在醋酸（25毫升）中之溶液内，添加丙 稀酸乙酯（10.8克）。將混合物加熱至80°C，歷經2小時。添加 另外之丙缔乙自旨（1.0毫升）’並將混合物再一次加熱至80。〔 ’歷經1小時。使混合物冷卻至室溫，並攪拌兩天。添加麗 氧化鈉（8N)，直到pH值等於9為止。使混合物於二氯甲燒與 水之間作分液處理，並將合併之有機物質以1N氫氧化麵濟 滌—次，以鹽水洗務一次，以硫酸納脫水乾燥，過读，及 88015 ,270· 1336320 濃縮使用庚烷溶劑中之20%醋酸乙酯溶液使混合物層析。 獲得單與二酯產物之混合物（19.5克）（1 : 1混合物）。對 q 3 Η! 9 N〇2 之 MS (ESI+) m/z 221.99 (M+H)+. A.2. 6-乙基-2,3-二氫喳啉-4(111)-酮
將五氧化二磷（19.53克）在甲烷磺酸（200毫升）中之溶液加熱 至130 C。將混合物於130°C下攪拌一小時，直到全部五氧化 二鱗已溶解為止。使混合物冷卻15分鐘，並添加N-(4-乙基苯 基）-/3-丙胺酸乙酯（19.53克，單與二-酯混合物）。將混合物加 熱至130°C，歷經一小時，並使其慢慢冷卻過夜。然後，使 混合物在冰浴中冷卻’並添加10 N氫氧化鈉，直到pH值達 到9.5為止。將醋酸乙酿添加至混合物中，以幫助溶解固體 使殘留膠黏性暗色固體》容於甲醇中，並添加至醋酸乙醋_ 氫氧化納水溶液混合物中。半結晶性固體沉殿，經過碎藥 土，藉過滤移除《將濾液以水，接著以1N氫氧化鈉及鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。矽膠層析，使 用二氯曱烷中之0.25%氫氧化銨，獲得混合溶離份。將混合 溶離份合併，並使用庚烷中之3〇%醋酸乙酯再層析。使用醚 中之2NHC1，藉由鹽酸鹽之形成，使所形成之物質進一步升 級。藉過濾收集鹽，並以庚烷洗滌，及在烘箱中，於真空 及5(TC下乾燥過夜。然後，使此鹽於二氯甲烷與1N氫氧化鈉 之間作分液處理。將有機層以二氯曱烷萃取兩次，以⑼氫 88015 -271 - 1336320 氧化鈉洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得3幻 克標題化合物。對 Cl! Hl 3 NO 之 MS (ESI+) m/z 175.% . Α·3· 6-乙基>4-萌基·3,4_二氫峻味羧酸节酯 於6-乙基-2,3-二氫p奎淋-4(1H)-酮（1.25克）在THF (15毫升）中之 溶液内，添加碳酸氫鈉（〇·84克）。將水（5毫升），接著是氯甲 故+酯（1.58克）添加至混合物中，並將其在室溫下攪拌過夜 。當藉TLC測定時，反應並未完成，故將另外〇.6〇克NaHC〇3 添加至混合物中’並將其在室溫下再攪拌兩小時。然後， 在減壓下濃縮混合物’並使殘留物於水與醋酸乙醋之間作 分液處理’且將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過滤，及濃縮。於珍膠上層析，使用庚燒溶劑中之25%醋酸 乙酯溶液’獲得1.84克標題化合物。對q 91^ 9N03之MS (ESI+) m/z 310.03 (M+H)' k.4. 6-乙基-4-輕基-3,4-二氫4淋羧酸；酿 上述化合物係基本上根據實例17步驟1之程序製成。使粗 產物於矽膠上藉層析，使用具有0.5%氫氧化銨之二氯甲烷 溶劑中之 2% MeOH 溶液純化。1HNMR(；CDa3；) <5 1.22(^ = 811:^ 3H), 1.89 (s, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.61 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12,20 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.6 (d, J = 8 Hz, 1H). A.5. 4-胺基-6-乙基-3,4-二氫p查咐_ -1(2H)-羧酸节醋
88015 -272- 1336320 上述化合物係基本上根據實例17步驟2之方法製成。首先 ，使醇轉化成疊氮化物。1HNMR(CDCl3)(n.23(t，J = 8Hz，3H)， 2.09 (m, 2H), 2.62 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.12 (m, 1H)S 4.58 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.2.4 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7.35 (m,5H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H). 其次’使用PMe3 ’使疊氮化物還原。對C! 9 H2 2 N2 02之MS (ESI+) m/z311.05 (M+H)+. A.6. 4-{[(2R，3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基】-4-(3,5-二氟苯基)_2_幾 丁基】胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-叛酸苄酯
上述化合物係基本上根據實例17步驟3之方法製成。使粗 產物藉矽膠層析純化’使用具有0.25% NihOH之二氣甲燒中 之 2% MeOH 作為溶劑系統。對 c34h4 i F2N3〇5 之 Ms (ESI+) 610.51 (M+H)+. Α·7· 4-{[(2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基)_2-幾 丁基]胺基}_6_ 乙基 -3,4-二氫喳啉_ι(2Η)·羧酸苄酯 於得自步驟A.6之產物（〇_76克）在MeOH (10毫升）中之溶液内 ，添加恥0中之2NHC1(1.6毫升）。將混合物於室溫下攪拌兩 小時，並添加另外1.0毫升恥〇中之2NHC1。將混合物再攪拌 四小時。反應仍未完成，因此添加另外3.0毫升在恥〇中之Ηα 。將混合物攪拌兩小時，然後在減壓下汽提出溶劑。使殘 88015 •273 - 1336320 留物溶於醋酸乙酯中’以lNNaOH洗滌兩次，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及濃縮。進行矽膠管柱以供純化，使用具有〇 25 %NH4〇H之二氯甲烷中之4%MeOH作為溶劑溶液，而獲得0.44 克標題化合物。對 C2 9 H3 3 F2 N3 03 之 MS (ESI+) m/z 510.36 (M+H)+. Α·8· 4-{[(2R，3S)-3_(乙醯胺基)-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥丁基】胺基卜 6-乙基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯 於4-{[(2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二說苯基）-2-經丁基]胺基}-6-乙基· 3,4-二氫喹琳-1(2H)-羧酸苄酯（〇·43克）在二氯曱烷（15毫升）中之 溶液内’添加Ν，Ν-二乙醯基-〇-甲基羥胺（0·η克）。於室溫下 將混合物攪拌過夜。然後，添加另外〇.1〇克Ν,Ν-二乙醯基-〇-甲基趣胺，並將混合物攪拌6小時。添加另外〇.1〇克ν,Ν-二乙 醯基-0-甲基羥胺’並將混合物攪拌過夜，接著，於二氣甲 烷與1NHC1及鹽水之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水 乾燥’過遽’及濃縮。進行珍膠管柱以供純化，使用在具 有0.25% ΝΗ4〇Η之二氯甲烷中之4% MeOH作為溶劑溶液，而 獲得0·35克標題化合物。對C3丨H3 4 F2 N3 04之MS (ESI+) m/z 552.32 (M+H)+. A.9. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟辛基)-3-【(6-乙基-Ij2,3,4-四氫峻琳 _4_ 基)胺基1-2-羥丙基}乙醯胺
使氮起泡經過4-{[(2民33)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-幾丁 88015 -274- 1336320 基]胺基卜6-乙基-3,4-二氫喳啉_1(2H)_羧酸芊酯（〇 %克）、K〇H (25 *升）及醋酸（0.75毫升）之溶液。將1〇%鈀/碳（〇 29克）添加至 混合物中，並於氫化裝置上，在52psi氫下，振盪125小時。 使用碎& 土滤出觸媒’並於減壓下濃縮濾液。使殘留物於 醋酸乙酯、氫氧化鈉水溶液1〇)及鹽水之間作分液處理， 然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。進行矽膠管柱， 使用具有0.25% NH4〇H之二氯甲烷中之6% MeOH作為溶劑溶 液，而獲得0.04克標題化合物。對之MS(ESI+)m/z癱 418.31 (M+H)+. A.10. 乂{(18,211)-1-(3,5-二氟芊基）-3-[(6-乙基-1-甲基-152,3,4-四氫 峻淋-4-基）胺基]-2-經丙基}乙酿胺 丙烯酸，
5% Pd/C
A.11. N-(4-乙基苯基）-万·丙胺酸乙酯 於4-乙胺基苯（10.00克）在醋酸（2〇毫升）中之溶液内’添加 88015 -275- 1336320 丙缔酸乙醋_。將混合物加熱至耽，歷經35小時。使 混合物冷卻至室溫。使混合物於二氯甲燒與水之間作分液 處理，並萃取三次。將合併之有機物質以鹽水洗條—次， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。將混合物取用至下_ 步驟。對 Q 3 巧 9 Ν02 之 MS (ESI+) _ 223」（Μ+Η)+ Α·12. 6_乙基·2,3-二氫啥琳_4(ι办網
將五氧化二磷（11.14克）在甲烷磺酸（114毫升）中之溶液加熱 至130 C。於130°C下將混合物攪拌一小時，直到全部五氧化 二磷已溶解為止。使混合物冷卻15分鐘，並添加N (4_乙基苯 基）-/5-丙胺酸乙酯（11.14克，單與二_酯混合物）。將混合物加 熱至130 C ’歷經1.5小時，並使混合物冷卻至室溫。使混合 物在冰浴中冷卻，並添加50%氫氧化鈉，直到pH值達到8為 止。使膠黏暗色固體溶於MeOH中，並添加至混合物中。固 體開始猛然破裂’因此以珍藻土將其滤除。合併液體，並 於二氯甲烷與水之間作分液處理，且將有機物質以二氯甲 烷萃取三次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，過滤’及濃縮。使產物層析，使用庚燒溶劑溶液 中之30%醋酸乙酯。回收4.10克標題產物（28%產率，經過最 初兩個步驟）對 q 丨味 3 NO 之 MS (ESI+) m/z 176.00 (M+H)+ · A.13. 6-乙基-1-甲基-2,3-二氣ρ奎淋·4(1Η)-嗣 於6-乙基-2,3-二氫喹啉-4(1Η)-酮（1.00克）在THF (25毫升）中之 88015 -276- 1336320 溶液内，添加三乙胺（0.64克），接著是碘甲烷（0.89克）。使混 合物於70°C下回流過夜。在減壓下汽提溶劑，並使殘留物於 碳酸氫鈉水溶液與二氯曱烷之間作分液處理。將有機物質 萃取三次’以鹽水洗務，以硫酸銷脫水乾燥，過滤，及濃 縮。使用層析純化標題化合物，使用庚燒溶劑溶液中之40% 醋酸乙酯。回收0.32克標題產物（30%產率）。對q 21^ 5NO之 MS (ESI+) m/z 190.10 (M+H)+. Α·14· (4E)冬乙基-1- f基-2,3_二氫喹啉-4(1H)-網月亏 於6-乙基-1-甲基-2,3-二氫喳淋-4(1H)-酮（0.32克）在乙醇（25毫 升）中之溶液内’添加p比淀（0.53克）與幾胺鹽酸鹽（0.59克）。 以連接之回流冷凝器’將混合物加熱至9〇°c，歷經兩小時。 使混合物冷卻至室溫，並於減壓下汽提溶劑。使殘留物於 水與二氯甲烷之間作分液處理，並將有機物質萃取三次。 將合併之有機物質以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉脫水乾燥， 過遽’及濃縮《回收0.34克標題產物（98%產率）。對q 6N20 之 MS (ESI+) m/z 205.02 (M+H)+. A.15. 6-乙基小甲基4,2,3,4-四氫喹啉-4_胺
將（4E，Z)-6-乙基-1-甲基_2,3_二氫喹啉·4(1Η)-銅肪（0.34克）、乙 醇（20氅升）及醋酸（〇 27克），在氫化作用燒瓶中合併，並以 氮脫氣。將5%鈀/碳小心添加至混合物（〇 〇4克）中，並使混 88015 1336320 合物再脫氣數分鐘。將混合物裝配在氫化作用裝置上，並 置於50psi氫下。使混合物振盪五又1/2小時，並除去機器， 但藉TLC得知並未完成。使混合物再一次脫氣，並將另外〇1〇 克5%鈀/碳添加至混合物中。將混合物再置於氫化作用裝 置上，並振盪過夜。使用矽藻土濾出鈀/碳，並於減壓下濃 縮液體〇使殘留物於碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間作分 液處理，並將有機物質萃取三次。以硫酸鈉使合併之有機 物質脫水乾燥，過濾，及濃縮。回收〇 26克標題化合物（82% 產率）。 Α.16· (lS，2RH-(3,5-:氟苄基)_3|乙基+曱基_1>2,3,4_四氫咬琳 -4-基)胺基】·2·羧丙基胺基〒酸第三_丁酯
上述化合物係基本上根據實例15步驟2之方法製成。對 C2 7 H3 7 F2 Ν3 03 之 MS (ESI+) m/z 490.59 (Μ+Η)+. Α·17. (2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基)-1-丨(6-乙基小甲基-1以+四 氫喳啉-4-基)胺基】丁 -2-醇
於（lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(6-乙基-1-甲基-1又3,4·四氫唆琳·4 88015 •278- 1336320 基）胺基]-2·經丙基胺基甲酸第三_丁酯（〇 412克）在Me〇H (5毫升） 中之溶液内，添加Etz〇中之2NHC1(2.1毫升）。將混合物於室 溫下攪拌十五分鐘。在減壓下，使混合物汽提出溶劑。使 殘留物於一鼠甲燒與碳酸氫鋼水溶液之間作分液處理，並 將有機物萃取三次’以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮。進行石夕膠管柱以供純化，使用二氯甲燒中之5 % MeOH作為溶劑溶液。回收〇 255克標題產物（78%產率）。 對 C2 2 H2 9 F2 N3 0 iMS(ESI+)m/z390.18(M+H)+. A.18· N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_丨(6_ 乙基·[甲基 _U 3,4 四氫 4淋-4-基）胺基】-2-經丙基}乙醯胺
喳啉-4-基）胺基]丁 -2-醇(0.218克）在二氯曱烷（15毫升）中之溶液 内’添加1-乙醯基咪唑（0.062克）。將混合物於室溫下搅拌過 夜。使混合物於二氯甲烷與鹽水之間作分液處理，並將有 機物萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。進行 矽膠管柱以供純化，使用具有0.5% NH4〇H之二氯甲燒中之3 % MeOH作為溶劑溶液。HPLC仍然顯示少量起始物質存在， 故將混合物以1NHC1洗滌一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮。回收〇_115克標題產物（48%產率）。對c24li3丨f2N 〇2 之 MS (ESI+) m/z 432.18 (M+H)+ · 88015 •279- [1336320 A.19. N-((lS,2R)-l-(3,5-一 氣卞基）-3-{[(4S)-6-乙基·1·甲基-133,4-四 氫喹啉-4-基】胺基}-2-幾丙基）乙醯胺，與N_((is，2R)-1-(3,5-二氟爷 基)-3-{[(4R)-6-乙基-1-甲基_1，2,3,4_四氫喳啉基】胺基}-2-輕丙基） 乙醯胺
大約 0_1 克 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(6-乙基-1-甲基-l，2,3,4-四氫喳啉-4-基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺之矽膠層析，使用甲醇 / 二氯甲烷（8/92)與 0.1% 氫氧化銨，獲得 0.032 克 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[(4S)-6-乙基-1-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺[Rf (MeOH/CH2 Cl2 /NH4 OH) = 0.40 ;對 C2 4 H3 i F2 N3 02 之MS (ESI+) m/z432.2 (M+H)+]。混合溶離份之再層析，獲得4R 異構物[Rf(MeOH/CH2a2/NH4OH) = 0.35 ;對 C24H31F2N302 之 MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+ ]與 4S 異構物之 0.011 克 9 : 1 混合物。 B. N_{(1S，2R)-1_(3,5-二氟苄基)-2-經基-3-[(6-新戊基-1，2,3,4-四氫喳 啉-4-基)胺基】丙基}乙醯胺之合成 88015 -280- 1336320
Β·1· Ν-苯基-卢·丙胺酸乙酯
Η 上述化合物係基本上根據實例1〇9步驟A1之方法製成。使 粗產物於矽膠上藉層析純化，使用具有〇 25% tfa溶劑之庚 烷中之15%醋酸乙酯。經純化之混合物包含單與二-酯產物（1 .1) ’將其使用於下一步騾。對& 1印^〇2之丨93卯 (M+H)' 88015 -281， 1336320 B·2. 2,3-二氫喹啉 酮 上述化合物係基本上根據實例109步驟A.2之方法製成，使 粗產物藉管柱層析純化，使用庚烷中之20-30%醋酸乙酿梯度 液。對 C9H9NO 之 6-溴基_2,3_二氫喹啉-4(1H)-酮 於2,3-二氫喳啉_4(1Η). (2·94克）在二氯甲烷（25毫升）中之溶 液内’添加N-溴基琥珀醯亞胺（3.63克）。將混合物在室溫下 攪拌1.5小時，並於碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間作分液 處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過遽， 及濃縮。使濃縮物於珍膠上層析，使用庚燒溶劑溶液中之35 %醋酸乙酯，而獲得4.14克標題化合物。對c9H8BrN〇之 MS (ESI-) m/z 225.77 (M-H)*. BA 6-溴基-4-酮基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-羧酸苄酯
上述化合物係基本上根據實例109步驟A.3之方法製成。 1H NMR (CDC13 ) (5 2.78 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.58 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H). B.5. 6-新戊基-4-酮基-3,4-二氫喹啉-1(2H)·叛酸芊酯 88015 -282- 1336320
將6-溴基-4-酮基_3,4_二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯（3.10克）與二氯 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]知二氯甲烷加成物（〇 35 克）’在圓底燒瓶中合併。將混合物放置在高真空下，並以 氮滕氣。將使用Negishi等人，1983,3823-3824程序製成 之溴基（新戊基）鋅之〇·5Μ溶液（55毫升），添加至混合物中， 並於室溫下攪拌兩天。反應尚未完成，故添加另外1〇毫升 溴基（新戊基）鋅溶液，並將混合物再攪拌一天。然後，使混 合物於醋酸乙酯與氯化銨水溶液之間作分液處理，以硫酸 鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮。矽膠層析，使用庚烷溶劑溶 液中之20%醋酸乙酯，獲得2.17克標題化合物。對c22H25N03 之 MS (ESI+) m/z 353.17 (M+H)+. B.6. 4-幾基-6-新戊基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸苄酯 上述化合物係基本上根據實例17步驟2之方法製成。使粗 產物純化》1H NMR (CDC13) δ 0.90 (s，9H)，1.80 (s，1H)，2.06 (取 2H)， 2.45 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.75 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12, 17 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H). B.7. 4-胺基-6-新戊基-3,4-二氫喹啉-1(2H>-叛酸苄酯
88015 -283 - 1336320 上述化合物係基本上根據實例17步驟2之方法製成。首先 ’製備疊氮化物，並於矽膠上層析，使用庚烷中之15%醋酸 乙酯。1H NMR (CDC13) 6 .091 (s，9H), 2.09 (m，2H)，2.46 (s，2H)，3·66 (m， 1Η), 4.14 (m, 1H), 4.58 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12, 15 Hz, 2H)} 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H)； 其次’使用PMe3使疊氮化物還原。使所形成之胺藉碎膠層 析純化’使用具有0.5%氫氧化铵之二氣甲烷> 中之2.5%甲醇 。對 C2 2 H2 8 N2 02 之 MS (ESI+) m/z 353.19 (M+H)+. B.8. 4-{[(2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基)-2-¾ 丁基】胺基}_6-新戊 基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-幾酸苄酯
於4-胺基-6-新戊基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-羧酸苄酯（1,31克）在異 丙醇（25毫升）中之溶液内，添加實例134 (〇 75克），並將混合 物於90°C下加熱45分鐘❶使溫度降至60°c，並將混合物攪拌 過伙。將另外0.36克實例134添加至混合物中，並將其加熱 至80 C，歷經五小時。使混合物冷卻至室溫，並於減壓下移 除溶劑。使殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。進行矽膠管柱 ，使用具有0.25% Nt^OH之二氯曱烷中之2-4% MeOH之梯度液 作為溶劑系統，以企圖分離非對映異構物。第一個溶離份 88015 -284- 1336320 含有兩種非對映異構物之70: 3〇混合物，而第二個溶離份為 t ·+映’、構物之5〇 . 50混合物。經由使各溶離份溶於最少量 之一乳甲烷中，並將15毫升醚中之2ΝΗα添加至各兩種混合 :中’而移除Boe基團。將混合物授拌兩小時，並在減壓下 敬縮。然後，使混合物於1N氫氧化鈉與醋酸乙酯之間作分 液處理，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得〇23克 7〇 . 30標題化合物混合物與〇 3〇克5〇 : %混合物。對 C32H39F2N3〇3 之 MS(ESI+)m/Z552.32(M+H)+70 : 30 混合物，與 m/Z 552.27 (M+H)+50 : 50混合物。將各混合物個別繼續進行至 最後產物；下述程序僅說明70 : 3〇混合物。 B.9. 4_{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基)-4-(3,5-二氟苯基)_2·羥丁基)胺基}_ 6-新戊基-3,4·二氫p奎淋_1(211)_羧酸苄酯
於4-{[(2R，3S)-3-胺基-4-(3,5-二氟苯基）-2-窥丁基]胺基卜6·新戊基 -3,4-二氮p奎琳-1(2H)-叛酸苄酯（0.226克）在二氯甲燒（5毫升）中 之溶液内’添加N，N-一乙酿基-Ο-甲基經胺（0.064克）。將混合 物於室溫下攪拌度過週末。接著在減壓下移除溶劑，並使 殘留物於IN HC1與醋酸乙酯之間作分液處理，以硫酸錢脫水 乾燥，過濾’及濃縮’而得0.243克標題化合物（99%產率）。 對 C3 4 H41F2 N3 04 之 MS (ESI+) m/z 594.31 (M+H)+. 88015 -285- 1336320 B.10. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟窄基)-2-幾基 _3_[(6_新戊基 _1，2,3,4-四 氫喳啉-4-基)胺基】丙基}乙醯胺
於4-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基>2-經丁基]胺基H-新戊基-3,4-二氫p奎淋-1(2H)-羧酸芊酯（0.242克）在EtOH (30毫升） 中之溶液内，添加1NHC1 (1.0毫升）與10%鈀/碳（0.030克）。 以&使混合物脫氣五分鐘。將混合物於47 pSi h2下放置在氫 化作用裝置上’並振盪4.5小時。使用矽藻土濾出鈀，並於 減壓下濃縮溶劑。然後，使殘留物於水與醋酸乙酯之間作 分液處理，並將有機層以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾’及濃縮。矽膠管柱’使用具有0.25% NH4OH 之一氯f燒中之4% MeOH作為溶劑溶液，獲得0.095克標題化 合物。對C26H35F2N3〇2tMS(ESI+)m/z460.27(M+H)+. 在實例109中指稱之化合物（C-TT)可根據類似上述以及此項 jUlt已知之方；丨〇 實例 號 名稱 C. N-((1S，2R)-1_(3,5c 氟苄基）2 經基 _3 {[(4S) 6 新戊基—一 — 林斗基]胺基}丙基）乙醯胺； D. 二氟苄基）_2_經基·3·{[(43)_6 異丁基- 株-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； E. l^au’2KM-(3,5-二氟芊基）_2_羥基-3-{[(4S)-6-異丙基^ --- 林-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； 88015 1336320 F. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-第三-丁基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基] 基}-l-(3,5-二氟爷基）-2-輕丙基]乙酿胺； G. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟罕基）-3-{[(4S)-6-乙基-1，2,3,4-四氫 p奎 淋-4-基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； H. N-((1S，2R)-1_(3,5-二氟苄基)-3-{[(4S)-7-氟基-6-異丙基-~ 1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； I. >1-[(13,2尺)-3-{[(43)-6-第三-丁基-7-氟基-1，2,3,4-四氫喹1^7 基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）-2-#2丙基]乙醯胺； J. N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟芊基）-3][(4S)-7-氟基-6-異丁基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； K. N-((lS，2R)_l-(3,5-·^ 氟苄基)-3-{[(4S)-7-氟基-6-新戊基-1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基]胺基卜2-¾丙基）乙醯胺； L. N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟苄基)-2-經基-3-{[(4S)-l-甲基-6-新戊 基-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基1胺基}丙基）乙酿胺； M. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·2-幾基-3-{[(4S)-6-異丁基-1-甲 基-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]胺基丨丙基）乙醯胺； N. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2_經基-3-{[(4S)-6-異丙基 基_1,2,3,4-四氫喹啉-4-基1胺某丨兩某醯眩： 〇. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-第三-丁基 _ι_甲基 m#·四氫喳啉_4_ 基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基）_2_經丙基]乙醯胺； P. 柯叩㈣士^⑽冬第三-丁基+^羥乙基”又从四^· 喹啉-4-基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）-2-¾丙基]乙醯胺； Q. N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟苄基）·2-經基 _3-{[(4S)-l-(2-羥乙基 異丙基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基1胺基丨丙基）乙醯胺； R. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-題基 _3-{[(4S)-l-(2-幾乙基）_6_ 異丁基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基1胺基丨丙基）乙醯胺； S. N-((lS，；2R)-l-(3,5-·^ 氟苄基）·2·幾基 _3_{[(4S)-l-(2-#至乙基）_6_ 新戊基-1，2,3,4-四氫喳啉士基〗胺基丨丙基）乙醯胺； T. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-乙醯基_6_新戊基^心四氫喳啉+ 基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）·2·與丙基]乙醯胺； u. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-乙醯基冬異丁基·以以四氫喹啉 基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基）_2_羧丙基]乙醯胺； 88015 -287- V. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-乙醯基-6-異丙基 _i，2,3,4-四氫喳啉-4-基]胺基}-l-(3,5-二氟亨基）-2-幾丙某1乙驢胺； w. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-乙醯基-6-第三丁基 _ι，2,3,4-四氫 4：淋 -4-基]胺基}-1-(3,5-二氟爷基）-2-轉丙某1乙趨胺； X. N-[(lS，2R)-；3-{[(4S)-6-第三-丁基-i_(氰基甲基）·ι,2,3,4_四氫 ρ奎琳_4·基]胺基}-l-(3,5-二氟芊基）·2·趟丙基1乙醯胺； Υ· N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-(氰基甲基）_6_異丙基 _1，2,3,4_四氫喹 琳-4-基]胺基}·1-(3,5-二氟苄基)·2-羥丙基1乙醯胺； z. N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-l-(氰基甲基）·6·異丁基·ι，2,3,4-四氫 ρ奎 »林-4-基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基)_2_經丙基1乙醯胺； AA. N-[(lS，2R)_3-{[(4S)-l-(氰基甲基）_6·新戊基四氫喹 啉-4-基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基經丙基1乙醯胺； BB. N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟芊基)·2_輕基 _3-{[(4S)-6-(l-經基-2,2-二甲基丙基）-l，2,3,4-四氫喳啉_4_基1胺基}丙基）乙醯胺； CC. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-{[(4S)-6-(l-羥基-2,2-二甲基丙基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫喳啉-4-基]胺基}丙基） 乙醯胺； DD. N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）_3_{[(4S)-2,2·二曱基-6-新戊基-1，2,3,4·四氫喳啉·4-基]胺基卜2-幾丙基）乙醯胺； EE. N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）_2_經基 三甲基冬 新戊基-1，2,3,4-四氫喹啉_4_基1胺基}丙基）乙醯胺； FF. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基奸⑽別,‘二曱基_6_新戊基· 1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]胺基卜2_經丙基）乙醯胺； GG. N-((1S，2R)-1_(3,5·:氟苄基)-2-經基-3-{[(4S)-4-甲基-6-新戊 基-1，2,3+四氫喳啉_4·基]胺基}丙基）乙醯胺； HH. N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）_2_經基 _3_{[(4S)_6_異丁基 甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基]胺基}丙基）乙醯胺； II. N_((1S，2R)-1_(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{[(4S)-6-異丁基-1，4-二甲基-1，2,3,4_四氫喹啉基]胺基}丙基）乙醯胺； JJ. N-[(1S，2RH(6-第三·丁氧基_丨，2,3,4_四氫喳啉斗基）胺石 1-(3,5-二氟苄基）·2-幾丙基]乙醯胺； 88015 •288· 1336320 KK. N-[(lS，2R)-3-[(6-第三-丁氧基 _4_甲基 _ι，2,3,4-四氫喹啉-4- 基)胺基]-l-(3,5-二氟苄基）_2_經丙基]乙醯胺； LL. N-[(lS，2R)-3-[(6-第三-丁氧基 _4,8-二甲基-1,2,3,4-四氫喹啉 -4-基）胺基]-l-(3,5-二氟苄基）_2_經丙基]乙醯胺； MM. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)_2_經基 _3·[(4-曱基-6-新戊基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）胺基]丙基丨乙醯胺； NN. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_[(4,8_二甲基-6-新戊基-1，2,3,4-四虱口奎口林-4-基）胺基1_2_淘丙蓽广，两裔胺： 〇〇· N-{(lS，2R)-l-(3,5-_^ 氟苄基）_2_幾基 _3_[(8_甲基-6-新戊基 _ 1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）胺基1丙基}乙醯胺； PP. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥基-3-{[6-(2-羥基-2-甲基丙 基)-8-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基1胺基}丙基）乙醯胺； QQ. >K(lS，2R)-l-(3,5-·^氟苄基）·2_經基_3_你♦羥基-2-甲基丙 基）-4-甲基-1，2,3Λ四氫喹啉-4-基1胺基}丙基）乙醯胺； RR. N-((lS，2R)-l-(3,5-_^ 氟苄基）-2-¾ 基 _3-{[6-(2-經基-2-甲基丙 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}丙某）乙醯胺； SS. 1^((13,211)-1-(3,5-二氟苄基)-2-幾基_3-{[6-(1-經基-2,2-二甲 基丙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-4-某〗胺篡^甚、λ s离聆：《 TT. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2_趣基 _3-{[6-(1-幾基-2,2-二甲 基丙基）-4-甲基-1，2,3,4·四氫喹啉冬基]胺基}丙基）乙醯 胺。 實例111 反應物係於得自Analtech公司（Newark，DE)之珍膠GF，250 //載 破片上，藉TLC監測及純度評估。預備低壓（急驟式）層析係 於得自EM科學（Gibbstown，NJ)之矽膠60 (230-400網目ASTM)上進 行。質子NMR光譜係於Bmker Avance 400光譜儀上收集。化學 位移（5)係以ppm表示，偶合常數（J)係以出表示。大於12〇〇 公分1之IR吸光率係被報告。所有試劑均得自商業來源，並 88015 -289· 1336320 使用 < 而無需進一步純化。除非另有指明，否則用於反應 中之所有溶劑均在惰性氮大氣下，在額外乾燥之玻璃器具 中操作。預備急驟式層析係於得自EM科學公司之矽膠 60 (230-240網目）上進行。HPLC分析係於册_系統（Α_) 上，使用下列1.0毫升/分鐘線性梯度液進行，α〇5% TFA水 溶液(A)與乙腈中之0.05%TFA(B): 〇%B: 5分鐘：6〇%氐15分 鐘.90% B，2分鐘：b。層析用之所有溶劑均為HpLC級。 在不能市購取得之情況下，起始物質與中間物’包括新穎 與已知化合物，係藉由此項技藝中已知之合成方法製成。 HATU表不六氟磷酸]^_[(二甲胺基三唑并[七5七]吡啉啶 -1-基亞曱基]-N-曱基甲銨N-氧化物，其係購自pEBi〇systems。 所有鹽酸鹽均經由將含醚鹽酸添加至胺之含醚溶液中，接 著濃縮至乾涸而形成》 A. 5-溴基-2-幾基苯甲醯胺
於5-溴基柳酸（30克，135.5毫莫耳）在正_ 丁基醇(6〇毫升）中 之經攪拌溶液内’添加Hz SO* (95.6%，289微升，5.42毫莫耳） ’置於藉由Dean-Stark集氣瓶/回流冷凝管連接而已裝滿12毫 升正-丁基醇·之100笔升圓底燒瓶中。加熱至回流，歷經2天 後，使反應物冷卻降至室溫，及濃縮，而得淡黃色油。於 混合物中添加50毫升MeOH，接著是Me〇H中之顺3 (7 ν，116 毫升）^將反應物於室溫下再攪拌2天，藉HPLC監測。反應 88015 -290- 1336320 完成後’使其濃縮，而得白色固體。以少量Et0Ac與己烷洗 滌粗製固體，而得24克產物’為白色結晶性固體（82%產率） 。H NMR (CDCI3) 5 12.15 (s，1H)，7.54 (m，2H)，6.97 (d，J = 12 Hz，1H)， 6.00 (寬廣，2H). a 2-幾基_5·異丁基苯曱醯胺
於溴基苯曱醯胺（8_64克，40毫莫耳）在THF (100毫升）中之 經揽拌溶液内，在氬氣下，添加[1，1'_雙（二笨基膦基）二環戍 二烯鐵]二氯鈀（11)(1.96克，2.4毫莫耳），接著是i-BuZnBr (0.5 Μ ’ 200毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌4天。以in HC1使 反應淬滅’然後濃縮。將所形成之粗製物以醋酸乙酯稀釋 ，並以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析（5-10%醋酸乙酯：己 烷）純化，而得4.63克異丁基苯甲醯胺產物，為灰白色固體（60隹 % 產率）。1H NMR (CDC13) δ 12,02 (s，1H)，7.24 (d, J = 8 Hz，1H)，7.12 (s， 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 0.93 (d, J = 8 Hz, 6H). C.三氟甲烷磺酸2-氰基-4-異丁基苯酯
88015 -291 - 1336320 在〇°C及氬氣下，於羥基-異丁基苯甲醯胺（3.72克，193毫 莫耳）在吡啶（15毫升）中之經攪拌溶液内，添加三氟甲烷磺 酸酐（10.2毫升’ 57.8毫莫耳）^使反應混合物最後溫熱至室 溫，並攪拌過夜。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以1N HC1 (χ2) 、水（xl)及鹽水（xl)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析（5%醋酸乙酯：己 烷）純化，而得2.66克所要之產物，為透明油（5〇%產率）。 1H NMR (CDC13) δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), φ 2.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (d, J = 4 Hz, 6H). D. 4-異丁基-1，1’-聯苯基_2-甲腈
OTf
PhB(OH)2
Pd (PPh3) 2M Na2C〇3， 回流 90% 於氰基化合物（610毫克，1.88毫莫耳）' 碳酸鈉水溶液(2.0 M ’ 3.76宅莫耳）在DME (6毫升）中之經攪拌溶液内，添加肆（三鲁 苯騰）紅（0)(109毫克’ 0.094毫莫耳）’接著是苯基二羥基硼烷 (280毫克’ 2.26毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流過夜，然 後冷卻至室溫。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水 洗務’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及在減恩下濃縮。使粗 產物藉急驟式管柱層析（3%醋酸乙酯：己烷）純化，而得450 笔克產物’為白色固體（90%產率）。1 η NMR (CDC13) 5 7.60 (m, 3H)， 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6 Hz, 6H). 88015 -292- 1336320 E. (4-異丁基-1,1，-聯苯_2-基）甲胺
上述化合物係基本上根據實例10之方法製成。Ijjnmr (CDC13) δ 7.47 (m5 2H), 7.44 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (m5 1H), 3.84 (s, 2H), 2.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.00 (d, J = 4 Hz, 6H) ； ESI-MS [M+H+ ]+ = 240.22. F. (lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-幾基 _3-{[(4-異丁基聯苯 _2_基） 甲基】胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯
於聯苯基胺（400毫克，1.67毫莫耳）在異丙醇（1〇毫升）中之 經攪拌溶液内，添加實例134(使用ACDNamepro5.09版產生之 名稱）(336毫克，1.12毫莫耳）。將反應混合物於8(TC下加熱過 夜。使反應混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析（2-5% MeOH : CH2C12)純化，而得510毫克產物，為灰白色固體（57%產率）。 1H NMR (CDC13) δ 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.40 88015 -293 - 1336320 (S，9H)，l.oo (d，6H) ; ESI-MS [M+H+]+=： 539.22. G· N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-幾基 _3_{[(4_異丁基 _u，聯苯 _2 基） 〒基】胺基}丙基）乙醯胺
F
71% (兩步驟產率） 1_ HC1，1，4-二氧陸園，於室溫下 2. 1-乙醯基咪唑，DIPEA, CH2 Cl2 , 於室溫下
免:於起始物質（377毫克，〇.7毫莫耳）在Me〇H (5毫升） 中之經攪拌溶液内’添加1，4_二氧陸圜中之Ηα (4 〇 M，2毫 升）。於室溫下攪拌過夜後，使反應混合物在減壓下濃縮， &供灰白色固體，使用之而無需進一步純化。 愛於得自步驟1之胺在CH2a2中之經攪拌溶液（8毫升） 内’添加DIPEA(304微升，1.75毫莫耳），然後是^乙醯基咪 唾（86毫克，0.77毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜 ’藉由添加50%氫氧化铵使反應淬滅，並以ch2 Cl2稀釋。將 有機層以IN HC1 (x2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（X2)及鹽水（χι)洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產 物藉急驟式管柱層析（3-5% MeOH : CH2C12)純化，而得240毫 克產物’為灰白色固體（71%產率’兩個步驟）eiH nmr (cdC13 ) ^ 9.63 (b, 1H), 8.48 (b, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m3 2H), 2.80 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 1.97 (m, 4H), 0.97 (d, 6H) ； ESI-MS [M+H+]+ = 481.35. H. 5-溴基-2-(lH-咪唑-l-基）苯甲腈 88015 -294- 1336320
F NC
K2C〇3， DMSO, 90°C Br
於5-溴基-2-氟基苯曱腈（2.5克，12_2毫莫耳）在DMSO (50毫升） 中之經攪拌溶液内’添加K：2C〇3(3.337克’ 24.4毫莫耳），然後 是1H-咪唑（996毫克，14.64毫莫耳）。將反應混合物加熱至9〇 °C過夜，並以水稀釋。以EtOAc萃取（x2)反應混合物》將有機 層以水（xl)及鹽水（xl)洗務，以硫酸納脫水乾燥，過滤，及 在減壓下濃縮’而仔2.97克味也基苯甲赌’為灰白色固體（98 % 產率）。1H NMR (CDC13 ) 5 7.97 (m，2H)，7.90 (m，1H), 7.41 (d，J = 8 Hz， 1H)，7.37 (s, 1H)，7.32 (s，1H). I. 2_(1H-咪唑-1-基）-5-異丁基苯甲腈 上述化合物係基本上根據實例111步驟B之方法製成，但反 應混合物僅攪拌過夜。使所形成之粗產物藉急驟式管柱層 析（50-100%醋酸乙酯：己烷）純化，而得產物，為深褐色油 。1 H NMR (CDC13 ) 5 7.89 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.53 (d，J = 8 Hz，1H)，7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.97 (d, 6H) ； ESI- MS [M+H+]+= 226.03. J. (1S，2R)-1_(3,5-二氟芊基)-2-幾基-3-{[2_(lH_咪唑-1-基)-5-異丁基 芊基】胺基}丙基胺基甲酸第三-丁酯
NC
1· Bh3' THi 回流
F
(兩步驟產率） 55%, 0 f i-PrOH,
88015 -295 - 1336320 免麗丄：在0°C下’於冊3之經攪拌溶液（ι·5 Μ，在THF中，4.9 晕升）中，添加無水THF (8毫升）中之咪唑基產物①(722毫克 ’ 3·2毫莫耳）。使反應物最後溫熱至室溫，然後回流過夜， 接著回流1小時。使反應混合物冷卻降至室溫，然後以5NHC1 水溶液使反應淬滅。將反應物倒入CH2C12(10毫升）中，以飽 和碳酸氫鈉水溶液（x2)及鹽水（Xl)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ，過濾’及在減壓下濃縮，無需進一步純化。 乞驟2 .於得自步驟1之胺在異丙醇中之經攪拌溶液（14毫 升）内，添加胺基甲酸邶)-2-(3,5-二氟苯基H_[(2S)4氧乙烷_2· 基]乙酯（509毫克，1.7毫莫耳）。將反應混合物在65。〇下加熱 過夜。使反應混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析（5_2〇% • CH2 CL)純化，而得537毫克產物’為灰白色固體（55%產率 ’兩個步驟）。ESI-MS [M+H+]+= 529.35. K. N-((lS,2R)-l-(3,5-二氟爷基)-2-幾基-3_{[2-(1Η-咪峻小基)_§_異 丁 基卞基】胺基}丙基）乙酿胺
上述化合物係基本上根據實例1U步驟G之方法製成。使 粗製乙醯胺藉急騾式管柱層析（5_2〇% Me〇H : CH2%)純化， 而得所要之產物，為灰白色固體（6〇%產率，兩個步驟）。 ESI-MS [M+H+]+= 471.33 88015 -296- 1336320 L. N-((lS,2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-幾基-3-{[5-異丁基-2-(1Η-1，2,4-三 唑-1-基）芊基】胺基}丙基）乙醯胺
F
上述化合物係使用基本上類似實例ill步驟J與κ之程序合 成。ESI-MS[M+H+]+ = 472.0 Μ. 2-琪基-5-異丁基苯甲醯胺
1. /-BuZnBr, Pd(dppf)CI2, THF, r.t. 2. NaN02, H2S04l Kl, H2〇, r.t. 3. LiOH, THF/Me0H/H20, r.t. 4. NH4CI, EDC, HOBt, DIPEA, r.t. 20%(四步驟產率） Ο
步驟1 :於2-胺基-5-溴基苯甲酸甲酯（5·77克，25毫莫耳）在 THF (20毫升）中之經攪拌溶液内，在氬氣下，添加[1，1’_雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(11)(2.04克，2.5毫莫耳），接 著是i-BuZnBr (0.5 Μ，200毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。以1NHC1使反應淬滅，然後濃縮。將所形成之粗製物 以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ’過濾，及在減壓·下濃縮，無需進一步純化。 步驟2 :於室溫下，以5% H2S04(3.2毫升）處理得自步驟！之 胺’並將反應物加熱至60°C，歷經5-10分鐘。使反應混合物 冷卻降至冰冷，然後逐滴添加H20 (10毫升）中之NaN02(1.87克 88015 -297- 1336320 ,27窀莫耳）。於添加完成後，將反應物在冰冷溫度下攪拌 15 刀鐘’接著添加H2〇 (20毫升）中之KI (4.94克，29.7毫莫 耳）。將反應物於室溫下攪拌過夜。隔天，以Et〇Ac (χ3)萃取 反應物。將有機層以鹽水洗滌（χ1)，脫水乾燥（硫酸鈉），過 滤’及濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析（5-10% MeOH: CH2Cl2) 純化’而得2克琪化產物。 免壓i:於得自步驟2之碘化產物（6.6克，20.9毫莫耳）在MeOH (30毫升）、THF (30毫升）及水（30毫升）混合溶劑中之經攪拌溶 液内，在室溫下’添加LiOH · H20 (4.4毫克，1〇4.5毫莫耳）。 於室溫下攪拌12小時後’以1NHC1使反應混合物淬滅，以 CH2 CL稀釋’以飽和碳酸氫納水溶液(χι)、水（u)及鹽水（χ2) 洗條’以硫酸納脫水乾燥，及在減恩下濃縮。將粗產物使 用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟4 .係基本上根據實例56之方法進行。使所形成之粗 產物藉急驟式管柱層析（10-50% EtOAc : CH2C12)純化，而得900 晕克產物’為灰白色固體（20%產率’四個步驟）。1h NMR (CDCl；j)鲁 δ 7.80 (d5 J = 8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, H), 5.80 (b, 2H), 2.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 0.93 (2, H). N. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-經基-3-[(2·填基 _5_異丁基爷基） 胺基}丙基}乙醯胺
3. HC1，1,4-二氧陸園，室温 4. 1-乙醢基咪唑，DIPEA, CH2 Cl2 30% (四步j®產率）
1.BH3，THF,回流 F
,/-PrOH, 80°C.
88015 -298- 1336320 竟ϋ:在〇°C下，於BHS之經攪拌溶液（1.5M，在ΤΗρ中，％ 毫升）中，添加無水THF (16毫升）中之（1.838克，61毫莫耳）。 使反應物最後溫熱至室溫，然後回流過夜，接著回流丨小時 。使反應混合物冷卻降至室溫，然後，以5N HC1水溶液使反 應淬滅。將反應物倒入CH2Cl2(l〇毫升）中，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（X2)及鹽水（XI)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，無需進一步純化。 免係基本上根據實例15步驟2之方法進行。使反應混 合物在減壓下濃縮，無需進一步純化。 步驟3 .於得自步騾2之粗製物在Me0H中之經攪拌溶液（10 毫升）内，添加1，4-二氧陸圜中之HC1(40M，56毫升）。於室 溫下攪拌過夜後，在減壓下濃縮反應混合物，提供灰白色 固體。使粗製物再溶解於CH2CU，以飽和碳酸氣納水溶液 (x2)及鹽水（χι)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，無需進一步純化。 免莖於得自步驟3之胺在（Ή2%中之經攪拌溶液（6〇毫升）_ 内’㈣DIPEA(3.88毫升，22.3毫莫耳），然後是U酿基咪 上（516先克，4_46駕莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜 藉由添加50%氫氧化按使反應淬滅，並以％ a稀釋。將 有機層以IN HC1 (x2)、飽和碳酸氫納水溶液⑽及鹽水⑹洗 務’以硫酸麵脫水乾燥，過滤，及在減壓下濃縮。使粗產 物藉急驟式管柱層析㈣Me〇H: CH2Cl2)純化，而得i毫克 產物，為灰白色固體(屬產率’四個步驟）。1hnmr(cdci3) d 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (s5 1H), 6.76 (m, 4H), 5.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 88015 •299- 1336320 4.20 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.88 (m,4H), 0.92 (d, 6H). O. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3-{[(3’·氟基-4-異丁基-1,1’-聯苯-2-基）甲基1胺基}_2_幾丙基）乙醯胺
(2.0M，0_403毫莫耳）在DME(1毫升）中之經攪拌溶液内，添 加肆（三苯膦）細⑼(21毫克’ 0.0183毫莫耳），接著是3-氟苯基 二羥基硼烷（64毫克，0.458毫莫耳p將反應混合物加熱至回 流過夜，然後冷卻至室溫。將反應物以CH2C12稀釋，並以水 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮 。使粗產物藉急驟式管柱層析（3-10% MeOH : CH2C12)純化， 而得36毫克產物，為白色固體（37%產率）。ESI_MS [M+H+]+ = 499.32. 在區段P-Z中所示之化合物，係使用類似前文所述之方法 合成。 卩_1^((18,21〇-1-(3,5-二氟芊基)-2-幾基_3-{[(4-異丁基-1,1'-聯苯-2-基）甲基]胺基}丙 基）乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+ = 481.35 88015 •300- 1336320 Q. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2-幾基-3· [(5-異丁基-2-ρ比啶-3-基芊基）胺基]丙基） 乙酿胺 ESI-MS[M+H+]+ = 482.33 R. N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3- [(5-異丁基-2-吡啶-4-基苄基)胺基]丙基} 乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+ = 482.33 S. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)_3-{[(4，-氟基-4_異丁基-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]胺基卜2_幾 丙基）乙醯胺 ESI-MS[M+H+]+ = 499.31 T. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）·3_{[(2，_氟基_ 4-異丁基-1，Γ-聯苯-2-基）甲基]胺基卜2_經 丙基）乙醯胺 ESI-MS [M+H+ ]+ = 499.32 U. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2-幾基-3-{[5-異丁基-2-(6-甲氧基吡啶_3·基泞基] 胺基}丙基）乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+= 512.33 V_ N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2·經基 _3_ {[04至基-4_異丁基-l，l'_聯苯·2_基）甲基] 胺基}丙基）乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+ = 497.36 W. N-[(lS，2R)-3-{[(3，-乙醯基 異 丁基·U，_ 聯苯-2-基）甲基]胺基}-l-(3,5-二氟芊基)· 2-幾丙基]乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+= 523.33 X· N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟字基）·2_經基-3-{[5-異丁基-2-(5-甲氧基吡啶各基）苄基] 胺基}丙基）乙醯胺 ESI-MS [M+H+]+= 512.30 Y. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-3·{[2-(3-呋 喃基）-5-異丁基字基]胺基}-2-經丙基）乙 醯胺 ESI-MS [M+H+]+ = 471.32 Z. N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[2-(2-呋 喃基）-5-異丁基芊基]胺基}·2·羥丙基）乙 醯胺 ESI-MS [M+H+f= 471.32 實例112 88015 -301 · 1336320 參閱 Albright, J.D·，·/_ .CAem.，2000, 37, 41-6，關於製備 p比 啶基四氫莕化合物之一般參考資料。
1,2 eq. 回流，16小時 48% 甲笨/ AcOH (2當量）
NH2〇H.HCi/ NH4OAc，80oC，2 小時， ΗσΝ^ 90%
DCM/TFA 1) AcOH, EDC, HOBt, DMF 99% 2) HPLC 純化 10°/〇Pd/C,HCI H^MO psi，16 小時， 88%
步驟1 於5.5克3-胺基-2-環己-1-酮（49.5毫莫耳）與5克2-乙基丙烯醛 (59.4毫莫耳，1_2當量）中，添加6毫升醋酸與25毫升甲苯。 將反應混合物加熱至回流過夜。藉TLC監控反應，以顯示具 有 Rf= 0.73 之新光點形成（50% MeOH/DCM + 20% EtOH / 己烷）。 移除溶劑，並使殘留物溶於甲苯中，將其再一次移除。將 殘留物以DCM萃取（2x)，以飽和NaHC03洗滌，以無水硫酸鈉 脫水乾燥，及濃縮，而得9.38克粗製暗黃褐色油。以熱己燒 (2x 125毫升）萃取此粗製油。使萃液濃縮，並於真空中乾燥 ，獲得淡黃褐色固體。（4.13克，23.6毫莫耳，48%)。MH+(ESI)= 88015 - 302 - 1336320 176.1. 步騾2 月亏係使用本申請案別處所述之程序形成。產率：90% ; MH+(ESI) =191.1. 步驟3 月亏之還原作用基本上係根據本申請案別處所述之程序進行 。產率：88% ; MH+(ESI)=177.1. 步驟4
胺鹽酸鹽係藉由在1 N NaOH與EtOAc之間作分液處理，而形 成自由態鹼。然後，濃縮此自由態鹼溶液，並使用於如前 文所述之環氧化物開環反應中：產率：56% ; MH+ (ESI) = 476.2, 步騾S
Boc去除保護與乙醯化作用係按前文所述進行。逆相HpLC 係在兩種非對映異構物之解析上有效： N-(lS，2RHl-(3,5-二氟芊基）_3-((5S)-3-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基 胺基）-2-經丙基]-乙醯胺：臟+ (ESI) = 418 2 N-(lS’2R)-[l-(3,5-二氟苄基）_3_《5R)_3_ 乙基 _5,6,7,8_四氫喹啉-5-基 胺基）-2-幾丙基]-乙醯胺：MH+ (视）=418 2 實例113 : A.胺2b之合成 使易於取得之化合物（1)經保護，接著與新-戊基氯化鋅進 行麵媒介之偶合作用（當場產生），而獲得新-戊基取代之四 氯奈2a (圖式cc)。接著去除保護，獲得中間物胺比，為其 鹽酸鹽，其係使用於其他標的（下文）之建構。 88015 1336320 圖式cc
1. Boc2〇，定量 2. (CH3)3CCH2MgBr 0·5 M ZnCl2 在 THF 中 Pd(dppf)Cl2,回流，2小時 49%
2a: R = Boc
2b: R = H 4NHC1 91% B.四氬莕酮4之合成
1.乙二醇 Dean-Stark, 99%
4
2. (CH3)3CCH2Mg巳r 0.5 M ZnCl2 在 THF 中 Pd(dppf)CI2,回流， 1小時 99% 7-溴基四氫茶酮（3)係以其二氧伍圜被保護，接著以新-戊基 氯化鋅進行鈀媒介之偶合作用（當場產生），經酸性處理後 ，獲得經新-戊基取代之四氫苯酮4 (圖式DD)。 C·四氫莕化合物7之合成
F
88015 -304- 1336320 使對掌異構上純四氫莕胺，胺2b，與（lS)-2-(3,5-二氟苯基）-1-[(2S)-環氧乙烷-2-基]乙基胺基甲酸酯偶合，接著為Boc去除保 護與HBTU所媒介之醯化作用，獲得最後化合物（7)，作為主 要之一種非對映異構物。
D.嘧唑類18與20之合成 圖式FF
11 13 14 曱酸乙酯與氯基醋酸乙酯之Claisen縮合，獲得酯11 (圖式FF) 。以五硫化磷處理異戊醯胺（12)，獲得3-甲基-硫基丁醯胺（13) 。11與13之環化作用，獲得5-乙氧羰基-2-異丁基噻唑（14)。
圖式GG 88015
1.LAH, 89%
1.丨-澳基-2-氣乙坑 BnEt3NCi, NaOH, 62%
2. S0C12, 80% 3. KCN, DMSO, 33% 1 UHP, K2C03,定量 F
1336320 酯14之還原，接著以二氯化亞硫醯處理所形成之醇，接著 以氰化鉀進行親核性取代，獲得苄基腈15 (圖式GG)。於15 之環丙烷化作用後，接著水解作用，獲得醯胺16。16之Hoffinan 重排作用，獲得胺17。17之N-烷基化作用，接著去除保護 與N-乙醯化作用，獲得（18)。
溴化物44與當場產生之新戊基鋅之鈀偶合作用，獲得醇45 ( 圖式HH)。醇45之轉化成胺46係於兩個步驟中進行。環氧化 物開環、去除保護及乙醯化作用會造成（47)。 E.咣32之合成 胺基咣（29)之合成係示於圖式II中。在圖式II中，酚H140係 以丙缔腈進行Michael加成，獲得腈H141。接著進行酸水解， 獲得羧酸H142，接著使其轉化成氯化醯，並以分子内方式 環化，獲得咣酮H143。酮H143之<2溴化作用，獲得溴化物H144 ，將其以硼氫化鈉還原，獲得溴基醇H145。使用Ritters反應 條件，使H145轉化成外消旋胺基醇H146。更特定實驗程序 係按照圖式。 88015 -306- ^36320
夕輝1: 於84°C下，使4-乙基酚（H140，26_69克，0.218莫 耳）、丙烯腈（50毫升，0.754莫耳，3.5當量）及tritonB (40重量 % ’在甲醇中，5毫升’ 0.011莫耳，〇〇5當量）之混合物，在 密封管内攪拌過夜。以醚（300毫升）稀釋反應混合物，並藉 抽氣過濾移除褐色沉澱物。將此醚溶液以2 Μ氫氧化鈉水溶 液（2x 100毫升）、1 μ鹽酸（100毫升）及飽和氯化鈉洗滌，脫 水乾燥（硫酸鎂），並在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（碎 膠’梯度液10 : 1及6 : 1己燒/醋酸乙酉旨）純化，獲得腈JJ141 (30.17 克 ’ 79%)，其係為白色固體：iHNMR(300MHz，CDCl3) δ 7.17-7.08 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； ESI MS m/z 176 [CuH13NO + Hr. 步驟2: 將腈H141(30.17克’ 0.172莫耳）與濃鹽酸溶液（1〇〇 88015 -307- 1336320 毫升，1·20莫耳，7當量），於回流下攪拌過夜。當反應進行 時，形成白色沉澱物。使反應混合物冷卻至室溫，並藉抽 氣過濾收集固體。以冷水洗滌濾餅數次，並在真空烘箱中 ，於50 C下乾燥14小時。以白色固體獲得叛酸JJ142 (31.79克 .950)： 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.20 (U = 6.3 Hz，2H)，2.85 (t，J = 6.3 Hz，2H)，2.58 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.18 (t, J = 7.6 Hz，3H) ; ESI MS m/z 193 [Q i 4 03 - H]. 步驟3:將羧酸H142(0_800克，4.12毫莫耳）與二氣化亞硫 醯（6耄升，82.4毫莫耳，20當量），於回流下攪拌2小時。在 減壓下移除過量之二氯化亞硫醯。使用如此獲得之氯化醯 於下一反應中，無需進一步純化。 將氯化鋁（1.10克，8.24毫莫耳，2當量）以一份添加至如上 述之氯化醯在無水二氣甲烷（5〇毫升）中之溶液内，並將所形 成之褐色混合物於回流下攪拌14小時，及冷卻至室溫。將 混合物傾倒在燒杯内之碎冰上，接著添加6M鹽酸（2〇毫升） ，並以二氯曱烷（3 x 4〇毫升）萃取。以飽和氯化鈉洗滌合併 之有機物質，脫水乾燥（硫酸鎂），並在減壓下濃縮。藉急 驟式管柱層析（矽膠，10:丨與。丨己烷/醋酸乙酯之梯度液） 純化’獲得咣H143(574毫克，79% )，為無色油：iHNMR(300MHz， CDC13) 5 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.32 (dd, J = 8.5,2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t，J = 7.6 Hz，3H) ; ESI MS m/z 177 [q ! % 2 02 + H]+. 步驟4 .將過溴化氫溴酸吡錠（743毫克，2.32毫莫耳）添 加至咣酮Η143(372毫克，211毫莫耳）在無水二氯甲烷㈦毫 88015 - 308 - 1336320 升）中之溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將 水（15毫升）添加至混合物中，並分離液層。再以二氯甲燒 (2 X 15毫升）萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥（硫酸鎂） ，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，梯度液2〇 : i 與10 : 1己烷/醋酸乙酯）純化’獲得溴基酮基H144 (450毫克 ，84%)，為微黃色油：iHNMR(300MHz，CDCl3)37.77(d，J = 2.2
Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 255 [CnCnBr02 + H]+. 步驟5 :將硼氫化鈉（99毫克，2.61毫莫耳當量）添加至無 水乙醇（15毫升）中之溴基酮H144(444毫克，丨.74毫莫耳）溶液 内’並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加1 M鹽酸（4 毫升），使反應混合物淬滅，並藉迴轉式蒸發移除大部份乙 醇。使殘留物於水與二氯甲烷之間作分液處理。再以二氯 甲燒萃取水層。使合併之有機物質乾燥（硫酸納），及在減 壓下;辰縮。獲仔溴基醇H145 ’為白色固體（443毫克，99% ) ’並使用於下一步驟無需進一步純化：iH Nmr (3〇〇 MHz， CD3 OD) δ 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 步驟6: 使得自步驟5之溴基醇H145 (443毫克，1.72毫莫 耳）溶於無水乙腈（10毫升）中，並經由注射器添加濃硫酸(〇19 毫升，3.47毫莫耳）。將反應混合物在4〇t下攪拌5小時，接 著回流12小時。添加水（1〇毫升），並在減壓下移除大部份乙 88015 •309- 1336320 赌°將6M鹽酸（10毫升）添加至殘留物中，並將所形成之混 合物於回流下攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫，並 置於冰'谷中。將6M氫氧化鈉添加至其中，直到pH 12為止， 並以二氣曱烷（3 X 50毫升）萃取混合物。以飽和氯化鈉洗滌 合併之有機物質，脫水乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉急驟式管 枉層析（沙膠，梯度液20 : 1、1〇 : 1及1 : 1二氯甲烷/甲醇） 純化，獲得胺基醇（H146，233毫克，70% )，為白色固體：iHNMR (300 MHz, CDC13) (? 7.12 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (br s, 3H) 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； ESI MS m/z 194 [q ! % 5 N02 + H]+ ; HPLC (方法 E) 96.7 % (AUC), tR = 9.4分鐘。 圖式Il-a
外消旋胺基咣29與實例134之後績偶合’接著為boc去除保 護與HBTU所媒介之醯化作用’獲得（32)，為非對映異構物 88015 -310- 1336320 之混合物（圖式Π-a) ^ —種製備化合物32之可行程序係描述 於下文。 化合物（32)之合成 步驟1 : 於29(1.00克，5.18毫莫耳）在2-丙醇（6〇毫升）中 之溶液内，添加實例134 (1.40克’ 4.71毫莫耳），並將反應混 合物加熱至50°C ’歷經17小時，接著至8〇°C歷經1小時。使 反應混合物冷卻至室溫’並在減壓下移除溶劑。使殘留物 於二氯甲烷（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。以二氯 甲烷（10毫升）萃取水相，連續以0.5 N鹽酸（1〇毫升）、飽和碳 酸氫鈉（10毫升）及氣化鈉（10毫升）洗滌合併之有機相，脫水 乾燥（硫酸鈉）、過濾及在減壓下濃縮。粗產物藉急驟式層 析（矽膠，95 : 5二氯甲烷/曱醇）純化，而得胺基醇30 (13〇 克，51%)，為白色固體：！HNMR (300 MHz，CDC13) (5 7.42-7.38 (m, 1H), 7.20-6.96 (m, 1H), 6.78-6.62 (m, 5H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.56-4.20 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.90-3.48 (m, 4H), 3.16-2.70 (m, 5H), 2.64-2.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (s, 9H), 1.23-1.18 (m, 3H) ； ESI MS m/z 493 [^2 6¾ 4F2N2 O5 + H]. 步驟2: 在室溫下，於胺基醇30 (0.47克，0.95毫莫耳）在 二氧陸圜（20毫升）中之溶液内，添加氣化氮(4.77毫升，在二 氧陸圜中之4M溶液’ 19.09毫莫耳），並將反應混合物攪拌17 小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並以乙醚研製殘留物 ，而得胺31 (0.38克，85% )，為白色固體：iHNMRpOOMHz， CD3 OD) 5 7.40 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.05-6.83 (m, 5H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 3H), 3.78 (br s, 1H), 3.78-3.52 (m, 1H), 88015 •311· 1336320 3.49-3.47 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.98-2.63 (m, 4H), 1.30-1.17 (m，3H) ; ESI MS m/z 393 [C2 】H2 6 F2 N2 03 + H]. 步驟3 : 於醋酸鈉（0.67克，0.82毫莫耳）、二異丙基乙胺 (0.71毫升’ 4.09毫莫耳）及HBTU (0.31克，0.82毫莫耳）在二氯 甲烷（5毫升）中之懸浮液内，添加另外之胺31 (0.38克，0.82毫 莫耳）、二異丙基乙胺（0.71毫升，4.09毫莫耳）在二氯甲烷（5 毫升）中之溶液，並將合併之混合物於室溫下攪拌24小時。 添加水（30毫升），並以另外之二氯甲烷（5毫升）萃取水相。 將合併之有機相連續以0.5 N鹽酸（10毫升）與飽和氯化鈉（1〇 毫升）洗滌’脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。 藉預備之HPLC(方法G)純化，獲得ALB 15297(32，55毫克，4 % )，為白色泡沫物：熔點 95-97°C ; IR (ATR) 3254,2966,1657, 1627, 1596 公分-1 ; iHNMR(300 MHz，CD3OD) (5 7.34-7.28 (m，1H)，7.17-7.14 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 5H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.54-3.10 (m, 5H), 2.71-2.57 (m,3H), 1.85-1.82 (m,3H), 1.28-1.16 (m, 3H) ； ESIMSm/z435 [C2 3 H2 8 F2 N2 04 + H] ; HPLC (方法 F) 94.1 (AUC), tR = 11 · 1，11.5 分鐘 (非對映異構物之3 : 2混合物）。 88015 -312- 1336320 圖式jj
F.醋酸鹽158之合成 曱基Grignard添加至酯155，接著與2-甲基丙基二經基硼燒 偶合，獲得醇156 (圖式JJ)。醇之轉化成疊氮化物，並.還原 ，獲得胺157。環氧化物開環，保護基之移除，縮醛化作用 及鹽酸鹽之形成，獲得（158)。 一般HPLC之方法
方法 A : Phenomenex Luna C18 (2)管柱，150 X 4.6 毫米，5 私 A:在 95 : 5 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA ; B :在 5 : 95 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA 梯度液：10-90% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：254毫微米 方法 B : Phenomenex Luna C18 (2)管柱，150 X 4.6 毫米，5 #
A:在 95 : 5 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA ; B :在 5 : 95 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA 梯度液：30-100% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：254毫微米 88015 -313- 1336320 方法 C : Phenomenex Synergi Max-RP 管柱，150x4.6 毫米，4#
A ： H2 Ο ； B ： CH3 CN 梯度液：30-100% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：220毫微米 方法 D : Phenomenex Luna C18 (2)管柱，150 X 4.6 毫米，4//
A ： 95 ： 5H20/CH3CN ； B ： 5 ： 95H20/CH3CN 梯度液：40-100% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：254毫微米 方法 E : Phenomenex Luna C18 (2)管柱，150 X 4.6 毫米，4 " A ： 95 ： 5H20/CH3CN ； B ： 5 ： 95H20/CH3CN 梯度液：卜99% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：254毫微米
方法 F : Phenomenex Luna C18 (2)管柱，150 X 4.6 毫米，5 /z A:在 95 : 5 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA ; B :在 5 : 95 H20/CH3CN 中之 0.05% TFA 梯度液：10-90% B，歷經15分鐘；流量1.0毫升/分鐘 檢測：225毫微米 實例114 A.新-戊基溴化鎂之合成 於裝有添液漏斗、水冷凝器及磁攪拌棒之3-頸圓底燒瓶中 ，添加鎂镟屑（10.0克，413.8毫莫耳）、碘（100毫克）及玻璃碎 片，接著在真空下激烈加熱，並檀拌20分鐘。使反應燒瓶 冷卻至室溫，然後添加氬與鎂镟屑，再攪拌0.5小時。接著 添加乙醚（65毫升）至燒瓶中，並添加溴化新戊烷（20.0克，132.4 88015 -314- 1336320 笔莫耳）在乙醚（100毫升）中之溶液至添液漏斗中。將不含溶 劑之溴化新戊烷（2.5克，16.55毫莫耳）直接添加至反應混合 物中’並以加熱槍溫和地溫熱溶液，以引發反應。一旦引 發反應，於1小時期間内，逐滴添加添液漏斗之内含物，以 保持溫和回流。接著將另一份不含溶劑之溴化新戊烷（2 5克 ，16.55耄莫耳）’以一份添加至瓦應混合物中，接著於1小 時期間内，逐滴添加1，2_二溴乙烷（14.3毫升，165.5毫莫耳）。 藉由穩定氮氣流，將所產生之乙烷氣體’自反應燒瓶掃除 。接著使反應混合物於回流下加熱24小時，並冷卻至室溫 ’以產生黑色溶液。使懸浮固體沉降，固體殘留物上方之 溶液為新-戊基溴化鎂（約1.〇 Μ，在醚中，165.5毫莫耳），將 其使用於後續偶合反應中。 Β·胺2b之合成 步驟1 : 於室溫下，將二碳酸二-第三-丁酯（5.45克，25.0 毫莫耳）以一份添加至化合物（1)(5.05克，19.23毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（10·0毫升，57.7毫莫耳）在乙腈（32毫升）中之溶 液内，並將反應混合物於室溫下攪拌36小時。於減壓下移 除溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間作分 液處理。分離液相，並將有機相以水、飽和氯化鈉洗務， 脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮，而產生所要 之經保護胺（7.38克，定量），為蠟狀固體，將其使用於下— 步驟，無需進一步純化： 7.28-7.24 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H). 88015 -315- 1336320 步⑽彡室溫了，將上文製成之新-戊基溴化鎂溶液 (115.4毫升）逐滴添加至氯化鋅之溶液（115 4毫升，〇·5Μ，在四 氫呋喃中，57.7毫莫耳）中，歷經4〇分鐘esGjignard添加之 後，將反應混合物攪拌0.5小時，產生白色非均質懸浮液。 以一份添加與二氣甲垸錯合（1 :丨）之[丨，广雙（二苯基膦基）二環 戊二晞鐵]二氯鈀⑼（1.60克，丨92毫莫耳），接著於2〇分鐘内 ，逐滴添加步驟1中製成之經保護胺（7 38克，19 23毫莫耳） 在四氫呋喃（20毫升）中之溶液，產生黃色反應混合物。將反 應混合物在室溫下攪拌0.5小時，接著於回流下加熱2小時， 產生褐色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，並小心地以1〇% 鹽酸（100毫升）使反應淬滅，且將反應混合物於室溫下攪拌 過夜。將反應混合物以乙醚稀釋，並分離液相。然後，將 有機相以水、飽和氣化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及在減壓下濃縮，而產生褐色半固體。藉急驟式管柱層析（ 矽膠，19 : 1己烷/醋酸乙酯）純化，獲得經保護胺2a (3 〇克 ，49%)，為更色油：1^1画尺（3〇〇]\4112，〇0(：13)(5 7.08(8，111),6.98-6.90 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.88 (m, 9H) ； ESI MS m/z 318 [C20H31NO2 + H]+. 步驟3: 在室溫下，於胺2a (3.00克，9.45毫莫耳）在1,4-二 氧陸圜（25毫升）中之溶液内，添加鹽酸溶液（23 5毫升，4N， 在1，4-二氧陸圜中’ 94·5毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下 授拌過夜，而產生白色沉澱物。真空過濾’產生胺21)(2.15克 ’ 91%)，為白色固體：iH NMR (300 MHz, CDC13 + CD3 OD) δ 7.21 (s， 88015 •316- 1336320 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 0.90 (m, 9H) ； ESI MS m/z 201 [Cj 5 H2 〇 ]+. C.四氫萘酮4之合成 步驟1: 將四氫蓁酮3 (5.0克，22·21毫莫耳）在苯（100毫升） 中，含有乙二醇（5.0毫升’ 88.8毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水 合物（420毫克，2·22毫莫耳）之溶液’於回流下，在Dean-Stark 裝置中加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下 濃縮，並將所形成之殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處 理。分離液相’並將有機相以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（ 硫酸納）’過滤’及在減壓下濃縮，而產生所要之二氧伍圜（5.97 克，99% )，為金色油：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.57 (d，J = 2.0 Hz， 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H). 步驟2 : 將上文製成之新-戊基溴化鎂溶液（60毫升），在 室溫下，於20分鐘内，逐滴添加至氯化鋅之溶液（6〇毫升，〇.5 Μ ’在四氫吱喃中，30.0毫莫耳）中。於Grignard添加後，將反 應混合物擾拌0.5小時，而產生白色非均質懸浮液。以一份 添加與二氯曱烷錯合（1: 1)之[1，1'·雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵]二氯鈀（11)(816毫克，1.0毫莫耳），接著逐滴添加步驟1中 製成之二氧伍圜（2_69克，10.0毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中 之溶液’產生黃色反應混合物，然後於回流下將其加熱1小 時’而產生褐色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，並小心 地以10%鹽酸（100毫升）使反應淬滅，並將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。將反應混合物以乙醚稀釋，並分離液相。 88015 • 317- 1336320 然後’將有機相以水、飽和氣化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉） ’過滤’及在減壓下濃縮’而產生黑色油。藉急驟式管柱 層析（矽膠’ 19 : 1己烷/醋酸乙酯）純化，獲得化合物（4)(2 17 克，99%) ’ 為黃色油：ir(ATR)3359,295<7，1762,1686，1521，1236, 1126, 1076, 1053, 1028 公分 M ; iHNMROOOMHz’CDClJ 占 7.79(s，1H)，
7.26-7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)； ESI MS m/z 217 5 H2 〇 〇+ H]+ ； HPLC :(方法 D) >99% (AUC)，tR= 13.30 分鐘。 D·化合物⑺之合成 步驟1 : 於2b (0.22克，1_03毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）中 之溶液内，添加實例134 (0.31克，1.03毫莫耳），並將反應混 合物於50eC下加熱17小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在 減壓下移除溶劑。將所形成之殘留物於二氯甲燒（2〇毫升）與 水（20毫升）之間作分液處理。以二氯甲烷（1〇毫升）萃取水相 ’連續以0·5 N鹽酸（10毫升）、飽和碳酸氫鈉（10毫升）及氯化 鈉（10毫升）洗滌合併之有機相，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及在減壓下濃縮。藉急驟式層析（矽膠，95 : 5二氯曱烷/甲 醇）使粗產物純化，而得胺基醇5 (0.32克，60% )，將其繼續 進行’無需進一步特徵鑒定：ESIMSm/z517 [C30H42F2N2O3 + H]. 步驟2: 於胺基醇5 (0.32克，0.61毫莫耳）在二氧陸圜（5毫 升）中之溶液内，在室溫下添加氯化氫（1.50毫升，在二氧陸 園中之4M溶液，6.18毫莫耳）’並將反應混合物攪拌π小時 。使反應混合物在減壓下濃縮，並將所形成之殘留物以乙 趣研製’而得胺6 (0_25克’ 85% )’為白色固體，將其繼續進 88015 -318- 1336320 <亍’ A需進一步純化或特徵鑒定：ESiMSm/z417 [C2 5 H3 6 Cl2 F2 N2 0+ H]. 步驟h 於氟基醋酸鈉（0.04克，0.82毫莫耳）、N，N-二異 丙基乙胺(0.23毫升，1.41毫莫耳）及HBTU (0.17克，0.47毫莫耳） 在一氯甲燒（2毫升）中之懸浮液内，添加胺6 (0.23克，0.47毫 莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（〇15毫升，〇 94毫莫耳）在二氯甲 ^ (2笔升）中之溶液’並將合併之混合物於室溫下攪拌24小 時。添加水（20毫升）’並以另外之二氣曱烷（5毫升）萃取水 相。連續以0.5N鹽酸（1〇毫升）與飽和氯化鈉（1〇毫升）洗滌合 併之有機相，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮 ，藉預備之HPLC (方法B)純化，獲得化合物⑺(106毫克，47 %)，為白色固體：熔點 131-133°C ; IR(ATR) 3324, 2957,1659,1594 公分 M ; WNMRGOOMHz，CDC13)5 7.29 (S，1H), 7.12-6.95 (m，2H)， 6.82-6.55 (m, 4H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.94-2.67 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 1.98-1.75 (m, 4H)} 1.60-1.40 (br s, 2H), 0.93 (s, 9H)； ESI MS m/z 476 [C2 7 H3 5 F3 N2 02 +H] ; HPLC (方法 C) >99% (AUC), tR= 8.60 分鐘。 E. 5-乙氧羰基-2-異丁基嚓唑（14)之合成 步驟1: 將甲酸乙酯（38毫升，470毫莫耳）與氯基醋酸乙 酯（44毫升，416毫莫耳）在乙醚（200毫升）中之溶液，添加至 乙醇鉀（33.5克’ 400毫莫耳）在1: 2乙醇/乙醚（3〇〇毫升）中之 冰冷溶液内。使所形成之懸浮液於室溫下攪拌過夜。將固 體過濾，以乙醚洗滌，並溶於水（200毫升）中。使溶液在冰 浴中冷卻，並使用濃鹽酸使其酸化至pH4。將溶液以乙陡萃 88015 -319- 1336320 取’並將有機層以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉）， 過濾’及在減壓下濃縮，而得氯基醋酸甲醯酯（u，24 2克， 40% ) ’ 為黃色油：1H NMR (300 MHz，CDC13 ) (5 4.99-4.19 (m，2H)，4.08 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H). 步驟2 : 分次添加五硫化嶙（3.8克，10.9毫莫耳）於異戊 醯胺（12 ’ 10克，99毫莫耳）在乙醚（4〇〇毫升）中之溶液内。將 反應混合物在室溫下擾拌2小時’然後過濾。使濾液在減壓 下濃縮’而得異戊醯基硫醯胺（13，11.60克，定量），為黃色 油：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.34 (s，1H)，9.12 (s，1H), 2,33 (d，J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.86 (d, J = 8.4 Hz, 6H). 步驟 3:將 13(11.60 克 ’ 98.97 毫莫耳）與 11 (9.98 克，66.31 耄莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（4〇毫升）中之溶液，於95。匚下加 熱過夜。使反應混合物冷卻至〇°C，並添加冷水（1〇〇毫升）。 藉由緩ί艾添加固態碳酸氫納，將反應混合物調整至pH 8，並 以乙醚萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（ 硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽 膠，90 : 10己烷/醋酸乙酯）純化，獲得5_乙氧羰基_2_異丁基 p塞吐（14，4.53 克，32% )，為黃色油：1 η nmr (3〇〇 MHz, CDC13 ) δ 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H). F.化合物（18)之合成 步驟1: 於氫化鋰鋁之冰冷溶液（18.7毫升，1.0 Μ，在四 氫吱喃中，18.7毫莫耳）中’添加14(2.〇克，9_37毫莫耳）在四 氫呋喃（3毫升）中之溶液。將反應混合物在〇〇c下攪拌〇 5小時 88015 -320- 1336320 ’接著在室溫下過夜。藉由連續添加水（1毫升）、丨5%氫氧 化納（1毫升）及水（1毫升），使反應混合物淬滅。使所形成之 混合物脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮，而得
所要之醇（1_43克’ 89%)，為淡黃色油：hNMRpOOMHACDClD 5 7.48 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 Hz). 步驟2: 於步驟1中製成之醇（1.3克，7.6毫莫耳）在二氯 甲燒（5毫升）中之冰冷溶液内，添加二氯化亞硫醯（5 53毫升 ’ 76毫莫耳）^將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並在減 壓下蒸發。以飽和碳酸氫鈉’使殘留物中和，接著於水與 二氣甲烷之間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉洗滌， 添加三乙胺，並將所形成之溶液脫水乾燥（硫酸鈉），過滤 ’及在減壓下濃縮，而得所要之氯化物（1·15克，8〇% )，為 黃色油：1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 7_59 (s，1Η)，4.78 (s，2Η)，2.85 (d， J = 7_2 Hz，2H)，2.10 (m，1H)，0.99 (d，J = 6·7 Hz，6H)· 步驟3: 於步驟2中製成之氯化物（1.15克，6.1毫莫耳）在 二曱亞颯（5毫升）中之溶液内，添加氰化鉀（475毫克，7.3毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下檀拌過夜，接著於水與醋酸 乙醋之間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉洗滌，脫水 乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮，獲得黑色油。藉 急驟式管柱層析（矽膠，66 : 34己烷/醋酸乙酯）純化，獲得 腈 15 (363 毫克，33%)，為黃色油：iHNMR(300MHz，CDCl3)(5 7.57 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz，6H), 88015 •321 - 1336320 步驟4:於〖5(367毫克，2.04毫莫耳）、μ溴基_2_氯乙烷(25 毫升，30·5晕莫耳）及芊基三乙基氣化銨（14毫克，〇 〇6毫莫 耳）之混合物中，在5(TC下，添加50%氫氧化鈉之溶液（36毫 升）^使反應混合物在50°C下攪拌1小時，冷卻至室溫，接著 於水與二氣甲烷之間作分液處理。將有機層以飽和氣化鈉 洗滌’脫水乾燥（疏酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮，而得 黑色/甴藉急驟式管柱層析（珍膠，66 : 34己燒/醋酸乙酉旨） 純化，獲得所要之環丙基芊基腈（26〇毫克，62% )，為淡黃 色油：1H NMR (300 MHz，CDC13 ) (5 7.54 (s，1H)，2.81 (d，J = 7.2 Hz，2H)， 2.05 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 步驟5:於步驟4中製成之腈(250毫克，1.21毫莫耳）在 1 · 1丙酮/水（2鼋升）中之溶液内，添加碳酸卸（丨7毫克，〇 12 當莫耳）與尿素過氧化氫（456毫克，4.85毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。使丙酮在減壓下蒸發，並以水稀 釋殘留物。藉過濾收集所要之醯胺16 (27〇毫克，定量）。將 此化合物使用於下一步驟，無需進一步特徵鑒定。 步驟6:於氫氧化鈉（228毫克，5.7毫莫耳）在水（2.5毫升） 中之冰冷A液内，逐滴添加溴（94微升，1 84毫莫耳）。在〇°c 下，攪拌5幺鐘後，以一份添加酿胺π (336毫克，1.5毫莫耳） 。將反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘，然後於75<t下加熱5 小時。將反應混合物以水稀釋，並以二氯曱烷萃取。以飽 和氯化鈉洗滌有機層，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減 壓下濃縮，而得黃色固體。藉急驟式管柱層析（矽膠，95: 5 二氯曱烷/甲醇）純化，獲得胺17(288毫克，98% )，為淡黃 88015 •322· 1336320 色固體.iHNMRpoOMHz’Qx^) 3 735 (s lH)，279(d J = 72Hz， 2H), 2.08 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 8H). 步驟7 .將胺17 (150毫克，0.76毫莫耳）與實例134 (206毫 克’ 0.68毫莫耳）在2-丙醇（5毫升）中之溶液，於7〇〇c下加熱 過夜。使反應混合物冷卻至室溫，接著於水與二氯曱烷之 間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫 酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠 ’ 95 · 5二氣甲烷/甲醇）純化’獲得N—烷基化胺（1〇8毫克，32 % )，為更色固體：ESI MS m/z 496 [C2 5 H3 5 F2 N3 03 S+ H]+ · 步驟8:於室溫下，將氣化氫（2.0毫升，4N，在i，4-二氧 陸圜中，8毫莫耳）添加至步驟7中製成之胺（1〇8毫克，〇22 笔莫耳）在1,4-二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。將反應混合物 在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮，獲得19 (1〇3毫克 ’定量）’為黃色固體：ESIMSm/z396 [C20H27F2N3OS+H]+· 步驟9 ·於19 (103毫克，0.22毫莫耳）與三乙胺（129微升， 0.92毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之冰冷溶液内，添加丨_乙 醯基咪峻（24窀克’ 0.22毫莫耳）❶將反應混合物在室溫下攪 拌過夜’然後於二氯甲烷與水之間作分液處理。將有機層 以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓 下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，95 : 5二氣甲烷/甲醇） 純化’獲得化合物（18)(51毫克’ 54% )，為灰白色固體：熔點 130-132°C ; IR (ATR) 3330, 2960，1647，1595, 1529, 1458, m2, 980 公分-1 ；1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34 (s, 1Η), 6.74-6.63 (m, 3H), 5.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.98- 88015 •323 - 1336320 2.70 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 10H)； ESI MS m/z 438 [C22H29F2N302S+H]+ ; HPLC(方法 E)98.1%(AUC)，tR=11.45 分 鐘。對C22H29F2N302S之分析計算值：C，60.39; H，6.68; N，9.60. 實測值：C，60.10 ; H，6.73 ; N，9.57. G·化合物（47)之合成 步驟1 : 在按前文所述製成之新-戊基溴化鋅之經授拌溶 液（20_93毫升，0.5 Μ，在乙醚中，10,47毫莫耳）内，添加氯化 鋅（20.93毫升，0.5 Μ，在乙醚中，10.47毫莫耳）。將反應混合 物攪拌1小時’接著添加Pd(dppf)Cl2(285毫克，0.349毫莫耳）。 將反應混合物攪拌5分鐘，然後添加溴化物44 (750毫克，3.49 耄莫耳）’並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物於醋酸 乙酯與飽和氯化銨之間作分液處理。使有機層乾燥（硫酸鈉） ’過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，5 : i 己烷/醋酸乙酯）純化，獲得醇45 (590毫克，74% ),為黃色 油：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.31 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7_25 (〇bs m，2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 0.90 (s, 9H). 步驟2 : 於醇45 (590毫克，2.60毫莫耳）與疊氮化鈉（338毫 克’ 5.20毫莫耳）在二氣曱烷（12毫升）中之冰冷溶液内，添加 二氯甲烷（5毫升）中之三氟醋酸（2.37克，20.80毫莫耳），歷經 1小時。將反應混合物以水（3毫升），接著以丨：1水/濃氫氧 化按（6毫升）處理’然後以醋酸乙酯稀釋。使有機層乾燥（硫 酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠 ，9: 1己烷/醋酸乙酯）純化’獲得疊氮化物（42〇毫克，7〇%) ，為黃色油：WNMRpOOMHz，CDC13 )(57.27 (obsm，2H)，7.21-6.98 88015 -324- 1336320 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 0.91 (s, 9H). 步驟3 : 使得自步驟2之疊氮化物（420毫克，ι·82毫莫耳） 與10% Pd/C之混合物’於氫大氣下，於45 psi下振盤5小時。 使反應混合物經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮，而得胺46 (340毫克，91 % )’為黃色油。使用此胺，未進行任何進— 步純化或特徵鑒定。 步驟4 : 將胺46 (340毫克’ 1.66毫莫耳）與實例134 (496毫 克，1.66毫莫耳）之混合物’於6(TC下加熱過夜。使反應混合籲 物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠 ，97: 3: 1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）純化，獲得胺（35〇 毫克，42% )，為白色 7.11 (m, 4H), 6.85-6.79 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m3 1H), 2.48 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.36 (s, 9H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 9H). 步甥5: 於得自步驟4之胺（350毫克，0.694毫莫耳），在 二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加鹽酸（〇69毫升，4n籲 在一氧陸圜中，2.78毫莫耳）。將反應混合物攪拌72小時 ，然後在減壓下濃縮，而得其鹽酸鹽（370毫克，定量），使 用之’未進行任何進一步純化或特徵鑒定。 步帮 於得自步驟5之鹽（150毫克，0.32毫莫耳）與三乙 胺（144耄克，143毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之經攪拌混 合物内’添加1-乙基咪唆（35毫克，〇 32毫莫耳），將反應 混合物攪拌過夜，接著於二氯甲烷與水之間作分液處理。 使有機層乾燥（硫酸鈉），過滤，及在減壓下濃縮。藉急驟 88015 -325- 1336320 式管柱層析（矽膠，9·5 : 1 : 1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨） 純化’獲得白色固體。將此固體溶於甲醇（1毫升）中，並添 加鹽酸（1毫升，1N，在乙醚中，1毫莫耳將所形成之溶 液在減壓下濃縮，獲得ALB 16810 (47，80毫克，52% )，為白 色固體：熔點 169-175 °C ; IR(ATR) 3253, 2953, 1725, 1622 公分 M ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 7·4 Hz，1H)，7.39-7.29 (m’ 3H)，7.17 (d，J = 7.4 Hz, 1H)，7.01-6.97 (m，1H)， 6.91-6.84 (m, 2H), 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.61 (s，3H), 0.86 (s，9H) ; ESI MS m/z 447 [C2 6 H3 6 F2 N2 02 + H]+ ; HPLC (方法 B) >99% (AUC)，tR= 8.92 分鐘。 Η·化合物（158)之合成 步驟1 : 於酯155 (4.64克，21.57毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫 升）中之冰冷經攪拌溶液内’添加溴化曱基鎂（25.16毫升，在 乙謎中之3.0 Μ溶液，75.48毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室 溫’並攪拌過夜。藉由添加飽和氣化銨使反應混合物淬滅 ，並以乙醚稀釋。使有機層乾燥（硫酸.納），過濾，及在減 壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，6 : 1己烷/醋酸乙酯） 純化’獲得醇（3.72 克，90% )，為透明油：1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, 1Η), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 1.57 (s, 6H). 步驟2: 將得自步驟1之醇（1.68克，7.82毫莫耳）、2-甲基 丙基二羥基硼烷（1.19克，11.73毫莫耳）及碳酸鈉（13.69毫升， 2 Μ水溶液，27.38毫莫耳）之混合物，以氮脫氣2〇分鐘。添 加肆（三苯膦）鈀（0)(450毫克，0.391毫莫耳），並將反應混合物 88015 -326- 1336320 於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻 土過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析（矽膠，4 :】 己烷/醋酸乙酯）純化，獲得醇156(111克，74%),為透明油 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.28-7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (d，J = 6.1 Hz，2H)，1.84 (m，1H)，1.58 (s，6H)，0_92 (d，J = 7.1 Hz，3H). 步驟3 :於醇156 (360毫克，1.87莫耳）與疊氮化鈉（244毫 克3.75毫莫耳）在二氯甲燒（10毫升）中之冰冷經擺拌溶液内 ，逐滴添加二氣甲烷（3毫升）中之三氟醋酸（1.71克，14.96毫 莫耳），歷經1小時。於1小時後，將反應混合物以水(2毫升） 與1 . 1濃氫氧化銨/水（4毫升）處理。將反應混合物以乙瞇 稀釋，使有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。 藉急驟式管柱層析（矽膠，己烷）純化，獲得疊氮化物（34〇毫 克，84% )，為透明油：1 η NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.28-7.24 (m，4H), 2.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 步驟4 : 將得自步驟3之疊氮化物（340毫克，157毫莫耳） 與10% Pd/C之混合物，於氫大氣下，在5〇 psi下振盪2小時。 使反應混合物經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮，而得胺157 (300 毫克’定量），為黃色油：ih NMR (300 MHz，CDC13) 6 7.28-7.24 (m, 4H), 2.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 步银5 : 將胺157 (150毫克，0.79毫莫耳）與實例U4 (215毫 克’ 0.79寬莫耳）在2-丙醇（5¾升）中之混合物，於回流下加 熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。將 粗製殘留物於二氯甲健與1N鹽酸之間作分液處理。使有機 88015 -327- 1336320 層脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式 管柱層析（8 : 1二氯曱烷/甲醇）純化，獲得醇（144毫克，37 % ) ’ 為白色泡沫物：1H NMR (300 MHz，CDC13) d 7.27-7.11 (m，4H)， 6.89-6.77 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.36 (s, 9H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟6 : 將得自步驟5之醇（144毫克，0.29毫莫耳）與鹽酸 (2.20毫升’在二氧陸圜中之4N溶液，8.81毫莫耳）在二氧陸 圜（1毫升）中之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃 縮’而得二鹽酸鹽（136毫克，定量），為白色泡沫物：ljj nmr (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.11 (br s, 4H), 7.54-6.98 (m, 7H), 6.28 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.10-2.74 (m, 4H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 6H). 步驟7: 於得自步驟6之鹽（136毫克，0.29毫莫耳）與三乙 胺（135毫克，1.33毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之經攪拌混 合物内，添加1-乙醯基咪唑（33毫克，〇 29毫莫耳）。將反應 混合物攪拌過夜，接著於二氯曱烷與水之間作分液處理。 使有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟 式官枉層析（矽膠’ 9.5 : 1 : 1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨） 純化’獲得白色固體。使固體溶於曱醇（1毫升）中，並添加 鹽酸（1亳升’ 1N ’在乙醚中，1毫莫耳）。使所形成之溶液 在減壓下濃縮，以獲得化合物（158χ85毫克，61% )，為白色 固體：熔點 175-178Ό ; 1 HNMR(300 MHz，DMSO-d6) (5 9.45 (br s, 1Η), 9.03 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 5.82 (d3 J = 5.9 Hz, 1H), 3.82-3.67 88015 -328 - 1336320 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 433 [C25H344F2N202 + H]+ ; HPLC(方法 A)>99%(AUC)，tR=10.45 分 鐘。 實例115 :本發明進一步包括吲哚與苐化合物，譬如被包含 在表YY與ZZ中之舉例化合物。 表 115.YY (苐） 化合物 MS數據 N-{(lS,2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(2-乙基-7-說基-9H-苐-9-基)胺基]-2-經丙基}乙酿胺 C2 7 7 F3 N! 〇2 + H+ 需要547,實測值547 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-[(2-異丁基-9H-苐-9-基）胺基]丙基}乙醯胺 C2 9 H3 2 F2 〇2 + H+ 需要479,實測值479 N-[(lS，2R)-3-[(2·溴基-9-甲基-9H-苐-9-基） 胺基]-l-(3,5-二氟苯并）-2-羥丙基]乙醯胺 C2 6 H2 5 BrF2 N2 〇2 + H+ 需要557,實測值557 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-U2-(l-乙基 丙基)·9Η·第-9-基]胺基}_2_經丙基）乙酿胺 〇 H3 4 F2 N2 〇2 + H+ 需要491，實測值491 N-[(lS，2R)-3-[(2-環戊基-9Η-苐-9-基）胺基 ]-1-(3,5-二氣爷基）-2-經丙基]乙酿胺 ^3 0 H3 2 〇2 + H+ 需要493,實測值493 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(2-乙基-9-曱基-9H-第-9-基）胺基]-2-經丙基}乙酷胺 8 H3 〇 F2 N2 〇2 + H+ 需要465，貫測值465 N-[(lS，2R)-3-[(2-環己基-9H-苐-9-基）胺基 ]-1-(3,5-二氟字基）-2-#呈丙基]乙縫胺 1 H3 4 F2 N2 〇2 + H+ 需要505,實測值505 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[2-(二甲胺 基）-9H-第-9-基]胺基}-2-經丙基）乙酿胺 7 9 F2 N3 〇2 + H+ 需要466,貫測值466 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(2-乙基-6-氟基-9H-f -9-基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺 C27H27F3N202 + H+ j要467,貫測值467 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基)·2-幾基-3_{[2-(甲氧基甲基）-9H-苐-9-基]胺基}丙基） 乙醯胺 7 8 F2 N2 〇3 + H+ 需要469,實測值469 88015 -329- 1336320 化合物 MS數據 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[2-乙基-5-(三氟甲基）-9H-苐-9-基]胺基}-2-羥丙基） 乙醯胺 C28H27F5N202 + H+ 需要519,實測值519 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[2_ (3-甲基丁基）-9H-苐-9-基]胺基}丙基） 乙醯胺 〇3 0 H3 4 F2 N2 〇2 + H+ 需要493,實測值493 N-{(lS，2R)-l-(3,5-_^ 氟苄基）-2-經基-3-[(2-異丙基-9H-葬-9·基）胺基]两基}乙醯胺 ^2 8 ^3 〇 F2 N2 〇2 + H+ 需要465,實測值465 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-幾基-3-[(2-新戊基-9H-莱-9-基）胺基]丙基}乙醯胺 C3 〇 H3 4 F2 N2 〇2 + H+ 需要493,實測值493 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-[(2-異丙烯基-9H-葬-9-基)胺基]丙基}乙醯胺 8 H2 8 F2 N2 〇2 + H+ 需要463,實測值463 N-((lS，2R)-l-(3,5-二 1 节基）_2經基-3-{[2- (異丙基胺基）-9H-苐-9-基]胺基}丙基） 乙醯胺 C2 8 H31F2 N3 〇2 + H+ 需要480,實測值480 N-[(lS，2R)-3-[(2-氯基-7-乙基-9H-f -9-基） 胺基]-l-(3,5-一氟+基)-2-幾丙基]乙酿胺 C2 7 H2 7 C1F2 N2 〇2 + H+ 需要543,實測值543 N-[(lS，2R)-3-{[2-(第三-丁基胺基）_阳_苐 _ 9-基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基）_2•經丙基] 乙醯胺 C2 9 H3 3 F2 N3 〇2 + H+ 需要494,實測值494 N-[(lS，2R)-3-{[2-(第三-丁 基胺基）_911_葬 _ 9-基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基）_2_經丙基] 乙醯胺 9 H3 3 F2 N3 〇2 + H+ 需要494,實測值494 N-[(lS，2R)-3-{[2-(第三-丁基胺基）_9H第 _ 9-基]胺基}小(3,5-二氟苄基）_2-經丙基] 乙醯胺 9 H3 3 F2 N3 〇2 + H+ 需要494,實測值494 二，/ 一 机下签搜 & -·34(2 嗎福啉-4-基-9Η-第-9-基）胺基]丙基}乙 醯胺 C2 9 Η31F2 N3 〇3 + H+ 需要508,實測值508 88015 -330· 1336320 1^-((13,211)-1-(3,5-二赢爷基)-2-經基_3-{[2-(新戊基胺基）-9H-苐-9-基]胺基}丙基） 乙醯胺
MS數據 C30H35F2N3O2 + H+ 需要508,實測值508 表115.ZZ (吲哚） 化合物 " MS數據 N-[(lS，2R)-3-{[(5-溴基-2,3-二氫-1H-啕嗓· 7-基）曱基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基)_2_ 羥丙基]乙醯胺 C2 1H2 4 BrF2 N3 02 + H+ 需要468,實測值468 N-[(lS，2R)-3-{[(5-溴基-1-乙基-2,3-二氫 _ 1H-吲哚-7-基）甲基]胺基}-1-(3,5-二氟辛 基）-2-經丙基]乙醯胺 C23H28BrF2N302 + H+ 需要498,實測值498 N-[(lS,2R)-3-{[(l，5-二乙基-2,3-Γ'ΪΤϋΓ~ 吲哚-7-基）甲基]胺基}-1-(3,5-二氟芊基）_ 2-羥丙基]乙醯胺 5 H3 3 F2 N3 〇2 + H+ 需要446,貫測值446 N-[(lS，2R)-3-{[(l-节基-5-異丁基-2,3-二氫. 1Η-ρ?丨ρ朵-7-基）甲基]胺基}-1-(3,5-二氟辛· 基）-2-經丙基]乙酿胺 2 H3 9 F2 N3 〇2 + H+ 需要536,實測值536 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-幾基-3-{[(5-異丁基-2,3-二氫-1H-啕哚-7-基）甲基] 胺基}丙基）乙醯胺 ^------ C2 5 H3 3 F2 N3 〇2 + H+ 需要446,貫測值446 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-羥基·3-{[(5_ 異丁基-1-丙基-2,3·二氮丨嘴-7-基） 甲基]胺基}丙基）乙醯胺 8 H3 9 F2 N3 〇2 + H+ 需要488,實測值488 N-[(lS，2R)-3-{[(l-丁基-5-異丁基-2,3-二i 1H-啕哚-7-基）甲基]胺基}-l-(3,5-二氟苄 基）-2-經丙基]乙驢胺 —»一 C2 9 H4 ! F2 N3 〇2 + H+ 需要502,實測值502 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-經基 異丁基-1-異丙基-2,3-二氯-1H-M丨嘴-7· 基）甲基]胺基}丙基）乙酿胺 ----- C2 8 H3 9 F2 N3 〇2 + H+ 需要488,實測值488 88015 -331 - 1336320 化合物 MS數據 N-[(lS，2R)-3-{[(l-烯丙基-5-異丁基-2,3- C28H37F2N302 + H+ 二氫-1H-啕哚-7-基）甲基]胺基}-l-(3,5- 需要486,實測值486 二氟芊基）-2-羥丙基]乙醯胺 N-[(lS，2R)-3-{[(l-芊基-5-異丁基-1H-峭哚-C32H37F2N3〇2 + H+ 7-基）甲基]胺基}-l-(3,5-二氟芊基)-2- 需要534,實測值534 羥丙基]乙醯胺______ N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[(5- C25H3iF2N302 + H~ 異丁基-ΙΗ-Mh朵-7-基）甲基]胺基}丙基）需要444,實測值444 乙醯胺_ 8 Η3 7 F2 N3 〇2 + Η+ 需要486,貫測值486 9 Η3 9 F*2 Ν3 〇2 + Η+ 需要5〇0,實測值5〇〇 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-羥基-3-{[(5-' 異丁基-1-丙基-1H-峭哚-7-基）甲基] 胺基}丙基）乙醯胺________ N-[(lS，2R)-3-{[(l-丁基-5-異 7-基）曱基]胺基}-1-(3,5-二氟苄基)_2_ 羥丙基]乙醯胺 實例116-118 : 下文一 例116-118中之化合物， 叙圖式可用以合成所揭示且描述於實 而非限制本發明之範圍。 88015 -332- 1336320
實例 116. N-[(lS，2R)-3-((lS)-5-丁基-7-乙基-1，2,3,4-四氫-蕃-ΐ·基膝 基）-1-(3,5-二氟苄基）-2-羧基-丙基]-乙酿胺之合成
A. [(lS，2R)-3-((lS)-5-溴基-7-乙基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基胺基）七 二氟-芊基）-2-羥丙基]-胺甲基酸第三-丁酯3之製備 將N-BOC-環氧化物1 (869毫克，2.91毫莫耳）與溴取代之丨、膝 基-四氫莕2 (783毫克，2.91毫莫耳）在10毫升異丙醇中之溶液 ，於80°C下加熱6小時。於反應完成後，使混合物冷卻，且 88015 -333 · 1336320 產物3自粗製溶液結晶’並藉過濾收集。以冷乙醇洗滌結晶 。在施加真空以移除微量揮發性物質後，反應物產生約995 毫克 3([M+H】+= 552.8)。 民（38,2幻-3-胺基小((叫5-溴基-7-乙基_1，2,3,4_四氫_莕小基胺基）_ 4-(3,5-二氟-苯基）-丁 -2-醇4之製備 使化合物3 (995毫克）溶於10毫升無水CH2Cl2中，接著添加1〇 毫升三氟醋酸（無水）。使溶液靜置9〇分鐘，接著以氮氣流 移除揮發性物質。藉由在10毫升醋酸乙酯與20毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液之間萃取，使化合物脫鹽。將醋酸乙酯相以 飽和碳酸氫鋼洗滌第二次。接著以MgS〇4(無水）使有機相脫 水乾燥，過濾，並使揮發性物質蒸發，產生865毫克4 ([m+H]+= 452.8)。 C· N-[(lS，2R)-3-((lS)-5-漠基-7-乙基-l，2,3,4-四氫-莕-1-基胺基）小 (3,5-二氟苄基）·2·羥丙基]-乙醯胺5之製備 於二胺4 (350毫克，0.77毫莫耳）在5毫升無水CH2C12中之溶 液内’添加HOBt (125毫克，0.93毫莫耳）、N-甲基-嗎福啉（0.17 毫升，1.55毫莫耳）及冰醋酸(46 4毫克，〇 773)。 經由冰浴，使此溶液冷卻至〇〇c，然後添加固體EDC_HC1 (丨-叫 —甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，163毫克，〇85毫 莫耳）與攪拌棒。將反應物在〇°c下攪拌12小時。溫熱至室溫 後，以氮氣流移除溶劑。並將殘留物在醋酸乙酯與飽和碳 酸氫鈉水溶液之間洗滌。以MgS04 (無水）使醋酸乙酯相脫水 乾燥，過濾，然後藉迴轉式蒸發與高真空移除溶劑，而產 生295毫克化合物5 ([Μ+Η】+= 494·8)。 88015 1336320 D. [(3S，2R)-3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟苯基）_2_經丁基挪取-溴基_7_ 乙基-1，2,3,4-四氳:¾一1-基）-胺甲基酸第三_ 丁醋6之製備 於胺5 (295毫克，0.6毫莫耳）在5毫升無水THF中之溶液内 ，添加N，N'-二異丙基乙胺（0.35毫升，1.2毫莫耳）與二碳酸二 第二-丁酯（145毫克，0.66毫莫耳）。將溶液擾拌過夜，接著 以氮氣流移除溶劑。經由首先在醋酸乙酯（1〇毫升）與丨N酸 性硫酸鈉（20毫升）之間洗滌殘留物，以分離產物。然後，對 著飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升），洗滌醋酸乙酯層。將醋酸 乙酯層以MgS〇4(無水）脫水乾燥，過濾，然後藉由迴轉式蒸 發及咼真空移除溶劑下，而產生354.4毫克6 ([M+H】+= 594.5)。 E. [(lS，2R)-3-乙醯胺基·2-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）斗(3,5_ 一氟笨基）-丁基]-((lS)-5-溴-7-乙基-1，2,3,4-四氫-審_1_基）_胺甲基 酸第三-丁酯7之製備 於氯化第三-丁基二曱基矽烷（105毫克，〇 66毫莫耳）與咪 唑（102毫克，1.5毫莫耳）在無水二甲基曱醯胺（3毫升）中之溶 液内，添加6 (354毫克，〇·6毫莫耳），並將溶液在室溫下攪 拌16小時。藉由迴轉式蒸發移除DMF。使所形成之殘留物 各於醋奴乙酯中，並對著1N酸性硫酸納，接著是飽和碳酸 氫鈉水溶液進行洗滌。將醋酸乙酯相以固體MgS〇4脫水乾燥 ，過濾，並藉由迴轉式蒸發及高真空，蒸發揮發性物質。 產物7獲得M+H = 731.2，並使用於鈀催化偶合，無需進一步 純化。 F. [(lS，2R)-3-乙醯胺基_2-(第三-丁基二甲基矽垸·基氧基孓 二氟苯基）-丁基]-((lS)-5-丁基-7-乙基-1，2,3,4-四氫_莕小基）胺甲 88015 •335- 1336320 基酸第三-丁酯8a之製備 下述方法係於氮充填之手套箱中進行。於7 (73毫克’ 0.1毫 莫耳）在0.1毫升無水Tfjp中之溶液内，添加Pd(OAc)2 (2.25毫克 ’ 〇·〇1毫莫耳）與2-(二-第三-丁基膦基）聯苯基（5.9毫克，〇.〇1毫 莫耳）在0.1毫升無水THF中之溶液。此反應係藉由添加丁基 溴化鋅（0.5Μ ’在THF中，〇·5毫升，0.25毫莫耳）而開始。將 反應攪拌16小時，然後以氮氣流移除溶劑，並使殘留物再 溶解於甲醇（1毫升）中，以藉由逆相HPLC純化。於溶劑蒸發 後（迴轉式蒸發與高真空），獲得丁基化產物8a ([M+H】+= 7〇9 j) ，為油狀物。 G· N-[(lS，2R)-3-((lS)-5-丁基-7-乙基-1，2,3,4·四氫·茶-1-基胺基）]_ (3,5-二氟爷基）_2_羥丙基]_乙醯胺9a之製備 於8a在1毫升cj^c〗2中之溶液内，添加丨毫升無水三氟醋酸 於1小時後，以氮氣流，接著為高真空，移除揮發性物質 ’產生 9a ([M+H]+= 472.8). 實例1Π.製備化合物9之一般程序 化合物8係根據製備8a之程序（上文G),製自化合物7，惟 使用於8a t備〈丁基②化_，係以其他鋅試劑置換，如表 117.A中所指出者。保護基係如關於自如製備如所述，自中 間化合物8移除。 88015 - 336- 1336320
表 117.A 化合物 試劑 m/z (M+H)+ 444.8 N-[(lS，2R)-3-((lS)-5,7-二乙基-1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）-1-(3,5-二氟苄 基）-2-輕丙基]-乙醯胺 Et2Zn(二乙鋅） N-[l-((lS，2R)-3,5-二氟芊基)-3-((lS)-7·乙基-5-丙基-1，2,3,4-四氫-茶_1·基 胺基）-2-羥丙基]-乙醯胺 PrZnBr (丙基溴化鋅） 458.8 >1-[(18,2幻-1-(3,5-二氟芊基）-3-((18)-7-乙基-5-異丁基-1，2,3,4-四氫莕-1-基胺基）-2-經丙基1-乙醯胺 i-BuZnBr (異丁基溴化鋅） 472.8 實例118 一般圖式118係代表可用以合成化合物15之合成途徑。 圖式118
A. [(1S，2R)_3_(3,4-:漠基节胺基)小ο:氟字基)·2·經丙基诹甲 基酸第三-丁酯12之製備 使市購取得之3,4·二漠基苯甲醛（25〇毫克，〇95毫莫耳）與& 88015 •337· 1336320 BOC-二胺10(25〇毫克，0.79毫莫耳），一起溶解於TfIF中之1〇 毫升ίο%醋酸内。使溶液在室溫下靜置30分鐘後，添加17 克（〜3.8耄莫耳）MP-氰基硼氫化物（巨多孔性三乙基銨曱基聚 苯乙烯氰基硼氫化物，Argonaut公司）。將此懸浮液使用軌遒 振盈器（J-Kem)攪拌3小時，然後將此懸浮液過濾，並藉週轉 式蒸發移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，並分成1〇液份， 以藉由逆相HPLC分級分離。將含有純化合物12之溶離份合 併，並藉迴轉式蒸發及/或施加真空，汽提揮發性物質。最 後產物12之質量光譜法，獲得[m+h]+ = 564.7。 B. (3S，2R)-3-胺基-1-(3,4-二溴·苄胺基）_4·(3,5•二氟苯基）_丁 冬醇 13 之製備 化合物13係使用上文關於自3製備4所述之程序，製自化 合物12。質譜分析獲得m/z = 464.8。 C. N-[(lS，2R)-3-(3,4-二溴基苄胺基）小(3,5_二氟芊基）_2_羥基丙基 ]-乙醯胺14之製備 化合物14係使用上文關於自4製備5所述之程序，製自化 合物13。質譜分析獲得= 5〇6 8。 D· N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）·3_(3,4_二丙基苄胺基）_2•羥丙基]· 乙醯胺15之製備 自14製備15，係使用上文關於自7製備如所述之程序進行 ，惟使用丙基溴化鋅代替丁基溴化鋅。產物13之質譜分析 ’獲得[M+H]+ = 432.9。 實例119 包含環己基部份基團之本發明化合物，可根據下列一般圖 88015 - 338 - 1336320 式119合成。 圖式119
A. N-(lS,2R)-(l-(3,5-二氟-罕基）-2-經基-3-{l-[3-(4-甲基-遷吩-2-基）-苯基]-¾•己胺基}-丙基）-乙酿胺
將醋酸鈀（Pd(OAc)2)(0.82毫克，10莫耳重量％ )與聯苯-2-基-二-第三-丁基-磷烷（2.16毫克，20莫耳重量％)添加至反應容 器（容器1)中。將N-(lS,2R)-[3-[l-(3-溴苯基）-環己胺基]-l-(3,5-二 氟-苄基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺（0.09075 mM)置於另一個反應容 器（容器2)中，並使其溶於200毫升DME中。將4-甲基噻吩-2-二羥基硼烷與氟化鉀（KF)(3當量，6.33毫克）添加至個別反應 容器中，並溶於200微升DME (容器3)中。於氮氣下，將在容 器2與3中之溶劑添加至容器1中。將容器1於室溫下攪拌過 夜。然後，藉真空使反應濃縮。藉預備之HPLC使粗製物質 純化。收集產物溶離份，及藉真空濃縮。對C29H34F2N202S 之 MS (ESI+) m/z 513.0 (M+H)+ 88015 - 339 - 1336320 B.其他化合物 於表119.A中之所有化合物，係根據如同用於合成N_(1S,2R)_ (1-(3,5·一氟-节基）-2-經基-3-{l-[3-(4-曱基塞吩-2-基）-苯基]•環己 胺基}-丙基）·乙醯胺之相同程序合成；但是，可使用緊接於 最後產物所列示之試劑，替代4-甲基嘧吩-2-二經基硼烷。
表 119.A 最後化合物 試劑 m/z (M+H)+ >1-(18,211)-[3-{1-[3-(5-乙醯基-屢吩-2-基）-苯基]-環己胺基}-1-(3,5-二氟-苄基）-2-#至基-丙基]-乙醯胺 Η〇Ί〇Η 5-乙驢基塞吩_ 2-二羥基硼烷 540.8 >?-(18,211)-{1-(3,5-二氟-字基）-2-經基-3-[1-(3-遠吩-3-基-苯基）-環己胺基]_ 丙基}-乙酿胺 h〇-B'oh 塞吩-3-二經基删炫1 498.8 N-(lS，2R)-[3-[l-(3'-乙醯胺基-聯苯-3-基）-環己胺基]-l-(3,5-二氟-窄基）-2-罗至基-丙基]-乙酿胺 gV ho'b、oh 3-乙醯胺基苯二 羥基硼烷 549.9 N-(lS,2R)-(l-(3,5-- ^ )-3-{1-[3-(5-甲醯基嘧吩-2-基）-苯基]-環己基 -胺基卜2-羥基-丙基）-乙醯胺 ηο,βΌη 5-甲醯基-2- 嘧吩二羥基硼烷 526.8 88015 -340- 1336320 最後化合物 試劑 m/z (M+H)+ N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氣-爷基）-3-[1-(3_ 呋喃-3-基-苯基）-環己胺基]-2-羥基 -丙基卜乙醯胺 ηο,βόη 3-呋喃-二羥基硼烷 482.9 队(18,211)-(1-(3,5-二氟-:^:基）-3-{1-[3-(3-甲醯基呋喃-2-基）-苯基]-環己基 -胺基}-2-幾基-丙基）-乙醯胺 Η〇-Β、〇η〇 3-甲醯基呋喃-2-二經基棚燒 510.8 實例120 Α·步螺1· 5-澳基-2-琪基苯甲酿胺 於1 : 1二氯甲烷與二甲基甲醯胺混合物（200毫升）中之5-溴 基-2-碘苯甲酸（20克，61.2毫莫耳）内，添加HATU (25克，65.8 毫莫耳）’並將落液撥摔2分鐘。添加過量氯化錄·（20克），並 將此不均勻混合物擾掉1小時。添加氮氧化鐘·（2〇毫升），造 成白色沉澱物。過濾沉澱物，並以醋酸乙酯洗滌。將此溶 液以醋酸乙酯稀釋，以水、1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和 氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在減壓下濃縮 ’造成白色沉澱物形成。將固體過濾，獲得標題化合物（144 克）。ESIMSm/z327.0 [M+H]+. 步驟2· (4-溴基-1,1，-聯苯_2_基）甲胺 於5-溴基-2-碘基苯甲醯胺（14.1克，43 3毫莫耳）、苯基二羥 基硼烷（5.3克，43.3毫莫耳）及碳酸4甲（24.4克，176.8毫莫耳）在 一曱基甲醯胺（經氮噴射，1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添 加肆（三苯膦）麵（〇)(2_6克，2_2毫莫耳）。使反應物於N2下回流 88015 -341 - 1336320 過夜。使褐色溶液冷卻，並經過㈣土過遽 酸乙酯與氽接峨 r ^ 对'冷硬以醋
睡酸# 液處理。將有機層以水、1N -^飽和碳酸氫歧飽和氯錢絲，脫水乾燥（硫酸㈤ 二二在減廢下濃縮成焦油。急驟式層析㈣，5。% 2乙W己燒），獲得黃褐色固體（2.4克）。使聯苯基縫胺 合；*虱呋喃（20¾升）中，並慢慢添加BH3_THf(in，2〇毫升 笔莫耳）。使反應物於N2下回流過夜。使反應冷卻至〇。匸 ’並以醋酸乙g旨使反應淬滅，造成氣體釋出。氣體釋出停 止後，將有機物質以水、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鋼洗條 ’脫水乾燥(硫酸鈉），過濾，及濃縮’而得標題化合物， 為灰色半固體（2.4 克）。ESI MS m/z 262.0/264.0 [M+H]+, 步驟3· N-[(lS，2R)-3-{[(4-溴基-1，Γ-聯苯_2-基）甲基】胺基H_(3j5_ 二氟苄基)·2·幾丙基】乙醯胺
F
於(4-溴基·1，1'-聯苯-2-基）甲胺(24克’ 9.2毫莫耳）在異丙醇（50 毫升）中之溶液内，添加實例134 (1.8克，6.1毫莫耳），並使 反應物回流2小時。使溶液濃縮，並使殘留物再溶解於醋酸 乙酯中，以1 Ν鹽酸與飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉） ，過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物（3.3克）再溶解於甲醇 中，並添加二氧陸圜中之4Ν鹽酸（5毫升）。將反應物攪拌30 88015 •342- 1336320 刀鐘’然後/辰縮成黃褐色泡沫物（3丨克）。使鹽溶於二氯甲 燒*(25冗升）與二異丙基乙胺（4毫升，23毫莫耳）中，接著添 加乙醯基咪唑(636亳&，5·8毫莫耳）。4反應物於室溫下攪 拌過夜。將有機物質以水、1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和 氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮 。藉急驟式層析（矽膠，10%曱醇/二氯甲烷）純化，獲得標 題化合物（550氅克）。ESI MS m/z 504.3 [Μ+Η]+ ·使少量產物溶於 醚中，使用過量之在醚中之1NHC1使其沉澱，及濃縮，以提 供單-HC1鹽。 Β·步螺1. N-[(lS，2R)-3_{[(4_乙醯基_u，·聯苯基·2_基）甲基】胺基}_ 1-(3,5-二氟爷基)幾丙基】乙醯胺鹽酸鹽
F
於甲苯（1毫升）中之N_[(1S，2R)_3_{[(4·溴基·u,_聯苯_2基）甲基] 胺基}-1-(3,5-二氟苄基）_2_經丙基]乙醯胺（12〇毫克，〇 24毫莫耳） 内，添加二丁基（丨·乙氧基乙埽基）錫（100微升，0.28毫莫耳） 與二氯化雙-三笨膦鈀（11)(1〇毫克，〇 〇12毫莫耳），並於叫下 ，將反應物在lOOt：下加熱3小時。使溶液冷卻至室溫，添加 1N鹽酸（1耄升），並將混合物攪拌2〇分鐘。將混合物進行分 液處理，並將有機物質以飽和氟化鉀（水溶液）洗滌。使反 應混合物脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。藉 88015 •343 - 1336320 急驟式管柱層析（珍膠 膠，8%甲醇/二氯甲烷）純化，獲得油
[M+H]'
氟爷基）-2-幾丙基】乙醯胺
於THF (2毫升）中之N_[(1S，2RW[(4_溴基_u，聯苯·2·基）甲基] 胺基}-1-(3,5-二氟苄基）_2_經丙基]乙醯胺（15〇毫克，〇 3毫莫耳） 内，添加2Μ磷酸鉀（0.65毫莫耳）、三_第二丁基硼烷（1Μ，在 THF中，330微升，〇.33毫莫耳）及二氯化雙·三苯基膦鈀（ιιχ3 毫克’ 0.003毫莫耳），並使反應物於回流下加熱2天。添加 三-第二丁基硼烷（1Μ，在THF中，1.2毫升，1.2毫莫耳），接 著添加二氯化雙-三苯膦鈀（11)(1〇毫克，〇 〇12毫莫耳），並使 反應物回流16小時。將溶液以醋酸乙酯稀釋，並以水、m 鹽奴、飽和碳酸氫納及飽和氯化納洗祿。將有機層以硫酸 納脫水乾燥，過滤，及在減壓下濃縮。急驟式層析（7%甲醇 /二氯甲烷），獲得標題化合物。MS(ESI)[M+H+] = 481.34. D.步驟1. 4-新戊基-1,1，-聯苯基_2-羧醯胺 88015 •344- 1336320
於5-溴基-2-碘基苯曱酸甲酯（441克，13毫莫耳）、苯基二羥 基测燒（1.6克’ 13毫莫耳）、碳酸神（3.6克’ 26毫莫耳）及碳酸 铯(4.2克’ 13毫莫耳）在DMf(50毫升，經氮喷射）中，添加肆（ 二苯膦）鈀（0)(751毫克，〇·65毫莫耳）。使反應物回流小時 ，冷卻，並以水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗 滌。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮 。使殘留物藉急驟式層析（5%醋酸乙酯/己烷）純化，產生4_ 邊基-1，Γ-聯苯基-2-羧酸甲酯（1.3克）。於4-溴基-1，1，·聯苯基冬叛 酸甲酯（500毫克’ 1.72毫莫耳）與pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7〇毫克， 0.086毫莫耳）在THF(5毫升）中，在室溫下，慢慢地添加11^新 戊基氯化鎂（5毫升，5毫莫耳）。將反應物攪拌過夜，然後 ，以水使反應淬滅。使反應物於醋酸乙酯中稀釋，並濾出 所形成之褐色固體。以水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和 氯化納洗條有機層》將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過滤， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析（1%醋酸乙酯/己 烷）純化，而產生黃色固體（2〇〇毫克）。使固體再溶解於2: i .1 THF /甲醇/水（8笔升）中’並添加氫氧化鋰單水合物（6〇 毫克，1.4毫莫耳）。將反應物攪拌6天，並使溶液濃縮至乾 /固（添加1.7克4->臭基-1，1 -聯苯基-2-幾酸醋係用以製備合併總 88015 - 345- 1336320 計1.8克之殘留物，來自水解作用）^使所匯集之批料再溶解 於DMF (10毫升）巾’並添加二異丙基乙胺(3 7毫升，21毫莫 耳）、HATU (4克，10·2毫莫耳）及氯化銨（5克）。將反應物攪 拌1小時。添加氬氧化銨，造成白色沉澱物。使液體在醋酸 乙酯中稀釋，並以水、1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氣化 鈉洗滌。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮成黑色油。使殘留物藉急驟式層析（6〇%醋酸乙酯/己 烷）純化，產生標題化合物，為黃褐色固體（21〇毫克）。 ESI MS m/z 268 [M+H]+. 步驟2. (4-新戊基-ΐ，ι·-聯苯_2_基）甲胺 於硼烷-THF(1M’ L7毫升，L7毫莫耳）中，添加4_新戊基_1JL 聯苯基-2-幾醯胺（200毫克，0.75毫莫耳），並將反應物於回流 下攪拌16小時。使溶液冷卻，並以1NHC1使反應淬滅。以飽 和碳酸氫鈉使溶液鹼化，並使產物萃取於醋酸乙酯中。將 有機物質以飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過遽， 及在真2中濃縮’而得標題化合物，為油狀物（2〇〇毫克）。 ESI MS m/z 254.22 [M+H]+. 步帮 3. N-((lS，2R)-l-(3,5_二敗爷基）_2_經基 _3_{[(4_新戊基·ι i,· 聯苯-2-基）甲基]胺基}丙基）乙醯胺鹽酸鹽
F
88015 -346- 丄幻6320 於(4-新戊基聯苯-2-基）甲胺（200毫克，0·8毫莫耳）在異 丙醇(5毫升）中之溶液内，添加實例134 (12〇毫克，〇 4毫莫耳） γ並使反應物回流2小時。使溶液濃縮，並使殘留物溶於醋 酸乙酯中，以1N鹽酸與飽和氯化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉） ，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並添加
:氧陸圜（5毫升）中之4N鹽酸。將反應物攪拌3〇分鐘，然後 凌縮成白色泡沫物（100毫克）。使此鹽溶於二氯甲烷（2毫升） 二一異丙基乙胺（100微升，〇 5毫莫耳）中，接著添加乙醯基 米唑（30笔克，〇·3毫莫耳）^將反應物在室溫下攪拌丄小時。 夺有機物質以水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鋼洗 務，脫水乾燥（硫酸鈉），過滤，及在減壓下濃端 :卿夕膠，醇/二氯甲顚化，以粗製形式；得 〜化δ物（60毫克卜藉由預備純化此物質，而得 所要《化合物。使產物溶於財，使用過量之在时之細口
使其沉殿’及濃縮’以獲得單-HC1鹽（6毫克）。ESIMSm/z495 [M+H]' Ε·步驟1. 2-氟基_5_異丁基·苯甲腈 於聊（5毫升）中之5_漠基私基苯甲骑（23克，ιΐ7 内，添…異丁基漠化鋅(7〇毫升，％毫莫耳)，接著添加 Pd(dPPf)Cl2(955 ^：克，U7毫莫耳）’並在室溫及化下將反應 物攪拌16小時1過量鹽酸水溶液⑽使反應淬滅。添加醋 故乙醋’錢溶液進行分液處理。將有機層以飽和氯化鋼 洗務。急驟式層相：r 6 Any ^ a 斫（矽膠，4%醋鉍乙酯/己烷），產生血 油（1.3克）。 …匕 88015 -347- 1336320 步驟2
於THF(2毫升）中之（得自步驟i之產物）(23〇毫克，i3毫莫 耳）内，在〇 c下，慢慢添加硼烷_THF (1M，3毫升，3毫莫耳） 。將反應物在室溫下攪拌16小時。使溶液冷卻，並以1NHC1 使反應淬滅。以飽和碳酸氫鈉使溶液鹼化，並使產物萃取 於醋酸乙ga中。將有機物質以飽和氯化納洗條，脫水乾燥（ 硫酸納），過滤’及在真空中濃縮，而得油狀物。使殘留物 溶於異丙醇(2毫升）中，添加實例134(120毫克，0.4毫莫耳） ’並使反應物回流3小時。添加二氧陸圜（5毫升）中之4N鹽 酸’並將反應物攪拌1.5小時’然後濃縮成白色泡沫物。使 殘留物溶於二氯甲烷(5毫升)與二異丙基乙胺(678微升，39 笔莫耳）中，接著添加乙醯基咪唑（66毫克，〇 6毫莫耳）。將 反應物在至ΛΠΙ下攪拌3〇分鐘。添加另外之乙醯基咪唑（3〇毫 克，0.3笔莫耳）。將有機物質以水、飽和碳酸氫納及飽和氯 化鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析（料，8%甲醇/二氯甲垸m化，提供標題 化合物，為白色固體（89毫克）cESIMSm/z423 [M+H]+. F. N-丨(1S，2R)-1_(3,5·二款爷基)_2-幾基_3 ({2 [(2幾乙基)胺基】_5異 丁基芊基}胺基）丙基】乙酿胺 88015 -348- 1336320
將乙醇胺（5當升）中之2-氟基-5-異丁基_苯曱腈（533克，3毫 莫耳），在HKTC下，於密封管中加熱2小時。以醋酸乙酯稀 釋反應物，並將有機層以水與飽和氯化鈉洗滌。使溶液脫 水乾燥（硫酸鈉）’過濾，及濃縮成油。使殘留物再溶解於 (3笔升）中，並在〇 c下，將此溶液添加至硼烷_THF (9毫升） 中。將反應物在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒在冰上， 並添加醋酸乙酿。使有機物進行分液處理，以飽和氯化鈉 洗滌，脫水乾燥（硫酸鋼），過濾，及濃縮成油（220毫克）。 使殘留物溶於異丙醇（5毫升）中，添加2·氟基-5-異丁基-苯甲 腈⑽毫克，0.5毫莫耳），並使反應物回流2小時。使反應 物冷卻，及濃縮。急驟式層析（石夕膠，8%甲醇/二氯〒燒） ，產生油(1〇8毫克）。將殘留物以二氧陸圜(5毫升)中之4N鹽 酸處理，並將反應物攪拌1小時，然後濃縮成白色固體。使 殘留物溶於二氯甲燒（5毫升）與二異丙基乙胺⑽微升，0.6 毫莫耳)中’接著添加乙醮基咪蝴毫克，毫莫耳）。將 反應物在室溫下攪拌30分鐘。將有機物質以水、飽和碳酸 氫鋼及飽和氯錢洗滕，脫水乾燥（硫錢）’㈣，及在 減壓下濃縮。藉急驟式屉&咖 曰斤（硬膠，8%甲醇/二氯甲烷）純 化獲传U化合物，為油狀物⑽毫克卜防⑽減·4 88015 -349- 1336320 [M+H]+. 實例121 此等化合物之合成係以前文所述之偶合條件進行’惟如下 文所述’使用幾酸起始物質之變型。
MH+
〇 O^N； 445.2 (1S，2R)戊酸{1-(3,5-二氟-爷基 (82) (3-乙基-苯基）-環丙胺基]_2_經基_ 丙基}-醯胺 473.3 (1S，2R)庚酸{1-(3,5-二氟-宇基 (83) (3-乙基-苯基）·環丙胺基]_2·幾基_ 丙基}-醯胺 485.3 (1S，2R) 2-環己基-Ν-{1-(3,5-二氟-字(84) 基）-3-[1-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]_2- 羥基-丙基}-乙醯胺 519.2 (1S，2R) 2-(2-丁氧基-乙氧基）·Ν_{1_ (85) (3,5-二氟-字基）-3-[1-(3-乙基-苯基）- 環丙胺基]-2-經基-丙基}-乙酿胺 473.2 (1S，2R) 5-酮基-己酸{l-(3,5-二氟-字（86) 基）-3-[1-(3-乙基-苯基）-環丙胺基]-2- 經基-丙基卜醯胺 488.2 (1S，2R) Ν-{1-(3,5-二氟基）-3-[1-(3- (87) 乙基-苯基）-環丙胺基]-2-經基-丙 基}-N'，N'-二甲基-號珀醯胺 實例 122. N-(lS，2RHl-(3,5-二氟-爷基）-3-[3-(2,2-二甲基-丙基）-苄 胺基]-2-經基-丙基}-乙醯胺之合成 88015 - 350 - 1336320
使3-溴-芊胺HC1鹽（0.75克）溶於CH2C12中之10毫升15% IPA内 。添加7滴10N氫氧化鈉（NaOH)，並攪拌3分鐘。於反應混合 物中添加5毫升dH20，並攪拌5分鐘。萃取IPA/CH2C12層。將 水層以CH2C12中之10毫升15% DPA沖洗。將全部有機層添加 在一起，及在真空下濃縮。對C7H8BrN之MS (ESI+) m/z 186.3 (M+H)+ B. (IS,2R)-3-胺基-1-(3-溴基苄胺基)-4-(3,5-二氟苯基）丁 -2-醇
將（lS,2R)-[2-(3,5-二氟-苯基）-1-環氧乙烷基-乙基]-胺曱基酸第 三-丁酯（0.32 克，1.075 mM)，伴隨著3-溴-芊胺（0.2 克，1.075 mM) ，添加至密封管内。將2毫升IPA添加至密封管中。將反應 混合物攪拌，並在80°C下加熱2小時。一旦反應完成，藉真 88015 -351 - 1336320 空，使反應混合物濃縮。接著，使產物溶於750微升在二氧 陸圜中之4NHC1内。將反應物靜置i小時。然後，藉真空， 使反應物濃縮。對 C! 7 呒 9 BrF2 N2 0 之 MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+ C. N-(lS，2R)-[3-(3-溴基芊胺基)_i_(3,5_二氟芊基)_2_幾丙基】乙醯胺 使（lS，2R)-3-胺基-1-(3-溴-字胺基）_4-(3,5-二氟-苯基）-丁 -2_醇 (0.348克，0.9040 mM)溶於9毫升CH2 Cl2中。將N-曱基嗎福啉 (NMM)(0.4114克，4.0679 mM)添加至反應混合物中。使反應混 合物冷卻至0°C，並攪拌15分鐘》將醋酸（0.057克，0.9944 mM) 慢慢添加至反應混合物中，並攪拌5分鐘。接著，添加H〇Bt (0.134 克，0.9944 mM) ’ 然後是EDC(〇190 克，〇_9944mM)。將反 應混合物於室溫下攪拌兩天。一旦反應完成，藉真空除去 溶劑。使粗製物質以矽膠管柱純化，使用CH2C12中之10%甲 醇。對C192H21BrF2N202tMS(ESI+)m/z427.2(M+H)+ D_ (lS，2R)-[3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥丁基]-(3-溴基苄基）- 胺甲基酸第三-丁酯 使N-(lS，2R)-[3-(3-溴-爷胺基）_1_(3,5_二氟_罕基）_2_經基_丙基]乙 物冷卻至0°C。慢慢添加二碳酸二-第三-丁酯〇51克， 0.234 mm)至反應物中。將反應物在室溫下攪拌過夜。藉真空 使反應物濃縮。對 c2 4 h2 9 brf2 n2 〇4 之 MS (ESI+) m/z 529.1 (m+h)+ Ε· N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-节基)_3_p_(2,2-二甲基丙基)_爷胺基卜2· 羥基-丙基}-乙醯胺 88015 -352- 1336320
將1-蛾基-2,2-二甲基-丙烷（1.5當量，〇 〇579克，〇 2926碰）與 鋅金屬（1.6當量，0.0204克，〇·3122 mM)添加至烘箱乾燥過之 绝、封管（頂部具有橡膠中隔）。添加2毫升THF至密封管中。 於氮氣下，將反應物攪拌3〇分鐘。將丨-甲基_2_四氫吡咯酮（ 以分子篩乾燥過）(0.43毫升）添加至反應混合物中。將雙（三_ 第二-丁基膦）免[〇](〇.15 當量，〇 0149 克，0.02926mM)與 N-(lS，2R)-[3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟-苯基）-2-羥基-丁基]_(3_溴-苄基）_胺甲基酸 第三-丁酯（0.1029克，0.1951 mM)，添加至反應混合物中。將 螺帽加至密封管。將反應物在l〇〇°C下加熱過夜。然後，使 反應混合物冷卻至室溫，並轉移至分液漏斗。將反應混合 物以10毫升醋酸乙酯稀釋。將有機層以7毫升dH2 Ο洗滌一次 ’並以7毫升鹽水洗滌一次。以硫酸鎂使有機層脫水乾燥， 過濾，及在真空下濃縮。接著，使產物溶於500微升4N HC1 中’並靜置1小時。藉真空，使反應濃縮，並藉預備之HPLC 純化。對C24H32F2N2022MS(ESI+)m/z419.2(M+H)+ 實例 123 : 關於 N-(lS，2R)-[l-(3,5-二氟-苄基）_2_ 羥基-3-(lS)- (1，2,3,4-四氮•秦-1-基胺基）·丙基]-乙臨胺之一般合成 88015 - 353 - 1336320 •V0
實例 124 : 關於 N-(1S，2R)-[H3,5-二氟-爷基）-3-((lS)-7-呋喃-3-基- 1，2,3,4-四虱-奈-1-基胺基）-2-輕基-丙基]-乙酿胺之一般合成
使3-溴基呋喃（4.85毫克，0.033 mM)與肆（三苯基_膦）飽[〇](3 81 毫克，10 Mol.重量％ )溶解於300微升1，2_二甲氧基乙烷（乙二 醇二甲醚）(DME)中。將99微升在胆2〇中之2MNa2C〇3添加至 反應混合物中。將N-(lS，2R)-[3-乙醯胺基_4-(3,5-二氟-苯基）_2-巍 基-丁基]-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜：基四 氫-萘-1-基]-胺甲基酸第三-丁酯（20.28毫克，〇 〇33應）添加至 反應混合物中，並於90。(：下攪拌過夜。在真空下，使反應混 合物濃縮，接著使其溶解於升甲醇中。使反應混= 藉預備之HPLC純化。藉真空使已分離之產物濃縮。使：物 溶於500微升在二氧陸圜中之4NHC10，並在室溫下靜置咒 分鐘。然後，藉真空使反應混合物濃縮。fiC26H28F2N々之 MS (ESI+) m/z 455.2 (M+H)+ 88015 -354- 1336320 表124.A中之所有最後化合物，可使用如同關於N-(1S,2R)-[1. (3,5-一 氟-卞基）-3-((lS)-7-p夫喃-3-基-1，2,3,4-四氫-莫-1-基胺基）_2_經 基-丙基]-乙醯胺之相同程序合成；但使用緊接於最後產物所 列示之試劑’替代3-溴基呋喃。
表 124.A 試劑 最後化合物 m/z (M+H)+ Br 3-漠基-4-甲基- p塞吩 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3· (lS)-[7-(4-曱基塞吩-3-基）-1，2,3,4-四氫· 養-1-基胺基]•丙基}-乙酿胺 485.1 5-琪基·1_甲基-1Η-咪峻 1^-(13,211)-{卜(3,5-二氟-爷基）-2-經基-3_ (lS)-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基）-1，2,3,4-四 氫-苔-1-基胺基]-丙基}-乙酿胺 469.2 ΝγΝ Br 2-溴—密淀 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苯并）_2·幾基-3-(lS)-(7-嘧啶-2-基·1，2,3,4-四氫-莫基胺 基）-丙基]-乙趨胺 467.2 F NyN Cl 2-氯基-4- 三氟！曱基密淀 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基)_2_羥基-3- (lS)-[7-(4-三氟甲基密啶·2·基）^心四 氫-莕-1-基胺基]-丙基}·-乙醯胺 535.2 fNrs、 kyN Cl 4-氯基_2·甲硫 基-喊淀 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-字基）_2·經基 _3_ (lS)-[7-(2-甲硫基·π密啶冰基）+2,3+四氫 -莕-1-基胺基]-丙基}-乙酿胺 513.2 Ν^Ν V Br 5-漠-p蜜淀 >1-(18,211)-{1-(3,5-二氟-爷基)_2_經基_3_ (lS)-(7-喊啶-5-基-1，2,3,4-四氫-莕·ι_基胺 基）-丙基]-乙臨胺 467.2 88015 -355 - I336320 ---— 試劑 --—-- 最後化合物 m/z Π\/Γ+ΗΛ+ 1 -吡啶 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基）_2_經基 _3_ (18)-(7-吡啶-2-基-1，2,3,4-四氫_答_1-基胺 基）-丙基]-乙酿胺 v 丄 νι丁n j 466.6 φΝ 2-溴基曱基- __叶匕咬 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基）_2·經基 _3_ (lS)-[7-(5-甲基-峨啶-2-基）-1，2,3,4-四氫-莕-1-基胺基]-丙基}-乙酿胺 480.2 9 1 3-礎-?比喊 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苄基)-2-羥基-3-(18)-(7-吡啶-3-基-1，2,3,4-四氫-萘小基胺 基）-丙基]-乙酿胺 466.2 j〇 1 Br 2-溴基-3-甲基- N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-竿基)-2-¾ 基-3-(lS)-[7-(3-甲基-p比啶-2-基）-1,2,3,4-四氫-莕-1-基胺基]-丙基}-乙醮胺 480.3 Cl 3-氯基-6-曱基- 嗒畊 沐(13,211)-{1-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(6-曱基-塔〃井-3-基）-1，2,3,4-四氫-莕-1-基胺基]•丙基}-乙酿胺 481.2 1 4-琪-P比啶 斗(13,211)-{1-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(1SH7-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫-莕-1-基胺 基）-丙基]-乙酿胺 466.2 6 1 Br 5-溴基-2-曱基-p比咬 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-宇基)-2-經基-3-(lS)-[7-(6-甲基-吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫-茶-1-基胺基]-丙基}-乙醸胺 480.2 88015 -356- 1336320 試劑 最後化合物 m/z (M+H)+ \〇 ί^Ν Cl 3-氯基-6-甲氧 基-嗒畊 N-(lS，2R)-{ 1-(3,5-二氟-苄基)-2-羥基-3-(lS)-[7-(6-甲氧基-塔畊-3-基）-1,2,3,4-四氫 -奈-1-基胺基]-丙基]乙縫胺 497.2 Br 3-·/臭基-4-甲基-ρ比啶 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(4-甲基-p比淀-3-基）-1，2,3,4-四氮· 奈-1-基胺基]-丙基}-乙酿胺 480.2 r^N V Cl 2-氯-吡畊 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基）-2-羥基-3-(18)-(7-吡畊-2-基-1，2,3,4-四氫-茬-1-基胺 基）-丙基]-乙酿胺 467.2 Cl 3-氯基-2,5-二甲 基-p比17井 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(3,6-二甲基-吡畊-2-基）-1,2,3,4-四 氯-奈-1-基胺基]-2-¾基-丙基}-乙驢胺 495.3 巳r 2-溴基-5-甲基- 塞吩 N-(lS,2R)-{l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(5-甲基-嘧吩-2-基）-1，2,3,4-四氫- 奈-1-基胺基]-丙基}-乙縫胺 485.2 9。 巳r 2-溴-吱喃 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(IS)—(7-p夫喃-2-基·1，2,3,4-四氣-奈-1-基胺 基）-2-經基-丙基]-乙感胺 455.2 ί=\ δγΝ Br 2-漠-遠吐 N-(lS,2R)-{l-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(18)-(7-0塞吐-2-基-1，2,3,4-四鼠-奈-1-基胺 基）-丙基]-乙酿胺 472.2 88015 -357 - 1336320 試劑 最後化合物 m/z (M+H)+ Br 3-溴塞吩 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-宇基）-2-羥基-3-(lS)-(7-卩塞吩-3-基-1，2,3,4-四說-奈-1-基胺 基）-丙基]-乙酿胺 471.2 ? Br (2-澳-乙缔基）_ 苯 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-字基)-2-羥基-3-(lS)-(7-苯乙稀基-1，2,3,4-四氮-奈-1-基胺 基）-丙基]-乙驢胺 491.2 N-O 1 4-破基-3,5-二甲 基-異噚唑 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基)-2-羥基-3-(lS)-[7-(3,5-二甲基-異崎唑-4-基）-1,2,3,4-四氣··奈-I-基胺基]-2-輕基-丙基}-乙酸胺 484.1 /=\ ΝγΝ、 1 2-琪基-1-甲基 1Η-咪唑 ]^-(18,211)-{1-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3- (13)--[7-(1-甲基-111-咪唑-2-基）-1，2,3,4-四 氮-奈-I-基胺基]-丙基}•乙縫胺 469.2 9 Br 2-溴-p塞吩 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-(1S)-(7-p塞吩-2-基-1，2,3,4_四鼠-奈-1-基胺 基）-丙基]-乙驢胺 471.2 ^3 Br 2-溴基-3-甲基- 塞吩 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(3-甲基-嘧吩-2-基）_1，2,3,4_四氫- 奈基胺基]-丙基乙酿胺 485.2 λ NyN Cl 2-氣基-5-乙基- N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基-3-(lS)-[7-(5-乙基-口密症-2-基）-1，2,3,4-四氣_ 奈-1-基胺基]-2·^基-丙基}-乙驢胺 495.2 88015 - 358 - 1336320 試劑 最後化合物 m/z (M+H)+ 480.2 Br 2-溴基-4-甲基- p比咬 N-(lS，2R)-{ 1-(3,5-二敗-字基）_2•幾基 _3_ (lS)-[7-(4-曱基-P比啶-2-基 H，2,3,4_四氫 _ 萘-1-基胺基]-丙基}-乙酿胺 Y Br 2-溴·丙烯 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-芊基）_2_幾基-3. (lS)-(7-異丙埽基-1，2,3,4-四氫-茶_丨·基胺 基）-丙基]-乙驢胺 429.1 實例 125 : N-(lS，2R)-[l-(3,5e 氟-爷基）-2-幾基·3·(3·異丙烯基 _ 苄胺基）-丙基]-乙醯胺與N-(lS，2R)-[l-(3,5-二氟-苄基）_2·獲基_3_(3· _ 異丙基-亨胺基）-丙基]-乙酸胺之合成
A. (lS，2R)-3-胺基-4-(3,5-二乳-苯基）-1-(3-異丙晞基-爷胺基）_丁 _2_ 醇 使（lS，2R)-[l-(3,5-一亂-卞基）-2-喪基-3-(3-異丙歸基宇胺基）_丙 基]-胺甲基酸第三-丁酯溶於具有600微升TFA之6毫升CH2C12 中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將15毫升在氯仿中 之15% IPA，添加至反應混合物中，以1〇毫升在犯2 〇中之飽 88015 - 359- 1336320 和碳酸氫鈉（飽和NaHC〇3)洗滌。將dH2〇層中之飽和NaHC〇3 ，以氯仿之15% IPA沖洗。將全部有機層合併，並以碳酸鎂 脫水乾燥，過滤，及在真2下濃縮。對C2 〇 H2 4 F2 Ν2 Ο之MS (ESI+) m/z 347.4 (M+H)+ Β· N-(lS，2RHl-(3,5-·^·氟-苹基）-2-經基-3-(3-異丙缔基_爷胺基）_丙 基]-乙酿胺 上述化合物基本上係根據掌例56之方法製成。此粗製物質 係使用（:¾¾中之5%甲醇，於矽膠上純化。對 之 MS (ESI+) m/z 389.5 (M+H)+ C· N-(lS，2R)-[l-(3,5-*ri氟-宇基)-2-幾基-3-(3-異丙基_节胺基）_丙基 ]-乙醯胺 使得自步驟B之產物（0.036克）溶於2毫升甲醇中。將pd/c (0.004克）添加至小玻瓶中。使反應物在5〇 pSi下氫化4小時。 將反應混合物過濾，並使濾液濃縮。對C22h28f2n2o2之 MS (ESI+) m/z 391.4 (M+H)+ 實例126 N-(lS，2R)-(l-(3,5-二 -节基）-2-:經基-3-{l-[3-(4-甲基 塞吩 _2_基）_苯 基]-環丙胺基}-丙基）-乙酿胺
將醋酸鈀（Pd(OAc)2)(0.82毫克’ 10莫耳重量％)與聯苯_2基 88015 -360- 1336320 二-第三-丁基-磷烷（2.16毫克，20莫耳重量％)添加至反應容 器（容器1)中。將N-(1S，2RH3-乙醯胺基-4·(3,5-二氟-苯基>2_羥基 -丁基臭苯基）-環丙基]-胺甲基酸第三_丁酿⑴別毫克， 0.09075 mM)置於另一個反應容器（容器2)中，並使其溶於2〇〇 4升DME中。添加4-甲基p塞吩-2-二幾基硼燒與氟化卸取巧(3 當量，6·33毫克）至另一個反應容器中，並使其溶於2〇〇微升 DME(容器3)中。於氮氣下，將在容器2與3中之溶劑添加至 容器1中。將容器丨於室溫下攪拌過夜。然後，藉真空使反 應物濃縮。藉預備之HpLC使粗製物質純化。收集產物溶離 伤，及藉真空濃縮。接著，使產物溶於500微升在二氧陸圜 中之4NHC1内。使其在室溫下靜置3〇分鐘。然後，藉真空， 使反應/昆合物》農縮。對之MS(ESI+)m/z47L2 (M+H)+ 於表126.A中〈所有化合物，係使用如在實例i26合成中所 使用之相1¾ &程序合成。此表係說明所使用之二獲基删 烷衍生物、產物質量及產物名稱。
表 126.A
88015 1336320 實例 編號 Z m/z (M+H)+ 產物 127 ho'b'oh 5_乙酸基-2_p塞吩 -2-二經基刪乾 499.2 N-(lS,2R)-[3-{l-[3-(5-乙醯基厂 嘧吩-2-基）-苯基]-環丙胺基 }-1-(3,5-二氟-爷基）-2-經基-丙基]-乙驢胺 128 h〇-B'oh 11 塞吩-3-二羥基硼烷 457.2 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-爷基)/ 2-羥基-3-[l-(3-魂吩-3-基-苯 基）-環丙胺基]-丙基}-乙醯 胺 129 QrV ho,b'oh 3-乙醯胺基苯二 經基硼燒 508.1 N-(lS，2R)-[3-[l-(3，-乙醯胺基厂 聯苯-3-基）-環丙胺基]-l-(3,5-二氟-竿基）-2-經基-丙基]-乙 醯胺 130 、。 ho'b'oh 2-甲氧基-5-P比淀 二羥基硼烷 482.3 N-(lS，2R)-(l-(3,5-二氟-苄基)Γ 2-羥基-3-{l-[3-(6-甲氧基-吡 咬-3-基）-苯基]-環丙胺基}· 丙基）-乙醯胺 131 η〇-Βόη 3-吱喃-二羧基 硼烷 441.2 N-(lS，2R)-{l-(3,5-二氟-节基）_ 3-[1-(3-咬喃-3-基-苯基）-環丙 胺基]-2-#呈基-丙基}-乙醯胺 88015 -362· 1336320
實例 編號 Z m/z (M+H)+ 產物 132 N-〇 η〇τβ、〇η 3,5-二曱基 異崎唾-4-二羥基硼烷 470.2 N-(lS，2R)-(l-(3,5-二氟-罕基)-3-{1-[3-(3,5-二甲基-異崎唑-4- 基）-苯基]-壤丙胺基}-2-經基 -丙基）·乙酸胺 實例133 3-溴基芊基腈係得自Kimera。粉末KOH係得自Oxechem »其 他試劑係來自Aldrich。 步驟1 : H3-溴苯基）環己烷甲腈 於裝有A入口管、溫度探針、添液漏斗及機械攪拌器之$ 升3-頸圓底燒瓶中’添加3-溴基苄基腈（297克，1.51莫耳，1〇 ©里）與THF (2_75升）。經由冰浴，使此透明溶液冷卻至〇_5。匚 。於手套箱内部，稱出KOtBu (374克，3·33莫耳，2.2當量）， 置於200毫升圓底燒瓶中，並以珠粒添加至該冷透明溶液中 。添加第一顆珠粒（7L1克），歷經3〇秒，發現之立即放熱 88015 • 363 · 1336320 ，伴隨著顏色改變，從透明至橘色/褐色溶液。等待15分鐘 ，使溶液冷卻回降至5.1°C之後，添加第二顆珠粒（96 〇克）， 發現6.5 C之放熱。另一個15分鐘後’添加第三顆珠粒（1〇〇 4 克），發現5°C之放熱。另一個15分鐘後，添加第四及最後珠 粒（106.5克），發現3.8 C之放熱。將橘色/褐色溶液於冰浴中 攪拌30分鐘，此時溶液變濃稠◊在保持反應溫度<15它之速 率下’小心添加1，5- 一 >臭戊燒（365.5克’ 1.56莫耳，1.05當量） 至橘色/褐色混合物中。反應物將由溶液變成褐色漿液，且 在添加期間，放熱將持續爬升《此添加係花費約2小時。將 添液漏斗以THF (250毫升）沖洗，並添加至褐色漿液中。接著 ，移除冰浴，並使漿液自動溫熱至室溫，同時保持中等攪 拌。於攪拌1小時後，拉取漿液之試樣。Gc顯示完成，僅具 有過量之1，5-二溴戊烷與產物。然後，使淡褐色漿液於矽藻 土墊上過濾，以移除鹽。αΤΗΡ(約2升）沖洗濾餅，直到透 明。接著添加冰（約1升體積）至該紅葡萄酒色濾液中，並於 室溫下攪拌過夜。然後使混合物濃縮，以移除_，並以Et〇Ac 與飽和NaCl溶液萃取所形成之兩相褐色混合物。將橘色有機 層以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，並以Et〇Ac沖洗。然後， 使橘色滤液濃縮至乾酒，而得紅色油。添加Et〇Ac(1〇〇毫升） ，以使油再溶解。當在中等速度下攪拌時，於12分鐘内添 加庚燒(2升），此時該紅葡萄酒色之油係黏附至燒瓶之底部 與側面。接著，將黃色溶液自膠黏性油中小心地傾倒出來 ’並濃縮至乾酒’而得淡橘色油（379.7克，95%產率）。淡橘 色油之GC顯示過量之u.二溴戊燒（28自積％)、產物㈣面 88015 -364- 1336320 積％ )及7個其他具有小於0.5面積％之吸收峰（總共=1.9面積 %)。 GC條件：15m DB5 0.25 X 0.25微米;起始溫度=75°C，起始時 間=5分鐘，速率= 15°C /分鐘，最後溫度= 275°C，最後時間=2 分鐘，注入溫度= 275°C，偵測溫度= 250°C ; 1，5-二溴戊烷RT = 6.35 分鐘，產物 RT = 13·47 分鐘。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.62 (s，1H)， 7.45 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 2H). 13CNMR(100.6 MHz, CDC13) δ 143.63, 130.98, 130.40,128.73, 124.41, 122.94, 122.07, 44.14, 37.23, 24.82, 23.46. 步驟2: 1-(3-溴苯基）環己烷羧醯胺 使用架空攪拌器，將得自上文步驟1之粗產物（380克，1207 毫莫耳）、粉末狀KOH (720克）及ί·ΒιιΟΗ (2.5升）之混合物，於 回流下加熱過夜。參閱Hill J.H. ; Gisler Μ. —種使腈類轉化成 醯胺類之簡易方法，以氫氧化鉀在第三-丁醇中之水解作用， /· Og. CAew. 1976，仏3769-3770。若藉由GC分析被視為完成， 則將其以冰水冷卻（慢慢地冷卻，以避免玻璃振破），以冰 水（1500毫升）使反應淬滅。接著，以MTBE (3.5升+ 1_5升）萃取 已淬滅之混合物。使MTBE層濃縮成黃色固體390克。 GC條件：15m DB 50.25 x0.25微米;起始溫度=75°C，起始時 間=5分鐘，速率= 15°C /分鐘，最後溫度= 275°C，最後時間=2 分鐘，注入溫度=275°C，偵測溫度=250°C ;產物RT=15.3分 鐘。 步驟3 : 1-(3-溴苯基）環己胺鹽酸鹽
使得自上文步驟2之產物（189克，603毫莫耳）懸浮於〜35°C 88015 -365 - 1336320 下溫熱之t-BuOH(1140毫升）中，添加3NNa〇H(570毫升，2.8當 量）。使反應物冷卻至30°C。以一份添加NaOCl (380毫升，13.6 重量％，1.4當量）。使反應混合物冷卻至26°C，接著開始溫 熱。將冰直接添加至混合物中，以控制溫度<35°C。總共使 用300克冰。15分鐘後，停止產生熱。所有固體均於此時溶 解。在30分鐘時，檢測有機層，GC顯示反應完成。以1100 毫升MTBE萃取混合物。將此有機層與相同規模平行操作之 有機層合併，並過濾以移除一些白色ppt (可能是尿素副產物） 。以300毫升MTBE萃取水層。將合併之MTBE層（約5升）以150 毫升濃HC1 (1.8莫耳）處理，攪拌4小時，冷卻至0°C，並過濾 。使白色固體在50°C下乾燥，而得第1次收取產物180克（52% ) 物質。將濾液以NaOH與NaHS03處理至pH>12。使有機層濃縮 成油。使此油溶於1升MTBE中，並以75毫升濃HC1處理，冷 卻，過濾，及乾燥，而得140克（40 % )所要之產物。對 (：1211168別.11(：1之分析計算值：（：，49.59;11，5_90;]^，4.82;81>，27.49 ;C1，12.20;實測值：C, 50.34; H，6.23; N, 4.70;對12 Hi 6BrN+之 HRMS 計算值 253.0467,實測值253.0470· GC條件：15m DB5 0.25x0.25微米;起始溫度=75°C，起始時 間=5分鐘，速率=15°C /分鐘，最後溫度=275°C，最後時間=2 分鐘，注入溫度=275°C，偵測溫度=250°C ;產物RT=12.9分 鐘。 步驟4 : (lS，2R)-3-{[l-(3-溴苯基)環己基1胺基}-1-(3,5-二氟芊基)-2-經丙基胺基曱酸第三-丁酯 使得自上文步驟3之產物（90克’ 310毫莫耳，1.5當量）在1000 88015 -366- 1336320 毫升ΜΤΒΕ / 400毫升2NNaOH中，轉化成自由態鹼。使ΜΤΒΕ 層分離，以鹽水洗滌。將水層以400毫升ΜΤΒΕ逆萃取。使合 併之ΜΤΒΕ層濃縮（理論上為78.3克），而得自由態鹼。 使61.7克環氧化物（206毫莫耳，1當量，FW 299.3)與上述自 由態鹼，懸浮於320毫升t-BuOH (溫熱）中。使用罩蓋與熱/ 探針，以在5°C /小時激升下，將攪拌中之混合物加熱至80°C 過夜。使混合物在具有20°C冷凝器之旋轉蒸發下濃縮。使所 形成之油溶於ΜΤΒΕ (1升）中，以IN HC1 (200毫升，接著為100 毫升X 5)洗滌（含有得自步驟3之產物，第一次洗液係快速地 分離，以避免猛然破碎）。將水層相繼地以ΜΤΒΕ (200毫升） 逆萃取。將ΜΤΒΕ層與INNaOH (500毫升）一起攪拌30分鐘， 然後分離。將ΜΤΒΕ層以鹽水洗滌，然後濃縮至乾涸。於ΜΤΒΕ /庚烷（150/900毫升）中再結晶。在0°C下過濾，並以庚烷（150 毫升x2)洗滌，在45°C下乾燥，95.3克（83.5%)。 將HC1洗液（懸浮液）以50% NaOH (約50克）鹼化，以ΜΤΒΕ (400 毫升+200毫升）萃取。將ΜΤΒΕ層以濃HC1 (15毫升）處理。使 所形成之懸浮液冷卻，並過遽，而得未反應之起始胺，得 自上文步驟3之產物，31.3克（52% )。 HPLC 條件：Luna C18 (2)，3 微米，分鐘，80 : 20 0.1% TFA 在 MeOH 中/ 0.1% TFA在水中；10分鐘，產物，RT = 2.0分鐘。 實例134 (lS)-2-(3,5-二氟苯基）-l-[(2S)-環氧乙烷-2-基]乙基胺基甲酸第 三-丁酯 步驟1 : (2S)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-(3,5-二氟苯基）丙酸曱酯 88015 -367- 1336320
於裝有磁攪拌器、氮氣入口管及熱電偶之丨_升3_頸圓底燒 瓶中，添加（2S)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]_3_(3,5·二氟苯基）丙酸（1 ，40克，0.133莫耳，1當量），接著為THF (24〇毫升）。將氫氧 化鋰單水合物（5.6克，〇133莫耳，i當量）以一次添加，並將 其攪拌30分鐘’此時使内含物冷卻至〇〇。一旦已冷卻，經由 /主射器逐滴添加硫酸二甲醋（12.6毫升，0.133莫耳，1當量） ’接著攪拌30分鐘。然後，將混合物加熱至約5〇。，並監測（ 藉HPLC)，直到已達成90%轉化率為止。此時，使混合物冷 卻至低於20° (固體形成）。接著’將混合物倒入竣酸氫鈉（2〇〇 毫升）中，攪拌15分鐘，然後以甲基第三-丁基醚（200毫升） 萃取。分離液相，並以甲基第三-丁基醚（2 X 200毫升）萃取水 層。將合併之有機相以水（400毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得固體。然後，使此物質 自己烷再結晶，而得標題化合物，熔點二81° ; NMR (DMSO-d6) <5 7.51，7.15-7.25, 4.43, 3.81，3.00-3.26 及 1.49; CMR(DMSO-d6) 6 172.43, 163.74, 161.20, 155.67, 142.58, 112.70, 120.23, 78.69, 54.71，52.24, 39.25 及 28.37. 步騾2 (lS)-3-氯基-l-(3,5-二氟苄基）-2-酮基丙基胺基甲酸第三-丁酯（III) 88015 -368 - 1336320 Ο 、och3 γ
Yy^c,0 V 於裝有磁攪拌器、氮氣入口管、熱電偶及添液漏斗之卜升 3-頸圓底燒瓶中，添加（2S)_2_[(第三_丁氧羰基）胺基卜3_(3,5_二 氟苯基）丙酸甲酯（11，步驟1，10.0克，0.0317莫耳，i當量） ，接著為THF (175毫升），然後冷卻至-78。。一旦混合物被冷 卻，將碘基氣甲烷（9.25毫升，〇,127莫耳，4當量）以一份經 由注射器添加《於添液漏斗中裝填LDA (79毫升，〇158莫耳 ，5當量，2.0M，在庚烷/thf中），且隨後逐滴添加至混合 物中，保持内部溫度低於_70〇β 一旦添加完成時，將内含物 攪拌15分鐘，此時經由添液漏斗逐滴添加醋酸(47 2毫升，〇·824 莫耳’ 26當量），保持内部溫度低於_65。。一旦此添加完成 時，將混合物擾拌15分鐘，接著溫熱至〇。，並倒入水（5〇〇毫 升）、鹽水（500毫升）及甲基第三-丁基醚（5〇〇毫升）中，接著 轉移至分液漏斗。分離液相，並以甲基第三-丁基醚（2 χ 250 氅升）萃取水相》將合併之有機相以飽和碳酸氫麵（5〇〇毫升） 、亞硫酸鈉（500毫升）及水（500毫升）洗務。接著，將有機相 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得固體。 固體係自庚烷/異丙醇（10/1)再結晶，而得標題化合物，熔 點= 1390 ; NMR(DMSO-d6) (5 7.47, 7.06-7.14,4.78, 4.49, 3.20, 2.82 及 1·4( ；CMR(DMSO-d6) δ 200.87, 163.74, 161.20, 142.74,112.80, 102.13, 79.04, 58.97,47.72, 34.95 及 28.30. 88015 -369- 1336320 步驟3 (lS，2S)-3-氯基-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥丙基胺基甲酸第三 丁酯 CIV)
於裝有磁攪拌棒、氮氣入口管及熱電偶之250毫升3-頸圓 底燒瓶中’添加（18)-3-氯基-1-(3,5-二氟苄基）_2-酮基丙基胺基 曱酸第三-丁酯（ΙΠ，步驟2 ’ 4_4克，0.0132莫耳，1當量），接 著為THF (20毫升）與乙醇（30毫升），然後冷卻至_78。。一旦混 合物被冷卻，於30分鐘内，以固體分次添加硼氫化鈉（2 〇克 ，0.0527莫耳’ 4當量）’保持内部溫度低於_7〇。。一旦此添 加冗成時，將内含物在-78°下攪拌2小時，接著溫熱至〇〇， 並再攪拌1小時。藉由添加飽和酸性硫酸鉀（15毫升）與水（15 毫升）’使混合物反應淬滅》將此漿液在20-25°下攪拌30分鐘 ’然後於減壓下濃縮至其體積之一半。然後，使混合物冷 卻至0° ’並攪拌30分鐘。在此段時間後，藉過濾收集所形成 之固體’並以水洗條（2 X 50毫升），接著在減壓下，於5〇。下 乾燥’而得粗產物。已發現同側/對側比例為4-9 : 1。所要 之產物係自己丨克/乙醇（25/1)再結晶’而得標題化合物，溶 點=149〇 ; NMR(DMSO-d6) ά 6.89-7.16, 5.61，3.64-3.83, 3.19, 2.69 及 1.41 ;CMR(DMSO-d6) (5 163.67, 161.24, 155.44, 112.70, 101.55, 78.04, 72.99, 54.29,48.24, 35.97 及 28.37. 步驟4 (lS)-2-(3,5-二氟苯基）_1-[(2S)-環氧乙烷-2-基]乙基胺基甲酸 88015 -370- 1336320 第三-丁酯
於裝有磁攪拌棒、氮氣入口管及熱電偶之250毫升3·頸圓 底燒瓶中，添加（1S,2S>3_氯基小(3,5_二氣爷基）韻丙基胺基 甲酸第三-丁醋（IV ’步驟3，3.5克，0.010莫耳，i當量），接 著添加無水乙醇（60毫升），並冷卻至〇0。於此混合物中，添 加已溶於無水乙醇（10毫升）中之氫氧化鉀（〇73克，〇〇13莫耳 ，1.25當f )，歷經i小時，並使所形成之懸浮液溫熱至15_2〇。 ，且攪拌1小時。此時，添加水（1〇〇毫升），並使反應内含物 冷卻至-5°，且攪拌30分鐘。藉過濾收集固體，並以冷水洗 滌（2 X 25毫升），然後在減壓及45。下乾燥，而得標題化合物
’溶點= 133。，NMR(DMSO-d6) 5 7.03, 3.61，2.68-2.98 及 1.33; CMR (DMSO-d6) δ 163.72, 161.29, 155.55,143.35, 112.65, 101.80, 78.17, 53.42, 5171，44.90, 36.98 及 28.36. 對側-非對映異構物熔點=1〇1〇. 實例135 下列化合物係基本上根據上文實例與圖式中提出之程序製 成。 N-[(lS，2R)-3-{[(lR)-5-(3-胺基苯基）-7-乙基-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺 基}-1-(3,5-二氟芊基）-2-幾丙基]乙酷胺； N-((1S,2R)-1-(3,5- 一 乱 + 基）-3-{[(lR)-7-乙基-5-(1,3-p塞哇-2-基）_ 88015 -371 - 1336320 I，2,3,4·四氫萘_1_基]胺基卜2_幾丙基）乙醯胺； N-((1S,2R)-1_(3,5-二氟 + 基）_3_{[(ir)_7_乙基·5-Ρ比喊 _2_基 _1，2,3,4-四 氫莕-1-基]胺基}-2-#丙基）乙醯胺； N ((lS,2R)-l-(3,5-一 氟+基）-3-{[(lR)-7-乙基-5-(3-甲基 p比咬-2-基）_ 1，2,3,4-四氫萘_ι·基]胺基卜2_幾丙基）乙醯胺； N ((lS,2R)-l-(3,5-一 氟 + 基）-3-{[(lR)-7-乙基-5-(4-甲基 u比淀 _2_基） 1，2,3,4-四氫茶-i_基]胺基}_2_經丙基）乙酿胺； N_[(lS，2R)-3-{[l-乙醯基-4-(3-異丙基苯基）六氫吡啶·4_基]胺基}_ 1-(3,5-二氟苄基)-2-¾丙基]乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·2-獲基-3-{[4-(3-異丙基苯基）_ι_(甲磺 醯基）六氫吡啶-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lR，2S)-l-[4-(宇氧基）-3-氟基苄基]-3-{[(lS)-7-(2,2-二甲基丙基 )-1，2,3,4-四氫莕-1-基]胺基卜2_經丙基）乙醯胺； N-[(lR，2S)-3-{[4-(3-第三-丁基苯基）四氫-2H-喊喃-4-基]胺基}-ΐ· (3,5-二氟苄基）-2-羥丙基]乙醯胺； 1^(11^)-1-(3,5-二氟苄基）-2經基-3-({1-[3-(三氟甲基）苯基]環 己基}胺基）丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-一 氟+基）-3-{[(4尺)-6-(2,2-二甲基丙基）_3,4-二氫· 2H-咬烯-4-基]胺基}-2-經丙基）-2-氟醯乙胺； N-((lR，2S)-l-(3,5-一 氟 + 基）-2-¾ 基-3-{[4-(3-異丙氧基苯基）四氫 _ 2H-喊喃-4-基]胺基}丙基)-N，-苯基脲； {(lR，2S)-l-(3,5-二氟爷基）-2-禮基-3-[(6-異丙氧基-1，1-二甲基 _3,4_ 二氫-1H-異咣烯-4-基）胺基]丙基}胺基曱酸苯酯； Ν-((1β^)-1-(3,5-二氟芊基）-2·經基-3-{[l-(2-異丁基-1，3-嘍唑 _5-基 88015 -372- 1336320 )-ι-甲基乙基]胺基}丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-({l-[3_(2-金鋼烷基）苯基]環己基}胺基）+(3,5-二氟 苄基）-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-環戊基苯基）環丙基]胺基卜ι_(3,5-二乳芊基)-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-雙環并[2.2.1]庚-2-基苯基）環丙基]胺基 (3,5-二氣爷基）-2-經丙基]乙酿胺； 3-[3-(1-{[(211，38)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-幾丁基]胺基} 環己基）苯基]丙酸乙酯； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-第二-丁基苯基）環丙基]胺基jw-二氟苄 基）-2-經丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[1-(3'，5'-二氟聯苯-3-基）環丙基]胺 基}-2-題丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）-3-{[5-(2,2-二甲基丙基）-2-(2-丙基-1H- 咪也-1-基）爷基]胺基}·_2_經丙基）乙酿胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-第二-丁基苯基）環己基]胺基卜^印·二氟苄 基）-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5^ 氟苄基）-2-羥基-3-({l-[3-(3-甲基 丁基）苯基]環 己基}胺基）丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟芊基）_3-({1-[3-(1_ 乙基丙基）苯基]環己基} 胺基）-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-環戊基豕基）環己基]胺基卜1_(3,5_二氟宇基)_ 2-羥丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-·^ 氟宇基）-2-幾基-3-{[l-(3-戊-4-烯-1-基苯基）環 88015 -373- 1336320 己基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2·幾基：氾分吡啶·2_基苯基〗環己 基]胺基}丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2-幾基 _3-({1-[3-(3-曱基吡啶-2-基）苯 基]環己基}胺基）丙基]乙酸胺； N-[(lS，；2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2_經基·3·⑴塞唑_2_基）苯基] 環己基}胺基）丙基]乙醯胺； N-[(lS’2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-經基 _3-({ΐ-[3-(3-甲基-2-嘧吩基）苯 基]環己基}胺基）丙基]乙酿胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-_r·氟芊基）_3-({ΐ·[3-(2·氟基芊基）苯基]環己基} 胺基）-2-無丙基]乙驢胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基氟基苄基）苯基]環己基} 胺基）-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lR，2S)-3-{[(lS)-7-(2,2-二甲基丙基）_i，2,3,4-四氫萘-i_基]胺基卜 1-0氟基-4-經苄基）-2-經丙基]乙醯胺；及 N-((lS，2S)-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥基-3-{[3-(3-異丙基苯基）四氫_ 211-0底喃-3-基]胺基}丙基）乙驢胺。 實例136 下列化合物係基本上根據上文實例與圖式中提出之程序製 成。 (lS，2R)-N-[3-[l-(3-第三丁基-苯基）_4·酮基-環己胺基]w•二 氟-字基）-2-#垔基-丙基]-乙醯胺； (lS，2R)-N-[3-[5-(3-第三·丁基苯基）_2_酮基41,3]咩畊·5·基胺基]小 (3,5-一氟-爷基）-2-¾基-丙基]-乙醯胺； 88015 -374· 1336320 (lS，2R)-N-[3-[5-(3-第三-丁基苯基）-2·銅基-六氫4啶_5•基胺基 ]-1-(3,5-二氣-午基）-2-¾基-丙基]-乙癒胺； (lS，2R)-N-[3-[l-(3-溴基-5-第三-丁基-苯基）_環己胺基]_ι_(3 二 說-爷基）-2-禮基-丙基]-乙酿胺； (lS，2R)-N-[3-[l-(3-第二-丁基-5-乙基-苯基）·環己胺基]小(3 $ 一 氟-事基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺； (lS，2R)-N-[3-[4-(3•第三-丁基-5-乙基-苯基）-四氫哌喃_4_基胺基]_ 1-(3,5-二氟-苄基）-2-羥丙基]-乙醯胺； (lS，2R)-N-[3-[4-(3-溴基-5_第三-丁基-苯基）_四氬哌喃·4_基胺基]_ 1-(3,5-二氟芊基）-2-羥丙基]-乙醯胺； (lS，2R)-N-[3-[l-(3-第三-丁基-5-乙基苯基）環丙胺基]小(3,5_二氟 苄基）-2-經丙基]-乙醯胺； (lS，2R)_N-[3-{l-[3-溴基-5-(2,2-二甲基-丙基）_苯基]•環丙胺基卜卜 (3,5-二氟J -宇基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； (1S，2R)-N-(1-(3,5C 氟苄基）-3-{1-[5-(2,2-二甲基丙基）_2_味吐·卜基 -苯基]-環丙胺基}-2-#里基-丙基）-乙醯胺； (lS,2R)-N-{ 1-(3,5-一 氣-卞基）-3-[5-(2,2-二甲基丙基）_2_(5_ 乙基-味 峻-1-基）-宇胺基]-2-羧丙基}-乙酿胺； (18,211)-]^-[3-[3-亂基-5-(2,2-二甲基-丙基）-2-咪也-1-基_节胺基]_1_ (3,5-二氟-爷基）-2-經基-丙基]-乙酿胺； (lS,2R)-N-{ 1-(3,5-一 氟基）-3-[5-(2,2-二甲基-丙基）.2_四嗅 _1_基 _ 爷胺基]-2-幾基-丙基}-乙驢胺； (lS’2R)-N-{l-(3,5-二氟-爷基）-3-[5-(2,2-二甲基-丙基 »号唑 _5•基 _ 宇胺基]-2-幾基-丙基}-乙酸胺； 88015 -375- 1336320 (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-节基）·3-[5-(2,2-二甲基-丙基）-2』号唑-2-基-苄胺基]-2-經基-丙基}-乙醯胺； (lS，2R)-N-{l-(3,5-二氟-宇基）-3-[6-(2,2-二甲基-丙基）小甲基_ 1，2,3,4-四氫-P奎琳-4-基胺基]-2-經基-丙基}-乙龜胺； (lS,2R)-N-{ 1-(3,5-一 H 基)-3-[6-(2,2-二 T 基-丙基）-硫 p克-4-基胺 基]-2-羥基-丙基}-乙醯胺； (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-爷基)-3-[6-(2,2-二甲基-丙基）-8-乙基-咬-4- 基胺基]-2-羥基-丙基}•乙醯胺； (lS，2R)-N-[3-[8-溴基-6-(2,2-二曱基丙基）_咣 _4_基胺基]小(3,5_二 氟-宇基）-2-#莖丙基]-乙酿胺； (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-爷基）_3·[6-(2,2-二甲基-丙基）_2_酮基-咬-4- 基胺基]-2-經基-丙基卜乙醯胺； (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-节基）_3_[7_(2,2_二甲基 _ 丙基）_4_酮基 _ 1，2,3,4-四氫-茶-1-基胺基]_2-羥基丙基卜乙醯胺； (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-宇基）_3_[6_(2,2_二甲基-丙基）]•嗣基心 λ4_ 硫ρ克-4-基胺基]-2-經丙基}-乙醯胺；及 (1S，2R)-N-{1_(3,5-二氟-节基)_3-[6_(2,2_二甲基 _丙基）·Μ_二酮基 _ 1 λ6-硫咬-4-基胺基]-2-#f基-丙基}_乙驢胺。 實例137 下列化合物係基本上根據上文實例與圖式中提出之程序製 成。 Ν-{1-(3,5-一氟-字基）-2-經基-3-[l-(3-異丙基苯基）_環丁基胺基]· 丙基}-乙酿胺； Ν-{1-(3,5·二氟-芊基>2-羥基-3-[1-(3·異丙基苯基）·環戊基胺基]_ 88015 -376- 1336320 丙基}-乙醯胺； 外{1-(3,5-二氟-竿基）-2-經基-3-〇(3-異丙基苯基）_雙環并[3] 〇] 己-3-基胺基]•丙基}-乙驢胺； Ν-{1-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-[3-(3-異丙基-苯基）_6_氮-雙環并 [3· 1·0]己-3-基胺基]-丙基}-乙酿胺； >1-{1-(3,5-二氟-字基）-2-羥基-3-[3-(3-異丙基-苯基）_6甲基_6_氮- 雙環并[3.1.0]己-3-基胺基]-丙基卜乙醯胺； Ν-[3-[6-乙醯基-3-(3-異丙基·苯基）_6_氮-雙環并[3 1〇]己_3基胺 基]-1-(3,5-二氟-爷基）-2-幾基-丙基]-乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-苄基）_2·幾基_3·[3-(3-異丙基-苯基）_6-甲燒磺醯 基-6-虱-雙J衣并[3.1.0]己-3-基胺基]-丙基卜乙酿胺； Ν-{1-(3,5-一氟-宇基）·2·經基-3-[l-(3-異丙基-苯基）·2,2,4,4-四甲基 -3-酮基-環丁基胺基]-丙基}_乙酿胺； 叫1-(3,5-二氟-节基）_2_幾基-3-[3-經基-1-(3-異丙基·苯基）_2,2,4,4- 四曱基-環丁基胺基]-丙基}•乙醯胺； 則1-(3,5-二氟_宇基）·2嗖基·3_[5_(3_異丙基-苯基）·八氫_環戊[c] 比咯-5-基胺基]-丙基}•乙醯胺； 仏{1-(3,5-二氟·爷基）_2·羥基·3-[5-(3-異丙基_苯基）_2_甲基_八氮· 環戊[c]峨咯-5-基胺基]_丙基}_乙醯胺； Ν-[3-[2-乙酿基·5·(3-異丙基_苯基）_八氫·環戊[c]吡咯_5•基胺基]_ i-(3,5-二氟-爷基幾基-丙基;j·乙醯胺； &{1-(3,5-二氟-节基）_2_幾基_3_[5_(3_異丙基·苯基）_2甲烷磺醯 基-八氫-環戊[c]吡咯_5_基胺基卜丙基卜乙醯胺； Ν-{1·(3,5-:氟-爷基）_2羥基_3·[2_(3_異丙基苯基）_5•嗣基_八氮_ 88015 -377· 1336320 雙伍園-2-基胺基]-丙基}-乙醯胺； Ν·{1-(3,5-二氟-宇基）-2-¾基-3-[5-羥基-2-(3-異丙基·苯基）_八氫_ 雙伍圜-2-基胺基]-丙基}••乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-爷基>2-羥基-3-[2-(3-異丙基-苯基pa^a-二曱基-5-酮基-八氫-雙伍圜-2-基胺基]-丙基}-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-二氟-宇基）-2-羥基-3-[5-羥基-2-(3-異丙基-苯基）_3a,6a_ 二甲基-八氫-雙伍圜-2-基胺基]-丙基}-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-二氟-爷基）-2-幾基-3-[2-(3-異丙基-苯基）-5-g同基-環己 胺基]-丙基}-乙醯胺； N-{ 1-(3,5-二敦·宇基）-2-幾基-3-[5-羥基-2-(3-異丙基-苯基）-5-甲基 -環己胺基]-丙基}-乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟| -宇基）-2-幾基-3-[2-(3-異丙基-苯基）-5-甲燒續醯 基胺基-環己胺基]-丙基}-乙醯胺； N-[3-[5-乙醯胺基-2-(3-異丙基-苯基）-環己胺基]-l-(3,5-二氟-苄 基）-2-)¼基-丙基]•乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-3-[2-(3-異丙基-苯基）-4-酮基-環己 胺基]-丙基}-乙臨胺； Ν-{1-(3,5-二氟-午基）_2_羥基_3-[4-羥基-2-(3-異丙基-苯基）-4-甲基 -環己胺基]-丙基}-乙酿胺； N-[3-[4-乙醯胺基-2-(3-異丙基-苯基）-環己胺基]小(3,5-二氟-芊 基）-2-經基-丙基]-乙酿胺； Ν·{1-(3,5-二氟-苄基）·2_羥基_3_[2_(3·異丙基-苯基）·4-甲烷磺醯 基胺基-環己胺基]•丙基}•乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-苹基）_2_羥基-3_[2-(3-異丙基-苯基）-4-酮基·環戊 88015 -378 - 1336320 基胺基]-丙基}-乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-苄基)-2-羥基-3-[4·羥基-2-(3-異丙基-苯基)-4-甲基 -環戊基胺基]-丙基}•乙醯胺； N-[3-[4-乙醯胺基-2-(3-異丙基-苯基）-環戊基胺基]-1-(3,5-二氟-苄基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-二氟-宇基）-2-羥基-3-[2·(3-異丙基-苯基）-4-曱烷磺醯 基胺基-環戊基胺基]-丙基卜乙醯胺； N-{ 1-(3,5-一氟-卞基）-3-[4-(2,2-二甲基-丙基）-p比淀-3-基胺基]-2· 羥基-丙基}-乙醯胺； N-(l-(3,5-二氟-苄基）-3-{[4-(2,2-二甲基-丙基）-吡啶-3-基甲基]-胺 基}-2-經基-丙基）-乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芋基）-2-羥基-3-(5-異丁基-2-六氫吡畊-1·基-芊胺 基）-丙基]-乙醯胺； Ν·{1-(3,5-二氟基）_2_羥基-3-[5-異丁基-2-(4-甲基-六氫吡畊·1· 基）-苄胺基]-丙基}-乙酿胺； Ν-[3-[2-(4-乙醯基-六氫吡畊-1·基）_5_異丁基_苄胺基]小(3,5_二氟 -节基）-2-幾基-丙基]-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-一親基）-2-經基-3-[5-異丁基-2-(4-曱燒續疏基-六氫 p比p井-1-基）-罕胺基]-丙基卜乙醯胺； Ν-{1-(3,5-一氣今基）-3-[4-(2,2-二甲基-丙基）-六氫p比咬-3-基胺基 >2-羥基·丙基}-乙醯胺； N-(l-(3,5-二氟-芊基）·3_{[4-(2,2-二甲基-丙基）-六氫吡啶-3-基曱 基]-胺基}-2-巍基-丙基）_乙醯胺； 队[3-[1-乙醯基-4-(2,2-二曱基-丙基）-六氫吡啶_3·基胺基]小(3,5-88015 -379- 1336320 二氟-爷基）-2-#至基-丙基]-乙醯胺； Ν-[3-{[1-乙醯基-4-(2,2-二甲基-丙基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基 }-1-(3,5-二氟-爷基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-二氟-笮基）·3-[4-(2,2-二曱基-丙基）-1-甲烷磺醯基·六氫 吡啶-3-基胺基]-2-羥基-丙基}-乙醯胺； N-(l-(3,5-.—鼠-卞基）-3-{[4-(2,2-二甲基-丙基）-1-甲坑續酿基六 氫峨咬-3-基甲基]-胺基}-2-幾基-丙基）-乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(6-異丙基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喳 H林_4·基胺基）_丙基]-乙酿胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(5-異丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲 哚-3-基胺基）-丙基]-乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-2-羥基-3-(7-異丙基-3-酮基-1,2,3,4-四氫-萘- 1-基胺基）-丙基]-乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-2-幾基-3-(3-羥基-7-異丙基-3-甲基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺基）-丙基]•乙醯胺； Ν·[3-(3-乙醯胺基-7-異丙基·ι，2,3,4-四氫-莕-1-基胺基）-1-(3,5-二 氟-字基）-2-經基-丙基]_乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-节基）-2-羥基-3-(7-異丙基-3-曱烷磺醯基胺基-1，2,3,4-四氫-荅-1-基胺基）_丙基]•乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-爷基）-2-羥基-3-(6-異丙基-2·酮基-氫茚-1-基胺基 )-丙基]-乙龜胺； Ν-[1-(3,5·二氟-爷基）-2-羥基-3-(2-羥基-6-異丙基-2-甲基·氫茚-1- 基胺基）-丙基]-乙酿胺； N-[3-(2-乙醯胺基-6-異丙基·氫茚小基胺基）+(3^二氟·芊基）_2_ 88015 -380- 1336320 羥基-丙基]-乙醯胺； Ν-[1-(3,5·二氟-苄基）-2-幾基-3-(6-異丙基-2-甲燒績驢基胺基_氫 茚-1-基胺基）-丙基]-乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟今基）-2-經基-3-(5-異丁基-2-六氫p比咬-4-基-宇胺 基）-丙基]-乙醯胺； N-[3-[2-(l-乙醯基-六氫吡啶-4-基）-5-異丁基-芊胺基]_ι_(3,5_二乾 __K基）-2-喪基-丙基]-乙酿胺； Ν-{1-(3,5-二氟-爷基）-2-經基-3-[5-異丁基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫 叶匕淀-4-基）-字胺基]-丙基}_乙酿胺； Ν-{1-(3,5-一氣今基）-3-[5-(2,2-二甲基-丙基）_2-六氫p比淀_4-基-爷 胺基]-2-¾基-丙基}-乙醯胺； N-[3-[2-(l-乙醯基-六氫吡啶_4_基）·5-(2,2-二曱基·丙基）·芊胺基]_ 1-(3,5-二氟-苄基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺； Ν-{1-(3,5-:氟-爷基）-3—[5-(2,2-二甲基-丙基）-2-(1-甲烷磺醯基_六 氫叶b呢_4-基）-苹胺基]_2·經基-丙基卜乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-苄基）_2·羥基 _3_(6·異丁基 _2,2_二酮基·1Λ3,4_四氫 _2入6-苯并隨丨斗塞_ _4_基胺基）-丙基]-乙醯胺； 則1-(3,5-二氟·事基）-3_[6-(2,2-二曱基-丙基）小甲基·2,2·二酮基_ 1，2,3,4-四氫_2 λ6_苯并[c][1，2>塞畊_4_基胺基]_2_羥基-丙基卜乙醯 胺； Ν-[3-[6·(2,2·二甲基-丙基）-2,2·二酮基-1，2,3,4-四氫-2 又6-苯并 [c][l，2]嘧啡-4-基胺基]·丨_(3_氟基_4_羥基；基）·2_羥基_丙基]-乙醯 胺； Ν-{1-(3,5-二氟·；基）·3_[5·(2,2_二曱基_丙基）·2_甲烷磺醯基胺基· 88015 -381 - 1336320 苄胺基]_2·經基-丙基}-乙醯胺； N-[3-[2-苯磺醯胺基_5_(2,2_二甲基·丙基）_苄胺基•二氟苄 基）-2-經基-丙基]_乙醯胺； Ν-{1-(3’5-一氟-芊基）_3_[5-(2,2-二甲基-丙基）-2-苯胺績醯基胺 基]-2-經基-丙基}-乙縫胺； >^{1-(3,5-二氟-亨基）-3_[5-(2,2-二甲基-丙基）_2-甲基胺績醯基-辛 胺基]-2-幾基-丙基}•乙臨胺； Ν-{1-(3,5-二氟-爷基）_3-[5-(2,2-二甲基-丙基）-2-(2-嗣基-六氫吡淀 -4-基）-芊胺基]-2-幾基-丙基}_乙醯胺； Ν-{1-(3,5-二氟爷基）_3-[5·(2,2-二甲基·丙基）·2_(ι•甲基 _2_酮基-六 氫咐淀-4-基）·苄胺基]-2_經基丙基卜乙醯胺； N-[3-[6-(2,2-二甲基-丙基）_p克_4_基胺基]_i_(3_氟基_4_經基_芊基）_ 2-經基-丙基]-乙醯胺； N-[3-[7-(2,2-二甲基-丙基）_i，2,3,4-四氫-莕小基胺基Η·(3·氟基_4· 輕基-芊基）-2-¾基-丙基]-乙酿胺； N-[3-[7-(2,2-二甲基-丙基）_i，2,3,4-四氫-萘·ι_基胺基]_2_羥基小(5_ 羥基4啶-2-基甲基）-丙基]-乙醯胺； 义[3-[6-(2,2-二甲基-丙基）_咣-4-基胺基;μ2·經基+(5·羥基_ρ比唆_ 2-基甲基）-丙基]-乙酿胺； Ν-[3-[4-(3-第三-丁基-苯基）_四氫-喊喃_4_基胺基η_(3,5-二氟-爷 基）-2·羥基-丁基]-乙醯胺； Ν-[3-[4-(3-第三-丁基-苯基）_四氫-喊喃_4_基胺基]·丨_(3,5_二氟-辛 基）-2,4-二經基-丁基]-乙酿胺； Ν-[3-(5-第二-丁基-2-咪嗤-1-基-苄胺基）小(3,5_二氟_苄基）_2_幾 88015 -382- 1336320 基· 丁基]-乙si胺； N-[3-(5-第三-丁基-2-咪唑-1·基-苄胺基）+(3,5-二氟_苄基）_2，φ二 羥基-丁基]-乙醯胺； N-{(1S，2R)-1-(3,5-ji·氟-爷基）-2-經基-3-[4-(3-異丙基-苯基）-四氫- 硫代哌喃-4-基胺基]-丙基}•乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟-节基）-2-經基-3-[4-(3-異丙基-苯基）-1,1-二 酮基-四氫-硫代哌喃-4-基胺基]-丙基}-乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟-字基)-2-經基-3-[4-(3-異丙基-苯基）-l-g同基 -四氫-硫代哌喃-4-基胺基]-丙基}-乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-經基-3-[4-(3-異丙基-苯基）-1-曱烷 磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基]-丙基}-乙醯胺； 醋酸(2R,3S)-2-乙醯胺基-3-(3,5-二氟-苯基）小{[4-(3-異丙基-苯基 )-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-丙酯； 醋酸（2R，3S)-2-乙疏胺基-1-{[1-乙酿基_4_(3_異丙基_苯基）_六氫 p比啶-4-基胺基]-甲基}-3-(3,5-二氟-苯基）_丙酯； N-[(lS，2R)-3-[l-乙醯基-4-(3-異丙基-苯基）_六氫吡啶斗基胺基]_ 1-(3,5-二氟-爷基)-2-幾基-丙基]-乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟-爷基）-2-經基-3-[4-(3-異丙基-苯基）_六氫 口比淀-4-基胺基]-丙基}•乙縫胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟-字基）-2-羥基-3-[4-(3-異丙基-苯基）]_三氟 乙驢基·ττ風p比淀-4-基胺基]-丙基卜乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟-爷基）-2-輕基-3-[4-(3·異丙基-苯基）」，!-二 甲基-六虱p比淀-4-基胺基]-丙基}•乙醯胺； N-{(lS,2R)-l-(3,5-—氟基）-3_[l-甲醮基·4_(3-異丙基-苯基）·二 88015 -383 - 1336320 氫峨呢-4-基胺基]-2-幾基-丙基卜乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟·芊基乙基_4_(3異丙基_苯基）六氫 p比啶-4-基胺基]-2-幾基-丙基卜乙醯胺； N-[3-[4-(3-第二-丁基-苯基）_四氫』底喃_4基胺基]小(3,5-二氟·苄 基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟-爷基）·2·羥基·3_[4_(3·異丙基_苯基）四氯_ 哌喃-4-基胺基]•丙基}_乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟-窄基)_2每基_3_[4_(3_異丙基_苯基)甲基 -六氫p比唉-4-基胺基]-丙基卜乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟-爷基）-3，[1_乙烷磺醯基_4-(3_異丙基_苯基 )-六氫吡啶-4-基胺基]·2-經基-丙基卜乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-·^氟-宇基）_3-[1_丙烷磺醯基_4·(3·異丙基-苯基 )-六氫ρ比淀-4-基胺基]-2-禮基-丙基}_乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟-苄基）_3·[2-丙烷磺醯基_4_(3_異丙基_苯基 )-六氫ρ比啶-4-基胺基]-2-#f基-丙基卜乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[4-(3·第三-丁基·苯基）小乙烷磺醯基_六氫吡啶_4_ 基胺基]-1-(3,5-一氟I_卞基）-2-經基-丙基]_乙酿胺； N-[(lS，2R)-3-[4-(3-第三-丁基-苯基}-1•甲烷磺醯基_六氫吡啶·4_ 基胺基]-1-(3,5-二氟-爷基）-2-幾基-丙基]_乙醯胺； 4-[(2R，3S)-3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟苯基>2_羥基_丁基胺基]_4_(3_ 第三-丁基-苯基）-六氫ϋ比淀叛酸酿胺； 4-[(2R，3S)-3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟·苯基）_2_經基·丁基胺基]-4_(3_ 第三-丁基-苯基）-六氫p比啶-1-叛酸甲基醯胺； 4-[(2R，3S)-3-乙醯胺基-4-(3,5-二氟-苯基>2•羥基_丁基胺基]冬(3_ 88015 -384- 1336320 第三-丁基-苯基）-六氫p比淀-1-幾酸甲酉旨； N-[(lS，2R)-3-[(4S)-4-(3-第三-丁基-苯基）小甲烷磺醯基一氮七園 燒-4-基胺基]-1-(3,5-二氟-爷基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(4R)-4-(3-第三-丁基-苯基）小甲烷磺醯基―氮七 圜燒-4-基胺基]-1-(3,5-二戴-竿基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(4R)-4-(3-第三-丁基-苯基）-一氮七圜燒_4_基胺基] 1-(3,5-二氟-爷基）-2-羧基-丙基]-乙酿胺；及 N-[(lS，2R)-3-[(4S)-4-(3-第三-丁基-苯基）一氮七圜燒_4_基胺基] 1-(3,5-.一鼠-"基）-2-喪基-丙基]-乙酿胺。 實例138 下列化合物係基本上根據上文實例與圖式中提出之程序製 成。 N-[(lS，2R)-3-[(3_漠基卞基）胺基]_ι_(3,5-二氟字基）-2-幾丙基]乙 醯胺； 乂((13,211)-1-(3,5-二氟苄基）-2-羥基-3-{[(411)-6-異丙基-2,2-二氧化_ 3.4- 二氫-1H-異硫咬婦-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{[(4S)-6-異丙基-2,2-二氧化 _ 3.4- 一 IL -1H-異硫p克烯-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·3_[(6_ 乙基 _2,2-二氧化-3,4-二氫·1H_ 異硫咬烯-4-基）胺基]-2-經丙基}乙酸胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·3-[(6-乙基-2,2-二氧化·3,4-二氫·1H、 異硫咬烯-4-基）胺基]-2-經丙基}乙酿胺； N-[(lS，m)-3-{[l-(3-溴苯基）環丙基]胺基卜丨-⑽二氟苄基）_2_幾 丙基]乙醯胺鹽酸鹽； 88015 -385 - 1336320 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2幾丁基]胺基卜3_(3· 溴苯基）丙酸曱酯； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(3-乙基；基）胺基]_2羥丙基}乙 醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2_幾 丁基]胺基丨_3_(3_ 乙基苯基）丙酸甲酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2•經 丁基]胺基} 3 (3_ 乙基苯基）丙酸； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[H3_乙基苯基）_3_經丙基]胺基}_ 2-羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5:氟辛基）-2-幾基冬[⑽^从四氫萘小基胺 基]丙基}乙醯胺； \-{(18,2尺)-1-(3,5-—氣苄基）-3-[(2,2-二氧化_3,4-二氫_出-異硫咬 稀-4-基）胺基]·2_禮丙基}乙酿胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基_2又6_異硫咬_4•基胺 基）-2-喪基-丙基]-2-甲胺基-乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5_二氟苄基）-2-羥基-3-[(3-碘基苄基）胺基]丙基} 乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2•經 丁基]胺基} 3 (3_ 碘苯基）丙酸甲酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙驢胺基）-4-(3,5-二氟苯基 >2囔 丁基]胺基}_3-[3· (3-羧丙-1-块基）苯基]丙酸甲酯； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟卞基）-2-經基-3-{[3-經基 _!·(3_琪苯基）丙基] 胺基}丙基）乙醯胺； 88015 -386- 1336320 3-{[(2氏38)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟笨基）_2_經丁基]胺基}_3_[3_ (3-經丙基）苯基]丙酸甲酯； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟字基）-2-羥基-3-[(7-甲氧基w-四氫蕃_ 1-基）胺基]丙基}乙醯胺； 2- 胺基·Ν-[1-(3,5-一氟基）-3-(6-乙基-2,2-二画同基_2人6-異硫?克_ 4-基胺基）-2-經基-丙基]-乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5··^ 氟苄基）-3-{[6-乙基-2-(甲磺醯基）w-四氫 異n奎p林-4-基]胺基}·_2-輕丙基）乙酿胺； N-((lS，m)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[(13)·7_ 乙基 w·四氫茶小基] 胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，m)-l_(3,5-二氟苄基）-3-{[(lR)-7-乙基·1A3,4_四氫萘 +基] 胺基}-2·羥丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-溴苯基）環丙基]胺基卜丨_(3,5_二氟苄基）_2經 丙基]乙酿胺； 3- {[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4·(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺基}_3_[3_ (5-甲醯基嘍吩-2-基）苯基]丙酸甲酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）·4·(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺基卜 乙酸基-1,1'-聯私-3-基）丙酸甲|旨； N-[l-(3,5-一氟I 卞基）-3-(6-乙基-2,2-二嗣基-2 λ6-異硫p克-4-基胺 基）-2-經基-丙基]-3-曱基-丁醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-({1-[3’-(羥曱基）-1，1，·聯笨 _3· 基]環丙基}胺基）两基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5c 氟苄基）-3-({1-[3-(5-甲醯基嘧吩-2-基）苯基 μ 丙基}胺基）-2-經丙基]乙醯胺； 88015 •387· 1336320 N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-(9H-苐-9-基胺基）-2-幾丙基]乙醯 胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟苯基）·2_寇 丁基]胺基卜3-[3-( 三氟甲基）苯基]丙酸曱酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醴胺基）-4-(3,5-二氟苯基）·2·:經 丁基]胺基 氰基苯基）丙酸曱酯； N-[l-(3,5-二氟-宇基）-3-(6-乙基-2,2-二g同基·2又6_異硫咬基胺 基)-2-經基-丙基]-3-羥基-2,2-二甲基·丙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3-{[1·(3-乙基苯基）環丙基]胺基卜2· 羥丙基）乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-經 丁基]胺基}_3_(3_ 溴苯基）丙酸甲酯； N-((lS，2R)-l-(3,5-·^氟苄基）-3-{[1-(3-乙炔基苯基）環丙基]胺基卜 2-幾丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(2-溴基-9H-蔡-9-基）胺基]小(3,5·二氟芊基）_2•禮丙 基]乙醯胺； N-{(lS,2R)-l-(3,5-一 氟宇基）-3-[(2-乙基-9H-第-9-基）胺基]_2_幾丙 基}乙醯胺； N- {(1 S,2R)-1-(3,5-一 氟 + 基）-3-[(2,2-二氧化-3,4-二氫 _1，2_苯并氧 硫陸圜婦-4-基）胺基]-2-經丙基}乙臨胺； N-{(1S,2R)-1-(3,5-一 鼠+基）-2-起基-3-[(6-蛾基-3,4-二氫 克烯· 4-基）胺基]丙基}乙酿胺； N-((1S,2R)-1-(3,5-一 氟 + 基）-2-藉基-3-{[(4S)-6-琪基 _3,4-二氫-2H· 吭烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； 88015 -388 - 1336320 N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）_2_羥基 _3_{[(4R) 6_碘基 _3 4 二氮 _2H_ 吭締-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-爷基）_3·(6_乙基_2,2_二酮基_2 λ6_異硫咣斗基胺 基）-2-經基-丙基]-3-¾基-丙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基 >3_[(6_ 乙基 _2,2_二氧化 _3 4 二氫 _12_ 苯并氧硫陸圜烯-4-基）胺基]_2_羥丙基}乙醯胺； N-{(1S，2R)-1_(3,5-二氟芊基乙基 _2,2·二氧化 _3,4_二氫-n 苯并氧硫陸圜晞-4-基）胺基]_2·羥丙基}乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[4_(3_乙基苯基）四氫-2H_哌喃 _4_ 基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3_{[ι_(3_乙基苯基）丁基]胺基}_2_羥 丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[(4s)_6·乙基-3,4-二氫-2心克烯-4- 基]胺基}-2-#丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3-{[(4R)_6-乙基-3,4-二氫-2H-咬烯-4- 基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）_3_[(7_乙基w·四氫莕小基)胺基]_ 2-羥丙基}乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基_2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-½基-丙基]-3-幾基-丁酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[ι·(3·乙基苯基）環己基]胺基卜2_ 羥丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3-{[1_(3_乙基苯基）環戊基]胺基卜2_ 羥丙基）乙醯胺； 88015 -389- 1336320 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(6-乙基-3,4-二氫-1H-異硫咣缔 _4- 基）胺基]-2-經丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(2-乙基-5-氟基-9H·苐-9-基）胺基]- 2- 羥丙基}乙醯胺； (33)-3-{[(2民33)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥丁基]胺基}_ 3- (3-乙基苯基）丁酸甲酯； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{[l-(3-異丁基異噚唑 _5-基） 環丙基]胺基}丙基）乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2又6-異硫咣·4·基胺 基）-2-控基-丙基]-2-苯基-乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(2-乙基-7-氟基-9H-第-9-基）胺基] 2- 羥丙基}乙醯胺； (3R)-3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-幾 丁基；|胺基}_ 3- (3-乙基苯基）丁酸甲酯； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(2,5-二丙基芊基）胺基]-2-羥丙基} 乙醯胺； {[1-(3,5-二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酉同基-2 λ6 -異硫咬-4-基胺基 )-2-羥基-丙基胺甲醯基]-甲基}_甲基·胺甲基酸第三-丁酯； >1-{(13,21〇-1-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-[(2-異丁基-阳-苐-9-基）胺 基]丙基}乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[(lS)-6-乙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 胺基}-2-幾丙基）乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-經基-丙基]-2·曱基-2-甲胺基-丙醯胺； 88015 -390· 1336320 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)_3_{[1_乙基乙基苯基）丙基]胺基 }-2-經丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-2，1-苯并嘧畊-4-基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺； N-{(1S，2R)-1-(3,5_jl 氟芊基乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫-ΐΗ· 2，1·苯并嘍畊-4-基）胺基]_2-羥丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3-{(6-乙基-3-甲基-2}二氧化-3,4-二 氫-1H-異硫咬烯-4-基）胺基]-2-幾丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3-[(6-乙基-3-甲基-2,2-二氧化-3,4~二 氫-1H-異硫咬稀-4-基）胺基]-2-經丙基}乙酿胺； N-{(1S，2R)-1-(3,5-一 氟卞基）-3-[(6-乙基-1-甲基-1^2,3,4-四氫 u奎 p林· 4-基）胺基]-2-幾丙基}乙酸胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙酷胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺基}_3_(3_ 乙基苯基）丙酸甲酯； N-[l-(3,5-一氟今基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫p克_4-基胺 基）-2-寇基-丙基]-2-(1Η-咪唑-4-基）·乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥丁基]胺基卜3_(3_ 乙基苯基）丙酸甲酯； N-[(lS，2R)-3-[(2-溴基-9-甲基-9H-苐-9-基）胺基]·μ(3,5 ^ 氟芊基）_ 2-羥丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟宇基乙基丙基）·他第_9·基]胺基 }-2-輕丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(2-環戊基-9H-葬-9-基）胺基氣字基）·2声 丙基]乙龜胺； 88015 391 1336320 Ν·[1-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2 λ6-異硫吭·4-基胺 基）-2-羥基-丙基]-丙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-Ji·氟芊基）-3-[(2-乙基-9-曱基-9H-第-9-基）胺基;|_ 2-羧丙基}乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(2-環己基-9H-第-9-基）胺基 H-(3,5-二氟芊基）_2_經 丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-{[1-(4-乙基u比症-2-基）環丙基]胺基 }-2-幾丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5_二氟芊基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-(lH-吡咯-3-基）-3,4~ 二氫-2H-咬烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； 1^((岱，21〇-卜(3,5-二氟芊基）-3-{[(5R)-3-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 [7]七圜烯-5-基]胺基}-2-幾丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-溴苯基）-1-甲基乙基]胺基}·ι_(3,5·二氟宇基）_ 2-羥丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5··^ 氟芊基）-3·{[2-(二甲胺基）-9Η-苐-9-基]胺基}- 2-幾丙基）乙醯胺； N-((1S，2R)-1-(3,5-j^ 氟苄基）-2-#至基-3-{[(lS)-7-丙基-1，2,3,4-四氫莕 -1-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-[(1S,2R)-1-(3,5-一 氟卞基）-3-({(lS)-7-[(二甲胺基）甲基]-1，2,3,4-四 氫莕-l-基}胺基）-2-羥丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[(lS)-7-溴-1，2,3,4·四氫莕-1·基]胺基}-i-(3,5-二氟苄 基）-2-羥丙基]乙醯胺； N-((1S,2R)-1-(3,5-一氟+基）·2·幾基-3-{[l-(3-丙基苯基）環丙基]胺 基}丙基）乙醯胺； 88015 •392- 1336320 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[l-(3-乙基苯基）環庚基]胺基}·2_ 羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-羧基-3-[(6-異丙基-3,4-二氫克 烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺； !^-{(18,211)-1-(3,5-二氟爷基）-3-[(6-乙基-2-經基-2,3-二氫-111-莽-1- 基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-*^ 氟爷基）-3-[(2-乙基-6-氟基-9H-苐-9-基）胺基]_ 2-羥丙基}乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-經基-3-{|>(甲氧基甲基）_9Η·第-9- 基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[1-(3-乙基苯基）-2-(5-甲基-1，3-«»号 唾-2-基）乙基]胺基}-2-輕丙基）乙酿胺鹽酸鹽； N-[(1S，2R)-1-(3,5-— 氟卞基）-3-(3，4-二氮-2H-咬缔-4-基胺基）-2-經 丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-{[2-乙基-5-(三氟甲基）_9H-第-9-基] 胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-輕基-3-{[2-(3-甲基丁基）-9H-苐-9- 基]胺基}丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）·2·幾基-3-[(2-異丙基-9H·苐-9-基）胺 基]丙基}乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟爷基）-2-經基-3-[(2-新戊基-9Η-苐-9-基）胺 基]丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-¾ 基-3-[(2-異丙烯基·9Η-第-9-基） 胺基]丙基}乙醯胺； 88015 -393- 1336320 N-((1S，2RH-(3,5。氟节基)_3_{[1_(3·乙基苯基•甲基乙基]胺基 }-2-經丙基）乙醯胺鹽酸鹽； N-((1S，2R)-1-(3,5C 氟苄基）-2·羥基 _3_{[(4S>6_異丁基 _3,4_二氫 _ 2H-咬晞-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-[(lS，2R)-3-{[(4S)-6-氰基-3,4_二氫 _2Η·咣烯 _4•基]胺基}1_(3 5·二 氟芊基）-2-經丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟卞基）-2-羥基-3-{[(4S)-6-新戊基-3,4-二氫_ 2Η-ρ克婦-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-一 氟卞基）-2-羥基-3-[(6-新戊基 _3,4_二氫-2Η-咣 烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟爷基）-2-羥基-3-{[2-(異丙基胺基）_阳_苐 _9_ 基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3’5-二氟苄基)·2-#至基 _3_{(1_(3_異丁基苯基）環丙基] 胺基}丙基）乙醯胺；及 N-((lS，2R)-l-(3,5-— 氟卞基）_2·幾基 _3_《(4_異丁基 w，聯苯 _2_基） 曱基]胺基}丙基）乙醯胺。 實例139 :下文化合物係基本上根據上述之方法與圖式製 成。 88015 -394- 1336320
88015 • 395 - 1336320
一般而言，胺類之保護係在適當情況下藉熟諳此藝者已知 之方法進行。胺基保護基是熟諳此藝者所已知的。參閱’ 例如”有機合成上之保護基"，J〇hnWiley&sons，NewYork，NT·， 1981,第7章；"有機化學上之保護基"，plenum出版社，New York， 88015 -396- 1336320 Ν·Υ·’ 1973,第2章。當已不再需要胺基之保護基時，其係藉由 熟諳此藝者已知之方法移除。藉由定義，胺基之保護^必 須是可容易移除的。多種適當操作法係為熟諳此藝者所已 知；亦參閱T.W. Green與P.G.M. Wuts，"有機化學上之保護基" JohnWiley&Sons，第3版，1999。適當胺基之保護基包括第三-丁’ 氧羰基、芊基-氧基羰基' 曱醯基、三苯甲基、鄰苯二甲醯 亞胺基、三氯乙醯基、氣基乙醯基、溴基乙醯基、碘基乙 醯基、4-苯基芊氧羰基、2-甲苄基氧基羰基、4_乙氧基爷氧 幾·基、4-氣基+乳羰基、4-氯宇基氧基羰基、3-氣字基氧基 羰基、2-氯苄基氧基羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-溴基爷氧 羰基、3-溴基苄氧羰基、4-硝基芊基氧基羰基、4_氰基爷基 乳基羰基、2-(4-聯苯基）異丙氧談基、ι，ι_二笨基乙_ι_基氧基 羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、 2-(對-曱苯酿基）丙-2-基氧基-数基、環戊氧裁基、ι_曱基環-戊 氧基羰基、環己基氧基羰基、1-甲基-環己基氧基羧基、2_甲 基壤己基氧基羰基、2-(4-甲苯醯基績醯基）乙氧窥基、2_(曱績 醯基）-乙氧羰基、2-(三苯基膦基）乙氧羰基、葬基甲氧羰基、 2-(三曱基矽烷基）乙氧基羰基、缔丙氧基羰基、μ(三甲基石夕 烷基曱基）丙-1-晞基氧基羰基、5-苯并異草醯基甲氧羰基、4-乙醯氧基芊氧羰基、2,2,2-三氯基乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧 羰基、環丙基甲氧羰基、4-(癸氧基）亨氧羰基、異莰基氧基 羰基、1-六氫吡啶基氧基羰基、9-氟基烯基碳酸曱酯、-CH-CH=CH2 及苯基-C(=N-)-H。 保護基較佳為第三-丁氧羰基(BOC)及/或苄氧羰基(CBZ)， 88015 -397- 1336320 保縣更佳為第三.丁氧羰基。熟諳此藝者將明瞭引進第三 丁虱羰基或卞氧羰基保護基之適當方法，並可 T.W. Green與P.G.M. Wuts，"有機化學上之保護其 —
第3版，腳尋求指引。 以基爲杨MM 本發明化合物可含有幾何或光學異構物，譬如互變異構物 。因此，本發明包括所有互變異構物與純幾何異構物，譬 如E與Z幾何異構物’孽如並混合物。具去 姑#…“ 丄…物再者，本發明係包括 對旱異構物、非對映異構物及/或其混合物，包括外消旋 >昆合物。個別幾何異構物、對掌異構物或非對映異構物可 藉熟諳此藝者已知之方法製備或分離，包括但不限於對掌 性層析；製備非對映異構物，分離非對映異構物，然後使 非對映異構物轉化成對掌異構物。 a具有所指定立體化學之本發明化合物，可包含在與其他對 掌異構物、非對映異構物、幾何異構物或互變異構物之混 合物中’包括外消旋混合物。於一項較佳方面，本發明化 合物典型上係以至少50百分比之非對映異構物及/或對掌異 構物過里，存在於此等混合物中。本發明化合物較佳係以 至少80百分比之非對映異構物及/或對掌異構物過量，存在 於此等混合物中。具有所要立體化學之本發明化合物，更 佳係以至少90百分比之非對映異構物及/或對掌異構物過量 存在。具有所要立體化學之本發明化合物，又更佳係以至 少99百分比之非對映異構物及/或對掌異構物過量存在。本 發明化合物較佳在位置！處具有"s"组態。亦較佳為在位置2 處具有"R”組態之化合物。最佳為具有"1S,2R ”組態之化合物。 88015 -398- 1336320 所有化合物名稱均使用ACD Namepro 5.09版，Chemdraw 6.02版 產生，或自其衍生。 數種式（I)化合物係為胺類，且當與酸反應時，因此形成鹽 。藥學上可接受之鹽係優於其相應之胺類，因其會產生較 具水溶性、安定及/或較具結晶性之化合物。藥學上可接受 之鹽為任何鹽，其保有母體化合物之活性，且不會對其所 投藥及在本文中所投藥之病患賦予任何有害或不想要之作 用。藥學上可接受之鹽包括無機與有機酸兩者之鹽。較佳 藥學上可接受之鹽，包括下列酸之鹽，醋酸、天門冬胺酸 、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸、重硫酸、二酒石酸、丁酸、 乙底酸鈣、樟腦磺酸、碳酸、氯基苯甲酸、擰檬酸、乙底 酸、乙燒二橫酸、月桂基硫酸丙酸、乙續醯、乙垸•績酸、 甲酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇 醯胺基苯砷酸、環己胺磺酸、己基間苯二酸、海巴胺酸、 氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基莕甲酸、羥乙磺酸、乳酸、 乳基生物酸、順丁稀二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、 甲烷磺酸、甲基硝酸、甲基硫酸、黏酸、黏康酸、萘磺酸 、硝酸、草酸、對-硝基甲烷磺酸、雙羥莕酸、泛酸、磷酸 、單氫磷酸、二氫磷酸、苯二曱酸、多半乳糖醛酸、丙酸 、柳酸、硬脂酸、琥ϊ自酸、胺基績酸、續胺酸、績酸、硫 酸、鞣酸、酒石酸、提歐可酸及甲苯磺酸。關於其他可接 受之鹽，參閱 /«ί.«/_ 33, 201-217 (1986)與 /· /Vzizwz. <Scz··，66(1)，1， (1977)。 本發明係提供用於抑制/5-分泌酶活性與A /3肽產生之化合 88015 -399- 1336320 物、組合物、套件及方法…泌酶活性之抑制，各停止 或降低AMAPP產生，並降低或排除心殿粉狀蛋白沉積物 在腦中形成。 本發明之方法 本發明化合物及其藥學上可接受之鹽，可用於治療患有特 徵為f澱粉狀蛋白肽之病理學形式（譬如澱粉狀蛋白斑） 之症狀之人類或動物，並幫助預防或延遲此種症狀之展開 。例如’此等化合物可用於治療阿耳滋海默氏疾病，幫助 防止或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開，治療患有Μα(溫和 認知力減弱）之病人，及在將從Μα進展至^之病患中預防 或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開，治療D〇wns徵候簇，治 療患有伴隨著Dutch-型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血之人 類，治療大腦澱粉狀蛋白血管病，及預防其可能影嚮，意 即單次與反覆肺葉出血，治療其他變性癡呆症，包括混合 血管與變性起源 < 癡呆症、與巴金生氏病有關聯之癡呆症 、與進行性核上麻痺有關聯之癡呆症、與皮質基底變性有 關聯之癡呆症及擴散Lewy氏體類型阿耳滋海默氏疾病。本 發明之化合物與組合物特別可用於治療或預防阿耳滋海默 氏疾病。當治療或預防此等疾病時，本發明化合物可無論 是個別或合併使用，按對病患而言最良好者。 於本文中使用之"治療"一詞，係意謂本發明化合物可使用 於具有疾病之至少試驗性診斷之人類。本發明化合物將延 遲或減缓疾病之進展’藉以賦予個人較有效使用之壽命全 長0 88015 •400- 1336320 預防係意謂當投予在投藥時未被診斷為可能患有疾 病，但在正常情況下預期會發展疾病或處於疾病之增加危 險下之病人時，本發明化合物是有用#。本發明化合物將 完全減緩疾病病徵之發展，延遲疾病之展開，或預防個人 發展疾病。預防亦包括對被認為易罹患疾病之個人投予本 發明之化合物，該個人係由於年齡、家族性病&、基因或 染色體異常，及/或由於在腦部組織或流體中，有一或多種 關於A疾病之生物標記物存在，譬如mp <聊 > 裂產物之 已知基因突變，而易罹患該疾病。 在/口療或預防上述疾病時，本發明化合物係以治療上之有 效量投藥。治療上有效量將會依所使用之特定化合物及投 藥途徑而改變，正如熟諳此藝者所知。 在治療表現出任何上述診斷症狀之病患時，醫師可立即投 予本發明化合物，及無限期地持續投藥，按需要而定。在 治療未被診斷為患有阿耳料默氏疾病，但被認為處於阿 耳滋海默氏疾病實質危險下之 m 两〜時，醫師較佳應在病患 首先經歷早期前阿耳滋洛驶# + 斗，兹海默氏揭徵，譬如與老化有關聯之 記憶或認知力問題時，開始治療。此Η一些病患可娘 過基因標1㈣譬如ΑΡ〇Ε44_阿耳料默氏疾病之其他生 物指示劑之偵測，測得係虛认双 于係處於發展阿耳滋海默氏病之危險 下。在此等狀況下，即使病患 、— 不/、有疾病徵候，本發明化 合物之投藥亦可在病徵顯現前 』阀知，且治療亦可無限期地 持續，以預防或延遲疾病之展開。 劑量形式輿量 88015 -401· 1336320 本發明化合物可以口服、非經腸(IV、IM、積貯咖、sq =積貯SQ)、舌下、鼻内（吸入）、鞘内、局部或直腸方式投 樂。熟諳此藝者已知之劑量形式’料合傳輸本發明之化 合物。 所提供之組合物係含有治療上有效量之本發明化合物。此 等化合物較佳係被調配成適#醫藥製齊卜譬如片劑、膠囊 或触劑供口服投藥，或在供非經腸投藥用之無菌溶液或懸 浮液中。典型_h，上述化合物係使用此项技藝中所習知: 技術與程序，調配成醫藥組合物。 約1至500毫克之本發明化合物或化合物混合物，或生理學 上可接受之鹽，係與生理學上可接受之媒劑、載劑、賦形 劑、黏合劑、防腐齊卜安定劑、矯味劑等一起摻配，呈單 位劑量形 譬如藉由所接受之醫藥實務取得。活性物質 在此等組合物或製劑中之量，係致使獲得所指示^圍内之 適當劑量。較佳係將組合物調配成單位劑量形式，各劑量 含有約2至約1〇〇毫克，更佳為約1〇至約3〇毫克活性成份。" 單位劑量”一詞係指適合作為單一劑量之物理上分立單位， 以供人類病患與其他哺乳動物使用，各單位含有預定量之
活性物質’經計算以產生所要之治療效果，且伴隨著適當 醫藥賦形劑。 W 為製備組合物，係將一或多種本發明化合物與適當藥學上 可接受之載劑混合。在混合或添加化合物時，所形成之混 合物可為溶液、懸浮液、乳化液或其類似物。微脂粒懸浮 體亦可適合作為藥學上可接受之載劑。其可根據熟諳I藝 88015 -402- 1336320 者已知之方法製備。所形成混合物之形式係依許多因素而 定，包括意欲投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑 中之溶解度。有效濃度係足以減輕或改善所治療疾病、病 症或症狀之至少一種徵候，且可以經驗方式測定。 適用於本文中所提供之化合物投藥之醫藥載劑或媒劑，包 括熟諳此藝者已知適用於特定投藥模式之任何此種載劑。 此外，亦可將此活性物質與不會損害所要作用之其他活性
物質混合，或與補充所要作用或具有另一種作用之物質混 合。可將化合物以單獨醫藥活性成份調配在組合物中，或 可與其他活性成份合併。 、在化合物顯示不足夠溶解度之情況中，可使用促進溶解 万法°此種万法係為已知’且包括但不限於使用共溶劑 譬如—甲亞砜卩聰)，使用界面活性劑，譬如、及 解於碳酸氫鈉水溶液中。化合物之衍生物， 藥物’亦可用於調配有效醫藥组合物。 ——或則
=物之濃度係有效傳輸一數量，其在投藥時會減輕^ 二“物所投予之病症之至少—種徵候。典型上，此等， 占物係經調配以供單—劑量投藥。 本發明化合物可以會保缚 雜制# A 曰休'隻彼寺以防止快速自身體排除之^ 月丑I備’譬如按時釋 万或塗層。此種載體包括受控乘 万，s如但不限於微包膠傳I $ έ、、 包 匕膠傳輸系統。師化合物係相 匕〇在藥學上可接受之 nr ^ 中其置足以於不期望副作用 不存在下，對被治療之病患施加治 上有效濃度可萨由乂 ，、 用 < 作用。治療 “療❹之已知活體外與活體 88015 -403- 1336320 内模式系統中測試化合物，以經驗方式測得。 本發明之化合物與組合物可被裝在多重或單—劑量容 。已密封之化合物與組合物可以套件提供，例如包括可妙 組裝以供使用之成份配件。例如 J如主凍乾形式之化合物抑 制劑及適當稀釋劑，可以個別成份提供，以在使用之前组 合。套件可包含化合物抑制劑與第二種治療劑，以供二 投藥。抑制劑與第二種治_可以個別成份配件提供了套 件可包括多個容器，各容器容納本發明化合物之—或多個 早位劑量。容器較佳係適合所要之投藥模式，包括但不限 於片劑、凝膠膠囊、持續釋出膠囊等，供口服投藥；積貯 、預充填注射器、安瓿瓶、小破瓶等，供非經腸投藥；2 貼藥、藥墊、乳膏等，供局部投藥。 活性化合物在藥物組合物中之濃度，係依活性化合物之吸 收、失活及排泄速率，劑量時間表及所投予量，以及熟諳 此藝者已知之其他因素而定。 活性成份可同時投藥或可被區分成許多較小劑量’以在時 間間隔下投藥。應明瞭的是，精確劑量與治療期間係為被 治療疾病之函數’並可使用已知測試擬案或經由從活體内 或活體外試驗數據外推，以經驗方式測得。應注意的是， 濃度與劑量值亦可隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更 應明瞭的是，對任何特定病患而言，特定劑量服用法應隨 著時間調整，根據個別需求及執行或管理組合物投藥人員 之專業判斷’且本文所提出之’▲度範圍僅為舉例而已，並 非意欲限制所請求組合物之範圍或實施。 88015 -404- 1336320 右*要口服投藥，則應將化合物 Α … 麩供在組合物中，以保護 - iw離胃又酸性環境。 ， μψ j將組合物碉配在腸溶性塗 :以保持其在胃中之完整性，及在腸中釋出活性化合 耶可將組合物併用抗酸藥或其他此種成份—起調配。 壓綸：且°物&係包含惰性稀釋劑或可食用載劑，並可被 壓縮成片劑或裝在明膠膠囊中。 τ 局運口服治燎投藥之目的 ’可於活性化合物中摻入賦形南丨， 、 ，並以片劑 '膠囊或錠劑 <形式使用。可加入藥學上可如办、 干 了相谷 < 黏合劑與佐劑物質作 為組合物之一部份。 片劑、丸劑、膠囊、鍵剤筌·5Ρ本士 、 >教疋J寺可含有任何下列成份或類似性 負之化合物：黏合劑’馨如作；Γ pg、人1 "St J· „如彳一不限於西黃蓍樹膠、阿拉伯 膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑， AM 譬如微晶性纖維素、澱粉 或乳糖，崩解劑，孽如作7 T Pg 4人、合 口 一不限於海藻酸與玉米澱粉；潤滑 劑’譬如但不限於硬脂酸鎂；助流劑，譬如但不限於膠態 二氧化矽；增甜劑’譬如篇糖或糖精；及矯味劑，譬如薄 荷、柳酸曱酯或水果矯味劑。 當劑量單位形式為膠囊時，纟除了±述類型之4勿質以外， 可含有液體載劑，譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可含 有修改劑量單位物理形式之各種其他物質，例如糖及其他 腸溶劑之塗層。化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、扁片 '口香糖或其類似物之成份投藥。糖漿除了活性化合物以 外’可含有蔗糖作為增甜劑’以及某些防腐劑、染料及著 色劑與香料。 亦可將此活性物質與不會損害所要作用之其他活性物質， 88015 -405· 1336320 或與補充所要作用之物質混合β 用於非經腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可包 含任何下列成份：無菌稀釋劑，譬如注射用水、鹽水溶液 、不揮發油，天然生成之植物油，譬如芝麻油、椰子油、 才匕生油、棉籽油等，或合成脂肪媒劑，譬如油酸乙酯及其 類似物，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗微 生物劑，譬如芊醇與對羥基笨甲酸甲酯類；抗氧化劑，譬 如抗壞血酸與亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺四醋酸（EDTA) ’緩衝劑’譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；及調整滲透 性之作用劑，譬如氯化鈉與右旋糖。非經腸製劑可被裝在 安瓿瓶、用後即棄注射器，或由破璃、塑膠或其他適當材 料製成之多重劑量小玻瓶中。緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑 等可按需要摻入。 在以靜脈内方式投藥之情況中’適當載劑包括生理食鹽水 、磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)，及含有增稠與促溶劑譬如葡萄 聚乙一醇聚丙一醇及其混合物之溶液。包含以組織 為標的之微脂粒之微脂粒懸浮體，亦可適合作為藥學上可 接受之載劑。其可根據已知方法製備，例如在美國專利 4,522,811中所述者β 活性化合物可使用會保護化合物以防止快速自身體排除4 載體製成’譬如按時釋出配方或塗層。此種載體包括受去 釋出配方’譬如但不限於植入物與微包膠傳輸系統… 物可降解、生物可相容之聚合體，譬如膠原、乙烯醋酸: 烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。關於! 88015 • 406· 1336320 備此種配方之方法為熟諳此 β者所已知。 本發明化合物可以口服、 茇穑浐㈣去下.Λ,声經腸（IV、副、積貯_IM、SQ 及積貯-SQ)、舌下、鼻内（吸入 乂 越。勒. )、稍内、局部或直腸方式投 桌。熟#f此藝者已知之劑量 傳輸。 ^式，適用於本發明化合物之 本發明化合物可以經腸或非 上^ FI腸万式投藥。當經口投予時 ’本發明化合物可以熟諳此藏 «者所習知供口服投藥之當用 劑量形式投藥。此等劑量形十4 4 柒之吊用 „ ^ 八匕括片劑與膠囊之常用固體 单位劑量形式，以及液體劑| i 形式，譬如溶液、懸浮液及 酏劑。當使用固體劑量形式眭 手’其較佳為持續釋出類型，
以致使本發明化合物需要僅I m母日—次或兩次投藥。 口服劑量形式係每日投予病* 丁雨患1、2、3或4次。本發明化 合物較佳係無論是每日投予=、A + 丁 —，人或較少，更佳為一次或兩 次。因此，本發明化合物較付你 佳係以口服劑量形式投藥。較 佳情況是，無論使用何種口服劑量形<，其係經設計以致 能夠保護本發明化合物隔離胃之酸性環境。腸溶性物質塗 覆之片劑’係為熟諳此藝者所習&。此外，充填小球體之 膠囊，各球體係經塗覆以提供保護以隔離酸性胃，亦為熟 讀此藝者所習知。 當經口投予時，治療上有效抑制少分泌酶活性，抑制Α点 產生，抑制A /3 >儿積，或治療或預防ad之投藥量，為約〇·ι 毫克/天至約1,000毫克/天。口服劑量較佳為約1毫克/天 至約100毫克/天。口服劑量更佳為約5毫克/天至約5〇毫克 /天。應明瞭的是’雖然病患可在一次劑量下開始，但當病 88015 •407- 1336320 患之症狀改變時，該劑量可隨著時間改變。 本發明化合物亦可有利地以毫微結晶分散體配方傳輸。此 種配方之製備係描述於例如美國專利5，145,684中。HIV蛋白 酶抑制劑之毫微結晶性分散體及其使用方法，係描述於美 國專利6,045,829中。毫微結晶性配方典型上係提供藥物化合 物之較大生物利用率。 本發明化合物可以非經腸方式投藥，例如藉由jy、IM、 積貯-IM、SC或積貯-SC。當以非經腸方式投藥時，應傳輸 約0.5至約1〇〇毫克/天之治療上有效量，較佳為每日約5至 約50毫克。當積貯配方係用於每月注射一次或每兩週一次 時，劑量應為約0.5毫克/天至約50毫克/天，或每月劑量 為約15毫克至約ι，5〇〇毫克。一部份由於患有阿耳滋海默氏 疾病之病人之失憶所致，非經腸劑量形式較佳為積貯配方。 本發明化合物可以舌下方式投藥。當以舌下方式給予時， 本發明化合物應以上文關於IM投藥所述之量，每日給予一 至四次。 本發月化s物可以鼻内方式投藥。當藉此途徑給予時，正 如熟阳此藝者所知，適當劑量形式為鼻噴霧劑或乾粉。本 發月化°物供鼻内投藥之劑量為上文關於IM投藥所述之量。 本發月化合物可以鞘内方式投藥。當藉此途徑給予時，正 4熱叫此藝者所知，適當劑量形式可為非經腸劑量形式。 本發月化合物供鞘内投藥之劑量為上文關於麗投藥 量。 < 發月化°物可以局部方式投藥。當藉此途徑給予時，適 88015 -408- 1336320 當劑量形式為乳膏、軟膏或貼 化合物量’故貼藥為較佳。當以局部方式明 約0.5耄克/天至約2〇〇亳克 "Ί里為 限，故可使用兩個或多個貼藥 可藉貼藥傳輸之量有 亜t 次夕個貼樂。貼藥之數目與大小並不重 ::正如熟諳此藝者所知，重要的是欲被傳輸之本發明化 治療上有效量。本發明化合物可以直腸方式藉由栓 劑投藥：正如熟讀此藝者所知。當藉由栓劑投藥時，治療 上有效量為約0.5毫克至約5〇〇毫克。 本發明化合物可藉由植入物投藥’正如熟讀此藝者所知。 當本發明之化合物藉由植入物投藥，治療上有效量為上文 關於積貯投藥所述之量。 在本發明之特定化合物與所要之劑量形式下’熟讀此藝者 將知道如何製備及投予適當劑量形式。 本發明之化合物係如上述以相同方式，藉由相同投藥途徑 ，使用相同醫藥劑量形式，及在相同服藥時間表下使用， 以預防疾病或治療患有MCI (溫和認知力減弱）之病人，並在 將從MCI進展至ad之病患中預防或延遲阿耳滋海默氏疾病 <展開，治療或預防Down氏徵候簇，治療患有伴隨著Dutch_ 型澱粉樣變性病之遺傳性大腦出血之人類，治療大腦澱粉 狀蛋白血管病，及預防其可能影嚮，意即單次與反覆肺葉 出血’治療其他變性癡呆症，包括混合血管與變性起源之 瘦呆症 '與巴金生氏病有關聯之癡呆症、與進行性核上麻 痺有關聯之癡呆症、與皮質基底變性有關聯之癡呆症及阿 4滋海默氏疾病之擴散Lewy氏體類塑。 88015 -409- 1336320 本發明化合物可與彼此，或與用以治療或預防上文列示症 狀之其他治療劑或途徑合併使用。此種藥劑或途徑包括： 乙驢膽驗醋酶抑制劑，譬如塔克林（tacrine)(四氫胺基p丫淀， 以COGNEX®銷售）、多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽（以Aricept®銷售） 及利發史替明（rivastigmine)(以Exelon®銷售）；7 -分泌酶抑制劑 ;消炎劑，譬如環氧化酶II抑制劑；抗氧化劑，譬如維生素 E與金可内酯；免疫學途徑，例如使用A yS肽之免疫法，或 抗-A沒肽抗體之投藥；制菌素；及直接或間接親神經劑， 譬如 Cerebrolysin®、AIT-082 (Emilieu，2000, 57 : 454)，以 及未來之其他親神經劑》 此外，式（I)化合物亦可與P-糖蛋白（P-gp)之抑制劑一起使 用。P-gp抑制劑及此種化合物之利用，係為熟諳此藝者所已 知。參閱，例如邊症所龙1 从 53,4595-4602 (1993)，
Clin. Cancer Rea.，2,7-12 (1996),癌症研究（Cancer Research), 56,4V71-4179 (1996)，國際公報 W099/64001 與 W001/10387。重要的是，P-gp 抑制劑之血液含量係致使其施加其作用，以抑制P-gp免於降 低式（A)化合物之腦部血液含量。為達該目的，P-gp抑制劑 與式（A)化合物可同時藉由相同或不同投藥途徑，或在不同 時間下投藥。重要的並非投藥時間，而是具有P-gP抑制劑之 有效血液含量。 適當P-gp抑制劑包括環孢素A、異博停（verapamil)、他摩西 吩（tamoxifen) '奎尼定、維生素E-TGPS、利托那伯（ritonavir)、 甲地孕酮醋酸酯、黃體酮、雷帕黴素、10,11-甲烷基二苯并 環庚烷、酚嘧畊、吖啶衍生物，譬如GF120918、FK5〇6、VX-710 88015 • 410- 1336320 、LY335979、PSC-833、GF-102,918及其他類固醇。應明瞭的是 ’將會發現具有相同功能而因此達成相同結果之其他藥劑 ;此種化合物亦被認為是有用的》 P-gp抑制劑可以口服、非經腸（IV、IM、IM-積貯、SQ、SQ-積貯）、局部 '舌下、直腸、鼻内、鞘内及藉由植入投藥。 P-gp抑制劑之治療上有效量為約0.1至約3〇〇毫克/公斤/ 天，較佳為每日約0.1至約150毫克/公斤。應明瞭的是，雖 然病患可在一次劑量下開始，但當病患之症狀改變時，劑 量必須隨著時間改變。 · 當經口投予時’ P-gp抑制劑可以供口服投藥之常用劑量形 式投藥，正如熟諸此藝者所知。此等劑量形式包括片劑與 膠囊之常用固體單位劑量形式，以及液體劑量形式，譬如 溶液、懸浮液及酏劑。當使用固體劑量形式時，其較佳為 持續釋出類型’以致使P-gp抑制劑需要僅每日一次或兩次投 藥。口服劑量形式係投予病患每日一至四次。p-卽抑制劑較 佳係無論是每日三次或較少次投藥，更佳為—次或兩次。 因此，P-gp抑制劑較佳係以固體劑量形式投藥，及進一步， 固體劑量形式較佳為允許每曰服藥一次或兩次之持續釋出 形式。較佳情況是，無論使用何種劑量形式，其係經設計 以致能夠保護P-gp抑制劑隔離胃之酸性環境。腸溶性物質塗 覆之片劑，係為熟請此藝者所習知。此外，充填小球體之 膠囊，各球體係經塗覆以提供保護以隔離酸性胃，亦為熟 諳此藝者所習知。 另外，P-gp抑制劑可以非經腸方式投藥。當以非經腸方式 88015 -411 · Ιόό^ό'ΖΌ 投樂時，其可以IV、ΙΜ、 償軒-ΙΜ、SQ或積貯-SQ投藥。 P-gp抑制劑可以舌下方， 知座丨兔丨處' 飞，0 了。當以舌下方式給予時，P-gp 抑制知】應以如同關於取投 叹梁 < 相同量，每日給予一至四次。 P-gp抑制劑可以鼻内方式 γ，#、、 八，丁。當藉此投藥途徑給予時， 正如熟諳此藝者所知，適杂 ^ ^ 、田劑Τ形式為鼻喷霧劑或乾粉。Ρ- gp抑制劑供鼻内投藥之劑 叫里係與關於IM投藥之量相同。 P-gp抑制劑可以鞘内方或达^ 式，、，° 丁。當藉此投藥途徑給予時， 正如熟諳此藝者所知，適杏 田^量形式可為非經腸劑量形式。 P-gp抑制劑可以局部方欤 式予。當藉此投藥途徑給予時， 適當劑量形式為乳膏、敕音 _ 骨或貼樂。由於需要被投藥之P-gp 抑制劑量，故貼藥為較佳。 仁疋’可藉貼藥之傳輸量有限 。因此，可能需要兩個或多個目上越 l — X少個貼藥。貼樂之數目與大小並 不重要’正如熟諳此藏者所 ^ 斤、’重要的是欲被傳輸之P-gp抑 制劑之治療上有效量。 P-gp抑制劑可以直腸方式藉由检劑或藉由植入物投藥，此 兩者皆為熟諳此藝者所已知。 關於投藥途徑或投予p哪抑制劑之劑量形式，一點也不新 穎。在特定P.gp抑制劑與所要之劑量形式下，熟諳此藝者將 知道如何製備關於p_gp抑制劑之適當劑量形式。 熟謂此藝者應明瞭的是，正確劑量與投藥頻率係依所投予 之本發明特定化合物，被治療之特定症狀，被治療症狀之 嚴重性，特定病患之年齡、體重、-般身體狀態，及個人 可能正在服用之其他藥物而定’正如熟請此藝之 所習知。 88015 -412- 1336320 抑制 本發明化合物會抑制APP之分裂，其係介於對異構 重組物或其突變種所編號之Met595與Asp596之間，或在不同 異構重組物譬如APP751或ΑΡΡ77〇或其突變種之相應位置（有 時被稱為"々分泌酶位置"）^雖然不希望被特定理論所束縛 ，但沒-分泌酶活性之抑制被認為會抑制沒澱粉狀蛋白肽(八石) 之產生。抑制活性係在多種抑制檢測之一中經証實，而其 中ΑΡΡ受質於Α々_分泌酶存在下之分裂，係於抑制化合物存 在下，於通常足以在少分泌酶分裂位置處造成分裂之條件 下進行分析。APP分裂在糸分泌酶分裂位置上之減少，與未 ’’’I /σ療或不/舌性對照紐比較，係與抑制活性有關聯。可用 以証實本發明化合物抑制劑功效之檢測系統係為已知。代 表性檢測系統係描述於例如美國專利案號5,942,4〇〇、5,744,346 中，以及在下文實例中。 /3-分泌酶之酶活性與Α冷之產生，可在活體外或活體内， 使用天然、突變及/或合成ΑΡΡ受質，天然、突變及/或合 成酶及待測化合物進行分析。此分析可涉及表現天然、突 變及/或合成ΑΡΡ與酶之原發或續發細胞，表現天然ΜΡ與 酶之動物模式’或可利用表現受質與酶之轉基因動物模式 。酶活性之偵測可藉由一或多種分裂產物之分析，例如藉 由免疫檢測、勞光計或色原質檢測、jjPLC或其他偵測裝置 。抑制化合物係被測定為具有降低所產生之少分泌酶分裂 產物量之能力’在與對照組比較下，其中係在反應系統中 ’發現分泌酶所媒介之分裂，且係於抑制化合物不存在 88015 •413· 1336320 下度量。 yS-分泌酶 点-分泌酶之各種形式係為已知，並可取得且可用於酶活 性與酶活性抑制之檢測。其包括該酶之天然、重組及合成 形式。人類点-分泌酶係被稱為冷位置APP分裂酶（BACE)、Asp2 及美嗎普辛（memapsin) 2，且已在例如美國專利5,744,346，及 已公告之 PCT 專利申請案 W098/22597、WOOO/03819、WO01/23533 及W000/17369，以及在文獻刊物（Hussain等人，1999，从0/.心//· iVewrosa’· 14 : 419-427 ; Vassar 等人，1999,《Science 286 : 735-741 ; Yan 等人，1999, Mm/re 402 : 533-537 ; Sinha 等人，1999, 40 : 537-540 :及Lin等人，2000, C/似97 : 1456-1460)中經特徵鑒定。該 酶之合成形式亦已被描述（W098/22597與WOOO/17369)。石-分泌 酶可自人類腦部組織萃取與純化，並可在細胞中產生，例 如表現重組酶之哺乳動物細胞。 較佳化合物係在低於50微莫耳濃度下’較佳係在1〇微莫耳 濃度或較低濃度下，更佳為1微莫耳濃度或較低，且最隹為 10毫微莫耳濃度或更低之濃度下’有效抑制50%之少分泌 酶酵素活性。 APP受質 証實抑制沒-分泌酶所媒介APP分裂之檢測’可利用APP之 任何已知形式，包括695胺基酸"正常"同型物，由Kang等人， 1987, Mziwre 325 : 733-6 所述者，770 胺基酸同型物，由 Kitaguchi 等人，1981，Atowre331 : 530-532所述者’及變型，譬如瑞典突變 型（KM670-1NL) (APP-SW)、倫敦突變型（V7176F)及其他。參閱 88015 •414- 1336320 ，例如美國專利 5,766,846 以及 Hardy，1992, Ge«敁 1 : 233434 ，關於已知變種突變型之回顧《其他可用受質包括二鹽基 性胺基酸變性物APP-KK，例如揭示於WO 00/17369中者，APP 之片段，及含有石-分泌酶分裂位置之合成肽，野生型（WT) 或突變形式，例如SW，例如在美國專利5,942,400與WO00/03819 中所述者。 APP受質含有APP (KM-DA或NL-DA)之冷-分泌酶分裂位置， 例如全APP肽或變型、APP片段、重組或合成APP或融合肽 。融合肽較佳係包含占-分泌酶分裂位置，經融合至具有可 用於酶檢測之部份基團之肽，例如具有單離及/或偵測性質 。可使用之部份物質可為供抗體結合之抗體原抗原決定部 位，標識物或其他偵測部份物質、結合受質等。 抗體 APP分裂之特徵性產物，可藉由免疫檢測度量，使用各種 抗體，例如在Pirttila等人，1999, iVewro. 249 : 21-4及在美國專 利5,612,486中所述者。偵測A卢之可用抗體，包括例如單株 抗體6E10 (Senetek，St. Louis，MO)，其係專一性地辨識A冷肽胺基 酸1-16上之抗原決定部位；抗體162與164 (紐約州立基礎研 究所（Staten Island, NY))，其係個別對人類A冷1-40與1-42專一； 及辨識灸澱粉狀蛋白肽之接合區域之抗體，其位置介於殘 基16與17之間，如在美國專利5,593,846中所述者。對著APP 之殘基591至596之合成肽提升之抗體，及對著瑞典突變型之 590-596提升之SW192抗體，亦可用於APP及其分裂產物之免 疫檢測，如美國專利案號5,604，102與5,721，130中所述者。 88015 -415- 1336320 檢測系統 用於測定APP在少分泌酶分裂位置處分裂之檢測，係為此 項技藝中所習知。舉例之檢測係描述於例如美國專利案號 5,744,346與5,942,400中，及描述於下文實例中。 不含細胞之檢測 可用以証實本發明化合物之抑制活性之舉例檢測，係描述 於例如WO 00/17369、WO 00/03819及美國專利案號5,942,400與 5,744,346中。此種檢測可在不含細胞培養中，或在使用表現 yS-分泌酶之細胞與具有/5-分泌酶分裂位置之APP受質之細 胞培養中進行。 含有APP之/3-分泌酶分裂位置之APP受質，例如全APP或 變型，APP片段，或含有胺基酸順序之重組或合成APP受質 :KM-DA或NL-DA，係於冷-分泌酶，其片段，或具有/3 -分 泌酶活性且有效分裂APP之/3-分泌酶分裂位置之合成或重組 多肽變型存在下，於適合酶分裂活性之培養條件下培養。 適當受質視情況包括可為融合蛋白質之衍生物，或含有受 質肽之肽，及可用以幫助肽或其点-分泌酶分裂產物之純化 或偵測之變性物。可用之變性物包括插入供抗體結合用之 已知抗體原抗原決定部位；標識物或可偵測部份物質之連 結，結合受質之連結等。
關於不含細胞活體外檢測之適當培養條件，包括例如：大 約200毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度受質，大約10至200微微 莫耳濃度酶，及大約0.1毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度抑制 劑化合物，在水溶液中，於大約pH值為4-7下，在大約37°C 88015 -416· 1336320 下’歷經大約10分鐘至3小時之時期。此等培養條件僅為舉 例而已，且可按特定檢測成份及/或所要度量系統之需要而 改變。關於特定檢測成份之最適宜培養條件應考慮所使用 又特定yS-分泌酶及其最適宜之pH值，可能使用於檢測中之 任何其他酶及/或標記物等。此種最佳化係為例行性，且將 不需要過度實驗。 —種可用之檢測係利用融合肽，其具有經融合至mpsw 之〇末端！25胺基酸之麥芽糖結合蛋白質（MBp)。MBp部份係 藉由抗-MBP捕獲抗體，被捕獲於檢測受質上。於仏分泌酶 存在下，經捕獲融合蛋白質之培養，會造成受質在士分泌 酶分裂位置上之分裂。分裂活性之分析可為例如藉由分裂 產物之免疫檢測。-種此類免疫檢測係使用例如抗體_% ^貞測曝露在經分裂融合蛋白質之羧基末端之獨特抗原決 定部位。此項檢測係描述於例如美國專利5,942,4〇〇中。 細胞檢測
汁夕以細脃為基礎之檢測 J J川…〜力ρ·才泌崎活性及 APP《處理以釋出A点。於細胞内，及在本發明化合物 劑存在或不存在下，脚受質與AA分泌酶之接觸，可 証實化合物之心分泌酶抑制活性。於可用抑制化合物 下之檢測，：與未經抑制之對照組比較時，較佳係提 少約30% ’最佳為至少約之酵素活性抑制。 於一項具體實施例中，杨佔田上& 士 1甲，係使用天然表現&分泌酶之 。或者，細胞係經改質，类 以表現如上又所討論之重組 泌酶或合成變種酶。可腺 了將APP雙質添加至培養基中 88015 -417- 1336320 係在細胞中表現。天然表現APP、APP之變種或突變形式之 細胞，或經轉變以表現APP之異構重組物、突變種或變種APP 、重組或合成APP、APP片段或含有/?-分泌酶APP分裂位置 之合成APP肽或融合蛋白質之細胞，均可被使用，其條件是 允許經表現之APP接觸酶，且酶分裂活性可被分析。 於正常情況下處理來自APP之A yS之人類細胞系，係提供 檢測本發明化合物抑制活性之一種可用方式。A /3及/或其 他分裂產物之產生與釋出至培養基中，可藉由例如免疫檢 測，譬如Western氏沾吸，或酶連接免疫檢測（EIA)，譬如藉由 ELISA進行度量。 表現APP受質與活性分泌酶之細胞，可於化合物抑制劑 存在下培養，以証實酶活性之抑制，與對照組作比較。 分泌酶之活性可藉由分析APP受質之一或多種分裂產物進行 度量。例如，對受質APP之；8-分泌酶活性之抑制，預期會減 少專一 /3-分泌酶所引致APP分裂產物譬如A冷之釋出。 雖然神經與非神經細胞兩者均會處理並釋出A点，但内源 /3-分泌酶活性之含量很低，且經常難以藉EIA偵測。因此， 已知具有加強之沒-分泌酶活性，加強之APP處理成A冷，及 /或加強之A /3產生之細胞類型之利用，係為較佳的。例如 ，細胞以APP之瑞典突變形式（APP-SW);以APP-KK ;或以APP-SW-KK之轉移感染，係提供具有加強之/3-分泌酶活性，並 產生可容易度量之A0量之細胞。
例如，在此種檢測中，係使表現APP與；5-分泌酶之細胞， 在培養基中，於適合点-分泌酶酵素活性在其分裂位置，於APP 88015 -418- 1336320 受質上之條件下培養。在細胞曝露至化合物抑制劑時，A万 被釋入培養基中之量及/或APP之CTF99片段在細胞溶胞產 物中之量，當與對照組比較時，係被降低。APP之分裂產物 可藉由例如與專一抗體之免疫反應進行分析，如上文所討 論者。 供yS-分泌酶活性分析之較佳細胞，包括原發性人類神經 元細胞、原發性轉基因動物神經元細胞，其中轉基因為APP ，及其他細胞，譬如表現APP之安定293細胞系，例如APP-SW。 活體内檢測：動物模式 各種動物模式可用以分析如上文所述之占-分泌酶活性及/ 或APP之處理以釋出A冷。例如，表現APP受質與/3-分泌酶 之轉基因動物，可用以証實本發明化合物之抑制活性。某 些轉基因動物模式已被描述於例如美國專利案號：5,877,399 ;5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 及 5,811，633 中，以及在Ganes等人，1995, Mziwre 373 : 523中。較佳為顯示與 AD之病理生理學有關聯特徵之動物。本發明化合物抑制劑 之投予本文中所述之轉基因老鼠，係提供一種關於証實化 合物抑制活性之替代方法。化合物在藥學上有效載劑中， 及經由會以適當治療量抵達標的組織之投藥途徑之投藥， 亦為較佳。 APP在/3-分泌酶分裂位置上之/3-分泌酶所媒介之分裂與A 冷釋出之抑制，可在此等動物中，經由在動物體液譬如大腦 流體或組織中分裂片段之度量，以進行分析。較佳係分析 腦部組織之A yS沉積物或斑點。 88015 -419- 1336320 於本發明抑制化合物存在下，及在足以允許MP之酶所媒 介分裂及/或八冷自受質釋出之條件下’於^卩受質與八士 分泌酶接觸時，本發明化合物係有效減少APP在/5-分泌酶分 裂位置處之少分泌酶所媒介之分裂，及/或有效降低A沒之 釋出量。在此種接觸係為對動物模式投予本發明之抑制化
合物之情況下，例如上文所述者，此等化合物係有效降低A 沉積於動物之腦部組織中，並降低0澱粉狀蛋白斑之數目 /或大】在此種投藥係投予人類病患之情況下，化合物 係有效抑制或減緩特徵為提高以量之疾病之進展，減緩奶 在病患中之進展’及/或在處於該疾病危險下之病患中預防 AD之展開或發展。 除非另有定義，否則於本文中使用之所有科學與技術術語 均具有與熟諳本發明所歸屬技藝者—般所瞭解之相同意義 °於本又中所引用之所有專利與刊物’均據此針對所有目 的併於本文供參考。 定義
下文之定義與解釋係關於在整個此全部八κ 說明書與中請專利範圍兩者中所使用之術語 應注意的是，當被使用於本專利說明書與隨文所附之， 專利範圍中時，單數形式” 早歎私式一種，，、” 一個”及，，該"係包： 數指示物’除非内文另有明顯指述。因此，例如，指, “勿含有種化合物"’係包括兩種或多種化合物之》 物。亦應注意的是，"或"-詞，-般係以其意義採用‘ 括"及/或·，’除非内文另有明顯指述。 4 88015 •420- 1336320 在多個取代基被指示為連接至一種結構之情況下，應明瞭 的是’此等取代基可為相同或不同。因此，例如”Rm視情況 被1、2或3個Rq基團取代”係表示Rm係被1、2或3個\基團 取代’其中\基圏可為相同或不同。 APP，澱粉狀蛋白先質蛋白質，係被定義為任何App多肽 ，包括APP變種、突變種及異構重組物，例如在美國專利 5,766,846中所揭示者。 A/5，澱粉狀蛋白冷肽，係被定義為由於App之灸分泌酶 所媒介之分裂所形成之任何肽，包括39、、41、42及43 個胺基酸之肽，且從；5-分泌酶分裂位置延伸至胺基酸39、4〇 、41、42 或 43。 /5-分泌酶(BACE1、Asp2、美嗎普辛2)係為A門冬胺酿基蛋 白酶，其係媒介APP在A々之胺基-末端邊緣之分裂。人類糸 分泌酶係描述於例如WOOO/n369中。 藥學上可接受係指從藥理學/毒物學之觀點，為病患可接 受’以及從物理/化學之觀點’祕組合物、配方、安定性 、病患接納性及生物利用率，為製藥化學師可接受之性質 及/或物質。 治療上有效量係被定義為有效降低或減輕被治療疾病之至 少-種徵候，或降低或延遲疾病之—或多㈣㈣記物或 徵候之展開之量。 於本發明中所謂II烷基丨丨與"c c 、 1^6化基’係意指具有丨_6個 碳原于之直鏈或分枝鏈燒基，嬖如甲 。甲悬、乙基、丙基、異 丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、2-戊基、 88015 -421 - 1336320 異戊基、新戊基' 己基、2-己基、3_己基及”基戊基。應 明瞭的是，在取代基（例如烷基、烷氧基或缔基）之烷基鏈 係比6個碳短或長之情況下，將在第二個”c"中如此表示， 例如"Cl -C1 0 "表示最多10個碳。 於本發明中所謂"燒氧基”與”q-cv貌氧基"，係、t指直鏈或 刀枝鏈烷基，具有丨_6個碳原子，經過至少一個二價氧原子 連接，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基第一 了氧基、第三-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新 戊氧基、己氧基及3-甲基戊氧基。 於本發明中所謂"自素"一詞，係意指氟、溴、氯及碘。 缔基與C2 -C：6稀基”係意謂具有2至6個碳原子與一至三 個雙鍵之直鏈與分枝狀烴基，且包括例如乙晞基、丙婦基 、1-丁-3-烯基、戊-3-烯基、1-己-5-稀基等。 炔基”與”C2-C：6炔基"係意謂具有2至6個碳原子與一或兩 個參鍵之直鏈與分枝狀煙基，且包括乙炔基、丙決基、丁 炔基、戍块-2-基等。 於本文中使用之”環烷基”一詞係指具有三至十二個碳原子 之飽和碳環族基團。環垸基可為單環、多環稠合系統，或 雙或多環狀橋接系統，譬如金鋼烷基或雙環并[2.21]庚基。 此種基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 環坑基較佳為環戊基、帛己基及環庚基。此處之環燒基為 未、.二取代，或如所指定，在一或多個可取代位置上被各種 基團取代。例如，此種環烷基可視情況被例如烷基、 烷氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、胺基、單（Ci_C6)燒胺基 88015 -422· Ϊ336320 、二（Ci-c6)燒胺基、c2_c6烯基、C2_C6炔基、Ci_c6 鹵烷基、Ci_c6 鹵烷氧基、胺基（q -C6)虎基、單（Cl -c6)燒胺基（Cl _c6博基或 一（Ci -Cg)炫•胺基（Ci -C6)燒基取代。 所謂"芳基"係意指芳族碳環基團，具有單環（例如苯基）或 多重縮合環，其中至少一個為芳族（例如^3+四氫莕基、 萘基），其係視情況經單_、二-或三取代。本發明之芳基較 佳為苯基、1-莕基、2-莕基、氫茚基、茚基、二氫莕基、第 基、四氫莕基或6,7,8,9-四氫-5H-苯并[a]環庚烯基。此處之芳基 為未經取代，或如所指定，在一或多個可取代位置上被各 種基團取代。例如，此種芳基可視情況被例如Ci _c6烷基、q _c6 烷氧基、画素、羥基、氰基、硝基、胺基、單（Ci_6)烷胺基 、二(c!-c6)烷胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Ci-C6 鹵烷基、c!-c6 鹵烷氧基、胺基（C! -C：6)烷基、單（q -C6)烷胺基（q _c6)烷基或 二（Ci -C6)健胺基（c! -C6)燒基取代。 所謂"雜芳基”係意指至少一或多個5_、6_或7•員環之芳族 裱系統，其包括9-11個原子之稠合環系統，含有至少一個而 至南四個選自氮、氧或硫之雜原子。本發明之雜芳基較佳 包括吡咬基、嘧咬基、喳啉基、苯并嘍吩基、吲哚基、二 氫Μ丨哚基、嗒啩基、吡畊基、異吲哚基、異喹啉基、喳唑 啉基、喳喏啉基、呔啡基'咪唑基、異噚唑基、吡唑基、 噚唑基、噻唑基、吲啩基、吲唑基、苯并嘧唑基、苯并咪 唑基 '苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喝二唑基 魂一峻基、二峡基、四峻基、号峻并吡咬基、咪嗤并外匕 啶基、異嘧唑基、嗉啶基、唓啉基、咔唑基、冷咔啉基、 88015 -423· 1336320 異咣基、咣基、四氫異喹啉基、異啕哚啉基、異苯并四氫 呋喃基、異苯并四氫嘧吩基、異苯并嘍吩基、苯并哼唑基 p比咬并p比唉基、苯并四氫味喃基、苯并四氫卩塞吩基、嘌 7基苯并一氧伍圜烯基、三畊基、啡号畊基、啡p塞畊基 、喋啶基、苯并嘧唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧唑基、 :氫苯并異3畊基、苯并異口号畊基、苯并噚啡基、二氫苯 并異嘍畊基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、香豆基、異 香二基色酮基、咬酮基、峨淀基-N-氧化物、四氫4 B林基 、二氫喳啉基、二氫喳啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香 且基、二氫異香豆基、異吲哚啉酮基、苯并二氧陸圜基、 苯并噚唑啉酮基、吡咯基队氧化物、嘧啶基怵氧化物、嗒畊 基N-氧化物、吡畊基N•氧化物、喳啉基怿氧化物、吲哚基Ν· 氧化物、二氫吲哚基N_氧化物、異喳啉基N_氧化物、喳唑啉 基N-氧化物、喹喏啉基N•氧化物、呔畊基仏氧化物、咪唑基 N-氧化物、異㊉吨基N氧化物、（^基N_氧化物、遠吨基& 氧化物、吲畊基N-氧化物、啕唑基斗氧化物、苯并嘧唑基Ν· 氧化物、苯并咪唑基Ν_氧化物、吡咯基诈氧化物、呵二唑基 Ν-虱化物、嘍二唑基Ν_氧化物、三唑基泎氧化物、四唑基& 乳化物、苯并硫代哌喃基s_氧化物、苯并硫代哌喃基-二 氧化物、四氫料、四氫^七林。此處之雜芳基為未經取代 ，或如所指定，在一或多個可取代位置上被各種基圈取代 。例如，此種雜芳基可視情況被例wCi_C6烷基、烷氧 基、卣素、經基、氰基、硝基、胺基、單(Ci_c6)院胺基、二 .Q)燒胺基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、^夂自烷基、era 88015 1336320 i烷氧基、胺基（q -C6)烷基、單（Cl _C6)烷胺基（Ci _C6)烷基或 二（Ci -C6)燒胺基（Ci -C6)燒基取代。 所謂"雜環"、"雜環烷基"或"雜環基”係意指一或多個4_，5_， 6-或7-員環之碳環系統，其包括9-U個原子之稠合環系統， 含有至少一個而至高四個選自氮、氧或硫之雜原子。本發 明又雜環較佳包括嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉 基S-氧化物、硫代嗎福淋基s，S-二氧化物、六氫峨ρ井基、高 六氫吡畊基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫哌喃基、六 氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高六氫吡啶基、高 嗎福啉基、高硫代嗎福啉基、高硫代嗎福啉基3,8_二氧化物 四氫11号咬_基、一虱Ρ比吐基、二氫Ρ比Ρ各基、二氫ρ比唯基 '二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、 四氫嘍吩基S-氧化物、四氫嘍吩基S，S-二氧化物及高硫代嗎 福啉基S-氧化物。此處之雜環基團為未經取代，或如所指定 ’在一或多個可取代位置上被各種基團取代。例如，此種 雜環基團可視情況被例如Cl_C6烷基、Ci_Q烷氧基、鹵素、 羥基、氰基、硝基、胺基、單（Ci -C6)烷胺基、二（q -c6)烷胺 基' C2-C6埽基、C2-C6炔基、Ci-Ce鹵烷基、CVC6鹵烷氧基、 胺基（q-Q)烷基、單（Cl-C6)烷胺基（Cl-C6)烷基、二（Cl-C6)烷胺 基（Q -C6)燒基或=〇取代。 於本文中所引用之所有專利與刊物，均據此針對所有目的 併於本文供參考。 結構係使用Name Pro IUPAC命名軟體5.09版命名，可得自先 進化學發展公司（90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9 88015 -425- 1336320
Canada)。 本發明可參考下述實例而更為明瞭。此等實例係意欲成本 發明特殊具體實施例之代表，並不意欲作為本發明範圍之 限制。 下列縮寫可使用於實例中： EDC代表1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺或其鹽酸鹽； DIEA代表二異丙基乙胺；
PyBOP代表六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯啶基鱗； HATU代表六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁； THF代表四氫咬喃；
EtBz代表乙苯； DCM代表二氯甲烷。 生物學實例
實例A 酶抑制檢測 本發明化合物係利用MBP-C125檢測，分析抑制活性。此項 檢測係測定模式APP受質MBP-C125SW之召-分泌酶分裂，被 所檢測化合物之相對抑制，與未經治療之對照組作比較。 檢測參數之詳細說明可參閱例如美國專利5,942,4〇0。簡言之 ，受質為由麥芽糖結合蛋白質（MBP)與APP-SW瑞典突變型之 羧基末端125胺基酸所形成之融合肽。yS-分泌酶係如Sinha等 人，1999, 40 : 537-540)所述，衍生自人類腦部組織，或以 重組方式產生為全長酶（胺基酸1-501)，並可如WOOO/47618中 所述製自例如表現重組cDNA之293細胞。 88015 -426- 1336320 酶之抑制係藉由例如酶分裂產物之免疫檢測進行分析。一 種舉例之ELISA係使用抗-MBP捕獲抗體，其係被沉積在預先 塗覆且經阻斷之96-井高結合板上，接著使用稀酶反應上層 清液培養，以專一報告子抗體例如生物素化之抗-SW192報告 子抗體培養，及進一步以鏈黴胺基酸/驗性磷酸酶培養。在 此項檢測中，完整MBP-C125SW融合蛋白質之分裂，會造成 截頭胺基·末端片段之產生，使新SW-192抗體-陽性抗原決定 部位在羧基末端上曝露。偵測係藉由被磷酸酶分裂時之螢 光受質信號達成。ELISA僅在受質APP-SW 751突變位置上， 偵測到Leu 596後之分裂。 專一檢測程序： 將化合物在1 : 1稀釋系列中稀釋至六點濃度曲線（每種濃 度兩個井），在一個96-板橫列中，每種被測試之化合物。各 待測化合物係於DMSO中製成，以構成10毫莫耳濃度儲備溶 液。將儲備溶液連續稀釋於DMSO中，以獲得最後化合物濃 度為200微莫耳濃度，在6-點稀釋曲線之高點處。將十（10)微 升各個稀釋液添加至相應V-底板橫列C上之兩個井之每一個 中，於其中已預先添加190微升52毫莫耳濃度NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5。使已經NaOAc稀釋之化合物板旋轉而下，以使 沉澱劑形成顆粒，並將20微升/井轉移至相應平底板，於其 中添加30微升冰冷酶-受質混合物（每30微升2.5微升MBP-C125SW受質、0.03微升酶及24.5微升冰冷0·09%ΤΧ100)。200微 莫耳濃度化合物在最高曲線點之最後反應混合物係在5% DMSO、20 毫莫耳濃度 NaOAc、0.06% ΤΧ100 中，於 pH 4.5 下。 88015 -427 - 1336320 在使板溫熱至37°C時，開始酶反應。於37°C下90分鐘後， 添加200微升/井冷試樣稀釋劑，以使反應停止，並將20微 升/井轉移至相應經抗-MBP抗體塗覆之ELISA板，以供捕獲 ，其含有80微升/井試樣稀釋劑。使此反應於4°C下培養過 夜，並在隔天，以抗-192SW抗體，接著以鏈黴胺基酸-AP共 軛物與螢光受質培養2小時後，使ELISA發展。信號係於螢 光板讀取器上讀取。 相對化合物抑制功效，係經由與在未添加化合物之對照井 中之酶反應信號比較，計算在所偵測信號上顯示五十百分 比降低之化合物濃度（IC50)而測得。在此項檢測中，本發明 之較佳化合物係顯示IC5G低於50微莫耳濃度。
實例B 利用合成APP受質之不含細胞抑制檢測 合成APP受質，其可被/3-分泌酶分裂，並具有N-末端生物 素，且藉由奥勒岡綠在Cys殘基上之共價連接而有螢光，其 係在本發明之抑制化合物存在或不存在下，被使用以檢測/3 -分泌酶活性。可用之受質包括下列： [順序識別碼：1] [順序識別碼：2] [順序識別碼：3] [順序識別碼：4] [順序識別碼：5]
生物素-SEVNL-DAEFRC [奥勒岡綠]KK 生物素-SEVKM-DAEFRC [奧勒岡綠]KK 生物素-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [奥勒岡綠]KK
生物素-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [奥勒岡綠]KK 生物素-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [奥勒岡綠]KK 88015 -428- 1336320 使此酶（o.i毫微莫耳濃度）與待測化合物（〇 001_100微莫耳濃 度）’在預先阻斷之低親和力黑色板（384個井）中，於37°C下 培養30分鐘。經由將15〇毫莫耳濃度受質添加至每井最後體 積為30微升中，引發反應。最後檢測條件為：〇 〇〇1_1〇〇微莫 耳濃度化合物抑制劑；0.1莫耳濃度醋酸鈉（pH 4.5) ; 15〇毫微 莫耳濃度受質；0.1毫微莫耳濃度可溶性糸分泌酶；0 001% Tween 20及2% DMSO。使檢測混合物於37°C下培養3小時，並 藉由添加飽和濃度之免疫純鏈黴胺基酸，使反應終止。以 鏈黴胺基酸在室溫下培養15分鐘後，螢光極化係使用例如 LJL Acqurest (Ex485毫微米/ Em530毫微米）度量。沒-分泌酶之 活性係藉由當受質被酶分裂時所發生之螢光極化上之改變 作偵測。於化合物抑制劑存在或不存在下之培養，証實其 合成APP受質之点-分泌酶酵素分裂之專一抑制《在此項檢測 中’本發明之較佳化合物係顯示IC50低於50微莫耳濃度。本 發明之更佳化合物係顯示IC50低於10微莫耳濃度。本發明之 又更佳化合物係顯示IC5〇低於5微莫耳濃度。
實例C 厶-分泌酶抑制：P26-P4’SW檢測 含有APP之石-分泌酶分裂位置之合成受質，係用以檢測点-分泌酶活性，使用例如在已公告之PCT申請案WOOO/47618中 所述之方法。P26-P4'SW受質為以下順序之肽： (生物素）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLD [順序識別碼：6] P26-P1標準物具有以下順序： (生物素）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [順序識別碼：7] 88015 • 429- 1336320 簡T之，係使生物素-偶合之合成受質，於約〇至約200微 莫耳濃度下，在此項檢測中培養。當測試抑制化合物時， 受質濃度較佳為約1_0微莫耳濃度。將已被稀釋於DMSO中之 待測化合物添加至具有最後DMSO濃度為5%之反應混合物中 。對照組亦含有最後DMSO濃度為5%。冷分泌酶在反應物中 之濃度係被改變，以在稀釋後，獲得具有ELISA檢測之線性 範圍之產物濃度，約125至2000微微莫耳濃度。 反應混合物亦包括20毫莫耳濃度醋酸鈉，pH 4.5, 0.06% TritonXIOO，並於37。(：下培養約1至3小時。然後，使試樣稀 釋於檢測緩衝液（例如，145.4毫微莫耳濃度氯化鈉，9.51毫莫 耳濃度磷酸鈉，7.7毫莫耳濃度疊氮化鈉，〇 〇5% Trit〇nX4〇5, 6克 /升牛血清白蛋白，pH 7.4)中，以使反應淬滅，接著進一步 稀釋’以供分裂產物之免疫檢測用。 分裂產物可藉ELISA檢測。使已經稀釋之試樣與標準物， 在已塗覆捕獲抗體例如SW192之檢測板中，於4«c下，培養約 24小時。在TTBS緩衝劑（150毫莫耳濃度氯化鈉，25毫莫耳濃 度恤〇.〇5%1'_20，阳7.5)中洗滌後，將試樣以鍵徽胺基酸-AP ’根據製造者之說明書進行培養。在室溫下培養一小時 後，於TTBS中洗滌試樣，並以榮光受質溶液A(3i2克/升2· 胺基-2-甲基小丙醇，30毫克/升，pH95)培養。與鏈黴胺基酸_ 驗性磷酸鹽之反應’允許藉由螢光偵測。^分泌酶活性 有效抑制劑之化合物，當與對照組比較時，係証實減少受 質之分裂。
實例D 88015 -430. 1336320 使用合成篡肽·香晳之檢測 製備合成寡肽，其係併入/3-分泌酶之已知分裂位置與視 情況選用之可偵測標記，譬如螢光或色原質部份基團《此 種肽之實例以及其製造與偵測方法，係描述於美國專利： 5,942,400中，其係併於本文供參考。分裂產物可根據此項技 藝中所習知之方法，使用適合欲被偵測之肽之高性能液相 層析法或螢光或色原質偵測方法進行偵測。 舉例言之，一種此類肽具有順序SEVNL-DAEF [順序識別碼 :8]，且分裂位置係在殘基5與6之間。另一種較佳受質具 有順序 ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [順序識別碼：9] ，且分裂位置係在殘基26與27之間。 此等合成APP受質係於沒-分泌酶存在下，在足以造成受質 之/3-分泌酶所媒介分裂之條件下培養。於化合物抑制劑存 在下之分裂結果，與對照組結果之比較，係提供化合物抑 制活性之一種度量方式。
實例E 分泌酶活性之抑制-細胞檢測 用以分析/3-分泌酶活性抑制之舉例檢測，係利用人類胚 胎腎細胞系HEKp293 (ATCC收受編號CRL-1573)，其係以含有天 然生成之雙重突變Lys651Met52至Asn651Leu652 (對APP751之編 號）之APP 751轉移感染，一般稱為瑞典突變型，並顯示過度 產生A召（Citron等人，1992, 360 : 672-674)，如在美國專利 5,604，102中所述者。 使細胞於抑制化合物（被稀釋於DMS0中）存在/不存在下 88015 -431- 6320 ，在所要之濃度下培養，通常至高職克/毫升 間結束時，分析經調理培養基以分泌酶活性，例 之，析。〇可藉由免疫檢測’使用專—灿:體 仃刀析。s母活性係於化合物抑制劑存在及不存在下产量 以証實APP受質之万-分泌酶所媒介分裂之專—抑制。
實例F 式中泰分泌醢夕抑 可使用各種動物模式，以篩檢糸分泌酶活性之抑制。可 用於本發明中之動物模式實例，包括但不限於老鼠、天社 鼠、狗等。所使用之動物可為野生型、轉基因或剔除模式 。此外，哺乳動物模式可表現ΑΡΡ中之突變型，譬如本文中 所述之APP695-SW等。轉基因非人類哺乳動物模式之實例， 係描述於美國專利案號5,6〇4，1〇2、5 912 41〇及5 811 633中。 按 Games 等人，1995, Atore 373 : 523-527 中所述製成之 PDApp 老 鼠，可在活體内用以分析推斷抑制化合物存在下之A々釋出 疋壓抑。如美國專利6，191，166中所述，4個月大之PDAPP老鼠 係被投予經調配於媒劑譬如玉米油中之化合物。老鼠係服 用化合物（1-30毫克/毫升；較佳為1_1〇毫克/亳升）。在一段 時間例如3-10小時後，使動物犧牲，並移除腦部以供分析。 轉基因動物係被投予一數量之經調配於適合所選擇投藥模 式之載劑中之化合物抑制劑。對照動物係為未經處理，以 媒劑處理，或以不活性化合物處理。投藥可為急性，意即 一天内單一劑量或多劑量，或可為慢性，意即每曰重複服 藥’歷經數天期間》在時間0開始’腦部組織或大腦流體係 88015 •432 - !336320 得自所選擇之動物，並分析APP分裂肽之存在，包括A沒， 例如藉由免疫檢測，使用供A沒偵測用之專一抗體。於試驗 期間結束時，使動物犧牲，並對腦部組織或大腦流體分析A /5及/或点-澱粉狀蛋白斑之存在。亦對组織分析壞死。 預期已被投予本發明化合物抑制劑之動物會在腦部組織或 大腦流體中顯示減少之A /5，及在腦部組織中減少之沒澱粉 狀蛋白斑，與未經處理之對照組作比較。
實例G 在人類病患中抑制Α θ產生 患有阿耳滋海默氏疾病（AD)之病人會在腦部中顯示增加量 之A万。AD病患係被投予一數量之經調配於適合所選擇投 藥模式之載劑中之化合物抑制劑。投藥係每日重複，歷經 試驗期間。於第0天開始，進行認知與記憶試驗，例如每月 一次。 預期已投予化合物抑制劑之病患會顯示疾病進展之減慢或 安定化作用，其係藉由一或多個下列疾病參數上之改變進 行分析：存在於CSF或血漿中之Α召；腦部或海馬體積；腦 部中之Α冷沉積物；腦部中之澱粉狀蛋白斑；及對認知與記 憶功能之評分，與對照組，未經治療之病患作比較。 實例Η 在處於AD危險下之病患中箱肤▲召產生 易罹患或有發展出AD危險之病患係經確認，無論是藉由 家族性遺傳型式之辨識，例如瑞典突變型之存在，及/或藉 由監測診斷參數。經確認為易罹患或有發展出处危險之病 88015 -433· 1336320 患’係被投予一數量之經調配於適合所選擇投藥模式之載 劑中之化合物抑制劑。投藥係每日重複，歷經試驗期間。 於第〇天開始’進行認知與記憶試驗，例如每月一次。 預期已被投予化合物抑制劑之病患會顯示疾病進展之減慢 或安足化作用’其係藉由—或多個下列疾病參數上之改變 斤：存在於CSF或血聚中之A石；腦部或海馬體積 血：:：τ狀蛋白斑；及對認知與記憶功能之評分， H组，未經治療之病患作比較。 。本但發是明=考::，定且較佳具體實施例與技術加以描述 持在本發明之精神:範：:。變異與修正均可施行，而仍保 88015 -434-

Claims (1)

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第092125081號專利申請案 Λ 中文申請專利範圍替換本(99年9月） 拾、申請專利範圍：--；—』f9.20 1. 一種式I化合物， 公舌叫
或其藥學上可接受之鹽，其中 Z為氫、（c3-c7環烷基）0-1(Cl_c6烷基）_、（C3_C7環烷基）〇 1 (c2-c6 烯基)-、CVC6 烧氧基（Cl_c6)烧氧（C|_C6)烧基、（C3_C7 環烷基h-KQ-C6炔基）-或（C3_C7環烷基）_，其中各該基團係 視情況被1、2或3個Rz基團取代，其中在該（qc?環烷 基 烷基）-、（c3_c7 環烷基）Q i(c2_c6 烯基）_、 環烷基）〇-! (CyC：6炔基）-或（C3_C?環烷基）_基團内之i或2個 亞甲基係視情況被-(c=0)-置換； 其中Rz在母一存在處係獨立為鹵素、-oh、-SH、_〇\ί、 -cf3、-〇CF3、CVC6烷氧基、c3-c7環烷基、c3_c7環烷氧 基或-NRj 〇 Q Rj 〇 1 ; 其中Ri 〇〇與Ri 〇 1係獨立為Η、C! -C6烧基、苯基、 CO% -C6烷基）或S02 C〗-C6烷基； x 為-(C=0)_、_(c=S)--(S〇2)-; Ri為視情況被1、2或3個基團取代之c! -c! Q烷基，取代基 獨立選自鹵素、-OH、=0、-SH、-CN、-CF3、-OCF3、-C3 7 環烧基、-q-C：4烷氧基、胺基、單-二（CVC6)烷胺基、 芳基、雜芳基及雜環烷基，其中各芳基係視情況被1、 2或3個r5〇基團取代； 88015-2-990920.doc R50係選自鹵素、OH、SH、CN、-CO-A -C4烷基）、-NR7R8、 -8(0)0.2-((^-(:4烷基）、q-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、（^-(：8烷氧基、-〇_;基、c2_c6烯氧基、烷氧基 烷氧基烷氧基及(:3-(:8環烷基； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基及環烷基係視情況 被1或2個取代基取代，取代基獨立選自Cl -c4烷基、 鹵素、OH、、CN、（^-(：4 鹵烷氧基、NR7R8及 CVC4烷氧基； R5與心係獨立為HSCrCe烷基；或 R5與Rg和彼等所連接之氮形成5或6員雜環烷 基環；且 R7與Rs係獨立選自H;視情況被1、2或3個基團 取代之-C! -C4烷基，取代基獨立選自-OH、-NH2 及鹵素；-C3 -C6環烷基；-(C〗-C4烷基）-0-((^ -C4烷 基）；-C2-C4烯基；及-C2-C4炔基； 其中各雜芳基係視情況被1或2個R50基團取代； 其中各雜環烷基係視情況被1或2個獨立為R5〇或=〇之 基團取代； R2與R3係獨立選自 -H ； -F ； 視情況被取代基取代之-C! -C6烷基，取代基係選自-F、 -OH、-ON、-CF3、C〗-C3烷氧基及-NR5R6 ; -(CH2 )〇 · 2 -Ri 7， 88015-2-990920.doc -((¾ )〇 - 2 -Rl 8 ; -C2 -C6烯基或C2 -C：6炔基，其中各係視情況被獨立取代基 取代，取代基選自-F、-OH、-on、-CF3及Ci-C3烷氧基； 視情況被獨立取代基取代之-(CH2)Q_2-C3-C7環烷基，取 代基選自-F、-OH、-C=N、-CF3、Cl-C3烷氧基及_服5心； 或 其中RZ、R3及彼等所連接之碳係形成三至七個碳原子之碳 環’其中一個碳原子係視情況被選自_〇_、4_、4〇2_或_^7_ 之基團置換； 其中心7在每一存在處為芳基，選自苯基、i莕基、 2-莕基、氫茚基、茚基、二氫莕基及四氫萘基，其 中該芳基係視情況被一或兩個基團取代，取代基係 獨立為 -cvc^炫基；烧氧基；Cp3 ;或 -CyC6烯基或炔基，其各係視情況被一個取代 基取代，取代基選自F、〇H、Ci _c3烷氧基；或 -函素； -0H ； -C=N ； -C3-C7環烷基； -C0-(Ci-C4 烧基）； -so2-((vc4 烷基）； 其中Ru為雜芳基，選自P比唆基、嘴咬基、邊淋基、 5丨木基、嗒啡基、吡唯基 '異喹啉基、喳唑啉基、 88015-2-990920.doc 1336320 喳喏啉基、呔畊基、咪唑基、異噚唑基、崎唑基、 嘧唑基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基'崎二唑基或嘧 二唑基，其中各該雜芳基係視情況被一或兩個基團 取代，取代基係獨立為 視情況被一個取代基取代之_Ci _Q烷基，取代 基選自OH、〇N、CF3、C〗-C3烷氧基及-NRsh ; 其中R15係選自氫、（Vc：6烷基、Ci_C6烷氧基、Ci_C6烷氧基 Q-C6烧基、經基(VQ烷基、鹵基Cl_c6烷基、芊基、-c(o)2-芊 基及C,-C6烧氧羰基’其中每一個之烷基與苯基部份係為 未經取代，或被1、2、3或4個基團取代，取代基獨立選 自鹵素、烷基、羥基、Cl_C6烷氧基、及-r26_R27 ; 其中R2 6係選自一個鍵結、-C(O)-、-S〇2 -、-C〇2 -、 -c(o)nr5-及-NR5C(0)-， 其中R27係選自c]-c6烷基、C〗-C6烷氧基、芳基CVQ 烷基、雜環烷基及雜芳基，其中上述之每一個為未 經取代，或被1、2、3、4或5個基團取代，取代基 係獨立為Cl -C4烧基、Cl -C4烧氧基、鹵素、_烧基、 羥烷基、-NR5R^、-CCCONI^I^ ; 其中Rc係選自 -(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基係視情況被1、2或3 個基團取代，取代基獨立選自 -R2 0 5 與-C〇2 -(C! -C4 院基）； _(匸1^24 5 尺2 5 0)0-4-芳基； _(CR2 4 5¾ 5 0)0-4-雜芳基； 88015-2-990920.doc 1336320 _(CR2 4 5 R2 5 Q )G - 4 -雜環烧基； -(CR2 4 5 R2 5 〇 )〇 ·4 芳基 _雜芳基； -(CR245R250)0-4-芳基-雜環烧基； -(cr2 4 5 r2 5 〇 )〇 - 4 -芳基 _芳基； -(CR245R250)0-4-雜芳基-芳基； -(cr245r250)0-4-雜芳基_雜環烷基； -(CR2 4 5尺2 5 0 )0 - 4 -雜芳基-雜芳基； -(CR245R25〇)〇_4·雜環烧基_雜芳基； -(CR24 5 R25Q)G·4-雜環烷基_雜環烷基； _(CR245R250)0-4-雜環烧基-芳基； _5’6,7,8,9或1G個碳之單環狀或雙環狀環，經稠合至丄或之 個芳基、雜芳基或雜環烧基，其中單環狀或雙環狀環之i、 2或3個碳係視情況被 -NH， -N(CO)〇. 1R2 15 > -N(CO)〇 -1R2 2 〇 J -Ο ’或 -S(=〇)0_2置換， 且其中單裱狀或雙環狀環係視情況被1、2或3個基團取 代，取代基係獨立為-R2Q5、_r245、_R25〇或=〇 ; 視情況被1、2或3個R2〇5基團取代之_C2_Q烯基； 視情況被1、2或3個R2〇5基團取代之_C2_C6炔基； 其中每一個直接或間接連接至_((：112451125〇)〇 4之芳基係 視情況被1、2、3或4個R2〇〇基團取代； 88015-2-990920.doc 1336320 其中每一個直接或間接連接至-(cr245r250)0_4之雜芳基 係視情況被1、2、3或4個R2()()取代； 其中每一個直接或間接連接至-(CR2 4 5尺2 5 0 )0 - 4之雜孩烧 基係視情況被1、2、3或4個R21〇取代； 其中R2 〇 〇在每一存在處係獨立選自 視情況被1、2或3個R205基團取代之-q-Q烷基； -OH ； -N〇2 ； -鹵素， -ON ; -CH0 ； -(CH2 )〇 - 4 -CO-NR2 2 ο 1^2 2 5 ' -(CH2 -C8烷基）； -(ch2)〇_4-co-(c2-c8 烯基）； -(CH2)0.4-CO-(C2-C8炔基）； -(CH2 )〇 - 4 -co-(c3 -c7 環烧基）； -(CH2 )0-4-(CCOh-芳基； -((^2)0-4-(0))(^-雜芳基； -(CH2 )〇 - 4 -(CO)0 - 1 -雜王衷;1¾ 基， -(CH2 )〇 - 4 -C〇2 R2 1 5 ： -(CH2)〇-4-S02-NR2 2〇R2 2 5 ' -(ch2)0_4-s(o)0-2-(c〗-c8&s); -(ch2 )〇 _ 4 -s(o)〇 - 2 -(c3 -c7 環烷基）； -(CH2 )〇 . 4 -N(H ^ R2 ! 5 )-C02 R2 ! 5 ； 88015-2-990920.doc -6- 1336320 -(CH2)0.4-N(H 或 R215)-SO2-R22 0 ; -(CH2 )0 · 4 -N(H 或 R2 i 5 )-CO-N(R2,5 )2 ; -(CH2)〇_4-N(-H 或 R215)-CO-R220 ; -(CH2)〇.4-NR2 2 0^225 ； -(CH2 )〇 - 4 -0-C0-(Ci -C6 烧基）； _(CH2 )〇 - 4 -0-(Κ·2 1 5 ); -(CH2)〇.4-S-(R215); -((¾)〇-4-0-(q -Q烧基，視情況被1、2、3或5個_F取代）； 視情況被1或2個& 〇5基團取代之_C2 _c6稀基； 視情況被1或2個& 〇5基團取代之_C2 _c6快基； 及 -((：玛)0_4-(：3-0：7環烷基； 其中被包含在尺2〇〇内之各芳基係視情況被1、2、或3個 基團取代，取代基係獨立為 •尺205 ; ·Κ·2 1 0 ’ 或 被1、2或3個基團取代之_Ci Q烷基，取代基係獨立 為 R2〇5 或 R210 ; 其中被包含在R2〇0内之各雜環烷基係視情況被丨、2或3 個獨立為R〗1 0之基團取代； 其中被包含在R2〇〇内之各雜芳基係視情況被i、2或3個 基團取代，取代基係獨立為 "^205 , -R2 1 〇 ’ 或 880l5-2-990920.doc 1336320 被1、2或3個基團取代之-Cl_C6烷基，取代基係獨立為 也2 0 5，或 '^2 10 » 其中&〇5在每一存在處係獨立選自 -Q-C6烷基， -C2 -C6 稀基， •C2-C6炔基， 烷氧基， • -(CHJoWv 環烷基）， _鹵素， -(CH2)0-6-〇H， -ο-苯基， -烯基-苯基， -SH， -(CH2 )〇. 6-C^N » _ -(CH2)〇.6-C(=〇)NR235R240 . -cf3 > -c(0)2 -芊基， _Ci -Cg烧氧基，及 -NR235R240 5 其中R210在每一存在處係獨立選自 視情況被1、2或3個R2 〇 5基團取代之-C! -c6烧 基； 視情況被1、2或3個R205基團取代之-C2-C6烯 88015-2-990920.doc 1336320 基； 視情況被1、2或3個R_2 〇 5基團取代之-C2 -Cg炔 基； -鹵素； -(^-(^烷氧基； -Ci -Cg函烧氧基， -NR22〇R2 2 5 * -0H ； -ON ; 視情況被1、2或3個R_2 〇5基團取代之_匸3 _c環产 基； -CO-CCVC4 烷基）； -S〇2 -NR2 3 5 ϊ^-2 4 0 » -CO-NR2 3 5 1^2 4 0 ' -SC^Ci-q烷基）·，及 =〇;其中 其中R2 i5在每一存在處係獨立選自 -Ci -Cg 烧基， -(CH2 )〇-2-(芳基）， -C2 -Cg 婦基， _C2 -C6 炔基， -C3 -C7環燒基， -(CH2)〇-2-(雜芳基），及 -(CH2)0-2-(雜環烷基）； 88015-2-990920.doc -9. 1336320 其中被包含在R215内之芳基係視情況被1、2或3個基 團取代，取代基係獨立為 -R205 ，或 ~R2 1〇 ; 其中被包含在RZ1 5内之雜環烷基係視情況被丨、2或3 個R210取代； 其中被包含在Rn 5内之各雜芳基係視情況被丨、2或3 個R21〇取代； 其中尺22〇與R225在每一存在處係獨立選自 -H， _Ci -Cg 烧基， -羥基cvq烷基， -胺基C! -C6烧基， 基(VC6烷基， -(CH2 )〇 - 2 -(C3 -C7 環烧基）， _(Ci -C6 院基）-0-((1^ -C3 院基）， -c2-c6烯基， -C；2 -Cg 快基’ -芳基， -雜芳基，及 -雜環烷基； 其中被包含在R220與尺225内之芳基、雜芳基或雜環烷基 係視情況被1、2或3個R270基團取代， 其中r270在每一存在處係獨立為_R205， 88015-2-990920.doc -10- 1336320 視情況被1、2或3個R2 〇 5基團取代之-Ci -Cg烧基， 視情況被1、2或3個R20 5基團取代之-C2-C6烯基； 視情況被1、2或3個R>2 〇 5基團取代之<2 -Cg快基； •齒素， -Ci -Cg院乳基， -Ci -Cg鹵烧氧基， -NR2 3 5 ^-240 1 -OH ； -C^N ； 視情況被1、2或3個R2 〇 5基團取代之-C3 -C7壞院基， -ccHcvat烷基）； -S〇2 -NR2 3 5 4 0 * -CO-NR2 3 5 4 ο » -SOyCCVQ烷基）；及 =〇; 其中R2 3 5與4 0在母一存在處係獨立為 -Η或 -Ci -C6 烧基， -苯基 其中R2 4 5與化2 50在每一存在處係獨立選自 -H， -(CHJo^CC^CrQ烷基， -(CH2 )0-4(3(=0)(^-(^烷基， -Cj -C4 烧基’ 88015-2-990920.doc -11 - 1336320 - _c4羥炫•基， -Cl -C4炫> 氧基’ -Ci -c4齒烷氧基， -(CH2 )〇-4-(：3-(：7環烷基， -c2-c6烯基， -c2-c6炔基， -(CH2)〇_4芳基， -(CH2)0-4雜芳基，及 • -(CH2)〇_4雜環烷基，或 其中心45與R25〇和彼等所連接之碳一起採用，形成 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9或10個碳原子之單環或雙環，其中1戍2個 石厌原子係視情況被雜原子置換，選自 -〇-， -S-， -S〇2 - ’ 及
视22〇_;或其中-αν基團係#_c(〇)_基團置換； 其中被包含在‘與^内之芳基、雜芳基或雜環烧基> 視情況被！、2或3個基團取代，取代基係獨立為齒素、Cl 烧基、CN或OH其中每一個 、 芳基，除非另有定義，否則係指芳族碳環基團，具有單王 或多重縮合環，其中至少一個為芳族； 雜芳基’除/另有定義’否則指芳族單環或雙環之最多色 括員衣之稠合ί衣系統，其中每個環有$、^或7個原j 選自（a)碳原子及（b)至少一個而至高四個選自氮、氧或 88015-2-990920.doc 12 硫之雜原子； 雜壞烧基，除非另有定義，否則係指單環及雙環之最多包 括11員％之稠合環系統，其中每個環具有4、5、6或7 個原子選自⑷碳原子及（b)至少一個而至高四個選自 氮、氧或硫之雜原子。 2. 根據申研專利範圍第}項之化合物，其中z為_c?環烷 基烷基）_、（C3-C7 環烷基 wC2_c6 烯基）、％-C7 環烷基h-KC^-C6炔基）_或（c^-c：7環烷基)_，其中各該基團係 視情況被1、2或3個Rz基團取代； 其中Rz在每一存在處係獨立為鹵素、_〇H、_CN、。-^烷 氧基、C3-C7環烷基、C3_C7環烷氧基、; 其中R100與R丨01係獨立為Η、烷基、苯基、CO(C丨_C6 烷基）或烷基。 3. 根據申請專利範圍第丄項之化合物，其中χ為_(c=〇)_。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中z為η。 5. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中心為視情況被1 或2個基團取代之q -C! 〇烷基，取代基獨立選自齒素、 0H、=0、-CF3、-〇Cf3、_c3 7環烷基、必心烷氧基、胺 基或芳基’其中芳基係視情況被1或2個r5〇基團取代； 其中R50係選自鹵素、0H、_C0_(Ci_C4烷基）、_服71^、Ci_C6 烷基、Q-C：6烷氧基及c3-C8環烷基； 其中烧基、院氧基及環院基係視情況被1或2個取代基 取代’取代基獨立選自（3丨-C4烧基、鹵素、OH、-Nr5心、 烷氧基； 88015-2-990920.doc •13· 其中R5與心係獨立為只或心-仏烷基；或 其中尺5與心和彼等所連接之氮形成5或6員雜 環烷基環；且 其中R7與Rs係獨立選自_H;視情況被1、2或3個 基團取代之-Ci -C4烷基，取代基獨立選自-OH、-N^2及鹵 素，七3_(：6環烷基；呢心烷基) 〇 (Ci_C4烷基）。 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其中心為-CH2-笨基， _ 其中笨環係視情況被1或2個獨立選自鹵素、（^-(¾烷基、 Ci 烷氧基及羥基之基團取代。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中&為苄基、3_氟 基+基或3,5-二氟苄基。 8. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri5為H。 9·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Ri5為H。 10.板據申請專利範圍第！項之化合物，其具有式π: H OH Η ^ Z'X^Y^v/N'Rc (II) 其中Z為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、_c2-C6炔基或-C3-C7 環燒基’其中各該基團係視情況被1或2個&基團取代， 其中在該-C! 烷基、_c2 -C6烯基' -c2 -C6炔基或-C3 -C7環烷 基内之1或2個亞甲基，係視情況被_(c=〇)_置換； 其中Rz在每一存在處係獨立為鹵素、〇H、_CN、_CF3、 Q-Q烧氧基、（：3-C7環烷基' c3-C7環烷氧基或 -NR] 〇 〇 Rj 〇 !； 88015-2-990920.doc -14- 1336320 其中Ri 〇〇與Ri ο 1係獨立為Η、Ci -C6烷基、苯基、 COA-Q烷基）或SC^Ci-G烷基； 其中X為-C(=0)-; 其中R!為視情況被1或2個基團取代之Ci_Ci〇烷基，取代基 獨立選自鹵素、-OH、=0、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7環烷 基、-(VC4烷氧基、胺基、單-二（Cl_C6)烷胺基、芳基、雜 芳基或雜環烷基，其中芳基係視情況被1或2個R5〇基團取代； 其中 R50為鹵素、OH、CN、-CCKCVCi 烷基）、-NR7R8 ' Q-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、q-Cg烷氧基及(：3-(：8 Φ 環烷基； 其中&與Rs係選自Η ;視情況被1、2或3個基團取代 之-CVC4烷基，取代基選自-oh、-ΝΗ2及鹵素；-C3-C6 環烷基；-(q-Ci烷基)-0-(C〗-C4烷基）；-C2-C4烯基；及 _〇2 -C4 快基； 其中R〇係選自 -(CR>2 4 5 R2 5 0)0-4-芳基； | -(CR245R250)0-4_雜芳基； -(CR_2 4 5 尺2 5 0 )0 - 4 _雜環烧基； 其中連接至-(CR24 5R2 5 0)0_4-之芳基係視情況被1、2、3或4 個R2 〇 〇基團取代； 其中連接至-(CR245R250)0-4-之雜芳基係視情況被1、2、3 或4個Κ·2 〇〇基團取代； 其中連接至-(CR245R25Q)Q.4-之雜環烷基係視情況被1、2、 3或4個R21 〇基團取代。 88015-2-990920.doc -15- 1336320 ιι_根據申請專利範圍第ίο項之化合物，其中 Z為-Ci -Cg烧基； Ri為被1個苯基取代之q-Cio烷基，其中連接至烷基之笨基 係視情況被1或2個Rs 〇基團取代，其中各Rs 〇係獨立為齒 素、OH、烷基；且 為-(CR_2 4 5 尺2 5 0 )0 - 4 -芳基或-(CR_2 45尺25〇)0-4-雜芳基，其中芳 基與雜芳基係視情況被1或2個R2〇〇基團取代。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為 乂[(18,211)-3-[(3-漠基苄基）胺基]-1-(3,5-二氟爷基）-2-經丙基] 乙醯胺； 1^-((13,211)-1-(3,5-二氟爷基）-2-經基-3-{[(411)-6-異丙基_2,2-二 氧化-3,4-二氫-1H-異硫吭烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； 义((18,2尺)-1-(3,5-二敦爷基）-2-經基-3-{[(48)-6-異丙基-2,2-二 氧化-3,4-二氫-1H-異硫咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； 1^-{(18,2尺)-1-(3,5-二氟爷基）_3-[(6-乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫 -1H-異硫p克稀-4·-基）胺基]-2-經丙基}乙酿胺； !<[-{(18,2尺)-1-(3,5-二氟字基）-3-[(6-乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫 -1H-異硫咣烯-4-基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-漠苯基）環丙基]胺基}-1-(3,5-二氟宇基）_2_ 羥丙基]乙醯胺鹽酸鹽； 3-{[(2R,3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺 基}-3-(3-溴苯基）丙酸甲酯； N-{(lS,2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(3-乙基苄基）胺基]-2-羥丙基} 乙醯胺； 88015-2-990920.doc -16- 1336320 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）_4-(3,5-二氟苯基）_2·羥 丁基]胺 基}-3-(3-乙基苯基）丙酸甲酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）_4-(3,5-二氟苯基）_2_ 經 丁基]胺 基）-3-(3-乙基苯基）丙g曼； N-((1S,2R)-1-(3,5-一 氟爷基）-3-{[1-(3-乙基苯基）_3·經丙基]胺 基}-2-經丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2_羥基-3-[(lS)-l，2,3,4-四氫莕-1- 基胺基]丙基}乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氣 T 基）-3-[(2,2-二氧化-3,4-二氫 _1H-異硫 p克烯-4-基）胺基]-2-經丙基}乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基·2λ6-異硫咬-4-基 胺基）-2-經基-丙基]-2-甲胺基-乙酿胺 N-{(lS，：2R)-l-(3,5-二氟芊基)-2-羥基-3-[(3-磁基芊基）胺基]丙 基}乙醯胺； 3-{[(2民38)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2_經丁基]胺 基}-3-(3-硤苯基）丙酸甲酯； 3-{[(211，38)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2_羥丁基]胺 基}-3-[3-(3-經丙-1-炔基）苯基J丙酸甲酯； 从((18,2职-(3,5-二氟爷基）_2_經基_3_{[3_經基_1_(3_埃苯基） 丙基]胺基}丙基）乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙酿胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2_ 經 丁基]胺 基}-3-[3-(3-經丙基）苯基]丙酸甲醋； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟字基）-2-經基-3-[(7-甲氧基 w-cg 氲 莕-1-基）胺基]丙基}乙醯胺； 88015-2-990920.doc -17· 1336320 2- 胺基-N-[l-(3,5-二氟-爷基）·3_(6_乙基·2,2_二酮基_2λ6_異硫 咣-4-基胺基）-2-羥基-丙基]-乙醯胺； N-((lS，2RM-(3,5_二氟芊基 >3_{[6_乙基 _2_(曱磺醯基）_123,4_ 四氫異卩奎淋-4-基]胺基卜2_經丙基）乙醯胺； N-((is，m)-i-(3,5-二氟苄基）_3_{[(1S)_7·乙基汔2,3,4.四氫签]· 基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟苄基）_3_{[(1r)_7·乙基 _1 2 3 4 四氫莕 + 基]胺基}-2-經丙基）乙酿胺； N-[(lS，2R)-3-{[l-(3-漠苯基）環丙基]胺基卜1(3,5_二氟芊基）2_ 經丙基]乙醯胺； 3- {[(2R，3S)-3·(乙醯胺基）_4_(3,5•二氟苯基）_2_羥丁 基]胺 基}-3-[3-(5-曱醯基噻吩_2_基）苯基；|丙酸甲酯； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）冰(3,5_二氟苯基）_2_羥丁基]胺 基}-3-(2·-乙醯基-l，i，_聯苯_3_基）丙酸曱酯； N-[l-(3,5·二氟-苄基）-3-(6-乙基·2,2-二酮基_2λ6-異硫咣_4_基 胺基）-2-羥基-丙基]-3-甲基·丁醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基 >2_羥基·3_({1_[3ι_(羥甲基 H，广聯 苯-3-基]環丙基}胺基）丙基]乙醯胺； N-[(1S，2R)-1-(3,5c 氟苄基）_3_({1_[3_(5_ 甲醯基喳吩 _2_基）笨 基]環丙基}胺基）-2-經丙基]乙醯胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）·3_(9Η-蕗-9-基胺基）_2_羥丙基]乙 醯胺； 3-{[(2R’3S)-3-(乙醯胺基）_4·(3,5-二氟苯基）·2羥丁基]胺 基}-3-[3-(三氟曱基）苯基]丙酸曱醋； 88015-2-990920.doc •18· 1336320 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）_2_ 羥丁 基]胺. 基}-3-(3-氰基苯基）丙酸曱酯； N-[l-(3,5-二氟-辛基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基·2λ6 _異硫咬_4_基 胺基)-2-經基-丙基]-3-輕基-2,2-二曱·基-丙醜胺； 叫阳职-⑻-二氟芊基）-3-{[1-(3_乙基苯基）環丙基]胺 基}-2-羥丙基）乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基峰羥丁基]胺 基}-3-(3-漠苯基）丙酸曱酯； N-((lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）-3-{[1-(3-乙炔基苯基）環丙基]胺 φ 基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(2-、/臭基-9H-苐 ’9-基）胺基]_1_(3,5_二氟苄基)_2_經 丙基]乙醯胺； N-{(lS,2R)-l-(3,5-一 敗 + 基）-3-[(2-乙基-9H-苐-9-基）胺基]_2_ 羥丙基}乙醯胺； N-{(lS,2R)-l-(3,5-一 氟 + 基）-3-[(2,2-二氧化-3,4-二氫-1,2-笨并 氧硫陸圜稀-4-基）胺基]-2-經丙基}乙醯胺； _ N-{(lS，2R)-l-(3,5_:氟芊基）_2_羥基 _3_[(6_碘基 _3,4-二氫 -2Η』克烯-4-基）胺基]丙基}乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-2-羥基 _3-{[(4S)-6-碘基-3,4-二氫 -2Η』克細-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5·^ 氟芊基）_2-羥基-3-{[(4R)-6-碘基-3,4-二氫 -2H-p克稀-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-苄基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2λ6-異硫吮-4-基 胺基）-2-起基-丙基]-3-經基-丙醒胺； •19· 88015-2-990920.doc "1336320 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(6-乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫 -1，2-苯并氧硫陸圜烯_4·基）胺基]_2_羥丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3-[(6-乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫 -1，2-苯并氧硫陸圜烯_4_基）胺基]_2_羥丙基}乙醯胺； N-((1S，2R)-1-(3,5c I 爷基）·3_{[4_(3_乙基苯基）四氫 _2Η_Ι派喃 _4_基]胺基}-2-經丙基）乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基)_3-{[1_(3_乙基苯基）丁基]胺基}_2_ 羥丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3_{[(4s)-6-乙基-3,4-二氫-2H-咣烯 -4-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺； >^((18,2%1-(3,5-二氟苄基）_3_{[(収)_6_乙基_3,4_二氫_211_咬烯 -4-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_[(7_ 乙基 w-四氫莕 + 基） 胺基]-2-羥丙基}乙醯胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）_3-(6-乙基_2,2_二酮基_2λ6-異硫咣冬基 胺基）-2-經基-丙基]-3-經基_丁醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[1_(3_乙基苯基）環己基]胺 基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[1_(3_乙基苯基）環戊基]胺 基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5·二氟芊基）_3_[(6_ 乙基 _3,4_二氫 _1H•異硫咬 烯-4-基）胺基]-2-羥丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟芊基）_3_[(2·乙基-5_氟基·9H•第 _9 基）胺 基]-2-經丙基}乙醯胺；
88015-2-990920.doc -20· 1336320 (3S)-3-{[(2R,3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺 -基}-3-(3-乙基苯基）丁酸甲酯； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基)-2-羥基-3-{[l-(3-異丁基異嘮哇-5-基）環-丙.基]胺基}_丙基).乙醯胺.； N-[l-(3,5-二氟-宇基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2λ?-異硫咬-4-基 胺基）-2-輕基-丙基]-2-苯基-乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-3-[(2-乙基-7-氟基-9H-苐-9-基）胺 基]-2-羥丙基}乙醯胺； (3尺)-3-{[(211，38)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥丁基]胺籲 基}-3-(3-乙基苯基）丁酸曱醋； 1^-{(18,211)-1-(3,5-二氟苄基）-3-[(2,5-二丙基苄基）胺基]-2-羥 丙基}乙醯胺； {[1-(3,5-二氟基）-3-(6-己基-2,2-二酮基-2λ6-異硫咣-4-基胺 基）-2-羥基-丙基胺甲醯基]-曱基卜甲基_胺甲基酸第三_丁酯； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2·經基 _3-[(2-異丁基-9H-蕹-9-基） 胺基]丙基}乙醯胺； 鲁 N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_{[(is)_6-乙基-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]胺基}-2-經.丙基）乙酿胺； N-[l-(3,5-二氟-芊基）_3·(6·乙基_2,2_二酮基_说·異硫咣_4基 胺基）-2-經基-丙基]-2-曱基-2-曱胺基·丙醯胺； N-((lS’2R)-l-(3,5·^氟苄基乙基·丨_(3_乙基苯基）丙基] 胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·3_[(6_ 乙基 _2 2_二 氧化-3,4-二氫 -1Η-2，1-苯并嘍畊·4_基）胺基]冬羥丙基}乙醢胺； 88015-2-990920.doc •21 · ^1336320 >1-{(18,211)-1-(3,5-二氟苄基）-3-[(6-乙基-2,2-二氧化-3,4-二氫 -1H-2，1-苯并p塞p井-4-基）胺基]-2-羥丙基}乙醢胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二說爷基）-3-[(6-乙基-3-曱基-2,2-二氧化 -3,4-二氫-1H-異硫咬稀-4-基）胺基]-2-經丙基}乙醯胺； >^-{(18,211)-1-(3,5-二氟爷基）_3-[(6-乙基-3-曱基-2,2-二氧化 -3,4-二氫-1H-異硫咬烯-4-基）胺基]-2-經丙基}乙蕴胺； >^-{(18,2尺)-1-(3,5-二氟爷基）-3-[(6-乙基-1-曱基-1,2,3,4-四氫 峻p林-4-基）胺基]-2-經丙基}乙酿胺； 曱基3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-經丁基]胺 基}-3-(3-乙基苯基）丙酸g旨； N-[l-(3,5-二氟-爷基）-3-(6-乙基-2,2-二酮基-2λ6-異硫咬-4-基 胺基）-2-羥基-丙基]-2-(1Η-咪唑-4-基）-乙醯胺； 3-{[(2R，3S)-3-(乙醯胺基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-羥 丁基]胺 基}-3-(3-乙基苯基）丙酸甲醋； N-[(lS，2R)-3-[(2-漠基-9-甲基-9H-第-9-基）胺基]-l-(3,5-二氟节 基）-2-羥丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5_二氟苄基）-3-{[2-(1-乙基丙基）-9H-苐-9-基] 胺基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-[(lS，2R)-3-[(2-環戊基-9H-荈-9-基）胺基]-1-(3,5-二氟苄基）_2_ 羥丙基]乙醯胺； N-[l-(3,5-一 氣-爷基）-3-(6-乙基-2,2-二網基-2λ?-異硫 p克-4-基 胺基）-2-羥基-丙基]-丙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-3-[(2-乙基-9-曱基-9H-第-9-基）胺 基]-2-羥丙基}乙醯胺； 88015-2-990920.doc • 22· 1336320 N-[(lS，2R)-3-[(2-環己基-9H-第-9-基）胺基]-l-(3,5-二氟苄基）_2-- 羥丙基]乙醯胺； N-((1S,2R)-1-(3,5-一 鼠卞基）-3-{[1-(4-乙基 p比。定-2-基）環丙基] 胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）·2-羥基 “3-{[(4S)-6-(lH-吡咯·3_ 基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3_⑽R)_3_ 乙基 _6,7,8 9_ 四氫-5H_ 苯并[7]七圜烯-5-基]胺基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-RlS’myHIX；3-溴苯基)·ι·甲基乙基]胺基卜卜(3,5·二氟苄 φ 基）-2-羥丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5_:氟芊基）_3-{[2仁甲胺基）_9H-苐-9-基]胺 基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5_:氟苄基）_2_經基 _3_{[⑽_7_丙基·•四 虱各-1-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基⑽_7_[(二甲胺基）甲 基]-1，2,3,4-四氫莕_1_基}胺基峰羥丙基]乙醯胺； 籲 N-[(lS，2R)-3-{[(lS)-7-演基-1，2,3,4-四氫莕 _1_基]胺基卜地^二 氟爷基）-2-經丙基]乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）-2-羥基 _3_{[1_(3_丙基苯基）環丙 基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）-H[1_(3-乙基苯基）環庚基]胺 基}-2-羥丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）·2_羥基 _3_[(6_異丙基 _3,4 二氫 -2Η-咬稀-4·基）胺基]丙基}乙酿胺； 88015-2-990920.doc •23- 1336320 N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_3_[(6_ 乙基 _2_ 羥基-2,3-二氫 -1H-茚-1-基）胺基]_2_羥丙基}乙醯胺； N-{(1S，2R)-1-(3,5c 氟苄基乙基 _6_ 氟基 _9H_g _9·基）胺 基]-2-經丙基}乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3’5-二氟苄基）_2_羥基 _3·{[2·(甲氧基甲基）_9h_ 苐-9-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基乙基苯基）_2 (5_ 曱基 -1,3^号唑-2-基）乙基]胺基}_2_羥丙基）乙醯胺鹽酸鹽； N-[(lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_3_(3,4_二氫 _2H 咬烯 _4_基胺基）_2_ 羥丙基]乙醯胺； N-((1S，2R)-H3,5-二氟苄基>3_{[2_乙基_5_(三氟甲基乂阳-苐 冬基]胺基}-2-經丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2·羥基 _3_{[2_(3_甲基丁基 -9-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:氟爷基）_2_經基 _3·[(2_異丙基 _9H_第 _9 基） 胺基]丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）·2_羥基 _3_[(2_新戊基 _9H_g _9_基） 胺基]丙基}乙醯胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-:敗爷基 >2-羥基·3·[(2_異丙烯基.苐 _9_ 基）胺基]丙基}乙醯胺； N-((1S，2RH-(3，k氟宇基乙基苯基甲基乙基] 胺基}-2-經丙基）乙醯胺鹽酸鹽； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基 >2_羥基 _3_{[(4S)各異丁 基 _3 4-二 鼠-2H-^炸-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； 88015-2-990920.doc -24- 3 1336320 N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-氰基妙二氫 _2H_咬烯冰基]胺. 基}-1-(3,5-二氟爷基）-2-經丙基]乙醯胺； N-((lS，：2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2_羥基 _3_{[(4S)_6 新戊基 4_二 氫-2H-»1 克稀-4-基]胺基}丙基）乙酿胺； N-{(lS，2R)-l-(3,5-二氟芊基）_2·羥基_3俗新戊基_3,4二氯 -2H-P克烯-4-基）胺基]丙基}乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5c 氟爷基）_2_羥基 _3_{[2_(異丙基胺基）·9η_ 苐-9-基]胺基}丙基）乙醯胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-二氟苄基）_2_羥基 _3_{[1_(3_異丁基苯基）環魯 丙基]胺基}丙基）乙酿胺； N-((lS，2R)-l-(3,5-一 氟苄基）_2_經基 _3·{[(4-異丁基 '广聯苯 _2_ 基）曱基]胺基}丙基）乙醮胺； 或其藥學上可接受之鹽。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其係用於藥劑製 造’該藥劑係用於：治療病患具有或預防病患發展阿耳滋 海默氏疾病（AD);預防或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開；籲 治療患有溫和認知力減弱（MCI)之病人；在將從Μα進展至 AD之病患中預防或延遲阿耳滋海默氏疾病之展開；治療 Down氏徵候簇；治療患有伴隨著Dutch_型澱粉樣變性病之 m傳性大腦出血之病人；治療大腦澱粉狀蛋白血管病及預 防其可能影嚮；治療其他變性瘦呆症；治療與巴金生氏病 有關聯之癡呆症、進行性核上麻痒或皮質基底變性；治療 擴散Lewy氏體型ad;及治療伴隨著巴金生氏徵候簇之額骨 與顳骨癡呆症（FTDP)。 88015-2-990920.doc •25-
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