KR20060057520A - 아세틸 2-히드록시-1,3-디아미노알칸 - Google Patents

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미쳴 마일라드
에릭 티. 발드윈
제임스 티. 벡
로버트 휴즈
발게스 존
숀 알. 퓨레이
루쓰 텐브링크
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본원 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, Z, X, R15, R2, R3 및 Rc는 본원에서 정의된 바와 같다. 본원에 기술된 화합물은 베타-세크레타아제 효소의 억제제이며, 이에 따라 알츠하이머병 및 포유 동물에게서 A 베타 펩티드의 침착에 의해 특징되는 그 밖의 질환의 치료에 유용하다.

Description

아세틸 2-히드록시-1,3-디아미노알칸 {ACETYL 2-HYDROXY-1,3-DIAMINOALKANES}
본 발명은 아세틸 2-히드록시-1,3-디아미노알칸 및 알츠하이머 질환과 관련 질환의 치료에 유용한 당해 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 알츠하이머를 앓는 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크(plaque)의 주요 성분인 아밀로이드 베타 펩타이드(A 베타)를 생성하는 베타-세크레타아제 효소를 억제할 수 있는 당해 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머 질환(AD)은 주로 노화와 관련된 뇌의 진행 퇴행성 질환이다. AD의 임상적 증상은 기억력, 인식력, 추리력, 판단 및 지남력의 상실을 특징으로 한다. 질환이 진행됨으로써, 광범위하게 다중 인식 기능이 손상 될때까지 운동, 지각 및 언어 능력이 또한 영향 받는다. 이들 인식력 상실은 점진적으로 발생하지만 전형적으로 심각하게 손상되고 4년 내지 5년 기간 내에 결국 사망하게 된다.
알츠하이머 질환은 뇌에서 2개의 주요 병리 증세가 관찰됨을 특징으로 한다: 신경원섬유 병변(tangle) 및 베타 아밀로이드(또는 초로성) 플라크(이는 주로 A 베타로서 공지된 펩타이드 단편의 응집체로 구성된다). AD를 앓는 개체는 신경원섬유 병변뿐만 아니라 특징적으로 뇌에서 베타 아밀로이드 침적물(베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌혈관에서 베타 아밀로이드 침적물(베타 아밀로이드 혈관병증)을 나타낸다. 신경원섬유 병변은 알츠하이머 질환뿐만 아니라 기타 치매 유도 장애에서 나타난다. 부검시 다수의 이들 병변은 일반적으로 기억 및 인식에 중요한 사람 뇌 영역에서 발견된다.
임상적 AD를 갖지 않는 대부분의 노인의 뇌에서는 보다 제한된 해부학적 분포로서 당해 병변은 보다 소수인 것으로 나타난다. 아밀로이드성 플라크 및 혈관 아밀로이드 혈관병증은 또한 삼염색체 21(다운 증후군), 더치 타입(HCHWA-D)의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈을 갖는 개체의 뇌에서 나타남을 특징으로 한다. 베타-아밀로이드는 AD의 명확한 특징이고 현재 질환의 발병에 원인이 되는 전구체 또는 인자인 것으로 사료된다. 인식능력에 관여하는 뇌의 영역에 A 베타의 침적은 AD를 발병시키는 주요 인자이다. 베타-아밀로이드 플라크는 주로 아밀로이드 베타 펩타이드(A 베타, 또한 때때로 베타A4로서도 언급됨)로 구성된다. 베타 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단백질분해에 의해 유도되고 39 내지 42개의 아미노산으로 구성된다. 세크레타아제로 불리는 몇몇 프로테아제가 APP의 진행에 관여한다.
베타 세크레타아제에 의한 A 베타 펩타이드의 N-말단에서 및 하나 이상의 감마 세크레타아제에 의해 C-말단에서 APP의 절단은 베타-아밀로이드성 경로, 즉, A 베타를 형성시키는 경로를 구성한다. 알파-세크레타아제에 의한 APP의 절단은 베타-아밀로이드 플라크 형성을 유발하지 않는 APP의 분비된 형태인 알파-sAPP를 생성시킨다. 이러한 또 다른 경로는 A 베타 펩타이드의 형성을 방해한다. APP의 단백질분해 가공 단편은 예를 들어, 미국 특허 제5,441,870호, 제5,721,130호 및 제5,942,400호에 기재되어 있다.
아스파르틸 프로테아제는 베타-세크레타아제 절단 부위에서 APP의 가공에 관여하는 효소로서 동정되었다. 베타-세크레타아제 효소는 BACE, Asp 및 메마프신(Memapsin)을 포함하는, 다양한 명명법을 사용하여 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Sinha et al., 1999, Nature 402:537-554(p501)] 및 공개된 PCT 출원 WO 제00/17369호를 참조한다.
몇몇 계열의 증거는 베타-아밀로이드 펩타이드(A 베타)의 진행성 뇌 침적은 AD의 병원론에서 발생적 역할을 수행하고 수년 또는 수십 년까지 인식 증상 보다 먼저 나타날 수 있음을 지적한다. 문헌[참조: Selkoe, 1991, Neuron 6:487]을 참조한다. 배양물에서 성장한 뇌 세포로부터 A 베타의 방출 및 정상적인 개체 및 AD 환자 둘 다의 뇌척수액(CSF)에서 A 베타의 존재가 입증되었다[문헌참조: Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327].
A 베타 펩타이드는 베타-세크레타아제에 의해 APP가 가공되는 결과로서 축적하고 따라서 당해 효소 활성의 억제는 AD의 치료에 바람직할 수 있음이 제안되었다. 베타-세크레타아제 절단 부위에서 APP의 생체내 가공은 A 베타 생산에서 율속 단계인 것으로 사료되고 따라서 AD 치료를 위한 치료학적 표적이 된다[문헌참조: Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.].
BACE1 녹아웃 마우스는 A 베타를 생산하지 못하고 정상적인 표현형을 나타낸다. APP를 과발현하는 형질 전환된 마우스와 교배되는 경우, 자손은 뇌 추출물에서 대조군 동물과 비교하여 A 베타의 양이 감소되었음을 보여준다[문헌참조: Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232]. 이러한 증거는 추가로, 뇌에서 베타-세크레타아제의 억제 및 A 베타의 감소가 AD 및 기타 아밀로이드 장애의 치료를 위한 치료학적 방법을 제공한다는 제안을 지지한다.
현재, 알츠하이머 질환의 진행을 중지시키거나 차단하거나 역전시키기 위해 효과적인 치료법이 없다. 따라서, 알츠하이머 질환의 진행을 지연시키고/시키거나 우선적으로 이를 차단할 수 있는 약제학적 제제의 필요성이 절실하다.
베타 세크레타아제의 효과적인 억제제이고/이거나 APP의 베타-세크레타아제-매개 절단을 억제하고/하거나 A 베타 생산의 효과적인 억제제이고/이거나 아밀로이드 베타 침적물 또는 플라크를 감소시키는데 효과적인 화합물이 아밀로이드 침적물 또는 플라크를 특징으로 하는 질환(예를 들어, AD)의 치료 및 예방에 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머 치료에 당해 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법 및 보다 특히, 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 알츠하이머 질환을 앓는 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주요 성분인 A-베타 펩타이드를 생산하는 베타-세크레타아제 효소를 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
광범위한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
Z는 수소이거나,
Z는 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RZ 그룹으로 치환되고 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐(한 측면에서, F 또는 Cl), -OH, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)- 또는 -(SO2)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R50 그룹으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고, 각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 R50 또는 =O인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
R50은 할로겐, OH, SH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, -S(O)0-2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬 그룹은 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알콕시, NR7R8 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R5 및 R6 및 이들 결합된 질소는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 환을 형성하고,
R7 및 R8은 독립적으로 H; OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
R2 및 R3은 독립적으로 H; F; -F, -OH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; -(CH2)0-2-R17; -(CH2)0-2-R18; -C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서, 알케닐 및 알키닐 그룹은 임의로 독립적으로 -F, -OH, -C≡N, -CF3 또는 C1-C3 알콕시인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고; 독립적으로 -F, -OH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6인 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)0-2-C3-C7 시클로알킬이고,
R17은 각각의 경우, 아릴 그룹(바람직하게, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸 및 테트랄리닐로부터 선택되고), 여기서 아릴 그룹은 임의로 독립적으로 -C1-C3 알킬; -C1-C4 알콕시; CF3; -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐(이의 각각은 임의로, F, OH, C1-C3 알콕시; 할로겐; OH; -C≡N; -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬) 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된다)인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
R18은 헤테로아릴 그룹(바람직하게 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이마다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된다)이고, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹은 임의로 OH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6 으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환된 독립적으로 -C1-C6 알킬인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬(이의 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시 및 NH2로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 비치환되거나 치환된다) 및 -R26-R27로부터 선택되고, 여기서, R26은 결합, -C(O)-, -SO2-, -CO2-, -C(O)NR5- 및 -NR5C(O)로부터 선택되고,
R27은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 이의 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, -NR5R6 또는 -C(O)NR5R6인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 비치환되거나 치환되고, 또는
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소는 C3-C7 카보사이클을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 임의로, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -NR7-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고,
Rc는 -(CH2)0-3-(C3-C8) 시클로알킬(여기서, 시클로알킬은 -R205 및 -CO2-(C1-C4 알킬); -(CR245R250)0-4-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-아릴-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로아릴-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴; -CHR245-CHR250-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-아릴; 모노시클릭 또는 1 또는 2개의 아릴(바람직하게는 페닐), 헤테로아릴(바람직하게는, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 피리미디딜), 또는 헤테로시클로알킬(바람직하게는 피페리디닐 또는 피페라지닐) 그룹에 융합된 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소의 비시클릭 환(여기서, 모노시클릭 또는 비시클릭 환의 1, 2 또는 3개의 탄소는 임의로 -NH-, -N(CO)0-1R215-, -N(CO)0-1R220-, -O- 또는 -S(=O)0-2-로 임의로 치환되고 모노시클릭 환 또는 비시클릭 환은 독립적으로 -R205, -R245, -R250 또는 =O인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다) 및 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 직간접적으로 -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R200 그룹으로 치환되고, 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 직간접적으로 부착된 각각의 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 R210 으로 치환되고,
R200은 각각의 경우, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; -NO2; -할로겐; -C≡N; -(CH2)0-4-CO-NR220R225; -(CH2)0-4-CO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C8 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-C8 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-(CO)0-1-아릴(바람직하게 페닐); -(CH2)0-4-(CO)0-1-헤테로아릴(바람직하게, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐); -(CH2)0-4-(CO)0-1-헤테로시클로알킬(바람직하게, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐); -(CH2)0-4-CO2R215; -(CH2)0-4-SO2-NR220R225; -(CH2)0-4-S(O)0-2-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-S(O)0-2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R215-CO2R215; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-SO2-R220; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-R220; -(CH2)0-4-NR220R225; -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-(R215); -(CH2)0-4-S-(R215); -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3 또는 5개의 -F로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬); 1 또는 2개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 1 또는 2개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; 아다만틸 및 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R200 내에 포함되는 각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 -R205, -R210 또는 독립적으로 R205 또는 R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환된 -C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, R200 에 포함되는 각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 독립적으로 R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
R205는 각각의 경우, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알콕시, -(CH2)0-3(C3-C7 시클로알킬), -할로겐, -(CH2)0-6-OH, -O-페닐, OH, SH, -(CH2)0-6-C≡N, -(CH2)0-6-C(=0)NR235R240, -CF3, -C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 -NR235R240으로부터 독립적으로 선택되고,
R210은 각각의 경우, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; -C1-C6 알카노일; -SO2-(C1-C6 알킬); 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; -할로겐; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -NR220R225; -OH; -C≡N; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬); -SO2NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2-(C1-C4 알킬) 및 =O로부터 독립적으로 선택되고,
R215는 각각의 경우, -C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(아릴), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로아릴), 및 -(CH2)0-2-(헤테로시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R215에 포함되는 각각의 아릴 그룹은 독립적으로 R205 또는 -R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고 R215에 포함되는 헤테로아릴 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R210으로 치환되고,
R220 및 R225는 각각의 경우, 독립적으로, H, -C1-C6 알킬, -CHO, 히드록시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시카보닐, -아미노 -C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, 3개 이하의 할로겐으로 치환된 -C1-C6 알카노일, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -할로 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(C3-C7 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -아릴(바람직하게 페닐), -헤테로아릴, 또는 -헤테로시클로알킬이고, 여기서, R220 및 R225내에 포함되는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R270 그룹으로 치환되고,
R270은 각각의 경우, -R205, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R205로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R205로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; -페닐; -할로겐; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -NR235R240; -OH; -C≡N; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬); -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2(C1-C4 알킬) 및 =O이고,
R235 및 R240은 각각의 경우 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알카노일, -SO2-(C1-C6 알킬) 또는 -페닐이고,
R245 및 R250은 각각의 경우, 독립적으로 H, -(CH2)0-4CO2C1-C4 알킬, -(CH2)0-4C(=O)C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, -C1-C4 히드록시알킬, -C1-C4 알콕시, -C1-C4 할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)0-4 아릴, -(CH2)0-4 헤테로아릴 및 -(CH2)0-4 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나,
R245 및 R250은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 독립적으로, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -NR220- 또는 NR220R220인 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R220 그룹 모두는 알킬이고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-C(O)C1-C5 알킬, -NH-SO2-(C1-C6 알킬) 또는 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, R245 및 R250내에 포함되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 그룹은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, CN 또는 OH인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머 질환, 경도 인지 장애, 다운 증후군, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 기타 퇴행성 치매, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 뇌 기저 퇴행과 관련된 치매, 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
바람직하게, 환자는 사람이다.
보다 바람직하게, 질환은 알츠하이머 질환이다.
보다 바람직하게, 질환은 치매이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환, 경도 인지 장애, 다운 증후군, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 기타 퇴행성 치매, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 뇌 기저 퇴행과 관련된 치매, 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도 또는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 베타-세크레타아제-매개 절단을 억제하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 A-베타 펩타이드의 제조를 억제하고 병리학적 형태의 A-베타 펩타이드와 관련된 임의의 사람 또는 가축 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 알츠하이머 질환(AD)을 갖는 사람의 치료를 위해, AD의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 환자를 치료하기 위해, 한편, MCI에서 AD로 진행될 것으로 예상되는 환자의 AD의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈을 치료하기 위해, 뇌 베타-아밀로이드 혈관병증을 치료하고 단일성 및 재발성 대엽 출혈과 같은 이의 잠재적인 결과를 예방하기 위해, 혼합된 혈관 및 퇴행성 기원의 치매를 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행을 치료하기 위해 및 범발성 루이 소체 타입의 AD를 치료하고 파킨슨증 관련 전측두엽성 치매를 치료하기 위해 유용하다.
본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 억제 활성은 예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 하나 이상의 분석법을 사용하여 용이하게 입증된다.
특정 화학식에 대한 치환기가 표현적으로 상기 화학식에 대해 정의되지 않는 경우, 이들은 특정 화학식이 참조하는 이전의 화학식과 관련되어 제시된 정의를 수반하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 당해 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환을 갖는 환자를 치료하고 환자의 알츠하이머 질환(AD)의 발병을 예방하고, 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키고 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행될 환자의 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키고 다운 증후군을 치료하거나 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈을 갖는 환자를 치료하거나 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과를 치료하고, 기타 퇴행성 치매를 치료하고, 파킨슨 질환, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 치료하고 파킨슨증(FTDP)을 갖는 전두측엽 치매를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
상기된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 기타 적용 가능한 화학식 I에 따라, Z가 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)인 경우, 상기 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-그룹내에 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환된다. 이의 임의의 치환은 알파 내지 X일 수 있고, 예를 들어, α,β-디케토 화합물은 본 발명에 의해 고려된다. 추가로 당해 카보닐 치환은 메틸렌 그룹이 시클릭 부분에서 시클로알킬 그룹으로 치환되고(시클릭 케톤 잔기를 형성하기 위해)/되거나 메틸렌 그룹이 당해 그룹의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에서 치환되는 화합물을 고려한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RZ 그룹으로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 Z가 상기 정의된 바와 같고, X가 -(C=O)-인 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, X는 (C=O)-이고 Z는 H이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 -(C=O)-이고 Z는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬, 심지어 보다 바람직하게는 메틸이다.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 임의로 할로겐, -OH, =O, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 아릴 그룹이 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며, R50이 할로겐, OH, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알콕시 및 시클로알킬 그룹은 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, -NR5R6, NR7R8 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R5 및 R6 및 이들 결합된 질소는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 환을 형성하고, R7 및 R8은 독립적으로 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; 및 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한, R1이 -CH2-페닐(여기서, 페닐 환은 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다)인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게, R1은 벤질, 3-플루오로벤질 또는 3,5-디플루오로벤질이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2 및 R3이 독립적으로 -H 또는 -C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다.
특히, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R15가 H인 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
Z는 수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬 그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며,
R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8은 독립적으로 H; OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
Rc는 -(CR245R250)0-4-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬; 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R200 그룹으로 치환되고, 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 R210 으로 치환되고,
R245, R250, R200 및 R210은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
Rc가 -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬(바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 2-옥소-테트라히드로퀴놀리닐, 2-옥소-디히드로-1H-인돌릴 또는 이미다졸리디닐), 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R210 으로 치환된다.
화학식 II의 화합물에 대한 추가의 바람직한 구체예에서, Z는 -C1-C6 알킬이고,
R1은 1 또는 2개의 아릴 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며,
각각의 R50은 독립적으로 할로겐, OH, CN, -NR7R8 또는 C1-C6 알킬이고,
R7 및 R8은 독립적으로 H; OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 -C3-C6 시클로알킬이고,
Rc는 -(CR245R250)0-4-아릴 또는 -(CR245R250)0-4-헤테로아릴(바람직하게 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐이고 보다 바람직하게는 피리딜이다); 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 R200 그룹으로 임의로 치환되고 여기서, R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 여전히 보다 바람직한 화합물은,
R1이 1개의 아릴 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 아릴(바람직하게, 페닐 또는 나프틸, 여전히 보다 바람직하게는 페닐) 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며,
Rc가 -(CR245R250)1-4-아릴 또는 -(CR245R250)1-4-헤테로아릴이고,
R245 및 R250은 독립적으로 H, -(CH2)0-4CO2C1-C4 알킬, -(CH2)0-4CO2H, -C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)OH로부터 선택되거나,
R245 및 R250은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NR220-에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R220은 상기 정의된 바와 같고, 여기서, -(CR245R250)1-4- 그룹에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 R200그룹으로 임의로 치환된 화합물을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서,
R1은 1개의 아릴 그룹(바람직하게, 페닐 또는 나프틸)으로 치환된 C1-C10 알킬이고 이것은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고,
R50은 독립적으로, 할로겐, OH 또는 C1-C6 알킬이고,
Rc는 -(CR245R250)-아릴 또는 -(CR245R250)-헤테로아릴이고, -(CR245R250)1-4-그룹에부착된 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 -Cl, -Br, -I, -C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)OH, -CN, -C=CH, -C=C-CH2-OH, -CF3, -C(=O)H 그룹으로 임의로 치환된 -티에닐, 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 그룹, (C1-C3 알킬)OH 그룹 또는 -CO(C1-C3 알킬) 그룹으로 임의로 치환된 -페닐, C1-C4 알킬 그룹 또는 -(C1-C2 알킬)옥사졸릴로 임의로 치환된 이속사졸릴(여기서, 옥사졸 환은 임의로 -C1-C2 알킬 그룹으로 치환된다)이고,
R245 및 R250은 각각의 경우, 독립적으로, -H, -C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)CO2H, -(C1-C3 알킬)CO2(C1-C3 알킬) 또는 -(C1-C3 알킬)OH이거나,
R245 및 R250은 이들이 부착된 탄소와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고 여기서, 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NR220-에 의해 임의로 치환되고,
R220은 상기 정의된 바와 같다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
Z, X, R1, R2, R3 및 R15는 상기 정의된 바와 같고,
X1은 CH2, CHR200, C(R200)2 또는 -(C=O)-이고,
X2 및 X3은 독립적으로 CH2, CHR200, C(R200)2, O, C=O, S, SO2, NH 또는 NR7이고,
X4는 결합, CH2, CHR200, C(R200)2O, S, SO2, NH 또는 NR7이고, 단, X1이 -(C=O)인 경우, X2는 CH2, CHR200, C(R200)2 또는 SO2이고 X2가 NH 또는 NR7인 경우, X4는 CH2, CHR200 또는 C(R200)2 또는 결합이거나,
-X2-X3-은 -(C=O)O-, -O(C=O)-, -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -(C=O)NR7- 또는 -NR7(C=O)-이고, 단 X1은 -(C=O)-가 아니고 X4는 CH2, CHR200 또는 C(R200)2 또는 결합이거나,
-X3-X4-는 -(C=O)O-, -O(C=O)-, -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -(C=O)NR7- 또는 -NR7(C=O)-이고, 단 X2는 CH2, CHR200 또는 C(R200)2이거나,
-X2-X3-X4-는 (C=O)NH-SO2 또는 -SO2-NH(C=O)-, -(C=O)NR7-SO2- 또는 -SO2-NR7(C=O)-이고, 단 X1은 -(C=O)-가 아니고,
X5, X6, X7 및 X8은 CH 또는 CR200이고, 여기서, X5, X6, X7 및 X8중 1개 또는 2개는 임의로 N으로 치환되고 R200 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 추가로 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
Z는 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬이고, 여기서, 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택된다.
화학식 IV의 기타 바람직한 화합물에서,
Z는 -C1-C6 알킬이고,
R1은 1개 또는 2개의 아릴(바람직하게 페닐 또는 나프틸) 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH, CN, -NR7R8 또는 C1-C6 알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 -C3-C6 시클로알킬이고;
X1, X2 또는 X3은 CH2 또는 CHR200이고, X2 또는 X3중 하나는 임의로 O, C=O, SO2, NH, NR7으로 임의로 치환되고,
X4는 결합이고,
X5, X6, X7 및 X8은 CH 또는 CR200이고 여기서, X5, X6, X7 또는 X8중 하나는 임의로 N으로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물에 대한 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R1은 하나의 아릴 그룹으로 치환된 C1-C10알킬이고 여기서 아릴 그룹은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고,
X1, X2 및 X3은 CH2, CHR200 또는 C(R200)2이고, X2 또는 X3중 하나는 임의로 O, NH 또는 NR7으로 치환되고 X4는 결합이고,
X5, X6, X7 및 X8은 CH 또는 CR200이고, X5, X6, X7 및 X8중 하나는 N으로 임의로 치환되고, 여기서, R50, R200 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물의 추가의 바람직한 구체예에서,
R1은 1개의 아릴(바람직하게 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐) 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH 또는 C1-C6 알킬이고,
X1, X2 또는 X3은 CH2 또는 CHR200이고, X2 또는 X3중 하나는 임의로 O, C=O, SO2, NH, NR7으로 치환되고,
X4는 결합이고,
X5, X6, X7 및 X8은 CH 또는 CR200이고 여기서, X5, X6, X7 또는 X8중 하나는 임의로 N으로 치환되고,
R200은 -C1-4 알킬, -할로겐, -O-C1-3 알킬, -피롤릴 또는 -(CH2)1-3-N(R7)2이고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
Z는 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬이고, 여기서, 당해 그룹의 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
X1-X8은 독립적으로 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1 내지 X8중 1, 2, 3 또는 4개는 임의로 N으로 치환되고 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개가 N으로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물에 대한 또 다른 바람직한 구체예에서,
Z는 -C1-C6 알킬이고,
R1은 1개 또는 2개의 아릴(바람직하게 페닐 또는 나프틸) 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH, CN, -NR7R8 또는 C1-C6 알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 -C3-C6 시클로알킬이고;
X1-X8은 CH 또는 CR200이고, 여기서 X1-X8중 1개 또는 2개는 N으로 임의로 치환되고 R50 및 R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물에 대한 또 다른 바람직한 구체예에서,
R1은 1개의 아릴(바람직하게 페닐) 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH 또는 C1-C6 알킬이고,
X1-X8은 CH 또는 CR200이고, 여기서 X1-X8중 1개는 N으로 임의로 치환된다.
화학식 V의 화합물에 대한 또 다른 바람직한 구체예에서,
R200은 -C1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -CF3, -O-C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 피롤릴 또는 -(CH2)1-3-N(R7)2이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
Z는 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬이고, 여기서, 당해 그룹의 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬(이것은 임의로 =O로추가로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
R4는 H 또는 -C1-C4 알킬이고,
R5는 -C1-C4 알킬이고,
X1-X4는 독립적으로 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1 내지 X4중 1 또는 2개는 임의로 N으로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물에 대한 바람직한 구체예에서,
Z는 -C1-C6 알킬이고,
R1은 1개 또는 2개의 아릴 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH, CN, -NR7R8 또는 C1-C6 알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 -C3-C6 시클로알킬이고;
X1-X4은 CH 또는 CR200이고, 여기서 X1-X4중 1개 또는 2개는 N으로 임의로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물에 대한 추가의 바람직한 구체예에서,
R1은 1개의 아릴(바람직하게 페닐) 그룹(이것은 1 또는 2개의 R50 그룹으로 임의로 치환된다)으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 독립적으로 할로겐, OH 또는 C1-C6 알킬이고,
X1-X4는 CH 또는 CR200이고, 여기서 X1-X4중 1개는 N으로 임의로 치환되고, R50 및 R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물에 대한 또 다른 바람직한 구체예에서,
R200은 -C1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -CF3, -O-C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 피롤릴 또는 -(CH2)1-3-N(R7)2이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
Z, X, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
Y는 H, CN, OH, C1-C6 알콕시, CO2H, CO2R215, NH2, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X1-X5는 독립적으로 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1-X5중 1개 또는 2개는 임의로 N으로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물의 바람직한 구체예에서,
R2, R3 및 R15는 H이고,
Z는 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬이고, 여기서, 당해 그룹의 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
X는 -(C=O)-이고,
R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-C7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬(이것은 임의로 =O로추가로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고,
R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
Y는 상기 정의된 바와 같고,
X1-X5는 독립적으로 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1 내지 X5중 1 또는 2개는 임의로 N으로 치환되고,
R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서,
Z는 -C1-C6 알킬이고,
R1은 1 또는 2개의 아릴 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고 여기서 각각의 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고,
R50은 독립적으로, 할로겐, OH, CN, -NR7R8 또는 C1-C6 알킬이고,
R7 및 R8은 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬 또는 -C3-C6 시클로알킬이고,
X1-X5는 독립적으로 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1 내지 X5중 1 또는 2개는 임의로 N으로 치환된다.
보다 바람직한 화학식 VII의 화합물에서,
R1은 1개의 아릴 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고 여기서 각각의 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고, 여기서, R50은 독립적으로 할로겐, OH 또는 C1-C6 알킬이고,
X1-X5는 CH 또는 CR200이고, 여기서, X1 내지 X5중 1개는 임의로 N으로 치환되고,
R50 및 R200은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물에 대한 또 다른 바람직한 구체예에서,
R200은 -C1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -CF3, -O-C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 피롤릴 또는 -(CH2)1-3-N(R7)2이고 여기서, R7은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 즉,
R1이 임의로 할로겐, -OH, =O, -CF3, -OCF3, -C3-C7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고 여기서, 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고,
R50이 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 시클로알킬이고,
R7 및 R8이 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 II-a의 화합물을 제공한다.
화학식 II-a의 바람직한 화합물은 즉,
Rc가 (CR245R250)1-아릴(여기서, 아릴은 임의로 1, 2 또는 3개의 R200 그룹으로 치환된다)이고,
R245가 H이고 R250이 H 또는 C1-C6 알킬이거나,
R245 및 R250이 독립적으로 C1-C3 알킬(바람직하게 둘 다는 메틸이다)이거나,
CR245R250이 C3-C7 시클로알킬 그룹인 화학식 II-b의 화합물을 포함한다.
화학식 II-b의 바람직한 화합물은, (CR245R250)1-아릴이 (CR245R250)1-페닐(여기서 페닐은 임의로 1개, 2개 또는 3개의 R200 그룹으로 치환된다)인 화학식 II-c의 화합물을 포함한다.
화학식 II-c의 바람직한 화합물은 즉,
(CR245R250)1-페닐에서 페닐이 R200 그룹이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R200 그룹으로 치환되거나 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R200 그룹으로 치환되고, 1개의 R200으로 임의로 치환된 1개의 헤테로아릴 그룹으로 치환되거나 1개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 1개의 페닐 그룹으로 치환된 화학식 II-d의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 화합물은 페닐이 1 또는 2개의 R200 그룹 및/또는 =O로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 그룹으로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 II-d의 바람직한 화합물은 R245가 수소이고 R250이 C1-C3 알킬인 화학식 II-e의 화합물을 포함한다.
화학식 II-d의 바람직한 화합물은 R245 및 R250 둘 다가 수소인 화학식 II-f의 화합물을 포함한다.
화학식 II-f의 바람직한 화합물은 (CR245R250)1-페닐에서 페닐이 1개의 R200 그룹으로 치환되고 1개의 R200 그룹으로 임의로 치환되거나 1개의 R200 그룹으로 치환되고 1개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 1개의 페닐 그룹 또는 1개의 R200 그룹 및 1개의 R200 또는 =O로 임의로 치환된 1개의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 화학식 II-g의 화합물을 포함한다.
화학식 II-g의 바람직한 화합물은,
R200이 C-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 히드록시(C1-C6) 알킬, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 -NR220R225이고 R220 및 R225가 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 II-h의 화합물을 포함한다.
화학식 II-g 및 II-h의 바람직한 화합물은 R1이 벤질이고 여기서 페닐 부분이 임의로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시, -O-알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 화학식 II-i의 화합물을 포함한다.
화학식 II-i의 바람직한 화합물은 Z가 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 II-j의 화합물을 포함한다.
화학식 II-i의 바람직한 화합물은 (CR245R250)1-페닐에서 페닐이 1개의 R200 그룹 및 1개의 헤테로아릴 그룹으로 치환되고, 여기서, 헤테로아릴이 0 또는 1 내지 3개의 질소원자 및 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로방향족 환이고 단, 환이 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 II-k의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 화합물은,
(CR245R250)1-페닐에서 페닐이 1개의 R200 그룹 및 1개의 헤테로시클로알킬(이것은 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다)그룹으로 치환되고, 여기서, 환이 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 II-i의 화합물, 즉 화학식 II-K-1의 화합물을 포함한다.
화학식 II-k의 바람직한 화합물은,
헤테로아릴이 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고 이의 각각이 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 II-l의 화합물을 포함한다.
화학식 II-l의 바람직한 화합물은 R200이 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐인 화학식 II-m의 화합물을 포함한다.
화학식 II-d의 바람직한 화합물은 CR245R250이 C3-C7 시클로알킬 그룹인 화학식 II-n의 화합물을 포함한다.
화학식 II-n의 바람직한 화합물은 CR245R250이 C5-C7 시클로알킬 그룹인 화학식 II-o의 화합물을 포함한다.
화학식 II-n의 바람직한 화합물은 CR245R250이 C3-C6 시클로알킬 그룹인 화학식 II-p의 화합물을 포함한다.
화학식 II-p의 바람직한 화합물은 CR245R250이 C6 시클로알킬 그룹인 화학식 II-q의 화합물을 포함한다.
화학식 II-q의 바람직한 화합물은 (CR245R250)1-페닐에서 페닐이 1개의 R200 그룹으로 치환되고 1개의 R200 그룹으로 임의로 치환되거나 1개의 R200 그룹으로 치환되고 1개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 1개의 페닐 그룹으로 치환된 화학식 II-r의 화합물을 포함한다.
화학식 II-r의 바람직한 화합물은 (CR245R250)1-페닐에서 페닐이 1개의 R200 그룹으로 치환된 화학식 II-s의 화합물을 포함한다.
화학식 II-s의 바람직한 화합물은 R200이 C-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 히드록시(C1-C6) 알킬, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 -NR220R225이고 R220 및 R225가 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 II-t의 화합물을 포함한다.
화학식 II-t의 바람직한 화합물은 R1이 벤질이고 여기서 페닐 부분이 임의로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시, -O-알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 화학식 II-u의 화합물을 포함한다.
화학식 II-u의 바람직한 화합물은 Z가 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 II-v의 화합물을 포함한다.
화학식 II-v의 바람직한 화합물은 R200이 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐인 화학식 II-w의 화합물을 포함한다.
화학식 II-w의 바람직한 화합물은 Z가 C1-C2 알킬이고 R1이 벤질, 3-플루오로벤질 또는 3,5-디플루오로벤질인 화학식 II-x의 화합물을 포함한다.
화학식 II-m의 바람직한 화합물은 Z가 하나의 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl)으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고 R1이 벤질, 3-플루오로벤질 또는 3,5-디플루오로벤질인 화학식 II-y의 화합물을 포함한다.
화학식 II-w의 바람직한 화합물은 R200이 C3-C5 알킬인 화학식 II-aa의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II-bb의 화합물, 즉 R2가 H, 메틸 또는 히드록시메틸이고 R3이 H인 화학식 II 내지 II-aa의 화합물을 제공한다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 Rc가 모노시클릭 또는 1개의 아릴(바람직하게, 페닐), 헤테로아릴(바람직하게, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐 또는 피리미딜), 또는 헤테로시클로알킬(바람직하게 피페리디닐 또는 피페라지닐) 그룹에 융합된 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 탄소의 비시클릭 환이고 모노시클릭 또는 비시클릭 환의 1, 2 또는 3개의 탄소가 -NH-, -N(CO)0-1R215-, -N(CO)o-1R220-, -O- 또는 -S(=O)0-2-로 임의로 치환되고 모노시클릭 또는 비시클릭 환이 독립적으로 -R205, -R245 또는 =O인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, Rc가 상기 정의된 바와 같고, R1이 하나의 아릴 그룹(바람직하게는 페닐)으로 치환된 C1-C10 알킬이고 아릴 그룹이 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되는 화학식 II-cc의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게 Z는 또한 -CH2-할로겐 또는 -CH3이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 Rc가 -CHR245-CHR250-페닐이고 여기서 페닐이 1, 2, 3 또는 4개의 R200 그룹으로 치환되고,
R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-C(O)C1-C5 알킬, -NH-SO2-(C1-C6 알킬) 또는 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되고,R1이 하나의 아릴 그룹(바람직하게는 페닐)로 치환된 C1-C10 알킬이고 아릴 그룹이 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되는 화학식 II-dd의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게 Z는 또한 -CH2-할로겐 또는 -CH3이다.
화학식 II-cc의 바람직한 화합물은 화학식 II-dd의 화합물, 즉
R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-C(O)C1-C5 알킬, -NH-SO2-(C1-C6 알킬) 또는 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 II-cc의 화합물을 포함한다.
화학식 II-dd의 바람직한 화합물은 화학식 II-ee의 화합물, 즉
R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 5 또는 6개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-C(O)C1-C5 알킬, -NH-SO2-(C1-C6 알킬) 또는 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 II-dd의 화합물을 포함한다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 화학식 II-ff의 화합물, 즉
Rc가 -(CR245R250)-헤테로아릴(바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴을 포함한다)이고, -(CR245R250)1-4-그룹에부착된 헤테로아릴 그룹은 -Cl, -Br, -I, -C1-C6 알킬, -(C1-C3 알킬)OH, -CN, -C=CH, -C=C-CH2-OH, -CF3 또는 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 그룹, (C1-C3 알킬)OH 그룹 또는 -CO(C1-C3 알킬) 그룹으로 임의로 치환된 -페닐이고,
R245 및 R250이 각각의 경우, 독립적으로, -H, -C1-C3 알킬, -(C1-C3 알킬)CO2H, -(C1-C3 알킬)CO2(C1-C3 알킬) 또는 -(C1-C3 알킬)OH이거나(한 측면에서 R245는 H이고, 또 다른 측면에서, R245 및 R250은 H이고 또 다른 측면에서 R245 및 R250 둘 다 메틸이다),
R245 및 R250이 이들이 부착된 탄소와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개(바람직하게는 6개의 탄소)의 탄소원자의 비사이클을 형성하고 여기서, 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO2- 또는 -NR220-에 의해 임의로 치환되고,
R220이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
R245 및 R250은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 독립적으로, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -NR220-인 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, =O, 히드록실 및 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되고,
Z, R2, R50, R200 및 R220은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 바람직한 화합물은 화학식 VIII-a의 화합물 즉 하나 이상의 R50 그룹이 할로겐인 화학식 VIII의 화합물을 포함한다.
화학식 VIII-a의 바람직한 화합물은 화학식 VIII-b의 화합물, 즉 Z가 -CH2-할로겐(바람직하게 할로겐은 F 또는 Cl이다) 또는 CH3인 화합물을 포함한다.
화학식 VIII-b의 바람직한 화합물은 화학식 VIII-c의 화합물, 즉, 하나 이상의 R50 그룹이 할로겐인 화학식 VIII-b의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게, 기타 R50 그룹은 H, OH 또는 -O-알릴이다.
또 다른 측면에서, R50 그룹 2개는 할로겐이고 보다 바람직하게는 F 또는 Cl이다. 여전히 보다 바람직하게 2개의 R50 그룹은 F이다. 여전히 보다 바람직하게, R50 그룹은 서로에 대해 "메타"이고 즉 서로에 대해 1 내지 3이다.
화학식 VIII, VIII-a, VIII-b 및 VIII-c의 바람직한 화합물은 R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자(바람직하게는 4, 5 또는 6개의 탄소원자, 보다 바람직하게는, 5 또는 6개의 탄소원자)의 모노사이클을 형성하고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, =O, 히드록실 및 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 VIII-d의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게, 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환된다. 여전히 보다 바람직하게, 환이 치환되는 경우, 그룹중 하나는 =O이다.
화학식 VIII, VIII-a, VIII-b 및 VIII-c의 바람직한 화합물은 R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5, 6, 7 또는 8개의 비사이클을 형성하고 여기서 1개의 탄소원자는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 및 -NR220-로부터 선택된 그룹에 의해 치환되고 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, =O, 히드록실 및 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 VIII-e의 화합물을 포함한다. 바람직하게, 비사이클은 비시클로[3.2.1]헥실, 6-아자-비시클로[3.2.1] 헥산이고 여기서 질소는 -C(O)CH3 또는 CH3, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 5-옥소-옥타히드로-펜타레닐 또는 5-히드록시-옥타히드로-펜타레닐로 치환되고 이의 각각은 독립적으로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실 및 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환된다.
화학식 VIII-c, VIII-d 및 VIII-e의 바람직한 화합물은 하나의 R200이 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤질, 피페리디노닐 또는 피리딜이고 이의 각각은 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 치환되는 화합물을 포함한다. 2번째 R200이 C1-C6 알킬(바람직하게, C2-C6 알킬, 보다 바람직하게는 3급-부틸, 네오펜틸 또는 이소프로필)인 화합물이 바람직하다.
화학식 VIII, VIII-a, VIII-b 및 VIII-c의 바람직한 화합물은,
R245 및 R250이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개 탄소원자의 모노사이클을 형성하고 여기서 1개 내지 3개의 탄소원자는 독립적으로 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 및 -NR220-(한 측면에서 바람직하게, -O-)인 그룹에 의해 치환되고 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, =O, 히드록실 및 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 VIII-f의 화합물을 포함한다. 바람직하게, 모노사이클은 테트라히드로피라닐, 2-옥소-테트라히드로피리미디노닐, 피페리디닐, 2-옥소(1,3)옥사지노닐, 또는 시클로헥사노닐이다. 바람직하게, R220은 H, -C1-C6 알킬, -CHO, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -아미노 C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, 임의로 3개 이하의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알카노일, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -할로 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)0-2-(C3-C7 시클로알킬)이다. 보다 바람직하게, R220은 H, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)CF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)이다.
화학식 VIII-d 및 VIII-e의 바람직한 화합물은 화학식 VIII-g의 화합물, 즉, 하나 이상의 R200이 C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게, R200은 C2-C6 알킬이다. 여전히 보다 바람직하게 이것은 C3-C6 알킬이다.
화학식 VIIIa-VIIIg의 바람직한 화합물은 화학식 VIII-h의 화합물, 즉, Rc가 하기 화학식인 화합물이다:
(VIII-h)
더 바람직하게는, Rc는 하기 화학식이다:
다른 측면에서, 본 발명은 R2가 H인 화학식 VIII-VIII-h의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R2가 C1-C4 알킬 또는 히드록시 C1-C4 알킬인 화학식 VIII-VIII-h의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물은 제공한다:
상기 식에서,
A는 -CH2-CR100R101-, -CH2-S-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O)2-, -CH2-CR100-, -CH2-C(O)-, -CH2-O-, -O-CR100R101-, -S(O)2-NR100, 또는 C(O)-O-이고;
R100 및 R101은 독립적으로 H. C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고;
V는 CH, CR50, 또는 N이고;
R300은 H 또는 C1-C4 알킬(바람직하게는 알킬은 메틸이다)이고;
Z, R50 및 R200은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 바람직한 화합물은 화학식 IX-a의 화합물, 즉 R50 그룹의 하나 이상이 할로겐인 화학식 IX의 화합물을 포함한다. 다른 측면에서, 기타 R50 그룹은 H, OH, 또는 -O-알릴이다. 화학식 IX-a의 바람직한 화합물은 화학식 IX-b, 즉 Z가 -CH2-할로겐(여기서, 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다) 또는 CH2인 화합물이다. 화학식 IX-b의 바람직한 화합물은 화학식 IX-c, 즉 R50 그룹 둘 다가 할로겐이고, 더 바람직하게는 F 또는 Cl인 화학식 IX-b의 화합물이다. 더욱 더 바람직하게는, R50 그룹 둘 다가 F이다. 기타 바람직한 화합물에서, 하나 이상의 R50이 OH 또는 -O-벤질이다. 더욱 바람직하게는, 제2 R50이 존재하고 이는 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl이다).
화학식 IX, IX-a, IX-b, IX-c의 바람직한 화합물은 화학식 IX-d의 화합물, 즉 하나 이상의 R200 그룹이 C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다. 한 측면에서, R200은C3-C6 알킬, 바람직하게는 네오펜틸, 3급-부틸 또는 이소프로필이다. 다른 구체예에서, R200은 C1-C4 알킬이다.
화학식 IX-d의 바람직한 화합물은 A가 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-인 것을 포함한다. 또한 A가 -C(O)-O-인 화합물이 바람직하다. 또한 A가 CH2-NR100-인 화합물이 바람직하다. 또한 A가 -CH2-S-, -CH2-S(O)-, 또는 -CH2-S(O)2-인 화합물이 바람직하다.
화학식 IX의 바람직한 화합물은 하나의 R200 그룹이 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C2-C6 알킬, 더 바람직하게는 C3-C5 알킬인 화합물을 포함한다.
또한 제2 R200 그룹이 존재하고 그것이 이미다졸, 티아졸릴, 옥사졸린, 테크라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤질, 또는 피리딜이고, 각각의 시클릭 그룹이 -R205, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다. 다른 측면에서, 이들은 할로겐 및/또는 C1-C4 알킬로 치환된다. 또한 제2 R200 그룹이 C1-C6 알킬인 화합물이 바람직하다. R100 및R101이 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬인 화합물이 또한 바람직하다.
다른 측면에서, R300이 메틸인 화학식 IX-d의 화합물이 바람직하다. 다른 측면에서, R300이 메틸이고, A가 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-인 경우이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 A-I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(A-I)
상기 식에서,
A 환은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에틸, 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc 및/또는 Rd 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서
Rc 및 Rd는 각각의 경우 독립적으로
C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C=N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 또는
OH; NO2; 할로겐; CO2H; C=N; -(CH2)0-4-CO-NR2lR22 이고, 여기서
R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 H; OH 및 -NH2로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; -C3-C7 시클로알킬; -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬); -C2-C6 알케닐; -C2-C6 알키닐; 1개의 이중 결합 및 1개의 삼중 결합이 있는 -C1-C6 알킬; R17; 및 R18로부터 선택되거나; 또는
-(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-R17; -(CH2)0-4-CO-R18; -(CH2)0-4-CO-R19; 또는 -(CH2)0-4-CO-R11이고 여기서
R17은 각각의 경우 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 및 테트라린일로부터 선택된 아릴 그룹이고, 여기서 상기 아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되는데, 이는 독립적으로
Cl-C3 알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, 및 -NR5R6, C=N, CF3, 및 Cl-C3 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
이들 각각이 F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는
할로겐; 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시; -NR2lR22; OH; C=N ; F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 또는 -CO-(Cl-C4 알킬); -S02-NR5R6; -CO-NR5R6; 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)이고;
R18은 각각의 경우 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속자졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴-, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 시놀리닐, 카바졸릴, 베타-카보린일, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤조이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐,디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐,디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속자졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐S-옥사이드, 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되는데, 이는 독립적으로
Cl-C3 알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, C≡N, CF3, 및 Cl-C3 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
이들 각각이 F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는
할로겐; 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시; -NR2lR22; OH; C≡N; F, Cl, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; -CO-(Cl-C4 알킬); -S02-NR5R6; -CO-NR5R6; 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)이고;
R19는 각각의 경우 독립적으로 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐,, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드, 또는 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드이고; 여기서 상기 R19 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되는데, 이는 독립적으로
Cl-C3 알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, C≡N, CF3, 및 Cl-C3 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
이들 각각이 F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는
할로겐; -C1-C6 알콕시; 1, 2 또는 3개의 F로 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시; OH; C≡N; -NR2lR22; F, Cl, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; -CO-(Cl-C4 알킬); -S02-NR5R6; -CO-NR5R6; -SO2-(C1-C4 알킬); 또는 O=이고;
Rll은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐이고, 여기서 각각의 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되는데, 이는 독립적으로 Cl-C6 알킬, Cl-C6 알콕시 및 할로겐이고; 또는
Rc 및 Rd는 각각의 경우 독립적으로 -(CH2)0-4-CO2R20; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; -(CH2)0-4-NR2lR22; -(CH2)0-4-R11; -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2 ; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬); C3-C7 시클로알킬 ; -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21; 또는 -(CH2)0-4 - C3-C7 시클로알킬이고; 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(R17), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(R18)로부터 선택되고; 또는
Rc 및 Rd는 각각의 경우 독립적으로 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 Cl-C3 알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고; 또는
A 환은 페닐, 나프틸, 테르라린일, 인다닐, 디히드로나프틸 또는 6,7, 8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐일로부터 선택된 방향족 탄화수소이고, 여기서 각각의 방향족 탄화수소는 1, 2, 3 또는 4개의 Rc 및/또는 Rd 그룹으로 임의로 치환되고 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있으며 이는:
C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는
-OH; -NO2; 할로겐; -CO2H; C≡N; -(CH2)0-4-CO-NR21R22; -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알키닐), -(CH2)0-4-CO (C3-C7 시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-R17; -(CH2)0-4-CO-R18; -(CH2)0-4-CO-R19; -(CH2)0-4-CO-R11; -(CH2)0-4-CO2R20; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; -(CH2)0-4-NR2lR22; -(CH2)0-4-R11; -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2 ; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3, 4 또는 5개의 F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬); C3-C7 시클로알킬 ; -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21; -(CH2)0-4 - C3-C7 시클로알킬이고; 또는
C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 Cl-C3 알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 Cl-C3 알킬, F, OH, SH, C≡N, CF3, C1-C6 알콕시, =O 및 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택되거나;
Ra 및 Rb는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C7 스피로사이클릴을 형성하는데, 이는 독립적으로 Cl-C4 알킬, Cl-C4 알콕시, 할로겐, CF3 또는 CN인 1 또는 2개 그룹으로 임의로 치환되고;
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, 여기서
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R1은 G-L-A-E-W-이고, 여기서
W는 결합, 부재 또는 -S-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-C4 알킬)이고;
E는 결합, 부재 또는 Cl-C3 알킬렌이고;
A는 부재, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이고 여기서 각각의 아릴 또는 시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환되고; 1 또는 2개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는 1 또는 2개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서
R100은 각각의 경우 NO2, C≡N, Cl-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -N(R)CO(R')R, -C02-R25, -NH-C02-R25, -O-(C2-C6 알킬)-CO2H, -NRR', -SR, CH2OH, -C (O)-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR', -S02NRR', CO2H, CF3, 할로겐, C1-C3 알콕시, -OCF3, -NH2, OH, CN, 할로겐, 및 -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH로부터 독립적으로 선택되고;
여기서
R25는 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-시클로알킬, -(CH2)0-2-이고, 여기서 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 또는 디 (C1-C6)알킬아미노 및 수소로부터 선택되고,
R 및 R'는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-아릴, 또는 -(CH2)0-2-시클로알킬이고, 여기서 각각의 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 또는 디 (C1-C6)알킬아미노로부터 선택되고;
R200은 각각의 경우 독립적으로 =0, Cl-C3 알킬, CF3, F, Cl, Br, I, Cl-C3 알콕시, OCF3, NH2, OH, 및 C≡N으로부터 선택되는데;
단 G가 부재인 경우, L은 결합 또는 부재이거나,
또는
L은 -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -C(R110)(R112)O-, -OC(R110)(R112)-, -N(R110)-, -CON(R110)-, -N(R110)CO-, - (R110)(R')-, -C(OH)R110-, -SO2NR110-, -N(R110)SO2-, -N(R110)CON(R112)-, N(R110)CSN(R112)-, -OCO2-, -NCO2-, 또는 -OCON (R110)-이고, 여기서
R110 및 R112는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4알콕시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고;
G는 부재이거나 -CO2H, -CO2( C1-C4 알킬), C1-C6 알콕시, -OH, -NRR', -C1-C6 할로알킬, -(C1-C10 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C10 알케닐, -C2-C10알키닐, 1개의 이중 결합과 1개의 삼중 결합이 있는 -C4-C10 알킬쇄, 1, 2 또는 3개의 R100으로 임의로 치환된 아릴, 1, 2 또는 3개의 R100으로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 Cl-C6 알킬로 부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-Cl0 알킬이거나;
G는 -(CH2)0-3-(C3-C7)시클로알킬이고 여기서 시클로알킬은 -CO2H, -CO2( C1-C4 알킬), C1-C6 알콕시, -OH, -NRR', -C1-C6 할로알킬, -(C1-C10 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 1 또는 2개의 이중 결합이 있는 -C2-C10 알케닐, 1 또는 2개의 삼중 결합이 있는 -C2-C10알키닐, 1개의 이중 결합과 1개의 삼중 결합이 있는 -C4-C10 알킬쇄, R100으로 임의로 치환된 아릴, R100으로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 모노(Cl-C6 알킬)아미노, 디(Cl-C6 알킬)아미노, 및 Cl-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나,
G는 -(CH2)0-4-아릴, -(CH2)0-4-헤테로아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로사이클이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴-(CH2)0-4-헤테로사이클 그룹은 1, 2 또는 3개의 R100으로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로사이클 그룹은 1 또는 2개의 R200으로 임의로 치환되거나;
G는 -C(R10)(Rl2)-CO-NH-Rl4 이고 여기서
R10 및 R12는 동일하거나 상이하고, H, -Cl-C6알킬, 아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 - (Cl-C4 알킬)-아릴; 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴; 헤테로사이클이 1, 2 또는 3개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 - ( C1-C4 알킬)-헤테로사이클; 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1 또는 2개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 헤테로사이클; 아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)1-4-OH, -(CH2)1-4-Y-(CH2)1-4-아릴; 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)1-4-Y-(CH2)1-4-헤테로아릴; 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -아릴, 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 - 헤테로아릴, 및 1, 2 또는 3개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 -헤테로시클로부터 선택되고, 여기서
Y는 -O-, -S-, -NH-,또는 -NH (C1-C6 알킬)이고;
R14는 H, -C1-C6 알킬, 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -아릴, 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 - 헤테로아릴, 및 1, 2 또는 3개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 -헤테로사이클, 아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 - (Cl-C4 알킬)-아릴; 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R100 그룹으로 임의로 치환된 -(C1-C4 알킬)-헤테로아릴; 헤테로사이클이 1, 2 또는 3개의 R200 그룹으로 임의로 치환된 - ( C1-C4 알킬)-헤테로사이클 또는 -(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH이고;
R2 및 R3은 -H, C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬- (CH2)0-4-R17 ; -(CH2)0-4-R18 ; 각각이 -F, -Cl, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; -F, -Cl, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(CH2) 0-4-C3-C7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
R5 및 R6는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소와 함께 각각의 경우 5 또는 6원 헤테로시클로알킬환을 형성하거나;
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 7개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R15는 각각의 경우 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, NH2, 및 -R26-R27로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 치환되고;
-R26-R27; 여기서
R26은 결합, -C(O)-, -SO2-, -C02-, -C(O)NR5-,및 -NR5C(O)-로부터 선택되고,
R27은 C1-C6 알킬, Cl-C6알콕시, 아릴Cl-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 비치환되거나 독립적으로 Cl-C4 알킬, Cl-C4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, -NR5R6, -C (O)NR5R6 인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 그룹으로 치환되고;
Z는 H; Cl-C6 알콕시; 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, NO2, CN, 및 NR5R6인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C6 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬이고; 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬 그룹은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다.
화학식 A-I의 바람직한 화합물은
R2 및 R3은 -H; C1-C4 알킬, 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 각각이 -F, -Cl, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐; 또는
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 7개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고; 여기서
R7은 H, -OH,-NH2, 페닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; -(C1-C2 알킬)-(C3-C8 시클로알킬); -(C1-C6 알킬)-0-(Cl-C4 알킬); C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐; 나프틸; 헤테로아릴; 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물을 포함한다..
화학식 A-I의 상응하게 바람직한 화합물은
R15는 각각의 경우 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알카노일로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 및 NH2, 및 -R26-R27로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 치환되고; -R26-R27에서
R26은 결합, -C(O)-, -SO2-, -C02-, -C(O)NR5-,및 -NR5C(O)-로부터 선택되고;
R27은 C1-C6 알킬, Cl-C6알콕시, 벤질로부터 선택되고 여기서 이들 각각은 비치환되거나 독립적으로 Cl-C4 알킬, Cl-C4 알콕시, 할로겐, 할로 Cl-C4알킬, 히드록시알킬, -C (O)NR5R6 , 또는 -NR5R6인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 그룹으로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-I의 상응하게 바람직한 다른 화합물은
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, 여기서
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-I의 상응하게 바람직한 또 다른 화합물은 화학식 A-I-1의 화합물, 즉,
Rc 및 Rd는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C=N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 니트로; 할로겐; CO2H; 시아노; -(CH2)0-4-CO-NR2lR22 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
R21 및 R22는 독립적으로 수소; C1-C6 알킬, 히드록실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 할로알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 1개의 이중 결합 및 1개의 삼중 결합이 있는 -C1-C6 알킬쇄, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴; 또는
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-페닐; -(CH2)0-4-CO-나프틸; -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴; -(CH2)0-4-CO-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO2R20이고, 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(페닐), -(CH2)0-2-(나프틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴)로부터 선택되고; 또는
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; -(CH2)0-4-NR2lR22; -(CH2)0-4-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2 ; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-할로(C1-C6 )알킬; -(CH2)0-4-O-(C1-C6 )알킬; C3-C8 시클로알킬 ;및 -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21; 또는
Rc 및 Rd는 독립적으로 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고; 여기서
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 A-I의 화합물을 포함한다.
화학식 A-I-1의 바람직한 화합물은 화학식 A-II의 화합물을 포함한다:
(A-II)
화학식 A-II의 바람직한 화합물은
R2 및 R3은 -H, C1-C3 알킬, 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 각각이 -F, -Cl, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐로 부터 독립적으로 선택되고; 여기서
R5 및 R6는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소와 함께 각각의 경우 5 또는 6원 헤테로시클로알킬환을 형성하거나;
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-0-(Cl-C4 알킬); C2-C4 알케닐; C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-II의 더욱 더 바람직한 화합물은
R15는 각각의 경우 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 알카노일,OCH3 으로 임의로 치환된 벤질, -C(0)-3급 부틸, 및 -CO2-벤질로부터 독립적으로 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-II의 상응하게 훨씬 더욱 더 바람직한 화합물은
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, 여기서
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-II의 훨씬 더 바람직한 화합물은 화학식 A-II-1의 화합물, 즉,
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 A-II의 화합물을 포함한다.
화학식 A-II-1의 바람직한 화합물은 화학식 A-III의 화합물이다:
(A-III)
화학식 A-III의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 A-III-1의 화합물, 즉 R1은 페닐, 페닐 C1-C6 알킬, 나프틸, 또는 나프틸 C1-C6 알킬이고, 여기서 페닐 또는 나프틸 그룹 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 A-III의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-1의 더욱 더 바람직한 화합물은 화학식 A-III-2의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C2-C4 알케닐; 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화학식 A-III-1의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-2의 바람직한 화합물은 화학식 A-III-3의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하는 화학식 A-III-2의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-2의 더욱 더 바람직한 화합물은 화학식 A-III-4의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 2 내지 5개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C2-C4 알케닐; 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화학식 A-III-2의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-1의 상응하게 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-III-5의 화합물, 즉
R2 및 R3은 -H; C1-C3 알킬, 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 부터 독립적으로 선택되는 화학식 A-III-1의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화학식 A-III-3, A-III-4, 및 A-III-5의 화합물은 화학식 A-III-6의 화합물, 즉
Ra 및 Rb는 Cl-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 -Cl-C6 알킬-NR5R6이거나;
Ra 및 Rb는 동일 탄소에 부착되어 C3-C7 스피로사이클을 형성하고;
R15는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-III-3, A-III-4, 및 A-III-5의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-6의 바람직한 화합물은 화학식 A-III-6a의 화합물, 즉
Rc 및 Rd는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되는 화학식 A-III-6의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-6의 다른 바람직한 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-NR21R22; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; 또는 -(CH2)0-4-NR2lR22 이고; 여기서
R21 및 R22는 독립적으로 수소; C1-C6 알킬, 히드록실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 할로알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-6의 더욱 더 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-페닐; -(CH2)0-4-CO-나프틸; -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴; -(CH2)0-4-CO-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO2R20이고, 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(페닐), -(CH2)0-2-(나프틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴)로부터 선택되고;
각각의 아릴 그룹 및 각각의 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 A-III-6의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-6의 더욱 더 바람직한 또 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-할로(C1-C6 )알킬; -(CH2)0-4-O-(C1-C6 )알킬; C3-C8 시클로알킬 ;및 -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21이고;
각각의 아릴 그룹 및 각각의 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III의 다른 바람직한 화합물은 화학식 A-III-7의 화합물, 즉
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 A-III의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-7의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 A-III-8의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, 또는 -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되는 화학식 A-III-7의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-8의 바람직한 화합물은 화학식 A-III-9의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하는 화학식 A-III-8의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-8의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-III-10의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 2 내지 5개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, 또는 -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되는 화학식 A-III-8의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-8의 더 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-III-11의 화합물, 즉
R2 및 R3은 -H; C1-C3 알킬, 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 부터 독립적으로 선택되는 화학식 A-III-8의 화합물을 포함한다.
더 바람직한 화학식 A-III-9, A-III-10, 및 A-III-11의 화합물은 화학식 A-III-12의 화합물, 즉
Ra 및 Rb는 Cl-C3 알킬, F, OH, C≡N, CF3, C1-C6 알콕시, 및 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-III-9, A-III-10, 및 A-III-11의 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-12의 바람직한 화합물은
Rc 및 Rd는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-12의 다른 바람직한 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-NR21R22; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; 또는 -(CH2)0-4-NR2lR22 이고; 여기서
R21 및 R22는 독립적으로 수소; C1-C6 알킬, 히드록실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 할로알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-12의 더욱 더 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-페닐; -(CH2)0-4-CO-나프틸; -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴; -(CH2)0-4-CO-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO2R20이고, 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(페닐), -(CH2)0-2-(나프틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로시클로아릴)및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴)로부터 선택되고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-12의 더욱 더 바람직한 또 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-할로(C1-C6 )알킬; -(CH2)0-4-O-(C1-C6 )알킬; C3-C8 시클로알킬 ;및 -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21이고;
각각의 아릴 그룹 및 각각의 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-III-6a의 바람직한 화합물은 화학식 A-IV의 화합물을 포함한다:
(A-IV)
화학식 A-IV의 바람직한 화합물은 R2 및 R3가 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 A-IV의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IV-1, 즉
Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1이 1, 2 또는 3개의 R50 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고;
R15가 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-IV의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IV-1의 바람직한 화합물은 화학식 A-IV-2, 즉
R1이 디할로페닐이고;
R2 및 R3가 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-IV-1의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IV-2의 바람직한 화합물은 화학식 A-V의 화합물을 포함한다:
(A-V)
상기 식에서,
hal은 각각의 경우 F, Cl, Br,및 I로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 A-V의 더 바람직한 화합물은 Rc가 Cl-C4 알킬 그룹인 화합물을 포함한다.
화학식 A-IV-2의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-VI의 화합물을 포함한다:
(A-VI)
상기 식에서,
hal은 각각의 경우 F, Cl, Br,및 I로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 A-VI의 더 바람직한 화합물은 Rc가 Cl-C4 알킬 그룹인 화합물을 포함한다.
화학식 A-IV-2의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-VII의 화합물을 포함한다:
(A-VII)
상기 식에서,
Rb는 H이다.
화학식 A-IV-2의 바람직한 또 다른 화합물은 화학식 A-VIII의 화합물을 포함한다:
(A-VIII)
화학식 A-I-1의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IX의 화합물, 즉
가 5 또는 6원헤테로아릴 그룹인 화학식 A-I-1의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-1의 화합물, 즉
R2 및 R3은 -H, C1-C3 알킬, 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 각각이 -F, -Cl, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, 및 -NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐로 부터 독립적으로 선택되거나;
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고; 여기서
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-0-(Cl-C4 알킬); C2-C4 알케닐; C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화학식 A-IX의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-1의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-2의 화합물, 즉
R15는 각각의 경우 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 알카노일,OCH3 으로 임의로 치환된 벤질, -C(0)-3급 부틸, 및 -CO2-벤질로부터 독립적으로 선택되는 화학식 A-IX-1의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-2의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-3의 화합물, 즉
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되거나;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, 여기서
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 A-IX-2의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-3의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-4의 화합물, 즉,
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 A-IX-3의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-4의 바람직한 화합물은 하기 화학식 A-IX-5의 화합물, 즉 화학식 A-X-4의 화합물을 포함한다:
(A-IX-5)
상기 식에서,
가 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸, 이속사졸 및 피롤릴로부터 선택된다.
화학식 A-IX-5의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-6의 화합물, 즉
R1은 페닐 C1-C6 알킬, 또는 나프틸 C1-C6 알킬이고, 여기서 페닐 또는 나프틸 그룹 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 A-IX-5의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-6의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-7의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C2-C4 알케닐; 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화학식 A-IX-6의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-7의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-8의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하는 화학식 A-IX-7의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-7의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IX-9의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 2 내지 5개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; C2-C4 알케닐; 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되는 화학식 A-IX-7의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-6의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IX-10의 화합물, 즉
R2 및 R3은 -H; 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C2-C6 알케닐; 및 -C02-(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서
R5 및 R6는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소와 함께 각각의 경우 5 또는 6원 헤테로시클로알킬환을 형성하는 화학식 A-IX-6의 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 A-IX-8, A-IX-9, 또는 A-IX-10의 화합물은 화학식 A-IX-11의 화합물, 즉
Ra 및 Rb는 Cl-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 할로겐, CN, OH, 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 -Cl-C6 알킬-NR5R6으로부터 독립적으로 선택되거나;
Ra 및 Rb는 동일 탄소에 부착되어 C3-C7 스피로사이클을 형성하고;
R15는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-IX-8, A-IX-9, 또는 A-IX-10의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-11의 바람직한 화합물은
Rc 및 Rd는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-11의 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-NR21R22; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; 또는 -(CH2)0-4-NR2lR22 이고; 여기서
R21 및 R22는 독립적으로 수소; C1-C6 알킬, 히드록실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 할로알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-11의 더욱 더 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-페닐; -(CH2)0-4-CO-나프틸; -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴; -(CH2)0-4-CO-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO2R20이고, 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(페닐), -(CH2)0-2-(나프틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로시클로아릴)및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴)로부터 선택되고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-11의 더욱 더 바람직한 또 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-할로(C1-C6 )알킬; -(CH2)0-4-O-(C1-C6 )알킬; C3-C8 시클로알킬 ;및 -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21이고;
각각의 아릴 그룹 및 각각의 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-5의 다른 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-12의 화합물, 즉
R1은 할로겐, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(O)R', -OC (=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 Cl-C10 알킬이거나;
R1은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, OCF3, C1-C4 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 화학식 A-IX-5의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-12의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-13의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, 또는 -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되는 화학식 A-IX-12의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-13의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-14의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 3 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하는 화학식 A-IX-13의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-13의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IX-15의 화합물, 즉
R2, R3 및 이들이 부착된 탄소 원자가 2 내지 5개의 탄소 원자의 카보사이클을 형성하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR7-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
R7은 H, 또는 -OH, -NH2, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되는 화학식 A-IX-13의 화합물을 포함한다.
화학식A-IX-13의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-IX-16의 화합물, 즉
R2 및 R3은 -H; 할로겐, -CF3, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C2-C6 알케닐; 및 -C02-(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서
R5 및 R6는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R5 및 R6는 이들이 부착된 질소와 함께 각각의 경우 5 또는 6원 헤테로시클로알킬환을 형성하는 화학식 A-IX-13의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16의 바람직한 화합물은 화학식 A-IX-17의 화합물, 즉,
Ra 및 Rb는 Cl-C3 알킬, F, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C6 알콕시, 및 -NR5R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-17의 바람직한 화합물은
Rc 및 Rd는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-17의 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-NR21R22; -(CH2)0-4-SO2-NR21R22; -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-O-R20; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R20)-CO-R21; 또는 -(CH2)0-4-NR2lR22 이고; 여기서
R21 및 R22는 독립적으로 수소; C1-C6 알킬, 히드록실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 할로알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(Cl-C2 알킬)- (C3-C7 시클로알킬); - (C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-17의 더욱 더 바람직한 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-Cl2 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-CO-페닐; -(CH2)0-4-CO-나프틸; -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴; -(CH2)0-4-CO-헤테로시클로알킬; -(CH2)0-4-CO2R20이고, 여기서
R20은 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(페닐), -(CH2)0-2-(나프틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로시클로아릴) 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴)로부터 선택되고;
각각의 아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-17의 더욱 더 바람직한 또 다른 화합물은
Rc 및 Rd는 -(CH2)0-4-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-Cs-N(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)2; -(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H; -(CH2)0-4-S-(R20); -(CH2)0-4-O-할로(C1-C6 )알킬; -(CH2)0-4-O-(C1-C6 )알킬; C3-C8 시클로알킬 ;및 -(CH2)0-4-N(-H 또는 R20)-S02-R21이고;
각각의 아릴 그룹 및 각각의 헤테로아릴 그룹은 각각의 경우 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 각각의 경우 독립적으로 R50 또는 =0인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R50은 각각의 경우 할로겐, OH, SH, CN,-CO-(C1-C4 알킬), -CO2-(C1-C4 알킬), -SO2-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -SO2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 시클로알킬 그룹은 Cl-C4 알킬, 할로겐, OH, SH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, NR7R8, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-4의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-X의 화합물을 포함한다:
(A-X)
화학식 A-X의 바람직한 화합물은 화학식 A-X-1의 화합물, 즉
R1은 페닐 C1-C6 알킬, 또는 나프틸 C1-C6 알킬이고, 여기서 페닐 또는 나프틸 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R50 그룹으로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-X의 화합물을 포함한다.
화학식 A-X-1의 바람직한 화합물은 화학식 A-X-2의 화합물, 즉
Ra 및 Rb는 H 또는 Cl-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
Ra 및 Rb는 동일 탄소에 부착되어 C3-C6 카보사이클을 형성하고;
R1은 1, 2 또는 3개의 R50 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고;
R15는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 A-X-1의 화합물을 포함한다.
화학식 A-X-2의 바람직한 화합물은 화학식 A-X-3의 화합물, 즉 R1이 디할로페닐인 화학식 A-X-2의 화합물을 포함한다.
화학식 A-IX-5, A-X 및 A-X-3의 바람직한 화합물은 하기 화학식 A-X-4의 화합물, 즉 화학식 A-IX-5, A-X 및 A-X-3의 화합물을 포함한다:
(A-X-4)
상기 식에서,
J는 각각의 경우 독립적으로 N 또는 CRC로부터 선택되고, 여기서
RC는 각각의 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되며;
단, 2개 이상의 J가 CRC 이다.
화학식 A-IX-5, A-X 및 A-X-3의 바람직한 다른 화합물은 화학식 A-X-5의 화합물, 즉 하기 구조를 갖는 화학식 A-IX-5, A-X 및 A-X-3의 화합물을 포함한다:
(A-X-5)
상기 식에서,
--- 는 단일 또는 이중 결합인데, 단 점선중 하나만이 이중 결합이고;
J는 각각의 경우 독립적으로 N, S, 0, 및 CRC로부터 선택되고, 여기서
RC는 각각의 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, SH, C≡N, CF3, Cl-C3 알콕시, 및 -NR5R6 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로부터 임의로 치환된 선택된 Cl-C6 알킬; 히드록시; 할로겐; -C2-C6 알케닐, 및 -C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
알케닐 또는 알키닐 그룹은 Cl-C3 알킬, 할로겐, 히드록시, SH, 시아노, CF3, C1-C3 알콕시, 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되며;
단, 1개 이상의 J가 CRC 이다.
기타 바람직한 화합물은 실시구체예 A-I 내지 A-X-5중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는데, 여기서
Z는 독립적으로 OH, 할로겐, Cl-C4 알콕시, CF3, OCF3, N02, CN, 및 NR5R6인 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되는 Cl-C6 알킬이다. 더 바람직하게는, Z는 Cl-C4이다. 기타 바람직한 실시 구체예에서, Z가 페닐, 벤질, 이미다졸릴, 또는 -Cl-C4-이미다졸릴이다.
또 다른 바람직한 화합물은 실시구체예 A-I 내지 A-X-5중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는데, 여기서 R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 바람직하게는, C1-C4 알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z, X, Rl, R2, R3, R15 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 목적 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환(AD)을 갖는 사람의 치료를 위해, 알츠하이머 질환으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 앓는 환자를 예방하기 위해, 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 경도 인지 장애(MCI)을 갖는 환자를 치료하기 위해, 한편, MCI에서 AD로 진행하는 환자의 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈을 치료하기 위해, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 단일성 및 재발성 대엽 출혈과 같은 이의 잠재적인 결과를 예방하기 위해, 혼합된 혈관 및 퇴행성 기원의 치매를 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행을 치료하기 위해 및 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공하고 당해 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 알츠하이머 질환인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는데 도움이 될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 경도 인지 장애인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 다운 증후군인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 더치 타입의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 퇴행성 치매인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환이 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 기존의 질환을 치료할 수 있다.
한 구체예에서, 치료 방법은 질환의 진행을 예방할 수 있다.
한 구체예에서, 당해 치료 방법은 경구 투여량에 대해 약 0.1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 비경구, 설하, 비강, 경막내 투여량에 대해 약 0.5 내지 약 100mg/일, 데포 투여 및 이식체 투여량에 대해 약 0.5mg/일 내지 약 50mg/일, 국소 투여를 위해 약 0.5mg/일 내지 약 200mg/일, 직장 투여를 위해 약 0.5mg 내지 약 500mg을 치료학적 유효량으로서 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 당해 치료 방법은 경구 투여량에 대해 약 1mg/일 내지 약 100mg/일 및 비경구 투여량에 대해 하루 약 5 내지 약 50mg의 치료학적 유효량을 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 당해 치료 방법은 경구 투여용으로 약 5mg/일 내지 약 50mg/일의 치료학적 유효량을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환(AD)을 갖는 사람의 치료를 위해, 알츠하이머 질환으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 앓는 환자를 예방하기 위해, 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 환자를 치료하기 위해, 한편, MCI에서 AD로 진행하는 환자의 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈을 치료하기 위해, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 단일성 및 재발성 대엽 출혈과 같은 이의 잠재적인 결과를 예방하기 위해, 혼합된 혈관 및 퇴행성 기원의 치매를 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행을 치료하기 위해 및 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은, 질환이 알츠하이머 질환인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키는데 도움이 될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 질환이 경도 인지 장애인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 질환이 다운 증후군인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 질환이 더치 타입의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 질환이 퇴행성 치매인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 사용은 질환이 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머 질환인 경우에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 당해 화합물의 사용은 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 메탄설폰산, CH3-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4이다), HOOC-CH=CH-COOH 및 페닐-COOH의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다.
본 발명은 또한 반응 혼합물에서 APP-695 아미노산에 대해 번호 매겨진 Met596 및 Asp597 사이의 부위 또는 이소타입 또는 이의 돌연변이의 상응하는 부위에서 반응 혼합물중에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단을 억제하기 위해, 동물에서 세포내, 아밀로이드 베타 펩타이드(베타)의 생성을 억제하기 위해 또는 뇌의 베타-아밀로이드 침적을 특징으로 하는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 베타 세크레타아제 활성을 억제하는 방법을 포함한다. 이들 방법 각각은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 또한 베타-세크레타아제를 유효 억제량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 노출시킴을 포함하는, 베타-세크레타아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 50μM 이하의 농도에서 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물을 사용한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 10μM 이하의 농도에서 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물을 사용한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 1μM 이하의 농도에서 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물을 사용한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 10nM 이하의 농도에서 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물을 사용한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 베타-세크레타아제를 실험관내에서 당해 화합물과 노출시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 베타-세크레타아제를 세포내에서 당해 화합물과 노출시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 베타-세크레타아제를 동물 내에서 당해 화합물과 노출시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 베타-세크레타아제를 사람에서 당해 화합물과 노출시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명은 또한 반응 혼합물을 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시킴을 포함하는, 반응 혼합물에서 APP-695 아미노산에 대해 번호 매겨진 Met596 및 Asp597 사이의 부위 또는 이소타입 또는 이의 돌연변이의 상응하는 부위에서 반응 혼합물중에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단을 억제하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 APP-751 이소타입에 대해 번호 매겨진 Met 652과 Asp653의 사이, APP-770 이소타입에 대해 번호 매겨진 Met 671과 Asp672의 사이, APP-695 샌드위치 돌연변이의 Leu596과 Asp597 사이, APP-751 샌드위치 돌연변이의 Leu652와 Asp653 사이 또는 APP-770 샌드위치 돌연변이의 Leu671과 Asp672 사이의 절단부위를 사용한다.
한 구체예에서, 당해 방법은 시험관내에서 당해 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 구체예에서, 당해 방법은 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
일 구체예에서, 본 방법은 상기 반응 혼합물을 동물 세포내에서 노출시킨다.
일 구체예에서, 본 방법은 상기 반응 혼합물을 인간 세포내에서 노출시킨다.
또한, 본 발명은 세포에 유효 억제량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 세포내에서 아밀로이드 베타 펩티드(A 베타)의 생성을 억제하기 위한 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 방법은 동물에 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 방법은 인간에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 동물에 유효 억제량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 동물내에서 아밀로이드 베타 펩티드(A 베타)의 생성을 억제하기 위한 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 방법은 인간에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 유효 치료량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 뇌에서 베타-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 방법은 50 마이크로몰 미만의 농도에서 효소 활성을 50% 억제하는 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 10 마이크로몰 이하의 농도에서 효소 활성을 50% 억제하는 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 1 마이크로몰 이하의 농도에서 효소 활성을 50% 억제하는 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 10 나노몰 이하의 농도에서 효소 활성을 50% 억제하는 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 약 0.1 내지 약 1000 mg/일 범위의 치료량으로 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 약 15 내지 약 1500 mg/일 범위의 치료량으로 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 약 1 내지 약 100 mg/일 범위의 치료량으로 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 약 5 내지 약 50 mg/일 범위의 치료량으로 화합물을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 상기 질병이 알츠하이머 질병인 경우에 사용된다.
일 구체예에서, 본 방법은 상기 질병이 경도 인식 장애, 다운증후군, 또는 더치 타입 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 사용된다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염과 착화된 베타-세크라타아제를 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 착물을 생성하기에 적당한 조건하에 반응 혼합물내에서 베타-세크라타아제를 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하여 베타-세크라타아제 착물을 생성하는 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 방법은 시험관내에서 노출시키는 것을 이용한다.
일 구체예에서, 본 방법은 세포인 반응 혼합물을 이용한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 성분 파트가 용기에 담겨진 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 집합 가능한 성분 파트들을 포함하는 성분 키트를 포함한다.
일 구체예에서, 본 성분 키트는 동결건조된 화합물을 포함하고, 하나 이상의 추가의 성분 파트는 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명은 다수의 용기를 포함하는 용기 키트를 포함하고, 각 용기는 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 구체예에서, 본 용기 키트는 경구 전달에 적합한 각 용기를 포함하며, 정제, 젤 또는 캡슐을 포함한다.
일 구체예에서, 본 용기 키트는 비경구 전달에 적합한 각 용기를 포함하며, 데파트 생성물, 시린지, 앰플, 또는 바이알을 포함한다.
일 구체예에서, 본 용기 키트는 국부 전달에 적합한 각 용기를 포함하며, 패치, 메디패드, 연고 또는 크림을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 항산화제, 항염증제, 감마 세크라타아제 억제제, 신경영양제, 아세틸 콜린 스테라제 억제제, 스타틴, A 베타 펩티드, 및 항-A 베타 항체로부터 선택된 하나 이상의 치료 시약을 포함하는 시약 키트를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 불활성 희석제, 또는 식용 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 조성물은 오일인 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제 또는 길단트(gildant)를 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 크림, 연고 또는 패치에 배치된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 알츠하이머 질병을 치료하고 예방하는데 유용한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 본원에 포함된 기타 화학식의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화합물의 화학 구조에 대한 지식만에 기초하여 당업자가 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 화학은 당업자에게 공지되어 있다. 사실, 본 발명의 화합물을 제조하는데 하나 이상의 공정이 존재한다. 제조 방법의 특정예는 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어, J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906; J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353; J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531; J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155; 및 여기에서 인용된 문헌을 참조하라. 또한, USP No. 6,150,530; 5,892,052; 5,696,270; 및 5,362,912, 및 여기에서 인용된 문헌을 참조하라. 이들은 본원에 참고로서 포함되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 많은 다양한 공정 중 하나의 예가 반응식 Ⅰ에 개시되어 있다.
반응식 Ⅰ
여기에서, R1, X 및 Z는 상기 및 하기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅰ은 출발 물질로서 임의로 치환된 벤조산을 사용하여 RC가 이소티오크로만 2,2-디옥사이드인 경우의 화합물을 제조하는 것을 도시한다. 당업자는 임의로 치환된 벤질 할라이드 또는 벤질 알콜이 또한 출발 물질로서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 Ⅰ에서, 벤조산이 환원되어 벤질 알콜이 되고, 이어서 벤질 할라이드로 전환된다. 대안적으로, 벤질 알콜은 예를 들어 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈기를 포함하도록 전환될 수 있다. 그 후, 벤질 화합물은 술파이드와 반응하여 티오에테르를 형성한다. 이어서, 카르복실 에스테르는 가수분해되어 카르복실산을 형성하며, 이것은 이후 고리화 반응 조건으로 처리하여 바람직한 비시클릭 고리 시스템을 형성한다. 고리화는 루이스 산, 폴리인산, 또는 P2O5을 이용하여 수행될 수 있다. 고리화를 유효하게 하는 기타 적당한 시약은 당업계에 공지되어 있다.
수득된 비시클릭 술파이드는 산화되어 술폰을 형성한다. 케토 기는 환원성 아민화를 통해 직접 아민으로 전환되거나, 간접적으로 옥심을 생성하여 그 후 환원되어 아민이 된다. 전이금속 촉매 및 수소 또는 기타 환원제, 예를 들어 NaBH4, LiAlH4, 또는 NaCNBH3가 환원을 유효하게 사용될 수 있다.
수득된 아민은 에폭시드를 개환시켜 커플링된 생성물을 형성하는데 사용된다. 그 후, 커플링된 생성물은 탈보호되어 유리 아민을 형성하고, 이것은 아실화되거나 술포닐화되어 원하는 최종 생성물을 생성한다. 반응식 Ⅰ에서, Boc 보호기의 사용이 도시되었으나, 당업자는 다른 보호기 예를 들어 CBz, 벤질 또는 다른 것이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 Ⅱ
반응식 Ⅱ는 분자의 1,3-디아미노프로판 부분내 3-위치 질소원자 상에 비-수소 R15기를 도입시키는 것을 도시하고 있다. 유리 질소는 커플링제, 예를 들어 DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DIC (1,3 디이소프로필 카르보디이미드, EDCI (1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드), BBC (1-벤조트리아졸-1-일옥시-비스(피롤리디노)우로늄 헥사플루오로포스페이트), BDMP (5-(lH-벤조트리아졸-1-일옥시)-3,4-디하이드로-1-메틸 2H-피롤륨 헥사클로로안티모네이트) BOMI (벤조트리아졸-1-일옥시-N,N-디메틸메탄이미늄 헥사클로로안티모네이트), HATU (0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HAPyU = 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트인 HBTU, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(펜타메틸렌)우로늄 에트라플루오로보레이트인 TAPipU, AOP (0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BDP (벤조트리아졸-1-일 디에틸 포스페이트), B0P (1-벤조트리아졸리옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyAOP (7-아조벤조트리아졸리옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP (1-벤조트리아졸리옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TDBTU (2-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TNTU (2-(5-노르보넨-2,3-디카르복스이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우료늄 테트라플루오로보레이트), TPTU (2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TSTU (2-숙신이미도-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), BEMT (2-브로모-3-에틸-4-메틸 티아졸륨 테트라플루오로보레이트), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드), BroP (브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BTFFH (비스(테트라메틸렌플루오로포름아미디늄) 헥사플루오로포스페이트), ClP (2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트), DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온), Dpp-Cl (디페닐포스피닉 클로라이드), EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린), FDPP (펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트), HOTT (S-(1-옥시도-2-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸티오우로늄 헥사플루오로포스페이트), PyBrOP (브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플르오로포스페이트), PyCloP (클로로트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TFFH (테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트), 및 TOTT (S-(1-옥시도-2-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸티오우로늄 테트라플루오로보레이트)와 함께 친전자체, 무수물 또는 케톤 및 환원제, 산 클로라이드, 산과 반응하여 일치환된 생성물을 생성하며, 이것은 그 후 탈보호되고 "X-Z" 기에 커플링된다. 역으로,일치환된 생성물이 탈보호될 수 있으며, 유리 질소는 커플링제, 예를 들어 상기 예시된 것과 함께 친전자체, 무수물 또는 케톤 및 산화제, 산 클로라이드, 산 무수물 또는 산과 반응하여 이치환된 생성물을 생성하며, 이것은 그 후 "X-Z" 기에 커플링된다.
반응식 Ⅲ
반응식 Ⅲ은 이소티오크로만 2,2-디옥사이드 스캐폴드상에 3차 아민 (R이 수소가 아님) 또는 2차 아민 (R이 수소임)를 도입시키는 것을 도시하고 있다. 첫째로, 술포-케톤은 예를 들어 그리나드 시약 또는 다른 알킬화제를 사용하여 알킬화되어 3차 알콜을 생성하며, 이것은 이후에 이탈기로 전환된다. 당업자는 많은 가능한 이탈기가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정예로서, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 트리플레이트, 메실레이트, 파라톨루엔 술포네이트, 노실레이트, 및 브로실레이트가 있다. 이탈기는 그 후 아지드 예를 들어 DPPA 또는 NaN3를 사용하여 대치된다. 치환된 아지드가 비치환된 아지드 대신에 사용될 수 있다. 대안적으로, 원하는 화합물이 먼저 알콜을 이탈기로 전환시키지 않고 직접 알콜로부터 생성될 수 있다. 그러한 변형은 문헌에서 가용한 절차에 따라 종래 SN1 조건을 이용하여 즉시 성취될 수 있다.
수득된 아지드는 그 후 환원되어 원하는 아민을 생성한다. 원하는 변형을 가능하게 하는 많은 환원제가 공지되어 있다. 예를 들어, H2 및 Pd, H2 및 Pt, NaBH4, 및 NaCNBH3가 있다. 보다 강력한 환원제로서 예를 들어 LiAlH4 및 DIBAL이 사용될 수 있으나, 술폰이 또한 환원될 수 있다. 술폰이 환원되는 경우, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 MCPBA를 사용하여 재산화될 수 있다.
반응식 Ⅳ
반응식 Ⅳ에 도시된 바와 같이, 스피로고리는 강한 염기의 존재하에 화합물을알킬화시켜 생성될 수 있다. 강한 염기의 예로는 LDA, KHMDS, 및 3차-부틸 리튬이 있다. 당업자는 많은 다른 염기가 출발 물질을 탈양성자화시켜 원한느 변형을 유효하게 하기에 충분히 강하다는 것을 이해할 것이다.
알킬화제가 형성되는 스피로고리의 크기를 결정한다. 디브로모 에탄, 디요오도에탄, 또는 브로모 요오도에탄이 스피로시클로프로필 화합물을 생성할 것이며, 여기에서 n은 1이다. 그러나, 보다 긴 알킬 사슬은 보다 긴 스피로시클로알킬 화합물을 생성한다. 예를 들어, 1,5-디할로펜탄은 스피로시클로헥실 화합물을 생성하며, 여기에서 n은 4이다. 디할로 화합물이 설명되었더라도, 당업자는 다른 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 및 노실레이트가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이탈기는 이것에 제한되지 않지만, 동등하다.
반응식 Ⅴ
반응식 Ⅴ는 출발 물질로서 임의로 치환된 살리실릭 에스테르를 사용하여 플로렌 유도체를 제조하는 것을 도시하였다. 상업적으로 가용하지 않은 치환된 살리실릭 에스테르는 유기 합성 분야에서 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 수득될 수 있다. 그러한 방법으로는, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐화 [Rozen and Lerman (J. Org. Chem. 1993, 239-2400], 스즈키 커플링 [Miyaura and Suzuki (Chem. Rev. 1995, 2457-2483)], 소나가쉬리 커플링 [Sonagashira (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction, 1998, Wiley-VCH publishers)], 네기쉬 커플링 [Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445-1453)], 스틸 크로스-커플링 [Littke et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 2411-2413)], 헤크 커플링 [Whitcombe et al. (Tetrahedron 2001, 7449-7476)], 아미노화 [Wolfe et al. (J. Org. Chem. 2000, 1144-1157)], 산화 [Fu and Littke (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4177-4211)] 및 카르보닐화 [Cai et al. (J Chem Soc, Perkin Trans 1 1997, 2273-2274)]가 있다. 당업자는 임의로 치환된 오르토 할로 벤조에이트가 출발 물질로서 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 화학식 (1)의 페놀은 불활성 용매 중에서 트리플레이팅원 및 염기를 이용하여 즉시 트리플레이트로 전환된다. 트리플레이팅원으로서는, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드가 있다. 염기로는 이것에 제한되는 것은 아니지만, 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민), 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-루티딘) 또는 알칼리 금속 수화물 (바람직하게는 수소화나트륨)가 있다. 불활성 용매로는, 이것에 제한되는 것은 아니며, 아세토니트릴, 디알킬 에테르 (바람직하게는 디에테르 에테르), 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬술폭사이드 (바람직하게는 디메틸술폭사이드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸 (바람직하게는 디클로로메탄)이 있다. 바람직한 반응 온도 범위는 0℃ 내지 실온이다. 이러한 전환의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 또는 분광분석법으로 관측된다.
트리플레이트는 불활성 용매 내에서 염기의 존재 또는 부재하에 금속 촉매의 존재하에 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르로 처리되어 (여기에서 X는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)와 등가이며, 여기에서 Ra와 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이고, Ra와 Rb는 함께 저급 알킬렌 즉, C2-C12이다) 바이아릴을 생성한다. 금속 촉매는, 이것에 제한되지 않으며, Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착물 (예를 들어 Cu(OAc)2, Pd(OAc)4, NiCl2(PPh3)2)가 있다. 염기로는, 이것에 제한되지 않으며, 알칼리 토류 금속 탄산염, 알카리 토류 중탄산염, 알카리 토류 금속 수산화물, 알카리 금속 수화물 (바람직하게는 수소화나트륨), 알카리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘)이 있다. 불활성 용매로는, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 디알킬 에테프 (바람직하게는 디에테르 에테르), 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬술폭시드 (바람직하게는 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸 (바람직하게는 디클로로메탄), 알킬 알콜 (바람직하게는 메틸 알콜 또는 에틸 알콜), 또는 물이 있다. 바람직한 반응 온도 범위는 실온 내지 사용되는 용매의 비점이다. 상업적으로 가용하지 않은 보론산 또는 보론산 에스테르는 참고문헌[Gao, et al. (Tetrahedron 1994, 50, 979-988)]에 기술된 대응하는 임의로 치환된 아릴 할라이드로부터 수득될 수 있다. 커플링 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광분석법으로 관측된다.
대안적으로, 트리플레이트는 참고문헌[Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445-1453)에 개시된 유기아연 시약으로 처리된다.
유기 합성 분야의 당업자는 상기 커플링 파트너의 성질이 역전될 수 있고, 커플링 반응이 상기와 실질적으로 동일한 방식으로 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
바이아릴 에스테르는 가수분해되어 카르복시산을 형성한다. 가수분해 반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 친숙한 폭 넓은 조건하에서 수행될 수 있다. 가수분해 반응은 염기, 예를 들어, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 수산화리튬 및 수산화나트륨의 존재하에 수행된다. 통상적인 용매로서, 이것에 제한되지 않지만, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 알킬 알콜 (메틸 알콜 및 에틸 알콜 포함) 및 물이 있다. 반응은 실온 내지 사용되는 용매의 비점의 온도 범위에서 성공적으로 수행된다. 가수분해 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광분석법으로 관측된다.
카르복실산을 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다양한 조건하에서 고리화 반응을 시켜 목적하는 3환을 형성할 수 있다. 고리화 반응은 산성 시약의 존재하에 수행된다. 황산, 염산, 메탄설폰산, 및 폴리인산을 포함하나 이에 제한되지 않는 브뢴스테드산 또는 삼염화 알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석을 포함하나 이에 제한되지 않는 루이스산이 이러한 전환반응을 수행하는데 유용하다. 반응은 순수한 상태에서 또는 공용매를 첨가하여 수행될 수 있다. 전형적인 공용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 실온 내지 사용된 용매의 비점 온도에서 성공적으로 수행될 수 있다. 가수분해 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
대안적으로, 카르복실산은 알더 등(Alder, et al)의 문헌(Justus Liebigs Ann. Chem. 1950;230-238), 스틸 및 리비(Stiles and Libbey)의 문헌(J. Org. Chem 1957,1243-1245) 및 라드 등(Ladd, et al.)의 문헌(J. Med. Chem. 19861904-1912)에 교시된 바와 같이 상응하는 활성화된 산 중간체를 거쳐 고리화될 수 있다.
케톤은 상응하는 옥심으로 전환될 수 있다. 축합 반응은 히드록실아민(일반식 RONH2, 여기서 R = H, Cl-C4)의 존재하에 비활성 용매중에서 염기의 존재 또는 비존재하에 수행된다. 염기는 알칼리토금속의 탄산염, 알칼리토금속의 중탄산염, 알칼리토금속의 수산화물, 알칼리금속의 수소화물(바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리금속의 알콕시화물(바람직하게는 에톡시화나트륨 또는 메톡시화 나트륨), 트리알킬아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민), 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용된 용매의 비점 온도 범위이다. 축합 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
상응하는 옥심을 목적 아민으로 환원시키는 반응은 비활성 용매중에서 환원제의 존재하에 진행된다. 적합한 환원제는 수소 또는 수소화물 공여제의 존재 또는 부재하에 전이금속을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수소를 첨가하거나 첨가하지 않고 촉매적으로 사용될 수 있거나 사용될 수 없는 전이금속은 또는 비첨가에 의해 전이금속 Pd, Pt 및 Zn을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수소화물 공여제는 BH3, NaBH4, LiBH4, NaCNBH3 및 LiAlH4를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위이다. 환원 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
당업자는 상기 간접적인 방법에 대해 대안적으로, 케톤이 데이 등(Dei et al.)의 문헌(Bioorg. Med. Chem. 2001, 2673-2682)에 교시된 바와 같은 환원적 아민화에 의해 직접 상응하는 아민으로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
생성된 화학식(2)의 아민은, 비활성 용매중에서 촉매의 존재 또는 부재하에, Boc 보호된 에폭사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 화학식(3)의 보호된 에폭사이드로 처리될 수 있다. 촉매는 Yb, Sn, Ti, B 및 Cu의 염 또는 복합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위이다. 커플링 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
커플링되어 생성된 화학식(4)의 생성물은, 비활성 용매중에서 산성 첨가제로 처리함으로써 탈보호되어 아민을 형성할 수 있다. 산성 첨가제는 TFA, HCl, HBr, AcOH, 및 트리클로로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온 범위이다. 탈보호 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
생성된 아민은 산으로 처리되어 화학식(5)의 최종 생성물을 형성할 수 있다. 상기 전환은 비활성 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에 산(또는 등가물) 및 커플링 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 커플링 시약은 DCC, EDC, HBTU, HATU, CDI, 및 PyBOP을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염기는 알칼리토금속의 탄산염, 알칼리토금속의 중탄산염, 알칼리토금속의 수산화물, 알칼리금속의 수소화물(바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리금속의 알콕시화물(바람직하게는 에톡시화나트륨 또는 메톡시화 나트륨), 트리알킬아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민), 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온 범위이다. 축합 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
대안적으로, 생성된 아민은 활성화된 아실화제로 처리되어 화학식(5)의 최종 생성물을 형성할 수 있다. 상기 전환은 활성 아실화제를 사용하고 염기의 존재 및 부재하에 비활성 용매중에서 수행될 수 있다. 활성 아실화제는 아실 할라이드, 아실 아미다졸, 아실 무수물(대칭 및 비대칭) 및 아실 옥심을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염기는 알칼리토금속의 탄산염, 알칼리토금속의 중탄산염, 알칼리토금속의 수산화물, 알칼리금속의 수소화물(바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리금속의 알콕시화물(바람직하게는 에톡시화나트륨 또는 메톡시화 나트륨), 트리알킬아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민), 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드(바람직하게는, 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔), 할로알칸(바람직하게는 디클로로메탄), 또는 알킬 알코올(바람직하게는 메틸 알코올 또는 에틸 알코올) 또는 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온 범위이다. 축합 반응의 진행은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 크로마토그래피법 및 분광광도법에 의해 모니터링된다.
반응식 VI
반응식 VI
상기 및 하기에서 기술하는 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 상기 도시된 바와 같은 화학식(11)의 화합물을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 출발 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 공정 화학은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학식(11)의 화합물을 제조하는 적합한 방법은 상기 반응식 VI에 기재되어 있다.
반응식 VI은 용이하게 입수할 수 있는 6-요오도-크로만-4-올(6)을 출발 물질로 사용하여 목적 화합물을 제조하는 방법을 예시하고 있다(참조, Synthesis, 1997,23-25). 당업자는 화학식(7)의 알코올 작용기를 목적 아미노 화합물로 전환하기 위한 여러 가지 방법이 있음을 인지할 것이다. 반응식 VI에서, 알코올(6)은 먼저 메탄 설포닐 클로라이드로 활성화되고 생성된 메실레이트가 아지드화 나트륨 NaN3으로 치환된다. 알코올을 아지드로 전화시키는 다른 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 생성된 아지드는 후속하여 THF 및 물의 혼합물중에서 트리메틸포스핀을 사용하여 환원된다. 당업자는 아지드를 해당 아민으로 환원시키기 위한 여러 가지 방법을 인지할 것이다. 예를 들어, 문헌(Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999) 참조할 수 있다. 아지드의 환원으로 아민(7)의 에난티오머의 혼합물이 생성된다. 이러한 에난티오머 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄염의 저온 재결정화 또는 키랄 제조용 HPLC, 가장 바람직하게는 시판되는 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
생성된 아민(7)은 에폭시드(8)을 개환시켜 보호된 (6-요오도-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노 프로필 카바메이트(9)를 수득하기 위해 사용된다. 에폭사이드(8)를 개환시키기 위한 적합한 반응 조건은 광범위한 통상 비활성 용매중에서 반응을 수행하는 것을 포함한다. C1-C6 알코올 용매가 바람직하고, 이소프로필 알코올이 가장 바람직하다. 반응은 20 내지 25℃에서 사용된 알코올의 환류 온도에 이르는 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응을 수행하기 위한 바람직한 온도 범위는 50℃ 내지 사용된 알코올의 환류 온도이다.
보호된 요오도-크로멘(9)은 아민 보호기의 제거에 관해 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아민으로 탈보호된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 적합한 방법은 보호기의 성질에 따라 달라진다. 특정 보호기의 성질을 알고 있는 당업자는 어떠한 시약이 이의 제거에 바람직한지 인식하고 있다. 예를 들어, 보호된 요오도-크로만을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1/1) 혼합물중에 용해시킴으로써 바람직한 보호기 BOC를 제거하는 것이 바람직하다. 완료시, 용매가 감압하에 제거되어 상응하는 아민(상응하는 염, 즉 트리플루오로아세트산염으로서)을 수득하고 이를 추가 정제없이 사용한다. 그러나, 요망되는 경우, 아민은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 또한, 염이외의 형태가 요망되는 경우에는, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 염을 온화한 염기성 조건으로 처리하여 유리 염기 아민을 제조함으로써 이를 수득할 수 있다. 추가의 BOC 탈보호 및 다른 보호기에 대한 탈보호 조건은 문헌(T. W. Green and P. G. M. Wuts in Protecting Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sons,1999)에서 찾아볼 수 있다.
그 다음, 아민을 당업자에게 공지된 질소 아실화 방법에 의해 적당히 치환된 아미드 형성제 Z-(CO)-Y와 반응시켜 커플링된 아미드(10)를 생성시킨다. 아민을 아미드 형성제 Z-(CO)-Y와 반응시키기 위한 질소 아실화 조건은 당업자에게 공지되어 있고 문헌(R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p.981, 979, and 972)에서 찾아볼 수 있다. Y는 -OH (카르복실산) 또는 할라이드(아실 할라이드), 바람직하게는 염소, 아미다졸(아실 아미다졸), 또는 혼합 무수물을 생성하기에 적합한 기를 포함한다.
아실화된 요오도-크로멘(10)은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 적절한 작용기를 갖는 유기금속성 R200M과 커플링되어 화학식(11)을 형성한다. 당업자는 다양한 알킬기 및 아릴기를 방향족 요오다이드에 커플링시키기 위한 여러 가지 방법을 인식할 것이다. 예를 들어, 문헌(L. S. Hegedus Transition Metals in. the Synthesis of Complex Organic Molecules, University Science, 1999)을 참조할 수 있다.
반응식 VII
반응식 VI는 4-아미노크로만까지의 대안적인 경로를 제시하고 있으며, 이 방법은 화학식(11)의 화합물을 제조하는데 유용하다. 화학식(16)의 아민은 적당한 작용기를 갖는 유기금속화합물을 6-요오도-크로만-4-올(12) 또는 화학식(14)의 적절히 보호된 요오도아미노 크로만과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 커플링된 생성물을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 추가로 처리하여 화학식(16)의 목적하는 아민을 궁극적으로 수득한다. 이 시점 이후로부터의 화학은 이후 화합물(9)를 화합물(10)으로 전환시키기 위한 반응식 VIII에서 기술된 일반적 설명에 따른다.
반응식 VIII
반응식 VIII은, 반응식 VI 및 VII에서 기술한 일반적 설명을 따를 때, 화학식(10)의 화합물을 생성하는 화학식(9)의 아민에 대한 다른 일반적인 제조방법을 예시한다. 이 시점 이후로부터, 화학은 반응식 VI 및 VII에서 설명된 것과 실질적으로 동일하다.
반응식 IX
반응식 IX은 다양한 출발 물질로부터 다양한 5H-티오피라노피리미디논의 합성을 예시한다. 적합한 반응 조건을 예를 들어 문헌(J. Heterocycl. Chem., 21 (5),1437-40 ; 1984)에 기술되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
피리미딜 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 피리미딜 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다. 모든 참고문헌은 모든 목적으로 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
반응식 X
반응식 X은 다양한 1H-티오피라노피리디논의 합성을 예시한다. 적합한 반응 조건은 예를 들어 문헌(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (7), 1501-5; 1984)에 기술되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
피리딜 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 피리딜 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다.
반응식 XI
주: 1) 초기에 가열하면서 교반한 후 포토켐
반응식 XI은 다양한 출발 물질로부터 다양한 티에노티오피라논의 합성을 예시한다. 적합한 반응 조건은 예를 들어 문헌(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry,(18), 2639-2644; 1999)에 기술되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
티에노 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 티에노 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다.
반응식 XII
반응식 XII는 황함유 고리내로 작용기를 도입하는 방법을 예시한다. 적합한 반응 조건은 예를 들어 미국 특허 제4,734,431호에 기술되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
피라졸 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 피라졸 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다.
반응식 XIII
반응식 XIII는 이속사졸 및 피라졸 함유 바이시클릭 고리계의 제조 방법을 예시한다. 적합한 반응 조건은 예를 들어 문헌(J. Heterocycl. Chem. , 21 (5), 1437-40; 1984)에 기술되어 있다. 당업자는 상기 고리계에 작용기를 도입하기 위하여 다양한 시약이 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 치환된 히드라진은 시판되고 있고 치환된 피라졸을 제조하는데 사용될 수 있다. 또한, 표준 반응, 예를 들어 알킬화 및 할로겐화는 당분야에 공지되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
피라졸 또는 이속사졸 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 피라졸 및 이속사졸 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다.
반응식 XIV
반응식 XIV는 푸란 함유 바이시클릭 고리계의 형성을 예시한다. 적합한 반응 조건은 예를 들어 문헌(J. Heterocycl. Chem., 13 (2), 365-7; 1976)에 기술되어 있다.
당업자는 설파이드를 산화제, 예를 들어 파라클로로벤조산(MCPBA) 또는 옥손으로 처리하면 설폭사이드 또는 설폰이 생성된다는 것을 이해할 것이다. 설파이드를 연속하여 산화시켜, 즉 설폭사이드를 생성 분리시킨 후, 이를 설폰으로 산화시키거나, 설파이드로부터 설폰을 직접 생성시킬 수 있다. 케톤의 추가 조작은 본 출원에서 기술된다.
푸릴 고리는 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 치환될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 푸릴 고리는 알킬화, 할로겐화, 아실화 및/또는 니트로화될 수 있다. 문헌(Organic Transformations by Richard C. LaRock)을 참조할 수 있다.
테트라히드로퀴놀린 부분을 포함하는 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 일반적인 반응식은 또한 테트라히드로퀴놀린 화합물 합성에 유용할 수 있다.
반응식 XV
일반적인 합성 반응식의 설명
아닐린 TQ-1은 할라이드 TQ-2B 또는 아크릴레이트 TQ-2A로 알킬화되어 TQ-3를 형성한다. TQ-3는 그 후, 강산 또는 루이스산으로 0℃ 내지 140℃의 온도에서 처리되며, 바람직하게는 오산화인 및 메탄설폰산으로 130℃에서 처리되어 케톤 TQ-4를 형성한다. TQ-4의 질소는 그 후, 대부분이 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts,3rd edition, 1999, Wiley-Interscience)에 열거되어 있는 보호기로 보호되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 R-Z을 사용하여 알킬기, 아실기, 또는 설포닐기로 치환되어, 보호된 케톤 TQ-5을 형성한다. TQ-5를 제조하는 대안적인 방법은 TQ-4 (R'는 수소)로부터 출발한다. N-브로모석신이미드, N-요오도석신이미드, 디브로마틴 등과 같은 할로겐화 시약으로 할로겐화하면 TQ-4a(R'는 바람직하게는 브롬 또는 요오드)가 수득된다. 네기시(Negishi)의 문헌(Tet. Lett. 1983,3823), 후오(Huo)의 문헌 (Org. Lett. 2003,423)에 기술되고 노켈(Knochel) 등의 문헌(Tetrahedron 1998, 8275)에서 검토된 교차 커플링 조건하에 TQ-4a를 처리하면 TQ-4b(R'는 알킬)가 수득된다. TQ-4b를 상기 기술된 바와 같이 R-Z으로 추가로 처리하면 TQ-5가 수득된다. 보호된 케톤 TQ-5는 그 후 R기의 성질에 따라 선택될 수 있는 여러 가지 방법에 의해 아민 TQ-7로 전환된다. 제1방법에서, TQ-5는 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 용매중에서 염기 및 촉매량의 산의 존재하에, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 히드록실아민으로 처리되어 옥심 TQ-6를 형성한다. TQ-6는 그 후, 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐을 사용하고, 대기압 내지 100PSI(pounds per square inch) 범위의 압력에서 수소하에 환원되어 아민 TQ-7을 형성한다. 대안적으로, 보호된 케톤 TQ-5는 당업자에게 공지된 환원제를 사용하여, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 R기의 성질에 따라 메탄올 또는 에탄올중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원되어 알코올 TQ-8을 형성한다. 알코올 TQ-8은 그 후, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 메탄설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 시약에 의해 설포네이트 에스테르 TQ-9로 전환된다. 실온 내지 120℃의 온도에서 디클로로메탄 및 DMF와 같은 용매중에서 아지드, 예를 들어 아지드화 나트륨을 사용하여 설포네이트 에스테르를 치환하여 아지드 TQ-10을 수득한다. 아지드 TQ-10는 그 후, 예를 들어 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 THF 등과 같은 용매중에서 트리메틸포스핀을 사용하여 아민 T-7로 환원된다. 아지드기를 환원시키는 다른 방법은 공지되어 있다. 즉, 환원제의 선택은 R 및 R' 기의 성질에 따라 좌우되고, 당업자에게 잘 알려져 있으며 예를 들어 문헌(Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed., 2001, Wiley-Interscience)에서 찾아볼 수 있다. 아민 TQ-7은 그 후, 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 에폭사이드 TQ-11의 존재하에, 바람직하게는 그러나 이에 제한되지 않는 에탄올, 이소프로필, 3차-부틸 또는 n-부틸 알코올과 같은 알코올 용매중에서 교반되어, Boc-아민 TQ-12를 형성한다. Boc-아민 TQ-12는 그 후, 실온 내지 80℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 비반응성 용매중에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산 또는 디알킬 에테르 또는 알코올 용매와 같은 용매중에서 건조 HCl로 처리되고, 염기로 세척된 후 트리아민 TQ-13을 형성한다. 트리아민 TQ-13은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 EDC, DCC, HATU, 또는 HBTU 등과 같은 커플링제를 사용하여 카르복실산과 축합시킴으로써 아실화된다. 바람직한 방법은아실 이미다졸을 사용한 아실화 또는 N,N-디아세틸메톡시아민을 사용한 아세틸화로 TQ-14를 수득하는 것이다.
실험 과정
실시예 1: 7-브로모-1-테트라론의 제조
7-브로모-l-테트랄론을 문헌(Cornelius, L. A.M.; Combs, D. W. Synthetic Communications 1994, 24, 2777-2788)에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 상기 이성질체를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시(Biotage Flash) 75, 용리 용매 20/1 헥산:MTBE)을 사용하여 분리시켜 5-브로모-1-테트랄론 (11.59 g, 51%) 및 7-브로모-l-테트랄론 (9.45 g, 42%)을 수득하였다.
테트랄린-l-올 화합물을 하기 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 보다 구체적으로, (R)-7-에틸테트랄린-l-올을 7-에틸-l-테트랄론로부터 출발하여 3단계로 제조하였다. 제 1 단계는 보란 및 코레이 옥사자보랄리딘 키랄 보조제를 사용하여 케톤을 비대칭 환원시키는 것을 포함한다. 이러한 환원으로 (아마도) R/S 거울상 이성질체 97:3 혼합물을 생성하였다. 아지드로의 미쯔노부형 Sn2 전환 및 아민으로의 LiAlH4 환원은 98:2의 S/R을 생성하였다.
실시예 2: (R)-7-에틸테트랄린-l-올의 제조
[참조예: Jones, T. K.; Mohan, J. J.; Xavier, L. C.; Blacklock, T. J.; Mathre, D. J.; Sohar, P.; Turner-Jones, E. T.; Reamer, R. A.; Roberts, F. E.; Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 763-769]. 보다 구체적으로, 7-에틸-l-테트랄론 (2.29 g, 13.1 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 무수 THF (40 mL) 중에서 용해시켰다. 활성화된 4Å 분자체를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 에이징시킨 후 캐뉼라를 통해, 적하 깔때기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 250ml 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이 용액을 -25℃로 냉각시키고, 톨루엔 (1.3 mL, 1.3 mmol) 중의 1M (S)-테트라히드로-l-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로 [1,2-c] [1,3,2] 옥사자보롤을 첨가하였다. 옥사조보롤의 공급원은 알드리치사의 cat. no. 45,770-1, "(S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘"이었다. S-보조제를 사용하면 R-알콜이 생성될 것이다. 선행 문헌에 따르면, 5몰%의 옥사자보롤리딘 촉매는 상당한 결과를 나타낼 것이다.
적하 깔때기를 무수 THF (15 mL, 4Å분자체 상에서 건조됨) 중의 보란-메틸설파이드 (0.70 g, 0.87 mL, 9.3 mmcl)로 충전시켰다. 보란 용액을 -20℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 TLC 분석은 케톤이 소비되었음을 나타냈다. -20℃에서 메탄올 (15 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 주변 온도로 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(바이오티지 플래시 65, 용리 용매 6/1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-7-에틸테트랄린-l-올 (1.82 g, 79%)을 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC는 96.6/3.4의 거울상이성질체 혼합물을 나타내었다(키로셀(Chirocel). OD-T 칼럼, 등용매 용리 2:98 IPA/헥산, 0.9 mL/분, RT 15.2 분 (미량 거울상 이성질체), 17.5 분 (주 거울상이성질체)).
실시예 3: (S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 히드로클로라이드의 제조
[참조예: Rover, S.; Adam, G.; Cesura, A. M.; Galley, G.; Jenck, F.; Monsma Jr., F. J.; Wichmann, J.; Dautzenberg, F. M. J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338]. 상기 저자들은 히드록실 부분의 제거에 의해 디히드로나프탈렌의 부분적으로 형성되므로써 수율이 다소 감소된 것으로 보고하였다.
보다 구체적으로, 톨루엔(25mL) 중의 (R)-7-에틸테트랄린-l-올 (1.77 g, 10.1 mmol) 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 디페닐포스포릴아지드 (DPPA, 3.3 g, 2.7 mL, 12 mmol)로 처리하였다. 톨루엔 (8 mL) 중의 1,8-디아자바이시클로[5.4.O]운데크-7-엔 (DBU, 1.8 g, 1.8 mL, 12 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 주위 온도에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드(6:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)를 통해 여과시키고, 휘발 물질을 진공 하에 제거하여 미정제 S-아지드의 오일성 잔류물을 수득하였다. 이 물질은 추가 특징화없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
상기 아지드를 무수 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 무수 THF(20mL) 중의 수소화알루미늄리튬 (0.459 g, 12 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 연속해서 물 (0.45 mL), 15% NaOH 수용액 (0.45 mL) 및 물 (1.4 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 형성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드(디에틸 에테르로 용리)를 통해 여과하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트(40mL) 에 용해시키고, 디옥산(3mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고(에틸 아세테이트로 세척), 수거하고 진공 건조시켜 (S)-7-에틸-l,2,3,4-테트라히드로-l-나프틸아민 히드로클로라이드를 백색 고형물 (1.09 g, 51%)로서 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC는 9:6의 거울상 이성질체 혼합물을 나타냈다 (다이셀 크라운팍(Daicel Crownpak) (-) 칼럼, 등용매 용리, 물 중의 10% 메탄올 (0.1% TFA), 0.8 mL/분, RT 56.2 분 (미량의 거울상 이성질체), 78.2 분 (주 거울상 이성질체)).
하기 반응식 VIII은 7-브로모-l-테트랄론로부터 출발하여 3단계로 제조된 테트랄리놀의 형성을 나타낸다. 제 1단계는 보란 및 코레이 옥사자보랄리딘 키랄 보조제를 사용하여 케톤을 비대칭 환원시키는 것을 포함한다. 이러한 환원은 (아마도) 98:2의 R/S 거울상 이성질체 혼합물을 생성하였다. 아지드로의 미쯔노부형 Sn2 전환 및 아민으로의 LiAlH4 환원은 96:4의 S/R을 생성하였다.
실시예 4: (R)-7-브로모테트랄린-l-올의 제조
환원 반응을 실시예 2에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 수행하였다. 분석용 키랄 HPLC는 98:2의 거울상이성질체 혼합물을 나타내었다(키로셀(Chirocel). OD-H 칼럼, 등용매 용리 2:98 IPA/헥산, 0.9 mL/분, RT 18.4 분 (미량 거울상 이성질체), 19.5 분 (주 거울상이성질체)). 양성자 NMR은 라세믹 화합물에 대해 이전에 보고된 바와 일치하였다[참조: Saito, M.; Kayama, Y.; Watanabe, T.; Fukushima, H.; Hara, T. J. Med. Chem. 1980, 23, 1364-1372.]
실시예 5: (S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-l-나프틸아민 히드로클로라이드의 제조
상기 화합물을 실질적으로 실시예 3에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 최종 화합물은 백색 고형물로서 수득되었다. 분석용 키랄 HPLC는 96:4의 거울상 이성질체 혼합물을 나타냈다 (다이셀 크라운팍 (-) 칼럼, 등용매 용리, 물 중의 10% 메탄올 (0.1% TFA), 0.8 mL/분, RT 39.4 분 (미량의 거울상 이성질체), 57.6분 (주 거울상 이성질체)).
실시예 6: 치환된 아민 전구체의 제조
전구체 아민은 일반적으로 상기와 같이 제조할 수 있다. 특정 실시예가 하기에 기재된다.
실시예 7: 3-브로모벤즈알데히드로부터 3-에틸벤즈알데히드의 제조
3-브로모벤즈알데히드 (Aldrich, 1.17 mL, 10.0 mmol)를 실온에서 THF (20 mL)에 용해시켰다. 이것에 PdCl2(dppf).CH2Cl 2 착물 (Aldrich, 82 mg, 0.10 mmol), 2 M 인산칼륨 (수용액, 10 mL, 20 mmol), 및 트리에틸보란 (Aldrich, 헥산 중의 1.0 M 용액, 10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 가열 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산 용리)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: 질량 스펙트럼 (CI) 135.1.
실시예 8: 3-에틸벤즈알데히드로부터3-에틸-α-프로필벤질 알콜의 제조
0℃로 냉각된 THF(15mL) 중의 3-에틸벤즈알데히드 (641 mg, 4.78 mmol) 용액에 프로필마그네슘 클로라이드 (Aldrich, 디에틸 에테르 중의 2.0 M, 7.0 mL, 14.0 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 이후, 반응물을 물(1mL)을 첨가하여 켄칭시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 반류물을 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산 중에서 Rf = 0.71)에 의해 정제하여 생성물 (804 mg, 94%)로서 무색 오일을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (CI) 161.1 (M-OH).
실시예 9: 3-에틸-α-프로필벤질 알콜로부터 3-에틸-α-프로필벤질 아지드의 제조
3-에틸-α-프로필벤질 알콜 (803 mg, 4.51 mmol)을 THF (10 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (Aldrich, 1.416 g, 5.40 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (Aldrich, 0.85 mL, 5.40 mmol), 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.16 mL, 5.38 mmol)를 주사기로 연속해서 첨가하였다. 이를 1시간 45분 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감암 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용리)에 의해 정제하여 생성물로서 투명한 무색의 오일을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) δ7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.60 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 10: 3-에틸-α-프로필벤질 아지드로부터 3-에틸-α-프로필벤질 아민의 제조
무수 THF (10 mL) 중의 3-에틸-α-프로필벤질 아지드 (724 mg, 3.57 mmol)를 0℃에서 THF (10 mL) 중의 수소화리튬알루미늄 (280 mg, 7.38 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이를 30분 동안 0℃에서 교반하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 물 (0.2 mL), 15% NaOH 수용액 (0.2 mL), 및 물 (0.6 mL)을 사용하여 연속해서 켄칭시켰다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 (CH2Cl2 용리)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) δ7.35-7.20 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 질량 스펙트럼 (CI) 161.1 (M-NH2) .
실시예 11: 1-브로모-3-에틸벤젠으로부터 1-(3-에틸-페닐)-시클로헥사놀의 제조
마그네슘 부스러기 (1.35g, 55.53mmol)를 N 2 (g) 유입 하에서 밤새 격렬하게 교반하여 활성화시켰다. 소수개의 요오드 결정을 플라스크에 첨가한 후 진공 하에서 화염 건조시켰다. 무수 THF (3 mL)를 반응 플라스크에 첨가한 후 1-브로모-3-에틸벤젠 (Avocado, 2.OmL, 14.59 mmol)를 첨가하였다. 열총(heat gun)으로 간단히 가열시킨 후에 반응을 개시시켰다. 여기에 THF 용액(15mL) 중의 1-브로모-3-에틸벤젠 (1.7mL, 12.43mmol)의 잔류물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. THF(8mL) 용액 중의 시클로헥사논 (2.2mL, 21.22mmol)을 한번에 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 빙욕 상에서 H2O로 켄칭시키고, Et2O 와 H20 사이에서 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 1N HCl 로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO6), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(100% CHCl3)에 의해 정제하여 목적하는 알콜 (4.152g, 96%)을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (CI) 187.1 (M-16).
실시예 12: 1-(3-에틸-페닐)-시클로헥사놀로부터 1-(l-아지도-시클로헥실)-3-에틸-벤젠의 제조
무수 클로로포름 (45mL) 중의 1-(3-에틸-페닐)-시클로헥사놀 (4.02g, 19.68mmol)을 N2 (g) 유입 하에 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 아지드 (3.97g, 61.07mmol)를 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (7.8mL, 101.25mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 이후, 이를 H2O 와 Et2O 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 혼합물을 H2O로 세척한 후 1.ON NH4OH로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (3.30g, 730): 질량 스펙트럼 (CI) 187.1 (M-42).
실시예 13: 1-(1-아지도-시클로헥실)-3-에틸-벤젠로부터 1-(3-에틸-페닐)-시클로헥실아민의 정제
상기 화합물을 실질적으로 실시예 10에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 최종 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다: 질량 스펙트럼 (CI) 187.1 (M-15 16) .
실시예 14: N-{(1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-일) 아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드의 제조
단계 1: 0℃에서, 100 mL의 CH2Cl2 중의 3.0 g (16.6 mmol)의 메틸 5-에틸-2-히드록시벤조에이트에 5.8 mL (41.5 mmol, 2.5당량)의 Et3N을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 3.6 mL {21.6 mmol, 1.3 당량)의 Tf2O를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 0.2 g (약)의 4-디메틸아미노 피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 이 온도에서 4시간 교반한 후, 반응이 완료된 것으로 판단되면, 포화된 NaHCO3 수용액(100 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 형성된 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다.
형성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 메틸 5-에틸-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.4Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 2: 실온에서, 12.5 mL의 톨루엔 중의 1.5 g (4.8 mmol)의 단계1로부터의 생성물에 0.28 g (0.24 mmol, 0.05 당량)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 5.5 mL 의 EtOH 중의 1.1 g (5.7 mmol, 1.2 당량)의 4-플루오로페닐보론산을 첨가한 후, 11.5 mL의 2M Na2CO 3 수용액을 첨가하였다. 12시간 동안 90℃에서 가열시킨 후, 반응이 종료된 것으로 판단되면, 반응물을 냉각시키고, Et2O (100 mL) 및 물 (50mL)로 희석시켰다. 형성된 층을 분리시키고, 수성층을 Et 2 O (100 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO 4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 메틸 4-에틸-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-2-카르복실레이트를 수득하였다. C16H15O2F+의 이론치 258. 실측치 258.
단계 3: 2:2:1 THF:물:MeOH 중의 1.1 g (4.3 mmol)의 단계 2로부터의 생성물에 0.9 g (21 mmol)의 LiOH을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 55℃로 가열하고, 이 시점에서 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10% HCl 수용액 (50 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 형성된 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 형성된 잔류물, 4-에틸-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-2-카르복실산은 다음 단계에 직접 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다. C15H13F1O2 + H+ 이론치 244, 실측치 244.
단계 4: 0.25 g (1 mmol)의 단계 3으로부터의 생성물에 1 mL의 H2SO 4 를 첨가하고, 형성된 혼합물을 20분 동안 110℃로 가열하고, 이 후 반응이 완료된 것으로 판단하였다. 냉각 후, 혼합물을 (100 mL)에 붓고 Et20 (200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHC03 (100 mL) 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물, 2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-온은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. C15H11F1O1 + H+ 이론치 226, 실측치 226.
단계 5: 0.8 g (3.6 mmol)의 단계 4로부터의 생성물에 10 mL의 EtOH 및 3.2 mL의 피리딘을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 1.0 g (14.6 mmol, 4 당량)의 NH2O.HCl을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 65℃로 가열하고, 이 시간 후 반응이 완료된 것으로 판단하였다. 냉각 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10% HCl 수용액(50 mL)과 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배시켰다. 형성된 층을 분리시키고, 유기층을 10 % HCl 수용액(50 mL)으로 2회 이상 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물, (9Z)-2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-온 옥심은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. C15H12F1O1N1 + H+ 이론치 242, 실측치 242.
단계 6: 0.8 g (3.3 mmol)의 단계 5로부터의 생성물에 3 mL 의 AcOH, 0.1 mL 의 물 및 0.7 g (9.9 mmol, 3 당량)의 Zn을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하고, 이 시간 후에 반응이 완료된 것으로 평가하였다. 여과하여 고형물을 제거한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 형성된 잔류물을 EtOAc (200 mL)과 10% KOH 수용액(100 mL) 사이에서 분배시켰다. 형성된 층을 분리시키고, 유기층을 10 % KOH 수용액(50 mL)으로 1회 이상 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물 2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-아민은 다음 단계에 직접 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. C15H14F1N1 + H+ 이론치 227, 실측치 211 (-NH3).
단계 7: 0.45 g. (2.0 mmol)의 단계6으로부터의 생성물에 6 mL의 이소프로필 알콜 및 0.55 g (1.8 mmol, 0.9 당량)의 실시예 134 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 65℃에서 가열하고, 이 시간 이후 반응이 완료된 것으로 판단하였다. 냉각 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 형성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 tert-부틸(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. C30H33F3N203 + H+ 이론치 527, 실측치 527.
단계 8 & 9: 0.1 g (0.19 mmol)의 실시예 7로부터의 생성물에 3 mL의 CH2Cl2 및 0.5 mL (과량)의 TFA를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 후 반응이 완료된 것으로 평가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (2 mL)로 희석하고, 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 고진공 하에서 건조시킨 후, 잔류물을 5 mL의 CH2Cl2 중에서 용해시키고 0.061 mL (0.4 mmol, 2.2. 당량)의 Et3N를 첨가한 후, 0.02 g (0.2 mmol, 1.05 당량)의 아세틸-이미다졸을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 것으로 평가하고 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL)에 부었다. 형성된 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (50 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드를 수득하였다. C27H27F3N2O2 + H+ 이론치 469, 실측치 469.
실시예 15: N-((IS, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드의 제조
단계 1. 6-요오도-크로만-4-일아민의 제조
0℃에서, 6-요오도-4-크로마놀 (10.0 5 g, 36 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (19 ml, 108 mmol)의 CH2Cl2 (80 ml) 용액에 MsCl (4.2 ml, 54 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 형성된 잔류물을을 150mL 중에 용해시킨 후 Na N3 (3.5 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6.5시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 900 ml의 1 N HCl을 첨가하고, Et2O (4 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 Et20 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 9.5 g의 아지드를 황색 오일로서 수득하였다. C9H8IN30 m/z에 대한 MS (ESI+): 300.97 (M+H)+. 미정제 아지드(5.0 g, 16.6 mmol)를 THF (50 ml) 중에 용해시키고, PPh3 (5.2 g, 20.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 4 ml의 H2O를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 형성된 잔류물을 1 N HCl로 처리하였다. 수성층을 CH2Cl2 로 세척한 후, NaOH 팰릿을 사용하여 pH를 12로 조정하였다. 염기성 수성층을 CH2Cl2 로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 활성화 탄소로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 6-요오도-크로만-4-일아민 4.63.6 g (79%)을 맑은 오일로서 수득하였으며, 이는 방치 후에 고화되었다. C9H10INO m/z에 대한 MS (ESI+): 275.98 (M+H)+.
단계 2. tert-부틸 (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필카르바메이트의 제조
실시예 134 (2.2 g, 7.2 mmol) 및 6-요오도-크로만-4-일아민 (3.0 g, 10.9 mmol)의 이소프로필 알콜 (25 ml) 용액을 0시간 동안 75℃에서 교반하였다. IPA를 진공 하에 제거하고, 형성된 잔류물을 EtOAc (200 ml)에 용해시켰다. 유기층을 1 N HCl (4 x 50 ml)로 세척하고, NaHCO3 (2 x 50 ml), 및 염수 (1 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3.5 g (85%)의 상기 표제 화합물을 회백색 고형물의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. C24H29F2IN204 m/z에 대한 MS (ESI+): 574.8 (M+H)+.
단계 3. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드의 제조
Tert-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필카르바메이트 (3.0 g, 5.2 mmol)을 30 mL의 25% TFA/CH2Cl2 중에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 50 mL로 희석하고 NaHCO3 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 형성된 잔류물을 52 mL 중의 CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, Et3N (1. mL, 11.9 mmol) 및 아세틸 이미다졸 (0.68 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 자발적으로 밤새 가온되게 하였다. CH2Cl2를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고 1N HCl (2 x 30 mL), NaHC03 (1 x 30 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 2.5 g (92%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다. C21H23F2IN2O3 m/z에 대한 MS(ESI+) 517.0 (M+H)+.
단계 4. N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드의 제조
N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드 (1.0 g, 1.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.1 mmol)을 20 mL의 탈기된 THF 중에 용해시켰다. 혼합물에 10 mL의 2.0 M K3PO4을 첨가한 후, Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, THF 중의 1.0 M)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃로 가열하였다. 2.5시간 후에, 반응이 완료된 것으로 결정되면, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 상기 표제 화합물의 부분입체이성질체를 분석용 키랄 HPLC(키랄팍(Chiralpak) AD, 20% IPA/80% 헵탄, 0.1% DEA)에 의해 분리시켰다. C23H26F2N2O3 m/z에 대한 MS (ESI+): 419 (M+H)+.
하기 화합물은 실질적으로 상기 언급된 반응식 및 제법에서 기술된 절차에 따라 제조되었다.
실시예 16: 대표적인 크로만 중간체의 제조
-60℃에서, 40 ml의 THF 중의 0.9 g (4 mmol)의 설폰 케톤에, 헵탄/THF/ 에틸벤젠 중의 2.5 ml (5 mmol, 1.25 당량)의 2M 리튬 디이소프로필아민(LDA)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 교반한 후, 1.24ml(20 mmol, 5 당량)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배하고, 0.5N HCl, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.68 g의 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이는 방치시에 고화되었다. TLC (30%EtOAc/헥산, Rf=0.39). 질량 스펙트럼. m/e = 239.1.
하기 화합물은 실질적으로 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다:
실시예 17: N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필] 아세트아미드.
단계 1: 크로만-4-올.
0℃에서, 4-크로마논 (16.6 g, 11 mmol)의 MeOH (250 ml) 용액에 NaBH4 (5.5 g, 145 mmol)을 1g 씩 30분에 걸쳐 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 자발적으로 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl 수용액 (100 ml)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. MeOH를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 Et20 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 활성화 탄소로 처리하였다. 여과 후, Et20를 진공 하에 제거하여 15.8 g의 크로만-4-올을 맑은 오일로서 수득하였다. C9H10O2 m/z에 대한 (ESI+) 이론치: 150.0681 (M+H)+. 실측치 150.0679.
단계 2: 3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민.
0℃에서, 크로멘-4-올 (3.1 g,20.6 mmol) 및 DIEA (8 ml, 42 mmol)의 CH2Cl2 (80 ml) 용액에 MsCl (2.1 ml, 27 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하고, 실온에서 계속 교반하였다. 15시간 후, CH2Cl2을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 80 ml의 DMF 중에 용해시킨 후, NaN3 (1.8 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 75℃(오일조)로 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et20 (400 ml)로 희석하고, 1 N HCl (2 x 100 ml); NaHC03 (2 x 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 아지드를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.21 (m, 2 H), 6.97-6.87 (m, 2 H), 4.61 (appt, J = 3.84 Hz, 1 H), 4.31-4.19 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H). C9H10N30 m/z에 대한 MS (ESI-): 173.0 (M-H)-. 미정제 아지드를 60ml의 THF 중에 용해시킨 후, PPh3 (6.5 g, 25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 8 ml 의 H2O로 처리하고, 60℃(오일조)로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 형성된 잔류물을 1N HCl로 처리하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 로 추출한 후, NaOH를 사용하여 pH를 12로 조정하고, CH2Cl2 재추출하였다. 또 다른 CH2Cl2 층을 합쳐 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. C9H11NO m/z에 대한 HRMS (ESI+) 이론치150.0919 (M+H)+. 실측치 150.0920.
단계 3: tert-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필카르바메이트.
실시예 134 (0.54 g, 1.8 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민(0.40 g, 2.6 mmol)의 IPA (15 ml) 용액을 밤새 교반하면서 60℃(오일조)로 가열하였다. IPA를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.75 g의 목적하는 생성물을 에피머 혼합물로서 수득하였다. C24H30N204F 2 m/z에 대한 HRMS (ESI+) 이론치: 449.2252 (M+H)+. 실측치 449.2258.
단계 4: N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드.
투명한 유리로 수득된 상기 화합물을 실질적으로 실시예 15의 단계 3에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 분석용 역상 HPLC에 의해 두 개의 분획을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 6.85, 0.93 Hz, 1 H), 6.79-6.67 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1 H), 4.35-4.23 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.91-2.75 (m, 3 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.94 (s, 3 H). C21H24F2N203 m/z 에 대한 MS (ESI+): 391.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.29, 1.04 Hz, 1 H), 6.79-6.67 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1 H), 4.36-4.24 (m, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 3.87 (appt, J = 4.04 Hz, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.03 (dd, J = 14.31, 4.56 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.88-2.79 (m, 2 H), 2.16-2.00 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H). C21H24F2N2O3 m/z에 대한 MS (ES1+): 391.3 (M+H)+.
실시예 18: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노)-2-히드록시프로필) 아세트아미드:
단계 1: 6-요오도크로만-4-올
실온에서, CH2Cl2 (500 m1) 중의 크로만-4-올 (19.6g, 131 mmol)의 용액에 HgO (29.7g, 137 mmol) 및 12 (34.8g, 137 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고, 플러그를 30% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여액을 15% Na2S2O3 으로 세척하고, 유기층을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 6-요오도크로만-4-올을 회백색 고형물 (32.44g, 90% 미정제 수율)을 수득하였다. 고온의 디클로로메탄 (250 mL) 중에 생성물을 용해시키므로써 재결정화를 수행하고, 석유 에테르(250 mL)를 서서히 첨가하였다. 전체 수율 25.9g, 72% 수율. C9H9IO2에 대한 분석 이론치, C, 39.16, H, 3.29; 실측치 C, 39.26, H, 3.27.
단계 2: 6-요오도-크로만-4-일아민
상기 화합물은 실질적으로 실시예 17의 단계 2의 절차에 따라 제조하였다. 상기 화합물은 투명한 오일로서 수득하였으며, 방치 후 고화되었다. C9H10INO m/z에 대한 HRMS (ESI+) 이론치: 275.9887 (M+H)+, 실측치 275.9893.
단계 3: tert-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아미노] 프로필카르바메이트
상기 화합물은 실질적으로 실시예 15의 단계 2의 절차에 따라 제조하였다; 상기 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었으며, 정제 없이 사용하였다. C24H29F2IN20 4 m/z 에 대한 MS (ESI+): 574.8 (M+H)+.
단계 4: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드
상기 표제 화합물을 실질적으로 본원에 기술되어 있는 방법에 따라 프로필카르바메이트로부터 담황색 고형물로서 수득하였다. C21H23F2IN203 m/z에 대한 MS (ESI+): 517.0 (M+H)+. 키랄 분석용 HPLC (20% IPA/헵탄, 0.1% DEA)에 의해 두 개의 부분입체이성질체를 수득하였다.
N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (d, J = 9.12 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 6.58 (d, T = 8.50 Hz, 1 H), 4.97 (d J = 6.01 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.89, 3.32 Hz, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H).
N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드 1H NMR {400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, J = 9.33 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 30 5.80 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.98 (dd, J = 13.99, 2.80 Hz, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.63-2.57 (m, 1 H), 1.87 (m. 2 H), 1.70 (s, 3 H).
단계 5: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{{6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드
N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-,2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드 (1.0 g, 1.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.1 mmol)을 20 mL의 탈기된 THF 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 10 mL의 2.0 M K3PO4를 첨가한 후 Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, THF 중의 1.0 M)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 반응이 완료된 것으로 결정하고 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO 4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드의 부분입체이성질체를 분석용 키랄 HPLC (키랄팍 AD, 20% IPA/80% 헵탄, 0.1% DEA)에 의해 분리시켰다. C23H26F2N2O3 m/z에 대한 MS (ESI+): 419 (M+H)+.
N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 (0.2g, 0.5 mmol)의 MTBE (20 ml), CH2Cl2 (5 ml), MeOH (0.5 ml) 용액에 Et20 중의 1N HCl(0.38 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 최종 백색 고형물을 용매를 제거하여 분리시키고, Et20로 중탕시켰다. C23H28F2N2O3 m/z에 대한 HRMS (ESI+) 이론치: 419.2146 (M+H)+. 실측치: 419.2166.
실시예 19: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드
단계 1: (4R)-6-요오도크로만-4-올
상기 화합물을 실질적으로 실시예 18, 단계 1에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 키랄 HPLC 분리를 본 단계에서 수행하였다. C9H9I02에 대한 HRMS (EI) 이론치 275.9649, 실측치 275.9646. (4S)-6-요오도크로만-4-올 [α]20 D=+13(20mg, MeOH). (4S)-6-요오도크로만-4-올 [α]20 D=-13(20mg, MeOH).
단계 2: (4S)-6-요오도크로만-4-아민
0℃에서 질소하의 (4R)-6-요오도크로만-4-올 (6.85 g, 24.81mmol) 및 톨루엔 (100 mL)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (6.42 mL, 29.76 mmol)를 가하였다. 이 혼합물에 톨루엔 용액(25mL)으로서 DBU (4.45 mL, 29.76 mmol)의 냉각된 용액을 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 아지드 용액을 용리액으로서 6:1 헥산:EtOAc을 이용하는 실리카 겔을 통해서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 이어서, THF(29.76mL, 29.76mmol)중의 1.0M Me3P가 첨가된 무수 THF(100mL)에 용해시켰다. 1 시간 후에, 탈이온 H2O(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 10% NaHCO3, 염수로 세척하고, 이어서, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (4S)-6-요오도크로만-4-아민을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.70 (s, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J =9 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H). C9H12INO m/z에 대한 MS (ESI+) 258.8 (M+H)+.
단계 3 : t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 용리액으로 3% MeOH/DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. 바람직한 화합물은 무색의 고형물((6.89g, 79%)로서 수득되었다. C24H29N204IF2+H1에 대한 HRMS (ESI); 이론치 575.1220, 실측치 575.1194; 고유 회전 (25 C D) = 30 (c = 1.04) MeOH.
단계 4: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일l아미노}프로필)아세트아미드.
표제 화합물을 본원에 기재된 방법을 이용하여 제조하고 황색 고형물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3 H), 1.97 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.80 (m, 3 H), 3.09 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H).
단계 5: N-((lS, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 4의 생성물(0.300 g, 0.58 mmol) 및 무수 THF (2.3 mL)의 용액에 교반하면서 질소하에 Pd(dppf)C12 (0.024 g, 0.03 mmol)를 가하였다. 이 용액에 브롬화이소부틸아연(9.2 mL의 0.5M THF 용액, 4.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올로 켄칭하고, 이어서, Dowex 50WX2-400 수지(과량으로 사용됨, 4.6 meq/g)를 가하였다. 프릿(frit)을 통해서 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 알킬화된 물질을 7N NH3/MeOH를 사용하여 수지로부터 분리시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 제조 HPLC를 통해서 정제하여 HCl 염으로서 완전히 특성화된 무색 고형물을 수득하였다.
0℃에서 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필) 아세트아미드 (2.0 g, 4.5 mmol)의 MeOH(10 ml) 용액에 MeOH중을 용액으로서 3 당량의 HCl을 가하였다. CH 2 C1 2 로 분쇄한 후에 1.97g의 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. C 25 H 32 F 2 N 2 0 3 에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 447.2459 (M+H)+, 실측치 447.2440. C 25 H 32 F 2 N 2 0 3 ·HCl에 대한 분석: 이론치 C, 62.17; H, 6.89; N, 5.80; 실측치 C, 62.68; H, 7.05; N, 5.75.
실시예 20 내지 50: 6-치환된 크로만에 대한 네기쉬 결합을 위한 일반적인 공정:
실시예 19, 단계 4의 생성물 (0.300 g, 0.58 mmol) 및 무수 THF (2.3 mL)의 용액에 교반하면서 질소하에 Pd(dppf)C12 (0.024 g, 0.03 mmol)을 가하였다. 이 용액에 브롬화아연 시약(9.2 mL의 0.5M THF 용액, 4.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올로 켄칭시키고, 이어서 Dowex 50WX2-400 수지(과량으로 사용됨, 4.6 meq/g)를 가하였다. 프릿을 통해서 여과하고, 메탄올로 수지를 세척하여 불순물을 제거하였다. 생성물을 7N NH3/MeOH를 사용하여 수지로부터 분리하였다. 여액을 진공하에 농축시켜, 제조 HPLC를 통해서 정제하였다. 최종 생성물은 무색 고형물이었다.
실시예 51: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-(1H-피롤-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일] 아미노}프로필)아세트아미드.
N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드(0.300g, 0.58mmol) 무수 THF(5mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.030g, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (2.9 mL, 5.80 mmol)를 가하였다. 이 혼합물에 붕산(0.310 g, 1.16 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 1653)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 교반하면서 밤새 65℃로 가열하였다. 반응을 탈이온 수로 켄칭시키고, 에틸 아세에이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. TIPS-보호된 화합물 (0.100 g, 0.16 mmol)을 THF (3 mL)에 용해시키고, THF (0.32 mL, 0.32 mmol)중의 TEAF 0.1M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해서 여과하고, 이어서, 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 호박색 오일(130 mg)로서 수득하고, 역상 제조-HPLC에 의해서 정제하였다. C25H27N3O3F2 + H1에 대한 HRMS (ESI); 이론치 456.2099, 실측치 456.2092.
실시예 52: N-((1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노;프로필)아세트아미드.
단계 1: 6-네오펜틸크로만-4-올.
0℃에서 18mL의 THF중의 6-요오도크로만-4-올 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 Pd(dppf)C12·CH2C12 (0.15 g, 0.18 mmol)을 가한 다음, 네오펜틸마그네슘 브로미드 (10.8 ml, 10.8 mmol, Et20중의 1.0 M)를 가하였다. 냉각조를 10분 동안 유지시키고, 제거하고 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 NH4C1 (30 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 오일을 실리카 겔상에 흡착시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(biotage 40S) 10% EtOAc/헵탄에 의해서 0.36 g (46%)의 6-네오펜틸크로만-4-올을 백색 고형물로서 수득하였다. Rf = 0.11. C14H2OO2 에 대한 HRMS (ESI+) 이론치 m/z 220.1463 (M+H)+; 실측치 220.1460.
단계 2 : 6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 19, 단계 2의 과정에 따라서 제조하였다. 첫 번째로, 아지드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.94 (dd, J = 8.40, 2.18 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 4.50 (appt, J = 3.73 Hz, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 0.83 (s, 9 H). 두 번째로, 아지드를 환원시켜 약간 착색된 오일로서 아민(1.6 g)을 수득하였다. 아민을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C14H21NO에 대한 HRMS ( ESI+) : 이론치 m/z 219.1623 (M+H)+. 실측치 219.1628.
단계 3: t-부틸 (1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아미노] 프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 과정에 따라서 제조하였다. 오프 화이트 고형물로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3% MeOH/CHC3, 리터당 1 ml의 NH4OH)를 수행하여 목적 생성물을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. C29H40N204F2 에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 519.3034 (M+H)+, 실측치 519.3040.
단계 4: N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 3의 방법에 따라서 제조하고, 이러한 화합물은 에피머의 혼합물로 생성되었다. 에피머를 이어서 키랄 제조 HPLC (10% IPA/헵탄, 0.1% DEA) AD 칼럼을 사용하여 분리하였다:
N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (d, J = 1.87 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1 H), 6.79-6.67 (m, 4 H), 5.69 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.32-4.15 (m, 3 H), 3.85 (bs, 1 H), 3.60 (bs, 1 H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 2 H), 2.76 (dd, J = 12.13, 6.74 Hz, 1 H), 2.46 (s, 2 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H). C26H34F2N203에 대한 HRMS (ESI+) 이론치 m/z 461.2615 (M+H )+, 실측치 461.2621.
N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{((4R)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.04 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.29, 1.87 Hz, 1H), 6.77-6.67(m, 4H), 5.69(d, J=8.91Hz, 1H), 4.31-4.16(m, 3H), 3.86(bs, 1H), 3.57(bs, 1H), 3.00(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.44(s, 2H), 2.18-2.00(m, 3H), 1.90(s, 3H), 0.91(s, 9H). C26H34F2N2O3에 대한 HRMS(ESI+) : 이론치 m/z 461.2615 (M+H )+, 실측치 461.2630. C26H34F2N2O3에 대한 분석: 이론치 C, 67.81; H, 7.44; N, 6.08, 실측치 C, 67.65; H, 7.51; N, 6.05.
실시예 52 A: 아민의 키랄 합성.
단계 1: (4R)-6-네오펜틸크로만-4-올.
(4R)-6-요오도크로만-4-올을 실질적으로 실시예 52, 단계 1의 과정에 따라서 (4R)-6-네오펜틸크로만-4-올로 전환시켰다. 생성물은 백색 고형물로서 얻었다. C14H20O2에 대한 분석: 이론치 C, 76.33; H, 9.15, 실측치 C,76.31; H, 9.06. [α]D = 22.3, c = 1.14 (CH2C12).
단계 2 : (4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민.
(4R)-6-네오펜틸크로만-4-올 실질적으로 실시예 19, 단계 2의 과정에 따라서 (4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민으로 전환시켰다.
실시예 52 B :아민의 또 다른 키랄 합성
단계 B-l
네오펜틸 아연을 문헌[Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3823-3824] 에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.
단계 B-2 t-부틸 (4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트.
물(50mL)중의 아민 (S)-만델산 염(4.55 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨(21 mL, 2 N, 42 mmol)을 가한 다음, 디-t-부틸 디카르보네이트(2.58 g, 11.7 mmole) 및 클로로포름(50 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드(100 mL)와 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 헥산/에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 백색 고형물을 여과하여 수거하고, 헥산으로 세척하여 t-부틸 (4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트(3.30g, 83%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6,2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 B-3 t-부틸 (4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트에 대한 네오펜틸 아연 시약의 결합
THF (60 ml, 15 mmol)중의 0.3 M 네오펜틸 아연 시약의 현탁액에 t-부틸 (4S)-5-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트 (1.8g, 5.0 mmol) 및 Pd(dppf)C12 (0.2 g, 0.25 mmol)를 고형물로서 한번에 가하였다. 혼합물을 질소하에 48 시간 동안 실온에서 교반하였다(LC/MS 및 HPLC에 의해서 과정 모니터). 혼합물을 수성 NH4C1 (20 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (3x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO 4 로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH(25 ml)에 용해시키고, DOWEX® 50WX2-400 이온 교환 수지로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열하고, 수지를 여과에 의해서 수거하였다. 수지를 MeOH와 CH2C12 로 연속적으로 세척하고, 이들 세척액을 따라냈다. 수지를, 이어서, 7N NH3/MeOH로 처리하여 수지로부터 유리 아민을 용리시켰다. 용리액을 진공하에 농축시켜 밝을 갈색 오일(0.63 g, 57%)의 (4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민을 수득하였다. 이 물질은 앞선 제제와 동일하며, 디-플루오로페(di-fluoroPhe) 에폭시드의 후속되는 개환에 그대로 사용하였다. S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민을 우선 모노·HCl 염으로서 특성화시켰다. 1H NMR {300 MHz, DMSO-d6) δ); 7.25 (s, 1H), 7.02 (m, 1H,), 6.76 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4,21 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.87 (s, 9H). C14H21N1O1에 대한 HRMS (ESI+) 이론치 220.1701; 실측치 m/z 220.1698 (M+H )+. C14H21NO·HCl에 대한 분석: 이론치 C, 65.74; H, 8.67; N, 5.48. 실측치: C, 65.62; H, 8.53; N, 5.42. [α] 23 D = 15.6, c = CH3OH중에서 1.17.
실시예 52-C: 에폭시드와의 키랄 아민의 커플링.
t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{((4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트의 제조
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 2의 방법에 따라서 제조하였다; 화합물을 백색 포움으로서 얻었다. Rf = 0.25 (리터당 1 ml의 NH4OH와 함께 CHC13 중의 3% MeOH에서). C29H40N204F2에 대한 HRMS (HSI+): 이론치 m/z 519.3034 (M+H)+. 실측치 519.3057.
실시예 52-D: t-부틸 (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일l아미노}프로필카르바메이트의 또 다른 제법.
실온에서 질소하에 네오펜틸 아연 클로라이드(상기된 바와 같이 제조됨) (51 ml, 11 mmol, THF중의 0.2 M)에 t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트 (1.3 g, 2.2 mmol) 및 Pd(dppf)C12 (0.09 g, 0.1 mmol)를 고형물로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 8시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 20ml의 수성 NH4C1로 켄칭시키고, EtOAc (3x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 CH2C12 에 용해시키고, 6g 의 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피( 20 방울의 NH4OH/L와 함께 3-5% MeOH/CHC13, Biotage 40M)를 수행하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이는 상기된 방법으로 제조된 물질과 동일하였다.
실시예 52-E: N-((lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 첫 번째로, Boc 그룹을 제거하여 미정제 아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00(d, J=2.07Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.29, 2.28 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 4H), 4.26(m, 2H), 3.82(appt, J=4.15Hz, 1H), 3.57(ddd, J=8.60, 5.29, 3.52Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 9.89, 5.55, 3.73 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J = 11.82, 3.52 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J = 13.58, 3.42 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 11.71, 8.60 Hz, 1 H), 2.53 (dd., J = 13.58, 9.85 Hz, 1 H), 2.44 (s, 2 H) , 2.14-1.99 (m, 2 H), 0.91 (s, 9 H).
두 번째로, 미정제 아민을 아실화시켰다. 미정제 아실화된 물질을 플래시 크로마토그래피(리터당 1 ml의 NH4OH와 함께 3.5% MeOH/CHC3, Biotage 40L)로 정제하여, 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 이러한 물질은 상기 방법으로 제조된 N-((15,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드와 분광학적으로 동일하였다.
실시예 52-F: N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{((4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드의 또 다른 제법.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 19, 단계 5의 과정에 따라서 제조하였다. 생성되는 잔류물을 CH2C12에 용해시키고, 6g의 실리카겔상에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피(20 방울의 NH4OH/L와 함께 3-5% MeOH/CHC13, Biotage 40M)를 수행하여 두 분획을 수득하였다. 한 분획은 분석학적 HPLC에 의해 93% 순도를 지닌 650 mg의 목적 생성물을 생성시켰다. 두 번째 분획(430 mg)은 목적 화합물과 탈할로겐화된 화합물의 60:40 혼합물이었다. 첫 번째 분획을 제조 역상 HPLC (물중의 1% TFA/CH3CN중의 0.6% TFA)를 수행하고 중화시켜 500 mg (38%)의 백색 분말을 수득하였다. 이 물질은 상기 방법으로 제조된 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드와 분광학적으로 동일하였다.
실시예 52-G: N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노}프로필)아세트아미드의 HC1 염의 제법.
유리 염기(실시예 52-F로부터, 0.5 g, 1.08 mmol)를 MeOH (10 ml)에 용해시키고, HC1/Et2O (2.5 ml, 1.0 M)로 처리하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하여, 투명한 글래스를 수득하였다. 글래스를 Et 2 0로 분쇄하고 진공하에 40℃에서 48시간 동안 건조시켜 536 mg의 백색 고형물을 수득하였다. C 26 H34F2N2O3·HC1·0.5 H 2 O에 대한 분석 : 이론치 C, 61.71; H, 7.17; N, 5.54. 실측치 C, 61.69; H, 7.31; N, 5.64. C 26 H34F2N2O3F2에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 461.2615 (M+H )+, 실측치 461.2627.
실시예 53: N-((1S,2R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: t-부틸 (1S,2R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노 }프로필 카르바메이트
상기 생성물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(3% MeOH/CHC13)로 정제하였다. C2H41N204F 에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 501.3128 (M+H)+. 실측치 501.3150.
단계 2: N-((1S, 2R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, 역상 제조 HPLC로 정제하였다. C26 H 35 N2O 3 F에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 443.2710 (M+H)+. 실측치 443.2710.
실시예 54: N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: t-부틸 (1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 생성된 미정제 생성물을 제조 HPLC (물중의 1% TFA/ CH3CN중의 0.6% TFA)로 정제하였다. C29H42N204에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 483.3222 (M+H)+. 실측치 483.3219.
단계 2: N-((1S,2R)-l-벤질-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 생성되는 미정제 생성물을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 역상 제조 HPLC로 정제하여, 백색 분말을 수득하였다. C26H36N2O3에 대한 HRMS ( ESI+): 이론치 m/z 425.2804 (M+H)+. 실측치 425.2801.
실시예 55: N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: 6-이소프로필-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온.
실온에서 1-이소프로필-4-메톡시벤젠 (25 g, 166 mmol) 및 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(21 ml, 216 mmol)의 CH2C12 (350 ml)용액을 AlC13 (33g, 249 mmol)으로 1 시간에 걸쳐서 1 내지 2g씩 처리하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반을 유지시키고, 이때, 혼합물을 분쇄된 얼음 상으로 부은 다음, 30ml의 진한 HC1을 가하였다. 혼합물을 300 ml의 CH2C12로 회석시키고, 2N NaOH로 세척(에멀션 방지)하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 엷은 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헵탄)를 수행하여 6-이소프로필-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (7.5 g, 24%)을 수득하였다. Rf = 0.3. C12H14O2에 대한 HRMS ( ESI+): 이론치 m/z 191.1072 (M+H)+. 실측치 191.1071.
단계 2: 6-이소프로필크로만-4-올.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 1의 방법에 따라서 제조하였다; 이러한 화합물은 백색 고형물로서 얻었다. C12H16O2에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 192.1150 (M+H)+. 실측치 192.1152.
단계 3: 6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아민.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 2의 방법에 따라서 제조하였다. 첫 번째로 아지드를 황색오일(7.53 g, 86% 미정제 생성물)로서 제조하였다. C12H15N3O + H1에 대한 HRMS: 이론치 217.1215, 실측치 217.1218. 두 번째로, 아지드를 THF (42.00 ml, 41.59 mmol)중의 1.OM Me3P로 환원시켰다. 생성된 아민은 황색 오일(3.5 g, 53% 미정제 생성물)로서 수득하였다. C12H17NO + H1에 대한 HRMS: 이론치 192.1388, 실측치 192.1384. 미정제 라세미 아민을 정제하고 키랄팩 AD 칼럼( Chiralpak AD column)을 이용하는 키랄 제조 HPLC (5% EtOH/헵탄, 0.1% DEA)으로 분리하였다. 체류시간 15.5분에서 1.5 g의 (+)-(4R)-6-이소프로필-크로만-4-일아민, [α]D = 4.2 (c = MeOH중에서 2.0) 및 체류시간 18.3분에서 1.5 g의 (-)-(4S)-6-이소프로필-크로만-4-일아민, [α]D =-3.9 (c = MeOH중에서 2.0). 1H NMR HCl 염으로서(300 MHz, CD3OD) δ 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 3, 9 Hz; 1 H), 7.25 (d; J = 3 Hz, 1 H).
단계 4: t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (조-DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.68 (d, J 9 Hz, 1 H), 5.3 (br s, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.02 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1H), 2.67 (s, 1 H), 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 1.59 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 6 H). LRMS (m/z) M+H: 490.3.
단계 5: N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일] 아미노}프로필)아세트아미드.
단계 4로부터의 생성물을 실질적으로 실시예 15의 방법에 따라서 상기 화합물로 전환시켰다. 첫 번째로, 유리 아민을 유리질 고형물/포움으로서 얻었다. 1H NMR (조-CDC13) δ 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.4 (br s, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.02 (dd, J = 11, 3Hz, 1 H), 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 1.11 (d, J=7 Hz, 6 H). LRMS (m/z) M+H:390.2
두 번째로, 아민을 아실화시켜 아세트아미드를 오일로서 수득하였으며, 제조 HPLC로 정제하였다. C24H30F2N203에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 433.2303 (M+H)+. 실측치 433.2307.
(+)-(4R)-6-이소프로필-크로만-4-일아민을 사용하는 동일한 과정을 수행하여 에피머 N-((1S,2R)-2-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드를 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.2 (dt, J = 10, 3.4 Hz, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.64 (br s, 1 H), 3.47 (m, 1H), 3.0 (dd, J = 14, 3 Hz, 1 H), 2.78 (sept, J = 8 Hz, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.6 (m, 2 H), 1.86 (m, 3 H), 1.7 (s, 3 H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 6 H). C24H30F2N2O3에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 433.2303 (M+H)+. 실측치 433.2301.
실시예 56: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
(2R, 3S)-3-아미노-4-(3, 5-디플루오로페닐)-1-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}부탄-2-올 (1 당량)을 DMF/DCM (1:1, 10mL)중의 2-메틸아세트산, (1.25당량), EDC (1.5당량) 및 HOEt (1.5당량)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 Et3N로 처리하고 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. HPLC는 아민이 이때 소모됨을 나타냈으며, 반응 혼합물을 EtOAc상에 붓고, 1M HC1로 세척하고, 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 역상 제조 HPLC에 의해서 정제된 오일을 수득하였다. C23H27F2IN204에 대한 HRMS ( ESI+): 이론치 m/z 561.1063 (M+H)+. 실측치 561.1047.
실시예 57: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드.
상기 화합물을 실시예 56에 기재된 기본적인 방법으로 제조하였다. C23H25F2IN2O4 에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 559.0907 (M+H)+. 실측치559.0903.
실시예 58: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)메탄술폰아미드.
(2R,3S)-3-아미노-4-(3, 5-디플루오로페닐)-1-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}부탄-2-올(1 당량)을 TEA (2 당량)와 함께 DCM에 용해시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 교반시키면서 MsCl (1.25당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 주위 온도가 가온하고, 이어서, MeOH로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1M HCl (2xlOmL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 6.88 (m, 2 H), 6.77 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.23-4.39 (m, 2 H), 4.25 (br m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.87 (td, J = 3.1, 7.8 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 7.9, 12.6 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 11.0, 13.9 Hz, 1 H), 2.14 (br m, 2 H). C20H23F2IN2O4S에 대한 MS (ESI+): 이론치 m/z 553.38 (M+H )+. 실측치 553.4.
실시예 59: (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필포름아미드.
Boc 보호된 아민 (1 당량)을 3시간 동안 주위 온도에서 10:1 DCM : TFA ( 0.1M 까지)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH에 분배시켰다. 수성층을 제거하고, 유기물을 염수(50mL)로 세척하고, 이어서 MgSO 4 상에서 건조시키고, 유리질 고형물/포움으로 농축시켰다. LRMS (m/z) M+H:418.5. 이를 CH2C12 (0.1M 까지)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 포르밀 이미디졸 (1.25당량)로 처리하였다. 반응물을 냉각조로부터 제거하고, 이어서, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC를 수행하였을 때, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH (1.5mL)에 용해시키고, 역상 제조 HPLC(2 인치 칼럼)로 정제하여 백색 고형물로 모아지는 필름을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.46 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.0 (br s, 2 H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 2.77 (s, 2 H), 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H.). C25 H32F2N203에 대한 MS (ESI+): 이론치 m/z 446.54 (M+H)+. 실측치 446.3.
실시예 60: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아미노]프로필}아세트아미드.
단계 1 : 6-요오도-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온
실온에서 6-요오도-4-크로마놀(15 g, 54.3 mmol) 및 30g의 실리카겔의 CH2C1 2 (300 ml) 현탁액에 FCC (15.2 g, 70.6 mmol)을 고형물로서 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며, 이때 TLC (20% EtOAc/헥산)는 반응이 완결되었슴을 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해서 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 문헌(Synthesis 1997, 23-25)에 보고된 바와 일치하는 14.9 g (95%)의 6-요오도-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온을 백색 고형물로서 수득하였다. C 9 H7I0 2 에 대한 HRMS (ESI+) : 이론치 m/z 273.9492; 실측치 273.9500.
단계 2: 6-요오도-4-메틸크로만-4-올
CeC13 (4.9 g, 19.8 mmol)을 진공하에 140℃에서 3 시간 동안 건조시키고, 무수 THF (100 ml)로 1 시간 동안 슬러리화시켰다. 백색 현탁액을 -78℃로 냉각시킨 다음, MeLi·LiBr (14.2 ml, 21.4 mmol)을 15분에 걸쳐서 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 6-요오도-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온의 THF (20 ml) 용액을 주사기로 적가하였다. 30분 후에 TLC (15% EtOAc/헥산)는 반응이 완결되었슴을 나타냈다. 혼합물을 NH4Cl (aq.) 25 ml로 처리하고, 물 150 ml로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Na2SO4 를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 6-요오도-4-메틸크로만-4-올을 오프 화이트 고형물 4.7 g (95%)로서 수득하였다. C10H11IO2에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 289.9806 (M+H)+. 실측치 289.9803.
단계 3: 6-요오도-4-메틸크로만-4-아민
0℃에서 CHC13 (15 ml)중의 6-요오도-4-메틸크로만-4-올 (1.0 g, 3.4mmol) 및 NaN3 (0.7 g, 10.3 mmol)의 혼합물에 TFA (1.3 ml, 17.2 mmol)를 10 ml의 CHC13 의 용액으로서 첨가 깔대기를 통해서 적가하였다. 첨가를 2 시간에 걸쳐서 수행하고, 추가로 2 시간 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 30 ml의 물로 희석하고, CH 2 C12로 추출하였다. 유기층을 Na 2 SO 4 로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-아지도-6-요오도-4-메틸크로만을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.71Hz, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 1 68 (s, 3 H). C10H10IN3O에 대한 MS (ESI+) m/z 273.0 (M+H)+ 아지도 손실. 미정제 아지드를 THF (15 ml)에 용해시킨 다음, 실온에서 트리메틸포스핀(4 ml, THF중의 1.0 M)을 가하였다. 15분 후에, 3 ml의 물을 가하고, LC/MS에 나타나는 바에 의해서 반응이 완결될 때까지 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(75 ml)로 희석시키고, CH2C12 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 6-요오도-4-메틸크로만-4-아민 (0.900 g, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H). C10H12INO에 대한 MS (ESI+) m/z 273.2 (M+H )+ NH3의 손실.
단계 4: t-부틸 (lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-4-메틸 3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아미노]프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 생성되는 미정제 물질을 CH2C12에 용해시키고, 7.8 g의 실리카겔에 흡착시키고, 용리액으로서 50% EtOAc/헵탄 (Biotage 40 M 칼럼)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 세 개의 분획을 얻었다. 최종 분획은 아민을 수거하였다. 에폭시드로부터 전체 수율 85%로 0.500g의 하기 부분입체이성체를 각각 얻었다.
부분입체이성체 A: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (bs, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.50, 2.07 Hz, 1 H), 6.71 (m, 3 H), 6.59 (d, J= 8.50 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 9.12 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1 H), 2.62. (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.40 (m, 2 H), 1.35 (m, 12 H). C25H31N204F2I +1H 에 대한 HRMS (ESI+) m/z 이론치 589.1376 실측치 589.1397 (M+H )+.
부분입체이성체 B: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 7.44 (d; J = 8.50 Hz, 1 H), 6.71 (m, 3 H), 6.67 (d, J = 8.71 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.75 (m, 1. H), 2.62 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.93 (m, 1H), 1.60 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.39 (s, 3 H). C25H31N2O4F2I + 1H에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 589.1376; 실측치 589.1375(M+H)+.
단계 5: N-{(1S,2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-4-메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드.
실온에서 t-부틸 (1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-4-메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필카르바메이트 (부분입체이성체 B). (0.47g, 0.79 mmol)의 CH2C12 (5 ml) 용액에 25 ml의 20% TFA/CH2C12를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2C12 (75 ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 포움을 수득하였다. 잔류물을 CHC12 (5 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, Et3N (0.24 ml, 1.7 mmol) 및 아세틸 이미다졸 (0.10 g, 0.90 mmol)을 가하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2C12 (25 ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 5% MeOH/CHC13 (Biotage 40 S) 후에 백색 포움(0.35 g, 84%) 을 수득하였다. Rf=0.29. C22H25N203IF2 + 1H 에 대한 HRMS (BSI+) 이론치 m/z 531.0958; 실측치 531.0958 (M+H )+.
동일한 과정의 부분입체이성체 A는 0.28 g (70%)의 에피머를 생성시킨다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 2.28 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.71, 2.28 Hz, 1 H), 6.79 (m, 3 H), 6.57 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 14.1, 3.73 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 14.1, 10.4 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dd, J = 11.9, 3.63 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H), 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 3 H). C22H25F2IN2O3에 대한 분석: 이론치 C, 49.82; H, 4.75; N, 5.28. 실측치 C, 49.87; H, 4.94; N, 5.05.
단계 6: N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드.
질소하에 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-4-메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드 (0.20 g, 0.37 mmol) 및 Pd(dppf)C12 (0.015 g, .018 mmol)를 함유하는 20ml 혈청 캐핑된 바이알(vial)에 상기된 바와 같이 제조된 3.7 ml의 0.5 M 네오펜틸 아연 클로라이드 (1.85 mmol)를 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 오비탈 쉐이커에서 흔들어 주었는데, 이때, LC/MS는 단지 미량의 목적 화합물을 나타냈다. 추가의 5 당량의 아연 시약 및 또 다른 5 mol%의 촉매를 가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가온하였다. 6 시간 후에, LC/MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 NH4C1로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(4% MeOH/CHC13 Biotage 40S)후에, 밝은 갈색 고형물(150mg)을 수득하였다. 이러한 물질을 최종 역상 칼럼( H20중의 1% TFA / CH3CN중의 0.6% TFA)에 가하여 50 mg의 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 4 ml의 CH2C12 에 용해시키고, 0.5 g의 3-메르캅토프로필 작용성화된 실리카겔로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®(Celite®)을 통해서 여과하여 수지를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 백색 분말(44 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1 H), 6.78 (m, 3 H), 6066 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 13.99, 3.63 Hz, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.45 (bs, 2 H), 2.37 (dd, J = 11.82, 7.67 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.81 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H) ; 1.49 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H). C27H36N2O3F2에 대한 MS (ESI+): 이론치, m/z 475.2772 (M+H )+; 실측치, 475.2774.
동일한 과정으로 0.049 g (28%)의 에피머를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.17 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J =8.29, 2.07 Hz, 1 H), 6.77 (m, 3 H), 6.66 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 14.10, 3.52 Hz, 1 H), 2.53 (m, 3 H), 2.43 (s, 2 H), 2.27 (m, 1H), 1.78 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H). C27H36N2O3F2에 대한 MS (ESI+): 이론치 m/z 475.2772 (M+H )+; 실측치, 475.2788.
실시예 60 A: 4-메틸-6-네오펜틸 크로만-4-올의 또 다른 합성
단계 1: 6-네오펜틸크로만-4-올.
6-요오도-크로만-4-올 (3.0 g, 10.8 mmol) 및 Pd(dppf)C12 (0.44 g, 0.54 mmol)를 함유하는 불꽃 건조된 둥근바닥플라스크에 6 ml의 무수 THF를 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 네오펜틸 아연 클로라이드(상기된 바와 같이 제조됨) (50 ml, 30 mmol, THF중의 0.6 M)로 처리하고, 질소하에 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 5 시간 동안 50℃에서 교반(오일 배쓰)하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH 4 C1로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헵탄, Biotage 40M) Rf = 0.11 후에, 1.9 g (79%)의 백색 고형물을 수득하였다. C14H20O2에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 220.1463 (M+H )+; 실측치 220.1460.
단계 2 : 6-네오펜틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온.
알콜을 실질적으로 실시예 60, 단계 1의 방법에 따라서 케톤으로 산화시켰다; 케톤을 등명한 오일로서 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 이후에 사용하였다. C14H18O2에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 219.1385 (M+H )+; 실측치 219.1393.
단계 3: 4-메틸-6-네오펜틸크로만-4-올.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 60, 단계 2의 방법에 따라서 제조하였다; 생성물을 등명한 오일로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.23 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J= 8.29, 2.26 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 4.25 (m, 2H), 2.44 (s, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H). C15H22O2에 대한 MS (ESI+): 이론치 m/z 234.2 (M+H )+; 실측치 217.3 물의 손실.
실시예 61: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: t-부틸 (4S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트.
메틸 술폭시드(30mL)중의 t-부틸 (4S)-6-요오도-3, 4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트(3.30g, 8.8mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(2.51 g, 9.7 mmol)의 혼합물에 칼륨 아세테이트 (2.60 g, 26.4 mmol)을 가한 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄 (1:1) (410 mg, 0.5 mmol)과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세적하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10-20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 목적 생성물(3.25 g,98%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H).
단계 2: t-부틸 (4S)-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트
테트라히드로푸란(10mL)중의 t-부틸 (4S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트 (1.09 g, 2.90 mmol)의 용액에 수산화나트륨(6 mL, 1 N, 6 mmol)을 가한 다음, 과산화수소(10 mL, 30%)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 아황산수소나트륨(10mL의 물중의 5 g)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 2 N 수산화나트륨으로 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10-25% 에틸 아세테이트/헥산)를 수행하여 목적 생성물(650 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.89 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: t-부틸 (4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트.
아세톤(10mL)중의 단계 2로부터의 알콜(325 mg, 1.22 mmol)의 용액에 탄산세슘(800 mg, 2.45 mmol)을 가한 다음, 2-브로모프로판 (360 mg, 2.93 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 t-부틸(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일카르바메이트 (340 mg, 90%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.62 (m, 2H), 4.81 (m, 2 H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 이러한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (4S)-6-이소프로폭시크로만-4-아민.
메탄올(2 mL)중의 t-부틸 (4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로만-4-일카르바메이트(340 mg, 1.11 mmol) 의 용액에 염산(2 mL, 1,4-디옥산중의 4 N, 8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (4S)-6-이소프로폭시크로만-4-아민 (240 mg, 99% 미정제 생성물)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 3.H) , 2.18-2.08 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0Hz, 6H). 이러한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트.
상기 화합물을 실질적으로 살시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20-50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 95 mg의 아민 및 목적 생성물(330 mg, 93%)을 수득하였다: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.84 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 4H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 6: (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}부탄-2-올 히드로클로라이드.
1,4-디옥산(2 mL)중의 단계 6으로부터의 생성물(330 mg, 0.65 mmol) 의 용액에 염산 (2 mL, 1,4-디옥산중의 4 N, 8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성되는 백색 고형물을 여과하여 수거하고, 에틸 에테르로 세척하여 (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}부탄-2-올 히드로클로라이드 (302 mg, 97%)를 수득하였다: ESI MS m/z 407 [ C22H28F2N2O3+H]+. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로폭시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노 } 프로필)아세트아미드
메틸렌 클로라이드(5mL)중의 단계 7로부터의 생성물(302 mg, 0.63 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (322 mg, 3.15 mmol)을 가한 다음, 1-아세틸이미다졸(71 mg, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 염산, 물 중탄산나트륨 포화용액, 및 염화나트륨 포화용액으로 연속적으로 세척하고, 건조(황산나트륨)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해서 정제하여 목적 생성물(190 mg, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다: ESI MS m/z 449 [C24H34F2N204 + H]+; HPLC (방법 A) 98,7% (AUC), tR = 8.69분. C24H30F2N204에 대한 분석: 이론치 C, 64.27; H, 6.74; N, 6.24. 실측치: C, 64.11; H, 6.65; N, 6.17.
실시예 62: N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필카르바메이트.
2-프로파놀(5mL)중의 (4S)-4-아미노크로만-6-올 (165 mg, 1.0 mmol) 및 실시예 134(300 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 수행하여 54 mg의 출발 아민을 회수하고, 목적 생성물(200 mg, 64%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26-6.63 (m, 6H), 4.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: (4S)-4-{[(2R, 3S)-3-아미노-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}크로만-6-올 히드로클로라이드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 61, 단계 7의 방법에 따라서 제조하였다. ESI MS m/z 365 [C19H22F2N2O3 + H]+. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드.
메틸렌 클로라이드(5mL)중의 단계 2로부터의 생성물의 용액에 트리에틸아민(217 mg, 2.15 mmol)을 가한 다음, 1-아세틸이미다졸(95 mg, 0.86 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올(6mL)와 물(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(300 mg, 2.17 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해서 정제하여 목적 생성물(85 mg, 49%)을 백색 포움으로서 수득하였다. ESI MS m/z 407 [C21H24F2N2O4 + H]+; HPLC (방법 B) 98.0% (AUC), tR = 7.01분. C21H24F2N2O4 ·0.25 H 2 0에 대한 분석: 이론치 C, 61:38; H, 6.01; N, 6.82. 실측치: C, 61.60; H, 5.68; N, 6.59.
이소크로멘-4-일 화합물을 제조하는 도식
실시예 63: N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드.
단계 1: 2-[(카르복시메톡시)메틸]벤조산.
1:1 EtOH/H 2 O (270 ml)중의 (2-시안-벤질옥시)-아세트산 에틸 에스테르 (J. Org. Chem. 1985, 50, 2128) (30 g, 136 mmol) 및 KOH (38 g, 680 mmol)의 혼합물을 90℃(오일 배쓰)로 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 pH=1이 될 때까지 진한 HCl로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하게 농축시켜 오랜지색 오일을 수득하였다. 오일을 Na2CO3수용액에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 진한 HCl로 pH를 1로 조정하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, 건조시켜 8.2 g의 2-[(카르복시메톡시)메틸]벤조산을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.9 (bs, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.77, 1.14 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.15 (m, 2 H).
단계 2: 1H-이소크로멘-4(3H)-온.
단계 1의 생성물(8.2 g, 39.0 mmol), KOAc (16.5 g, 167.8 mmol) 및 Ac 2 O (117 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 혼합물을 Et 2 O (3 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO 4 상에서 건조시키고 진공하게 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 40 ml의 EtOH에 용해시킨 다음, 15 ml의 2 N NaOH를 가하였다. 2시간 동안 교반을 계속하고, 이어서, EtOH를 진공하에 제거하였다. 생성되는 수성층을 Et2O (3 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산) Rf = 0.25 후에 2.7 g의 1H-이소크로멘-4(3H)-온을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, J= 7.88 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, I H), 7.24 (d, J = 7.67 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H). C9H8O2에 대한 분석: 이론치 C, 72.96; H, 5.44; 실측치 C, 72.50; H, 5.29. C 9 H8O 2 에 대한 MS (ESI+) m/z 148.8 (M+H )+.
1H-이소크로멘-4(3H)-온의 또 다른 제법
단계 1A: 1-[(알릴옥시)메틸l-2-요오도벤젠.
실온에서 2-요오도-벤질 알콜 (25g, 107 mmol)의 THF (200 ml) 용액에 NaH (5.12 g, 128 mmol)를 소량으로 가하였다. NaH의 첨가를 완료한 후에, 알릴 브로미드(11.1 ml , 128 mmol)를 주사기로 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성되는 백색의 이질성 혼합물을 H2O(100 ml)로 켄칭시키고, 300 ml의 Et2O로 희석시킨 다음, H2O (2 x 100 ml) 및 염수 (1 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO 4 로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 31 g의 1-[(알릴옥시)메틸)-2-요오도벤젠을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. C10H11IO에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 273.9857 (M+H )+. 실측치 273.9855.
단계 2A: 1H-이소크로멘-4(3H)-온.
1-[(알릴옥시)메틸]-2-요오도벤젠 (23 g, 83.9 mmol)을 100 ml의 CH3CN 및 58 ml의 Et3N에 용해시켰다. 용액을 탈기(3 회)시킨 다음, Pd(OAc)2 (0.9 g, 4.2 mmol) 및 PPh3 (2.2 g, 8.4 mmol)를 가하였다. HPLC에서 반응의 완결이 나타날 때까지 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et20 (200 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 1N HC1 (2x 50 ml) ; NaHCO 3 (2 x 50 ml) ; 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-메틸렌-3,4-디히드로-1H-이소크로멘(Heterocycles 1994, 39, 497)을 오일로서 수득하였다. C10H100에 대한 HRMS (ESI+) 이론치 m/z 146.0732 (M+H)+. 실측치 146.0728. 미정제 오일을 1:1 CH 3 OH/CH2C12 (500 ml)에 용해시키고, 5 ml의 피리딘을 가하였다. 혼합물을 78℃로 냉각시키고, 혼합물을 통해서 1 시간 동안 오존을 불어넣었으며, 이때, TLC는 반응이 완결되었슴을 나타냈다. 혼합물을 -78℃에서 N2 가스로 퍼지시키고, Me2S로 처리하고, 이어서, 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2C12 로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산) Rf= 0.25 후에 5.1 g의 1H-이소크로멘-4(3H)-온을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.59 (m, 1 H), 7.43 (appt, J = 7.36 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.67 Hz, 1 H), 4 .91 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H). C9H802에 대한 분석: 이론치 C, 72.96; H, 5.44; 실측치 C, 72.50; H, 5.29. C9H802 에 대한 MS (ESI+) m/z 148.8 (M+H )+.
단계 3: 3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-올.
알콜을 실질적으로 실시예 17, 단계 1의 방법에 따라서 케톤으로부터 제조하였다. 이는 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 4.84 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.58 (appt, J = 2.38 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 12.02, 2.70 Hz, 1 H), 2.24 (bs, 1 H). C9H1002에 대한 분석: 이론치 C, 71.98; H, 6.71; 실측치 C, 71.80; H, 6.94.
단계 4 : 3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-아민.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 19, 단계 2의 방법에 따라서 알콜로부터 제조하였다. 먼저, 알콜을 아지드로 전환시켰으며, 이는 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.09 (m, 4 H), 4.90 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 3.98 (dd, J = 12.43, 3.39 Hz, 1 H). 미정제 아지드를 이어서 PMe3를 사용하여 환원시켜, 아민을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.42 (m, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.75 (d, J= 15 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3 H), 1.80 (bs, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 138.4, 134.6, 128.6, 127.5, 127.4, 124.5, 72.75, 68.61, 48.23. C9H11NO에 대한 MS (ESI+) m/z 133.2 (M+H )+ (NH2의 손실).
단계 5: t-부틸 (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-lH-이소크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필카르바메이트,
결합된 생성물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다; 생성되는 에피머의 혼합물을 오프 화이트 고형물로서 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C24H30F2N 2 04 에 대한 HRMS (ESI+): 이론치 m/z 449.2252 (M+H )+. 실측치 449.2244.
단계 6: N-[(1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 3의 방법에 따라서 제조하였다; 아세트아미드를 백색 포움으로서 얻었다. 에피머 혼합물의 소규모 역상 HPLC로 일부 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.35 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 6.68 (m, 1 H), 5.90 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 15.13 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 15.13 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.85 (dd, J = 11.82, 2.90 Hz, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.00-2.84 (m, 3 H), 2.71 (dd, J = 12.34, 7.15Hz, 1 H), 1.93 (s, 3 H). C21H24F2N203에 대한 MS (ESI+) m/z 391.5 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.40 (m, I H), 7.29 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 6.68 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 8.91 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 15.13 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 15.13 Hz, 1 H), 4.26-4.16 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.75 (bs, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.04-2.85 (m, 3 H), 2.76 (dd., J = 12.34, 6.53 Hz, 1 H), 1.90 (s, 3 H). C21H24F2N203에 대한 MS (ESI+) m/z 391.5 (M+H)+.
실시예 64: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로폭시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-lH-이소크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드.
단계 1 : 6-이소프로폭시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-lH-이소크로멘
에테르를 실질적으로 실시예 61, 단계 3의 방법에 따라서 알콜로부터 제조하였다; 에테르를 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 2: 4-브로모-6-이소프로폭시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-lH-이소크로멘.
사염화탄소(3mL)중의 단계 1 로부터의 생성물(0.22 g, 1.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.19 g, 1.05 mmol), 및 AIBN (촉매)의 용액을 질소로 10분동안 탈기시키고, 이어서, 65℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 희석시키고, 물(2 x 50 mL), 염화나트륨 포화용액(50 mL)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 10:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 브로미드(1.02 g, 53%)를 담황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J =2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 3: t-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로폭시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-lH-이소크로멘-4-일)아미노]프로필카르바메이트.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)중의 4-브로모-6-이소프로폭시-1,l-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소크로멘 (0.61 g, 2.04 mmol ), 탄산세슘(1.33 g, 4.08 mmol), 및 t-부틸 (1S,2R)-3-아미노-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트 (0.64 g, 2.04 mmol)의 용액을 60℃에서 질소하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 5% 염화리튬(3 x 40 mL), 물 (2 x 30 mL), 염화나트륨 포화용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 목적 생성물(0.51 g, 47%)을 담황색 포움으로서 수득하였다: ESI MS m/z 535 [C29 H40F2N205 + H]+.
단계 4 : (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(6-이소프로폭시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일)아미노]부탄-2-올 히드로클로라이드.
유리 아민을 실질적으로 실시예 61, 단계 7의 방법에 따라서 Boc-아민으로부터 제조하였다; 아민은 황색 고형물로서 얻었다. ESI MS m/z 435 [C24H32F2N2 O 3 + H]+
단계 5: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로폭시-l,l-디메틸-3,4-디히드로-lH-이소크로멘-4-일) 아미노] 프로필 } 아세트아미드.
아세트아미드를 실질적으로 실시예 61, 단계 7의 방법에 따라서 유리 아민으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 아세트아미드 백색 포움으로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 4H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; ESI MS m/z 477 [C26 H34F2N204 + H]+; HPLC (방법 A) >99% 부분입체이성체의 혼합물(AUC), tR = 6.12 및 6.77 분.
실시예 65: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일) 아미노]프로필}아세트아미드.
단계 1: 5-브로모-2-카르복시메톡시메틸-벤조산
수산화리튬 일수화물(11.80 g, 281.6 mmol)을 실온에서 수 분에 걸쳐서 2:1:1 의 테트라히드로푸란/메탄올/물의 용액(570 mL)중의 5-브로모프탈리드(20.0 g, 93.88 mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하게 농축시키고, 벤젠으로 공비 건조시켜 5-브로모-2-히드록시메틸-벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); ESI MS (네거티브 모드) m/z 229 [C8H7BrO3-H]-. 수소화나트륨(15.0 g, 375 mmol, 무기 오일중의 60% 분산액)을 소량으로 0.5 시간에 걸쳐서 실온에서 브로모아세트산(14.35 g, 103.2 mmol) 및 요오드화나트륨 (1.41 g, 9.4 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란(235 mL)중의 5-브로모-2-히드록시메틸-벤조산의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 10% 염산으로 pH 3-4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켜 -브로모-2-카르복시메톡시메틸-벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.93-7.86 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (s, 2H) ; ESI MS (네거티브 모드) m/z 287 (C10H9BrO5-H]-.
단계 2: 6-브로모-이소크로만-4-온
칼륨 아세테이트 (170g)를 함유하는 아세트산 무수물(350 mL)중의 브로모-2-카르복시메톡시메틸-벤조산의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켜, 적색의 반-고형물을 수득하였다. 실리카(85:15 헥산/에틸 아세테이트)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에놀 아세테이트 (7.59 g, 29% 3 단계의 경우)를 황금색 시럽으로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). 비활성화된 Dowex 500A OH 음이온 교환수지(1 g)을 한번에 메탄올(50 mL)중의 아세테이트 에놀 아세테이트 (5.95 g, 22.11 mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중력 여과하고, 수지를 신선한 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 6-브로모-이소크로만-4-온 (4.32 g, 86%)을 황색 오일로서 수득하고, 정치시켜 고형화시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
단계 3: 6-브로모-이소크로만-4-올
최소량의 빙냉수에 용해된 수소화붕소나트륨(300 mg, 7.93 mmol)의 용액을 0℃에서 순수한 에탄올(27.0mL)중의 6-브로모-이소크로만-4-온 (1.49 g, 6.56 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화용액에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시켜, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 6-브로모-이소크로만-4-올 (1.44 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDC1 3 ) δ 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (ABq, J = 15.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 4: (6-브로모-이소크로만-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르.
디페닐포스포릴 아지드 (2.11 mL, 9.8 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (17 mL)중의 6-브로모-이소크로만-4-올 (1.87 g, 8.16mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액에 0.5 시간에 걸쳐서 톨루엔 (5.0 ml)중의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.46 ml, 9.8 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그에 통과시키고, 플러그를 6:1 헥산/에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜,아지드를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,46-7.33 (m, 3H), 4.76 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H). 최소량의 테트라히드로푸란 (2.0 mL)중의 수소화알루미늄리튬(391 mg, 9.79 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (30 mL)중의 아지드의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(0.5 mL), 15% 수산화나트륨(1.2 ml), 물(0.5 mL)로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이어서, 실리카 플러그를 통과시키고, 플러그를 에테르로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜, 오일을 수득하고, 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시켜 염화수소(3.0 ml, 1,4-디옥산중의 4 N, 12 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하여 목적 아민 염(1.54 g, 72% 두 단계의 경우)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.54-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.80 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (s, IH), 3.87 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3 H) ; ESI MS m/z 228 [C9H10BrNO + H]+.
디-t-부틸 디카르보네이트 (1.40 g, 6.40 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.0 mL, 23.28 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 (25 mL)중의 아민 (1.54 g, 5.82 mmol)의 용액에 분획으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 실리카(80:20 헥산/에틸 아세테이트)상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(1.05 g, 55%)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.41-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.69 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9 H).
단계 5: 6-(2,2-디메틸-프로필)-이소크로만-4-일아민 히드로클로라이드.
네오-펜틸마그네슘 브로마이드 (10 mL, 9.1 mmol, 에테르중의 1.0 M)를 염화아연 용액(18.2 mL, 테트라히드로푸란중 0.5 M, 9.1 mmol)에 0.5 h에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 0.5 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (250 mg, 0.30 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, (6-브로모-이소크로만-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 재용해시키고, 물, 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (83:17 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 보호된 아민 (303 mg, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 3H), 4.13-3.85 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.46 (s, 9 H), 0.89 (s, 9H) ; ESI MS m/z 320 [Cl9H29NO3 + H]+. 염화수소 (20 mL, 1,4-디옥산중의 4 N, 80 mmol)중의 보호된 아민 (303 mg, 0.95 mmol) 용액을 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감암하에 농축시켜 6-(2,2-디메틸-프로필)-이소크로만-4-일아민 히드로클로라이드 (210 mg, 적량)를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.75 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H), 3.96-3.80 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.89 (s, 9H); ESI MS m/z 220 [Cl4H21NO + H]+.
단계 6: tert-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일)아미노] 프로필카르바메이트.
상기 화합물을 사실상 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다. 생성된 조물질을 실리카상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (94:6 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 포말로서 수득하였다: ESI MS m/z 519 [C29H40F2N2O4 + H]+.
단계 7: N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-.3-[(6-네오펜틸-3,4--디히드로-lH-이소크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드.
아세트아미드를 Boc-보호된 아민으로부터 사실상 실시예 61, 단계 7 및 8의 방법에 따라 제조하였다. 먼저, Boc-보호된 아민을 탈보호하여 유리 아민을 백색 고형물로서 수득하였다. 두번째로, 유리 아민을 아실화시켜 아세트아미드를 에피머의 혼합물로서 형성시켰다. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3), δ 7.24-7.16 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 4H), 5.83 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.89 (m, 4H), 0.89 (s, 9H); ESI MS m/z 461 [C26H34F2N2O3 + H]+; HPLC (1-99, 220) 68.1% 메이저 에피머. (AUC), tR. = 10.89 분 및 31.8% 마이너 에피머 (AUC), tR = 11.19 분.
실시예 66: N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-2-(히드록시메틸)-7-네오펜틸-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}프로필)아세트아미드.
단계 1: 7-(2,2-디메틸-프로필)-1-히드록시-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르.
테트라히드로푸란 (50 mL)중의 테트랄론 (2.16 g, 10 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60%, 1.49 g, 37.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸 탄산염 (2.73g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3h 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (3.6 mL)으로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 감암하에 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 목적 생성물 (2.50 g, 91%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).
단계 2: 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-l-온.
테트라히드로푸란 (20 mL)중의 7-(2,2-디메틸-프로필)-1-히드록시-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.49 g, 9.07 mmol)의 빙냉 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란중의 1 M, 9 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2h 동안 교반시키고, 포화된 염화암모늄과 에틸 아세테이트로 켄칭시켰다. 생성된 에멀션을 규조토를 통해 여과시켰다. 유기층 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 감암하에 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 히드록시메틸 테트랄론 (1.55 g, 70%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
N,N-디메틸 포름아미드 (6 mL)중의 히드록시메틸 테트랄론 (1.50 g, 6.09 mmol) 용액에 이미다졸 (500 mg, 7.25 mmol)을 첨가하고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.03 g, 6.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 2 h 동안 교반시키고, 1:1 헥산/에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 연속적으로 1N 염산, 물, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 감암하에 농축시켜 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (2.20g, 99% 조 수율)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H). 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-올.
테트라히드로푸란 (20 mL)중의 -30 ℃로 냉각된 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-l-온 (2.20 g, 6.09 mmol) 용액에 (S)-2-메틸-Cbs-옥사자보롤리딘 (톨루엔중의 1 M , 0.61 mL, 0.61 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)중의 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란중의 2 M, 2.15 mL, 4.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -5 ℃에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (8.3 mL)로 -5 ℃에서 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 790 mg의 케톤을 회수하고, 키랄 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-7-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-올 (980 mg, 70%)을 수득하였다: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.14 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.92-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s,9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
단계 4: [1-아미노-7-(2,2-디메틸-프로필)-l,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]-메탄올.
알콜을 실질적으로 실시예 65, 단계 4의 방법에 따라 아민으로 전환시켰다. 그러나, 생성된 아민은 실시예 65, 단계 4에서와 같이 보호하지 않았다. 먼저, 알콜을 아지드로 전환시키고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s,1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.80-1.67 (m,1H), 0,91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
두번째로, 아지드를 아민으로 환원시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.06 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.83-3.70 (m,3H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
단계 5: tert-부틸 (1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-2-(히드록시메틸)-7-네오펜틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}프로필카르바메이트.
실질적으로 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라 커플링을 수행하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.01-6.91 (m, 3H), 6.76-6.60 (m, 5H), 4.62 (d, J = 8.9 Hz,1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.83-3.61 (m,4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (s, 9H).
단계 6: N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-2-(히드록시메틸)-7-네오펜틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}프로필)아세트아미드.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 15, 단계 3의 방법에 따라 제조하였다. 먼저, Boo-보호된 아민을 탈보호시켰다. ESI MS m/z 447 [C26H36F2N202 + H]+.
두번째로, 아민을 아세틸화시켰다. 그 후, 잔류물을 메탄올 (6 mL) 및 물 (3 mL)중에 용해시키고, 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온하에 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 감암하에 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 목적 생성물을 (80 mg, 44%) 백색 포말로서 수득하였다: IR (ATR) 3265, 3072, 2948, 2864, 1626, 1595, 1550, 1459, 1364, 1315, 1115, 1071, 984, 842 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.15 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.83-6.72 (m, 3H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz; 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.94-2.59 (m, 5H), 2.49 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.91 (s, 9H); ESI MS m/z 489 [C28H38F2N2O3 + H] +; HPLC (방법 C) 98.2% (AUC), tR = 9.41 분. C21H24F2N204ㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 66.38; H, 7.96; N, 5.53. 실측치: C, 66.18; H, 7.80; N, 5.45.
실시예 67: 5-[((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]-5-옥소펜탄산.
3-아미노-4-(3, 5-디플루오로-페닐)-1-(7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-부탄-2-올 (0.240g, 0.64 mmol), 트리에틸아민 (0.268 mL, 1.92 mmol), 및 클로로포름 (3 mL)의 용액에 글루타르산 무수물 (0.073 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 반응을 1N HCl, 10% NaHCO 3 , 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여 5-[((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]-5-옥소펜탄산 (100 mg)을 수득하였다. 정제-HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.26 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.17 (m, 6 H), 2.68 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.88 (m, 3 H), 6.93 (d, J =6 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.31 (S, 1 H); OAMS: ES+ 488.9 ES-486.9
실시예 68: 4-[((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]-4-옥소부탄산.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 67의 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 정제-HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD 3 0D) δ 1.27 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.25 (m, 3 H), 2.48 (m, 2 H), 2.70 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.12 (dd, J = 8, 13 Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8, 19 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H); OAMS: ES+ 474.9, ES-472.9.
실시예 69: 1-(3-이소프로필페닐)시클로헥산아민 히드로클로라이드 3의 제조 방법.
단계 1. 1-(3-이소프로필페닐)시클로헥사놀 1의 제조 방법
15 mL의 건조 THF중의 1.2 g (50 mmol)의 마그네슘 터닝에 작은 결정의 요오드를 첨가한 후, 40μL의 디브로모에탄을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 50 ℃의 수조에 위치시키고, 15 mL의 건조 테트라히드로푸란 (THF)중의 3-이소프로필브로모벤젠 (5.0 g, 25 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하면서, 수조 온도를 70℃로 증가시켰다. 혼합물을 교반시키고, 40분 동안 추가로 환류시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 10 mL의 건조 THF중의 시클로헥사논 (2.0 mL, 19 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 1h에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용액을 수성의 포화된 NH4Cl에 따르고, 잔여 마그네슘 터닝의 에테르 세척물과 혼합하였다. 유기상을 수성 NH4Cl로 2회 세척하고, 수성 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 헵탄중의 10% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2.7 g (12 mmol, 60%)의 화합물 1을 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (m, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.12 (m, 1H), 2.92 (m, 1 H), 1.84-1.54 (m, 10 H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H).
단계 2. 1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실아지드 (2)의 제조 방법
질소하의 60 mL의 CH2Cl2중의 3.20 g (14.7 mmol)의 화합물 1에 2.10g (32.3 mmol)의 나트륨 아지드에 첨가하였다. 교반된 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, 35 mL의 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산 (9.0 mL, 120 mmol)을 1h에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 냉각되고 강하게 교반된 혼합물에 10mL의 물을 적가하고, 이어서 10mL의 물과 10mL의 농축된 수산화암모늄의 혼합물을 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 350 mL의 헵탄과 에틸아세테이트의 1:1 혼합물과 100mL의 물을 함유하는 분리 깔데기에 부었다. 유기상을 추가 분량의 물로 세척한 후, 연속적으로 1N KH2PO4, 물, 및 염수로 세척하였다. 그 후, 수성 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 3.6 g (14.7 mmol, 100%)의 화합물 2를 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 1.73-1,64 (m, 5H)., 1.3 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 7 Hz, 6 H).
단계 3. 1-(3-이소프로필페닐)시클로헥산아민 히드로클로라이드 3의 제조방법
200 mL의 에탄올중의 1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실아지드 2 (2.7 g, 11 mmol)에 20 mL의 빙초산 및 0.54g의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 비워서, 16 psi의 수소하에 쉐이킹하면서 2.5h 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 톨루엔으로 체이싱하여 잔여 아세트산을 제거하였다. 아세테이트 염을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1 N NaOH을 첨가하였다. 유기상을 1 N NaOH로 세척하고, 그 후 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르중에 용해시키고, 에테르성 HCl (MgSO4로 저장된 에테르중에 농축된 HCl)을 첨가하여 백색 고형물을 제공하였다. 이를 여과시키고, 에테르로 세척하고, 디클로로메탄중의 용액으로서 모으고, 농축시켜 2.1 g (8.3 mmol, 75%)의 히드로클로라이드 3을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (br s, 3 H), 7.43 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 2.92 (헵트, J = 7 Hz, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.45-1.3 (m, 4 H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H); IR (확산 반사) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599, 1522, 1455, 1357, 796, 704 cm -1. MS (EI)m/z(반사 강도) 217 (M+,26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23), 132 (56), 131 (11), 130 (16), 129 (18). Cl5H23N+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 218.1909, 실측치: 218.1910. Cl5H23NㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 70.98; H, 9.53; N, 5.52; Cl, 13.97. 실측치: C, 70.98; H, 9.38; N, 5.49.
실시예 70: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 7
반응식 2
단계 1. tert-부틸 (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필카르바메이트 (5).
화합물 3 (2.1 g, 8.3 mmol)을 수성 1 N NaOH 및 에틸 아세테이트와 쉐이킹하였다. 층을 분리하고, 유기상을 연속해서 수성 NaOH로 세척하고, 1N NaHCO3로 건조시켰다. 그 후, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 적량적 수량 (1.8 g)의 유리 아민을 오일로서 수득하였다. 실시예 134의 화합물 (4, 1.5g, 5.0 mmol)을 유리 아민과 35 mL의 이소프로필 알콜과 혼합하고, 혼합물을 5.5h 동안 질소하에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 250 mL의 에틸 에테르중에 용해시키고, 이를 각각 30mL의 10% HCl 수용액으로 4회 세척하여 과량의 아민 3을 제거하였다. 그 후, 에테르상을 1N NaHCO3로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 CH2Cl2중의 4% 내지 6% 메탄올 (2% NH40H 함유)로 용리되는 실리카 겔로 크로마토그래피하여, 1.98g (3.8 mmol, 77%)의 화합물 5를 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 3 H), 7.09 (m, 1 H), 6.69 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H) , 4.68 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 2.93-2.86 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 1.63-1.52 (m, 5 H), 1.36 (s +m, 10 H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 517.4 (MH+).
단계 2. (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실] 아미노)부탄-2-올 디히드로클로라이드 6의 제조방법
15 mL의 CH2Cl2중의 1.98 g (3.8 mmol)의 화합물 5에 6.5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 1 h 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% Na2CO3로 2회 세척하고, 1N NaHCO3로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 1.6 g (적량)의 연황색 오일 (화합물 6의 유리 염기)을 수득하고, 이를 일반적으로 특징화하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 황색 오일을 에테르중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하여 침전시켰다 (에테르로 분쇄 후, 백색 고형물로서의 디히드로클로라이드 6 수득): 1H NMR (CDCl3 +CD30D 소적) δ 7.55 (s, 1 H), 7.45-7.15 (m, 3 H), 6.85 (m, 2 H), 6.75 (m, 1 H), 4.4 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.81 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H), 2.65 (m, 2 H), 2.5 (물에 의해 불명료함) 2.26 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H), 1.45-1.25 (m, 3 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 417.3 (MH+).
단계 3. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 7의 제조방법
화합물 6 (1.6 g, 3.8 mmol)의 유리 염기를 질소하에서 20 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0.87 g (7.9mmol)의 아세틸 이미다졸을 교반하면서 첨가하였다. 15분 후 30 mL의 메탄올을 첨가하고, 15 mL의 1 N NaOH을 첨가하여 아미드와 함께 형성된 에스테르를 사포닌화시켰다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 혼합물을 1N KH2PO4로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물, 1 N NaHCO 3 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na 2 SO 4 로 건조시키고, 여과시키고 오일로 농축시키고, 이를 CH2Cl2중의 5%-7% 메탄올 (1%의 NH 4 OH 함유)로 용리되는 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획물을 풀링시키고, 농축시키고, 소량의 에탄올에 용해시키고, 건조 에테르중의 0.6 N HCl로 산성화시켰다. 이러한 용매 혼합물을 농축시켜 겔형 물질을 수득하였다. 이를 에탄올 및 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1.65 g (3.3 mmol, 87%)의 회색이 도는 백색의 고형물로 농축시켰다. 이러한 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하므로써 연황색 모액을 제거하여, 히드로클로라이드 7을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+CD30D 소적) δ7.44 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.0-2.94 (m,-2 H), 2.64 (m, 4 H), 2.36 (m, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H), 1.3-1.3 (m, 3 H), 1.27 (d, 7 =. 7 Hz, 6 H); IR (확산 반사) 3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628, 1598, 1553, 1460, 1116, cm -1. MS (ET) m/z (반사 강도) 458 (M+, 7), 415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28), 117 (17). C27H36N2O2F2+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 459.2823, 실측치: 459.2837. C27H3F2N202ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 65.51; H, 7.53; N, 5.66; Cl, 7.16; F, 7.68. 실측치: C, 65.19; H, 7.70; N, 5.67. 실측치; Cl, 7.08.
실시예 71: N-((1S, 2R)-1-(3-(헥실옥시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노)프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 12의 제조방법
반응식 3
단계 1. tert-부틸 (1S,2R)-1-(3-(벤질옥시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필카르바메이트 (9)의 제조방법.
실질적으로 실시예 70의 단계 1에 기술된 바에 따라, 화합물 3 (3.9 mmol)의 유리 염기를 20 mL의 이소프로필 알콜중의 화합물 8 (0.80 g, 2 mmol)과 환류하에 밤새 반응시켰다. 후처리 및 CH2Cl2중의 4% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔로의 크로마토그래피에 의해 화합물 9를 무색 시럽 (0.92 g, 1.5 mmol, 74%)으로서 수득하였다: MS (CI) m/z 605.5 (MH+).
단계 2. N-((1S,2R)-1-(3-(벤질옥시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 (10)의 제조방법.
실질적으로 실시예 70의 단계 2 및 3의 공정에 따라, 화합물 9 (0.92 g, 1.5 mmol)을 히드로클로라이드 10로 전환시켜 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 +CD30D 소적) δ 7.46-7.25 (m, 9 H), 6.26 (s, 1 H), 6.53-6.47 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2,98-2,89 (m, 2 H), 2.68-2.62 (m, 4 H), 2.3 (m, 1H, 물에 의해 불명료함), 2.14 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.78 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 3H), 1 26 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 547.5 (MH+)
단계 3. N-((1S,2R)-1-(3-히드록시-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-([1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 11의 제조방법.
파르병에서 70mL의 에탄올중의 화합물 10 (0.70 g, 1.2 mmol) 용액에 0.33 g의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 20 psi의 수소하에 방치하고, 21 h 동안 쉐이킹하였다. 혼합물을 여과시키고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 진공하에 농축시켜 무색의 오일을 수득하고, 이를 에테르성 HCl로 처리하여 적량적 수량의 히드로클로라이드 11을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 +CD3OD 소적) δ 7.44 (s, .1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.63 (m, 4 H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 3 H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 457.4 (MH+).
단계 4: N-((1S,2R)-1-(3-(헥실옥시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 12의 제조방법
3mL의 아세톤중의 0.40mmol의 히드로클로라이드 11에 0.29mL(2.1mmol)의 1-브로모헥산을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, THF (0.6mmol)중의 0.6mL의 칼륨 t-부톡시드 1M 용액을 첨가하였다. 1.2 h 후, 혼합물을 냉각시키고, 수성 1 N KH2PO4 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 1 N NaHCO3로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2중의 7%-9% 메탄올 (1%의 NH4OH 함유)로 용리되는 실리키 겔로 크로마토그래피하여, 무색 오일을 수득하였다. 에테르성 HCl로 처리하여 147 mg (0.25 mmol, 64%)의 히드로클로라이드 12를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 +CD3OD 소적) δ 7.45 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.43 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.88 (m+ t, J = 6.5 Hz, 3 H), 2.93 (m, 2 H), 2.63 (m, 4 H), 2.38 (m, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 1.75 (m, 4 H), 1.59 (m, 1 H), 1.43-1.32 (m, 10 H), 1.27 (d, J =7 Hz, 6 H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3 H) ; MS (CI) m/z 541.5 (MH+).
실시예 72: tert-부틸 (1S)-2-[4-(벤질옥시)-3 플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 17의 제조방법
반응식 4
단계 1. 1-벤질옥시-2-플루오로-4-브로모벤젠 13의 제조방법.
250 mL의 아세톤중의 분쇄된 K2CO3 (49 g, 350 mmol) 교반된 현탁액에 6.5 mL (11.3 g, 59 mmol)의 2-플루오로-4-브로모페놀 및 7 mL (10 g, 59 mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 5 h 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 여과시키고, 잔여 K2CO 3 를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 제거하여, 17 g의 회색이 도는 백색 고형물을 수득하였다. 이를 헥산으로 2회 분쇄하고, 250 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 10% Na2CO 3 , 물, 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 탈색 목탄으로 처리하였다. 여과하고, 증발하여 l-벤질옥시-2-플루오로-4-브로모벤젠 13 (13.7g, 49 mmol, 83%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 백색 고형물로서 결정화시켰다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.33 (m, 5 H), 7.24 (dd, J = 2.3., 10 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 2, 8.7 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1 R), 5.12 (s, 2 H).
단계 2. tert-부틸 (1S)-2-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일) 에틸카르바메이트 (15)의 제조 방법.
20 mL의 건조 THF중의 1-벤질옥시-2-플루오로-4-브로모벤젠 13 (7.0g, 25 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 10 mL의 환류 THF중의 1.22 g (50 mmol)의 마그네슘 터닝에 질소하에 첨가하고, 혼합물을 추가로 25분 동안 환류시켜 그리나드 시약을 형성시켰다. 그리나드 용액을 냉각시키고, 캐뉼라에 의해 15 mL의 건조 THF중의 CuEr-디메틸설피드 착물 (0.52 g, 2.5 mmol) 현탁액에 -25 ℃하에 첨가하였다. 갈색 현탁액을 -25 ℃에서 20 분 동안 교반시킨 후, 15 mL의 THF중의 tert-부틸 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-l,3-디옥솔란-4-일]아지리딘-l-카르복실레이트 14 (3.4 g, 14 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3h에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화된 수성 NH4Cl 및 에틸 에테르를 첨가하고, 유기상을 2회가 넘게 나누어서 포화된 NH4Cl로 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 탈색 탄소로 처리하였다. 여과하고 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 에테르/헵탄으로 2회 분쇄하여 5.4 g(12mmol, 86%)의 화합물 15를 크림색 고형물로서 수득하였다: MS (CI) m/z 468.3 (MNa+), 446.3 (MH+).
단계 3. tert-부틸 (1S, 2S)-1-[4-(벤질옥시)-3--플루오로벤질]-2, 3-디히드록시프로필카르바메이트 16의 제조방법
90mL의 메탄올중의 미정제 (혼합된 고형물과 모액) 화합물 15 (최대 14mmol) 용액에 12g의 듀웩스 (Dowex) 50WX2-400을 첨가하고, 이를 물, 메탄올 및 CH2Cl2로 광범위하게 세척하고, 공기 건조시켰다. 혼합물을 50℃로 가온시키고, 2h 동안 교반하였다. 여과하고, 메탄올로 먼저 세척하고, 메탄올과 CH2Cl2의 1:1 혼합물로 세척하였다. 그 후, 리시버를 교환하고, 생성물을 10% NH4OH를 함유하는 1:1 메탄올:CH2Cl2을 갖는 수지로부터 용출시켰다. 여과물을 농축하여 2.7g의 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 질소하에 60mL의 건조 THF중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2.0g(9.2mmol)의 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 49:49:2 내지 58:38:4 에틸 아세테이트:헵탄:메탄올로 용리되는 실리카 겔로 크로마토그래피하여, 3.0 g (7.4 mmol, 53%, 2 단계)의 화합물 16을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 5 H), 7.01-6.88 (m, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.02 (del, J = 4, 14 Hz, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); MS (CI) m/z 428.2 (MNa+), 406.3 (MH+).
단계 4. tert-부틸 (1S)-2-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 (17)의 제조방법
트리메틸 오르토아세테이트 (0.94 mL, 7.4 mmol)를 질소하에 교반된 30 mL의 CH2Cl2중의 화합물 16 (2.9 g, 7.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (18 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 연황색 용액을 30분 동안 교반하고, 백색 고형물로서 농축시켰다. 이러한 고형물을 30 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 빙조중에서 냉각시켰다. 바로 증류된 아세틸 브로마이드 (0.55 mL, 7.4 mmol)를 교반하면서 3-4분에 걸쳐 적가하였다. 1h 후, 빙조를 제거하고, 수성 11 N NaHCO3 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 수성상을 추가의 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조하고, 백색 고형물로 농축시켰다. 이러한 고형물을 25 mL의 메탄올 및 6 mL의 THF에 현탁시키고, 빙조에서 질소하에 냉각시켰다. 6 mL의 메탄올중에 분쇄된 KOH (0.60 g, 11 mmol) 모두를 한번에 첨가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 70분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 수성 1N KH2PO4에 용해시켰다. 유기상을 1N NaHCO3 및 그 후, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헵탄중의 20% 에틸 아세테이트 및 5% 내지 10% CH2Cl2로 용리되는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 2.0 g (5.2 mmol, 72%)의 화합물 17을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 5 H), 6.99-6.86 (m, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 4.43 (br, 1 H), 3.63 (br, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H) ; MS (CI) m/z 410.3 (MNa+), 388.3 (MH+).
실시예 73: N-((1S,2R)-1-(3-플루오로-4-히드록시벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 20의 제조방법
반응식 5
단계 1. tert-부틸 (1S, 2R)-1-(3-플루오로-4-(벤질옥시)벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필카르바메이트 (18)의 제조방법.
1-(3-이소프로필페닐) 시클로헥산아민 히드로클로라이드 3의 유리 염기 (270 mg, 1.24 mmol)를, 상기 염을 1N NaOH로 중화시키므로써 무색 오일로서 수득하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이를 10 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 여기에 화합물 17 (280 mg, 0.73 mmol) 및 1.25 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카상의 반응물을 실온하에 3일 동안 방치하였다. 생성 혼합물을 실리카로부터 CH2Cl2중의 10% 메탄올로 용출시키고, 농축하고, CH2Cl2중의 4% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 화합물 18 (238 mg, 0.39 mmol, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 8 H), 7.12 (m, 1 H), 6.94-6.84 (m, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.80 (br, 1 H), 3.31 (br, 1 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.7 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.0-1.95 (m, 4 H), 1.67-1.50 (m, 5 H), 1.35 (s+m, 10 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H).
단계 2. N-((1S,2R)-1-(3-플루오로-4-(벤질옥시)벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3- 이소프로필페닐)시클로헥실}아미노)프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 (19)의 제조방법.
사실상 실시예 70의 단계 2 및 3의 공정에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 바와 같은 화합물 18, (0.238 g, 0.39 mmol)을 트리플루오로아세트산을 탈보호하고, 과량의 아세틸 이미다졸과 반응시켰다. 알칼리성 가수분해하여, 후처리 및 CH2Cl2중의 7%-10% 메탄올 (1% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카겔로의 크로마토그래피하고, HCl 염으로 전환시킨 후, 0.19g (0.32 mmol, 75%)의 히드로클로라이드 19를 백색 고형물로서 수득하였다: MS (CI) m/z 547.5 (MH+).
단계 3. N-((1S,2R)-1-(3-플루오로-4-히드록시벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 20의 제조방법
실질적으로 실시예 71, 단계 3의 공정에 따라, 단계 2로부터의 생성물인 화합물 19 (0.19 g, 0.32 mmol)를 20 psi의 H2에서 54 mg의 10% 탄소상팔라듐의 존재하에 3.5h 동안 탈보호하고, 여과하고 농축시킨 후, 에테르성 HCl로 처리하여, 화합물 20 (0.16 g, 0.32 mmol, 적량)을 크림색-백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, CD3OD 소적) δ 7.43-7.27 (m, 4 H), 6.86-6.77 (m, 3 H), 3.95 (br, 1 H), 3.8 (br, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.6 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H); IR (확산 반사) 3251, 3113, 3087, 3061, 3053, 3028, 2956, 2941, 2865, 2810, 1645, 1596, 1520, 1446, 1294 cm-1. MS (CI) m/z (반사 강도) 457 (MH+, 99) , 459 (5), 458 (25), 457 (99), 439 (3), 257 (7), 218 (5), 202 (3), 201 (9), 96 (4), 77 (3). C27H37N203F+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치 457.2866, 실측치 457.2855. C27H37FN203ㆍHCl.1.5 H20에 대한 계산치: C, 62.35; H, 7.95; N, 5.39; 실측치: C, 62.63; H, 7.76; N, 5.47.
실시예 74: 8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-아민 아세테이트 23의 제조방법.
반응식 6
단계 1. 8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-알콜 (21)의 제조방법
실질적으로 실시예 72, 단계 2의 공정에 따라, 3-브로모이소프로필벤젠 (25 mmol)으로부터 형성된 그리그나드 시제를 1,4-시클로헥산디온, 모노에틸렌 케탈 (3.9 g, 25 mmol)과 반응시켜, 헵탄중의 20% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔로의 크로마토그래피 후, 알콜 21 (5.6 g, 20 mmol, 80%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 냉각시켜 백색 고형물로 결정화시켰다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.0 (m, 4 H), 2.91 (헵트, J = 7 Hz, 1 H), 2.15 (m, 4 H), 1.82 (br d, J =11.5 Hz, 2 H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H);.MS (CI) m/z 259.2 (M-OH).
단계 2. 8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5] 데칸-8-아지드 (22)의 제조방법.
실질적으로 실시예 69, 단계 2에 기술된 공정에 따라, 알콜 21 (5.5 g, 20 mmol)을 아지드 22로 전환시켰다. 생성된 조물질을 헵탄중의 3% 아세톤으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 2.2 g (7.3 mmol, 36%)의 화합물 22을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.17 (m, 1 H), 3.98 (m, 4 H), 2.92 (헵트, J = 7 Hz, 1 H), 2.2-2.12 (m, 2 H), 2.07-1.95 (m, 4 H), 1.72 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H).
단계 3. 8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-아민 아세테이트 23의 제조방법.
실질적으로 실시예 69, 단계 2의 공정에 따라, 200mL의 에탄올중의 2.2 g (7.3 mmol)의 화합물 22를 4.5h 동안 0.7g의 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 16 psi의 수소에서 환원시켰다. 여과시키고, 톨루엔 공비혼합으로 용매를 제거하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 펜탄과 분쇄하여 적량 2.14 g (6.4 mmol, 87%)의 화합물 23을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 ) 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.91 (br, 3 H), 3.96 (m, 4 H), 2.90 (헵트., J = 7 Hz, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.0-1.85 (m, 4 H), 1.63 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 259.2 (M-NH2).
실시예 75: N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥산-4-온]아미노}프로필) 아세트아미드 26의 제조방법
반응식 7
단계 1. tert-부틸 (1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로 [4.5] 데칸-8-아미노}프로필카르바메이트 (24)의 제조방법
실질적으로 실시예 70의 공정에 따라, 화합물 23 (3.2 mmol)을 중화시키고, 환류하는 이소프로판올 (15mL)중에서 실시예 134 (4, 0.6 g, 2.0 mmol)과 15.5 h 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2중의 4% 메탄올 (2%의 NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 과량의 8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-아민으로부터 미정제 생성물을 분리하였다. 그 후, 미정제 생성물을 CH2Cl2중의 10% 내지 20% 아세톤으로 용리되는 실리카 겔상으로 재크로마토그래피하여 0.600 g (1.04 mmol, 52%)의 화합물 24를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.69 (m, 2 H), 6.63 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.72 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.99-1.86 (m, 4 H), 1.63 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 575.4 (MH+)
단계 2. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{8-(3-이소프로필페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-아미노}프로필)아세트아미드 (25)의 제조방법
실질적으로 실시예 70, 단계 2 및 3에 기술된 공정에 따라, 화합물 24 (0.600 g, 1.04 mmol)를 탈보호하고, 아세틸화시키고, 사포닌화시켜, CH2Cl2중의 32.5% 아세톤 및 2.5% 메탄올로 용리되는 실리카 겔상에서의 크로마토그래피한 후, 아세트아미드 25 (335 mg, 0.65 mmol, 62%)를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.31-7.26 (m, 3 H), 7.15 (m, 1 H), 6.69-6.61 (m, 3H) , 5.9 (br, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.48 (m, 1 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.73 (dd, 8.5, 14 Hz, 1 H), 2.45-2.25 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.88(s+m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 517.4 (MH+).
단계 3. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-([1-(3-이소프로필페닐)시클로헥산-4-온]아미노}프로필)아세트아미드 26의 제조방법
5 mL의 에탄올 및 5 mL의 물중의 아세트아미드 25 (255 mg, 0.49 mmol)에 6 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 2 h 동안 환류시켰다. 이를 농축시키고, 수성 10% Na2CO3 및 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 유기상을 10% Na2CO3로 2회 세척하고, 염수로 세척하였다. Na 2 SO 4 로 건조시키고, 무색의 오일로 농축하였다. 진공하에 에틸 에테르로부터 증발시켜 화합물 26 (140 mg, 0.30 mmol, 60 %)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.35-7.18 (m, 4 H), 6.71-6.64 (m, 3 H), 5.65 (br, 1. H), 4.12 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.4-2.25 (m, 8 H), 1.87 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 473.4 (MH+). 메탄올 용매중의 LC-MS 스펙트럼은 헤미케탈 형성으로 인해 505.4 (MH+CH3OH)에서 작은 시그널을 나타낸다. IR (확산 반사) 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm-l. MS (EI)m/z(반사 강도) 472 (M+, 6), 472 (6), 417 (5), 416 (33), 415 (99), 398 (8), 397 (30), 327 (11), 244 (9), 215 (13), 214 (6). C27H34N203F2+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치 473.2615, 실측치 473.2627. C27H34F2N203+ 0.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.34; H, 7.33; N, 5.82; 실측치 (av): C, 67.89; H, 7.32; N, 5.86
실시예 76: N-[(1S, 2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)-1-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 32의 제조방법
반응식 8
단계 1. 2-(3-브로모페닐)-2-프로판올 27의 제조방법
6 ℃에서 교반시킨 25mL의 에테르중의 75 mmol의 메틸마그네슘 브로마이드를 10 분에 걸쳐 25mL의 건조 THF중의 5 메틸-3-브로모벤조에이트 (4.3 g, 20 mmol) 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 3.5 h 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 수성 10% HCl을 적가하므로써 켄칭하였다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 혼합된 유기상을 1 N NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄중의 15% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔로 크로마토그래피하여, 4.00 g (18.6 mmol, 93%)의 2-(3-브로모페닐)-2-프로판올 27을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2 Id), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 1.78 (br s, 1 H), 1.57 (s, 6 H).
단계 2. 2-(3-브로모페닐)-2-프로필아지드 (28)의 제조방법.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 12의 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 헵탄으로 용리되는 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물 28을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.74-7.36 (m, 2 H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 1.62 (s, 6 H).
단계 3. 2-(3-브로모페닐)-2-프로필아민 (29)의 제조방법.
상기 화합물을 실질적으로 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 중의 6% 메탄올 (1% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 29 (7 mmol, 50%)을 연호박색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ7.67 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 1.68 (br s, 2 H), 1.48 (s, 6 H).
단계 4. 2-(3-브로모페닐)-2-프로필아민 히드로클로라이드의 제조방법
에테르중의 2-(3-브로모페닐)-2-프로필아민 29에 에테르성 HCl을 첨가하였다. 용매를 제거하여 황갈색 고형물을 수득하고, 이를 소량의 에탄올중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 형성된 황갈색 고형물을 여과시켜 2-(3-브로모페닐)-2-프로필아민 히드로클로라이드를 수득하였다 :1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.65 (n m, 1 H), 7.51 (app t, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 1.77 (s, 6 H); MS (CI) m/z 214.0 (NH+)
단계 5. tert-부틸 (1S,2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)-1-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트 30의 제조방법
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17, 단계 3에 따라 제조하였다. 조물질을 CH2Cl2중의 4% 내지 6% 메탄올 (1% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔로 정제하여 365 mg (0.71 mmol, 69%)의 화합물 30을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 4.54 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.99 (dd, J 4.14 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J 8.5, 14 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H) ; MS (CI) m/z 514.2 (MH+).
단계 6. (1R,2S)-2-(아세틸아미노)-1-({[1-(3-브로모페닐)-1-페닐에틸]아미노}메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필 아세테이트 히드로클로라이드 31의 제조방법
2 mL의 CH 2 Cl2중의 365mg (0.71 mmol)의 tert-부틸 (1S,2R)-3-([1-(3-브로모페닐)-1-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트 30에 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO 4 로 건조시키고, 여과시키고, 무색 오일로 농축하였다. 이를 3 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 172 mg (1.56 mmol)의 아세틸 이미다졸을 첨가하였다. 2.5 h 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N KH2PO4중에 용해시켰다. 유기상을 1N KH2PO4, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. CH2Cl2중의 4% 메탄올 (1%의 NH4OH 함유)로 용출시켜 점성 고형물을 수득하였다. 이를 에테르중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하였다. 농축시켜 260mg (0.49mmol, 68%)의 화합물 31을 백색 고형물로서 제공하였다: 1H NMR (CDCl 3 + CD30D 소적) δ 7.79 (n m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.69-6.62 (m, 3 H), 5.15 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.87-2.75 (m, 2 H), 2.61 (dd, J = 7, 13.5 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H) ; IR (확산 반사) 2985, 2958, 2940, 2755, 2738, 2730, 1749, 1645, 1628, 1596, 1569, 1463, 1372, 1227, 1118 cm-1. MS (CI)m/z(반사 강도) 497 (MH+, 86), 500 (15), 499 (99), 497 (86), 419 (28), 283 (18), 231 (22), 136 (17), 77 (46), 60 (13), 58 (18). C23H27N203F2Br+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치 497.1252, 실측치 497.1248. C23H27BrF2N20 3 + HCl + 0.5H20에 대한 분석 계산치: C, 50.89; H, 5.38; N, 5.16; 실측치: C, 50.95; H, 5.37; N, 5.05.
단계 7. N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)-1-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필)아세트아미드 32의 제조방법
10mL의 메탄올중의 107mg (0.21mmol)의 히드로클로라이드 31의 용액에 1 mL의 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반시킨 후, 1N KH2PO4로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO 4 로 건조시키고, 여과시키고 유리형 고형물로 농축시켰다. 이를 메탄올중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하여, 70 mg (0.14 mmol, 68%)의 화합물 32를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.69 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 6.63 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.83 (s, 6 H) ; IR (확산 반사) 3311, 3283, 3257, 3249, 3058, 3007, 2757, 1655, 1646, 1628, 1596, 1551, 1459, 1116, 697 cm-1. MS (CZ)m/z(반사 강도) 457 (15), 455 (MH+,97), 458 (17), 457 (99), 456 (15), 455 (97), 377 (5), 259 (9), 216 (6), 214 (6), 96 (27), 69 (5). C21H25N2O2F2Br+H1 에 대한 HRMS (ESI) 계산치 455. 1146, 실측치 455.1145. C21H25BrF2N2O2.HCl+ H2O에 대한 분석 계산치: C, 49.47; H, 5.54; N, 5.49; 실측치: C, 49.45; H, 5.50; N, 5.54.
실시예 77: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 39의 제조방법
반응식 9
단계 1. 메틸-3-에틸벤조에이트 33의 제조방법.
화합물 33을 실질적으로 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 헥산중의 2% 내지 3% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6.1 g (37 mmol, 93%)의 메틸-3-에틸벤조에이트 33를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.40-7.33 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 2. 2-(3-에틸페닐)-2-프로판올 34의 제조방법.
실질적으로 실시예 76, 단계 1의 공정에 따라, 메틸-3-에틸벤조에이트 33 (6.0 g, 37 mmol)을 2-(3-에틸페닐)-2-프로판올 34 (6 g, 적량)으로 전환시키고, 이를 크로마토그래피하지 않고도 충분히 순수한 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.75 (s, 1 H), 1.59 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 3. 2-(3-에틸페닐)-2-프로필아지드 35의 제조방법
실온에서 1h 동안 교반시킨다는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 69, 단계 2의 공정에 따라, 알콜 34 (6.0 g, 37 mmol)를 아지드 35 (6.6 g, 35 mmol,94%)로 전환시키고, 이를 연황색 오일로서 수득하였으며, 크로마토그래피하지 않고도 충분히 순수하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.25 (t , J = 7 . 6 Hz, 3 H).
단계 4. 2-(3-에틸페닐)-2-프로필아민 36의 제조방법.
실질적으로 실시예 76, 단계 3의 공정에 따라, 아지드 35 (6.6 g, 35 mmol)를 아민 36 (3.2 g, 20 mmol, 56%)으로 전환시키고, 이를 크로마토그래피한 후에 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.66 (q, J = 7 . 6 Hz, 2 H), 1.55 (s,2 H), 1.49 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 5. 2-(3-에틸페닐)-2-프로필아민 히드로클로라이드의 제조방법
에테르중의 아민 36에 에테르성 HCl을 첨가하였다. 모액을 제거하여, 2-(3-에틸페닐)-2-프로필아민 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 3H), 7.44 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.63 (q, J = 7-6 Hz, 2 H), 1.81 (s, 6 H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (CI) m/z 147.0 (MH-NH2)
단계 6. tert-부틸 (1S,2R)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트 37의 제조방법.
t-부탄올이 이소프로판올 대신 사용한다는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 76, 단계 5에서 설명된 공정에 따라, 2-아민 36 (3.0 g, 18.4 mmol)을 실시예 134의 화합물 (4, 3.0 g, 10 mmol)과 반응시키고, 크로마토그래피한 후 보호된 아민 37 (3.8 g, 8.2 mmol, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (m, 3 H), 7.09 (m, 1 H), 6.74 (m, 2 H), 6.65 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H), 2.72 (m, I H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.49 (s, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 7. (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}부탄-2-올 히드로클로라이드 38의 제조방법
실질적으로 실시예 76, 단계 6에 기술된 공정에 따라, 보호된 아민 37 (3.5 g, 7.6 mmol)을 TFA로 탈보호하여 적량의 연황색 오일을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 3 H), 7.08 (m, 1 H), 6.72-6.6 (m, 3 H), 3.39 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 (dd, J = 3.5, 11.8 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 2 H), 1,48 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). 에테르성 HCl로 처리하여, 히드로클로라이드 38 (86%)를 백색 고형물로서 수득하였다: MS (CI) m/z 363.3 (MH+).
단계 8. N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 39의 제조방법
실질적으로 실시예 76, 단계 6에 기술된 공정에 따라, 히드로클로라이드 38 (1.1 mmol)을 아세트아미드 39로 전환시키고, CH2Cl2중의 85 내지 10% 메탄올 (1% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서의 크로마토그래피 후, 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.20 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.69-6.61 (m, 3 H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.83 (dd, J = 5.2, 14.3 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 8.4, 14.2 Hz, 1 H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.44 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 5.3, 12 Hz, 1 H), 1.89 (s, 3 H) 1.47 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). 에테르성 HCl로 처리하고, 농축시켜 히드로클로라이드 39 (0.22 g, 0.49 mmol, 45%)를 생성시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.37 (m, 3 H), 7.24 (m, 1 H), 6.71 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3 . 0 (dd, J=4, 14.7 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m+q, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.46 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; IR (확산 반사) 3250, 3229, 3053, 2967, 2933, 2876, 2786, 2764, 1645, 1628, 1595, 1550, 1459, 1377, 1116 cm-l. MS (CI)m/z(반사 강도) 405 (MH+,99), 407 (6), 406 (41), 405 (99), 387 (7), 259 (23), 176 (8), 164 (18), 148 (7), 147 (19), 77 (15). C23H30N202F2+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치, 405.2353, 실측치 405.2369. C23H30F2N202.HCl+ 0.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.39; H, 7.17; N, 6.23; 실측치: C, 61.27; H, 7.07; N, 6.20.
실시예 78: (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필포름아미드 히드로클로라이드 41의 제조방법
반응식 10
단계 1. 포르밀 이미다졸 40의 제조방법.
질소하에 교반시킨 CH 2 Cl 2 중의 포름산 (0.76 mL, 20 mmol, 96%) 용액에 10분에 걸쳐 3.6 g (22 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 수성 MgSO 4 를 첨가하고, 수시간 후, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 (주의: 포르밀 이미다졸은 휘발성이며, 이러한 작업은 최대 회수를 위해 주의하여 모니터해야 함) 0.7 g의 진주빛 결정을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 포르밀 이미다졸 40의 존재를 확인시켜 준다: 1H NMR (CDCl 3 ) δ 9.15 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H). 또한, 결정은 이미다졸 (δ 7.71 (s,1H), 7.13 (s, 2H))을 함유하며, 상대 피크 강도 및 상대 분자량은 생성물중의 포르밀 이미다졸의 중량%를 측정하는데 사용된다.
단계 2. (1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필포름아미드 히드로클로라이드 41의 제조방법
질소하에서 4 mL의 CH2Cl2 중의 아민 6 (209 mg, 0.43 mmol) 용액에 125μL (0.9 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물에 63 중량%의 포르밀 이미다졸 (47mg, 0.49mmol)을 함유하는 것으로 NMR에 의해 측정된 단계 1로부터의 75 mg의 고형물을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 메탄올 (5mL)를 첨가하고, 2mL의 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1 N KH 2 PO 4 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 1N NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO 4 로 건조시켰다. 농축시키고, CH2Cl2중의 5 내지 7.5% 메탄올 (1% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다. 에테르 및 에테르성 HCl을 첨가하고, 겔형 침전물을 에탄올 및 이어서, 에틸 아세테이트로부터 진공하에 농축시켜, 176 mg (0.37 mmol, 85%)의 히드로클로라이드 41를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+ CD 3 OD 소적) δ 7.86 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 4 H), 6.67 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.7-2.5 (m, 4 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.6 (m, 1 H), 1.45-1.3 (m, 3 H), 1.25 (dd, J = 1, 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 445.3 (MH+).
실시예 79: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)-2-플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 43의 제조방법
반응식 11
단계 1. 플루오로아세틸 이미다졸 42의 제조방법
25 mL CH2Cl2 중의 1.2g (12 mmol)의 나트륨 플루오로아세테이트 슬러리에 플라스크를 교반시키면서 1 mL (12 mmol)의 진한 HCl에 첨가하였다 (주의: 이러한 작업은 유효한 후드에서 수행되어야 하며; 플루오로아세트산은 고도의 독성을 띤다). 약 1 티스푼의 무수성 MgSO4을 플라스크에 첨가하고, 내용물을 여과시키고, 필터 페이퍼를 15 mL의 CH2Cl2로 린싱하였다. 혼합된 여과물 및 세척물을 질소하에 방치시키고, 1.3 g (8 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 20분에 걸쳐 교반 혼합물에 적가하였다. 40분 후에 제거된 분취량의 NMR 분석은 거의 완료된 반응을 나타내었다. 1h 후, 티스푼의 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 여과하고 농축하여 대부분의 CH2Cl2를 제거하여, 1.6g의 연황색 오일을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 CH2Cl2, 플루오로아세트산, 이미다졸, 및 플루오로아세틸 이미다졸 42이 존재함을 보여준다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.40 (d, J = 47 Hz, 2 H). 적분 결과 오일에 28 중량%의 플루오로아세틸 이미다졸 42 (0.45 g, 3.5 mmol, 44%)이 존재하는 것으로 나타났다. 오일을 CH2Cl2로 희석하여 화합물 42중에 0.2M로 존재하는 용액을 생성시켰다
단계 2. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)-2-플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 43의 제조방법
아민 6 (0.64 mmol)에 1N NaOH 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 1N NaOH, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 265 mg의 무색 오일로서 농축시켰다. 이러한 유리 염기를 질소하의 3 mL의 CH2Cl2 중에 용해시키고, CH2Cl2중의 3.2 mL (0.64 mmol)의 0.2 M 플루오로아세틸 이미다졸 42을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반시킨 후, 수성 1N KH2PO4 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 1N KH2PO 4 , 1N NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO 4 로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2중의 5% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다. 에테르 및 에테르성 HCl을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하여 수량 256 mg (0.50 mmol, 78%)의 히드로클로라이드 43를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 ) δ 9.85 (m, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.68 (m, 2 H), 6.63 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 47 Hz, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 2.98-2.93 (m, 2 H), 2.77-2.64 (m, 4 H), 2.35-2.2 (m, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.59 (m, 1H), 1.44-1.25 (m, 3 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 477.4 (MH+).
실시예 80: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2,2-디플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 44의 제조방법
반응식 12
실시예 56의 일반적 공정에 따라, 화합물 38을 히드로클로라이드 44로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.9 (m, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.66-6.58 (m, 3 H), 5.95 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.6 (v br, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 2.89 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H), 2.80-2.66 (m+q, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.34 (m, 1 H), 1.87 (s, 6 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (CI) m/z 441.3 (MH+).
실시예 81: N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)에탄에티오아미드 히드로클로라이드 46의 제조방법
반응식 13
단계 1. 티오아세틸-N-프탈아미드 45의 제조방법
티오아세트아미드 (1.9g, 25 mmol)을 40mL의 CH2Cl2중에 현탁시키고, 질소하에 빙조에서 냉각시켰다. 프탈로일디클로라이드 (3.6 mL, 25mmol)을 주사기를 통해 10분에 걸쳐 서서히 첨가하면서, 혼합물을 교반하였다. 혼합물은 일시적으로 투명한 오렌지색 용액으로 변하면서 결국 침전물이 침착된다. 40h 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다 (후드안에서). 오일성의 산호빛 고형물을 헥산으로 분쇄하였다. 몇분내에, 헥산 모액으로부터 침전물이 침전되었으며, 침전물을 여과제거하여 0.2g의 연한 산호빛 고형물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl 2 ) δ 7.99 (m, 2 H), 7.86 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H). 헥산으로 분쇄한 후 잔존하는 잔류 고형물을 추가로 에테르 및 이어서, CH2Cl2로 분쇄하였다. 혼합된 모액을 약 3g의 적색의 오일성 고형물로 농축시키고, 이를 헵탄중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 적색 분획물은 헥산으로부터 침전된 산호빛 고형물과 동일한 TLC 체류시간 (Rf= 0.32, 헵탄중의 20% 에틸 아세테이트)을 갖는 생성물 (산호빛 고형물로 농축됨, 0.77g)을 함유하였다. 총 회수량은 0.97g, 4.7mmol, 19% 이다.
단계 2. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)에탄에티오아미드 히드로클로라이드 46의 제조방법.
질소하에서 약 0℃의 3mL의 CH2Cl2중의 164mg(0.39mmol)의 화합물 6의 유리 염기에 고형의 티오아세틸-N-프탈리미드 45 (80 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 3mL의 메탄올 및 3mL의 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1N NaOH로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, CH2Cl2중의 4% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리되는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 무색 오일로서 농축시키고, 이를 에테르중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하였다. 농축하여 97 mg (0.19 mmol, 49%)의 히드로클로라이드 46을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 6.73 (m, 2 H), 6.62 (m, 2 H), 4.67 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H), 2.96 (헵트, J = 7 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.65-2.4 (m, 4 H, 용매에 의해 불명료함), 2.38 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H), 1.44-1.35 (m, 3 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 475.3 (MH+).
실시예 82: N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)에탄티오아미드 히드로클로라이드 47의 제조방법
실질적으로 실시예 81에 대한 공정에 따라, 화합물 38 (220 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물 47로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다 (79 mg, 0,17 mmol, 34%) : MS (CI) m/z 421.3 (MH+)
실시예 83: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)에탄티오아미드 히드로클로라이드 48의 제조방법
실질적으로 실시예 81에 대한 공정에 따라, (2R, 3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}부탄-2-올 디히드로클로라이드 (0.71 mmol)를 표제 화합물 48 (158 mg, 0.34 mmol, 47%)로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.5 (br s, 1 H), 9.1 (d, 1 H), 7.95 (br , 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.15-7.07 (m, 2 H), 6.73 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.73 (m, 3 H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; IR (확산 반사) 3194; 3029, 2964, 2932, 2872, 1627, 1597, 1459, 1439, 1420, 1384, 1153, 1119, 982, 847 cm-1. MS (CI) m/z (반사 강도) 433 (MH+,24), 221 (36), 184 (51), 176 (27), 174 (49), 172 (99), 159 (49), 156 (27), 77 (31), 60 (27), 58 (52). C24H30N2OSF2+H1에 대한 HRMS (ESI) 계산치, 433.2125, 실측치 433.2114. C 24 H30F2N20S. HCl+ H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.19; H, 6.83; N, 5.75; Cl, 7.28; S, 6.58; 실측치: C, 59.84; H, 6.70; N, 5.88; Cl, 6.91; S, 6.40.
실시예 84: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-디플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 49의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}부탄-2-올 디히드로클로라이드 (0.33 mmol)를 화합물 49 (88mg, 0.18 mmol, 54%)로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.71 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 5.81 (t, J= 54 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 2.77 (m, 4 H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H) , 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; MS (CI) m/z 453.5 (MH+).
실시예 85: N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 50의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-([(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로타프탈렌-1--일]아미노}부탄-2-올 디히드로클로라이드 (0.0.71 mmol)를 화합물 50 (248 mg, 0.53 mmol, 74%)로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.85 (br, 1 H), 8.41 (br, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.68 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 4.70 (dq, J ~ 50, 11 Hz, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.1-3.0 (m, 2 H), 2.83-2.69 (m, 4 H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (CI) m/z 435.3 (MH+).
실시예 86: (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-([(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2--히드록시프로필포름아미드 51의 제조방법
HCl 염을 제조하지 않는다는 것을 제외하고는 이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}부탄-2-올 디히드로클로라이드 (0.0.31 mmol)을 화합물 51 (70 mg, 0.17 mmol, 56%)로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8.11 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.76(m, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.03 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1 H), 2.90-2.69 (m, 5 H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.85 (m, 3 H), 1.76 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; MS (CI) m/z 403.3 (MH+). 초미량 NMR 더블렛 (J = 11.8 Hz)이 δ 7.73에 일시적으로 나타나며, 이는 듀터로클로로포름(deuterochloroform) 용액중의 생성물의 분자내 주기적 형태에 기여한다.
실시예 87: N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)--3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노)-2-히드록시프로필)-2-플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 52의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 38 (150 mg, 0.34 mmol)을 화합물 52 (80 mg, 50%)로 전환하였으며, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (br, 1 H), 8.37 (br m, 1 H), 7.39-7.34 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.67 (m, .2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.68 (dq, J = 47, 14 Hz, 2 H), 4.27 (m, 1 H), 4.16 (m, I H), 2.97 (dd, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.38 (m, 1 H), 1.88 (s, 3 H). 1.87 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; MS (CI) m/z 423.3 (MH+) .
실시예 88: (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필포름아미드 히드로클로라이드 53의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 38 (0.60 mmol)을 화합물 53 (130 mg, 50%)으로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl 3 + CD 3 OD 소적) δ 7.95 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.6 (m, 불명료함, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.82. (s,3 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; MS (CI) m/z 391.3 (MH+). 순수한 듀터로클로로포름중의 유리 염기의 NMR 스펙트럼은 δ7.58에서 작은 더블렛 (J = 11.6 Hz)을 나타냈으며, 이는 생성물의 분자내 주기적 형태에 일시적으로 기여한다.
실시예 89: N-((1S,2R)-2-히드록시-1-(4-히드록시벤질)-3-{(1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실아미노)프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 54의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, tert-부틸-(1S)-2-(4-히드록시페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 (0.78 mmol)를 화합물 54 (70mg, 0.15 mmol, 19%, 3 단계)로 전환시켰으며, 이는 백색 고형물로서 수득되었다: 1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.49 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (d, J-8 Hz, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 2.96 (헵트, J = 7 Hz, 1 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.62 (m, 4 H), 2.45 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 1.78 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.45-1.3 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 439.3 (MH+).
실시예 90; N-((1S,2R)-1-[3-(알릴옥시)-5-플루오로벤질]-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 55의 제조방법
이전에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, tert-부틸 (1S)-2-[3-(알릴옥시)-5-플루오로페닐]-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 (0.61 mmol)을 화합물 55 (0.31 mmol, 51%, 3 단계)로 전환시키고, 이를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3+ CD3OD 소적) δ 7.42-7.27 (m, 4 H), 6.54 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 6.05-5.98 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 2.4 (m, 불명료함, 1 H), 2.1 (m, 2 H), 1.81 (s+m, 5 H), 1.6 (m, 1 H), 1.45-1.3 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (CI) m/z 497.4 (MH+).
실시예 91: N-[(1S,2R)-2--히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}-1-(티엔-2-일메틸)프로필]아세트아미드 히드로클로라이드 56의 제조방법
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 화합물(38) (150 mg, 0.34 mmol)을 화합물(52) (80 mg, 50%)로 전환시켜서, 흰색 고체로 수득하였다:
실시예 92: N-((1S,2R)-2-히드록시-1-(3-히드록시벤질)-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드 (57)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 3차-부틸 (1S)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트(1.0 mmol)을 화합물(57)(0.28 mmol, 28%, 4 단계)로 전환시켜서, 무색 유리 유사 고체로 수득하고, 이를 분말로 분쇄하였다:
실시예 93: N-((1S,2R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드 히드로클로라이드(58)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 3차-부틸(1S)-2-(3-플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트(0.82 mmol)를 화합물(58)(0.37 mmol, 45%, 3 단계)로 전환시켜서, 흰색 고체로 수득하였다:
실시예 94: N-((1S,2R)-1-(3-(헵티록시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실l아미노)프로필)아세트아미드 히드로클로라이드(59)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 하이드로클로라이드(11) (0.4 mmol)를 1-브로모헵탄과 반응시켜서 표제 화합물(59) (0.14 mmol, 34%)을 유리로서 수득하고, 분쇄하여 회백색 고체를 수득하였다:
실시예 95: N-((1S, 2R)-1-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-5-플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)사이클로헥실}아미노}프로필) 아세트아미드 히드로클로라이드(60)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 화합물(11)(0.4 mmol)을 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 반응시켜서 표제 화합물(60)(0.21mmol, 52%)을 흡습성 흰색 고체로서 수득하였다:
실시예 96: N-((1S,2R)-1-[3-(알릴옥시)-5-플루오로벤질]-3-{[(4R)-6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드(61)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 3차-부틸(1S)-2-[3-(알릴옥시)-5-플루오로페닐]-1-[(2S)-옥시란-2-일] 에틸카르바메이트(0.37 mmol) 및 (4R)-6-에틸-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-아민 2,2-디옥사이드(0.78 mmol)을 함께 반응시키고 상기 생성물을 이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여(HCl 염이 형성되지 않은 것을 제외함), 추가로 표제 화합물(61)(0.16 mmol, 43%)로 전환시켜서, 흰색 고체로 수득하였다:
실시예 97: N-((1S,2R)-1-(시클로헥실메틸)-3-{[(4R)-6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드(62)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 3차-부틸 (1S)-2-시클로헥실-l-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 (0.91 mmol) 및 (4R)-6-에틸-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-아민 2,2-디옥사이드(1.15 mmol)을 커플링시켰다. 수득된 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 회수하고, CH2C12중의 3% 메탄올(1 % NH4OH 함유)로 용리시켰다. 이후에 상기 물질을 화합물(62)로 전환시켜서, 흰색 고체로 수득하였다: MS (CI) m/z 437.3 (MH+).
실시예 98: (1S, 2R)-1-(시클로헥실메틸)-3-{[(4R)-6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필포름아미드(63)의 제조
이전에 설명된 방법들과 유사한 방법을 사용하여, 3차-부틸(1S)-2-시클로헥실-l-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트(0.91 mmol) 및 (4R)-6-에틸-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-아민 2,2-디옥사이드(1.15 mmol)을 커플링시켰다. 수득된 생성물(0.63 mmol, 69%)을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, CH2C12중의 3% 메탄올(1 % NH4OH 함유)로 용리시켰다. 이후에 정제된 커플링 물질을 본원에서 개시된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물(63)로 전환시켰다(흰색 고체로 수득함): MS (CI) m/z 423.3 (MH+)
실시예 99: N-[(1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-3-((1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-2-히드록시-프로필]-메탄설폰아미드(64)의 제조
디클로로메탄 1 mL중의 출발 아민 30 mg 샘플을 트리에틸아민 33 uL으로 처리하였다. 디클로로메탄 0.5mL중의 메탄술포닐 클로라이드 6 uL 용액을 첨가하고 상기 용액을 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 역상 HPLC로 분리시켰다. 질량 분광 분석기에서 m/z = 453.2을 얻었다.
화합물 (65) 내지 (78)을 유사한 방법으로 합성하고, 메탄세풀포닐 클로라이드를 다양한 시료로 치환하였다.
실시예 100:
A. 3-(3차-부틸)아닐린으로부터 1-3차-부틸-3-아이오도-벤젠의 제조
열량계가 구비된 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크에서 냉/아세톤 욕조에서 교반하면서, 3-(3차-부틸)아닐린 (오우크우드, 6.0 g, 40.21mmol)을 천천히 12 N HCl 찬 용액(24.5 mL)에 첨가하였다. 2.9M 소듐 니트레이트 용액(16 mL)을 추가 깔대기를 통하여 2℃미만의 온도를 유지하는 속도로 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반시킨 후에 4.2M 포타슘 아이오다인 용액(100 mL)을 함유하는 반응 플라스크에 첨가하였다. 상온에서 가온시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 그후에 상기 혼합물을 헥산/에테르 용액(1:1)으로 추출하고 H2O(2X), 0.2N 시트르산(2X) 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 요망되는 아이오도 중간체(8.33g, 80%)를 수득하였다:
B. 1-3차-부틸-3-아이오도-벤젠으로부터 l-(3-3차-부틸-페닐)-시클로헥사놀의 제조
무수 THF(35mL)중의 1-3차-부틸-3-아이오도-벤젠(8.19g, 31.49mmol)을 -78℃으로 냉각시켰다. N2 (g) 유입구하에서 2시간 동안 1.7M 3차-부틸 리튬 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 교반시켰다. 무수 THF(5mL)중의 시클로헥사논 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨후 1시간 동안 0℃ 욕조로 이동시키고 1시간 동안 상온에서 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 건조시켜서(NaSO4) 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(100% CHCl3) 요망되는 알콜(4.73g, 65%)을 수득하였다: 질량 분광분석 (CI) 215.2 (M-OH).
C. 1-(3-3차-부틸-페닐)-시클로헥사놀로부터 1-(1-아지도-시클로헥실)3-3차-부틸-벤젠의 제조
상기 화합물을 분질적으로 실시예 12의 방법에 따라서 제조하였다. 미정제 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 요망되는 아지드를 수득하였다. 질량 분광분석 (CI) 215.2 (M-N3).
D. 1-(1-아지도-시클로헥실)3-3차-부틸-벤젠으로부터 1-(3-3차-부틸-페닐)-시클로헥실아민의 제조
에탄올중에(5mL) 용해된 1-(1-아지도-시클로헥실)-3-3차-부틸벤젠에 아세트산(0.5mL) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.10g, 0.94mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 19 psi에서 수소발생기상에 놓고 셀리트를 통하여 여과시킨후에 에탄올로 세정하였다. 여액을 수집하고 감압하에서 농축시켰다. 그후에 EtOAc 및 1N NaOH중에 분배시켰다. 수성층을 제거하고 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용되었다: 질량 분광분석 (CI) 215.2 (M-NH2).
E. (1S,2R)-N-[3-[1-(3-3차-부틸-페닐) 시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필] 아세트아미드(79)의 제조
단계 D로부터 생성물을 본 출원에서 설명된 다른 방법과 유사한 방법을 사용하여 상기 생성물로 변환시켰다. 질량 분광분석: (CI) 473.2 (M+H).
F. 1-(3-브로모-페닐)-시클로헥실아민으로부터 1-(3-에티닐페닐)시클로헥실아민 1-(3-브로모-페닐)-시클로헥실아민의 제조
1-(3-브로모-페닐)-시클로헥실아민(파마샤, 1.04 g, 4.09 mmol)을 유리되어 기초로하여 트리에틸아민(20 mL, 143mo1)로 용해시킨 후 디콜로르비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.119 g, 0.170 mmol) 및 쿠퍼 아이오다인(0.040 g, 0.211 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 트리메틸실리아세틸렌(0.85 mL, 6.01 mmole)이 주사기로 첨가되는 점에서 환류시켰다. 3시간 동안 환류시킨 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 EtOAc 및 포화 NaHCO3 (수용액)에서 분배시켰다. 수성층을 수집하고. EtOAc(3X)으로 추출하였다. 그후에 유기층을 수집하고 포화 NaCl(수용액)으로 세척하고 분리하고 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
트리메틸실릴 중간체를 메탄올 (5mL) 및 1 N KOH (6 mL)중에서 용해시키고 상온에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 그 후에 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3(수용액)로 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(5%MeOH, 94.5% CHCl2, 0.5% NH4OH)로 정제하여 요망되는 아민(0.35g, 31%)을 수득하였다: 질량 분광분석 (CI) 183.1 (M-16).
G. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[1-(3-(에티닐페닐)시클로헥실아미노]-2-히드록시-프로필)아세트아미드(80)의 제조
단계 F로부터의 생성물을 본 출원에서 설명된 다른 방법과 유사한 방법을 사용하여 상기 생성물로 변환시켰다. 질량 분광분석: (CI) 441.2
H. (1S,2R)-N-(1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{1-[3-(2,2-디메틸프로필)페닐]시클로헥실아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드(81)의 제조
요망되는 생성물을 본 출원에서 설명된 다른 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 질량 분광분석: (CI) 487.2 (M+H), 509 (M+Na).
실시예 101:
A. 하기 저해제의 합성을 실시예 56에서 상기 설명한 동일한 커플링 조건을 기본적으로 사용하여 수행하였고, 다만, 하기에서 설명된 것처럼 카보실산 출발 물질의 변경은 제외한다.
B. 하기와 같이 비치환된 벤질아민 유도체의 제조가 일반적으로 수행된다:
실시예 101A [(1S,2R) N-[3-[3-브로모-5-(2,2-디메틸-프로필)-벤질아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드](90)의 제조
디브로모벤질 아민(IS, 2R) N-[3-(2', 5-디브로모-벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드 (0.504 g, 1.0 mM, 1 당량)에 네오펜틸징크 아이오다인 (20 mL, 10 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 0.082g (0.1 mM,0.1 당량)의 0.5M THE 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(Pd(dppf)C12 'CH2Cl2)을 착화시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 NH4C1 (20 mL)의 포화 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 농축시켰다.
화합물 (90)을 HPLC로 정제하고 0.055 g(11%)을 수득하였다.
실시예 1O1B
화합물(3)[(1N, 2R) N-{l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[3-(2, 2-디메틸프로필)-5-에틸-벤질아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드]를 실시예 lOlA(화합물 2)를 BEt3, 팔라듐 촉매 및 포타슘 포스페이트와 반응시켰다. MH+ (CI): 447.2.
실시예 1O1C
[(1S, 2R) N-{1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[l-(3-프로프-l-이닐-페닐)-사이클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드](5)의 제조
Et3N(2 mL) 및 DMF (0.5 mL)중의 (1S, 2R) N-[3-[1-(3-브로모-페닐)-사이클로프로필아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드(4)(0.227 g, 0.5mM) 용액에 PdCl2(PPh3)2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 프로펜 가스를 1분 동안 거품화시켰다. 반응 튜브를 밀폐시키고 혼합물을 2분 동안 교반시키고 CuI(0.001g)를 첨가하였다. 추가 10분 동안 교반시킨 후에 상온 밀폐된 튜에서 반응 혼합물의 색깔이 황색에서 어두운 갈색으로 변화시켰다. 반응물을 50℃ 엣 48 시간 동안 가열시키고 상온으로 냉각시키고 여과하고 용매를 제거하였다. HPLC로 정제하고 0.030g (15%)을 수득하였다. MH+ (CI): 413.2.
실시예 102
A. N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[(1S)-(7-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)]-프로필]-아세트아미드의 제조
팔라듐(II) 아세테이트 (0.2 당량, 0.07 mmol, 15.8 mg) 및 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (0.1 당량, 0.035 mmol, 10.5 mg)을 THF (2 mL)중에서 용해시키고 부표면 N2 (g) 정화기를 사용하여 5분 동안 탈산소화시켰다. 브로마이드(1 당량, 0.352 mmol, 200 mg)을 고체로서 이 용액에 첨가한 후에 이소부틸 아연 브로마이드(THF중의 0.5 M, 3 당량, 1.1 mmol, 2.1 mL). 반응물을 N2 (g) 대기하에서 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 12 시간 후에, 반응물을 EtOAc 및 H20로 분배시키고 EtOAc으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 헥산중의 30 에서 50% EtOAc르 가진 SiO2 상의 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 요망되는 Boc 보호 생성물을 수득하였다(148 mg, 77% 수율) M+Na+ (CI) = 567.2
Boc기의 제거는 디옥산 (1 mL)중의 4N HCl에서의 상기 화합물을 용해시켜서 이루어질 수 있었고 N2 (g) 대기하에서 1시간 동안 주변 온도로 교반시켰다. 수득된 흐린 흰색 혼합물을 농축하여 최종 생성물을 수득하였다(100 mg, 85% 수율)
B. N-(1S,2R)-(1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[(1S)-7-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드의 제조
네오펜틸 아연을 문헌 [Tetrahedron Letters, 1983, volume 24, 페이지 3823-3824]의 방법에 따라서 제조하였다.
브로모테트라린 아민(1 당량, 8 mmol, 1.71 g)에 미정제 네오펜틸 아연 클로라이드 현탁액(3 당량, 24mmol, 48 mL)을 첨가하고, Pd(dppf)C12CH2C12(0.05 당량, 0.4mmol, 330 mg)을 첨가하였다. 반응물을 주변온도에서 N2 (g)하에서 밤새 교반하였다. 현탁액이 신속하게 황색으로 변하고 결과적으로 자주색으로 밤새 변화되었다. 12시간 후에 반응물을 NH4C1 (수용액)으로 켄칭시키고 EtOAc으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. CH2C12중의 2 내지 10 % McOH을 가진 SiO2상의 칼럼 크로마토그래피하여 요망되는 네오펜틸 테트라린 아민을 수득하였다(1.5, 86% 수율).
최종 화합물을 이전에 설명되 것처럼 에폭시 개방, 보호기 탈보호 및 아세틸화를 통하여 합성하였다: M+H+ (CI) = 459.2.
C. N-(1S, 2R)-{1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로페닐-페닐)-사이클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드의 제조
포타슘 아세테이트(5 당량, 8.8 mmol, 0.864 g), (dppf)PdC12CH2C12 (0.04 당량, 0.0704 mmol, 57.5 mg) 및 디보론 시약(1.15 당량, 2.03 mmol, 0.515g)을 플라스크에 첨가한 후에, 브로마이드 (1 당량, 1 g, 1.76 mmol) 및 DMF (7 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 부표면 N2 (g) 정화기를 통하여 5분 동안 탈산소화시키고 80℃에서 N2 (g)하에서 밤새 교반시켰다. 가열이 시작되자 마자, 반응물이 갈색으로 변하였다. 18시간 후에 반응물을 EtOAc 및 H20로 분배하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과시킨 후에 진공하에서 용매를 제거하였다. 헥산중의 20 에서 50%으로 EtOAc을 가진 신속 SiO2 칼럼으로 순수한 보론 에스테르를 수득하였다(0.75 g, 69% 수율).
보론 에스테르 (1 당량, 0.167 mmol, 100 mg)를 Pd (PPh3)2Cl2 (0.1 당량, 0.017 mmol, 11.7 mg), 2-브로모프로펜 (1.2 당량, 0.2 mmol, 24.2 mg, 17.8㎕), 2M Na2CO3 (수용액) (1.5 당량, 0.25 mmol, 0.125 mL) 및 최종적으로 7:3:2 DME:H20:EtOH (0.7 mL)을 교반 바가 구비된 반응 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 밀폐시키고 반응물을 15초 동안 예비 교반시킨후에 정상 흡수 수준 및 고정 체류 시간에서 7분 동안 160 ℃에서 마이크로파 처리하였다(퍼스날 케미스트리 마이크로 파 리액터가 사용됨). 반응물을 EtOAc 및 H2O로 분배시킨 후에 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시킨후에, 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하였다. 헥산중의 10 에서 35% EtOAc로의 SiO2 칼럼을 통하여 정제하여 순수한 Boc 보호된 스티렌 화합물을 수득하였다(45.9 mg, 53% 수율) M+Na+ (CI) = 537.2
Boc 기 제거를 상기 보호된 화합물을 0℃에서 1:4 TFA:CH2C12로 처리하여 이루고 반응을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨후 농축시켜서 요망되는 생성물을 수득하였다. HPLC 정제로 순수한 요망되는 생성물을 수득하였다(7 mg, 36% 수율): M+H} (CI) = 415.2
D. N-(1S, 2R)-{1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필페닐)-사이클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드의 제조
Boc 아민(1 당량, 0.1 mmol, 55.4 mg)을 EtOAc중에 용해시킨후 5% Pd-C 데구사 촉매 (미측정 양)을 첨가하였다. 공기를 플라스크로부터 제거한 후에 N2 (g) 밸룬을 적용시켰다. 상기 혼합물을 4시간 동안 주변온도로 교반시키고 HPLC-MS 측정 온도에서 반응을 완결시켰다. 규조토를 통하여 여과한 후에 진공으로 용매를 제가하여 미정제 감소 순정 물질을 수득하였다(56.7 mg, 10 정량) M+H+ (CI) = 517.3.
Boc 기를 50:50 TFA:CH2C12중의 상기 화합물을 용해시켜서 이루하고 주변 온도에서 1시간 동안 N2 (g) 대기하에서 교반시켰다. 수득된 용액을 농축하여 최종 생성물을 수득하였다(41.6 mg, 정량). :
실시예 103
단계 1:
화합물(1)에서 화합물(2)로 전환시키는 것을 기본적으로 실시예 1의 방법에 따라서 기본적으로 수행하였다. 수득된 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)을 고체로서 수득하였다: TLC (10% EtOAc/헥산) Rf = 0.48; MH+ (CI) 295.0 (79Br).
단계 2:
에틸 기를 아릴 브로마이드상으로 팔라듐-매개 이동을 이전에 설명된 바대로 수행하여 화합물(3)을 수득하였다: 수율: 84%; MH+ (CI) 245.2.
단계 3:
옥심의 형성을 이전에 설명된 바대로 수행하여 화합물(4)를 수득하였다. 수율: 97%; MH+ (CI) 260.2.
단계 4:
옥심의 아민으로의 환원을 이전에 설명된 바대로 수행하여 화합물(5)를 수득하였다. 수율: 91%; MH+ (CI) 229.2.
단계 5:
에폭시 개방을 이전에 설명된 바대로 수행하였다. 수율: 79%; MH+ (CI) 545.3.
단계 6:
Boc 탈보호 및 아세틸화를 이전에 설명한 바대로 수행하였다. 역상 HPLC로 수득된 부분입체이성질체 혼합물을 정제하여 N-(2S, 2R)-{1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[7-(2, 2-디메틸프로필)-5-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드의 두개의 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1: MH+ (CI) 487.3.
이성질체 2: MH+ (CI) 487.3.
실시예 104: 3, 5-이치환된 벤질아민 유도체의 합성
A. 3,5-디-3차-부틸브로모벤젠로부터의 3,5-디-3차-부틸벤조니트릴.
니트릴을 문헌[ Dudley, D. A. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4063-4070]에 상세히 기술된 방법에 따라 기본적으로 유도하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산중의 Rf = 0.68)를 하여 요망되는 생성물을 흰색 고체로 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 18H); 질량 분광분석 (CI): 175.1.
B. 3,5-디-3차-부틸벤질아민
0℃에서 건조 THE (10 mL)중의 3, 5-디-3차-부틸벤조니트릴(863 mg, 4.02 mmol)에 한 부분에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (304 mg, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 2시간 동안 가온시키고, 그중에 반응을 켄칭시켰다(0.2 mL 물 이후에 0.2 mL 15% 수산화칼륨 용액 및 0.6 mL 물). 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시킨후 규조토 (CH2C12 용리)를 통하여 여과시켰다. 여액을 이때 농축시키고 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.33 (s, 18H) ; 질량 분광분석 (CI) : 203.2 (M-NH2).
유리 아민을 추가로 본원에서 개시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 처리하여 최종 생성물을 형성하였다.
C. N-[(1S, 2R)-3-(3, 5-디-3차-부틸-벤질아미노)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필)아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
D. N-[(1S,2R)-3-(3,5-디브로모벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드
표제 화합물을 이전에 설명한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 필요한 디브로모 벤질아민을 시판되는 알데히드를 질소원 및 환원제를 사용하여 처리하여 제조하였다.
실시예 105: 피리딘 유도체의 합성
니트릴을 문헌[Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97]의 방법에 따라서 기본적으로 유도하였다. 미정제 생성물을 실리카(CH2C12 용리)를 통하여 여과시켜서 생성물을 흰색 결정 고체로서 수득하였다:
A. 2-시아노-4-이소프로필피리딘
2-시아노-4-이소프로필피리딘을 문헌[Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97]의 방법에 따라서 합성하였다: MH+ (CI) : 147.1.
B. 2-시아노-4-3차-부틸피리딘
2-시아노-4-3차-부틸피리딘 문헌[Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97]의 방법에 따라서 합성하였다:
C. 2-시아노-6-네오펜틸피리딘
2-시아노-6-네오펜틸피리딘을 문헌[Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97]의 방법에 따라서 2-네오펜틸피리딘으로부터 합성하였다: Rf = 0.62 in 20% EtOAc/헥산; MH+ (CI): 175.1.
D. 브로모피리딘으로부터 2-네오펜틸피리딘
네오펜틸징크 클로라이드 용액을 문헌[Negishi, E.-I. et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3823-3824]의 방법에 따라서 제조하였다.
디클로로메탄(1:1)(알드리치, 200mg, 0.25mmol)와 착화된 2-브로모피리딘 (알드리치, 0.48 mL, 5.0 mmol) 및 [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II)을 네오펜틸징크 클로라이드 현탁액에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 상온에서 21시간 동안 교반시키고, 그 중에 포화된 암모늄 클로라이드 용액(25 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 클로라이드로 용해시키고 1 N HCl로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 10 N NaOH (수용액)으로 염기성화시키고 CH2C12로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 여과시키고 감압하에서 농축시켜서 2- 네오펜틸피리딘을 오일로서 수득하였다: 5% MeOH/CH2C12중의 Rf = 0.33.
E. 2-시아노-4-네오펜틸피리딘
이러한 변형을 문헌[Dai, C. 및 Fu, G. J. ]m. Chem. Soc. 2001, 123, 2719-2724]의 방법을 사용하여 수행하였다.
미정제 잔류물을 작은 플로그의 실리카(20% 에테르/헥산 용리)를 통하여 여과에 의하여 정제하여 2-시아노-4-네오펜틸피리딘을 수득하였다: 20% Et2O/헥산 Rf = 0.25 ; MH+ (CI): 173.1
F. 4-시아노-2-네오펜틸피리딘
2-시아노-4-네오펜틸피리딘의 합성을 위한 방법을 사용하여 2-클로로-4-시아노피리딘(오우크우드)을 4-시아노-2-네오펜틸피리딘으로 전환시켰다: 10% EtOAc/헥산중의 Rf = 0.47; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ8.73 (dd, J= 4.9, 0.7 Hz, IH), 7.55-7.40 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); MH+ (CI): 175.1.
G. 2-사이클로알킬아미노-4-네오펜틸피리딘
상온에서 건조 THF (6 mL)중의 2-시아노-4-네오펜틸피리딘(380 mg, 2.2mmol) 용액에 과격한 교반에 연속하여 티타늄(IV) 이소프록사이드(0.7 mL; 2.4 mmol) 및 에틸마그네슘 브로마이드 (THF중의 1.0 M , 4.3 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 30분후에, 1 mL 물을 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반시킨후에 규조토를 통하여 여과시켰다(10% iPrOH/CHCl3 용리). 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Rf = 0.26 in 10% MeOH/CH2C12) 로 정제하여 166 mg의 요망되는 생성물을 오일로서 수득하였다: MH+ (CI) : 205.1.
H. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[4-(2,2-디메틸프로필)피리딘-2-일메틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드
상기 화합물을 2-시아노-4-네오펜틸피리딘로부터 본원에서 개시된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
I. N-((1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{1-[4-(2,2-디메틸프로필)피리딘-2-일]사이클로프로필아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드
상기 화합물을 본원에서 개시된 방법과 유사한 방법으로 2-사이클로프로필아미노-4-네오펜틸피리딘 및 실시예 134를 커플링시켜서 제조하였다. 커플링된 생성물을 이때 추가로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.
J. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[2-(2,2-디메틸프로필)피리딘-4-일메틸]-아미노-2-히드록시프로필)아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다.
K. N-{(1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-이소프로필피리딘-2-일메틸)-아미노]프로필}아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다.
L. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[1-(4-이소프로필피리딘-2-일)-사이클로프로필아미노]프로필}아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다. MH+ (CI): 418.2.
M. N-[(1S,2R)-3-[(4-3차-부틸피리딘-2-일메틸)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다.
N. N-[(1S, 2R)-3-[1-(4-3차-부틸피리딘-2-일)사이클로프로필아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다.
O. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[6-(2,2-디메틸프로필)피리딘-2-일메틸]-아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드
상기 화합물을 이전에 설명한 방법으로 기본적으로 제조하였다.
실시예 106
단계 1. 1-(3-브로모페닐) 사이클로프로필 아민을 사용하여 에폭사이드 개방.
N-BOC-1-(3-브로모페닐)아미노사이클로프로판(15.60g, 50.2 mmol)을 디옥산 (50 mL)중의 4N HCl으로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 증발시키고 잔류물을 1N NaOH(250 mL)로 흡수시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(2 X 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(소듐 설페이트) 여과시키고 진공에서 증발시켜서 아민 유리 염기를 제공하였다.
아민 유리 염기를 2-프로파놀(250 mL)로 용해시키고 에폭사이드(15.Og, 50.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열시키고 22시간 동안 환류시켜서 3일 동안 주변온도에서 방치시켰다. HPLC에 의한 분석은 요망되는 생성물이 우세하고 일부 출발 사이클로프로필아민이 미반응으로 남았다. 출발 에폭사이드를 소모하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리 2:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 최종 생성물(13.68 g, 53%)을 제공하였다.
LC-MS: [M+H] = 511, 513, Rt=2.31분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN / 물 / 2.33분에 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min.
단계 2. S,R 1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[l-(3-브로모페닐)사이클로프로필아미노)]-2-히드록시프로필 아민의 제조
Boc-보호된 아민 (13.5 g, 26.7 mmol)을 디옥산 (30 mL)중의 4N HCl로 처리하였다. 메탄올(15 mL)을 첨가하고 혼합액을 균질화시키고 침전물을 증착시켰다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반시킨후에 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1N NaOH (150 mL)로 흡수시키고 혼합물을 디에틸에테르 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과하고 진공에서 증발시켜서 요망되는 아민(6.5g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. N-[3-[1-(3-브로모-페닐)-사이클로프로필아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드의 제조
상기 생성물은 산으로서 아세트산을 사용하여 실시예 56의 방법에 따라 기본적으로 제조하였다. 요망되는 생성물을 흰색 고체로 수득하였다(11.75g, 97%). LC-MS 분석은 94%의 순도를 나타냈다. LC-MS: [M+4] = 453, 455, Rt=1.86 분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN / 물 / 2.33 분에서 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min.
실시예 107
A. 5-브로모-7-에틸-1-테트랄론의 제조
브롬화를 문헌[Cornelius, L.A.M. Combs, D.W., Synthetic 25 Communications 1994, 24, 2777-2788]의 방법에 따라 기본적으로 수행하였다. 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 75, 10:1 헥산:MTBE)를 사용하여 분리시켜 정제된 생성물을 수득하였다 (7.4 g, 75%).
LC-MS 분석은 요망되는 생성물과 함께 용리되는 디브로모생성물의 존재를 나타냈다. 이 물질은 다음 단계에서 수득하고 분리하였다.
B. (R)-7-에틸-5-브로모테트랄린-l-올
상기 생성물을 실시예 2의 방법에 따라 기본적으로 제조하였다. 생성된 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(바이오티지 플래시 65, 10/1 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (R)-7-에틸-5-브로모테트랄린-l-올 (4.0 g, 53%)을 수득하였다.
C. (S)-7-에틸-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-l-나프틸아민 히드로클로라이드.
상기 화합물은 실시예 3의 방법에 따라 기본적으로 제조하였다. 첫번째로, 아지드를 제조하였다. 두번째로, 아지드를 리튬 알루미늄 하이드리드로 환원시켜서 흰색 고체로 생성물을 수득하였다. LC-MS: [M-NH2] = 237, 239, Rt=6.34 분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 5-20% CH3CN/ 물 / 3.33 분에서 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min.
실시예 108
단계 1. (S)-7-브로모-l-아미노테트랄린으로 에폭시드 개방.
상기 화합물은 실시예 17, 단계 3의 방법에 따라 기본적으로 제조하였다. 커플링된 생성물을 이소프로필 알콜로부터 결정화시켰다. LC-MS 분석은 약 99% 순도를 나타냈다. LC-MS: [M+H] = 527, Rt= 2.34분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN / 물 / 2.33 분에서 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min.
단계 2. Boc 기의 탈보호
상기 화합물을 실시예 106, 단계 2의 방법을 사용하여 기본적으로 제조하였다. 생성된 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. N-말단 아민의 아실화
상기 화합물 실시예 106, 단계 3의 방법을 사용하여 기본적으로 제조하였다. LC-MS 분석은 99%의 순도를 나타냈다. LC-MS: [M+H] = 467, 469, Rt=1.94분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN / 물 / 2.33 분에서 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min.
단계 4. Boc 기의 첨가
출발 화합물 (7.80g, 16.7 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 중에서 용해시켰다. 디-3차-부틸디카보네이트 (3.82g, 17.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔의 패드로 통해 통과시켜서 (1L 2:1 헥산/에틸 아세테이트, 0.5L 5% MeOH/ 디클로로메탄을 용리시킴) 요망되는 생성물을 수득하였다(8.52g, 90%).
LC-MS 분석은 99%의 순도를 나타냈다. LC-MS: [M+Na] = 589, 591, Rt=5.12 분, 페노메넥스 루나 C18 (30cm X 4.6 mm), 20-70% CH3CN / 물 / 2.33 분에서 0.1% 트리플루오로아세트산, 유속 1.5 mL/min
실시예 109. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드
A.1. 에틸 N-(4-에틸페닐)-베타-알라니네이트
아세트산 (25 mL) 중의 4-에틸 아닐린 (10.0 g) 용액에 에틸 아크릴레이트 (10.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 추가로 에틸 아크릴레이트 (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2일간 교반하였다. 수산화나트륨 (8N)를 pH가 9가 될 때까지 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 분배하고, 합쳐진 유기층을 한번은 1N 수산화나트륨으로, 한번은 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 헵탄 용매 용액 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 모노 및 디 에스테르 생성물 (19.5 g)의 혼합물을 수득하였다(1:1 혼합물). C13H19N02 m/z에 대한 MS (ESI+) 221.99 (M+H)+임.
A.2. 6-에틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
메탄 설폰산 (200 mL) 중의 인 펜톡시드 (19.53 g) 용액을 130 ℃로 가열하였다. 혼합물을 130 ℃에서 1시간동안 모든 인 펜톡시드가 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 15분 동안 냉각시키고 에틸 N-(4-에틸페닐)-베타-알라니네이트 (모노 및 디-에스테르 혼합물의 19.53 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 130 ℃로 가열하고, 밤새 천천히 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 10N 수산화나트륨을 pH가 9.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 고체의 용해를 돕기 위해 혼합물에 첨가하였다. 잔존하는 점착성의 어두운 고체를 메탄올 중에서 용해시키고 에틸 아세테이트-적당량 수산화나트륨 혼합물에 첨가하였다. 반-결정 고체를 침전시키고, 셀리트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물로 세척한 후, 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 0.25% 수산화암모늄을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 혼합된 분획을 수득하였다. 혼합된 분획을 결합시키고, 헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 재크로마토그래피를 실시하였다. 생성된 물질을 에테르 중의 2N HCl을 사용하여 히드로클로라이드 염을 형성시켜서 더욱 품질을 향상시켰다. 염을 여과로 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 오븐상, 진공하 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 그 후, 염을 디클로로메탄 및 1N 수산화나트륨으로 분리하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 3.83 g 을 수득하였다. C11H13NO m/z에 대한 MS (ESI+)은 175.96 (M+H)+임.
A.3. 벤질 6-에틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
THF (1.25 mL) 중의 6-에틸-2,3-디히드로퀴놀린-4{1H)-온 (1.25 g) 용액에 소듐 비카보네이트 (0.84 g)를 첨가하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트(1.58 g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 측정하여 반응이 완결되지 않으면, 추가로 NaHCO3 0.60 g을 혼합물에 첨가하고 추가로 2시간동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헵탄 용매 용액 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 표제 화합물1.84 g을 수득하였다. C19H19N03 m/z에 대한 MS (ESI+)은 310.03 (M+H)+임.
A.4. 벤질 6-에틸-4-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물은 실시예 17, 단계-1의 방법에 따라 기본적으로 제조하였다. 미정제 생성물을 0.5% 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄 용매 용액 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 실시함으로서 정제하였다.
A.5. 벤질 4-아미노-6-에틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물은 실시예 17, 단계 2의 방법을 사용하여 기본적으로 제조하였다. 첫번째로, 알콜을 아지도로 변환시켰다.
두번째로 아지드를 PMe3를 사용하여 환원시켰다. C19H22N202 m/z에 대한 MS (ESI+)는 311.05 (M+H)+임.
A.6. 벤질 4-{[(2R,3S)-3-[(3차-부톡시카보닐)아미노]-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸] 아미노}-3, 4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물은 실시예 17, 단계 3의 방법을 사용하여 기본적으로 제조하였다. 미정제 생성물을 용매시스템으로서 0.25% NH4OH를 함유한 디클로로메탄 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 실시함으로서 정제하였다 . C34H41F2N3O5 m/z에 대한 MS (ESI+)은 610.51 (M+H)+임.
A.7. 벤질 4-{[(2R. 3S)-3-아미노-4-(3,5-EL플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-에틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 중의 단계 A.6 (0.76 g) 로부터의 생성물 용액에 Et20 (1.6 mL) 중의 2N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 추가로 Et20 중의 2N HCl 1.0 mL를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 이상 교반하였다. 반응이 완결되지 않으면, 추가로 Et20 중의 2N HCl 3.O mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N NaOH로 2번 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 용매 용액으로 0.25% NH4OH를 함유한 디클로로메탄 중의 4% MeOH를 사용하여 정제시키기 위해 실리카겔 칼럼을 작동시켜 표제 화합물 0.44 g을 수득하였다. C29H33F2N303 m/z에 대한 MS (ESI+)는 510.36 (M+H)+임.
A.8. 벤질4-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-에틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중의 단계 A.7 (0.43 g) 로부터의 생성물 용액에 N,N-디아세틸-O-메틸히드록실아민 (0.11 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 추가로 N,N-디아세틸-O-메틸히드록실아민 0.10 g을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 다른 N,N-디아세틸-O-메틸히드록실아민 0.10 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 디클로로메탄, 1N HCl 및 염수로 분리하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 용매 용액으로 0.25% NH4OH를 함유한 디클로로메탄 중의 4% MeOH를 사용하여 정제시키기 위해 실리카겔 칼럼을 작동시켜 표제 화합물 0.35 g을 수득하였다. C31H34F2N304 m/z에 대한 MS (ESI+)는 552.32 (M-H)+임.
A.9. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드
질소를 단계 A.8 (0,35 g)로부터의 생성물, EtOH (25 mL), 및 아세트산 (0.75 mL) 용액을 통해 거품이 일게 하였다. 탄소상의 10% 팔라듐 (0.29 g)을 혼합물에 첨가하고, 그것을 수소화 밸룬 상에서 수소 52 psi 하에서 1.25 시간동안 교반하였다. 촉매를 셀리트를 사용하여 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 적당량의 수산화나트륨 (pH 10), 및 염수로 분배시킨 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
용매 용액으로 0.25% NH4OH를 함유한 디클로로메탄 중의 6% MeOH를 사용하여 정제시키기 위해 실리카겔 칼럼을 작동시켜 표제 화합물 0.04 g을 수득하였다. C23H29F2N302 m/z에 대한 MS (ESI+)는 418.31 (M+H)+임.
A.10. N-{(1S,2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-1-메틸-l,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드
A.11. 에틸 N-(4-에틸페닐)-베타-알라니네이트
아세트산 (2OmL) 중의 4-에틸 아닐린 (10.00g) 용액에 에틸 아크릴레이트 (8.26)를 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 분배하고, 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 다음 단계에서 수득하였다. C13H19NO2 m/z에 대한 MS (ESI+)는 223.1 (M+H)+임.
A.12. 6-에틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
메탄 설폰산 (114 mL)중의 인 펜톡사이드 용액(11.14g)을 130 ℃로 가열하였다. 혼합물을 130 ℃에서 1시간 동안 모든 인 펜톡사이드가 용해될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 15분 동안 냉각시키고 에틸 N-(4-에틸페닐)-베타-알라니네이트(11.14g의 모노 및 디-에스테르 혼합물)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 130 ℃로 가열하고 천천히 상온에서 냉각시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 50% 수산화나트륨을 pH가 8이 될 때까지 첨가하였다. 고체를 파쇄하기 시작하여 이들을 셀리트로 여과시켰다. 상기 액체를 합치고 디클로로메탄 및 물로 분별하고 유기층을 디클로로메탄을으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축하였다. 생성물을 30% 헵탄 용매 중의 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 크로마토그래피를 하였다, 4.10g의 표제 생성물을 회수하였다(처음 2단계를 통하여 28% 수율). C11H13NO m/z에 대한 MS (ESI+)는176.00 (M+H)+임.
A.13. 6-에틸-l-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
THE (25mL)중의 6-에틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(1.OOg)용액에 트리에틸아민 (0.64g)을 첨가하고 아이오도메탄 (0.89g)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 수성 소듐 바이카보네이트 및 디클로로메탄로 분별시켰다. 유기층을 3회 추출하고 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 여과하고 농축시켰다. 헵탄 용매중의 40% 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 정제하였다. 0.32g 의 표제 생성물을 회수하였다(30% 수율). C12H15NO m/z에 대한 MS (ESI+)는 190.10 (M+H)+임.
A.14. (4E)-6-에틸-l-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 옥심
에탄올 (25mL)중의 6-에틸-l-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(0.32g) 용액에 피리딘(0.53g) 및 히드록시아민 히드로클로라이드 (0.59g)을 첨가하였다. 혼합물을 부착된 환류 응축기로 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분별시키고 유기층을 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 한번 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 0.34g의 표제 생성물을 회수하였다(98% 수율). C12H16N2O m/z에 대한 MS (ESI+)는205.02 (M+H)+임.
A.15. 6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-아민
(4E,Z)-6-에틸-1-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 옥심(0.34g), 에탄올 (20mL), 및 아세트산(0.27g)을 수소화 플라스크에서 합치고 질소로 탈기시켰다. 탄소상의 5% 팔라듐을 혼합물(0.04g)에 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 수 분이상 동안 탈기시켰다. 혼합물을 수소화 장치상에 설정해 놓고 50 psi의 수소하에 넣었다. 5 와 1/2 시간동안 진탕시키고 기계에서 방출시키지만 TLC으로 완결시키지 않았다. 혼합물을 다시 탈기시키고 탄소상의 추가 0.10g 의 5% 팔라듐을 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 수소화 장치에 넣고 밤새 진탕시켰다. 탄소상의 팔라듐을 셀리트를 사용하여 여과하고 액체를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 소듐. 바이카보네이트 및 디클로로메탄 사이에서 분별시키고 유기층을 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 0.26g의 표제 화합물을 회수하였다 (82% 수율).
A.16. 3차-부틸(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필카르바메이트
상기 화합물을 실시예 15, 단계 2의 방법에 따라서 기본적으로 제조하였다. C27H37F2N3O3 m/z에 대한 MS (ESI+)는 490.59 (M+H)+임.
A.17. (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]부탄-2-올
MeOH (5mL)중의 3차-부틸 (1S, 2R)-1-(3 , 5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필카르바메이트 (0.412g)용액에 Et2O 중의 2N HCl (2. lmL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 용매를 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 소듐 바이카보네이트 사이에서 분별시키고 유기층을 3회 추출하고 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 디클로로메탄중의 5% MeOH 용액을 사용하여 실리카 겔 칼럼을 정제 동안에 작동시켜서 0.255g의 표제 생성물을 회수하였다 (78% 수율). C22H29F2N30 m/z에 대한 MS (ESI+) 는 390.18 (M+H)+임.
A.18. N-{(15, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-[ (6-에틸,.-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필)아세트아미드
디클로로메탄 (15mL)중의 (2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]부탄-2-올(0.218g) 용액에 1-아세틸이미다졸(0.062g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 및 염수로 분별시키고 유기층을 3회 추출하고 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 디클로로메탄중의 5% MeOH 용액을 용매 용액으로서 0.5% NH4OH과 사용하여 실리카 겔 칼럼을 정제 동안에 작동시켰다. HPLC는 여전히 적은 양의 출발 물질의 존재를 나타내서 상기 혼합물을 1N HCl로 1번 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 0.115g의 표제 생성물을 회수하였다(48% 수율). C24H31F2N302 m/z에 대한 MS (ESI+)는 432.18 (M+H)+임.
A.19. N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 및 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드
0.1 % 수산화암모늄이 함유된 메탄올/디클로로메탄 (8/92)을 사용하여 약 0.1 g의 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-l-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드를 실리카겔 크로마토그래피한 결과, 0.032 g의 N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드를 수득하였다 [Rf (MeOH/CH2C12/NH4OH) = 0.40; C24N31F2N3O2에 대한 MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+]. 혼합된 분획을 재차 크로마토그래피한 결과, 0.011 g의 4R 이성질체 [Rf (MeOH/CH2C12/NH4OH) = 0.35; C24H31F2N302에 대한 MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+] 및 4S 이성질체의 9:1 혼합물을 수득하였다.
B. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]프로필}아세트아미드
B.1. 에틸 N-페닐-베타-알라니네이트
상기 화합물을 실질적으로 실시예 109의 단계 A.1.에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 0.25% TFA 용매가 함유된 헵탄 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 혼합물은 모노 및 디-에스테르 생성물 (1:1)을 포함하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다. C11H15NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 193.99 (M+H)+.
B.2. 2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
상기 화합물을 실질적으로 실시예 109의 단계 A.2.에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 헵탄 중의 20 내지 30% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C9H9NO에 대한 MS (ESI+) m/z 147.96 (M+H)+.
B.3. 6-브로모-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
디클로로메탄 (25ml) 중의 2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 (2.94g)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (3.63g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 수성 중탄산 나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축액을 헵탄 용매 용액 중의 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 4.14g의 표제 화합물을 수득하였다. C9H8BrNO에 대한 MS (ESI-) m/z 225.77 (M-H)-.
B.4. 벤질 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물을 실질적으로 실시예 109의 단계 A.3.에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDC13) δ2.78 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.22 (t, J = 6 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 7.40 (m, 5 H), 7.58 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J =9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1 H).
B.5. 벤질 6-네오펜틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
벤질 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (3.10g) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.35g)을 둥근 바닥 플라스크에서 합쳤다. 혼합물을 고진공하에 위치시키고, 질소로 퍼징하였다. 문헌[Negishi et al. Tet Lett. 1983, 24, 3823-3824]에 기재된 절차를 사용하여 제조된 브로모(네오펜틸)아연의 0.5M 용액 (55ml)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2일간 교반시켰다. 반응이 완결되지 않았고, 따라서 10ml의 브로모(네오펜틸)아연 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 1일 더 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵탄 용매 용액 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한 결과, 2.17g의 표제 화합물을 수득하였다. C22H25NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 353.17 (M+H)+.
B.6. 벤질 4-히드록시-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17의 단계 2에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 정제하였다 1H NMR (CDC13) δ0.90 (s, 9 H), 1.80 (s, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.75 (t, J = 4 Hz, 1 H), 5.24 (dd., J = 12, 17 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H).
B.7. 벤질 4-아미노-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
상기 화합물을 실질적으로 실시예 17의 단계 2에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 먼저, 아지드를 제조하고, 헵탄 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1H NMR (CDCl3) δ.091 (s, 9 H), 2.09 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.58 (t, J = 4 Hz, I H), 4.24 (dd, J = 12, 15 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H)
두 번째로, 아지드를 PMe3를 사용하여 환원시켰다. 생성된 아민을 0.5% 수산화암모늄이 함유된 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. C22H28N2O2에 대한 MS (ESI+) m/z 353.19 (M+H)+.
B.8. 벤질 4-{[2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
이소프로판올 (25ml) 중의 벤질 4-아미노-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (1.31g)의 용액에, 실시예 134의 화합물 (0.75g)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 45분간 가열하였다. 온도를 60℃로 감소시키고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 0.36g의 실시예 134의 화합물을 추가로 혼합물에 첨가하고, 이를 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 칼럼을 용매 시스템으로서 0.25% NaOH가 함유된 디클로로메탄 중의 2-4% MeOH의 구배를 사용하여 동작시켜서 부분입체이성질체를 분리하고자 하였다. 첫 번째 분획은 2개의 부분입체이성질체의 70:30 혼합물을 함유하였고, 두 번째 분획은 부분입체이성질체의 50:50 혼합물이었다. Boc 그룹은 각각의 분획을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 에테르 중의 2N HCl 15ml를 2개의 혼합물 각각에 첨가함으로써 제거하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 후, 혼합물을 1N 수산화 나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 0.23g의 70:30 표제 화합물 혼합물 및 0.30g의 50:50 혼합물을 수득하였다. C32H39F2N3O3에 대한 MS (ESI+) 70:30 혼합물의 경우 m/z 552.32 (M+H)+ 및 50:50 혼합물의 경우 m/z 552.27 (M+H)+. 이들 혼합물 각각으로부터 개별적으로 최종 생성물을 수득하였는데, 하기 절차는 70:30 혼합물에 대한 것만을 예시한다.
B.9. 벤질 4-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
디클로로메탄 (5ml) 중의 벤질 4-{[(2R,3S)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (0.226g)의 용액에, N,N-디아세틸-O-메틸히드록실아민 (0.064g)을 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시켰다. 그 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 0.243g의 표제 화합물을 수득하였다. (99% 수율). C34H41F2N3O4에 대한 MS (ESI+) m/z 594.31 (M+H)+.
B.10. N-{[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]프로필}아세트아미드
EtOH (30ml) 중의 벤질 4-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-6-네오펜틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (0.242g)의 용액에, 1N HCl (1.0ml) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.030g)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분간 탈기시켰다. 혼합물을 47psi의 H2 하에서 수소화 장치에 위치시키고, 4.5시간 동안 진탕시켰다. 팔라듐을 셀라이트를 사용하여 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용매 용액으로서 0.25% NH4OH가 함유된 디클로로메탄 중의 4% MeOH를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 0.095g의 표제 화합물을 수득하였다. C26H35F2N3O2에 대한 MS (ESI+) m/z 460.27 (M+H)+.
실시예 109 (C-TT)에 명명된 화합물은 상기 기재된 방법과 유사한 방법 뿐만 아니라 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 111
반응을 모니터하고, 순도를 아날테크, 인크. (Analtech, Inc.; Newark, DE)로부터 입수한 실리카겔 GF, 250μ슬라이드상에서의 TLC에 의해 평가하였다. 제조용 저압 (플래시) 크로마토그래피를 이엠 사이언스 (EM Science, Gibbstown, NJ)로부터의 실리카겔 60 (230-400 메쉬 ASTM)상에서 수행하였다. 양성자 NMR 스펙트럼을 브룩커 아밴스 (Bruker Avance) 400 분광계상에서 수집하였다. 화학적 시프트 (δ)는 ppm으로 표현되고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 표현된다. 1200cm-1 보다 높은 IR 흡광도가 보고되었다. 모든 시약을 상업적 공급원으로부터 입수하고, 추가의 정제없이 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 반응에 사용된 모든 용매는 과건조된 유리제품에서 질소의 비활성 분위기하에서 유동시켰다. 제조용 플래시 크로마토그래피를 이엠 사이언스로부터의 실리카겔 60 (230-240 메쉬)상에서 수행하였다. HPLC 분석을 HP1100 시스템 (Agilent)상에서 다음과 같은 아세토니트릴 중의 0.05% TFA (B) 및 0.05% 수성 TFA (A)의 1.0 ml/분 선형 구배로 수행하였다: 0% B: 5분: 60% B, 15분: 90% B, 2분: 0% B. 크로마토그래피용의 모든 용매는 HPLC 등급이었다. 시판되지 않는 경우, 신규한 화합물 및 공지된 화합물을 포함하는 출발 물질 및 중간체를 당 분야에 공지된 합성 방법에 의해 제조하였다. N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드를 나타내는 HATU는 피이 바이오시스템즈 (PE Biosystems)로부터 구입하였다. 모든 히드로클로라이드염은 아민의 에테르성 용액에 에테르성 염산을 첨가한 후, 농축건조시킴으로써 형성시켰다.
A. 5-브로모-2-히드로벤즈아미드
H2SO4 (95.6%, 289㎕, 5.42mmol)을, 12ml의 n-부틸알코올로 충전된 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩/환류 응축기에 의해 연결된 100ml 둥근 바닥 플라스크 중에서 n-부틸알코올 (60ml) 중의 5-브로모살리실산 (30g, 135.5mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2일간 가열 환류시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜서, 엷은 황색 오일을 수득하였다. 혼합물에 50ml MeOH를 첨가한 후, MeOH (7N, 116ml) 중의 NH3을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 더 교반시키고, HPLC에 의해 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 이를 농축시켜서 백색 고형물을 수득하였다. 미정제 고형물을 소량의 EtOAc 및 헥산으로 세척하여 24g의 생성물을 백색 결정성 고형물 (82% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ12.15 (s, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.00 (br, 2 H).
B. 2-히드록시-5-이소부틸벤즈아미드
아르곤하에서 THF (100ml) 중의 브로모벤즈아미드 (8.64g, 40mmol)의 교반된 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.96g, 2.4mmol)을 첨가한 후, i-BuZnBr (0.5M, 200ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반시켰다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시킨 후, 농축시켰다. 생성된 미정제물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5~10% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 4.63g의 이소부틸벤즈아미드 생성물을 오프-화이트 고형물 (60% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ12.02 (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.44. (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 8 Hz, 6 H).
C. 2-시아노-4-이소부틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서, 아르곤하에서 피리딘 (15ml) 중의 히드록시-이소부틸벤즈아미드 (3.72g, 19.3mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (10.2ml, 57.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최종적으로 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl (x2), 물 (x1) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 2.66g의 요망되는 생성물을 무색 오일 (50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.56 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 0.97 (d, J= 4 Hz, 6 H).
D. 4-이소부틸-1,1'-비페닐-2-카르보니트릴
시아노 화합물 (610mg, 1.88mmol)의 교반된 용액에, DME (6ml) 중의 수성 중탄산나트륨 (2.0M, 3.76mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (109mg, 0.094mmol) 및 페닐붕소산 (280mg, 2.26mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 450mg의 생성물을 백색 고형물 (90% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.60 (m, 3 H), 7.54 (m, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 6 Hz, 6 H).
E. (4-이소부틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸아민
상기 화합물을 실질적으로 실시예 10에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 2.58 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 1.47 (s, 2 H), 1.00 (d, J = 4 Hz, 6 H); ESI-MS [M+H+]+ = 240.22.
F. 3차-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4-이소부틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}프로필카르바메이트
i-프로판올 (10ml) 중의 비페닐 아민 (400mg, 1.67mmol)의 교반된 용액에, 실시예 134의 화합물 (ACD 나메프로(Namepro) 버전 5.09를 사용하여 생성된 명칭) (336mg, 1.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (2-5% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여, 510mg의 생성물을 오프-화이트 고형물 (57% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 6.70 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.76 (m, 3 H), 3.34 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.55 (m, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.00 (d, 6 H) ; ESI-MS [M+H+]+ = 539.22.
G. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3{[(4-이소부틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}프로필) 아세테이트
단계 1: MeOH (5ml) 중의 출발 물질 (377mg, 0.7mmol)의 교반된 용액에, 1,4-디옥산 (4.0M, 2ml) 중의 HCl을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서, 오프-화이트 고형물을 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: CH2Cl2 (8ml) 중의 단계 1로부터의 아민의 교반된 용액에, DIPEA (304㎕, 1.75mmol)을 첨가한 후, 1-아세틸이미다졸 (86mg, 0.77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 50% 수산화암모늄을 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl (x2), 포화 수성 중탄산 나트륨 (x2) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3-5% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여, 240mg의 생성물을 오프-화이트 고형물 (71% 수율, 두 단계)을 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ9.63 (b, 1 H), 8.48 (b, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.28 (m, 4 H), 6.74 (m, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 2.80 (m, 4 H), 2.57 (m, 3 H), 1.97 (m, 4 H), 0.97 (d, 6 H); ESI-MS [M+H+]+ = 481.35.
H. 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴
DMSO (50ml) 중의 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2.5g, 12.2mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (3.337g, 24.4mmol)을 첨가한 후, 1H-이미다졸 (996mg, 14.64mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAC (x2)로 추출하였다. 유기층을 물 (x1) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 2.97g의 이미다졸일벤조니트릴을 오프-화이트 고형물 (98% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ7.97 (m, 2 H), 7.90 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H).
I. 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-이소부틸벤조니트릴
상기 화합물을 실질적으로 실시예 111의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조하되, 반응 혼합물은 단지 밤새 교반시켰다. 생성된 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.89 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 0.97 (d, 6 H); ESI-MS [M+H+}+= 226.03.
J. 3차-부틸 (1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(1H-이미다졸-1-일)-5-이소부틸벤질]아미노} 프로필카르바메이트
단계 1: 0℃에서, BH3 (THF 중의 1.5M, 4.9ml)의 교반된 용액에, 무수 THF (8ml) 중의 (I)로부터의 이미다졸일 생성물 (722mg, 3.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 최종적으로 실온으로 가온시킨 후, 밤새 환류시킨 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5N 수성 HCl로 켄칭시켰다. 반응물을 CH2Cl2 (10ml)내로 붓고, 포화 수성 중탄산 나트륨 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 추가 정제없이 감압하에서 농축시켰다.
단계 2: i-프로판올 (14ml) 중의 단계 1로부터의 아민의 교반된 용액에, (1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트 (509mg, 1.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5-20% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여 537mg의 생성물을 오프-화이트 고형물 (55% 수율, 두 단계)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H+]+ = 529.35.
K. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(1H-이미다졸-1-일)-5-이소부틸벤질]아미노}프로필) 아세트아미드
상기 화합물을 실질적으로 실시예 111의 단계 G에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 미정제 아세트아미드를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5-20% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 오프-화이트 고형물 (60% 수율, 두 단계)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H+]+ = 471.33
L. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[5-이소부틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]아미노}프로필) 아세트아미드
상기 화합물을 실시예 111의 단계 J 및 K에 기재된 절차와 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. ESI-MS [M+H+]+ = 472.0
M. 2-요오도-2-이소부틸벤즈아미드
단계 1: 아르곤하에서 THF (20ml) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5.77g, 25mmol)의 교반된 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.04g, 2.5mmol)을 첨가한 후, i-BuZnBr (0.5M, 200ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시킨 후, 농축시켰다. 생성된 미정제물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 추가 정제없이 감압하에서 농축시켰다.
단계 2: 실온에서, 단계 1로부터의 아민을 5% H2SO4 (3.2ml)로 처리하고, 반응물을 60℃로 5 내지 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 냉각시킨 후, H2O (10ml) 중의 NaNO2 (1.87g, 27mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 빙냉 온도에서 15 내지 20분간 교반시킨 후, H2O (20ml) 중의 KI (4.94g, 2.97mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날, 반응물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (x1)로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (5-10% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여 2g의 요오드화 생성물을 수득하였다.
단계 3: MeOH (30ml), THF (30ml) 및 물 (30ml)의 혼합 용매 중의 단계 2로부터의 요오드화 생성물 (6.6g, 20.9mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 LiOHㆍH2O (4.4mg, 104.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 (x1), 물 (x2) 및 염수 (x2)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 4: 실질적으로 실시예 56에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc: CH2Cl2)에 의해 정제하여 900mg의 생성물을 오프-화이트 고형물 (20% 수율, 네 단계)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8 Hz, H), 5.80 (b, 2 H), 2.47 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 0.93 (2, H).
N. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[(2-요오드-5-이소부틸벤질)아미노]프로필}아세트아미드
단계 1: 0℃에서, BH3 (THF 중의 1.5M, 9.3ml)의 교반된 용액에, 무수 THF (16ml) 중의 (1.838g, 6.1mmol)을 첨가하였다. 반응물을 최종적으로 실온으로 가온시킨 후, 밤새 환류시킨 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5N 수성 HCl로 켄칭시켰다. 반응물을 CH2Cl2 (10ml)내로 붓고, 포화 수성 중탄산 나트륨 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 추가 정제없이 감압하에서 농축시켰다.
단계 2: 실질적으로 실시예 15의 단계 2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 반응 혼합물을 추가 정제없이 감압하에서 농축시켰다.
단계 3: MeOH (10ml) 중의 단계 2로부터의 미정제물의 교반된 용액에, 1,4-디옥산 (4.0M. 5.6ml) 중의 HCl을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 미정제물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 추가 정제없이 감압하에서 농축시켰다.
단계 4: CH2Cl2 (60ml) 중의 단계 3으로부터의 아민의 교반된 용액에, DIPEA (3.88ml, 22.3mmol)을 첨가한 후, 1-아세틸이미다졸 (516mg, 4.46mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 50% 수산화암모늄을 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl (x2), 포화 수성 중탄산 나트륨 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3-5% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여 1mg의 생성물을 오프-화이트 고형물 (30% 수율, 네 단계)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13) δ7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.76 (m, 4 H), 5.97 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 2.81 (m, 4 H), 2.46 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 0.92 (d, 6 H).
O. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[3'-플루오로-4-이소부틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드
단계 (N)의 생성물 (97mg, 0.183mmol)의 교반된 용액에, DME (1ml) 중의 수성 탄산 나트륨 (2.0M, 0.403mmol)을 첨가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (21mg, 0.0183mmol)을 첨가한 후, 3-플루오로-페닐붕소산 (64mg, 0.458mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 희석시키고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3-10% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여 36mg의 생성물을 백색 고형물 (37% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H+]+ = 499.32.
실시예 P 내지 Z에 기재된 화합물은 앞서 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 112
피리딜 테트랄린 화합물의 제조에 관한 일반적 참고문헌으로는 문헌[Albright, J.D., J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 41-6]을 참조하라.
단계 1
5.5g의 3-아미노-2-시클로헥산-1-온 (49.5mmol) 및 5g의 2-에틸 아크롤레인 (59.4 mmol, 1.2 당량)에, 6ml의 아세트산 및 25ml의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터한 결과, Rf = 0.73 (50% MeOH/DCM + 20% EtOH/헥산)인 새로운 스폿(spot)이 형성된 것으로 나타났다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 이를 재차 제거하였다. 잔류물을 DCM (2x)로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 9.38g의 미정제된 어두운 황갈색(tan) 오일을 수득하였다. 이러한 미정제 오일을 고온의 헥산 (125ml 2x)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 진공 건조시켜서 밝은 황갈색 오일을 수득하였다. (4.13g, 23.6mmol, 48%). MH+ (ESI) = 176.1.
단계 2
옥심을 본원에 기재된 절차에 따라 생성시켰다. 수율: 90%; MH+ (ESI) = 191.1.
단계 3
옥심의 환원을 실질적으로 본원에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 수율: 88%; MH+ (ESI) = 177.1.
단계 4
아민 히드로클로라이드염을 1N NaOH 및 EtOAc 사이에 분배시킴으로써 유리 염기화시켰다. 그 후, 유리 염기 용액을 농축시키고, 앞서 기술된 바와 같이 에폭시드 개방 반응에 사용하였다: 수율: 56%; MH+ (ESI) = 476.2.
단계 5
Boc 탈보호 및 아실화를 앞서 기술된 바와 같이 수행하였다. 역상 HPLC는 하기 두 개의 부분입체이성질체의 분해에서 효과적이었다:
N-(1S, 2R)-[1-(3,5-디플루오로벤질)-3-((5S)-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일아미노)-2-히드록시프로필]-아세트아미드: MH+ (ESI) = 418.2.
N-(1S, 2R)-[1-(3,5-디플루오로벤질)-3-((5R)-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일아미노)-2-히드록시프로필]-아세트아미드: MH+ (ESI) = 418.2.
실시예 113:
A. 키랄 아민 2b의 합성
용이하게 입수가능한 화합물 (1)을 보호시킨 후, neo-펜틸아연 클로라이드 (동일반응계에서 생성됨)와의 팔라듐 매개 커플링을 수행하여 neo-펜틸 치환된 테트랄린 2a를 수득하였다. 후속하여 탈보호시켜서 중간체 아민 2b를 이의 히드로클로라이드염으로써 수득하고, 이를 추가의 표적의 구성하는데 사용하였다 (하기 참조).
B. 테트랄론 4의 합성
7-브로모테트랄론 (3)을 이의 디옥솔란으로서 보호시킨 후, neo-펜틸아연 클로라이드 (동일반응계에서 생성됨)와의 팔라듐 매개 커플링을 수행하여, 산성 처리후에, neo-펜틸 치환된 테트랄론 4를 수득하였다.
C. 테트랄린 화합물 7의 합성
아민 2b의 거울상이성질적으로 순수한 테트랄린 아민과 (1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트와의 커플링에 이은 Boc-탈보호 및 HBTU 매개 아실화를 수행하여 최종 화합물 (7)을 하나의 주요 부분이성질체로서 수득하였다.
D. 티아졸 18 및 20의 합성
에틸 포르메이트 및 에틸 클로로아세테이트를 클레이센 (Claisen) 축합반응시켜서 에스테르 11을 수득하였다. 이소발레라미드 (12)를 인 펜타설파이드로 처리하여 3-메틸-티오부티라미드 (13)을 수득하였다. 화합물 11 및 13을 고리화시켜서 5-카르보에톡시-2-이소-부틸티아졸 (14)을 수득하였다.
에스테르 14의 환원에 이은 티오닐 클로라이드에 의한 생성된 알코올의 처리에 이은 칼륨 시아나이드에 의한 친핵성 치환에 의해 벤질 니트릴 15를 수득하였다. 화합물 15의 시클로프로판화에 이은 가수분해에 의해 아미드 16을 수득하였다. 화합물 16의 호프만 재배열에 의해 아민 17을 수득하였다. 화합물 17의 N-알킬화에 이은 탈보호 및 N-아세틸화에 의해 화합물 (18)을 수득하였다.
동일반응계에서 생성된 neo-펜틸아연에 의한 브로마이드 44의 팔라듐 커플링에 의해 알코올 (45)를 수득하였다. 알코올 45를 아민 46으로 전환시키는 것을 두 단계로 수행하였다. 에폭시드 개방, 탈보호, 및 아실화에 의해 화합물 (47)을 수득하였다.
E. 크로만 32의 합성
아미노크로만 (29)의 합성은 반응식 II에 도시되어 있다. 반응식 II에서, 페놀 H140을 아크릴로니트릴에 의한 미카엘 첨가에 적용시켜서 니트릴 H141을 수득하였다. 후속 산 가수분해에 의해 카르복실산 H142를 수득한 후, 이를 산 클로라이드로 전환시키고, 분자내적으로 고리화시켜서 크로모논 H143을 수득하였다. 케톤 H143의 알파 브롬화에 의해 브로마이드 H144를 수득하고, 이를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜서 브로모 알코올 H145를 수득하였다. 리터스 (Ritters) 반응 조건을 사용하여, H145를 라세미 아미노 알코올 29로 변형시켰다. 더욱 특정한 실험 절차는 하기 반응식을 따른다.
반응식 II
단계 1: 4-에틸페놀 (H140, 26.69g, 0.218mol), 아크릴로니트릴 (50ml, 0.754mol, 3.5 당량), 및 트리톤 B (메탄올 중의 40 wt%, 5ml, 0.011mol, 0.05 당량)의 혼합물을 84℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (300ml)로 희석시키고, 갈색 침전물을 흡입 여과에 의해 분리하였다. 에테르 용액을 2M 수산화나트륨 수용액 (2 x 100 ml), 1M 염산 (100ml) 및 포화 나트륨 클로라이드에 의해 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 10:1 및 6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 니트릴 H41 (30.17g, 79%)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.17-7.08 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 176 [C11H13NO + H)+.
단계 2: 니트릴 H141 (30.17g, 0.172mol)을 농축된 염산 용액 (100ml, 1.20mol, 7 당량)으로 환류하에서 밤새 교반시켰다. 반응이 진행됨에 따라 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 냉수로 수 차례 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 14시간 동안 건조시켰다. 카르복실산 H142를 백색 고형물 (31.79g, 95%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ7.13-7.08 (m,2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.58 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 193 [C11H14O3 - H].
단계 3: 카르복실산 H142 (0.800g, 4.12mmol)을 티오닐 클로라이드 (6ml, 82.4mmol, 20 당량)로 환류하에서 2시간 동안 교반시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 수득된 산 클로라이드를 다음 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
알루미늄 클로라이드 (1.10g, 8.24mmol, 2 당량)를 한꺼번에 무수 메틸렌 클로라이드 (50ml) 중의 상기 산 클로라이드의 용액에 첨가하고, 생성된 갈색 혼합물을 환류하에서 14시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 비이커내에서 분쇄된 얼음상에 부은 후, 6M 염산 (20ml)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 40ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 10:1, 및 6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 크로모논 H143 (574mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2,80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 177 [C11H12O2+H]+.
단계 4: 피리디늄 히드로브로라이드 퍼브로마이드 (743mg, 2.32mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (15ml) 중의 크로모노 H143 (372mg, 2.11mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (15ml)을 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 추가로 메틸렌 클로라이드 (2 x 15ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 (황산 마그네슘), 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 20:1 및 10:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 브로모 케톤 H144 (450mg, 84%)을 약간 황색인 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.68-4,52 (m, 3H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 255 [Cl1Cl1BrO2+H]+.
단계 5: 나트륨 보로히드라이드 (99mg, 2.61mmol, 당량)를 무수 에탄올 (15ml) 중의 브로모 케톤 H144 (444mg, 1.74mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M 염산 (4ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 대부분의 에탄올을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가로 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 (황산 나트륨), 감압하에서 농축시켰다. 브로모 알코올 H145를 백색 고형물 (443mg, 99%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ7.14 (d, J =I.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.35-4.26 (m,2H), 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H).
단계 6: 단계 5로부터의 브로모 알코올 H145 (443mg, 1.72mmol)을 무수 아세토니트릴 (10ml) 중에 용해시키고, 농축된 황산 (0.19ml, 3.47mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 12시간 동안 환류시켰다. 물 (10ml)을 첨가하고, 대부분의 아세토니트릴을 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 6M 염산 (10ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙욕 중에 위치시켰다. 이것에, pH 12가 될 때까지 6M 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3x 50ml)를 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (나트륨 설페이트), 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 20:1, 10:1 및 1:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 아미노 알코올 (29, 233mg, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11 .5 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.60 (br s, 3H) 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 194 [C11H15NO2+H]+; HPLC (방법 E) 96.7% (AUC), t R = 9.4분.
반응식 II-a
실시예 134의 화합물에 의한 라세미 아미노크로만 29의 후속 커플링에 이은 Boc 탈보호 및 HBTU 매개 아실화에 의해 화합물 (32)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (반응식 II-a). 화합물 32를 제조하기 위한 한 가지 가능한 절차를 하기 기술한다.
화합물 (32)의 합성
단계 1: 2-프로판올 (60ml) 중의 화합물 29 (1.00g, 5.18mmol)의 용액에, 실시예 134의 화합물 (1.40g, 4.71mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 17시간 동안 가열한 후, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20ml) 및 물 (20ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (10ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 0.5N 염산 (10ml), 포화 중탄산 나트륨 (10ml) 및 나트륨 클로라이드 (10ml)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 아미노 알코올 30 (1.30g, 51%)를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ7.42-7.38 (m, 1H), 7.20-6.96 (m, 1H), 6.78-6.62 (m, 5H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.56-4.20 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.90-3.48 (m, 4H), 3.16-2.70 (m, 5H), 2.64-2.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (s, 9H), 1.23-1.18 (m, 3H); ESI MS m/z 493 [C26H34F2N205 +H].
단계 2: 실온에서 디옥산 (20ml) 중의 아미노 알코올 30 (0.47g, 0.95mmol)의 용액에, 염화 수소 (4.77ml, 디옥산 중의 4M 용액, 19.09mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜서 아민 31 (0.38g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다: lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.40 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.05-6.83 (m, 5H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 3H), 3.78 (br s, 1H), 3.78-3.52 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.12-3.01 (m 2H), 2.98-2.63 (m, 4H), 1.30-1.17 (m, 3H) ; ESI MS m/z 393 [C21H26F2N203 + H].
단계 3: 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 나트륨 아세테이트 (0.67g, 0.82mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.71ml, 4.09mmol) 및 HBTU (0.31g, 0.82mmol)의 현탁액에, 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중의 아민 31 (0.38g, 0.82mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.71ml, 4.09mmol)의 추가 용액을 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물 (30ml)을 첨가하고, 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드 (5ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 0.5N 염산 (10ml) 및 포화 나트륨 클로라이드 (10ml)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (나트륨 설페이트), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 제조용 HPLC (방법 G)에 의해 정제하여 ALB 15297 (32, 55mg, 4%)을 백색 포움으로서 수득하였다: IR (ATR) 3254, 2966, 1657, 1627, 1596 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ7.34-7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 5H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.54-3.10 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.28-1.16 (m, 3H); ESI MS m/z 435 [C23H28F2N2O4+ H]; HPLC (방법 F) 94.1 (AUC), tR=11.1, 11.5분 (부분입체이성질체의 3:2 혼합물).
F. 아세테이트 158의 합성
에스테르 155에 메틸 그리나드 (Grignard)를 첨가한 후, 2-메틸프로필 붕산으로 커플링시켜서 알코올 156을 수득하였다. 알코올을 아지드로 전환시키고, 환원시켜서, 아민 157을 수득하였다. 에폭시드 개방, 보호기의 제거, 아세탈화 및 염산염의 형성에 의해 화합물 (158)을 수득하였다.
일반적 HPLC 방법
방법 A: 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18(2) 칼럼, 150 x 4.6mm, 5μ
A: 95:5 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA
구배: 15분에 걸쳐 10-90% B; 유량 1.0ml/분
검출: 254nm
방법 B: 페노메넥스 루나 C18(2) 칼럼, 150 x 4.6mm, 5μ
A: 95:5 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA
구배: 15분에 걸쳐 30-100% B; 유량 1.0ml/분
검출: 254nm
방법 C: 페노메넥스 시너지 맥스-RP (Phenomenex Synergi Max-RP) 칼럼, 150 x 4.6mm, 4μ
A: H2O; B: CH3CN
구배: 15분에 걸쳐 30-100% B; 유량 1.0ml/분
검출: 220nm
방법 D: 페노메넥스 루나 C18(2) 칼럼, 150 x 4.6mm, 4μ
A: 95:5 H2O/CH3CN; B: 5:95 H2O/CH3CN
구배: 15분에 걸쳐 40-100% B; 유량 1.0ml/분
검출: 254nm
방법 E: 페노메넥스 루나 C18(2) 칼럼, 150 x 4.6mm, 4μ
A: 95:5 H2O/CH3CN; B: 5:95 H2O/CH3CN
구배: 15분에 걸쳐 1-99% B; 유량 1.0ml/분
검출: 254nm
방법 F: 페노메넥스 루나 C18(2) 칼럼, 150 x 4.6mm, 5μ
A: 95:5 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA; B: 5:95 H2O/CH3CN 중의 0.05% TFA
구배: 15분에 걸쳐 10-90% B; 유량 1.0ml/분
검출: 225nm
실시예 114
A. Neo-펜틸마그네슘 브로마이드의 합성
첨가 깔때기, 물 응축기 및 마그네틱 교반 바아가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에, 마그네슘 터닝 (10.0g, 413.8mmol), 요오드 (100mg) 및 유리 샤드 (shard)를 충전시킨 후, 20분간 가열하며 진공하에서 격렬히 교반시켰다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시킨 후, 아르곤으로 충전시키고, 마그네슘 터닝을 0.5시간 더 교반시켰다. 그 후, 플라스크를 디에틸 에테르 (65ml)로 충전시키고, 첨가 깔때기를 neo-펜틸 브로마이드 (20.0g, 132.4mmol)의 용액으로 충전시켰다. 순 neo-펜틸 브로마이드 (2.5g, 16.55mmol)을 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 용액을 히트 건 (heat gun)을 사용하여 서서히 가온시켜서 반응을 개시시켰다. 반응이 개시되면, 첨가 깔때기의 함유물을 1시간에 걸쳐 적가하여 느린 환류를 유지시켰다. 그 후, 순 neo-펜틸 브로마이드 (2.5g, 16.55mmol)의 또 다른 분액을 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가한 후, 1,2-디브로모에탄 (14.3ml, 165.5mmol)을 1시간 걸쳐 적가하였다. 생성된 에탄 가스를 질소의 일정한 스트림에 의해 반응 플라스크로부터 제거하였다. 그 후, 반응 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜서 흑색 용액을 수득하였다. 현탁된 고형물을 침강시키고, 고형 잔류물 위의 용액은 neo-펜틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 약 1.0M, 165.5mmol)였고, 이를 후속 커플링 반응에 사용하였다.
B. 아민 2b의 합성
단계 1: 디-3차-부틸 디카르보네이트 (5.45g, 25.0mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (32ml) 중의 화합물 (1) (5.05g, 19.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.0ml, 57.7mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기상을 물, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서, 요망되는 보호된 아민 (7.38g, 정량)을 밀랍성 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4-77 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: 상기 제조된 neo-펜틸마그네슘 브로마이드의 용액 (115.4ml)을 실온에서 40분에 걸쳐 아연 클로라이드 (115.4ml, 테트라히드로푸란 중의 0.5M, 57.7mmol)의 용액에 적가하였다. 그리나드 첨가 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켜서 백색 균질 현탁액을 수득하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (1.60g, 1.92mmol)을 한꺼번에 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (20ml) 중의 단계 1에서 제조된 보호된 아민 (7.38g, 19.23mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하여, 황색 반응 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 2시간 동안 가열 환류시켜서 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 염산 (100ml)으로 조심스럽게 켄칭시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 그 후, 유기상을 물, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서, 갈색 반고형물을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 19:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 보호된 아민 2a (3.0g, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CHC13) δ7.08 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.88 (m, 9H) ; ESI MS m/z 318 [C20H31NO2 + H]+.
단계 3: 1,4-디옥산 (25ml) 중의 아민 2a (3.00g, 9.45mmol)의 용액에, 실온에서 염산의 용액 (23.5ml, 1,4-디옥산 중의 4N, 94.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜서, 백색 침전물을 수득하였다. 진공 여과시켜서, 아민 2b (2.15g, 91%)를 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ7.21 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 0.90 (m, 9H) ; ESI MS m/z 201 [C15H20]+.
C. 테트랄론 4의 합성
단계 1: 에틸렌 글리콜 (5.0ml, 88.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트 (420mg, 2.22mmol)을 함유하는 벤젠 중의 테트랄론 3 (5.0g, 22.21mmol)의 용액을 딘-스타크 장치내에서 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 요망되는 디옥솔란 (5.97g, 99%)을 황금색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H).
단계 2: 상기 제조된 neo-펜틸마그네슘 브로마이드의 용액 (60ml)을 실온에서 20분에 걸쳐 아연 클로라이드 (60ml, 테트라히드로푸란 중의 0.5M, 30.0mmol)의 용액에 적가하였다. 그리나드 첨가 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켜서 백색 균질 현탁액을 수득하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (816mg, 1.0mmol)을 한꺼번에 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 단계 1에서 제조된 디옥솔란 (2.69g, 10.0mmol)의 용액을 적가하여, 황색 반응 혼합물을 수득한 후, 이를 1시간 동안 가열 환류시켜서 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 염산 (100ml)으로 조심스럽게 켄칭시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 그 후, 유기상을 물, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서, 흑색 오일을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 19:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 (4) (2.17g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다: IR (ATR) 3359, 2957, 1762, 1686, 1521, 1236, 1126, 1076, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.79 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 0.89 (s, 9H) ; ESI MS m/z 217 [C15H200 + H]+; HPLC: (방법 D) >99% (AUC), tR = 13.30 분.
D. 화합물 (7)의 합성
단계 1: 2-프로판올 (10ml) 중의 화합물 2b (0.22g, 1.03mmol)의 용액에, 실시예 134의 화합물 (0.31g, 1.03mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 메틸 클로라이드 (20ml) 및 물 (20ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (10ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 0.5N 염산 (10ml), 포화 중탄산 나트륨 (10ml) 및 나트륨 클로라이드 (10ml)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 아미노 알코올 5 (0.32g, 60%)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: ESI MS m/z 517 [C30H42F2N2O3 + H].
단계 2: 실온에서 디옥산 (5ml) 중의 아미노 알코올 5 (0.32g, 0.61mmol)의 용액에, 염화 수소 (1.50ml, 디옥산 중의 4M 용액, 6.18mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜서 아민 6 (0.25g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 또는 특성규명없이 사용하였다: ESI MS m/z 417 [C25H36F2N2O + H].
단계 3: 메틸렌 클로라이드 (2ml) 중의 나트륨 플루오로아세테이트 (0.04g, 0.82mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23ml, 1.41mmol) 및 HBTU (0.17g, 0.47mmol)의 현탁액에, 메틸렌 클로라이드 (2ml) 중의 아민 6 (0.23g, 0.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15ml, 0.94mmol)의 용액을 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물 (20ml)을 첨가하고, 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드 (5ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 0.5N 염산 (10ml) 및 포화 나트륨 클로라이드 (10ml)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 제조용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 화합물 (7) (106mg, 47%)를 백색 고형물로서 수득하였다: IR (ATR) 3324, 2957, 1659, 1594 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.29 (s, IH), 7.12-6.95 (m, 2H), 6.82-6.55 (m, 4H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.94-2.67 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 1.98-1.75 (m, 4H), 1.60-1.40 (br s, 2H), 0.93 (s, 9H) ; ESI MS m/z 476 [C27H35F3N2O2 + H]; HPLC (방법 C) >99% (AUC), tR = 8.60 분.
E. 5-카르보에톡시-2-이소-부틸티아졸 (14)의 합성
단계 1: 디에틸 에테르 (200ml) 중의 에틸 포르메이트 (38ml, 470mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (44ml, 416mmol)의 용액을 1:2 에틸 알코올/디에틸 에테르 (300ml) 중의 칼륨 에톡시드 (33.5g, 400mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 물 (200ml)에 용해시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 농축된 염산으로 pH4로 산성화시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 포르밀클로로아세테이트 (11, 24.2g, 40%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ4.99-4.19 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H).
단계 2: 인 펜타설파이드 (3.8g, 10.9mmol)을 디에틸 에테르 (400ml) 중의 이소발레르아미드 (12, 10g, 99mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜서, 이소발레로티오아미드 (13, 11.60g, 정량)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 2.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.86 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (40ml) 중의 화합물 13 (11.60g, 98.97mmol) 및 화합물 11 (9.98g, 66.31mmol)의 용액을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수 (100ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 고형의 중탄산 나트륨을 서서히 첨가하여 pH 8로 조정하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 90:10 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-카르보에톡시-2-이소-부틸티아졸 (14, 4.53g, 32%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
F. 화합물 (18)의 합성
단계 1: 리튬 알루미늄 히드라이드 (18.7ml, 테트라히드로푸란 중의 1.0M, 18.7mmol)의 빙냉 용액에, 테트라히드로푸란 (3ml) 중의 화합물 14 (2.0g, 9.37mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (1ml), 15% 수산화나트륨 (1ml) 및 물 (1ml)을 순차적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 요망되는 알코올 (1.43g, 89%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.48 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 Hz).
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중의 단계 1에서 제조된 알코올 (1.3g, 7.6mmol)의 빙냉 용액에, 티오닐 클로라이드 (5.53ml, 76mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산 나트륨에 의해 중화시킨 후, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 트리에틸아민을 첨가하고, 생성된 용액을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 요망되는 클로라이드 (1.15g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.59 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 3: 디메틸 설폭시드 (5ml) 중의 단계 2에서 제조된 클로라이드 (1.15g, 6.1mmol)의 용액에, 칼륨 시아나이드 (475mg, 7.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 흑색 오일을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 66:34 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 니트릴 15 (363mg, 33%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.57 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 4: 50℃에서 화합물 15 (367mg, 2.04mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (2.5ml, 30.5mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (14mg, 0.06mmol)의 혼합물에, 50% 수산화나트륨의 용액 (3.6ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 흑색 오일을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 66:34 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 시클로프로필벤질니트릴 (260mg, 62%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.54 (s, 1H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 5: 1:1 아세톤/물 (2ml) 중의 단계 4에서 제조된 니트릴 (250mg, 1.21mmol)의 용액에, 탄산 칼륨 (17mg, 0.12mmol) 및 우레아 수소 퍼옥시드 (456mg, 4.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세톤을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 요망되는 아미드 16 (270mg, 정량)을 여과에 의해 수집하였다. 이 화합물을 다음 단계에서 추가의 특성규명없이 사용하였다.
단계 6: 물 (2.5ml) 중의 수산화나트륨 (228mg, 5.7mmol)의 빙냉 용액에, 브롬 (94㎕, 1.84mmol)을 적가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 아미드 16 (336mg, 1.5mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 후, 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 황색 고형물을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 아민 17 (288mg, 98%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.35 (s, 1H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 8H).
단계 7: 2-프로판올 (5ml) 중의 아민 17 (150mg, 0.76mmol) 및 실시예 134의 화합물 (206mg, 0.68mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 N-알킬화 아민 (108mg, 32%)을 황색 고형물로서 수득하였다: ESI MS m/z 496 [C25H35F2N3O3S + H]+.
단계 8: 염화 수소 (2.0ml, 1,4-디옥산 중의 4N, 8mmol)을 실온에서 단계 7에서 제조된 아민 (108mg, 0.22mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 화합물 19 (103mg, 정량)를 황색 고형물로서 수득하였다: ESI MS m/z 396 [C20H27F2N3OS + H]+.
단계 9: 메틸렌 클로라이드 (2ml) 중의 화합물 19 (103mg, 0.22mmol) 및 트리에틸아민 (129㎕, 0.92mmol)의 빙냉 용액에, 1-아세틸이미다졸 (24mg, 0.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 화합물 (18) (51mg, 54%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다: IR (ATR) 3330, 2960, 1647, 1595, 1529, 1458, 1112, 980 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.34 (s, 1H), 6.74-6.63 (m, 3H), 5.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 10H); ESI MS m/z 438 [C22H29F2N302S + H]+; HPLC (방법 E) 98.1% (AUC), tR = 11.45 분. C22H29F 2 N302S에 대한 분석 계산치: C, 60.39; H, 6.68; N, 9.60. 실측치: C, 60.10; H, 6.73; N, 9.57.
G. 화합물 (47)의 합성
단계 1: 앞서 기술된 바와 같이 제조된 neo-펜틸 아연 브로마이드 (20.93ml, 디에틸 에티르 중의 0.5M, 10.47mmol)의 교반된 용액에, 아연 클로라이드 (20.93ml, 디에틸 에테르 중의 0.5M, 10.47mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (285mg, 0.349mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반시킨 후, 브로마이드 44 (750mg, 3.49mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 5:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올 45 (590mg, 74%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (obs m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 0.90 (s, 9H).
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (12ml) 중의 알코올 45 (590mg, 2.60mmol) 및 나트륨 아지드 (338mg, 5.20mmol)의 빙냉 용액에, 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중의 트리플루오로아세트산 (2.37g, 20.80mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (3ml)로 처리한 후, 1:1 물/농축된 수산화암모늄(6ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 아지드 (420mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) □7.27 (obs m, 2H), 7.21-6.98 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 0.91 (s, 9H).
단계 3: 단계 2로부터의 아지드 (420mg, 1.82mmol) 및 10% Pd/C의 혼합물을 수소 분위기하에서 45psi에서 5시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 아민 46 (340mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 아민을 추가 정제 또는 특성규명없이 사용하였다.
단계 4: 아민 46 (340mg, 1.66mmol) 및 실시예 134의 화합물 (496mg, 1.66mmol)의 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 97:3:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의해 정제하여 아민 (350mg, 42%)을 백색 포움으로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.24-7.11 (m, 4H), 6.85-6.79 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.82 (m, lH), 1.53 (s, 5H), 1.36 (s, 9H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 9H).
단계 5: 디옥산 (3ml) 중의 단계 4로부터의 아민 (350mg, 0.694mmol)의 교반된 용액에, 염산 (0.69ml, 디옥산 중의 4N, 2.78mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 히드로클로라이드염 (370mg, 정량)을 수득하고, 이를 추가 정제 또는 특성규명없이 사용하였다.
단계 6: 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중의 단계 5로부터의 염 (150mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민 (144mg, 1.43mmol)의 교반된 혼합물에, 1-아세틸이미다졸 (35mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9.5:1:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의해 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 메탄올 (1ml)에 용해시키고, 염산 (1ml, 디에틸 에테르 중의 1N, 1mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시켜서 ALB 16810 (47, 80mg, 52%)을 백색 고형물로서 수득하였다: IR (ATR) 3253, 2953, 1725, 1622 cm-1, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.35 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 0.86 (s, 9H) ; ESI MS m/z 447 [C26H36F2N2O2 + H]+; HPLC (방법 B) >99% (AUC), tR = 8.92 분.
H. 화합물 (158)의 합성
단계 1: 테트라히드로푸란 (100ml) 중의 에스테르 155 (4.64g, 21.57mmol)의빙냉 교반 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (25.16ml, 디에틸 에테르 중의 3.0M 용액, 75.48mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올 (3.72g, 90%)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (m, IN), 1,57 (s, 6H).
단계 2: 단계 1로부터의 알코올 (1.68g, 7.82mmol), 2-메틸프로필붕소산 (1.19g, 11.73mmol) 및 탄산 나트륨 (13.69ml, 2M aq, 27.38mmol)을 질소로 20분간 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (450mg, 0.391mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 알코올 156 (1.11g, 74%)를 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ7.28-7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 메틸렌 클로라이드 (10ml) 중 알코올 156 (360mg, 1.87mol) 및 나트륨 아지드 (244mg, 3.75mmol)의 얼음같이 차가운 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드 (3ml) 중 트리플루오로아세트산 (1.71g, 14.96mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 (2ml)로 처리하고 1 시간 후에 1:1 농축된 암모늄 히드록시드/물 (4ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 유기층을 (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산)로 정제하여 맑은 오일의 아지드 (340mg, 84%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.28-7.24 (m, 4H), 2.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 단계 3으로부터의 아지드 (340mg, 1.57mmol) 및 10% Pd/C의 혼합물을 수소 분위기에서 50 psi로 2 시간 동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하고 감압하에서 농축하여 황색 오일의 아민 157 (300mg, 정량)을 수득하였다: 1NMR (300 MHz, CDC13) δ7.28-7.24 (m, 4H), 2.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 2-프로판올 (5ml) 중 아민 157 (150mg, 0.79mmol) 및 실시예 134 (215mg, 0.79mmol)의 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 분별하였다. 유기층을 (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (8:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 백색 폼(foam)의 알코올 (144mg,37%)을 수득하였다: 1NMR (300 MHz, CDC13) δ7.27-7.11 (m, 4H), 6.89-6.77 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.36 (s, 9H), 0.91 (d, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6: 단계 5로부터의 알코올 (144mg, 0.29mmol) 및 디옥산 (1ml) 중 염산 (2.20ml, 디옥산 중 4N 용액, 8.81mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 백색 폼의 디히드로클로라이드 염 (136mg, 정량)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSD-d 6 ) δ9.91 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.11 (br s, 4H), 7.54-6.98 (m, 7H), 6.28 (m, 1H), 4.12 (br s, IH), 3.10-2.74 (m, 4H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 7: 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중 단계 6으로부터의 염 (136mg, 0.29mmol) 및 트리에틸아민 (135mg, 1.33mmol)의 교반된 혼합물에 1-아세틸이미다졸 (33mg, 0.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 메틸렌 클로라이드 및 물로 분별하였다. 유기층을 (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 9.5:1:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 암모늄 히드록시드)로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 메탄올 (1ml)에 용해시키고 염산 (1ml, 디에틸 에테르 중 1N, 1mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압하에서 농축하여 백색 고형물의 화합물 (158) (85mg, 61%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.45 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 433 [C25H344F2N2O2 + H]+; HPLC (방법 A) >99% (AUC), tR=10.45 분.
실시예 115: 본 발명은 추가로 표 YY 및 ZZ에 포함된 화합물과 같은 인돌 및 플루오렌 화합물을 포함한다.
표 115.YY (플루오렌)
표 115.ZZ (인돌)
실시예 116 내지 118: 하기 반응식을 이용하여 실시예 116 내지 118에 기술된 화합물을 합성할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 116. N-[(1S,2R)-3-((1S)-5-부틸-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드의 합성
A. [(1S, 2R)-3-((1S)-5-브로모-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 3의 제조
10ml 이소프로판올 중 N-Boc-에폭시드 1 (869mg, 2.91mmol) 및 브로모-치환된 1-아미노-테트라히드로나프탈렌 2 (783mg, 2.91mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에, 혼합물을 냉각시키고 생성물 3을 미정제 용액으로부터 결정화하고 여과하여 수집하였다. 결정을 차가운 에탄올로 세척하였다. 진공을 적용하여 소량의 휘발성 물질을 제거하였다. 반응은 약 995mg의 화합물 3을 수득하였다 ([M+H]+ =552.8).
B. (3S, 2R)-3-아미노-1-((1S)-5-브로모-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-부탄-2-올 4의 제조
화합물 3 (995mg)을 10ml의 무수 CH2Cl2에 용해시킨 후 10ml의 트리플루오로아세트산 (무수)을 첨가하였다. 용액을 90분 동안 방치한 후 휘발성 물질을 질소 흐름으로 제거하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 10ml 및 포화된 수성 중탄산나트륨 20ml 사이로 추출하여 탈염화하였다. 에틸 아세테이트 상을 포화된 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 이후 유기상을 MgSO4 (무수)로 건조시키고, 여과하고 휘발성 물질을 증발시켜 865mg의 화합물 4를 수득하였다 ([M+H]+ =452.8).
C. N-[(1S,2R)-3-((1S)-5-브로모-7-에틸-5 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드 5의 제조
5ml CH2Cl2 중 디아민 4 (350mg, 0.77mmol)의 용액에 HOBt (125mg, 0.93mmol), N-메틸-모르폴린 (0.17ml, 1.55mmol) 및 빙초산 (46.4mg, 0.773)을 첨가하였다.
이러한 용액을 얼음욕을 이용하여 0℃로 냉각시킨 후 고형물 EDC-HCl (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 163mg, 0.85mmol) 및 교반 막대를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 용매를 N2의 흐름으로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 MgSO4 (무수)로 건조시키고, 여과한 후 로터리 증발기 및 고진공으로 용매를 제거하여 295mg의 화합물 5를 수득하였다 ([M+H]+ =494.8).
D.[(3S,2R)-3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]-((lS)-5-브로모-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 6의 제조
5ml 무수 THF 중 아민 5 (295mg, 0.6mmol)의 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.35ml, 1.2mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (145mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반시킨 후 용매를 질소 흐름으로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10ml) 및 1N 나트륨 비설페이트 (20ml)로 1차 세척하여 생성물을 분리시켰다. 이후 에틸 아세테이트층을 수성 포화된 중탄산나트륨 (20ml)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 MgSO4 (무수)로 건조시키고, 여과한 후 로터리 증발기 및 고진공으로 용매를 제거하여 354.4mg의 화합물 6을 수득하였다 ([M+H]+ =594.5).
E. [(1S, 2R)-3-아세틸아미노-2-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3,5-디플루오로페닐)-부틸]-((1S)-5-브로모-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 7의 제조
무수 디메틸포름아미드 (3ml) 중 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (105mg, 0.66mmol) 및 이미다졸 (102mg, 1.5mmol)의 용액에 화합물 6 (354mg, 0.6mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF를 로터리 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 나트륨 비설페이트로 세척한 후 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 고형물 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 로터리 증발기 및 고진공으로 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성물은 M+H =731.2이며, 추가 정제 과정 없이 팔라듐-촉매화된 커플링에서 사용되었다.
F. [(1S,2R)-3-아세틸아미노-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(3,5-디플루오로페닐)-부틸]-((1S)-5-부틸-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 8a의 제조
하기 공정을 질소-충전된 글러브 박스에서 수행하였다. 0.1ml의 무수 THF 중 화합물 7(73mg, 0.1mmol)의 용액에 0.1ml의 무수 THF 중 Pd(OAc)2 (2.25mg, 0.01mmol) 및 2-(디-3차-부틸포스피노)비페닐 (5.9mg, 0.01mmol)의 용액을 첨가하였다. 부틸아연 브로미드 (THF 중 0.5M, 0.5ml, 0.25mmol)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 16 시간 동안 교반한 후 용매를 질소 흐름으로 제거하고 잔류물을 메탄올 (1ml)로 다시 용해시키고 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 증발(로터리 증발기 및 고진공)시킨 후에 오일의 부틸화된 생성물 8a([M+H]+ = 709.1)를 수득하였다.
G. N-[(1S,2R)-3-((1S)-5-부틸-7-에틸-l,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드 9a의 제조
1ml의 CH2Cl2 중 화합물 8a의 용액에 1ml의 무수 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 1 시간 후에, 휘발성 물질을 N2 흐름으로 제거한 후 고진공으로 제거하여 화합물 9a ([M+H]+ = 472.8)를 수득하였다.
실시예 117. 화합물 9를 제조하기 위한 일반적인 과정
화합물 8a의 제조에서 사용된 부틸아연 브로미드를 표 117.A에 기술된 바와 같은 기타 아연 시약으로 대치하는 것을 제외하고 화합물 8a를 제조하기 위한 과정 (상기 G 단계)에 따라 화합물 7로부터 화합물 8을 제조하였다. 화합물 8a로부터 화합물 9a를 제조하기 위해 기술된 바와 같이 보호기를 중간체 화합물로부터 제거하였다.
표 117.A
실시예 118.
반응식 118은 화합물 15를 합성하는데 사용될 수 있는 합성 경로를 나타낸 것이다.
반응식 118
A. [(1S,2R)-3-(3,4-디브로모벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]카르밤산 3차-부틸 에스테르 12의 제조
시판되는 3,4-디브로모벤즈알데히드 (250mg, 0.95mmol) 및 N-Boc-디아민 10 (250mg,0.79mmol)을 THF 중 10ml의 10% 아세트산에 함께 용해시켰다. 용액을 실온에서 30분 동안 방치시킨 후, 1.7g의 MP-시아노보로히드라이드 (거시다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로히드라이드, Argonaut Corporation)를 첨가하였다. 현탁액을 오르비트 쉐이커 (J-Kem)를 사용하여 3 시간 동안 휘저은 후, 현탁액을 여과하고 용매를 로터리 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 역상 HPLC로 분별하여 10개의 분취로 나누었다. 순수한 화합물 12를 함유하는 분획물을 합치고 로터리 증발기 및/또는 진공 적용으로 휘발성 물질을 제거하였다. 최종 생성물 12의 질량 분광은 [M+H]+ = 564.7이었다.
B. (3S,2R)-3-아미노-1-(3,4-디브로모-벤질아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-부탄-2-올 13의 제조
화합물 3으로부터 화합물 4을 제조하기 위해 상기 기술된 과정을 이용하여 화합물 13을 화합물 12로부터 제조하였다. 질량 분광 분석은 m/z = 464.8이었다.
C. N-[(1S,2R)-3-(3,4-디브로모벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드 14의 제조
화합물 4으로부터 화합물 5를 제조하기 위해 상기 기술된 과정을 이용하여 화합물 14를 화합물 13으로부터 제조하였다. 질량 분광 분석은 m/z = 506.8이었다.
D. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디프로필벤질아미노)-2-히드록시프로필]-아세트아미드 15의 제조
화합물 14로부터 화합물 15의 제조를 부틸아연 브로미드 대신에 프로필아연 브로미드를 사용하는 것을 제외하고 화합물 7로부터 화합물 8a를 제조하기 위해 상기 기술된 과정을 이용하여 수행하였다. 생성물 13의 질량 분광 분석은 [M+H]+ = 432.9이었다.
실시예 119
시클로헥실 부분을 포함하는 본 발명의 화합물을 하기 반응식 119에 따라 합성할 수 있다.
A. N-(1S,2R)-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-{1-[3-(4-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-시클로헥실아미노}-프로필)-아세트아미드의 제조
팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2) (0.82mgs, 10mol중량%) 및 비페닐-2-일-디-3차-부틸-포스판 (2.16mgs, 20mol중량%)을 반응 용기(용기 1)에 첨가하였다. N-(1S,2R)-[3-[1-(3-브로모-페닐)-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드 (0.09075mM)를 다른 반응 용기(용기 2)에 넣고 200ml DME에 용해시켰다. 4-메틸티오펜-2-보론산 및 칼륨 플루오라이드 (KF) (3당량, 6.33mgs)를 다른 반응 용기에 첨가하고 200㎕ DME (용기 3)에 용해시켰다. 용기 2 및 3에 있는 용매를 질소 하에서 용기 1에 첨가하였다. 용기 1을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성 분획물을 수집하고 진공하에서 농축시켰다. C29H34F2N2O2S 에 대한 MS (ESI+) m/z 513.0 (M+H)+.
B. 추가 화합물
표 119.A의 모든 화합물을 N-(1S,2R)-1-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-{1-[3-(4-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-시클로헥실아미노}-프로필)-아세트아미드를 합성하기 위해 사용되는 과정과 동일한 과정에 따라 합성하였다. 그러나, 4-메틸티오펜-2-보론산 대신에, 최종 생성물에 대한 하기 기술된 시약을 사용하였다.
표 119.A
실시예 120
A. 단계 1. 5-브로모-2-요오도벤즈아미드
1:1 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물 (200ml) 중 5-브로모-2-요오도벤조산 (20g, 61.2mmol)에 HATU (25g, 65.8mmol)를 첨가하고 용액을 2 분 동안 교반하였다. 과량의 염화암모늄 (20g)를 첨가하고 불균질 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (20ml)를 첨가하여 백색 침전물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산마그네슘 상에서) 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과하여 표제 화합물 (14.4g)을 수득하였다. ESI MS m/z 327.0 [M + H]+.
단계 2. (4-브로모-1,1'-비페닐-2-일)메틸아민
디메틸포름아미드 (질소와 함께 살포, 100ml) 중 5-브로모-2-요오도벤즈아미드 (14.1g, 43.3mmol), 페닐 보론산 (5.3g, 43.3mmol), 및 칼륨 카보네이트 (24.4g, 176.8mmol)의 교반된 용액에 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (2.6g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2하에서 밤새 환류하였다. 갈색 용액을 냉각시키고 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시킨 후 분별하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산마그네슘 상에서) 건조시키고, 여과하고 감압하에 타르(tar)가 되도록 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황갈색의 고형물 (2.4g)을 수득하였다. 비페닐 아미드를 테트라히드로푸란 (20ml)에 용해시키고 BH3-THF (1N, 20ml, 20mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 N2하에서 밤새 환류하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 켄칭하여 가스를 발생시켰다. 가스 발생이 그친 후에, 유기물을 물, 포화된 중탄산나트륨, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고 농축하여 회색 반고형물의 표제 화합물 (2.4g)을 수득하였다. ESI MS m/z 262.0/264.0 [M + H]+.
단계 3. N-[(1S,2R)-3-{[(4-브로모-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드
이소프로판올 (50ml) 중 (4-브로모-1,1'-비페닐-2-일)메틸아민 (2.4g, 9.2mmol)의 용액에 실시예 134 (1.8g, 6.1mmol)를 첨가하고 반응을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 다시 용해시키고 1N 염산 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물 (3.3g)을 메탄올에 다시 용해시키고, 디옥산 (5ml) 중 4N 염산을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반시킨 후, 농축하여 황갈색의 폼 (3.1g)을 수득하였다. 염을 디클로로메탄 (25ml) 및 디이소프로필에틸아민 (4ml, 23mmol)으로 용해시킨 후, 아세틸이미다졸 (636mg, 5.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고 (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (550mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 504.3 [M+H]+. 소량의 생성물을 에테르에 용해시키고, 에테르 중 과량의 1N HCl로 침전시키고, 농축하여 모노-HCl 염을 수득하였다.
B. 단계 1. N-[(1S,2R)-3-{[(4-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 히드로클로라이드
톨루엔 (1ml) 중 N-[(1S,2R)-3-{[(4-브로모-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 (120mg, 0.24mmol)에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (100 ㎕, 0.28mmol) 및 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 디클로라이드 (10mg, 0.012mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2하에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (1ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별하고, 유기물을 포화된 불화칼륨 (수성)로 세척하였다. 반응 혼합물을 (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 오일을 수득하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 에테르 중 과량의 1N HCl로 침전시키고, 농축하여 표제 화합물 (11mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 467.28 [M+H]+.
C. N-[(1S,2R)-3-{[(4-2차-부틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드
THF (1ml) 중 N-[(1S,2R)-3-{[(4-브로모-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 (150mg, 0.3mmol)에 2M 칼륨 포스페이트 (0.65mmol), 트리-2차 부틸보란 (THF 중 1M, 330㎕, 0.33mmol), 및 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 디클로라이드 (3mg, 0.003mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류하에서 2 일 동안 가열하였다. 트리-2차 부틸보란 (THF 중 1M, 1.2ml, 1.2mmol) 및 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 디클로라이드 (3mg, 0.003mmol)를 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 환류하였다. 용액을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (7% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M+H]+ = 481.34.
D. 단계 1. 4-네오펜틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
DMF (50ml, 질소와 함께 살포) 중 메틸 5-브로모-2-요오도벤조에이트 (4.41g, 13mmol), 페닐보론산 (1.6g, 13mmol), 칼륨 카보네이트 (3.6g, 26mmol) 및 세슘 카보네이트 (4.2g, 13mmol)에 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (751mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 4-브로모-1,1'-비페닐-2-카르복실레이트 (1.3g)을 수득하였다. THF (5ml) 중 메틸 4-브로모-1,1'-비페닐-2-카르복실레이트 (500mg, 1.72mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (70mg, 0.086mmol)에 1M 네오펜틸 마그네슘 클로라이드 (5ml, 5mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 물로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 얻어진 갈색 고형물을 여과하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고형물 (200mg)을 수득하였다.
고형물을 2:1:1 THF/메탄올/물 (8ml)에 다시 용해시키고 리튬 히드록시드 일수화물 (60mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6 일 동안 교반하고, 용액을 건조상태로 농축하였다. (1.7g의 4-브로모-1,1'-비페닐-2-카르복실레이트를 첨가하여 가수분해로부터 합친 총량 1.8g의 잔류물을 수득하였다.) 합쳐진 물질을 DMF (10ml)에 다시 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.7ml, 21mmol), HATU (4g, 10.2mmol) 및 염화암모늄 (5g)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 히드록시드를 첨가하여 백색 침전물을 침전시켰다. 액체를 에틸 아세테이트에 희석시키고 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 검은색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황갈색의 고형물의 표제 화합물 (210mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 268 [M+H]+.
단계 2. (4-네오펜틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸아민
보란-THF (1M, 1.7ml, 1.7mmol)에 4-네오펜틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (200mg, 0.75mmol)를 첨가하고 반응물을 16 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용액을 냉각시키고 1N HCl로 켄칭하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 염기화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오일의 표제 화합물 (200mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 254.22 [M+H]+.
단계 3. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4-네오펜틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸]아미노}프로필) 아세트아미드 히드로클로라이드
이소프로판올 (5ml) 중 (4-네오펜틸-1,1'-비페닐-2-일)메틸아민 (200mg, 0.8mmol)의 용액에 실시예 134 (120mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 염산 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 디옥산 (5ml) 중 4N 염산을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 농축하여 백색 폼 (100mg)을 수득하였다. 염을 디클로로메탄 (2ml) 및 디이소프로필에틸아민 (100㎕, 0.5mmol)에 용해시킨 후 아세틸이미다졸 (30mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기물을 물, 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 미정제 폼의 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. 물질을 제조용 RP-HPLC로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 에테르 중 과량의 1N HCl로 침전시키고, 농축하여 모노-HCl 염 (6mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 495 [M+H]+.
E. 단계 1. 2-플루오로-5-이소부틸-벤조니트릴
THF (5ml) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2.3g, 11.7mmol)에 0.5M 이소부틸아연 브로미드 (70ml, 35mmol)를 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 (955mg, 1.17mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 수성 염산 (1N)으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 용액을 분별하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피 (실라카, 4% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일 (1.3g)을 수득하였다.
단계 2.
THF (2ml) 중 (단계 1로부터의 생성물) (230mg, 1.3mmol)에 보란-THF (1M, 3ml, 3mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 1N HCl로 켄칭하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 염기화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 잔류물을 이소프로판올 (2ml)에 용해시키고, 실시예 134 (120mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류하였다. 디옥산 (5ml) 중 4N 염산을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 후 농축하여 백색 폼을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5ml) 및 디이소프로필에틸아민 (678㎕, 3.9mmol)에 용해시킨 후 아세틸이미다졸 (66mg, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가로 아세틸이미다졸 (30mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 유기물을 물, 포화된 중탄산나트륨, 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 프래시 크로마토그래피 (실리카, 8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물 (89mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 423 [M+H]+.
F. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({2-[(2-히드록시에틸) 아미노]-5-이소부틸벤질}아미노)프로필] 아세트아미드
에탄올아민 (5ml) 중 2-플루오로-5-이소부틸-벤조니트릴 (533g, 3mmol)을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 용액을 (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔류물을 THF (3ml)에 다시 용해시키고, 이러한 용액을 보란-THF (9ml)에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기물을 분별하고, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고 농축하여 오일 (220 mg)을 수득하였다. 잔류물을 이소프로판올 (5ml)에 용해시키고, 2-플루오로-5-이소부틸-벤조니트릴 (160mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 오일 (108mg)을 수득하였다. 잔류물을 디옥산 (5ml) 중 4N 염산으로 처리하고, 반응물을 1 시간 동안 교반한 후 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5ml) 및 디이소프로필에틸아민 (108㎕, 0.6mmol)에 용해시킨 후 아세틸이미다졸 (44mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기물을 물, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 오일의 표제 화합물 (18mg)을 수득하였다. ESI MS m/z 464.34 [M+H]+.
실시예 122. N-(1S,2R)-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[3-(2,2-디메틸-프로필)-벤질아미노l-2-히드록시-프로필}-아세트아미드의 합성
A. 3-브로모-벤질아민
3-브로모-벤질아민 HCl 염 (0.75g)을 CH2Cl2 중 10ml 15% IPA에 용해시켰다. 7 방울의 10N 나트륨 히드록시드 (NaOH)를 첨가하고 3 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 5ml의 dH2O를 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. IPA/CH2Cl2층을 추출하였다. 수층을 CH2Cl2 중 10ml 15% IPA로 린싱하였다. 모든 유기층을 함께 첨가하고 진공하에서 농축하였다. C7H8BrN에 대한 MS (ESI+) m/z 186.3 (M+H)+.
B. (1S,2R)-3-아미노-1-(3-브로모벤질아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)부탄-2-올
(1S,2R)-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥시라닐-에티]-카르밤산 3차-부틸 에테르 (0.32g, 1.075mM)를 3-브로모-벤질아민 (0.2g, 1.075mM)과 함께 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 2ml의 IPA를 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되자 마자, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 이후 생성물을 디옥산 중 750㎕의 4N HCl에 용해시켰다. 반응물을 1 시간 동안 방치하였다. 이후 반응물을 진공하에서 농축하였다. C17H19BrF2N2O에 대한 MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+.
C. N-(1S,2R)-[3-(3-브로모벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필] 아세트아미드
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-브로모-벤질아미노)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-부탄-2-올 (0.348g, 0.9040mM)을 9ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. N-메틸모르폴린(NMM) (0.4114g, 4.0679mM)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 15 분 동안 교반하였다. 아세트산 (0.057g, 0.9944mM)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 이후 HOBt (0.134g, 0.9944mM)를 첨가한 후, EDC (0.190g, 0.9944mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완결되자마자, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 컬럼상에서 정제하였다. C19H21BrF2N2O2에 대한 MS (ESI+) m/z 427.2 (M+H)+.
D. (1S,2R)-[3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]-(3-브로모벤질)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
N-(1S,2R)-[3-(3-브로모-벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드 (0.10g, 0.234mM)를 CH2Cl2 (2.3ml, 0.1m)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 디-3차-부틸 디카보네이트 (boc2o) (0.051g, 0.234mm)를 반응물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하였다. C24H29BrF2N2O4에 대한 MS (ESI+) m/z 529.1 (M+H)+.
E. N-(1S,2R)-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[3-(2,2-디메틸-프로필)-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
1-요오도-2,2-디메틸-프로판 (1.5당량, 0.0579g, 0.2926mM) 및 아연 금속 (1.6당량, 0.0204g, 0.3122mM)을 오븐에서 건조된 밀봉된 튜브 (뚜껑용 고무 셉타(septa)를 구비)에 첨가하였다. 2ml THF를 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응물을 질소하에서 30분 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (분자체로 건조됨) (0.43ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 비스(트리-3차-부틸포스핀) 팔라듐 [0] (0.15당량, 0.0149g, 0.02926mM) 및 N-(1S,2R)-[3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(3-브로모-벤질)-카르밤산 3차-부탈 에스테르 (0.1029g, 0.1951mM)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 스크류 캡을 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응물을 오븐에서 100℃로 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 다른 깔대기 옮겼다. 반응 혼합물을 10ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 7ml dH2O로 한번 세척하고 7ml 염수로 한번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 이후 생성물을 500㎕의 4N HCl에 용해시키고, 1 시간 동안 방치하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. C24H32F2N2O2에 대한 MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+.
실시예 123: N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(1S)-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-프로필]-아세트아미드에 대한 일반적인 합성
실시예 124: N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-((1S)-7-푸란-3-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드에 대한 일반적인 합성
3-브로모푸란 (4.85mgs, 0.033mM) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 [0] (3.81mgs, 10mol중량%)을 300㎕ 1,2-디메톡시에탄 (글라임) (DME)에 용해시켰다. dH2O 중 99㎕의 2M Na2CO3를 반응 혼합물에 첨가하였다. N-(1S,2R)-[3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥살보롤란-2-일)-(1S)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (20.28mgs, 0.033mM)를 반응 혼합물에 첨가하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후에 1.5 ml 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 분리된 생성물을 진공하에서 농축하였다. 생성물을 디옥산 중 500㎕ 4N HCl에 용해시키고 실온에서 30분 동안 방치하였다. 이후 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다.
표 124.A에 모든 최종 화합물을 N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-((1S)-7-푸란-3-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드에 대한 공정과 동일한 공정을 사용하여 합성할 수 있다. 그러나 3-브로모푸란 대신에, 최종 생성물에 대해 하기에 기술된 시약을 사용하였다.
표 124.A
실시예 125: N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로페닐-벤질아미노)-프로필]-아세트아미드 및 N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로필] 아세트아미드의 합성
A. (1S,2R)-3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-l-(3-이소프로페닐-벤질아미노)-부탄-2-올
(1S,2R)-[1-(3,S-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로페닐-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 3차-부틸 에스테르를 600㎕ TFA를 지닌 6ml CH2Cl2에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 클로로포름 중 15ml의 15% IPA를 반응 혼합물에 첨가하고, dH2O 중 10ml 포화된 중탄산나트륨 (Sat. NaHCO3)으로 세척하였다. 모든 유기층을 합치고 마그네슘 카보네이트로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. C20H24F2N20에 대한 MS (ESI+) m/z 347.4 (M+H)+.
B. N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로페닐-벤질아미노)-프로필]-아세트아미드
실시예 56의 방법에 따라 필수적으로 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2 중 5% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. C22H26F2N202에 대한 MS (ESI+) m/z 389.5 (M+H)+.
C. N-(1S,2R)-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(3-이소프로필-벤질아미노)-프로필]-아세트아미드
단계 B로부터의 생성물 (0.036g)을 2ml 메탄올에 용해시켰다. 5% Pd/C (0.004g)을 바이알에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 4 시간동안 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. C22H26F2N202에 대한 MS (ESI+) m/z 391.4 (M+H)+.
실시예 126
N-(1S,2R)-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-{1-[3-(4-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-시클로프로필아미노}-프로필)-아세트아미드
팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2) (0.82mgs, 10mol중량%) 및 비페닐-2일-디-3차-부틸-포스판 (2.16mgs, 20mol중량%)을 반응 용기 (용기 1)에 첨가하였다. N-(1S,2R)-[3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-1-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (13.88mgs,0.09075mM)를 다른 반응 용기 (용기 2)에 넣고 200ml DME에 용해시켰다. 4-메틸티오펜-2-보론산 및 불화칼륨 (KF) (3당량, 6.33mgs)를 다른 반응 용기에 첨가하고 200㎕ DME에 용해시켰다 (용기 3). 용기 2 및 3의 용매를 질소하에서 용기 1에 첨가하였다. 용기 1을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응물을 진공하에서 농축하였다. 미정제 물질을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성 분획물을 수집하고 진공하에서 농축하였다. 이후 생성물을 디옥산 중 500㎕ 4N HCl에 용해시켰다. 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 이후 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. C26H26F2N202S에 대한 MS (ESI+) m/z 471.2 (M+H)+.
표 126.A의 모든 화합물을 실시예 126의 합성에서 사용되는 것과 동일한 일반적인 공정을 이용하여 합성하였다. 표는 생성물의 질량 및 생성물명이 사용된 보론산을 기술하였다.
표 126.A
실시예 133
3-브로모벤질니트릴을 키메라(Kimera)로부터 수득하였다. 분말 KOH를 옥세켐(Oxechem)으로부터 수득하였다. 기타 시약을 알드리치로부터 수득하였다.
단계 1: 1-(3-브로모페닐)시클로헥산카르보니트릴
N2 주입구, 온도계 프로브, 추가 깔대기, 및 기계적 교반기가 구비된 5 L 3-가지 둥근바닥플라스크에 3-브로모벤질니트릴 (297g, 1.51mol, 1.0당량) 및 THF (2.75 L)를 첨가하였다. KOtBu (374g, 3.33mol, 2.2당량)를 글러브 박스 내부에서 200ml 둥근바닥플라스크에 무게를 달고 여러번 맑고 차가운 용액을 첨가하였다. 첫번째는 (71.1g)을 30 초에 걸쳐 첨가하고, 9℃의 중간 발열을 맑은 것으로부터 오렌지/갈색 용액으로의 색 변화로 관찰하였다. 용액을 15 분 동안 방치하여 5.1℃로 냉각시킨 후, 두번째로 (96.0g)을 첨가하고 6.5℃의 발열을 관찰하였다. 15 분 후에, 세번째로 (100.4g)을 첨가하고 5℃의 발열을 관찰하였다. 15 분 후에, 네번째 및 다섯번째로 (106.5g)을 첨가하고 3.8℃의 발열을 관찰하였다. 오렌지/갈색 용액을 얼음욕에서 30분동안 교반하여 용액을 진하게 하였다. 1,5-디브로모펜탄 (365.5g, 1.56mol, 1.05당량)을 오렌지/갈색 혼합물에 반응온도가 15℃ 미만을 유지하는 속도로 조심스럽게 첨가하였다. 반응물은 용액에서 갈색 슬러리로 변화할 것이며, 발열은 첨가하는 동안 계속 상승할 것이다. 추가로 2 시간 동안 방치하였다. 첨가 깔대기를 THF (250ml)로 린싱하고 갈색 슬러리에 첨가하였다. 이후 얼음욕을 제거하고 슬러리는 매질을 교반하는 동안 실온에서 자체-가온되었다. 슬러리 샘플을 1 시간 동안 교반한 후 뽑아 내었다. GC는 단지 과량의 1,5-디브로모펜탄 및 생성물만이 있음을 나타내었다. 이후 연갈색 슬러리를 셀라이트 패드를 거쳐 여과하여 염을 제거하였다. 케이크를 맑아질 때까지 THF (ca 2 L)로 린싱하였다. 이후 얼음 (부피당 ca 1 L)을 포도주색 여과물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고 얻어진 이상성의(biphasic) 갈색 혼합물을 EtOAc 및 포화된 NaCl 용액으로 추출하였다. 오렌지색 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, EtOAc로 린싱하였다. 이후 오렌지색 여과물을 건조상태로 농축시켜 적색 오일을 수득하였다. EtOAc (100ml)를 재용해된 오일에 첨가하였다. 매질 속도로 교반하는 동안, 헵탄 (2 L)을 1 내지 2 분에 걸쳐 첨가하여 포도주색 오일을 플라스크의 바닥 및 면에 끈적끈적하게 수득하였다. 이후 황색 용액을 끈적끈적한 오일로부터 조심스럽게 따라내고 건조상태로 농축시켜 연오렌지색의 오일 (379.7g, 95% 수율)을 수득하였다. 연오렌지색 오일의 GC는 과량의 1,5-디브로모펜탄 (2.8 영역%), 생성물 (95.3 영역%), 및 0.5 영역% 미만을 지닌 7개의 다른 피크 (총 1.9 영역%)를 나타내었다.
GC 조건 : 15m DB5 0.25 X 0.25 마이크론; 초기 온도 = 75℃, 초기 시간 = 5 분, 속도 = 15℃/분, 최종 온도 = 275℃, 최종 시간 = 2분, 주입 온도 = 275℃, 측정 온도 = 250℃, 1,5-디브로모펜탄 머무름시간 = 6.35분, 생성물 머무름시간 =13.47분.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ7.62 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 2H). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ143.63, 130.98, 130.40, 128.73, 124.41, 122.94, 122.07, 44.14, 37.23, 24.82, 23.46.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)시클로헥산카복사미드
오버해드 교반기로 교반하면서, 상기 단계 1로부터의 미정제 생성물의 혼합물 (380g, 1207 mmol), 분말화된 KOH (720g) 및 3차-BuOH (2.5 L)를 환류하에서 밤새 가열하였다 [참조: Hall, J. H.; Gisler, M. A simple method for converting nitrites to amides. hydrolysis with potassium hydroxide in tert-butyl alcohol. J. Org. Chem. .1976, 41, 3769-3770]. GC 분석으로 완결된 것으로 생각되는 경우, 얼음물로 냉각시키고 (유리의 깨짐을 방지하게 위해 천천히 냉각), 얼음물 (1500ml)로 켄칭하였다. 이후 켄칭된 혼합물을 MTBE (3.5 L + 1.5 L)로 추출하였다. MTBE를 농축하여 황색 고형물 390g을 수득하였다.
GC 조건 : 15m DB5 0.25 X 0.25 마이크론; 초기 온도 = 75℃, 초기 시간 = 5 분, 속도 = 15℃/분, 최종 온도 = 275℃, 최종 시간 = 2분, 주입 온도 = 275℃, 측정 온도 = 250℃, 생성물 머무름시간 =15.3분.
단계 3: 1-(3-브로모페닐)시클로헥산아민 히드로클로라이드
상기 단계 2로부터의 생성물 (189g, 603mmol)을 약 35℃에서 가온된 3차-BuOH (1140ml)에 현탁시키고, 3N NaOH (570ml, 2.8당량)를 첨가하였다. 반응물을 30℃로 냉각시켰다. NaOCl (380ml 13.6중량%, 1.4당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃로 냉각시킨 후, 가온을 개시하였다. 얼음을 직접적으로 혼합물에 첨가하여 온도를 35℃이하로 조절하였다. 총량 300g의 얼음을 사용하였다. 열 발생은 15분후에 멈추었다. 모든 고형물을 이때에 용해시켰다. 30분에 유기층을검정하고, GC는 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 1100ml의 MTBE로 추출하였다. 유기층을 동일 크기의 병렬 실행의 유기층으로 합치고, 여과하여 일부 백색 침전물을 제거하였다 (거의 우레아 부생성물임). 수층을 300ml의 MTBE로 추출하였다. 합쳐진 MTBE층 (ca. 5 L)을 150ml의 진한 HCl (1.8mol)로 처리하고, 4 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 백색 고형물을 50℃에서 건조시켜 제 1 수화물 180g (52%)의 물질을 수득하였다. 여과물을 NaOH 및 NaHSO3로 처리하여 pH를 12이하로 하였다. 유기층을 오일로 농축시켰다. 이러한 오일을 1 L의 MTBE에 용해시키고 75ml의 진한 HCl로 처리하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 140g (40%)의 요망되는 생성물을 수득하였다. C12H16BrN.HC1에 대한 이론치: C, 49.59; H, 5.90; N, 4.82; Br, 27.49; Cl, 12.20; 실측치: C, 50.34; H, 6.23; N, 4.70; C12H16BrN* 에 대한 HRMS 이론치 253.0467, 실측치 253.0470.
GC 조건 : 15m DB5 0.25 X 0.25 마이크론; 초기 온도 = 75℃, 초기 시간 = 5 분, 속도 = 15℃/분, 최종 온도 = 275℃, 최종 시간 = 2분, 주입 온도 = 275℃, 측정 온도 = 250℃, 생성물 머무름시간 =12.9분.
단계 4: 3차-부틸-(1S,2R)-3-{[1-(3-브로모페닐) 시클로헥실] 아미노}-1-(3, 5--디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트
상기 단계 3으로부터의 생성물 (90g, 310mmol, 1.5당량)을 1000ml의 MTBE/400 ml의 2N NaOH에서 유리 염기로 전환하였다. MTBE층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수층을 400ml의 MTBE로 역추출하였다. 합쳐진 MTBE층을 농축하여 유리 염기 (이론치 78.3g)를 수득하였다.
61.7g의 에폭시 (206mmol, 1당량, FW 299.3) 및 상기 유리 염기를 320ml 3차-BuOH(가온)에 현탁시켰다. 맨틀(mantle) 및 온도계/탐침계를 사용하여 교반하는 혼합물을 80℃까지 5℃/시간 경사(ramp)로 하루밤 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 콘덴서를 구비한 로터리 증발기(rotovap)상에서 농축하였다. 얻어진 오일을 MTBE (1 L)에 용해시키고, 1N HCl (200ml, 이후 100ml X 5)로 세척하였다 (단계 3으로부터의 생성물을 함유하며, 제1 세척물을 충돌을 방지하게 위해 빠르게 분리하였다). 수층을 순차적으로 MTBE (200ml)로 역추출하였다. MTBE층을 1N NaOH (500ml)로 30 분 동안 교반한 후, 분리하였다. MTBE층을 염수로 세척한 후 건조상태로 농축하였다. MTBE/헵탄 (150/900 ml)에서 재결정하였다. 0℃에서 여과하고 헵탄 (150ml X 2)으로 세척하고, 45℃에서 건조하여 95.3g (83.5%)을 수득하였다.
HCl 세척물 (현탁액)을 50% NaOH (ca. 50g)로 염기화하고, MTBE (400ml+200ml)로 추출하였다. MTBE층을 진한 HCl (15ml)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 냉각시키고 여과하여 미반응된 개시 아민, 상기 단계 3으로부터의 생성물 31.3g (52%)을 수득하였다.
HPLC 조건: 루나(Luna) C18(2), 3 마이크론, 분, 80:20 MeOH 중 0.1%TFA/물 중 0.1%TFA; 10분, 생성물, RT=2.0분.
실시예 134
3차-부틸 (1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란--2-일]에틸카르바메이트
단계 1: (2S)-2-[(3차-부톡시카보닐)아미노]-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파논산 메틸 에스테르
자석 교반기, 질소 주입구 및 열전지를 구비한 1-L 3 가지 둥근바닥플라스크에 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노산 (I, 40g, 0.133mole, 1당량)을 첨가한 후 THF (240ml)를 첨가하였다. 리튬 히드록시드 일수화물 (5.6g, 0.133mole, 1당량)을 한번에 첨가하고 30 분 동안 교반하면서 내용물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각시키자마자, 디메틸 설페이트 (12.6ml, 0.133mole, 1당량)를 시린지로 적가한 후 30 분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 약 50°로 가열하고 90% 전환이 달성될 때까지 (HPLC로) 모니터링하였다. 전환율이 달성될 때에, 혼합물을 20°이하로 냉각시켰다 (고형물 형태). 이후 혼합물을 중탄산나트륨 (200ml)에 붓고, 15 분 동안 교반한 후 메틸 3차-부틸 에테르 (200ml)로 추출하였다. 상들을 분리하고 수층을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 X 200ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물 (400ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 고형물을 수득하였다. 이후 이러한 물질을 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) δ7.51, 7.15-7.25, 4.43, 3.81, 3.00-3.26 및 1.49; CMR (DMSO-d6) δ172.43, 163.74, 161.20, 155.67, 142.58, 112.70, 120.23, 78.69, 54.71, 52.24, 39.25 및 28.37.
단계 2: 3차-부틸 (1S)-3-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소프로필카르바메이트 (III)
자석 교반기, 질소 주입구 및 열전지를 구비한 1-L 3 가지 둥근바닥플라스크에 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노산 메틸 에테르 (II, 단계 1, 10.0g, 0.0317mole, 1당량)을 첨가한 후 THF (175ml)를 첨가하고, -78°로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각시키자마자, 요오도클로로메탄 (9.25ml, 0.127mole, 4당량)을 시린지로 한번에 첨가하였다. 추가 깔대기를 LDA (79ml, 0.158mole, 5당량, 헵탄/THF 중 2.0M)로 채우고 순차적으로 내부 온도를 -70°이하로 유지시키면서 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완료하자마자, 아세트산 (47.2ml, 0.824mole, 26당량)을 내부 온도를 -65°이하로 유지시키면서 추가 깔대기로 적가하고 15 분 동안 교반하였다. 이러한 첨가를 완료하자마자, 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 0°로 가온하고 물 (500ml), 염수 (500ml) 및 메틸 3차-부틸 에테르 (500ml)에 부은 후 분별깔대기에 옮겼다. 상들을 분리하고 수층을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 X 250ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화된 중탄산나트륨 (500ml), 나트륨 설피트 (500ml) 및 물 (500ml)로 세척하였다. 이후 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 고형물을 수득하였다. 고형물을 헵탄/i-프로필 알코올 (10/1)로 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) δ7.47, 7.06-7.14, 4.78, 4.49, 3.20, 2.82 및 1.40; CMR (DMSO-d6) δ200.87, 163.74, 161.20, 142.74, 112.80, 102.13, 79.04, 58.97, 47.72, 34.95 및 28.30.
단계 3: 3차-부틸 (1S,2S)-3-클로로-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카르바메이트 (IV)
자석 교반기, 질소 주입구 및 열전지를 구비한 1-L 3 가지 둥근바닥플라스크에 (1S)-3-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소프로필카바메이트 (III, 단계 2, 4.4g, 0.0132mole, 1당량)를 첨가한 후 THF(20ml) 및 에탄올 (30ml)를 첨가하고 -78°로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각시키자마자, 나트륨 보로히드라이드 (2.0g, 0.0527mole, 4당량)를 내부온도를 -70°이하로 유지하면서 30분에 걸쳐 고형물 부로서 첨가하였다. 이러한 첨가를 완료하자마자, 내용물을 -78°에서 2 시간 동안 교반한 후 0°로 가온하고 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 칼륨 비설페이트 (15ml) 및 물 (15ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이러한 슬러리를 20 내지 25°에서 30분 동안 교반한 후 감압하에서 농축하여 부피를 절반으로 감소시켰다. 이후 혼합물을 0°로 냉각시키고 30 분 동안 교반하였다. 이후에, 얻어진 고형물을 여과하여 수집하고 물 (2 X 50ml)로 세척한 후 감압하에 50°에서 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. syn/anti 비율 4 내지 9:1임을 확인하였다. 요망되는 생성물을 헥산/에탄올 (25/1)로 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) δ6.89-7.16, 5.61, 3.64-3.83, 3.19, 2.69 및 1.41; CMR (DMSO-d6) δ163.67, 161.24, 155.44, 112.70, 101.55, 78.04, 72.99, 54.29, 48.24, 35.97 및 28.37.
단계 4: 3차-부틸 (1S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-옥시란-2-일]에틸카르바메이트
자석 교반기, 질소 주입구 및 열전지를 구비한 1-L 3 가지 둥근바닥플라스크에 (1S,2S)-3-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필카바메이트 (IV, 단계 3, 3.5g, 0.010mole, 1당량)을 첨가한 후 무수 에탄올 (60ml)을 첨가하고 0°로 냉각시켰다. 이러한 혼합물을 무수 에탄올 (10ml)에 용해된 칼륨 히드록시드 (0.73g, 0.013mole, 1.25당량)를 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 얻어진 현탁액을 15 내지 20°로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 이때에, 물 (100ml)을 첨가하고 반응 내용물을 -5°로 냉각시키고 30 분 동안 교반하였다. 여과하여 고형물을 수집하고 찬물 (2 X 25ml)로 세척한 후 45°에서 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) δ7.03, 3.61, 2.68-2.98 및 1.33; CMR (DMSO-d6) δ163.72, 161.29, 155.55, 143.35, 112.65, 101.80, 78.17, 53.42, 52.71, 44.90, 36.98 및 28.36.
실시예 135
하기 화합물을 본질적으로 상기 실시예 및 도안에 배열된 절차에 따라 제조하였다.
실시예. 번호. 화합물명
Al. N-[(1S, 2R)-3-{[(1R)-5-(3-아미노페닐)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A2. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일] 아미노 }-2-히드록시프로필) 아세트아미드 ;
A3. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-5-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A4. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A5. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A6. N-[(1S, 2R)-3-{[1-아세틸-4-(3-이소프로필페닐) 피페리딘-4-일 ]아미노 }-1-(3 , 5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A7. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[4-(3-이소프로필페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
A8. N-((1R, 2S)-l-[4-(벤질옥시)-3-플루오로벤질]-3-{[(1S)-7-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A9. N-[(1R,2S)-3 {[4-(3-삼차-부틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일] 아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A10. N-[(1R,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥실}아미노)프로필]아세트아미드;
A11. N-((1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-(2, 2-디메틸프로필)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-플루오로아세트아미드;
A12. N-((1R,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[4-(3-이소프로폭시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}프로필)-N'-페닐우레아;
A13. 페닐 {(1R,2S)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로폭시-1,l-디메틸]-3,4-디히드로-lH-이소크로멘-4-일)아미노]프로필}카르바메이트;
A14. N-((1R, 2S)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(2-이소부틸-l,3-티아졸-5-일)-1-메틸에틸]아미노}프로필)아세트아미드;
A15. N-[(1S, 2R)-3-({1-[3-(2-아다만틸)페닐]시클로헥실}아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A16. N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-시클로펜틸페닐)시클로프로필]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A17. N-[(1S, 2R)-3-{[l-(3-바이시클로 [2 . 2 .1] 헵트-2-일페닐)시클로프로필]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A18. 에틸 3-[3-(1-{[(2R, 3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}시클로헥실) 페닐]프로파노에이트;
A19. N-[(1S, 2R)-3-[[1-(3-이차-부틸페닐)시클로프로필]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A20. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3' , 5'-디플루오로바이페닐 3-일)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A21. N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[5-(2,2-디메틸프로필)-2-(2-프로필-lH-이미다졸-l-일)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A22. N-[(1S, 2R)-3-{[l-(3-이차-부틸페닐)시클로헥실]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필l아세트아미드;
A23. N-[(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3-(3-메틸부틸)페닐] 시클로헥실}아미노)프로필]아세트아미드;
A24. N-[(1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-3-({l-[3-(1-에틸프로필)페닐]시클로헥실}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A25. N-[(1S, 2R)-3-{[1-(3-시클로펜틸페닐)시클로헥실]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A26. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-펜트-4-엔-l-일페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
B1. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-피리딘-2-일페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
B2. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({l-[3-(3-메틸피리딘-2-일) 페닐 ]시클로헥실} 아미노) 프로필 ]아세트아미드 ;
B3. N-[(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]시클로헥실}아미노)프로필]아세트아미드;
B4. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3-(3-메틸-2-티에닐)페닐]시클로헥실}아미노)프로필]아세트아미드;
B5. N-[(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(2-플루오로벤질)페닐]시클로헥실}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B6. N-[(1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(4-플루오로벤질)페닐]시클로헥실}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B7. N-[(1R,2S)-3-{[(1S)-7-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일] 아미노}-l-(3-플루오로-4-히드록시벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드; 및
B8. N-((1S,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[3-(3-이소프로필페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일] 아미노}프로필)아세트아미드.
실시예 136
하기 화합물을 본질적으로 상기 실시예 및 도안에 배열된 절차에 따라 제조했다.
실시예. 번호. 화합물명
A1. (1S, 2R)-N-[3-[1-(3-삼차-부틸-페닐)-4-옥소-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A2. (1S, 2R)-N-[3-[5-(3-삼차-부틸-페닐)-2-옥소-[1,3]옥사지난-5-일아미노]-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A3. (1S, 2R)-N-[3-[5-(3-삼차-부틸-페닐)-2-옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A4. (1S, 2R)-N-[3-[1-(3-브로모-5-삼차-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A5. (1S, 2R)-N-[3-[l-(3-삼차-부틸-5-에틸-페닐)-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A6. (1S, 2R)-N-[3-[4-(3-삼차-부틸-5-에틸-페닐)-테트라히드로피란-4-일아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A7. (1S,2R)-N-[3-[4-(3-브로모-5-삼차-부틸-페닐)-테트라히드로피란-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A8. (1S, 2R)-N-[3-[l-(3-삼차-부틸-5-에틸페닐)시클로프로필아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A9. (1S,2R)-N-[3-{1-[3-브로모-5-(2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로프로필아미노}-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A10. (1S,2R)-N-(1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{1-[5-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다졸-l-일-페닐]-시클로프로필아미노}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
A11. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2, 2-디메틸프로필)-2-(5-에틸-이미다졸-l-일)-벤질아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A12. (1S,2R)-N-[3-[3-클로로-5-(2,2-디메틸-프로필)-2-이미다졸-l-일-벤질아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A13. (1S, 2R)-N-{ 1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2, 2-디메틸-프로필)-2-테트라졸-1-일-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
A14. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2, 2-디메틸-프로필)-2-옥사졸-5-일-벤질아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A15. (1S,2R)-N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥사졸-2-일-벤질아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A16. (1S,2R)-N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
A17. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2, 2-디메틸-프로필)-티오크로만-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A18. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2, 2-디메틸-프로필)-8-에틸-크로만-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A19. (1S,2R)-N-[3-[8-브로모-6-(2,2-디메틸프로필) 크로만-4-일아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A20. (1S,2R)-N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-크로만-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A21. (1S, 2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[7-(2, 2-디메틸-프로필)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
A22. (1S,2R)-N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2, 2-디메틸-프로필)-1-옥소-1λ 4 -티오크로만-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
A23. (1S,2R)-N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-1,1-디플루오로-벤질)-3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-1,1-디옥소-1λ6-티오크로만-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
A24. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[7-(2, 2-디메틸프로필)-5-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일] 아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
A25. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-(2, 2-디메틸프로필)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A26. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-(2, 2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B1. N-[(1S, 2R)-3-{[1-(3-삼차-부틸페닐)시클로헥실]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B2. N-[(1S,2R)-3-{[4-(3-삼차-부틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B3. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[6-(2, 2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B4. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)-4-옥소시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
B5. N-[(1S, 2R)-3-{[(4S)-6-(2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B6. N-((1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[5-(2, 2-디메틸프로필)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B7. N-((1S, 2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[7-(2, 2-디메틸프로필)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B8. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[6-(2, 2-디메틸프로필)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B9. N-((1S, 2R)-1-(3-플루오로-4-히드록시벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노 }프로필) 아세트아미드;
B10. N-((1S,2R)-1-(3 ,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노 }프로필)-2-플루오로아세트아미드;
B11. N-((1S, 2R)-1-[3-(알릴옥시)-5-플루오로벤질]-2-히드록시-3-{[1-(3-
이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
B12. N-[(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(2,2-디메틸프로필)페닐]-1-메틸에틸}아미노 )-2-히드록시프로필]-2-플루오로아세트아미드 ;
B13. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-(2, 2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-플루오로아세트아미드;
B14. N-[(1S, 2R)-1-(3 , 5-디플루오로벤질 )-2-히드록시-3-({1-[3-(3-티에닐) 페닐 ] 시클로헥실 } 아미노) 프로필 ] 아세트아미드 ;
B15. N-[(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-({1-[4-(2,2-디메틸프로필 ) 피리딘-2-y1] 시클로프로필}아미노)-2-히드록시프로필] 아세트아미드;
B16. N-((1R,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-7-프로필-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노} 프로필)아세트아미드;
B17. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소부틸페닐)시클로헥실]아미노 }프로필)아세트아미드;
B18. N-((1S,2R)-2-히드록시-l-(4-히드록시벤질)-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노 }프로필)아세트아미드;
B19. N-((1R, 2S)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-에톡시아세트아미드
B20. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2, 2-디플루오로아세트아미드
실시예 137
하기 화합물을 본질적으로 상기 실시예 및 도안에 배열된 절차에 따라 제조했다.
실시예. 번호. 화합물명
A1. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로부틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
A2. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필 페닐)-시클로펜틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
A3. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로필-페닐)-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A4. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로필-페닐)-6-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A5. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로필-페닐)-6-메틸-6-아자-바이시클로 [3.1.0] 헥스-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A6. N-[3-[6-아세틸-3-(3-이소프로필-페닐)-6-아자-바이시클로 [3.1.0]헥스-3-일아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A7. N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로필-페닐)-6-메탄술포닐-6-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A8. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-2,2,4,4-테트라메틸-3-옥소-시클로부틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
A9. N-{l-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-히드록시-1-(3-이소프로필-페닐)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
A10. N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-(3-이소프로필-페닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
All. N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-(3-이소프로필-페닐)-2-메틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A12. N-[3-[2-아세틸-5-(3-이소프로필-페닐)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A13. N-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-(3-이소프로필-페닐)-2-메탄술포닐-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A14. N-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-5-옥소-옥타히드로-펜탈렌-2-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A15. N-{l-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-히드록시-2-(3-이소프로필-페닐)-옥타히드로-펜탈렌-2-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A16.N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-3a,6a-디메틸-5-옥소-옥타히드로-펜탈렌-2-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A17. N-{l-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-히드록시-2-(3-이소프로필-페닐)-3a,6a-디메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
A18. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-5-옥소-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A19. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-히드록시-2-(3-이소프로필-페닐)-5-메틸-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A20. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-5-메탄술포닐아미노-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A21. N-[3-[5-아세틸아미노-2-(3-이소프로필-페닐)-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A22. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-4-옥소-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A23. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-.[4-히드록시-2-(3-이소프로필-페닐)-4-메틸-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A24. N-[3-[4-아세틸아미노-2-(3-이소프로필-페닐)-시클로헥실아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
A25. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-4-메탄술포닐아미노-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
A26. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-4-옥소-시클로펜틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
B1. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-히드록시-2-(3-이소프로필-페닐)-4-메틸-시클로펜틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
B2. N-[3-[4-아세틸아미노-2-(3-이소프로필-페닐)-시클로펜틸아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
B3. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[2-(3-이소프로필-페닐)-4-메탄술포닐아미노-시클로펜틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
B4. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피리딘-3-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
B5. N-(1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-{[4-(2, 2-디메틸-프로필)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
B6. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(5-이소부틸-2-피페라진-l-일-벤질아미노)-프로필]-아세트아미드;
B7. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-이소부틸-2-(4-메틸-피페라진-l-일)-벤질아미노]-프로필}-아세트아미드;
B8. N-[3-[2-(4-아세틸-피페라진-l-일)-5-이소부틸-벤질아미노l-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세테이트;
B9. N-{l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-이소부틸-2-(4-메탄술포닐-피페라진-l-일)-벤질아미노]-프로필}-아세트아미드;
B10. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
B11. N-(1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-{[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
B12. N-[3-[1-아세틸-4-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
B13. N-[3-{[1-아세틸-4-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
B14. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[4-(2,2-디메틸-프로필)-1-메탄술포닐-피페리딘-3-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
B15. N-(1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-{4-(2,2-디메틸-프로필}-1-메탄술포닐-피페리딘-3-일메틸]-아미노}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
B16. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(6-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일아미노)-프로필] 아세트아미드;
B17. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(5-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-3-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B18. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(7-이소프로필-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B19. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(3-히드록시-7-이소프로필-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B20. N-[3-(3-아세틸아미노-7-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
B21. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(7-이소프로필-3-메탄술포닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B22. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(6-이소프로필-2-옥소-인단-1-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B23. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(2-히드록시-6-이소프로필-2-메틸-인단-l-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B24. N-[3-(2-아세틸아미노-6-이소프로필-인단-l-일아미노)-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
B25. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(6-이소프로필-2-메탄술포닐아미노-인단-1-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
B26. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(5-이소부틸-2-피페리딘-4-일-벤질아미노)-프로필]-아세트아미드;
C1. N-[3-[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-5-이소부틸-벤질아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드 ;
C2. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[5-이소부틸-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-벤질아미노]-프로필}-아세트아미드;
C3. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-피페리딘-4-일-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C4. N-[3-[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-5-(2, 2-디메틸-프로필)-벤질아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
C5. N-{1-(3,5-디플로오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C6. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-(6-이소부틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ 6 -벤조[c][1,2]티아진-4-일아미노)-프로필]-아세트아미드;
C7. N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2, 2-디메틸-프로필)-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ 6 -벤조[c][1, 2]티아진-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C8. N-[3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ 6 -벤조[C][1,2]티아진-4-일아미노]-1-(3-플루오로-4-히드록시-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
C9. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메탄술포닐아미노-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C10. N-[3-[2-벤젠술포닐아미노-5-(2,2-디메틸-프로필)-벤질아미노]-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
Cll. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-페닐술프아모일-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C12. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸술프아모일-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
C13. N-{1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2, 2-디메틸-프로필)-2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-벤질아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 ;
C14. N-{1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[5-(2,2-디메틸-프로필)-2-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-벤질아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
C15. N-[3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-크로만-4-일아미노]-1-(3-플루오로-4-히드록시-벤질)-2 히드록시-프로필]-아세트아미드;
C16. N-[3-[7-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노]-1-(3-플루오로-4-히드록시-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
C17. N-[3-[7-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-l-일아미노]-2-히드록시-l-(5-히드록시-피리딘-2-일메틸)-프로필]-아세트아미드;
C18. N-[3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-크로만-4-일아미노]-2-히드록시-l-(5-히드록시-피리딘-2-일메틸)-프로필]-아세트아미드;
C19. N-[3-[4-(3-삼차-부틸-페닐)-테트라히드로-피란-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-부틸]-아세트아미드;
C20. N-[3-[4-(3-삼차-부틸-페닐)-테트라히드로-피란-4-
일아미노]-1-(3, 5-디플루오로-벤질-2,4-디히드록시-부틸]-아세트아미드;
C21. N-[3-(5-삼차-부틸-2-이미다졸-1-일-벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-부틸]-아세트아미드 ;
C22. N-[3-(5-삼차-부틸-2-이미다졸-l-일-벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2, 4-디히드록시-부틸]-아세트아미드;
C23. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-테트라히드로-티오피란-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
C24. N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-테트라히드로-티오피란-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
C25. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐 )-1-옥소-테트라히드로-티오피란-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
C26. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노].-프로필}-아세트아미드;
D1. N-[(1S,2R)-3-[1-아세틸-4-(3-이소프로필-페닐 )-피페리딘-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
D2. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-프로필 }-아세트아미드;
D3. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-1-트리플루오로아세틸-피페리딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D4. N-{(1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로폭시-페닐)-테트라히드로-피란-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D5. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-피페리딘-4-일아미노 ]-프로필}-아세트아미드;
D6. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[1-포르밀-4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시프로필 }-아세트아미드;
D7. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[1-에틸-4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드;
D8. N-[3-[4-(3-삼차-부틸-페닐)-테트라히드로-피란-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
D9. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-4-히드록시-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로헥실아미노]-프로필}-아세트아미드;
D10. N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-디플로오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-l-메틸-에틸아미노]-프로필}-아세트아미드;
D11. N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-테트라히드로-피란-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D12. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[3-(3-이소프로필-페닐)-테트라히드로-피란-3-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D13. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-{4-(3-이소프로폭시-페닐)-테트라히드로-피란-4-일아미노]-프로필}-2-플루오로-아세트아미드;
D14. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[6-(2,2-디메틸-프로필)-크로만-4-일아미노]-2-히드록시-프로필}-2-플루오로-아세트아미드;
D15. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-{l-[2-(2,2-디메틸-프로필)-티아졸-5-일]-1-메틸-에틸아미노}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
D16. N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-{1-[3-(2, 2-디메틸-프로필)-페닐]-1-메틸-에틸아미노}-2-히드록시프로필)-2-플루오로-아세트아미드;
D17. N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-테트라히드로-피란-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D18. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[4-(3-이소프로필-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일아미노]-프로필}-아세트아미드;
D19. N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-[1-에탄술포닐-4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
D20. N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[1-프로판술포닐-4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
D21. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-[2-프로판술포닐-4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일아미노]-2-히드록시프로필}-아세트아미드;
D22. N-[(1S,2R)-3-[4-(3-삼차-부틸-페닐)-1-에탄술포닐-피페리딘-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시프로필]-아세트아미드;
D23. N-[(1S,2R)-3-[4-(3-삼차-부틸-페닐)-l-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노]-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
D24. 4-[(2R,3S)-3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸아미노]-4-(3-삼차-부틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 아미드;
D25. 4-[(2R,3S)-3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸아미노]-4-(3-삼차-부틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
D26. 4-[(2R,3S)-3-아세틸아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸아미노]-4-(3-삼차-부틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
E1. N-[(1S,2R)-3-[(4S)-4-(3-삼차-부틸-페닐)-1-메탄술포닐-아제판-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-프로필l-아세트아미드;
E2. N-[(1S,2R)-3-[(4R)-4-(3-삼차-부틸-페닐)-1-메탄술포닐-아제판-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
E3. N-[(1S, 2R)-3-[(4R)-4-(3-삼차-부틸-페닐)-아제판-4-일아미노]-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드; 및
E4. N-[(1S,2R)-3-[(4S)-4-(3-삼차-부틸-페닐)-아제판-4-일아미노l-l-(3,5-디플루오로-벤질)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드.
실시예 138
하기 화합물을 본질적으로 상기 실시예 및 도안에 배열된 절차에 따라 제조했다.
실시예. 번호. 화합물명
A1. N-[(1S,2R)-3-[(3-브로모벤질)아미노]-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A2. N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-이소프로필-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
A3. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로필-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일] 아미노}프로필)아세트아미드;
A4. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-.[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-일) 아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
A5. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
A6. N-[(1S, 2R)-3-{[l-(3-브로모페닐) 시클로프로필] 아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 히드로클로라이드;
A7. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-브로모페닐) 프로파노에이트 ;
A8. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노l-2-히드록시프로필}아세트아미드;
A9. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
A10. 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노산;
A11. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-3-히드록시프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A12. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(lS)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]프로필}아세트아미드;
A13. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
A14. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-메틸아미노-아세트아미드;
A15. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질) 아미노] 프로필}아세트아미드;
A16. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-요오도페닐)프로파노에이트;
A17. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(3-히드록시프로피-l-닐)페닐] 프로파노에이트;
A18. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[3-히드록시-l-(3-요오도페닐) 프로필] 아미노}프로필) 아세트아미드;
A19. 메틸 3-{[(2R, 3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(3-히드록시프로필)페닐]프로파노에이트;
A20. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일)아미노]프로필}아세트아미드;
A21. 2-아미노-N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
A22. N-((lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[6-에틸-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A23. N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
A24. N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 ;
A25. N-[(1S, 2R)-3-{[1-(3-브로모페닐 ) 시클로프로필] 아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
A26. 메틸 3-{[(2R, 3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노 }-3-[3-(5-포르밀티엔-2-일) 페닐] 프로파노에이트;
B1. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸] 아미노}-3-(2'-아세틸-1,1'-바이페닐-3-일)프로파노에이트;
B2. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-메틸-부티르아미드;
B3. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3'-(히드록시메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]시클로프로필}아미노)프로필]아세트아미드;
B4. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(5-포르밀티엔-2-일)페닐] 시클로프로필}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B5. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(9H-플루오렌-9-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
B6. 메틸 3-{[(2R, 3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노 }-3-[3-(트리플루오로메틸) 페닐] 프로피노에이트;
B7. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-시아노페닐) 프로파노에이트;
B8. N-[1-(3,5-디플로오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온아미드;
B9. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질 )-3-{[1-(3-에틸페닐) 시클로프로필 ] 아미노 }-2-히드록시프로필 ) 아세트아미드;
B10. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노 }-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트;
B11. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
B12. N-[(1S, 2R)-3-[(2-브로모-9H-플루오렌-9-일) 아미노]-1-(3 , 5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필] 아세트아미드;
B13. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
B14. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
B15. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드;
B16. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
B17. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
B18. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2, 2-디옥소-2λ6-이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-프로피온아미드;
B19. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
B20. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
B21. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[4-(3-에틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
B22. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)부틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B23. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
B24. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
B25. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노]-2-히드록시프로필} 아세트아미드;
B26. N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-부티르아미드;
Cl. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로헥실]아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
C2. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로펜틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
C3. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C4. N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-5-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C5. 메틸 (3S)-3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)부타노에이트;
C6. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소부틸이속사졸-5-일)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
C7. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-페닐-아세트아미드;
C8. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C9. 메틸 (3R)-3-{[(2R, 3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3, 5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)부타노에이트;
C10. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,5-디프로필벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C11. {[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2, 2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필카르바모일]-메틸}-메틸-카르밤산-삼차-부틸 에스테르;
C12. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소부틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]프로필}아세트아미드;
C13. N-((1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-6-에틸-2, 3-디히드로-1H-인덴-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
C14. N-[l-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-메틸-2-메틸아미노-프로피온아미드;
C15. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-에틸-1-(3-에틸페닐)프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
C16. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-2,l-벤조티아진-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C17. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-2,l-벤조티아진-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C18. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로만-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C19. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로만-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C20. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-l-메틸-l, 2 , 3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일) 아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
C21. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
C22. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2, 2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-(1H-이미다졸-4-일)-아세트아미드;
C23. 메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
C24. N-[(1S,2R)-3-[(2-브로모-9-메틸-9H-플루오렌-9-일) 아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
C25. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1-에틸프로필)9H-플루오렌-9-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
C26. N-[(1S, 2R)-3-[(2-시클로펜틸-9H-플루오렌-9-일) 아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
D1. N-[1-(3, 5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2, 2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-프로피온아미드;
D2. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-9-메틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
D3. N-[(1S, 2R)-3-[(2-시클로헥실-9H-플루오렌-9-일) 아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
D4. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(4-에틸피리딘-2-일)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
D5. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-(1H-피롤-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
D6. N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(5R)-3-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드;
D7. N-[(1S, 2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)-l-메틸에틸] 아미노}-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필] 아세트아미드;
D8. N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(디메틸아미노)-9H-플루오렌-9-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
D9. N-((1S,2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-7-프로필-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일] 아미노}프로필)아세트아미드;
D1O. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({(1S)-7-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
D11. N-[(1S,2R)-3-{[(1S)-7-브로모-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필] 아세트아미드;
D12. N-((1S, 2R)-1-(3 , 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-프로필페닐)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
D13. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로헵틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
D14. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아미노] 프로필} 아세트아미드;
D15. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
D16. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-6-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
D17. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(메톡시메틸)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
D18. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-2-(5-메틸-1, 3-옥사졸-2-일) 에틸] 아미노}-2-히드록시프로필) 아세트아미드 히드로클로라이드;
D19. N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
D20. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-3-{[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-일l아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
D21. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(3-메틸부틸)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
D22. N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소프로필-9H-플루오렌-9-일)아미노] 프로필}아세트아미드;
D23. N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-네오펜틸-9H-플루오렌-9-일) 아미노 ]프로필 }아세트아미드 ;
D24. N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소프로페닐-9H-플루오렌-9-일)아미노]프로필}아세트아미드;
D25. N-((1S, 2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 히드로클로라이드;
D26. N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
E1. N-[(1S,2R)-3-{[(4S)-6-시아노-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
E2. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
E3. N-{(1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드;
E4. N-((1S, 2R)-1-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(이소프로필아미노)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
E5. N-((1S, 2R)-l-(3, 5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[l-(3-이소부틸페닐)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드; 및
E6. N-((1S,2R)-1-(.3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4-이소부틸-1,l'-바이페닐-2-일) 메틸] 아미노) 프로필)아세트아미드.
일반적으로, 아민의 보호는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 수행된다. 아미노 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2]을 참조한다. 아미노 보호기가 더 이상 요구되지 않는 경우, 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 의해 제거된다. 정의를 내리자면, 아미노 보호기는 당업자에 널리 공지된 방법에 의해 당업자에 공지된 바와 같이 용이하게 제거되어야 한다. 적합한 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리틸, 아세틸, 트리클로로아세틸, 디클로로아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-에톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, 2-(4-제닐)이소프로폭시카르보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐 및 1-피페리딜옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, -CH-CH=CH2 및 페닐-C(=N-)-H로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 보호기는 t-부톡시카르보닐(BOC) 및 벤질옥시카르보닐(CBZ)이며, 더욱 바람직하게는, 보호기는 t-부톡시카르보닐이다. 당업자에게는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 보호기를 유입시키는 바람직한 방법이 자명할 것이며, 추가로 문헌[T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991 for guidance]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기하 또는 광학 이성질체, 및 토우토머를 함유할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 모든 토우토머 및 순수한 기하 이성질체 예컨대, E 및 Z 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 순수한 거울상이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하며, 라세미체 혼합물을 포함한다. 개별적 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 당해분야에 공지된 방법(부분입체이성질체를 제조하고, 부분입체이성질체를 분리시킨 후, 부분입체이성질체를 거울상이성질체로 전환시키는 키랄 크로마토그래피를 포함하나 이로 제한되는 것은 아님)에 의해 제조되거나 분리될 수 있다.
표시된 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물은 기타 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 토우머와의 라세미체 혼합물을 포함하는 혼합물에 포함될 수 있다. 바람직한 일면에서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 적어도 50% 과량의 이들 혼합물 에, 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 적어도 80% 과량으로 이들 혼합물에 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체로 존재한다. 보다 바람직하게는, 바람직한 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물은 적어도 90% 과량으로 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는 바람직한 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물은 적어도 99% 과량으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 위치 1에서 "S" 형태를 갖는다. 또한, 바람직하게는 위치 2에서 "R" 형태를 갖는 화합물이다. 매우 바람직한 화합물은 "1S, 2R" 형태를 갖는 화합물이다.
모든 화합물의 명칭은 ACD 네임프로 버젼 5.09, 켐드로우 v. 6.02(ACD Namepro version 5.09, chemdraw v. 6.02)를 사용하여 생성되었거나, 이로부터 유래되었다.
화학식(I)의 화합물은 몇몇은 아민이며, 산과 반응할 경우 염을 형성한다. 약제학적으로 허용되는 염은 상응하는 아민에 대해 바람직한데, 그 이유는 이들이 더욱 수용성이고, 안정적이고/거나 더욱 결정성인 화합물을 생성하기 때문이다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 활성을 유지시키며, 투여되는 대상 및 투여되는 내용물중에 어떠한 악영향 또는 부작용을 초래하지 않는 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 및 유기산의 염을 포함한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산, 중황산, 비타르타르산, 부티르산, 칼슘 에데테이트, 캄실산, 탄산, 클로로벤조산, 시트르산, 에데트산, 에디실산, 에스톨산, 에실, 에실산, 포름산, 푸마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릴아르사닐산, 헥삼산, 헥실레소르시노산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸니트르산, 메틸황산, 무크산(mucic acid), 무콘산, 나프실산, 니트르산, 옥살산, p-니트로메탄술폰산, 파모산, 판토텐산, 황산, 일수소 인산, 이수소 인산, 프탈산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 술폰산, 황산, 탄산, 타르타르산, 테오실산 및 톨루엔술폰산을 포함한다. 기타 적합한 염으로는 문헌[Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) and J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977)]을 참조한다.
본 발명은 베타-세크레타아제 효소 활성 및 A 베타 펩티드 생성을 억제하기 위한 화합물, 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 베타-세크레타아제 효소 활성의 억제는 APP로부터 A 베타의 생성을 중단시키거나 감소시키며, 뇌에서 베타-아밀로이드 침착물 형성을 감소시키거나 제거한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 베타-아밀로이드 플라그와 같은 베타-아밀로이드 펩티드의 병리학적 형성물을 특징으로 하는 질환에 걸린 사람 또는 동물을 치료하고, 이러한 질환의 발병을 예방하거나 지연하는 것을 돕는데 유용하다. 예를 들어, 본 화합물은 알츠아이머 질환을 치료하고, 알츠하이머 발병의 예방 또는 지연을 돕고, MCI 환자를 치료하고, MCI로부터 AD로 진행하는 환자들에서 알츠하이머의 발병을 예방하거나 지연시키고, 다운 증후군을 치료하고, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 사람을 치료하고, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 단일성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 또는 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 알츠하이머 질환을 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다. 이러한 질병을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물은 환자에게 최상이 되도록 독립적으로 또는 함께 사용될 수 있다.
이러한 질환에 관하여, 용어 "치료"는 본 발명의 화합물이 적어도 임시진단된 질환을 가진 사람에게 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상기 질환을 가진 환자를 반드시 치유하는 것이 아니라 질환의 진행을 지연시키거나 늦춤으로써 개체에 보다 유용한 수명을 제공하는 것이다.
용어 "예방"이란 본 발명의 화합물이 현재 질병을 갖고 있지 않지만 보통 질병을 갖게 되거나 질병의 위험이 높은 사람들에게 투여되면 그들이 질병을 갖지 않을 것이라는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환 증상의 발달을 완화시키거나, 질병의 발병을 지연시키거나, 질병의 진행을 억제할 것이다. 예방은 본 발명의 화합물을 노화, 가족력, 유전적 또는 염색체적 기형, 및/또는 질환에 대한 하나 이상의 생물학적 마커 예컨대, 뇌 조직 또는 유체에 APP 또는 APP 절단 생성물의 공지된 유전적 변이체의 존재로 인해 질환에 걸릴 것으로 예상되는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
상기 질병을 치료하거나 예방하는데, 본 발명의 화합물이 치료적 유효량으로 투여된다. 치료적 유효량은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다양하다.
진단된 상기 상태를 나타내는 환자를 치료하는데, 의사는 본 발명의 화합물을 즉시 투여하기 시작하여, 필요시에 투여를 계속해서 반복해야 한다. 알츠하이머 병을 갖는 것으로 진단되지는 않았으나 알츠하이머 병에 걸릴 실질적 위험이 있다고 여겨지는 환자를 치료하는데, 의사는 환자가 노화와 관련된 기억 또는 인지 문제와 같은 알츠하이머 전조 증상을 초기에 최초로 경험하는 경우에 바람직하게는 치료를 시작해야 한다. 또한, 알츠하이머 병을 예측하는 수단인 유전 마커 APOE4 또는 기타 생물학적인 예보자의 검출을 통해 알츠하이머 병의 발병 위험이 있는 것으로 측정될 수 있는 몇몇 환자가 있다. 이 경우에, 이러한 환자가 알츠하이머 병의 증상을 나타내지 않는다 하더라도, 질병 징후가 나타나기 전에 본 발명의 화합물의 투여를 시작할 수 있으며, 상기 질병의 예방 또는 지연을 위해 치료를 계속할 수 있다.
투여 형태 및 양
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로 (IV, IM, 데포-IM, SQ 및 데포-SQ), 설하로, 경비로 (흡입), 경막으로, 국소적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 투여 형태가 본 발명의 화합물을 전달하는데 적당하다.
본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 경구 투여를 위해서는 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 또는 비경구 투여를 위해서는 멸균 용액 또는 현탁액으로와 같은 적당한 약제 제형으로 제형화되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 절차를 사용하여 약제 조성물로 제형화된다.
약 1 내지 500 mg의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 함께 허용되는 약제학적 실시에 의해 요망되는 단위 투여 형태로 배합된다. 이러한 조성물 또는 제제 중의 활성 물질의 양은, 지시된 범위 내의 적당한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 각 용량은 약 2 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 여기에서, 상기 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피검체 및 기타 포유 동물에 대해 단일된 용량으로서 적합한 물리적인 개별 단위를 지칭하며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질 및 적당한 약제학적 부형제를 함유한다.
조성물을 제조하기 위해서, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 약제학적으로 허용되는 적당한 담체와 함께 혼합된다. 상기 화합물(들)을 혼합 또는 첨가하자 마자, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 리포좀성 현탁액 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적당할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는, 선택된 담체 또는 비히클 내의 상기 화합물의 용해도 및 의도된 투여 형태를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 치료할 질환, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 개선시키기에 충분한 정도여야 하며, 이는 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클에는, 특수한 투여 형태에 대해 적합한 것으로 당업자에게 공지된 그러한 임의의 담체가 포함된다. 또한, 활성 물질은 목적하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질, 또는 목적하는 작용을 보충하거나 그러한 작용을 갖는 물질과 혼합될 수 있다. 상기 화합물은 조성물 내에서 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나, 다른 활성 성분과 배합될 수 있다.
상기 화합물이 충분치 않은 용해도를 나타내는 경우에, 가용화 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법에는 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 보조 용매, 트윈®과 같은 계면활성제, 및 수성 중탄산나트륨 중에서 해리제를 사용하는 것이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염 또는 전구약물과 같은 상기 화합물의 유도체가 또한 효과적인 약제 조성물을 제형화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 농도는, 이러한 화합물이 투여되는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 개선시키는 투여량으로 전달시키기에 효과적인 양이어야 한다. 일반적으로, 상기 조성물은 단일 용량 투여에 대해 제형화된다.
본 발명의 화합물은, 지속성 제형 또는 코팅과 같은, 이들 화합물이 신체로부터의 급속하게 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체에는 미소캡슐화된 전달 시스템과 같은 조절된 방출 제형이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활성 화합물은, 치료할 환자에게 바람직하지 않은 부작용을 유발시키지 않으면서 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로, 약제학적으로 허용되는 담체 내에 포함된다. 이러한 치료학적 유효 농도는, 치료할 질환에 대한 공지된 시험관내 및 생체내 모델 시스템에서 본 발명의 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 반복 또는 단일 용량 용기 내에 담겨질 수 있다. 담겨진 화합물 및 조성물은, 예를 들어 사용을 위해 조립될 수 있는 성분 부분을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 형태의 화합물 억제제 및 적당한 희석제가, 사용전 배합을 위해 개별 성분으로서 제공될 수 있다. 키트는 화합물 억제제, 및 공동 투여를 위한 제 2 치료제를 포함할 수 있다. 상기 억제제 및 제 2 치료제는 개별 성분 부분으로서 제공될 수 있다. 키트는 다수개의 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기는 하나 이상의 단위 용량의 화합물을 보유하고 있다. 상기 용기는 바람직하게는 목적하는 투여 형태에 따라 채택되는데, 이러한 투여 형태에는 경구 투여에 대해서는 겔 캡슐, 서방성 캡슐 등; 비경구용 투여에 대해서는 데포 생성물, 사전 충전된 시린지, 앰풀, 바이알 등; 및 국소 투여에 대해서는 패치, 매디패드 (medipad), 크림 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡착, 비활성화 및 배설 속도, 투여 계획 및 투여량 뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
활성 성분은 1회로 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두어 투여할 소량 용량으로 배분될 수 있다. 정확한 용량 및 처리 지속시간은 치료할 질환의 함수이며, 이는 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나, 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 농도 및 용량값 또한 경감시킬 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 주지해야 한다. 임의의 구체적인 피검체에 대해서, 구체적인 투여 계획은 조성물 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단 및 개별적인 요구에 따라서 시간을 두어 조절되어야 하며, 본원에서 제시된 농도 범위는 단지 예시적일 뿐이며, 이는 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 추가로 이해해야 한다.
경구 투여가 요구되는 경우, 상기 화합물은 이 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호되는 조성물로서 제공되어야 한다. 예를 들어, 조성물은, 위 내에서는 이것의 강도가 유지되고 장 내에서 활성 화합물이 방출되는 장용 코팅으로서 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 또한 제산제 또는 기타 그러한 성분과 함께 제형화될 수도 있다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 수 있으며, 이는 정제로 압축되거나 젤라틴 캡슐로 둘러싸일 수 있다. 경구적 치료 투여를 위해, 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 포함시키거나, 정제, 캡슐 또는 트로치(troch) 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 친화성이 있는 결합제 및 보조 물질은 조성물 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로치 등은 하기 성분 또는 유사한 성질을 갖는 화합물중 임의의 것을 함유할 수 있다: 이에 한정되는 것은 아니나, 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 미소결정성 셀룰로오스, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 이에 한정되는 것은 아니나, 알긴산 및 옥수수 전분과 같은 붕해제; 이에 한정되는 것은 아니나, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 이에 한정되는 것은 아니나, 콜로이드성 이산화규소와 같은 길던트(gildant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 및 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 과일 향과 같은 향미제.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 유형의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체형 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태가, 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어 설탕 코팅 및 기타 장용제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 이외에 감미제로서 수크로오스, 특정 방부제, 염료 및 착색제, 및 향미제를 함유할 수 있다.
상기 활성 물질은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 그 밖의 활성 물질, 또는 목적하는 작용을 보조하는 물질과 혼합시킬 수 있다.
비경구, 경피, 피하 또는 국소적 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 주사용 물과 같은 멸균 희석제, 식염수 용액, 비휘발성 유, 참깨유, 코코넛 유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 식물성 유, 또는 에틸렌 올레이트 등과 같은 합성 지방산 비히클, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르빈산 및 아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 및 덱스트로오스와 같은 독성 조절제. 비경구용 제제는 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 기타의 적당한 재질로 된 반복 투여용 바이알에 담겨질 수 있다. 완충제, 방부제, 항산화제 등을 필요에 따라 혼입시킬 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적당한 담체로는 생리 식염수, 포스페이트로 완충시킨 식염수 (PBS), 및 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 이의 혼합물과 같은 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액이 있다. 조직 표적화된 리포좀을 포함하는 리포좀성 현탁액 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
활성 화합물은 지속성 제형 또는 코팅과 같은, 상기 화합물이 신체로부터 급속하게 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 그러한 담체로는, 이식제 및 미소캡슐화된 전달 시스템, 및 콜라겐에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리락트산 등과 같은 생분해가능하며 생체친화성이 있는 중합체와 같은 조절된 방출 제형이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 제형을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로 (IV, IM, 데포-IM, SQ 및 데포-SQ), 설하로, 경비로 (흡입), 경막으로, 국소적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물이다. 투여 경로나 투여 형태에는 새로운 것이 없다. 당업자에 공지된 투여 형태가 본 발명의 화합물을 전달하는데 적당하다.
본 발명의 화합물은 장관으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 경구 투여용의 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 정제 및 캡슐과 같은 통상의 고체 단위 투여 형태뿐만 아니라, 용액, 현탁액 및 엘릭시르와 같은 액체 투여 형태를 포함한다. 고체 투여 형태가 사용되는 경우, 이들은 서방형으로 제조되어 본 발명의 화합물이 하루에 1회 또는 2회만 투여될 필요가 있는 것이 바람직하다.
경구 투여 형태는 하루에 1회 내지 4회 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 하루에 3회 이하, 보다 바람직하게는 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명이 화합물이 경구 투여 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 어떠한 경구 투여 형태가 사용되든지, 본 발명의 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용 코팅 정제가 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 각각이 산성 위로부터 보호되도록 코팅된 미소구로 충진된 캡슐이 당업자에게 공지되어 있다.
경구적으로 투여되는 경우, 베타-세크레타아제 활성, A 베타 생산, A 베타 침착 또는 AD를 치료하거나 예방하기에 치료학적으로 유효한 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 경구 투여량이 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일인 것이 바람직하다. 경구 투여량이 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일인 것이 보다 바람직하다. 환자가 1회 복용으로 시작하는 경우, 그 투여량은 환자의 상태가 변함에 따라 시간을 두어 변경되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 나노 결정 분산액 제형으로서 유리하게 전달될 수 있다. 이러한 제형의 제조예은, 예를 들어 미국 특허 제 5,145,684호에 기술되어 있다. HIV 프로테아제 억제제의 나노 결정성 분산액 및 이의 사용 방법은 미국 특허 제 6,045,829호에 기술되어 있다. 이러한 나노 결정성 제형는 일반적으로 약물 화합물의 매우 우수한 생체이용율을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 IV, IM, 데포-IM, SC 또는 데포-SC에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우, 약 0.5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 치료적 유효량으로 투여되어야 한다. 데포 제형이 월 1회 또는 2주 1회 주사용으로 사용되는 경우, 용량은 약 0.5 mg/일 내지 약 50 mg/일이거나, 월 단위량으로 1개월 용량이 약 15 mg 내지 약 1,500 mg이어야 한다. 일부 알츠하이머 병을 앓는 환자의 건망증 때문에, 비경구 투여 형태가 데포 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 설하 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 IM 투여에 대해 상기된 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 당업자에게 공지된 바와 같이 비강 분무제 또는 건조 분말제이다. 본 발명의 화합물의 비내 투여 용량은 IM 투여에 대해 기술된 양과 동일하다.
본 발명의 화합물은 경막내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 당업자에게 공지된 바와 같은 비경구용 투여 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 경막내 투여 용량은 IM 투여에 대해 상기 기술된 양과 동일하다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 크림, 연고 또는 패치이다. 본 발명의 화합물의 투여 요구량 때문에, 패치가 바람직하다. 국소 투여되는 경우, 투여량은 약 0.5 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 그러나, 패치로 투여될 수 있는 양이 한정되어 있기 때문에, 2개 이상의 패치가 사용될 수 있다. 패치의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 당업자에게 공지된 바와 같이 투여되어야 한다는 점이다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같이 좌제에 의해 직장 투여될 수 있다. 좌제로 투여되는 경우, 치료적 유효량은 약 0.5 mg 내지 약 500 mg이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같이 이식제에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 이식제에 의해 투여되는 경우, 치료적 유효량은 데포 투여에 대해 상기 기술된 양과 동일하다.
본 발명의 특정 화합물 및 목적하는 투여 형태가 제공되어 있기 때문에, 당업자는 본 발명의 화합물에 적합한 투여 형태를 제조하고 투여하는 방법에 관하여 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 질환을 예방하거나 MCI (경증 인지 손상) 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행될 환자에게서 알츠하이머 병의 발병을 억제 또는 지연시키기 위해, 다운 증후군을 치료 또는 예방하기 위해, 도치-타입 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈증 환자를 치료하기 위해, 뇌 아밀로이드성 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적 결과, 즉 단발성 및 재발성 엽성 출혈을 방지하기 위해, 혼합 혈관성 및 퇴행성 치매, 파킨슨 병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 관련 치매, 피질 기저 변성 관련 치매, 미만성 루이체 타입의 알츠하이머 병을 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 동일한 약제학적 투여 형태를 사용하여 동일한 투여 경로에 의해, 그리고 동일한 투약 계획에 따라, 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 서로 함께 사용되거나, 상기 열거된 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 다른 치료제 또는 방법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 약제 또는 방법에는, 나크린 [테트라히드로아미노아크리딘, 코그넥스(COGNEX)®], 디네페질 히드로클로라이드 (Aricept®) 및 리바스티그민 [엑셀론 (Exelon)®]과 같은 아세틸콜린 에스테라아제 억제제; 감마-세크레타아제 억제제; 시클로옥시게나아제 II 억제제와 같은 항염증제; 비타민 E 및 징콜라이드와 같은 항산화제; 예를 들어 A 베타 펩티드를 면역화시키거나 항-A 베타 펩티드 항체를 투여하기 위한 면역학적 방법; 스타틴; 및 세레브롤리신 (Cerebrolysin)®, AIT-082 (참조: Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454) 및 장래에 사용될 기타 신경영양제와 같은 직간접적 신경영양제가 포함된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 P-당단백질 (P-gp) 억제제와 함께 사용될 수도 있다. P-gp 억제제의 사용은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 것 [Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), International Publications W0 99/64001 and W0 01/10387]. 중요한 것은, P-gp 억제제의 혈중 농도가, P-gp가 본 화학식 (I)의 화합물의 뇌혈중 농도 감소를 억제하는 효과를 발휘하는 수준이어야 한다는 점이다. 이 때문에, P-gp 억제제 및 화학식 (I)의 화합물은 동시에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 상이한 횟수로 투여될 수 있다. 중요한 것은 투여 시기가 아니라, P-gp 억제제의 유효 혈중 농도를 유지하는 것이다.
적합한 P-gp 억제제에는 시클로스포린 A, 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘, 비타민 E-TGPS, 리토나비어(ritonavir), 메게스트롤 아세테이트, 프로게스테론, 라파마이신, 10,11-메타노디벤조수베란, 페노티아진, 아크리딘 유도체, 예를 들어 GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 및 기타 스테로이드가 포함된다. 동일한 기능을 하는 추가의 약제가 확인될 것이며, 이들 또한 유용한 것으로 고려될 수 있음은 물론이다.
P-gp 억제제는 경구, 비경구 (IV, IM, IM-데포, SQ, SQ-데포), 국소, 설하, 직장, 비내, 경막내 및 이식제에 의해 투여될 수 있다.
P-gp 억제제의 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 150 mg/kg/일이다. 환자는 1회 용량으로 시작할 수 있으나, 이 용량은 환자의 상태 변화에 따라 시간을 두어 변경될 수 있음은 물론이다.
경구 투여되는 경우, P-gp 억제제는 당업자에게 공지된 바와 같은 경구 투여에 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태에는 정제 및 캡슐의 통상적인 고체 단위 투여 형태 뿐만 아니라, 용액, 현탁액 및 엘릭시르와 같은 액체 단위 형태가 포함된다. 고체 형태가 사용되는 경우, 이들이 P-gp 억제제의 투여가 일일 1회 또는 2회만 요구되도록 서방형인 것이 바람직하다. 경구 투여 형태는 환자에게 일일 1회 내지 4회 투여된다. P-gp 억제제는 일일 3회 이하의 횟수로 투여되는 것이 바람직하며, 일일 1회 또는 2회 투여되는 것이 더욱 바람직하다. 따라서, P-gp 억제제는 고형 투여 형태로 투여되는 것이 바람직하며, 또한 고체 투여 형태는 일일 1회 또는 2회 투여가 가능한 서방형인 것이 바람직하다. 어떠한 투여 형태가 사용되더라도, P-gp 억제제가 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용 코팅 정제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 각각이 산성 위로부터 보호되도록 코팅된 미소구로 충전된 캡슐도 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한, P-gp 억제제는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우, 이들은 IV, IM, 데포-IM, SQ 또는 데포-SQ로 투여될 수 있다.
P-gp 억제제는 설하 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, P-gp 억제제는 IM 투여의 경우와 동일한 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
P-gp 억제제는 비내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 당업자에게 공지된 바와 같은 비강 분무제 또는 건조 분말제이다. P-gp 억제제의 비내 투여 용량은 IM 투여의 경우와 동일하다.
P-gp 억제제는 경막내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 당업자에게 공지된 바와 같이 비경구용 투여 형태일 수 있다.
P-gp 억제제는 국소 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 투여 형태는 크림, 연고 또는 패치이다. P-gp 억제제의 투여 요구량 때문에, 패치가 바람직하다. 그러나, 패치로 투여될 수 있는 양은 한정되어 있다. 따라서, 2개 이상의 패치가 요구될 수 있다. 패치의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 P-gp 억제제의 치료적 유효량이 당업자에게 공지된 바와 같이 투여되어야 한다는 점이다.
P-gp 억제제는 둘 모두 당업자에게 공지된 바와 같이 좌제에 의해 또는 이식제에 의해 직장 투여될 수 있다.
P-gp 억제제의 투여 경로와투여 형태는 전혀 신규하지 않다. 특정 P-gp 억제제 및 목적하는 투여 형태가 정해지면, 당업자들은 P-gp 억제제에 적합한 투여 형태를 제조하는 방법을 알 수 있을 것이다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 투여되는 본 발명의 특정 화합물, 치료할 특정 질환, 치료할 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 물리적 상태, 개체가 투여받는 다른 약제에 따라 달라질 것임은 당업자들에게 자명할 것이다.
APP 분해의 억제
본 발명의 화합물은 APP695 이소형, 또는 이의 변이체에 대해 넘버링된 Met595와 Asp596 사이에서, 또는 APP751 또는 APP770와 같은 상이한 이소형, 또는 이의 변이체의 상응하는 부위 (이는 종종, "베타 세크레타아제 부위"로 지칭됨)에서 APP의 분해를 억제한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 베타 세크레타아제 활성의 억제는 베타 아밀로이드 펩티드 (A 베타)의 생성을 억제하는 것으로 사료된다. 억제 활성은 다양한 억제 검정중 하나로 입증되며, 이것에 의해 베타-세크레타아제 효소의 존재하의 APP 기질의 분해는, 억제 화합물의 존재하에, 베타-세크레타아제 분해 부위에서 분해를 초래하기에 통상적으로 충분한 조건하에서 분석된다. 비처리 또는 비활성 대조와 비교하여 베타-세크레타아제 분해 부위에서 APP 분해의 감소는 억제 활성과 상호관련되어 있다. 본 발명의 화합물 억제제의 효능을 입증하기 위해 사용될 수 있는 검정 시스템은 공지되어 있다. 대표적인 검정 시스템은, 예를 들어 미국 특허 제 5,942,400호 및 제 5,744,346호 및 하기 실시예에 기술되어 있다.
베타-세크레타아제의 효소 활성 및 A 베타의 생성은 시험관내 또는 생체내에서 천연형, 변이체 및/또는 합성 APP 기질, 천연형, 변이체 및/또는 합성 효소, 및 시험 화합물을 사용하여 분석될 수 있다. 분석은 천연형, 변이체 및/또는 합성 APP 및 효소를 발현하는 1차 또는 2차 세포, 천연 APP 및 효소를 발현하는 동물 모델을 포함할 수 있거나, 기질 및 효소를 발현하는 유전자이식 동물 모델을 이용할 수 있다. 효소 활성의 검출은 하나 이상의 분해 생성물의 분석, 예를 들어 면역검정, 형광 또는 정색 검정, HPLC, 또는 다른 검출 수단에 의해 이루어질 수 있다. 억제 화합물의 부재하에, 반응계에서 베타-세크레타아제 매개된 분해가 관찰 및 측정되는 대조군과 비교하여, 베타-세크레타아제 분해 생성물의 생성량을 감소시키는 능력을 갖는 화합물을 억제 화합물로 결정한다.
베타-세크레타아제
다양한 형태의 베타-세크레타아제 효소가 공지되어 있고, 이들은 효소 활성의 검정 및 효소 활성의 억제 검정을 위해 입수가능하며 유용하다. 이들에는, 천연, 재조합, 및 합성 형태의 효소가 포함된다. 사람 베타-세크레타아제는 베타 부위 APP 분해 효소 (BACE), Asp2, 및 메맙신(memapsin) 2로 알려져 있으며, 이는 예를 들어 미국 특허 제 5,744,346호 및 공개 PCT 특허출원 W0 98/22597, W0 00/03819, W0 01/23533, 및 WO 00/17369와 공개 문헌 (Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427 (1999); Science 286:735-741 (1999); Nature 402:533-537 (1999); Nature 40:537-540 (1999); 및 PNAS USA 97:1456-1460 (2000))에서 그 특성이 규명된 바 있다. 합성 형태의 효소 또한 WO 98/22597 및 WO 00/17369에 기술되어 있다. 베타-세크레타아제는 사람의 뇌 조직으로부터 추출 및 정제될 수 있고, 이는 세포, 예를 들어 재조합 효소를 발현하는 포유동물 세포에서 생성될 수 있다.
바람직한 화합물은 약 50마이크로몰 미만의 농도에서, 바람직하게는 약 10마이크로몰 미만의 농도에서, 더욱 바람직하게는 약 1마이크로몰 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 10나노몰 미만의 농도에서 베타-세크레타아제 효소 활성의 약 50%를 억제한다.
APP 기질
베타-세크레타아제 매개 APP 분해의 억제를 입증하는 검정은, 문헌 [Nature 325:733-6 (1987)]에 기술된 695 아미노산 "정상" 이소형, 문헌 [Nature 331:530-532 (1981)]에 기술된 770 아미노산 이소형, 및 스웨덴 돌연변이 (KM670-INL) (APP-SW), 런던 돌연변이 (V7176F) 등과 같은 변이체를 포함하여 공지된 임의의 형태의 APP를 이용할 수 있다. 공지된 돌연변이체에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 제 5,766,846호 및 Nature Genet. 1:233-234 (1992)를 참조하길 바란다. 추가의 유용한 기질은 이염기성 아미노산 변형, 예를 들어 WO 00/17369호에 기술된 APP-KK, 예를 들어 미국 특허 제 5,942,400호 및 WO OO/03819호에 기술된 바와 같이, APP의 단편, 및 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 펩티드, 야생형 (WT) 또는 변이체, 예를 들어 SW를 포함한다.
APP 기질은 APP의 베타-세크레타아제 분해 부위 (KM-DA 또는 NL-DA), 예를 들어 완전한 APP 펩티드 또는 변이체, APP 단편, 재조합 또는 합성 APP, 또는 융합 펩티드를 함유한다. 바람직하게는, 융합 펩티드는 효소 검정에 유용한 부분을 갖는, 예를 들어 분리 및/또는 검출 특성을 갖는 펩티드에 융합된 베타-세크레타아제 분해 부위를 포함한다. 유용한 부분은 항체 결합을 위한 항원성 에피토프, 표지 또는 기타 검출 부분, 결합 기질 등일 수 있다.
항체
APP 분해를 특징으로 하는 생성물은, 예를 들어 문헌 [Neuro. Lett. 249:21-4 (1999)] 및 미국 특허 제 5,612,486호에 기재된 다양한 항체를 사용하여 면역검정에 의해 측정될 수 있다. A 베타를 검출하는 데에 유용한 항체, 예를 들어 A 베타 펩티드의 아미노산 1-16상의 에피토프를 특이적으로 인식하는 모노클로날 항체 6E10 (Senetek, St. Louis, MO); 각각 사람 A 베타 1-40 및 1-42에 특이적인 항체 162 및 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY); 및 미국 특허 제 5,593,846호에 기술된 바와 같은 베타-아밀로이드 펩티드의 접합 영역, 즉 잔기 16과 17사이의 부위를 인식하는 항체를 포함한다. APP의 잔기 591 내지 596의 합성 펩티드에 대해 생성된 항체, 및 스웨덴 돌연변이체의 590-596에 대해 생성된 SW192 항체도, 미국 특허 제 5,604,102호 및 제 5,721,130호에 기재된 바와 같이 APP 및 이의 분해 생성물의 면역검정에 유용하다.
검정 시스템
베타-세크레타아제 분해 부위에서 APP 분해를 결정하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 검정이, 예를 들어 미국 특허 제 5,744,346호 및 제 5,942,400호, 및 하기 실시예에 기술되어 있다.
세포 유리 검정
본 발명의 화합물의 억제 활성을 입증하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 검정이, 예를 들어 WO 00/17369호, WO 00/03819호 및 미국 특허 제 5,942,400호 및 제 5,744,346호에 기재되어 있다. 이러한 검정은 세포 유리 인큐베이션, 또는 베타 세크레타아제, 및 베타 세크레타아제 분해 부위를 갖는 APP 기질을 발현하는 세포를 사용하는 세포 인큐베이션으로 수행될 수 있다.
APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 APP 기질, 예를 들어 완전한 APP 또는 변이체, APP 단편, 또는 상기 아미노산 서열을 함유하는 재조합 또는 합성 APP 기질: KM-DA 또는 NL-DA는 베타-세크레타아제 효소, 이의 단편, 또는 베타-세크레타아제 활성을 갖고 APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 분해하는 데에 유효한 합성 또는 재조합 폴리펩티드의 존재하에, 효소의 분해 활성에 적합한 인큐베이션 조건하에 인큐베이션될 수 있다. 적합한 기질은 기질 펩티드, 및 펩티드 또는 이의 베타-세크레타아제 분해 생성물의 정제 또는 검출을 촉진하는 데에 유용한 변형을 함유하는 융합 단백질 또는 펩티드를 임의로 포함한다. 유용한 변형은 항원 결합을 위한 공지된 항원성 에피토프의 삽입; 표지 또는 검출가능한 부분의 연결, 및 결합 기질의 연결 등을 포함한다.
시험관내 세포-유리 검정을 위한 적합한 인큐베이션 조건은, 예를 들어: 약 200 나노몰 내지 10 마이크로몰의 기질; 약 10 내지 200 피코몰의 효소; 및 약 0.1 나노몰 내지 10 마이크로몰의 억제제 화합물; 수용액 중에서; 약 4-7의 pH에서; 약 37℃에서; 약 10 분 내지 3 시간 동안을 포함한다. 이들 인큐베이션 조건은 단지 예시적인 것이고, 특정의 검정 성분 및/또는 목적하는 측정 시스템에 대해 요구되는 바에 따라 달라질 수 있다. 특정의 검정 성분에 대한 인큐베이션 조건의 최적화는 사용된 특이적인 베타-세크레타아제 효소 및 이의 최적 pH, 검정에 사용될 수 있는 어떠한 추가의 효소 및/또는 마커 등을 고려해야 한다. 그러한 최적화는 통상적이며, 과도한 실험을 요하지 않는다.
한 가지 유용한 검정은 APP-SW의 C-말단 125 아미노산에 융합된 말토오스 결합 단백질(MBP)를 지니는 융합 단백질을 이용한다. MBP 부분은 항-MBP 포획 항체에 의해서 검정 기질 상에 포획된다. 포획된 융합 단백질을 베타-세크레타아제의 존재하에 인큐베이션하면, 베타-세크레타아제 분해 부위에서 기질이 분해된다. 분해 활성은 분해 생성물을, 예를 들어, 면역 검정함으로써 분석될 수 있다. 그러한 한 가지 면역 검정법으로, 예를 들어, 항체 SW192를 사용함으로써, 분해된 융합 단백질의 카르복시 말단에 노출된 독특한 에피토프를 검출한다. 이러한 검정법은, 예를 들어, 미국특허 제 5,942,400호에 기재되어 있다.
세포 검정
다양한 세포-기재 검정법이 베타-세크레타아제 활성 및/또는 A 베타를 방출시키는 APP의 과정을 분석하는데 이용될 수 있다. APP 기질을 본 발명의 화합물 억제제의 존재 또는 부재하에 세포내의 A-베타-세크레타아제 효소와 접촉시키는 것이, 화합물의 베타-세크레타아제 억제 활성을 입증하는데 이용될 수 있다. 바람직하게는, 유용한 억제 화합물의 존재하 검정은, 비-억제된 대조군과 비교하여, 약 30% 이상, 가장 바람직하게는 약 50% 이상의 효소 활성의 억제를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 베타-세크레타아제를 천연적으로 발현하는 세포가 사용된다. 대안적으로, 세포가 상기 논의된 바와 같은 재조합 베타-세크레타아제 또는 합성 변이 효소를 발현하도록 변형된다. APP 기질은 배양 배지에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 세포내에서 발현된다. APP, 이의 변이 또는 돌연변이 형태를 천연적으로 발현하는 세포, 또는 APP, 돌연변이 또는 변이 APP, 재조합 또는 합성 APP, APP 단편, 또는 베타-세크레타아제 APP 분해 부위를 함유하는 합성 APP 펩티드 또는 융합 단백질의 이소형을 발현하도록 변형된 세포가 사용될 수 있는데, 단, 발현된 APP는 효소와의 접촉을 허용하며 효소 분해 활성이 분석될 수 있어야 한다.
APP로부터의 A 베타를 정상적으로 처리하는 사람 세포주는 본 발명의 화합물의 억제 활성을 검정하는데 유용한 수단이다. A 베타 및/또는 그 밖의 분해 생성물의 생성 및 배양 배지내로의 분비는, 예를 들어, 면역 검정법, 예컨대, 웨스턴 블롯 또는 효소-결합된 면역 검정법(EIA), 예컨대, ELISA에 의해 측정될 수 있다.
APP 기질 및 활성 베타-세크레타아제를 발현하는 세포는, 대조군과 비교된 효소 활성의 억제를 입증하도록 화합물 억제제의 존재하에 인큐베이션될 수 있다. 베타-세크레타아제의 활성은 APP 기질의 하나 이상의 분해 생성물의 분석에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 APP에 대한 베타-세크레타아제 활성의 억제는 특이적 베타-세크레타아제 유도된 APP 분해 생성물, 예컨대, A 베타의 분비를 감소시키는 것으로 예측될 것이다.
신경 및 비신경 세포 둘 모두가 A-베타를 처리 및 분비시키지만, 내생성 베타-세크레타아제 활성 수준은 낮으며 이는 종종 EIA에 의해 검출하기 어렵다. 베타-세크레타아제 활성을 증진시키고 APP의 A 베타로의 처리를 증진시키고/거나 A 베타의 생성을 증진시키는 것으로 공지된 세포형의 사용이 바람직하다. 예를 들어, 세포를 APP의 스웨덴 돌연변이형(APP-SW); APP-KK; 또는 APP-SW-KK로 형질감염시키면, 증진된 베타-세크레타아제 활성을 지니며, 용이하게 측정될 수 있는 A 베타 량을 생성하는 세포가 얻어진다.
그러한 검정에서, 예를 들어, APP 및 베타-세크레타아제를 발현하는 세포는 APP 기질상의 이의 분해 부위에서 베타-세크레타아제 효소 활성에 적합한 조건하에 배양 배지에서 인큐베이션된다. 세포를 화합물 억제제에 노출시키면, 배지 내로 분비된 A 베타의 양 및/또는 세포 용해물 중의 APP의 CTF99 단편의 양이 대조군에 비해서 감소된다. APP의 분해 생성물은, 예를 들어, 상기 논의된 바와 같이 특이적 항체를 사용하는 면역 반응에 의해서 분석될 수 있다.
베타-세크레타아제 활성의 분석에 바람직한 세포는 일차 사람 신경 세포, 형질전환유전자가 APP인 일차 형질전환된 동물 신경 세포, 및 APP를 발현하는 안정한 293 세포주, 예를 들어, APP-SW와 같은 그 밖의 세포를 포함한다.
생체내 검정: 동물 모델
다양한 동물 모델을 사용하여 상기된 바와 같은 베타-세크레타아제 활성 및/또는 A 베타를 분비하는 APP의 과정을 분석하였다. 예를 들어, 베타-세크레타아제 효소 및 APP 기질를 발현하는 형질전환된 동물을 사용하여 본 발명의 화합물의 억제 활성을 입증할 수 있다. 특정의 형질전환된 동물 모델이, 예를 들어 미국특허 제 5,877,399호, 제 5,612,486호, 제 5,387,742호, 제 5,720,936호, 제 5,850,003호, 제 5,877,015호 및 제 5,811,633호, 및 문헌[Nature 373:523 (1995)]에 기재되어 있다. 이러한 동물로는 AD의 병리생리학과 연관된 특성을 나타내는 동물이 바람직하다. 본 발명의 화합물 억제제를 본원에 기재된 형질전환된 마우스에 투여하는 것은, 화합물의 억제활성을 입증하기 위한 또 다른 방법이다. 화합물을 약제학적으로 효과적인 담체 중에 그리고 적절한 치료학적 양으로 표적 조직에 도달되게 하는 투여 경로를 통해서 투여하는 것이 또한 바람직하다.
베타-세크레타아제 분해 부위에서의 APP의 베타-세크레타아제 매개된 분해의 억제 및 A 베타 분비의 억제는, 뇌액 또는 조직과 같은 동물의 체액중의 분해 단편을 측정함으로써 이들 동물에서 분석될 수 있다. A 베타 침착물 또는 플라크에 대한 뇌 조직의 분석이 바람직하다.
본 발명의 억제 화합물의 존재하에 그리고 APP의 효소 매개된 분해 및/또는 기질로부터의 A 베타의 분비를 가능하게 하기에 충분한 조건하에서 APP 기질을 A 베타 세크레타아제 효소와 접촉시키면, 본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제 분해 부위에서 APP의 베타-세크레타아제-매개된 분해를 감소시키기에 효과적이고/거나, A 베타의 분비량을 감소시키기에 효과적이다. 이러한 접촉이, 예를 들어, 상기된 바와 같이, 본 발명의 억제 화합물을 동물 모델에게 투여하는 것인 경우에, 화합물은 동물의 뇌 조직에 A 베타 침착을 감소시키기에 효과적이고, 베타 아밀로이드 플라크의 수 및/또는 크기를 감소시키기에 효과적이다. 그러한 투여가 사람을 대상으로 하는 경우에, 상기 화합물은 증가된 양의 A 베타에 의해 특성화된 질환의 진행을 억제 또는 완화하고, AD의 진행을 완화시키기에 효과적이고/거나, 그러한 질환의 위험에 있는 환자에서의 AD의 개시 또는 발병을 예방하는데 효과적이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 과학기술 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지니며, 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 모든 목적에 대해 참고로 포함된 것이다.
정의
하기된 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위 둘 모두를 포함한 본 서류 전체에서 사용되는 용어에 대한 정의 및 설명이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단수형 "a", "an" 및 "the"는 명확하게 다르게 명시하지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 포함하는 조성물은 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 용어 "또는"은 일반적으로 명확하게 다르게 명시하지 않는 한, 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된 것으로 주지되어야 한다.
다수의 치환기가 구조식에 결합되는 것으로 지시되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, "1, 2 또는 3개의 Rq 기에 의해 임의로 치환되는 Rm"은 동일하거나 상이할 수 있는, 1, 2 또는 3개의 Rq로 치환되는 것을 의미한다.
APP, 즉, 아밀로이드 전구체 단백질은, 예를 들어, 미국특허 제 5,766,846호에 기재된 바와 같은 APP 변이체, 돌연변이체, 및 이소형을 포함하는 어떠한 APP 폴리펩티드로서 정의된다.
A 베타, 즉, 아밀로이드 베타 펩티드는 APP의 베타-세크레타아제 매개된 분해에 의해서 생성되며, 39, 40, 41, 42, 및 43 아미노산의 펩티드를 포함하고, 베타-세크레타아제 분해 부위로부터 아미노산 39, 40, 41, 42, 또는 43까지 이어지는 어떠한 펩티드로 정의된다.
베타-세크레타아제(BACE1, Asp2, 메팝신 2)는 A 베타의 아미노 말단 에지에서 APP의 분해를 매개하는 아스파틸 프로테아제로 정의된다. 사람 베타-세크레타아제는 예를 들어, WO 00/17369호에 기재되어 있다.
"약제학적으로 허용되는"은, 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되며, 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용률과 관련된 물리/화학적 관점에서 제약학자에게 허용되는 성질 및/또는 물질을 지칭한다.
치료학적 유효량은, 치료할 질환의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키거나, 상기 질환의 하나 이상의 임상적 마커 또는 증상의 개시를 감소 또는 지연시키기에 효과적인 양으로 정의된다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 의미한다. 치환기(예를 들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐기)의 알킬쇄가 6개의 탄소보다 짧거나 긴 경우에, 알킬 사슬은, 예를 들어, "C1-C6"이 최대 탄소수 10개를 나타내는 바와 같이 두번째 "C"에서 지정될 것임이 이해된다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 이가 산소원자가 결합된 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"알케닐" 및 "C2-C6 알케닐"은 탄소수 2 내지 6개이고 하나 내지 세 개의 이중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 및 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다.
"알키닐" 및 "C2-C6 알키닐"은 탄소수 2 내지 6개이고 하나 또는 두 개의 삼중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜틴-2-일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 12개의 포화된 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬은 모노시클릭, 또는 폴리시클릭 융합된 시스템일 수 있다. 그러한 라디칼의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 본원에 사용된 용어 시클로알킬기는 치환되지 않거나, 특정된 바와 같이, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 시클로알킬기는, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 단일 고리(예, 페닐), 다중 고리(예, 바이페닐), 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리(예, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 지니는 방향족 카르보시클릭기로서, 이는 임의적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된다. 본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트랄리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이다. 본원에서 아릴기는 치환되지 않거나, 특정되는 바와 같이, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 그러한 아릴기는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 11 원자의 융합된 고리 시스템을 포함하는 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 시놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 코우마리닐, 이소코우마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로코우마리닐, 디히드로이소코우마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드를 포함한다. 본원에 기재된 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 특정되는 바와 같이, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 그러한 헤테로아릴기는, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 11 원자의 융합된 고리 시스템을 포함하는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 하나 이상의 카르보시클릭 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드를 포함한다. 본원에 기재된 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 열거된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클 기는, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허 및 간행물은 모든 목적에 대해 참고로 포함된 것이다.
화합물의 구조는 캐나다 온타리오 토론토 아델라이드 스트리트 웨스트 90 (우: M5H 3V9)에 소재한 어드밴스드 케미컬 디벨로프먼트, 인크.(Advanced Chemical Development, Inc.)로부터 입수가능한 네임 프로 아이유피에이씨 네이밍 소프트웨어(Name Pro IUPAC Naming Software) 버젼 5.09를 사용하여 명명되었다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 잘 이해될 수 있을 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 특정 구체예 중 대표적인 것으로서 의도되며, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 약어가 실시예에서 사용될 수 있다:
EDC는 에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭한다.
DIEA는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
PyBOP는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
EtBz는 에틸벤젠을 지칭한다.
DCM은 디클로로메탄을 지칭한다.
생물학적 실시예
실시예 A
효소 억제 검정
본 발명의 화합물을 MBP-C125 검정을 이용하여 억제 활성에 대해 분석하였다. 본 검정은 처리되지 않은 대조군과 비교하여 검정된 화합물에 의한 모델 APP 기질인 MBP-C125SW의 베타-세크레타아제 분해의 상대적 억제를 결정해준다. 검정 파라미터의 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 제 5,942,400호로부터 알 수 있다. 요약하면, 기질은 말토오스 결합 단백질 (MBP) 및 스웨디시 변이체(Swedish mutation)인 APP-SW의 카르복시 말단 125개 아미노산으로 형성된 융합 단백질이다. 베타-세크레타아제 효소는 문헌[Sinha et. al., 1999, Nature 40:537-540]에 기재된 바와 같이 사람 뇌 조직으로부터 유래되거나, 전장 효소(아미노산 1-501)로서 재조합적으로 생산되며, 예를 들어, 국제특허공보 WO00/47618호에 기재된 바와 같은 재조합 cDNA를 발현하는 293 세포로부터 제조될 수 있다.
효소의 억제는, 예를 들어, 효소의 분해 생성물의 면역검정에 의해 분석하였다. 한 가지 예시적인 ELISA는 항-MBP 포착 항체를 사용하며, 이러한 항체는 예비코팅되고 차단된 96웰 고결합성 플레이트상에 침착되고, 이어서 희석된 효소 반응 상청액과 함께 인큐베이팅되고, 특이적 리포터 항체, 예를 들어, 비오티닐화된 항-SW192 리포터 항체와 함께 인큐베이팅되고, 추가로 스트렙타비딘/알칼리 포스파타아제와 함께 인큐베이팅된다. 검정에서, 온전한 MBP-C125SW 융합 단백질이 분해되면 트렁케이팅된 아미노-말단 단편을 생성시키며, 이는 카르복시 말단에서 새로운 SW-192 항체 양성 에피토프를 노출시킨다. 검출은 포스파타아제에 의한 분해시에 형광 기질 신호에 의해 수행된다. ELISA는 단지 기질의 APP-SW 751 변이 부위에서 Leu 596 이후의 분해를 검출한다.
특이적 검정 절차:
화합물은 1:1 연속 희석으로 시험되는 화합물당 하나의 96-플레이트 열에서 6-점 농도 곡선(농도당 2개의 웰)이 되게 희석시켰다. 각각의 시험 화합물을 DMSO중에 준비하여 10 mmol 원액으로 만들었다. 원액을 연속으로 DMSO중에 희석시켜 6-점 희석 곡선의 고점에서 200μmol의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 10㎕의 각각의 희석액을 190 ㎕의 52 mmol NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5가 미리 첨가된 상응하는 V-바닥 플레이트의 C 열상의 두 웰 각각에 가하였다. NaOAc 희석된 화합물 플레이트를 스피닝 다운 (spining down)시켜서 침전물을 펠릿화시키고, 20㎕/웰을 30㎕의 빙냉 효소-기질 혼합물(30㎕당 2.5㎕의 MBP-C125SW 기질, 0.03㎕의 효소 및 24.5㎕의 빙냉 0.09% TX100)이 첨가된 상응하는 평판-바닥 플레이트에 옮겼다. 곡선의 최고점에서 200μmol 화합물의 최종 반응 혼합물은 5% DMSO, 20mmol NaAc, 0.06% TX100, pH 4.5 상태에 있었다.
플레이트를 37℃로 가온하여 효소 반응을 개시시켰다. 37℃에서 90분 후에, 웰 당 200 ㎕의 차가운 표본 희석액을 가하여 반응을 정지시키고, 웰 당 20㎕를 포착을 위해서 웰 표본 희석액 당 80㎕를 함유하는 상응하는 항-MBP 항체 코팅된 ELISA 플레이트에 옮겼다. 이러한 반응물을 4℃에서 밤새 인큐베이팅시키고, 그 다음날에 ELISA를 항-192SW 항체와 함께 2시간 인큐베이팅시키고, 이어서 스트렙타비딘-AP 컨쥬게이트 및 형광 기질과 함께 인큐베이팅시킴으로써 전개시켰다. 신호는 형광 플레이트 판독기로 판독하였다.
상대적인 화합물 억제 효능을 화합물이 첨가되지 않은 대조 웰에서의 효소 반응 신호와 비교하여 검출된 신호의 50% 감소를 나타내는 화합물의 농도(IC50)를 계산함으로써 측정하였다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50은 50μmol 미만이었다.
실시예 B
합성 APP 기질을 이용한 세포 유리 억제 검정
베타-세크레타아제에 의해서 분해될 수 있고, N-말단 비오틴을 지니며, Cys 잔기에서 오레곤 그린(Oregon green)의 공유결합에 의해 형광을 나타내는 합성 APP 기질을 사용하여 본 발명의 억제성 화합물의 존재 또는 부재하에서 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. 유용한 기질에는 하기 기질이 포함된다:
효소(0.1nmol) 및 시험 화합물(0.001-100μmol)을 미리 차단시킨 저친화성의 검은 플레이트(384 웰)에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 150mmol의 기질을 웰당 30㎕의 최종 용적으로 가함으로써 반응을 개시시켰다. 최종 검정 조건은 하기된 바와 같다: 0.001 내지 100μmol 화합물 억제제; 0.1 mol의 아세트산 나트륨(pH 4.5); 150nmol의 기질; 0.1nmol의 가용성 베타-세크레타아제; 0.001%의 트윈 20(Tween 20), 및 2% DMSO. 검정 혼합물을 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이팅하고, 반응을 포화 농도의 이뮤노퓨어(immunopure) 스트렙타비딘을 첨가함으로써 종결시켰다. 스트렙타비딘과 함께 실온에서 15분 동안 인큐베이팅한 후에, 형광 편광을, 예를 들어, LJL 액큐레스트(LIL Acqurest)(Ex485nm/Em530 nm)을 사용하여 측정하였다. 베타-세크레타아제 효소의 활성을 기질이 효소에 의해서 분해되는 경우에 발생되는 형광 편광의 변화에 의해서 측정하였다. 화합물 억제제의 존재 또는 부재하에서의 인큐베이팅은 합성 APP 기질의 베타-세크레타아제 효소성 분해의 특이적 억제를 입증한다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50은 50μmol 미만이었다.
실시예 C
베타-세크레타아제 억제: P26-P4'SW 검정
APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 기질을 사용하여, 예를 들어, PCT 출원 공보 WO00/47618호에 기재된 방법으로 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. P26-P4'SW 기질은 하기 서열의 펩티드이다:
P26-P1 표준물질은 하기 서열을 지닌다:
요약하면, 비오틴-커플링된 합성 기질은 본 검정에서 약 0 내지 약 200μmol의 농도에서 인큐베이팅된다. 억제성 화합물을 시험하는 경우에, 약 1.0μmol의 기질 농도가 바람직하다. DMSO에 희석된 시험 화합물을 5%의 최종 DMSO 농도로 반응 혼합물에 가하였다. 대조군은 또한 5%의 최종 DMSO 농도를 지닌다. 반응물중의 베타 세크레타아제 효소의 농도는 희석후에 ELISA 검정의 선형 범위의 생성물 농도, 약 125 내지 약 2000pmol(picomolar)을 형성시키도록 달라진다.
반응 혼합물은 또한 20mmol의 아세트산 나트륨, pH 4.5, 0.06% 트리톤 X100(Triton X100)을 포함하며, 37℃에서 약 1 내지 3 시간 동안 인큐베이팅된다. 샘플을 이어서 검정 완충액(예를 들어, 145.4 nmol 염화나트륨, 9.51mmol 인산나트륨, 7.7mmol 아지드화나트륨, 0.05% 트리톤 X405, 6g/l의 우혈청 알부민, pH 7.4)에 희석시켜 반응을 켄칭시키고, 이어서 분해 생성물의 면역검정을 위해서 추가로 희석시켰다.
분해 생성물은 ELISA에 의해 검정될 수 있다. 희석된 샘플 및 표준물질을 포착 항체, 예를 들어, SW192로 코팅된 검정 플레이트에서 약 24시간 동안 4℃에서 인큐베이팅하였다. TTBS 완충액(150mmol의 염화나트륨, 25mmol 트리스, 0.05% 트윈 20, pH 7.5)에서 세척한 후에, 샘플을 제조자의 설명에 따라 스트렙타비딘-AP와 함께 인큐베이팅하였다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이팅한 후에, 샘플을 TTBS에서 세척하고, 형광 기질 용액 A(31.2g/l의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 30mg/l, pH 9.5)와 함께 인큐베이팅하였다. 스트렙타비딘-알칼리 포스페이트와의 반응은 형광에 의한 검정을 가능하게 한다. 베타-세크레타아제의 효과적인 억제제인 화합물은 대조군과 비교하여 감소된 기질 분해를 나타낸다.
실시예 D
합성 올리고펩티드-기질을 사용한 검정
베타-세크레타아제의 공지된 분해 부위, 및 임의로, 검출 가능한 태그(tag), 예컨대, 형광 또는 발색 잔기를 함유하는 합성 올리고펩티드를 제조하였다. 이러한 펩티드 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 검출 방법은 본원에서 참조로 포함되어 있는 미국특허 제5,942,400호에 기재되어 있다. 분해 생성물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 검출하려는 펩티드에 적절하게 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 형광 또는 발색 검출 방법을 이용함으로써 검출될 수 있다.
예를 들어, 하나의 그러한 펩티드는 서열 SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8]을 지니며, 분해 부위는 잔기 5와 6 사이에 있다. 또 다른 바람직한 기질은 서열 ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO:9]를 지니며, 분해 부위는 잔기 26과 27 사이에 있다.
이러한 합성 APP 기질은 기질의 베타-세크레타아제 매개된 분해를 생성시키기에 충분한 조건하에서 베타-세크레타아제의 존재하에서 인큐베이팅된다. 화합물 억제제의 존재하에서의 분해 결과를 대조군의 결과와 비교하면 화합물의 억제 활성치가 제공된다.
실시예 E
베타-세크레타아제 활성의 억제 - 세포성 검정
베타-세크레타아제 활성의 억제를 분석하기 위한 예시적인 검정은 미국특허 제5,604,102호에 기재된 바와 같이 스웨디시 변이로 흔히 일컬어지는 천연 이중 변이 Lys651Met52 -> Asn651Leu652(APP751에 대해 넘버링됨)를 함유하는 APP751로 형질감염되고 A 베타를 과생성하는 것으로 알려진 [문헌: Citron et. al., 1992, Nature 360:672-674] 사람 배아 신장 세포주 HEKp293(ATCC 수탁 번호 CRL-1573)을 이용하였다.
세포를, 일반적으로 10μg/ml까지의 요망되는 농도의 억제제 화합물(DMSO중에 희석됨)의 존재 또는 부재하에서 인큐베이팅하였다. 처리 기간의 종료시에, 조절된 배지를, 예를 들어, 분해 단편의 분석에 의해 베타-세크레타아제 활성에 대해 분석하였다. A 베타는 특이적 검출 항체를 사용하여 면역 검정에 의해서 분석될 수 있다. 효소적 활성을 화합물 억제제의 존재 및 부재하에서 측정하여 APP 기질의 베타-세크레타아제 매개된 분해의 특이적 억제를 입증하였다.
실시예 F
AD의 동물 모델에서의 베타-세크레타아제의 억제
다양한 동물 모델을 사용하여 베타-세크레타아제 활성의 억제에 대해서 스크리닝할 수 있다. 본 발명에 유용한 동물 모델의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 마우스, 기니 피그, 및 개 등이 포함된다. 사용된 동물은 야생형, 유전자이식, 또는 녹아웃 모델일 수 있다. 또한, 포유동물 모델은 본원에 기재된 APP의 변이체, 예컨대, APP695-SW 등을 발현할 수 있다. 유전자이식된 사람 이외의 포유동물 모델의 예는 미국특허 제5,604,102호, 제5,912,410호 및 제5,811,633호에 기재되어 있다.
문헌[Games et. al., 1995, Nature 373:523-527]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스는 추정 억제제 화합물의 존재하에서 A 베타 방출의 생체내 억제를 분석하는데 유용하다. 미국특허 제6,191,166호에 기재된 바와 같이, 4 개월된 PDAPP 마우스에 옥수수 오일과 같은 비히클중에 제형화된 화합물을 투여하였다. 마우스에 화합물(1 내지 30 mg/ml; 바람직하게는 1 내지 10 mg/ml)을 투여하였다. 예를 들어, 3 내지 10 시간 후에, 동물을 치사시키고, 분석을 위해서 뇌를 분리하였다
유전자이식 동물에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 대조 동물은 처리되지 않거나, 비히클로 처리되거나, 불활성 화합물로 처리된다. 투여는 단기간, 즉, 일일 동안의 단일 용량 또는 다회 용량이거나, 장기간일 수 있는데, 즉, 일정한 기간 동안 매일 반복된다. 시간 0에서 시작하여, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 선택된 동물에서 수거하고, 예를 들어, A 베타 검출에 대한 특이적 항체를 사용하여 면역 검정함으로써 A 베타를 포함하는 APP 분해 펩티드의 존재에 대해서 분석하였다. 시험 기간의 종료시에, 동물을 치사시키고, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 A 베타 및/또는 베타-아밀로이드 플라크의 존재에 대해서 분석하였다. 조직을 또한 괴사에 대해서 분석하였다.
본 발명의 화합물 억제제를 투여한 동물은 처리되지 않은 대조군에 비해서 뇌 조직 또는 대뇌 유체중의 감소된 A 베타 및 뇌 조직에서의 감소된 베타 아밀로이드 플라크를 나타내는 것으로 예측된다.
실시예 G
사람 환자에서의 A 베타 생성의 억제
알츠하이머 질환(AD)을 앓고 있는 환자는 뇌에서 증가된 양의 A 베타를 나타낸다. AD 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는, 하나 이상의 하기 질환 파라미터의 변화에 의해 분석되는 바와 같이 처리되지 않은 대조 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 나타내는 것으로 예상된다: CSF 또는 혈장에 존재하는 A 베타; 뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 A 베타 침착물; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식 및 기억 기능에 대한 스코어.
실시예 H
AD에 대한 위험이 있는 환자에서 A 베타 생성의 억제
AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자는 가족성 유전 패턴, 예를 들어, 스웨디시 변이의 존재를 인지함으로써 및/또는 진단 파라미터를 모니터링함으로써 확인된다. AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간 동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는 하나 이상의 하기 질환 파라미터의 변화에 의해 분석되는 바와 같이, 처리되지 않은 대조 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 나타내는 것으로 예상된다: CSF 또는 혈장에 존재하는 A 베타; 뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식 및 기억 기능에 대한 스코어.
본 발명이 다양한 특정 예 및 구체예를 참조로 하여 설명되었지만, 본 발명은 이에 의해 제한되지 않으며, 단지 첨부된 청구의 범위의 해석에 의해 파악되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    Z는 수소이거나,
    Z는 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RZ 그룹으로 치환되고 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
    각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐(한 측면에서, F 또는 Cl), -OH, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
    각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
    X는 -(C=O)- 또는 -(SO2)-이고,
    R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R50 그룹으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되고, 각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 R50 또는 =O인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
    R50은 할로겐, OH, SH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, -S(O)0-2-(C1-C4 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 시클로알킬 그룹은 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, -NR5R6, CN, C1-C4 할로알콕시, NR7R8 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R5 및 R6 및 이들 결합된 질소는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 환을 형성하고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H; OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 독립적으로 H; F; -F, -OH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; -(CH2)0-2-R17; -(CH2)0-2-R18; -C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서, 알케닐 및 알키닐 그룹은 임의로 독립적으로 -F, -OH, -C≡N, -CF3 또는 C1-C3 알콕시인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고; 독립적으로 -F, -OH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6인 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)0-2-C3-C7 시클로알킬이고,
    R17은 각각의 경우, 아릴 그룹(바람직하게, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸 및 테트랄리닐로부터 선택되고), 여기서 아릴 그룹은 임의로 독립적으로 -C1-C3 알킬; -C1-C4 알콕시; CF3; -C2-C6 알케닐 또는 -C2-C6 알키닐(이의 각각은 임의로, F, OH, C1-C3 알콕시; 할로겐; OH; -C≡N; -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬) 또는 -SO2-(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된다)인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
    R18은 헤테로아릴 그룹(바람직하게 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이마다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된다)이고, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹은 임의로 OH, C≡N, CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR5R6 으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환된 독립적으로 -C1-C6 알킬인 1 또는 2개의 그룹으로 치환되고,
    R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬(이의 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시 및 NH2로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 비치환되거나 치환된다) 및 -R26-R27로부터 선택되고, 여기서, R26은 결합, -C(O)-, -SO2-, -CO2-, -C(O)NR5- 및 -NR5C(O)로부터 선택되고,
    R27은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 이의 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, -NR5R6 또는 -C(O)NR5R6인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 비치환되거나 치환되고, 또는
    R2, R3 및 이들이 부착된 탄소는 C3-C7 카보사이클을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 임의로, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -NR7-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    Rc는 -(CH2)0-3-(C3-C8) 시클로알킬(여기서, 시클로알킬은 -R205 및 -CO2-(C1-C4 알킬); -(CR245R250)0-4-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-아릴-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로아릴-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴; -CHR245-CHR250-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬-아릴; 모노시클릭 또는 1 또는 2개의 아릴(바람직하게는 페닐), 헤테로아릴(바람직하게는, 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 피리미디딜), 또는 헤테로시클로알킬(바람직하게는 피페리디닐 또는 피페라지닐) 그룹에 융합된 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소의 비시클릭 환(여기서, 모노시클릭 또는 비시클릭 환의 1, 2 또는 3개의 탄소는 임의로 -NH-, -N(CO)0-1R215-, -N(CO)0-1R220-, -O- 또는 -S(=O)0-2-로 임의로 치환되고 모노시클릭 환 또는 비시클릭 환은 독립적으로 -R205, -R245, -R250 또는 =O인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다) 및 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 직간접적으로 -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R200 그룹으로 치환되고, 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 직간접적으로 부착된 각각의 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 R210 으로 치환되고,
    R200은 각각의 경우, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -OH; -NO2; -할로겐; -C≡N; -(CH2)0-4-CO-NR220R225; -(CH2)0-4-CO-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-CO-(C2-C8 알케닐); -(CH2)0-4-CO-(C2-C8 알키닐); -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-(CO)0-1-아릴(바람직하게 페닐); -(CH2)0-4-(CO)0-1-헤테로아릴(바람직하게, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐); -(CH2)0-4-(CO)0-1-헤테로시클로알킬(바람직하게, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐); -(CH2)0-4-CO2R215; -(CH2)0-4-SO2-NR220R225; -(CH2)0-4-S(O)0-2-(C1-C8 알킬); -(CH2)0-4-S(O)0-2-(C3-C7 시클로알킬); -(CH2)0-4-N(H 또는 R215-CO2R215; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-SO2-R220; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2; -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-R220; -(CH2)0-4-NR220R225; -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬); -(CH2)0-4-O-(R215); -(CH2)0-4-S-(R215); -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3 또는 5개의 -F로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬); 1 또는 2개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 1 또는 2개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; 아다만틸 및 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R200 내에 포함되는 각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 -R205, -R210 또는 독립적으로 R205 또는 R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환된 -C1-C6 알킬인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, R200 에 포함되는 각각의 헤테로시클로알킬 그룹은 독립적으로 R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
    R205는 각각의 경우, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알콕시, -(CH2)0-3(C3-C7 시클로알킬), -할로겐, -(CH2)0-6-OH, -O-페닐, OH, SH, -(CH2)0-6-C≡N, -(CH2)0-6-C(=0)NR235R240, -CF3, -C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 -NR235R240으로부터 독립적으로 선택되고,
    R210은 각각의 경우, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; -C1-C6 알카노일; -SO2-(C1-C6 알킬); 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; -할로겐; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -NR220R225; -OH; -C≡N; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬); -SO2NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2-(C1-C4 알킬) 및 =O로부터 독립적으로 선택되고,
    R215는 각각의 경우, -C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(아릴), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C7 시클로알킬, -(CH2)0-2-(헤테로아릴), 및 -(CH2)0-2-(헤테로시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R215에 포함되는 각각의 아릴 그룹은 독립적으로 R205 또는 -R210인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되고 R215에 포함되는 헤테로아릴 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R210으로 치환되고,
    R220 및 R225는 각각의 경우, 독립적으로, H, -C1-C6 알킬, -CHO, 히드록시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시카보닐, -아미노 -C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, 3개 이하의 할로겐으로 치환된 -C1-C6 알카노일, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -할로 C1-C6 알킬, -(CH2)0-2-(C3-C7 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -아릴(바람직하게 페닐), -헤테로아릴, 또는 -헤테로시클로알킬이고, 여기서, R220 및 R225내에 포함되는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 그룹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R270 그룹으로 치환되고,
    R270은 각각의 경우, -R205, 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 1, 2 또는 3개의 R205로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 1, 2 또는 3개의 R205로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; -페닐; -할로겐; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -NR235R240; -OH; -C≡N; 1, 2 또는 3개의 R205 그룹으로 임의로 치환된 -C3-C7 시클로알킬; -CO-(C1-C4 알킬); -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2(C1-C4 알킬) 및 =O이고,
    R235 및 R240은 각각의 경우 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알카노일, -SO2-(C1-C6 알킬) 또는 -페닐이고,
    R245 및 R250은 각각의 경우, 독립적으로 H, -(CH2)0-4CO2C1-C4 알킬, -(CH2)0-4C(=O)C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬, -C1-C4 히드록시알킬, -C1-C4 알콕시, -C1-C4 할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)0-4 아릴, -(CH2)0-4 헤테로아릴 및 -(CH2)0-4 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나,
    R245 및 R250은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 모노사이클 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자의 비사이클을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 독립적으로, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -NR220- 또는 NR220R220인 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R220 그룹 모두는 알킬이고, 여기서, 환은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-C(O)C1-C5 알킬, -NH-SO2-(C1-C6 알킬) 또는 할로겐인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, R245 및 R250내에 포함되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 그룹은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, CN 또는 OH인 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, Z가 (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알킬)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C2-C6 알케닐)-, (C3-C7 시클로알킬)0-1(C1-C6 알키닐)- 또는 (C3-C7 시클로알킬)-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RZ 그룹으로 치환되고,
    각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
    각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X가 -(C=O)-인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, Z가 H인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 임의로 할로겐, -OH, =O, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 아릴 그룹이 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며, R50이 할로겐, OH, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알콕시 및 시클로알킬 그룹은 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, OH, -NR5R6, NR7R8 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R5 및 R6 및 이들 결합된 질소는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 환을 형성하고, R7 및 R8은 독립적으로 H; -OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; 및 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R1이 -CH2-페닐(여기서, 페닐 환은 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다)인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R1은 벤질, 3-플루오로벤질 또는 3,5-디플루오로벤질인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R15가 H인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, R15가 H인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물인 화합물:
    상기식에서,
    Z는 수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬-이고, 여기서, 상기 그룹 각각은 임의로 1 또는 2개의 RZ 그룹으로 치환되고 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐- 또는 -C3-C7 시클로알킬 그룹내에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 임의로 -(C=O)-로 치환되고,
    각각의 경우, RZ는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알콕시 또는 -NR100R101이고,
    각각의 경우 R100 및 R101은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, CO(C1-C6 알킬) 또는 SO2C1-C6 알킬이고,
    X는 -(C=O)-이고,
    R1은 임의로 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-7 시클로알킬, -C1-C4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며,
    R50은 할로겐, OH, CN, -CO-(C1-C4 알킬), -NR7R8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 C3-C8 시클로알킬이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H; OH, -NH2 및 할로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬; -C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬); -C2-C4 알케닐 및 -C2-C4 알키닐로부터 선택되고,
    Rc는 -(CR245R250)0-4-아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로아릴; -(CR245R250)0-4-헤테로시클로알킬; 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 R200 그룹으로 치환되고, 여기서, -(CR245R250)0-4-그룹에 부착된 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 R210 으로 치환된다.
  11. 제 10항에 있어서, Z는 -C1-C6 알킬이고,
    R1은 하나의 페닐 그룹으로 치환된 C1-C10 알킬이고, 여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 또는 2개의 R50 그룹으로 치환되며,
    각각의 R50은 독립적으로 할로겐, OH, CN, 또는 C1-C6 알킬이고,
    Rc는 -(CR245R250)0-4-아릴 또는 -(CR245R250)0-4-헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 R200 그룹으로 임의로 치환된다.
  12. 제 1항에 있어서,
    N-[(1S,2R)-3-[(3-브로모벤질)아미노]-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-이소프로필-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소프로필-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-.[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[l-(3-브로모페닐)시클로프로필]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드 히드로클로라이드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 ;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노l-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
    3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노산;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-3-히드록시프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(lS)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-요오도페닐)프로파노에이트;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(3-히드록시프로피-l-닐)페닐]프로파노에이트;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[3-히드록시-l-(3-요오도페닐)프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(3-히드록시프로필)페닐]프로파노에이트;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-아미노-N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-아세트아미드;
    N-((lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[6-에틸-2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 ;
    N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)시클로프로필]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(5-포르밀티엔-2-일)페닐]프로파노에이트;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(2'-아세틸-1,1'-바이페닐-3-일)프로파노에이트;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-메틸-부티르아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3'-(히드록시메틸)-1,1'-바이페닐-3-일]시클로프로필}아미노)프로필]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(5-포르밀티엔-2-일)페닐]시클로프로필}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(9H-플루오렌-9-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피노에이트;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-시아노페닐)프로파노에이트;
    N-[1-(3,5-디플로오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필 ]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에티닐페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-[(2-브로모-9H-플루오렌-9-일)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4R)-6-요오도-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ6-이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-프로피온아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1,2-벤즈옥사티인-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[4-(3-에틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)부틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4S)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-에틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-히드록시-부티르아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로헥실]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로펜틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3,4-디히드로-lH-이소티오크로멘-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-5-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    메틸 (3S)-3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)부타노에이트;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소부틸이속사졸-5-일)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-페닐-아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-7-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    메틸 (3R)-3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)부타노에이트;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2,5-디프로필벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    {[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필카르바모일]-메틸}-메틸-카르밤산-삼차-부틸 에스테르;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소부틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-6-에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-l-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-[l-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-메틸-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-에틸-1-(3-에틸페닐)프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-2,l-벤조티아진-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-2,l-벤조티아진-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로만-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-3-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-lH-이소티오크로만-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-l-메틸-l,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-2-(1H-이미다졸-4-일)-아세트아미드;
    메틸 3-{[(2R,3S)-3-(아세틸아미노)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시부틸]아미노}-3-(3-에틸페닐)프로파노에이트;
    N-[(1S,2R)-3-[(2-브로모-9-메틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1-에틸프로필)9H-플루오렌-9-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-[(2-시클로펜틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(6-에틸-2,2-디옥소-2λ 6 -이소티오크로만-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-프로피온아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-9-메틸-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-[(2-시클로헥실-9H-플루오렌-9-일)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(4-에틸피리딘-2-일)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-(1H-피롤-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(5R)-3-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-브로모페닐)-l-메틸에틸]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(디메틸아미노)-9H-플루오렌-9-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-7-프로필-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({(1S)-7-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[(1S)-7-브로모-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-프로필페닐)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로헵틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-이소프로필-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(6-에틸-2-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-에틸-6-플루오로-9H-플루오렌-9-일)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(메톡시메틸)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)에틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 히드로클로라이드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-일l아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(3-메틸부틸)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소프로필-9H-플루오렌-9-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-네오펜틸-9H-플루오렌-9-일)아미노 ]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-이소프로페닐-9H-플루오렌-9-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)-1-메틸에틸]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드 히드로클로라이드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-이소부틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[(4S)-6-시아노-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4S)-6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(6-네오펜틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[2-(이소프로필아미노)-9H-플루오렌-9-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[l-(3-이소부틸페닐)시클로프로필]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(.3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(4-이소부틸-1,l'-바이페닐-2-일)메틸]아미노)프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-([7-(2,2-디메틸프로필)-5-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(4R)-6-(2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[1-(3-tert-부틸페닐)시클로헥실]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[4-(3-tert-부틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[6-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)-4-옥소시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-{[(4S)-6-(2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[5-(2,2-디메틸프로필)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[7-(2,2-디메틸프로필)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[6-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3-플루오로-4-히드록시벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)-2-플루오로아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-[3-(알릴옥시)-5-플루오로벤질]-2-히드록시-3-([1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({1-[3-(2,2-디메틸프로필)페닐]-1-메틸에틸}아미노)-2-히드록시프로필]-2-플루오로아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-플루오로아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-({1-[3-(3-티에닐)페닐]시클로헥실}아미노)프로필]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-({1-[4-(2,2-디메틸프로필)피리딘-2-일]시클로프로필}아미노)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    N-((1R,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[(1S)-7-프로필-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-{[1-(3-이소부틸페닐)시클로헥실]아미노} 프로필)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-2-히드록시-1-(4-히드록시벤질)-3-{[1-(3-이소프로필페닐)시클로헥실]아미노}프로필)아세트아미드;
    N-((lR,2S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1S)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2-에톡시아세트아미드; 또는
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[(1R)-7-에틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-히드록시프로필)-2,2-디플루오로아세트아미드; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  13. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    Z, X, Rl, R2, R3, R15 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
  14. 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 허용되는 양의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머 질환(AD)을 갖는 사람을 치료하고, 환자에게서 알츠하이머 질환의 진행을 예방하고, 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시키고, 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행하는 환자의 알츠하이머 질환의 발병을 예방하거나 지연시시키고, 다운 증후군을 치료하고, 더치 유형의 아밀로이드증에 따른 유전적 뇌출혈을 치료하고, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과를 예방하고, 혼합된 혈관 및 퇴행성 기원의 치매를 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하고, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행을 치료하고, 범발성 루이 소체 유형 알츠하이머 질환을 치료하고, 파킨슨증 관련 전측두엽성 치매(FTDP)를 치료하는 방법.
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