TWI313256B - Process for preparing 4-aminodiphenylamine intermediates - Google Patents

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' I 1313256 ♦ 麴 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備4-胺基二苯胺中間物、4_胺基二苯胺及 院化之4-胺基二苯胺衍生物之方法。 【先前技術】 4-胺基二苯胺廣泛的料製造具有作為抗臭氧劑、抗氧 化刈作為單體及聚合物之安定劑用途以及各種特殊用途 之烷化衍生物之中間物。例如，以甲基異丁基酮還原性烷 化4-胺基二苯胺（4_ADPA)獲得N_(1，3-二曱基丁基苯基 P伸笨基一胺，其為保護各種橡膠產品有用之抗氧化劑。 4-胺基二苯胺衍生物可以各種方式製備。較佳之合成為 使視情況取代之苯胺與視情況取代硝基苯在鹼存在下反 應，如 U.S· 5,6〇8，1U (Stern等人）及 u s 5,739 4〇3 ⑽—也 等人）中之揭示。U.S. 5,608，U1敘述製備視情況取代 4-ADPA之方法，其中於第一步驟中使視情況取代之苯胺與 視情況取代之硝基苯在鹼存在下反應（偶合）。操作例中，苯 胺及硝基苯係在以四甲基銨氫氧化物作為鹼存在下反應， 且水及苯胺係在偶合反應過程中共沸移除。 國際公報W0 00/35853揭示藉由使苯胺與硝基笨在液態 "貝中反應，製備4 -胺基二笨胺之中間物之方法，其中之 反應系統係由兩性離子之鹽與氫氧化物之溶液組成。列舉 者為氫氧化鉀及甜菜鹼之結合。反應可在游離氧存在下進 行。 EP公報566 783號敘述藉由使硝基笨與苯胺在極性非質

0 \0()\90023 DOC 1313256 子溶劑之介質中及強鹼反應系統中反應製備4-硝基二苯基 胺之方法。使用相轉移觸媒如硫酸氫四丁基銨。該參考文 獻之需求為反應需在不含氧之氣體中進行，以避免因氧化 造成之不必要副反應。 USP 5，1 17,063及國際公報W0 01/14312揭示使用各種驗 製備4-硝基二苯基胺及4-亞硝基二苯基胺之方法，包含單獨 使用四烧基胺氫氧化物或無機驗與冠狀醚作為相轉移觸 媒。需氧條件之使用係敘述於實例令。在厭氧條件下以苯 胺作為溶劑之反應或再需氧條件下以DMSO或其他類似溶 劑作為溶劑之反應會獲得較少之偶氮苯。 USP 5,612,483號敘述製備硝基取代之芳基胺（包含心硝 基-二笨胺）之方法，包括在極性溶劑中，於鹼存在下，同時 加入氧，使芳基胺與硝基芳基胺反應。該專利提出使用簡 單鹼（較好為無機鹼），使反應獲得相對應胺之良好產率。 USP 6,1 4〇,53 8敘述製備視情況取代之心胺基二苯胺之方 法，包括在水及鹼存在下使視情況取代之苯胺與視情況取 代之硝基苯反應，同時控制含水量以確保水與加入之鹼之 莫耳比在偶合反應開始時不低於約4:1，且在偶合反應完成 以製備4-硝基二苯基胺及/或4_硝基二苯

機相，且 且自有機相移出視情況取代之4 時不低於約0.6:1 基胺及/或其鹽。 含驗之水相再循環。 加水氫化，以確保總水 約為4:1。獲得水相及有 之4-胺基二苯胺，且使

0 '90W1023 DOC 1313256 P 6,395,933敘述製備—種或多種4_胺基三笨胺中間物 匕括之步驟為使苯胺$苯胺肖生物與確基苯反應 f生接觸，且在限定之區域内及包括強驗、適當之相轉移觸 、〃氧化d存在下，於適當時間及溫度下使苯胺與硝基苯 反應，亦可使用功能如同強驗之特定相轉移觸媒，如四烧 土 '氫氧化物。提出之實例為顯示在空氣或過氧化氯存在 a田、〇Η作為強驗及四甲基録氯化物作為相轉移觸媒， 提昇反應之選擇性。含過氧化氫之實例並未指出過氧化氫 、2〇2/ΝΒ-〇至1.〇間之最適量，因此轉化會隨著莫耳比之 ' 的下降°並未提出功用亦如同強驗之與相轉移 觸媒一起之氧化劑實例。 【發明内容】 七月之目的係提供一種藉由在強驗或其對等物及包括 絲化氫之氧化劑混合物存在下，使苯胺與絲苯反應製 備—種或多種4_ADPA中間物之極佳方法。 【實施方式】 間舌之’本發明主要具體例係針對製備4_胺基二苯胺之 方法，包括之步驟為： a) 在限制區域’及包括鹼與含有過氧化氫(其量約為〇〇ί 至約0.60之過氧化氫莫耳數對確基苯莫耳數）之氧化劑 混合物的存在下，使苯胺或其衍生物與硝基苯反應， 以獲得至少一 4-胺基二苯胺中間物；及 b) 使中間物還原成4-胺基二苯胺；及 c) 視情況，使4-胺基二苯胺還原性烷化成扣胺基二笨胺

O:\90\90023 D〇C 1313256 之院化衍生物。 本毛月另具體例為製備4_胺基二笨胺中間物之方法， 包括—之步驟為在限制之區域中及包括鹼與包括過氧化氫 (其量約為G_(U至約請之過氧化氫莫耳數對硝基笨莫耳二: 之氧化劑混合物存在下，使苯胺或其衍生物與硝基苯： 應’製備4-胺基二苯胺中間物之方法。 一本發明又另一具體例包含反應混合物、成分之比例等細

即，尤其是有強有機鹼及反應條件，所有均揭示於隨後之 本文中’且均屬本發明之範圍。 本發明係針對以上所述製備4_ADPA中間物之方法，該方 法對於此等中間物具有極佳產率及選擇性。該中間物包括 4亞硝基-及/或4-；5肖基一本基胺（分別為4_ndpa) 及其鹽。該等中間物可再經氫化製備胺基二苯胺。 雖然苯胺與硝基苯最有效偶合’但包括醯胺之某些苯胺 衍生物如甲醯替苯胺、苯基尿素及碳醯替苯胺以及硫代碳

醒替苯胺或其混合物均可取代苯胺或與苯胺配合使用，製 備4-ADPA中間物。 雖然本發明方法之反應物均稱之為”苯胺"及"硝基苯胺” ’且當製備4-ADPA時’反應物事實上即為苯胺及硝基苯， 但應了解反應物亦可包括經取代之苯胺及經取代之硝基 苯。可依據本發明方法使用之經取代苯胺一般實例包含（但 不限）2-f氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氯苯胺、對-甲苯胺、 4-硝基苯胺、3-溴苯胺、3-溴-4-胺基甲苯、對-胺基苯甲酸、 2,4-二胺基甲苯、2,5-二氯苯胺、ι，4-伸苯二胺、4,4'-伸甲

Ο、9()\90023 DOC 1313256 基二笨胺、1，3,5-三胺基苯及其混合物。本發明之方法中可 用之經取代硝基笨一般實例包含（但不限）鄰-及間-甲美硝 基笨、鄰-及間-乙基硝基苯、鄰-及間-曱氧基硝基笨及其混 合物。 本發明方法中之苯胺與硝基苯之莫耳比並不特別重要， 該方法在二者過量下會最有效。 依本發明之方法，過氧化氫可以包括約3 wt%至約50 wt% 過氧化氫之水溶液供給。 本發明之中間物可經還原以製備4-胺基二苯胺。還原可 藉由任何已知之方法進行，包含使用含使用氫化觸媒之 氫。氫化反應之觸媒及其他目標之相關選擇細節如加水均 可見於1^?6，140,538中。氫化終點可以反應時間及/或氫流 動輪廊及/或熟習本技藝者已知之各種設備技術決定。亦可 使用未包含直接使用氫且為熟習本技藝者已知之其他還原 設備’將4-ADPA中間物或其經取代之衍生物還原成4_adPA 或其經取代衍生物。 製備之4-胺基二苯胺可還原性烷化成4_胺基二苯胺之烷 化衍生物’其可用於保護橡膠產物，該方法中視情況取代 之苯胺及視情況取代之硝基笨係依據本發明方法偶合接著 還原’隨後依據熟習本技術領域者已知之方法，將製備之 4-胺基二苯胺還原性烷化成4_胺基二苯胺之烷化衍生物。通 常’ 4-ADPA及適用之酮或醛係在氫存在下及以鉑/碳作為觸 媒反應。氫化終點可藉由反應時間及/或氫氣流動輪廓及/ 或由熟習本技藝者已知之各種設備技術決定。適用之酮包

〇 \9()\00023 DOC -10- 1313256 3甲基異丁基iSJ、丙酮、甲基異戊基酮及2_辛院綱。例如 見USP 4,463，191 (在此提出供參考）以及Banerjee等人之】 Chem· S〇c’ Chem. C〇mm. 18, 1275_1276 (1988)。適用之觸 媒可與上述製備4-ADPA所述者相同，但不限於此。 在需要獲得明顯的選擇性增加之空氣量會對任何市售冷 破《系統k成大幅度過度負荷，造成有機化合物經由冷凝 為咼度杈耗時，過氧化氫相對於空氣為極佳之氧化劑。再 者，即使純氧比空氣更有效，但使用純氧會造成不安全之 反應環境。另外，過氧化清除過量苯胺外並不需要溶劑。 氧化劑可在硝基笨開始導入限定之區域内之後導入限定 之區域中，或氧化劑導入限定區域令可在硝基苯導入限定 區域内之前完成，或者二者同時進行。 =肖基本與本私反應形成Meisenheimer錯合物，且氧化劑 最好在該Meisenheimer錯合物濃度冑冑料入限定之區域 内氧化劑可以可變速率如最好符合由硝基苯與苯胺製備

MeiSenheimer錯合物之形成及消失之反應動態下飼入。氧 化劑進人卩艮定區之時點可為^肖基苯進人之點或接近之點。 笨胺與確基苯在驗存在下之偶合係經由心&―祖錯 。物進行，其係經由分子間氧化形成p_N〇DpA鹽及藉由頌 基苯以及。h製程雜質之分子間氧化，形成鹽。過 氧化物可藉由使錯合物比硝基苯及雜質更快速氧化，及藉 由使錯合物氧化優先於苯胺之氧化，&善選擇性。因此， 影響MeiSenheimer形成及分子間氧化速率之任何製程變數 循裒"之雜貝1、反應溫度、水移除速率及石肖基苯之飼

0 \00\9CK)23 DOC -11 - 1313256 入速率均會影響最佳之過氧化物莫耳比及過氧化物之有效 範圍。另外，過氧化物濃度會影響過氧化物與Meisenheimw 對笨胺反應之區域選擇性。因此，雖然Η2〇2/ΝΒ = 〇 〇1·〇 2 之有效範圍係以具有循環鹼之特殊反應程序之實例說明， 且對於新鮮之驗廣泛至〇.〇1-0.46 ’其係假設對於有效範圍 寬廣至Η2〇2/ΝΒ = 0·〇1-〇.6可見之條件。另外，反應輪廓顯示 硝基苯在開始（當鹼量為最高）時快速反應，且在接近終點 (減量最低時）變慢。因此當硝基苯反應速率在適度範圍時， 改變過氧化物之程序可延遲過氧化物之開始及使其提早結 束’同時可以固定或可變速率添加。另一程序係全部添加 過氧化物，但在開始及結束時更慢β又另一程序為改變全 部過氧化物之添加速率。本發明之方法係使用新鮮鹼、循 環之鹼、已經以電解質回收之循環鹼，如W〇 2〇〇2〇34372 中所述，在此提出供參考’或以任何其他程序或以其混合 物添加。 為獲得過氧化氫使用上之最高效率，過氧化氫應在由苯 胺及硝基苯製成之Meisenheimer錯合物濃度為最高之點飼 入。此可使過氧化物最大之機會與Meisenheimer反應’”，而 非與苯胺反應。其可期望過氧化物在市售反應器中：最佳 飼入點應為硝基苯之飼入點或接近之點，因為

Melsenheimer濃度在此時為最高。然而，依據市售反應器 之結構及操作，飼人之點可稍作改變，且可由熟習本技藝 者決定。 Θ 本發明方法中使用過氧化物之主要缺點為相較於未使用

〇 \00\90023 DOC •12- 1313256 過氧化物之製程，可大幅度降低需氫化供循環用之苯胺之 偶氮苯之量。針對既有4-ADPA市售之設備，此可轉換成過 量容量之明顯量，供笨胺回收（由偶氮苯）操作。該過量容量 可藉由將硝基苯飼入偶氮笨氫化反應器中使用’產生部份 苯胺，其為供本發明製程上更昂貴之主要物質。針對新的 4-ADPA設備，大幅度降低偶氮苯之量可導致（自偶氮苯）苯 胺回收系統明顯成本降低。或者其可導致可將硝基苯及偶 氮笨二者轉換成循環用苯胺之系統之最適資本投資。 本叙明方法最主要之特殊效益包含強有機鹼，如選自四 曱基銨氫氧化物、四丁基銨氫氧化物、甲基三丁基銨氫氧 化物、T基三曱基銨氫氧化物、三辛基〒基銨氫氧化物、 十四烷基二甲基銨氫氧化物、及膽鹼氫氧化物之季胺鹽。 可使用季銨鹽置換氫氧化物對等物，如烷氧化物、乙酸鹽、 石厌酸鹽、碳酸氫鹽、氰化物、酚系、磷酸鹽、磷酸氫鹽、 次氯酸鹽、硼酸鹽、硼酸氫鹽、硼酸二氫鹽、硫醚、矽酸 鹽、矽酸氫鹽、矽酸二氫鹽及矽酸三氫鹽 '最佳之有機鹼 為四甲基銨氫氧化物（TMAH)。 中間物可經還原，製備4_胺基二苯胺，且鹼可自還原反 應之產物單獨或與增加量之新鮮鹼或純循環之鹼或二者— 起循環，供本發明方法之反應使用。尤其，甲間物可經還 原產生4-胺基二苯胺，且還原反應之產物中之鹼可經純化 矛夕除本毛明方法之偶合反應及還原反應之反應物中之部份 或全部季銨鹽雜質。經純化之鹼可作為主要之鹼或與未經 純化之循環鹼及/或與增加量之新鮮鹼合併循環。

OA90\90023.DOC -13- 1313256 本發明製釦之反應性接觸係在包括過氧化氫氧化劑存在 下進行。當有機鹼為四甲基銨氫氧化物時，過氧化氫可以 包括約3 wt%至約50 wt%過氧化氫之水溶液供給，或者更好 以包括約3 wt。/。至約7 Wt%之過氧化氫（其量約為〇〇1至約〇5 · 旲耳過氧化氫對一莫耳之硝基苯）之水溶液供給。更好過氧、 化氫係以包括約15 Wt%至約25 wt%過氧化氫（其量約為〇 〇1 至約0.45莫耳過氧化氫對_莫耳之硝基笨）之水溶液供給。-最好過氧化氫係以包括約25wt%至約4〇糾%過氧化氫(並量— 約為。.(H至約0.35莫耳過氧化氫對一莫耳之靖基苯)之二· 液供給。 有機驗（尤其是四Τ基録氫氧化物）可單獨或與增加量之 新鮮鹼或經純化之循環驗或二者，自還原反應之產物循 環，供該方法之反應中使用。過氧化氫可再以包括約20wt% 至約4〇wt%過氧化氫(其量約為〇〇1至約〇·25莫耳過氧化氫 對:莫耳之德苯）之水溶液供給，或更好，其中之過氧化 虱係以其量約為0_06至約0.21莫耳過氧化氫對—莫耳硝基 苯之量供給，或又更好其中之過氧化氫係以其量約為0.08 至約(Μ74耳過氧化氫對—莫耳石肖基苯之量供給。過氧化 風可以包括約3wt%至約7_。過氧化氫（其量約狀Μ至約 〇·20莫耳過氧化氫對一莫耳之確基苯，較好約為0.03至約 0.16莫耳過氧化氫對—莫耳㈣苯）之水㈣供給， 更好為其中之過氧化氮係以其量約為〇〇6至約〇· 氧化氫對-莫耳石肖基苯之量供給。比圍 可由熟習本技藝者針對範―之Si::

〇 \90\90023 DOC •14- 1313256 他濃度定義。其亦可能針對任何過氧化物濃度，以較少之 過氧化氫獲仔相等之選擇性，在此處包含藉由僅在硝基笨 飼入之部分時段詞人過氧化物，或藉由改變過氧化物之飼 入速率，或二者。 經純化之循環驗可用作主要之驗或與增量之新鮮驗併 用，且硝基笨之飼入時間約為1〇〇分鐘或更短。 本4月方去中之偶合反應中之反應性接觸可在約至 約125°C之溫度下進行，且較好約651至約951。反應性接 觸之其他條件包含約2〇毫巴至約為大氣壓範圍内之壓力。 反應k間-般低於約4小時。較好在全部反應過程中授掉反 應混合物。 本發明以下列非限制用實例說明。 分析 、=別成分之產率係以外部標準肌C，由重複分析之平均 决疋精確私重約0.06克欲分析之物質於5〇毫升體積之瓶 中且以含39%v/v水、36%v/v乙腈、24%v/v甲醇及ι%ν/ν PH 7緩衝液之緩衝溶液稀釋。該溶液係經微升環，以1,5 ^里之疋流速’注射於使用雙向梯度泵浦系統及以 下'合離梯度之逆相Zorbax 〇DS HPLC管柱（250x4.6毫米） 上0 一鐘 k刀一一間I一時 5 5 -80 0 2 3 7 3 4 一 A液 一離 -溶 % B液 j離溶 % -) c C 250 01010 ο

ο ο 11 1X

0 \00\90023 D0C 1313256 晴及1 0 % v/v甲醇。溶 ’偵測為2 5 4 nm之U V。 溶離液A為75%v/v水，15%wv乙 離液B為6G%V/V乙晴及4()% Wv甲醇 實驗 實驗程序敘述於各實例 丁々〜 〇有循％鹼之實驗使用市售 工礙操作且未添加過氧化 — ^ 之叙樣品’其中之TMAH分析 (24_4 wt %及 26.8 wt 0

Jtr、以滴疋測定。循環鹼含各種四甲 基錄鹽加上苯胺以及滴量之其他有機雜質。該鹽之一為 ()2 3 ，、對循％用鹼之分析係作為伴隨TMAH之第一 相等滴定物。 :例之轉：係以最終偶合反應量中殘留之未反應硝基苯 量為準计^ ^右未偵測到硝基苯，則假設轉化為1 〇〇 %。 選擇[•生係以以下莫耳比定義：（p_NDpA蛛卵 4-NDPA+偶氮苯+料）。心驗八為4•胺基二苯胺，且 p NDPA為4-亞硝基二苯基胺。實例中之”Νβπ為硝基苯， t Αζο為反式偶氮苯，"phen，，為酚啡，且，，其他，，係指苯胺 及硝基苯偶合副產物，大部分為4_苯基偶氮二苯胺及任何 未知者。 實例1 §亥貫例係針對在其他實例中之偶合反應過程中使用過氧 化氫作用之討論提供參考資料。操作1 -3之程序係與實例2 ¥頁似但使用工薇循環之TMAH(26.8wt %)及工廠循環之笨 胺’且具有驗濃度且在62脫下乾燥及在60托下反應。操作 4-6之程序係於裝置溫度計、加熱罩、硝基苯及過氧化物或 水用之次表面飼入管及鐵氟龍葉片攪拌器之5〇〇毫升圓底

O:\90\90023 DOC -16- 1313256 瓶t加入145.28克之新鮮苯胺（1.56莫耳）及87·36克之預濃 縮新鮮ΤΜΑΗ水溶液（36.0 wt%，0.345莫耳丁ΜΑΗ)。壓力為 7 0托’將混合物加熱以伴隨苯胺移除1 8毫升水（約3 〇分鐘）， 接著開始飼入硝基苯（36.93克，0‘30莫耳反應過程中， 溫度自約66-67°C上升至80°C，同時沸騰去除水及苯胺。表 1提供硝基苯飼入之次數以及所有六次操作之反應時間。在 反應持續之過程中沸騰移除水及苯胺。操作4_6批次係在持 續時段之後以20毫升水終止反應。加入之過氧化氫為2〇.4〇 克（〇.〇3莫耳）之與㈣基苯同時之5wt %水溶液。因為水可藉 由保護TMAH免於劣化及藉由改變反應平衡影響選擇性，因 此水係與硝基苯同時飼入直接與過氧化物比較。 該實例說明較短之確基苯飼入時間以及添加水二者可增 加選擇性’雖然、水對於較長之飼人時間並非極有效。秋而: 過氧化物可提供最高之選擇性，比加水高出19%。 的疋針對包含循環及廢棄物丢棄之市售製程，相較於單獨 :用：’過氧化物水溶液可大幅度降低二主要副產物之 里，’、即偶氮笨(39%)及料（36%)。藉由稍不同之 作之重複基準可獲得92.7%及92.6%之 ” 提出之實驗結果重複性極高。再者之重選顯：本文中 擇性差異搞炎 複知作顯示小的選 擇差異極為明顯’如過氧化物對水高幻·9%。

〇Λ90\90023 DOC -17- 1313256 水注入重量等於5wt%過氧化物注入重量；h20/NB=3.8莫耳 4Η2〇2/ΝΒ=0·1〇下之5.0 wt%過氧化氫水溶液 表1 :過氧化氫比較用之背景數據 添加劑 時間 (分） 轉化 選擇性 批次產物組成(wt%) 飼入 持續時間 (%) (%) p-NDPA 4-NDPA /-Azo Phen 1.無 110 20 〜99 91.5 25.36 2.30 2.01 0.32 2.水1 110 20 〜99 91.9 26.24 2.30 2.01 0.29 3.水2 110 20 〜98 91.5 25.91 2.45 2.14 0.25 4,無 80 40 100.0 94.0 26.61 2.32 1.31 0.37 5.水3 80 40 100.0 95.3 30.11 2.02 1.04 0.39 6.過氧化物4 80 40 100.0 97.2 31.42 2.42 0.63 0.25 4:0/^=0.56莫耳；2H2〇/NB=1.9莫耳；二批次平均 實例2 以下實例之某些操作具有相對低之轉化，因為程序使用 固定之硝基苯飼入時間加上持續時間，而非維持批次至反 應完全。該實例顯示延長持續時間對選擇性之影響。 β亥程序係將43 2.8 5克之工廠用循環驗（24.4 wt % TMAH， 1.16莫耳）加於1升水/乙二醇雙套筒式反應器中。以15〇rpm 開始授掉且以6 5托之固定壓力彿騰掉9 2毫升水，水浴溫产 開始為7 2 C ’且隨著每移除10毫升水增加1 °c增加。接著經 由真空加入301.5克（3.24莫耳）之新鮮苯胺。在65托下藉由 每移除9毫升水使水浴溫度上升TC持續移除水加上苯胺， 同時自側投式壓力抽氣滴加漏斗持續加入120毫升苯胺。當 已經移除72毫升水（全部164毫升）後，開始經由蠕動栗持續 80分鐘以於次表面同時飼入123.11克之硝基苯（1_00莫耳） 與27.20克之過氧化氫（1〇 wt%水溶液，〇·〇8莫耳）。當固定 0 \9〇\9〇〇23 DOC -18- 1313256 壓力在65托並沸騰掉水及笨胺時，在反應步驟中連續加入 60毫升之笨胺。以0.5。(：增加慢慢增加水浴溫度以達到水浴 為9PC ’且在反應步驟結束後反應器為8〇i82<3(：。藉由降 低壓力至60托與額外以1 〇c增加水浴及反應器溫度，以開始 持_期間。接著，在延長持續期間移除水及苯胺。 5玄貫例說明維持低轉化批次至基本上完全轉化對於選擇 性僅具有最小衝擊。在下一個實例中，轉化是從73 4%至1〇〇 /〇 °這些結果顯示驅動轉化從89.3%至99.8%僅須降低0.5% 之選擇性，且從96 %至99.8之轉化僅須降低〇·2%之選擇 性。因此’對於以下某些實例，低轉化並不會影響其結論。 長持續時間之過氧化物批次輪廓 持續時間 (分） 選擇性 (%) 批次產物組成(wt %)

進行墨力、石肖基苯飼人速率及過氧化物之實驗（D〇E)3_ 因子，8_操作設計變數°針對使㈣氧化物之四次操作， 固定的選擇過氧化物之濃度（5 wt%水溶液）及HA"卿· i O:\90\90023 D〇c ，19- 1313256 莫耳比）。裝置加熱罩、溫度計、硝基苯及過氧化物次表面 飼入官及鐵氟龍葉片攪拌器之5〇〇毫升圓底瓶中加入 130.02克循環鹼（24‘4wt%)’其在藉由在表3中所示壓力下沸 騰掉2 8毫升水濃縮至3 1 wt%。接著添加145.28克苯胺，且隨 著笨胺另移除16毫升水（全部44毫升水）。接著開始飼入 j 6.93克硝基苯，且持續沸騰掉水及苯胺。當使用過氧化物 時’ 20.40克之5 wt%過氧化物溶液係在適當速率下隨著硝基 笨共飼入，且隨著硝基苯結束而結束。批次如下述般持續， 接著以20毫升水終止反應。反應在肋它及“及95托（設計上 才曰定）下以0.3莫耳之規模操作。持續時段針對11〇分鐘硝基 苯飼入係固定在20分鐘，且針對7〇分鐘硝基苯飼入固定在 4 5分鐘’二者均持續沸騰掉水及苯胺。 表3中結果顯示當使用滴量過氧化物時，選擇性大致上均 車父南，且針對改變反應壓力及硝基苯飼入時間，其範圍均 較小（96.1至96_6%對未添加之89 8至％ 8%)。而且，使用過 氧化物時，相對於偶氮苯會產生較多4-NDPA，但未使用則 幾乎產生等莫耳量。再較場之硝基苯飼入時間及所有操作 中右使用過氧化物則會升較少量之4-NDPA (30-40 0/〇)，且使 用過氧化物產生相當少之偶氮苯及酚畊。實例1顯示硝基笨 飼入速率可在沒有過氧化物下影響選擇性，且該實例顯示 過氡化物可降低硝基笨飼入速率及反應壓力之影響，其係 出乎意料之外。

O:\90\90023 DOC •20- 1313256 表3 :過氧化物之3因子實驗性設計 操作編號 1 2 3 4 5 6 7 8 設計目標 NB飼入速率 75 75 110 110 75 75 110 110 壓力(托） 95 65 95 65 95 65 95 65 過氧化物 是 是 是 是 否 否 否 否 實際NB飼入(分) 74 76 113 111 73 74 115 112 結果 轉化(％) 98.1 99.8 89.6 96.8 99.7 100.0 98.9 100.0 選擇性(％) 96.1 96.4 96.6 96.5 94.8 92.8 94.5 89.8 批次產物組成(wt%) p-NDPA 24.05 26.06 22.76 24.31 24.31 24.23 23.78 22.35 4-NDPA 1.78 2.13 1.20 1.83 1.66 2.21 1.71 2.98 偶氮苯 0.85 0.77 0.62 0.68 1.09 1.58 1.11 2.28 吩畊 0.12 0.18 0.14 0.20 0.21 0.30 0.25 0.34 實例4 裝置精製用DOE以估算1)過氧化物之量及2)偶合完全用 之過氧化物濃度二者。程序與實例3相同，除表4中所列莫 耳比及過氧化物濃度外，且硝基笨飼入時間約為70分鐘， 且持繽時間為30分鐘。表4顯示對於新鮮硝基苯飼入速率， k擇I·生相對與過氧化物濃度無關，尤其是在較低莫耳比 下此相虽出乎意料之外，因為實例丨顯示加水會增加選擇 性，且以5 wt%過氧化物操作會有與25 wt %過氧化物相較 6.33L之水I。結果亦顯示選擇性會受氧化物量影響。表* 中之知作與等過氧化物濃度之比較顯示各情況中，莫耳比 愈问、擇性愈低。而且’此係出乎意料之外’目為在較高

〇;\90\90023 DOC -21 - 1313256 莫耳匕下Η'、加—倍之水量。因此當過氧化物之影響佔優勢 吟，水及過氧化物之效益並無加分效果。

該—步說明使用過氧化物時，壓力對選擇性之最 = 例2類似之程序進行，㈣基苯飼入❹ 為110刀名里，持續時間為2〇 及工廠用循環苯胺之不㈣σ 庭用循環驗（2 6.8 w t 〇/。 頡干杏使用 。 。，〇口取代新鮮樣品。表5中之結弟 氧化物時，並不會對選擇性0 氧化物會反應變數之褽雙 步-

0:\90\90023 DOC -22- 1313256 實例6 伴顯示單獨使用較短之硝基苯飼人時間（叫鐘），或 水或㈣著過氧化物均可增加選擇性。實例3顯示對 二疋之過乳化物濃度及莫耳比’硝基苯之飼入時間(約75 對約UG分鐘）對選擇性稍有影響。實例4顯示對於較短 =基苯飼人時間（約7〇分鐘），選擇性相對的與過氧化物濃 度热關’尤其在較低之莫耳比下。

在探索對於較長之魏苯飼人時間，過氧化物濃 度對4擇性H以與實例5類似之程序進行—系列批 :。而且’針對莫耳比操作，係以活塞式泵浦加入過 乳化物飼入（見實例14)。過氧化物濃度自5wt%改變至h wt/。’且H2〇2/NB=0.1及0.064。表6中之結果顯示對於較長 之石肖基苯飼人時間，選擇性基本上與過氧化物濃度無關。 再者，當隨著過氧化物加入明顯較少量之水時，僅稍增加 ㈣量，其與實例4 一致。隨著較長之石肖基苯飼入時間：相 對於頌基苯加人之速率，水之移除速率會大於較短之確基 苯飼入速率。因此當隨著過氧化物加入較少水，則批次會 變得更乾燥。，然而，即使表6中加人最低之水已經明顯的使 選擇性尚於表1中使用水及110分鐘之硝基苯飼入時間。此 說明雖然水及過氧化物可在增加選擇性上同時扮演主要角 色，但過氡化物之影響會更重要。再者，因為水會影響 Meisenheimer錯合物之形成速率及其因硝基笨之氧化速 率，但應可藉由改變H2〇2/nb以符合批次中之Meisenheimer 濃度，改善過氧化物之選擇性。 O:\90\90023 DOC -23 - 1313256 表6 ··過乳化物 濃度之 怍用 過氧化物 H2〇2^B ‘莫耳 h2o/nb 莫耳 選擇性 (%) 批次產物組成（wt%) wt % P-NDPA 4，NDPA ί-Αζο Phen 0 0 0 91.5 25.36 2.30 2.01 0.32 5 0.10 3.59 96.1 27.56 2.99 0.98 0.16 10 0.10 1.70 96.0 26.82 3.24 0.96 0.17 20 1 0.10 0.76 95.1 1 27.22 2.75 1.22 0.18 20 0.10 0.76 95.3 26.53 3.02 1.16 0.19 24.3 0.064 0.38 95.8 26,63 2.53 0.92 0.24 24.3 0.064 0.38 96.1 26.38 2.55 0.86 0.21 30 0.10 0.44 95.7 26.95 2.59 1.00 0.22 30 0.10 0.44 95.1 26.72 3.07 1.21 0.20 35 0.064 0.22 96.1 26.41 2.63 0.87 0.21 35 0.064 0.22 96.4 26.42 2.64 0.79 0.20 實例7 以5 wt%固定過氧化物濃度進行一系列偶合反應，以決定 溫度對選擇性之影響。程序如下：將13〇 〇2克循環用鹼（24 4 wt% TMAH)加於500毫升規模之偶合器中，且沸騰掉28毫升 水。添加145.28克苯胺且伴隨苯胺移除另外16毫升水（全部 44毫升水）。在Η2〇2/ΝΒ=〇·〇8莫耳下，與5wt%過氧化物水 溶液同時加入36.93克破基苯，二者均經次表面，同時沸騰 掉水及苯胺。在表7中所示溫度及65托之一定壓力下，於 100-110分鐘内完成共飼入。持續3〇分鐘，同時沸騰掉水及 笨胺’再以2 0毫升水終止反應。 表7中之、果說明Meisenheimer錯合物之形成速率及分 子間氧化速率對於具有過氧化物選擇性之影響。當溫度上 升rr k擇f生在約80 C下達到最大^在較低溫τ，針對過

〇 \90\90023 DOC -24- 1313256 氧化物之添加速率，Meisenheimer之形成速率太低，因此 增加苯胺以過氧化物氧化成偶氮苯。在較高溫下，分子間

Meisenheimer氧化成P-NDPA之速率較高，使具有過氧化物 之反應所用之Meisenheimer量降低，因此使因過氧化物將 苯胺氧化成偶氮苯增加。而且，7〇。〇下之選擇性高於在另 外可比較之反應條件下未使用過氧化物所得者。因此，該 實例之有效範圍可下降至約65。匸。 因此’依反應程序80 t顯然為最適者。會改變

Me1Senheimer形成速率之任何程序上之改變，如改變水之 移除速率均會料使用過氧化物之選n此會使最佳之 選擇性轉移到不同之溫度上。再者，可簡單的藉由調整 H2〇2/NB之莫耳比，以符之形成速率或分子 間氧化速率，在較高及較低溫下增加選擇性。因此針對 ϋ2〇2/ΝΒ = 〇.〇8莫耳之該特別反應程序，選擇性在肋。c下為 最高。然而，最適溫度會隨著其他變數而變，如反應器中 之水里及Η2〇2/ΝΒ莫耳比。另外，對於最大之選擇性，不同 溫度會需要*同之H2Q2/NB莫耳比。因此，其他實例中提供 之有效範圍並非絕對。

〇.\(；0\>.)〇〇23 qqC -25- 1313256 孔化物濃度進行 5欠應，以測定可增加 ，擇性之有效莫耳比範圍。5wt%過氧化物之程序基本上與 實例3相同。過氧化物與確基苯於105-110分鐘内飼入，且 反應在80t及65托下持續2〇分鐘。3〇wt%之程序與實例5類 似。 、 圖1及表8顯不5 wt% #； /. j, /〇過乳化物之有效範圍約為 H2〇2/NB=〇.〇1_〇.20,且較佳範圍為Η202/ΝΒ = 〇·〇3-〇.16，且 最佳範圍為ACVNBio". 12。使用5〜％過氧化物之最適 ，耳比約為H2〇2/NB = 0_07_〇.〇9。針對該程序，使用5购 氧化物之最適莫耳比為H2〇2/N㈣.^^9，其約與自石肖基 苯製備之4-NDPA之莫耳π m , 旲斗。相冋。因此，過氧化物在高選擇 性下反應’製備偶氮苯之形成為最小之4_NDpA。此為出乎 意料之外之結果’因為極大莫耳過量之笨胺會使偶氮苯氧 化。 3 0 wt%過氧化物之有效直且0^ 另欢旲耳比範圍約為0.01-0.25。最適 量無法由該數據衍生，但明顯的在之間，其高於 5械％過氧化物之轉移。更好之範圍明顯的在G_G8-0.17之 間因此過氧化物之有效莫耳比範圍、較佳範圍及最佳& 圍期望會隨著某些製程變數而變，如過氧化物濃度、循環 机中之雜貝/農度、反應溫度、水之移除速率及石肖基苯飼入 速率SU匕此等範圍對於過良化物並非絕對，但相當具 有代表性。其係假設針；^ M h i 1 。 又訂於循壤鹼之有效範圍應延伸至 Η2〇2/ΝΒ = 0·01-0.4，或者甚至更高。

O:\90\90023 DOC -26- 1313256 表8 :過氧化物隨著循環驗之加入之最佳莫耳 H2〇2 wt % H202/NB 莫耳 轉化 選擇性 批次產物組成（wt%) ~~ (%) (%) P-NDPA 4-NDPA Azo PhiT~ 0.00 100.0 91.7 23.78 2.76 1.84 0.35 0.04 99.2 93.7 24.16 2.39 1.31 --------- 0.33 0.06 98.9 96.0 25.14 2.36 0.75 0.29 0.07 98.0 96.9 25.22 1.95 0.55 5 0.08 98.3 96.9 25.66 2.04 0.57 0.23 0.09 97.6 96.9 25.46 1.94 0.59 0.20 0.10 97.6 96.7 25.80 1.97 0.68 0.19 0.12 98.3 96.0 26.02 2.15 0.91 0.17 0.16 97.5 93.9 25.05 2.11 1.42 0.20 0.20 97.0 92.2 25.19 2.27 1.97 0.16 0.00 〜99.0 91.5 25.36 2.30 2.01 ~~---—>. 0.32 0.05 -98.5 92.1 26.00 3.08 2.04 ------—- 0.23 30 0.10 〜96.5 95.7 26.95 2.59 1.00 ----- 0.22 0.10 〜97.0 95.1 26.72 3.07 1.21 —— 0.20 0.20 〜94.5 92.7 25.94 3.04 1.92 0J6~~~ 實例9 針對使用過氧化物之新鮮鹼進行最佳化研究，以檢視鹼 品質之影響。針對5與20 wt%之程序與實例3類似，係加入 126.89克之25 wt%驗，且針對35 wt%係與實例1〇類似。如圖 2及表9中所見，新鮮鹼可獲得對循環鹼較佳及較寬廣之最 適化曲線。再者，最適之莫耳比以極有效範圍隨著濃度改 變，最大之選擇性會相對循環鹼下降，且再通過起初之最 佳點時選擇性會增加。提昇係因為當莫耳比增加時會注入 較多之水’但在添加最少水之3 5 wt%過氧化物時不會發 生。選擇性提昇因為水會抑制因硝基笨造成之 Meisenheimer之氧化，因此或有更多因過氧化物而氧化。 O:\90\9O023 DOC -27- 1313256 結果顯示在實例8及9所用之條件下，過氧化物會因循環 驗而更有效。再者’循環驗中之鹽必須對水之影響適度， 因為選擇性之提昇不會隨其發生。即使如此，選擇性=會 隨著新鮮鹼而實質的增加。針對35wt%過氧化物之有效範 圍約為0.01-0.33，且若水隨著20 wt%過氧化物而更快速的 移除，則曲線會移到約〇.〇1_〇.46之有效範圍。因為商業製 成之硝基苯飼入速率可延長超過11〇分鐘，因此有效範圍可 延長至0.01-0.5，或者甚至更寬廣。如上面之討論’增加硝 基苯飼入速率會因新鮮鹼而得到更濕潤之批次，其會增加 送擇性且應獲付更陡Jt肖之最佳曲線。因此，有效範圍會因 頌基苯飼入速率及水移除速率之變數而變，但約〇 〇1_〇 6之 有效範圍應可涵蓋所有可能性。因新鮮鹼之結果亦應可用 於以電解（如WO 20020343 72中所述）或以任何其他程序回 收之循環驗上。 表9 :因新鮮鹼之過氧化物莫耳改變之最佳化 過氧化 物濃度 h2o2/nb 莫耳 轉化 (%) 選擇性 (%) 批次產物組成（wt%) An NB 4-NO 4-N t-Azo Phen 5 wt% 0.00 100.0 91.6 44.7 0.00 25.1 2.10 1.85 0.42 0.04 100.0 93.4 43.2 0.01 26.6 2.08 1.45 0.41 0.08 100.0 94.2 41.4 0.00 26.7 1.92 1.27 0.35 0.12 100.0 94.3 41.8 0.00 27.0 2.11 1.24 0.36 0.16 100.0 94.4 39.7 0.00 27.6 2.37 1.28 0.35 0.20 100.0 95.2 38.3 0.00 28.4 2.29 1.21 0.20 0.30 99.9 96.2 37.6 0.00 27.1 2.63 0.88 0.19 20 wt% 0.00 100.0 92.2 46.8 0.00 25.4 1.88 1.69 0.40 0.10 100.0 95.1 45.7 0.00 25.6 2.10 0.94 0.36 0.15 100.0 95.9 45.6 0.00 26.6 2.20 0.85 0.28 O:\90\90023 DOC -28 - 1313256 0.20 99.9 96.0 44.2 0.02 27.0 2.13 0_84’ 0.27 0.25 100.0 95.6 42.6 0.00 27.5 2.55 1.05 0.22 0.30 ------------ 100.0 95.0 43.2 0.00 27.1 2.62 1.20’ 0.22 0.40 98.9 95.2 43.0 0.20 26.1 2.56 1.11 0.20 0.00 100.0 92.8 46.7 0.00 25.5 1.73 1.55 Λ QO 0.00 100.0 92.7 46.5 0.00 25.4 1.95 1.56 yJ.Oo A ΛΛ 0.10 ’ 100.0 94.8 45.6 〇.〇〇~~ 25.8 2.02 ~Τ〇5~~ i 0.35 35 wt% 0.15 100.0 95.3 45.4 0.00 26.6 1.95 1.00 0.28 0.20 99.9 95.0 44.9 0.02 26.4 2.07 1.11 0.26 0.30 100.0 93.4 43.9 0.00 26.4 丨 2.43 1.63 1 0.23 0.20 0.40 一__ ... 99.6 92.4 43.2 〇.〇Γ~ "― 一 26.0 2.56 ~L95 0.50 98.8 91.4 41.8 0.21 25.8 2.67 1.28 0.17 實例1 ο 該實例進一步說明硝基苯飼入時間與鹼量對選擇性之影 響。該程序與實例3類似，但針對新鮮鹼’係使用87 36 = 之預濃縮鹼（36 wt %)，且在添加苯胺後僅移除丨8毫升之 水。所有批次之H2〇2/NB莫耳比=〇 1。表10中之結果顯示在 未使用過氧化物下’新鮮鹼可獲得高於循環鹼之選擇性， 與硝基苯之飼入時間無關。然而，當使用過氧化物時，該 情况會明顯改變。若使用過氧化物，則對於較長之硝基苯 飼入時間’循環之鹼獲得比新鮮鹼更高之選擇性，但對於 較短之飼入時間其選擇性相等。 此等結果可以硝基苯飼入時間及鹼品質對批次中水量之 影響部分解釋。例如，溶於循環鹼中之鹽會使沸點上升， 因此在固定之反應溫度及壓力下，循環鹼批次會比新鮮鹼 批次更為濕潤。然而，當以滴定測定時’新鮮鹼具有高於 楯％鹼之TMAH濃度《循環鹼含有最大2TMA2c〇3雜質， 〇WO\9〇〇23.D〇c •29- 1313256 及第-相等之tma2c〇3滴定液作為ΤΜΑΗ。例如， ™A2C〇3之25 wt%循環鹼實際上僅為2。“乂0 TMAH。因為TMA2C〇3為對於偶合反應比tm紐更。之 驗’因此新鮮驗可獲得較佳之反應性。在未使用過氧^ 下’較佳之反應性說明因新鮮驗獲得之較高選擇性 燥條件外。因此若❹過氧化物，則對於循環驗可獲= 等之較高選擇性係出乎意料之外，尤其是因為所用之實際 循環驗以滴定分析僅24相％。過氧化物可克服效率不佳: 因為循環驗_溶解低的ΤΜΑΗ量及鹽。 表1 0 :過氧化物因驗品質改變造成之 壓力，托 95 65-70 65 65-70 ~~65-70~~ NB飼入時間目標(分） 75-80 75-80 105-110 75-80 110-130 過氧化物(5 wt%) 是 是 否 否 驗品質 選擇性 循環 96.1 96.4 96.5 92.8 89.8 新鮮 96.4 97.2 94.2* 94.0 91.8 表9 〇.〇8及0.12莫耳比之平均；以25 wt%TMAH開始 實例11 U.S. 5，1 17,063 (在此提出供參考）及相關專利中曾提出偶 合反應中所含水量對於（p_NDPA+4-NDPA)/(2-NDPA+酚啼） 之莫耳比具有極大之影響。實例4之數據顯示隨著過氧化物 添加之水對於產生之酚畊量之衝擊極微小（甚至幾乎未發 現2-NDPA之形成）。此於圖3及4中進一步說明。圖3中之數 據（來自實例6)顯示過氧化物濃度增加七倍，酚畊之量僅稍 微增加’不管隨著過氧化物添加之水之水量下降1 6倍。圖4 0 \90\90023 DOC -30- 1313256 :之數據（來自實例8)顯示當H2〇2細莫耳比增加時，㈣ 置會明顯降低。然而’㈣量基本上與過 不管隨著5糾％至30〜％過氧化物添Aρ θ又”，、關 乳化物添加之水量高出八倍亦 …”因為添加之水在-定之過氧化物添加下之影響極小， 顯不添加過氧化物比加水之影響大。此另外證明過氧化物 已經將偶合反應系統改善至使其副反應為最小。 實例12 該貫例說明部分飼入過氧化物可增加過氧化物之效率。 設備與實例2相同’且基本程序類似。加入432·85克之2“ ㈣循環驗，在心pm下開始授拌，再於咖下加熱濟騰 掉Μ升水。添加斯.50克苯胺，且在65托下沸騰掉水加 上本胺，同時持續添加更多苯胺。當已經移除164毫升之水 加苯胺時，於表U中所示時間㈣始飼人123.U克絲苯， 同時持續添加更多苯胺且冻騰掉水加苯胺。乾燥與反應過 程令加入之苯胺為180.90克。於表u中所示時間内隨著頌 基本同時飼人過氧化物水溶液。反應條件為㈣及以托。 石肖基苯飼入完全後，在60托下維持3〇分鐘，再以5〇毫升水 終止反應。 表11中所示之操作1及2均顯示當僅在硝基苯飼入時間之 部分内飼入過氧化物時可獲得稍高之選擇性。尤其獲得之 效益可能為增加之選擇性或對於相同選擇性其過氧:物之 注入（及因此造成之成本）下降。例如，操作3及4顯示由使用 部分飼入’若過氧化物注入下降25%其選擇性僅稍微下 (0.37%)。

〇 \90\90023 DOC 1313256 表1 1 :全部及部分過氧化物飼入之比較 操作編號 1 2 3 4 H202飼入輪廓 Full Partial Partial Full H2O2飼入，％ NB飼入時間 99 61 78 100 H2〇2濃度，wt% 15.0 15.0 22.5 22.5* h2o2/nb莫耳比，全部 0.04 0.04 0.06 0.08 h2o2/nb莫耳比，飼入期間 0.04 0.066 0.077 0.08 NB飼入時間，分 107 109 110 107 H2〇2飼入開始，分 0 21 11 0 H2〇2飼入結束，分 106 87 97 107 轉化，％ 99.12 98.71 97.80 97.55 選擇性，％ 94.12 94.74 96.33 96.70 * 15 %及30 %過氧化物之最終相同結果之平均；此與實例5相符，顯示20至30%過氧 化物相同之結果。 實例13 該實例比較鹼品質與過氧化物部分飼入之影響。設備與 實例2相同，且基本程序類似。主要差異為過氧化物開始飼 入延遲約5分鐘且在硝基苯飼入時間之前約10分鐘終止，其 目標為105分鐘。過氧化物係以24.3 wt%之水溶液注入，且 H202/NB = 0.064。表12中之結果顯示在實驗條件下，工廠之 循環鹼、新鮮鹼及以電解自工廠循環鹼回收之鹼之結果均 相同。此證明回收之鹼適合單獨或與循環及/或新鮮鹼合 併，配合過氧化物使用。其亦進一步證明過氧化物可勝過 未使用過氧化物之新鮮驗之優點。 0 \90\9002； DOC -32- 1313256 表1 2 :鹼類型之比較 — 鹼類型 驗分析（Wt°/o) Γ------- 選擇性（％) 部分循環 24.4 96.04 新鮮 25.0 96.20 以電解回收 20.2 96.16 實例14 該實例說明過氧化物與Meisenheimer錯合物之$好接觸 為最佳選擇性之基本。表13比較在實驗室中，經由蠕動泵 浦對經由以20微升增量輸送過氧化物之往復式泵浦飼入過 氧化物。程序與實例2類似，但針對較低莫耳比之操作，過 氧化物之飼入係在開始後5分鐘，且比硝基笨早1〇分鐘完 成。表13中之數據顯示蠕動式泵浦之選擇性比往復式泵浦 不穩定且低。實例12顯示部分對全部飼入之二莫耳比例之 比較為確定《往復式泵浦之小體積輸入確定過氧化物會快 速分散，且與Meisenheimer充分的接觸。過氧化物自螺動 式栗浦大量的輸入會使分散較差，降低過氧化物作用之效 率，導致選擇性較低。良好之分散在較高之過氧化物濃度 下尤其重要’因為過氧化物（過氧化物液滴）與反應體之區域 性較高莫耳比。此支撐在最高Meisenheimer濃度點時導入 過氧化物之需求。 攻〇2泵浦 操作之Nr. H202濃度 (wt %) H2O2/NB 莫耳 選擇性 (%) ，式 1 24.3 0.064 96.05 往復式 ~~--— 2 24.3 0.064 95.82-96.09 ，式 3 35.0 0.10 93.61-94.36 运复式 4 35.0 0.064 96.07-96.39 土 13 :過氧化物泵浦對分散之比較 〇：V9〇^〇23.d〇c -33 - 1313256 實例1 5 該實例證明在強有機鹼存在下，供苯胺與硝基苯偶合之 5 0 wt%過氧化氫水溶液之適用性。重複實例1 3之程序，但 使用50 wt%過氧化氫水溶液。將過氧化氫溶液以手控式續 動式泵浦小心的飼入反應器中，且儘可能平順的添加，且 考慮加入小量之物質（4·35克）。獲得之選擇性為95.56%，其 僅猶低於較低過氧化物濃度之選擇性。實例14之結果顯: 或該實驗使用小往復式泵浦，則50 wt%過氧化物幾乎同樣 的可提供與較低濃度相同之選擇性。任一情況下之結論為 50 wt%對於過氧化氫而言為適用之濃度。 W… 比較例1 該實例證明對於在強有機鹼存在下之苯胺與硝基苯之偶 合，過氧化氫在作為氧化劑下優於空氣。許多偶合批次均 藉由與實例1類似之程序進行，其中在各種流速下使用空氣 作為氧化劑。表U中之結果顯示空氣作為氧化劑並不切實 際’因為使選擇性明顯增加會使—般之卫廢冷凝器過度負

0\W\qoo23.DOC 何。再者，所得最高之選擇性完全低於超過條件範圍之過 氧化物所得之選擇性 表14 :空氣對選擇性之影響 •34, 1313256 比較例2 該實例以下列程序檢視具有強無機鹼及相轉移觸媒（ptc) 之過氧化物之影響。將苯胺（99%，22.58克，240毫莫耳）、 硝基苯（99%，4.97克，40毫莫耳）、過氧化氫（5〇wt%水溶液， 莫耳量顯示於下圖5中）、水（加水使總水量維持在一定之 2.16克）、氫氧化鉀（86 %研磨粉末，7.83克，120毫莫耳）及 四甲基銨氣化物（97 %，4.52克，40毫莫耳）注入裝置磁石攪 拌器之50毫升圓底瓶中。過氧化物係在添加koh及TMAC1 之前加於混合物中。接著快速將瓶塞住，且使反應在6(rc 下進行1小時。該實例中，獲得以TMAH未獲得之反應副產 物偶氮氧基苯及2-NDPA。因此此等副產物包含於選擇性之 計算中。 圖5顯示以強無機鹼及相轉移觸媒，當過氧化物/Nb之莫 耳比由0增加至1時，選擇性會穩定的增加。然而，以強有 機鹼亦即TMAH時，對於新鮮及循環鹼二者會有最佳之莫耳 比°出乎意料之外的是以強有機鹼會有最佳之莫耳比，而 非以就地產生相同強有機鹼之強無機鹼及PTC。再者，無 機系統獲得1·1 %至2·4 %之2-NDPA+偶氮氧基苯量，但以 TMAH則不會產生。而且，意外的是，此等副產物係以強無 機鹼形成，而非以強有機鹼。 【圖式簡單說明】 圖1顯示循環鹼之H202莫耳注入之最佳化； 圖2顯示新鮮鹼之h202莫耳注入之最佳化； 圖3顯示過氧化物濃度對紛畊量之影響；

0 \90\90023 DOC •35- 1313256 圖4顯示過氧化物對酚畊量之影響；且 圖5顯示含無機驗之過氧化物之影響。 O:\9O\9O023.DOC -36-

Claims (1)

1313之5杈134875號專利申請案 1文申請專利範圍替換本(9ί 拾、申請專利範圍： 1'種製備4·胺基二苯胺之方法，包括之步驟為. a) 在限制區域中及包括鹼與含有過氧化氫（且量約為 〇.〇1至約0.60之過氧化氫莫耳數對石肖基苯莫耳數k 氧化劑之混合物的存在下，使苯胺或其衍生物斑硝基 苯反應’以獲得至少一 4_胺基二苯胺中間體；及 b) 使中間體還原成4-胺基二苯胺；及 視情況’使4-胺基二苯胺還原性烷化成4_胺基二苯胺 之貌化衍生物。 2·如申請專利範圍第旧之方法，其中該驗係分離自步驟 b)之產物’且單獨或與新鮮驗結合循環至步驟小 3·如申請專利範圍第！項之方法，其中該鹼為季録鹽，其 係分離自步驟b)之產物且經純化以移除該步驟十形成 之至少部分季銨鹽雜質，且循環至步驟a)中，用作主要 鹼，或與未經純化之循環驗及/或增加量之新鮮驗結合 用於該方法中。 4. -種製備4-胺基二苯胺中間體之方法，包括之步驟為使 苯胺或其衍生物與硝基笨在限定區域中，及在包括驗及 3有過氧化氫（其置約為〇 〇1至約〇的之過氧化氮莫耳 數對硕基笨莫耳數)之氧化劑之混合物的存在下反應。 如申請專利範圍第4項之方法，其中係使用申請專利範 圍第2項之循環驗作為主要驗，或以增量之新鮮驗合併 作為驗’或其中使Μ請專利範圍第3項之循環驗作為 主要之驗或與未經純化之循環驗及/或增量之新鮮驗合 90023-980217.doc 1313256 併作為鹼。 6. 如申請專利範圍第1至5項任一項 巧任負之方法，其中該鹼為選 自四甲基敍、四丁基錢、甲基三丁基銨、罕基三甲基録、 二辛基甲基銨、十四烧基三甲基銨、及膽驗之氫氧化 物、烧氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氰化物、 盼酸鹽、錢鹽、磷酸氫鹽、次氣㈣、賴鹽、賢 氫鹽、蝴酸二氫鹽、硫趟 ^ 7敗盟矽酸氫鹽、矽酸二 氫鹽及石夕酸三氫鹽之季胺鹽。 7. 如申請專利範圍第1至5項任一 於 項之方法，其中該過氧化 氫係以包括自3 wt〇/〇至50 wt0/〇之讲银儿尸 wt/。之過巩化氫之水溶液供 給。 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中該過氧化氣係以包 括自3wt%至7wt%之過氧化氯（其量為〇.〇1至〇.5之莫耳 數對硝基苯莫耳數）之水溶液供給。 9·如申請專利範圍第7項之方法，其中該過氧化氯係以包 括自15 Wt%至25 Wt%(其量為0.01至0.45之莫耳數對硝 基苯莫耳數）之水溶液供給。 1 0.如申請專利範圍第7項之方φ 唄之万法，其中該過氧化氫係以包 括自 25 wt%至 40 wt% f盆 I 盔 λ λ, _ (具篁為0.01至〇 35之過氧化氫莫 耳數對硝基苯莫耳數）之水溶液供給。 11.如申請專利範圍第1至5項任— ^ 喝之方法，其中反應溫度 係自 20°C 至 125。(：。 12·如申請專利範圍第11項之方法，其中反應溫度係自65 t：至 95。(：。 90023-980217.doc 1313256 13.如申請專利範圍第丨至5項任一項 入限制區域中係在開始將硝基 導 个守入限制區域中後開 ° λ或氧化劑之導入係在硝基苯完全導入之前完成。 如申吻專利範圍第1至5項任一項之方法，其中氧化劑加 限制區域之時點為導入硝基苯之時點或接近。 90023-980217.doc 1313爾 134875號專利申請案 式替換本(98年2月） 拾壹、圖式： 曰修正本 93.0 - 92.0 ο ο ο q 7'*·5·'4 999 9 % ·$!珠柑

5wt·%過氟化物 χ 30 wt.%通氣化物 0.10 0.1S 過氡化物/NB莫耳比 035

圖

90023-980217.doc 2 1313256

3 圖 ο 5 ο 5 ο 5 C 4 3 3 2 2 1·* 0·0·0·0·0·°·( f υ· ιυ 0.05 0.00 □ ♦ ♦ ♦ ♦5 wt%過氧化物 水/NB = 0.0至7.2莫耳 □30 wt%過軋化物 水/NB = 0.0至0.88莫耳 0.00 0.05 0.10 0.15過氧化物/NB莫耳比 0.20 0.25 90023-9802l7.doc 4 1313256

過氧化物/NB莫耳

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