TWI283175B - Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases - Google Patents

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1283175 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 發明之敘述 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明係有關使用去氧斯丨皮高林或其類似物製備用於 過度反應性發炎疾病，如血管炎及自體免疫疾病之藥劑。 發明之背景 過度反應性發炎疾病之特徵爲身體對非特異性刺激過 度反應而導致無法控制的發炎反應。此發炎性反應（過度 反應性）會造成病理性改變，導致疾病及其慢性問題的發 生。有關過度反應性發炎疾病之定義及實例，揭示於參考 文獻EP — 0 6 7 3 646，在本文中一倂提及。血 管炎爲此種過度反應性發炎疾病之一例。 一般硏討的血管炎命名與其定義獲得一致的認同（捷 那特（Jennet te )等人’1994，全身性血管炎命名（ Nomenclature of systemic vasculitides )·國際性硏討會會 報〃關節炎與風濕病（Arthritides and Rheumatism)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7，1 8 7 - 9 2 )，於本文一倂介紹。根據此血管炎 之命名，各種血管炎類型的區別主要是依據受侵犯血管大 小之不同而定。因此，血管炎的命名包括小血管性血管炎 (韋格納氏肉芽腫症，邱一史特勞斯（Churg-Strauss )症 候群，細微性多動脈炎，亨諾奇一謝林（Henoch-Schonlein )紫斑，本質性冷澱球蛋白血管炎，中等大小之血管的血 管炎（皮膚白血球分裂性血管炎）與大血管性血管炎（結 節型多動脈炎，川崎氏症，巨細胞（顳）動脈炎，高安氏 血管炎）。這些顯著的差異闡釋於1 9 9 8年％牛津臨床 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1283175 A7 _____B7___ 五、發明說明（2 ) 腎Μ 生理學教科書（Oxford Textbook of Clinical Nephrology )"，第2卷，第、4，5章節，本文中亦倂入 參考。參照第8 8 0頁，表一有簡短的分類表。 血管炎的臨床病徵相當富於變化；可能是原發性疾病 亦可能與其他疾病有關；同一病人身上不同大小之血管皆 可能受到侵犯。大多數病人罹患血管炎的病因及‘發病皆未 知。 已發現該疾病的某些病譜與抗嗜中性球胞漿抗體，稱 爲A N C A者有關。目前已淸楚知道該抗體不僅與韋格納 氏肉芽腫症有關，亦和細微性多動脈炎與限制性腎血管炎 (例如游離之局部性壞死腎小球腎炎）有密切關係，但是 上述發現較韋格納氏肉芽腫症有更多的異質性。 自體免疫性疾病之特徵爲由體液、補體或細胞誘發之 免疫力對抗自身組織而造成臨床上之異常現象。此處，這 些組織可能是自體移植或異體移植，而本發明之目的即針 對此種咸認爲與自體性免疫疾病有關之移植組織對寄主之 疾病（G v H D )。自體免疫性疾病的例子包括：膠質病 變，血管炎，關節炎，肉芽腫症，.器官特異性自體免疫性 疾病如克隆氏症，潰瘍性大腸炎與移植組織對寄主之疾病 (GvHD)。許多疾病，至少疑爲係起因於分子之自體 免疫機轉之疾病。人類自體免疫性疾病有多種動物模式存 在，並以該模式試驗可能之治療方法。依據本發明可治療 之疾病，包括免疫系統之惡性病症，例如慢性免疫增殖徵 候群，單株加瑪病變，何杰氏症或非何杰氏淋巴瘤與慢性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----I----扇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1283175 Λ7 B7 五、發明說明（3 )

增殖型C D 8細胞疾病。依據本發明可治療之此類疾病一 般係包含於彼得/比奇樂（Pet、er/Pichler) ， ''Klinische Immunologie 〃第2版，阿賓及史旺本（Urban & Schwarzenberg ) ，1996 年，第 X-XIV(Teil C

Klinik )所提及者。 許多過度反應性發炎疾病和自體免疫疾病之\治療效果 咸認爲並不佳。很多情況可能是由於所使用之藥劑造成嚴 重的副作用。例如，對過度反應性發炎疾病如阿茲海默氏 症，胰臟炎及敗血症，即無適當的治療法。 有關血管炎，早期嘗試利用口服皮質類固醇（〇C S )來治療。之後，亦使用環磷醯胺於類固醇-抗性疾病。 而韋格納氏肉芽腫症，爲血管炎的一種，則係合倂環磷醯 胺（CYC )舆口服皮質類固醇（〇C S )作爲標準治療 。多種治療藥物包括去氫皮質脂醇與環磷醯胺或阿硫匹靈 (Azathioprine )揭示於上述牛津臨床腎臟生理學教'科書（ Oxford Textbook for Clinical Nephrology )第 8 9 0 頁。 然而，這些治療有不少的缺點，包括出現相當多治療 抗性之病例，相當之復發率及及副/作用。例如，長期給予 C Y C治療會帶來藥物所引發的嚴重病態及致死率。而有 些病患即使短期暴露於環磷醯胺下也會導致明顯的C Y C 中毒，例如骨髓抑制，中毒性肝炎或是出血性膀胱炎及續 發性癌。 同樣地，可有效治療自體免疫疾病而僅引起些微或無 副作用的病例幾乎很少，大部分情況是完全不可能。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝------ 訂---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283175 Λ7 _B7 _ 五、發明說明（4 ) 因此，過度反應性發炎疾病和自體免疫疾病仍持續需 求更進步的治療。 / 目前意外地發現1 5 -去氧斯波高林（DSG)或其 類似物，當實施治療週期治療法時，對過度反應性發炎疾 病和自體免疫疾病之治療呈現高度效果。 D S G爲斯波高林之合成衍生物，而斯波高'林係由側 孢子桿菌（Bacilius laterosporu )分離出來的天然產物。 該衍生物原本被認爲具有抗腫瘤活性，後來發現在實驗性 \ 移植時擁有免疫抑制特性。於進一步之硏究中，已證實 D S G在多種移植排斥反應之動物模式中呈現免疫抑制活 性。於臨床之人體移植手術中，D S G治療之安全及有效 性已於接受腎臟移植之病患獲得證明。此外，D S G於自 體免疫性疾病（歐達卡（Odaka )等人，免疫學（ Immunology )，95，370 — 376，1998)與過 度反應性發炎疾病（EP - 〇 6 7 3 646)的動物 模式中亦呈現免疫抑制作用。 發明之簡述 就本發明之一觀點而言係揭示一種用於預防，穩定或 復原過度反應性發炎疾病，包括血管炎與自體/免疫性疾病 之新穎方法。該方法包括對哺乳類動物，給予治療有效量 選自包括1 5 -去氧斯波高林或其衍生物或類似物組群之 成分，此種治療需要二或更多的治療週期。 如本文所採用如上述定義之自體免疫性疾病可包含直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------訂---------% 1283175 Λ7 B7 五、發明說明（5 ) 接由自體移植或異體移植之構成組織所引起之免疫反應， 亦即移植組織對寄主之疾病（p V H D )。其中亦包括病 因係與自體免疫機轉有關之疾病。 所用 ''過度反應性發炎疾病〃一詞，係如本文作爲參 考之ΕΡ-0 673 646所定義。血管炎爲過度反 應性發炎疾病的實例之一，其定義如上述以及牛津臨床腎 臟生理學教科書1 9 9 8年，第四·五章（參照上文）所 提出者以及捷那特（〗ennette )等人1 9 9 4年， ''全身性 血管炎命名法。國際性硏討會〃關節炎與風濕病（Arthntis and Rheumatism )，3 7，1 8 7 — 9 2，於本文一倂介 紹。免疫系統的惡性疾病（例如參照彼得/比奇樂）亦可 依據本發明加以治療。 本申請案所使用 ''預防〃疾病一詞意指部份或全部抑 制疾病的發展或進行。 疾病之加重或減輕期是由臨床判斷決定。此外，嚴重 的血管炎一般係使用伯明罕血管炎活性評分（B V A S ) 來定義（賴麥尼（Luqmani )等人，貝利瑞斯（Baillieres )臨床類風濕學（Clin· Rheumatol···) 1 9 9 7，1 1 ( 2 ).423 — 446)。 發明之詳細敘述 本發明之方法可用於預防，穩定或回復過度反應性發 炎疾病與自體免疫疾病。 依據本發明，可使用多種物質以處理此等疾病。較佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

零裝--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 1283175 A7 B7 五、發明說明（6 ) 物 質 包 括 1 5 一 去氧斯 :波高林 (D S G )及其類 似 物 0 本 文 中 所 用 \\ 類 似 物" 意 :指 ? D S p與斯波高林之相 關 化 合物 及 衍 生 物 0 此 類 可用 於本 發明; 之化合物，揭示於 E P — 0 .7 0 1 8 1 7、 E P — 0 6 6 9 3 1 6、 E P — 〇 6 〇 0 7 6 2、 E P 一 〇 2 1 2 6 0 6、 E P 一 0 2 1 3 5 2 6、 E P 一 0 3 4 7 8 2 0、 E P — 0 1 0 5 1 9 3、 E P 一 〇 2 4 1 7 9 7、 E P — 1 8 1 5 9 2 W〇 9 4 / 0 4 1 4' W 0 9 6 / 2 4 5 7 9 E P -0 7 4 3 3 0 0 E P 一 0 7 6 5 8 6 6、 Ε Ρ - 〇 3 4 9 2 9 7 W 〇 9 9 — 0 3 5 0 4與德國專利申請案 N 〇 • 3 5 〇 6 3 3 0 ° 特 別 是 可 使 用， 其 特 :徵爲 下列化學式（I ) 之 化 合 物 但 並 非 以 此 爲 限： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝.--- « — — — — — — I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式中，Y爲含4至1 2個偶數碳原子，較好爲6至1 〇個 碳原子之烷撐基，或間位或對位單-二烷撐苯基之取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1283175 ΜΗ 人

U w II II A7 B7 五、發明說明（7 ) ，於該烷撐基上共有2至5個碳原子，較好爲2至4個碳 原子，且X爲含1至5個碳原于，較好是1至3個碳原子 之烷撐基，該基於α -或/3 -位置上有羥基、甲氧基或羥 甲基作爲取代基，或NH — X — C〇 —爲胺基酸殘基，特 別是甘胺酸（G 1 y ) ，L 一組胺酸， L 一與D -絲胺 酸，r—ABA 及 DL — HABA。 · 此外，較佳化合物之特徵如下列化學式（Π )： /(ch2)2\ hk2

•ΚΗ KH -CH CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

式中，A爲單鍵、一 CH2 一 CH2 — NH — 、一 CH 、—C Η 2 — 〇一、 (〇Η) —、一 CHF — 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(CK2)4. -C Η - (OH) 一 CH —（〇CH3)-，以及η爲6或8。 化學式（m )之化合物亦佳： /(CH出\ 式中，η爲6或8，A係指單鍵、C Η CHF —或一CH — (〇CH3 一、一 CH2 — NH或一 CH2 —〇一及其加成鹽。 D S G之有效衍生物的二特定實例分別以化學式（IV )與（V )表不： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1283175 A7 B7 五、發明說明（8 )

1 5 -去氧斯波高林及其製造方法敘述於烏梅茲瓦（ Umezawa )等人的美國專利案號4，5 18 ，532與 4，5 25，299，而烏梅茲瓦等人的美國專利案號 4，85 1 ，446則揭示一種包括給予1 5 -去氧斯波 高林與其相關化合物之免疫抑制方法。/ 2 9 9 —與 > 4 6 6 -專利分別倂入本文作爲參考。 依據本發明之較佳具體例，D S G或類似物或其衍生 物是由皮下給藥。如此，意外的發現與其他常用的免疫抑 制劑相反，D S G可以經由皮下注射而無局部性倂發症， 並且可在短時間內即達到全身性有效的濃度。而1 9 9 4 年4月日本報告所指出以3小時以上之時間靜脈投與曰本 化藥注射劑股份有限公司製之蓋拍痲斯（Guspenmus )鹽 酸鹽注射劑（斯潘尼定（Spanidin )) ’其可行性及效果 • - 4 * 更令人if異。 根據本發明，使用D S G及其類似物的治療係實施二 或更多的治療週期。一個治療週期係指一段連續時間內規 律地給予D S G或其類似物。本文所使用 ''治療週期〃一 詞亦包含一系列規律的給藥（至少兩次），其中兩次給藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1283175 A7 B7 五、發明說明（9 ) 間之區隔期可少於2 4小時或超過2 4小時’例如4 8小 時，只要隨後之給藥係形成 '中斷〃或A循環〃而與下一 個治療週期區隔。而（中斷）期間以較一個治療週期內之 兩次給藥期間爲長即可。然而，咸認爲後者之期間最好少 於4 8小時，特別以1 2及2 4小時爲宜。 令人意外的發現，停止給藥使治療週期中斷*較連續給 藥（非屬週期）更爲有效。雖本發明並不受限於理論機轉 ，但一般認爲多週期的治療可提昇免疫細胞群的免疫調節 效果。此點可藉由重複性回復（源自起源細胞之成熟及分 化）以及選擇性調節或適當地調節細胞群來達成。 根據本發明之較佳具體例，一個治療週期至少要持續 5天，較好至少約7天，更好至少約1 0天，最好至少約 1 4天。爲了確使所有被活化的成熟細胞及所有在這段時 期成熟之細胞均受到影響，以後述之時間週期爲佳。根據 一較佳具體例，治療週期至少約1 8至2 1天，然而，可 使用較長之週期。 依據本發明之另一較佳具體例，各治療週期的目的係 使病人週邊血液的白血球濃成爲3…0 0 0至4 0 0 0個/ 微升。因此，定期測定病人的白血球數目並偵測白血球數 目的減少量。當白血球數下降到1 〇 0 〇至5 0 0 0個/ 微升，較好爲2500至5000個/微升，最好爲 3 0 0 0至4 0 0 〇個/微升之範圍時，即停止治療以使 白血球濃度回復到至少約4 0 0 0至8 0 0 0個/微升之 範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I tv Γ · · I n ϋ. n i i n_i J 、_ · MM MB I Wl I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1283175 A7 B7 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外意外的發現可藉偵測粒性白血球的値，特別是病 患周邊血液之嗜中性白血球（另外偵測或取代白血球）以 及調節治療週期之持續時間及2次週期間之間隔時間以達 到治療效果。因此，根據本發明之另一較佳具體例，係定 期檢查病患的嗜中性白血球數値並偵測其減少量。該數値 可由血液樣本的全血數目（血像），計數紅血球‘數目，白 血球（W B C )數目，血小板及網狀紅血球以及分化血球 計數，以上係於血液抹片計數1 〇 〇個有核細胞而行之。 (標準方法可參照（許瑞伯（Pschyrembel ) ， 'v•克林氏瓦 特旁斯（Klinisches Worterbuch ) 〃 及格若特（Gruyter ) ，P · 196及326)。當上述値下降至約500至 4000個/微升血液，較好降至1〇〇〇至4000個 /微升血液，最好爲2 0 0 0至3 0 0 0個/每微升血液 時，中止該治療週期。週邊血液淋巴球（T -及B -細胞 )之値也會下降，但是下降程度較小。在開始下一個週期 之前，嗜中性白血球的濃度要回復到至少3 0 0 0至 6000個/微升血液之範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，意外地發現病人的周邊，血液中白血球細胞，尤 其是嗜中性球數目的減少及恢復，可有利的用於作爲使週 期之治療更爲完善之參數。該相關性可表示這些細胞群係 直接或間接（經由調節機轉）與發病有關，然而該假設不 會限制本發明。 於以往相關技藝之所有文獻中，咸認由D S G或其類 似物導致的白血球減少是該項藥物之不良副作用。而相反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -13- 1283175 Α7 Β7 五、發明說明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 地，根據本發明之較佳具體例，對白血球，特別是對嗜中 性球數量之控制及確定其減少界限，可用以達成目的，同 樣意外的發現，利用這些參數可使過度反應性發炎疾病和 自體免疫疾病之多週期治療更趨完善。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 目前已知白血球及嗜中性球之値分別也有個體差異。 因此，根據本發明之較佳具體例，其治療週期的每續期及 間歇期間即係依據分別監測白血球（W B C )或嗜中性球 之抑制百分率來決定。根據該較佳具體例，一個治療週期 之主要目標是減少（抑制）W B C値至少約2 0 %。（換 言之，於治療週期之末，只餘留有8 0%或更少的白血球 )。以能抑制W B C數目約5 0 %至8 0 %者爲佳。然而 ，只要在餘留的W B C値不致對病人造成危險之情況下， 則高達9 5 %或更高的抑制率亦可採用且效果更好。換言 之，嚴格的降低W B C値更好，W B C値之下限値爲對病 患不造成健康問題而仍可容忍之最低値。因此，W B C値 (或嗜中性球，參照下文）可減少至W Η 0毒性3 - 4等 級（相當於每微升爲約1 0 0 0個WB C或每微升爲 5 0 0個嗜中性球）。 同樣地，根據本發明之較佳具體例，治療週期的持續 期及間歇期是依據監測嗜中性球之抑制百分比率來決定。 如此，治療週期之目標是要抑制週邊血液中的嗜中性球至 少約2 5 %。較佳的抑制率則介於5 5至9 0 %，然而， 亦可使用較高的抑制比率，且甚至效果更好。如上述下限 値係由對病患不會造成健康問題所容許之嗜中性球最低値 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） -14- 1283175 A7 B7 五、發明說明（12) 而定（參照上文）。 W B C及嗜中性球之最佳回復値係如同上述定義（至 少爲約4 0 0 0至8 0 0 0個/微升WB C或至少爲約 3 0 0 〇至6 0 0 0個嗜中性球之範圍）。 根據本發明之較佳具體例，病患於一理想的治療週期 中，所用藥物劑量至少每人每天每公斤體重給予1 · 2毫 克’較好至少每人每天每公斤體重給予〇 · 3毫克以利於 誘使白血球細胞漸進性及再生性的減少。根據另一較佳具 體例所使用的藥物劑量爲每人每天每公斤體重至少給予 0 · 5 毫克 D S G 〇 然而，用於皮下注射的劑量較好爲每人每天每公斤體 重0 · 0 1或0 · 05至0 · 2毫克之間，尤其在當此種 較低劑量可使W B C s /嗜中性球量達到最佳的控制及合 理的漸進性減少之情況時。 根據本發明之一具體例，兩個治療週期間之間歇期約 4至2 0天左右。然而，在某些情況下，兩個治療週期之 間歇期’需視白血球之回復與其他的臨床參數而決定縮短 或延長。兩個治療週期之間歇時間..較好爲1 〇天至5週之 間，特別以2週至4週之間爲佳。 根據較佳具體例，係依照以下流程：若W B C數目於 不到1 4天內降至每微升爲3 0 〇 〇個或更少時，該治療 週期要中止以及隨後的治療週期中，去氧斯波高林或其類 似物之劑量需減少（例如每天每公斤由〇 · 5毫克降至 0.25毫克）。當WBC數目於14天至20天內降至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝—— ------訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1283175 A7 B7 五、發明說明（彳3) 每微升3 0 〇 〇個或更少時，中止此治療週期’而隨後的 治療週期可給予相同的藥物劑焉.。當W B C數目並未於 2 1天內降至每微升3 0 0 0個或更少時，此週期需延長 至WB C數目達到預期値，最久可長達四週。根據該具體 例，兩個治療週期間之間歇期通常爲約1 4天。然而，一 旦於兩個治療週期之間歇期間有舊疾復發與病情加速之情 況，則新的治療週期可能要於前一週期終止後1 4天內開 始，但附帶條件爲其W B C値至少需再度達到4 0 0 〇個 /微升。 根據另一具體例，對於有生命危險性的病例與舊病復 發或病情加重之病患’可使用靜脈注射每天每公斤給予5 毫克（例如於3小時內緩緩注射）之劑量直至W B C數目 達到3 0 0 0個/微升或更少，或最久可給藥1 0天。此 治療週期之後則休息至W B C數目至少再度達到4 0 〇 〇 個/微升。最好兩個治療週期之間歇期爲約1 4天，但期 間有復發情況除外。當疾病達到控制時，可減少斯波高林 或其類似物之劑量而繼續週期治療。 根據本發明之另一較佳觀點’①S G或其類似物是用 於治療血管炎，特別是A N C A -關聯性血管炎。 亦發現與血管炎有關之所有臨床症候群皆能獲得改# 並消除。因此，意外地發現以D S G或其類似物或衍生物 治療2至6週期後可使疾病完全緩解，而且無急性或慢个生 疾病活性存在。相反的給予細胞毒性劑合倂類固醇之標$ 治療法，例如環磷醯胺與口服皮質醇（0 C S )會有很冑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·丨丨丨--I -訂-丨-丨-—丨-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283175 A7 ___B7 _ _ 五、發明說明（14) 的復發率，而且病症亦不會完全消除。而使用D S G或其 類似物或衍生物亦無毒性副作甩。 因此，依據本發明之較佳具體例，該治療係包括至少 兩個，較好至少3至4個上述之治療週期。於託多病例中 發現以典型的6至1.2個週期較佳。 根據本發明之另一具體例，係以D S G或其秦似物或 衍生物合倂其他本項技藝所習知，可有效治療此疾病之化 合物共同使用。於血管炎病例中，例如，可使用口服皮質 類固醇（〇C S )。另外亦發現，當根據本發明使用 〇C S合倂D S G治療時，其〇C S劑量可大大減低，例 如由每天1 6毫克降至每天約6毫克（相當於每天每公斤 體重爲0.02至約0.08毫克）。 同樣地，於各種自體免疫疾病病例中，亦可合倂使用 免疫抑制藥物如皮質類固醇。常用之劑量爲熟悉本項技藝 者所熟知者。 如上述之去氧斯波高林化合物其典型使用型式係製成 製藥上可接受之鹽。只要是藥理上可接受之鹽，不論是無 機酸或有機酸之鹽均可使用。較佳實例包括氯化物或鹽酸 鹽，尤其是三-鹽酸鹽。可接受之鹽其實例如 W〇9 9/0 3 5 0 4所揭示者，此處一倂作爲參照。 雖然以皮下給藥較佳，但亦可採用其他給藥方式。因 此，藥劑可製備成用於口服、靜脈注射、皮內、腹腔內、 i n t r a h e c a 1、眼內、眼睛、面頰、鼻、表皮、皮膚、局部、 吸入、肌內或直腸給藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-17- 1283175 A7 B7 五、發明說明（15) D S G及其相關化合物之臨床治療劑量爲每人每天每 公斤體重約0 · 0 1毫克至約、·1 0 0毫克’較好約每人每 天每公斤0 · 1毫克至5毫克，其中可給予單一或分開之 劑量。口服給藥時，可使用高達每天每公斤5 0. 0毫克之 劑量。 實施本發明時亦可使用D S G及相關化合物 '之消旋混 合物以及DSG或其類似物之正（+ )與負（一）之異構 物。 執行本發明之方法時，其藥劑可用於人類，亦可用於 其他哺乳類，例如猴子、狗、貓、老鼠等。 用於治療之藥劑可製成常見劑量型式，例如錠劑、膠 囊、酏劑或注射劑。上述劑量型式亦包含必要之載體物質 ，如賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、膨脹劑（例如甘 露糖醇）、抗氧化劑（如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉），或其 他必要或熟悉本技藝人士所習知或瞭解之有用添加物。賦 形劑及載體之實例揭示於W 0 9 9/0 3 5 0 4，此處一 倂作爲參考。 以下之實例係進一步說明本發明。然而，這些實例並 非用以限制本發明之範圍。

實例I 一患有韋格納氏症之3 5歲男性病患，儘管多年來歷 經各種型式之免疫抑制治療，但仍有病情加重與舊疾復發 現象。經組織學診斷爲A N C Α -關聯性之全身性血管炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I n ϋ n n n 一 -口，I 1_* 1_ I ϋ I I— I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1283175 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16) 。儘管該患者仍維持免疫抑制，但卻顯示有嚴重上呼吸道 不適。另亦發現有聲門狹窄而、需氣管造口、舌肉芽腫症、 鞍狀鼻缺陷、嘶啞、鼻竇炎、中耳炎伴隨聽障。該患者幾 乎已接受所有文獻上述及對血管炎有效之標準治寧。 亦即，該病患曾接受環磷醯胺（c Y C )與〇C S ( 口服皮質類固醇），而經4週後顯示有毒性肝炎、另外之 治療史包括阿硫匹靈（AZA)、霉酚酸莫提費（ Mycophenolate Mofetil) (MMF) 、ATG (抗淋巴球蛋 白）、MTX (氨甲葉酸）、：[VG (靜脈內免疫球蛋白 )及血漿減除術，並顯示有多次復發之情形。於D S G治 療前依B V A S判定其疾病活性爲1 2級。 D S G係日本東京之化藥股份有限公司製造之蓋珀麻 斯鹽酸鹽注射劑（斯潘尼定）（1 0 0毫克/小瓶）。該 配方中亦含有2 0 0毫克乳醣作爲不活性成份。凍乾之 D S G以生理食鹽水恢復原狀，經由皮下每天每公斤給予 0.5毫克共19天以上。於治療週期中，週邊血液之白 血球（WB C)數目由第一天之1 2 3 0 0個/微升降至 第1 9天的3 4 6 0個/微升。此時中斷D S G治療而白 血球數目在第3 3天回復至9 6 0 0個/微升。該治療並 無副作用發生。而白血球與嗜中性球數則定期監測。於治 療週期終止後，上述値於短期內達到最低點，然後以幾乎 可預料之方式回復。 第二個D S G治療週期開始於第3 3天，且持續由皮 下給予DSG直到第5 2天（WB C數目3 5 0 0個/微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19- 1283175 A7 B7 五、發明說明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）。於自第52天至第65天（WBC數目11500 個/微升）之治療休息期之後/第三週期自第6 6天開始 實施至第8 5天（WB C數目分別爲1 2 0 0 0以及 3 8 0 0個/微升）。 嗜中性球於治療週期中止時，通常爲2 0 0 0個/微 升至3 0 0 0個/微升之範圍，而當下一週期開4始時，其 値會大於4000個/微升。 第一個治療週期與白血球（leucocytes )，淋巴球及嗜 中性球之値示於第1圖。其陰影部分對應於第一個週期（ 即D S G給藥期間）。 隨後追縱期之B V A S (伯明罕血管活性評分）示於 第2圖。 經D S G治療之最初兩個週期後，患者之臨床情況顯 著改善。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三週期後，由臨床診斷及BVAS ( = 0 )決定其 疾病徵候已完全消除。此外，患者所接受之類固醇可逐漸 由初始之1 6毫克甲基-去氫皮質脂醇（相當於每公斤體 重0.2毫克）降至6毫克（相當'於每公斤體重0 · 0 8 毫克）。於所有治療週期中，均無DSG之不良副作用發 生而且此藥物有相當之容許範圍。而在過去無復發現象產 生是不可能的。 綜上，本實例顯示週期性使用D S G治療甚至對難以 治療之病患亦極爲有效。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 1283175 A7 B7 五、發明說明（18) 實例Π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一患有A N C A -關聯性聋身性血管炎之5 0歲高齡 女性患者，其中牽涉週邊神經、腎臟、腸及眼。經組織學 及免疫學診斷確定爲A N C A -關聯性之全身性血管炎。 該患者顯示有多重性單發神經炎伴隨癱瘓、腎小球腎 炎壞死、耳膜炎及癲癇。她亦曾接受包括C Y C>0 C S ，AZA與MMF之多種治療，並經常復發。 因此，如實例I所述，由皮下給予DSG (每天每公 斤0 . 5毫克）。 此二治療週期分別爲1 4天及2 1天，於白血球數目 爲3000 - 4000個/微升（嗜中性球數目2 000 一 3 0 0 0個/微升）時中斷治療。期間定期監測白血球 與嗜中性球數目。隨後之治療週期始於白血球數目超過 4 0 0 0個/微升，而嗜中性球數目超過3 5 0 0個/微 升。 最初，其B V A S評分爲1 9級者，甚至僅經兩個治 療週期後，疾病徵候完全消失其B VA S評分=〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 隨後追蹤期之B V A S (伯明/罕血管活性評分）示於 第2圖。 實例瓜 使M R L / 1 p r小鼠罹患似全身性紅斑性狼瘡（ 5 L E )之疾病。該疾病之特性爲巨大淋巴腺病變、對本 身抗原形成抗體、以及腎小球腎炎。因此，這些小鼠可提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 1283175 A7 B7 五、發明說明（19) 供良好之自體免疫疾病模式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雄性M R L / M p J — 1r / 1 p r小鼠係得自日 本查理斯河（Charles River Japan )(阿蘇吉（Atsugi ) ，神奈川，日本）。將這些小鼠維持於特定之無菌條件下 〇 D S G之獲得及製備係依據實例I所述。 ‘ 自第13週給予DSG治療至第20週（58天）： (A)每天每公斤由靜脈給予1·5毫克劑量或 (B )於3個爲期1 0天之治療週期中每天每公斤靜 脈注射1 · 5毫克DSG，而於第一及第二治療週期結束 後，分別停止給藥（不給予D S G ) 1 4天。 各治療組（A及B )包含1 〇隻小鼠。對照組之 M R L / 1 p r小鼠（1 〇隻）則給予食鹽水。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於實驗末期（第59天），依據尼蒙托（Nemoto )等 人，抗生素期刊（^.Antibiotics) 1 9 9 0 年，1 5 9 0 -1 5 9 1頁之敘述測定淋巴結重量、抗DNA血淸値及 BUN (血液尿素氮）。於A及B組，其週邊血液白血球 之値爲約6000個/微升，與對照組之1 8 0 0 0個/ 微升相比較均明顯減少。 然而，根據本發明治療之B組小鼠，與A i且相比較， 其中腸、腋窩、肘部、鼠蹊部、下顎骨與腸胃之淋巴結之 重量更明顯的減少。另外，B群之B U N與抗D N A血淸 値與A組相較，亦顯著較低。 因此，根據本發明於自體免疫疾病之早期’給予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -22- 1283175 ____ B7__ 五、發明説明（2〇) D S G，並且在抑制似S L E疾病之發展方面更具效果。 更令人意外地是，B組中所給予D S G之總劑量幾乎只有 A組之半量。 圖式簡單說明 第1圖說明第一個D S G給藥治療週期期間淋巴球、 嗜中性球及白血球之數目。 第2圖說明隨後追蹤期間B V A S之評分結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23-

Claims (1)

1. [283175 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2A : 公告

   第89 1 097 80號專利申請案 中文申請專利範圍替換本

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.一種用於治療及/或 自體免疫疾病之組套，其包含 藥學組成物包含有效含 deoxyspergualin)或其類似物 或多個治療週期分別進行投服 W B C )含量降低（抑制）達 2 .如申請專利範圍第1 皮下給藥。 3 .如申請專利範圍第1 治療週期所投服之每組劑量係 血球（WBC)含量介於1〇 之範圍內。 4 .如申請專利範圍第3 週期所投服之每組劑量係有效 (WBC)含量介於2500 圍內。 5 .如申請專利範圍第4 週期所投服之每組劑量係有效 (WBC)含量介於3000 圍內。 民國96年3月28曰修正 預防過度反應性發炎疾病和 多組劑量之藥學組成物，該 量之去氧斯波高林（ ，其中該多組劑量係於2個 以達到周邊血液中白血球（ 至少2 0 %。 項之組套，其中該劑量係經 或2項之組套，其中於每一 有效地使病患周邊血液中白 00 至 5000/// 1 血液 項之組套，其中於每一治療 地使病患周邊血液中白血球 至5000/// 1血液之範 項之組套，其中於每一治療 地使病患周邊血液中白血球 至4000/// 1血液之範 (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1283175 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中於每一 治療週期所投服之每組劑量係有效地使病患周邊血液中嗜 中性白血球含量介於5 〇 〇至4 0 0 0/# 1血液之範圔 內。 7 ·如申請專利範圍第6項之組套，其中於每一治療 週期所投服之每組劑量係有效地使病患周邊血液中嗜中性 白血球含量介於1 〇 〇 〇至4 〇 0 0/// 1血液之範圍內 〇 8 ·如申請專利範圍第7項之組套，其中於每一治療 週期所投服之每組劑量係有效地使病患周邊血液中嗜中性 白血球含量介於2 0 0 0至3 0 0 0/// 1血液之範圍內 〇 9 ·如申請專利範圍第1項之組套，其中於每一治療 週期所投服之每組劑量係有效地降低（抑制）周邊血液中 WBC含量達50至80%。 1 0 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中於每 一治療週期所投服之每組劑量係有效地降低周邊血液中嗜 中性白血球含量達至少2 5 %。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之組套，其中於每一 治療週期所投服之每組劑量係有效地降低周邊血液中嗜中 性白血球含量達5 5至9 9%。 1 2 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中劑量 中所投服之去氧斯波高林或其類似物之含量係爲〇 . 1至 5mg/kg /天。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 - 1283175 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 3 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中該過 度反應性發炎疾病係血管炎。 1 4 ·如申請專利範圔第1或2項之組套，其中該過 度反應性發炎疾病係與A N C A有關之血管炎。 1 5 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中該自 體免疫疾病係膠質病變、血管炎、關節炎、肉芽腫症、器 官特異性自體免疫疾病，諸如克隆氏（Morbus Crohn )症 、潰瘍性結腸炎及G v H D者。 1 6 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中該去 氧斯波高林或其類似物係活性立體異構物。 1 7 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中該去 氧斯波高林係1 5 -去氧斯波高林。 1 8 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其係用於 經口、靜脈內、皮內、腹腔內、intrahecal、眼內、經眼 、經頰、鼻內、表皮、皮膚、局部、吸入、肌內或直腸投 藥。 1 9 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中該藥 學組成物係調製成蓋珀麻斯（Gusperimus )鹽酸鹽製劑。 2 0 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中去氧 斯波高林係具有下述之化學式： 〇 〇 4人〆A、人人 CH3 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3 - C H (OH) 1283175 as B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 其中：A爲單鍵、一 CH2 —、一 CH2 —〇一、 -CH2 — NH — 、 一 rw 一 、一 CHF — 或 CH —(〇CH3) —;且 η 爲 6 或 8° 申請專利範圍第1或2項之組套’其中去氧 •如 斯波高林係具有下述之化學式： ΝΗ 〇

   (CHZ), 其中：n爲6或8;A爲單鍵、一CH2_、 一 CH (〇h) — 、一 CHF — 、 一 CH —(〇CH3 ，(CH2,n 丨丨 Η ---------— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -C Η NH —或一 CH2 — 〇 -及其加成鹽類 2 2 ·如申請專利範圍第1或2項之組套，其中介於 治療週期之間的預定時間間隔係1 0天至5週。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之組套，其中介於治 療週期之間的預定時間間隔係2至4週。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之組套，其中介於治 約 係 隔 間 間 時 定 預 的 間 之 期 週 療 天 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------^ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210><297公釐）