HU228843B1 - Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases - Google Patents
Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU228843B1 HU228843B1 HU0200354A HUP0200354A HU228843B1 HU 228843 B1 HU228843 B1 HU 228843B1 HU 0200354 A HU0200354 A HU 0200354A HU P0200354 A HUP0200354 A HU P0200354A HU 228843 B1 HU228843 B1 HU 228843B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- treatment
- use according
- cycle
- days
- peripheral blood
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 88
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims description 15
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 claims description 12
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004820 blood count Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 34
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006354 carbonyl alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya dezoxi-spergualin (DSG) alkalmazása gyógyszer előállítására, amellyel hiperreaktív gyulladásos betegségek és autoimmun betegségek kezelhetők és/vagy megelőzhetők, és a kezelés ciklusokban történik.
i
Mit o
o ** « : ' * < ΐ ! V ί ? 7 ·’ »..* *.··
ÍS-.»EZOXJ-SPIRGUALJN: ALKALMAZÁSA HITERREAKlIV GYULLADÁSOS BETEGSÉGEK ÉS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KEZELÉSÉRE
A találmány tárgya dezoxi-spergualin vagy analógjai alkalmazása gyógyszer előállítására, amellyel hiperreaktív gyulladásos betegségek, pb. érgynlladás, és autoúnmu» betegségek kezelhetők,
A hipeíTeaktiv gyulladásos betegségeket aa jellemzi, hogy a test hsperre&gái nem speeiSkas· ingerekre, nem szabályozóit gyulladásos reakcióval. Bt a gyulladásos reakció (hiperrnktóvítás) okoz olyas patológiai változásokai, amelyek a betegség bekövetkezéséhez ás krónikussá válásához vezetnek. A definíció és a hiperreaktív .gyulladásos betegségek példái tekintetében utalunk a 0 673 646 sz. európai szabadalmi leírásra. A vasakulltisz (érgyulladás) a hiperreaktív gyulladásos betegség egy példája.
•Az érgynlladás nomenklatúráját és a definíciókat tekintve· konszenzus alakult ki -(Jennette és tsaí, 1994, „Nomenclature of systemio vasealstídes. Propestd of an iníemational eonsensns coafercace^ Arthritis and .Khemsaüsxn, 37,1S7-92). Ezen nomenklatúra szerint a őrgyuiladás különböző formái közötti különbség elvben jellegzetes vonások felismerésével befolyások éredény méretétől függ, tgy az érgyulladás, magában foglalja a kis éredény érgyulladást (Wegener gmtulcnxatozás, Churg-Strauss szindróma, mikroszkópikns poiiangiíisz, Heaoch-Schiktleb fele- purpura, esszenciális kríegiobutfoémiás angíitisz), a középső mérető véredény érgyulladást (kötőn leukocitoktasztikus angístisz) és a nagy véredény érgyulladást (pobarteritlsz nodosa,. Kawasaki betegség, oriásseji (íeroporális) mteritbz, Takayása nrforiíisz). A szembeötlő vonásokat megtaláljak a következő irodalomban: „Oxford Texíboek. ef Climcál Nepltrology”, 2. kiadás (1998), 2. kötet, 4.5. fejezet, 880. o,, 1. táblázat az osztályozás rövid felsorolásával.
Az érgyfoiadás klinikai megjelenési formája igen eltérő: primer betegségként fordulhat elő vagy más betegségekkel együtt; és egyetlen páciens kölönbözö mérető véredénysi lehetnek érintve. Az «biológia és patogenézls az érgyuiladásban szenvedő páciensek túlnyomó többségénél ismeretlen.
Felfedezték, hagy a betegségek bizonyos spektruma antóneutrofd citoplazsnikos (sejtplazma) antitestekkel kapcsolatos, melyeket ANCA-ask nevezünk. Mostanra világossá vált, hogy nem csak a Wegener-fole granoiomatózissal kapcsolatosak, de szoros kapcsolatban vannak a mikroszkopikus pofonig Í bisszel és a vesére korlátozott érgyuUadással (azaz az izolált lokális nskrotizáió (elhalást okozó) gomeredonephritisssel), bár esek a leietek heterogénebbek, must a Wegener-féle gmuuloma-tőzrsbau.
Az sutohntnun betegségeket hamorális, komplement vagy sejt által közvetített immunitás jellemzi a test saját szövőiéivel szemben, ann klinikai abnormalitáshoz vezet. Ezek a szövetek lehetnek allogmftok és xenograftok is, és a gmft-versus-host betegség (GvHD) autoimmun betegség a jelen találmány vonatkozásában. Autoimmun betegségek a következők: kollagén betegség, vaszktihúdísz, artritísz, gT&nnlomatózis, szervspecífikos autoimmunopátiák, pl. Morbus Crohn, fekélyes kolitisz és GvRD, Sok betegség esetében a betegség molekuláris okaként legalábbis feltételezik az autoimmun mecís&niznsnst, A humán sutoanmw betegség számos állati modellje létezik, és ezeket használják a lehetséges kezelések tesztelésére. A találmány szerint kezelhető betegségek közé tartoznak az immunrendszer rosszindulatú megbetegedései ís, pl. krónikus immnso-proidérativ szindróma, monoklonális gsmmopáöa, Morbus Hodgkin és Non-Hodgkin-Limfömn és krónikus burjánzó CD8sejtbetegség. A találmány szerint kezelhető betegségekhez tartoznak az alábbi irodalomban említett betegségek; Peter/Pichier, „Rlínísehe Immunológia’’, 2. kiadás, Inban & Sehv-arzenberg, 1996, X-XIV.o, (Teii C Klinik),
Sok. hiperreaktiv gyulladásos betegségre és autoimmun betegségre használt terápiát nem kielégítőnek keli .Aktaszám: 95148-2893 KY/hzs φ «ΦΦ* ΦΧΦΦ ♦ * * φ ΦΦ X * ♦»«» φ φ φ φ ΧΦΦ φ» iekinteríi. Sok esetben ez a használt gyógyszerek súlyos mellékhatásainak következménye·. így példéní a hiperreaktiv gyulladásos betegségek, pb Álzheimer kér, hasnyálnnrigygyulladás és ssepszis esetében nincs megfelelő kezelés.
Az érgyulladás kezelésére kezdetbe» megkisérelték alkalmasai az orális kortiiioszteroidokat (ÖCS). Később a S2áerojd~rezíszi«as betegség esetés eíklofoszfamidot adagoltak. .A Wegener--féle grantdomatózls, azaz az érgyallaáás egy formájába» standard kezelésére cikloíoszíaatidot (CYC) és orális kortikosztereidokat (ÖCS) kombináltak. Különböző terápiás szereket alkalmaztak, pl. pred»feotó»t és cikloíoszíamldot vagy azatioprini, az „Oxford Textbcofc fór Clmieal Nephrology” §80. oldala szerint (lásd í'exst)..
Ezek a terápiák azonban súlyos hátrányokkal rendelkeződ^ ideértve a viszonylag magas számú ferápiareziszlens esetet, a jelentés visszaesést arányt és a mellékhatásokat. így például a CYC-vel történő hosszú távú kezelés súlyos gyógyszerrel kapcsolatos morbiditás és atortaföás rizikóját hordozza. Néhány páciensnél még rövid távú dklo&szíámírios kezelés is kézzel fogható CYC toxieháshoz vezet, pk velő szuppressztó, toxikus májgyulladás vegy vérzéses oisztitisz vagy másodlagos rák.
Hasonlóképpen, az auhtinmaun betegségek hatásos terápiája, amely kevés vagy semmilyen mellékhatással «áruját. Igen ritka vagv legtöbb esetben nem ís létezik.
Ezért folyamatosan szükség van a hipsrreáktiv gyulladásos betegségek és autoimmun betegségek jobb kezelést módszereire.
Váratlanul azt találtok, hogy a 1 S-dezexs-sperguaiio (DSG) vagy analógjai ige» hatásosak hiperreaktív gyulladásos betegségek kezelésénél és autoimmun betegségek kezelésénél, ha kezelési ciklusokban végezzük a kezelést.
A DSG a spergnalin szintetikus származéka, mely utóbbi .SooííVío' feíetOsporus-ból izolált lenuészetes termék. .Eredetileg leírták, hogy aotítuusor hatása vas, majd utóbb immnnoszuppresszáss tulajdonságokat találtak a kísérleti transzplantáció sorát:. További vizsgálatot végezvén azt találtuk, hogy a DSG sok transzplantációs kilökődést állati modellen immnoszuppresszáns hatást, mutat Klinikai humán transzplaftiáclöhöz a DSG kezelés biztonsága és hatékonysága bebizonyosodott olyan pacienseknél, akiknél veseátültetést végeztek. Ezen tóval a DSC immnsoszuppresszáns hatást mutatott autoimmun betegségben szenvedő állati modellen (C. Odaka és ísai, Imsnunology, 95, 370-37Ú, 1888) és hipsrreaktív gyulladásos betegségek esetében (EE-0 673 Ő4ö sz, .szabadalmi l«irás).
A találmány szerint új módszerrel előzzük, meg. stabilizáljuk vagy idézzük elő a hiperreaktiv gyulladásos betegségek csökkenését, ideértve az érgyulladást és az autoimmun betegségeket. A módszerrel gyógyászatiba hatékony mennyiségben adagoljak a 15-dezoxi-spergualiut vagy származékait vagy analógjait olyan emlősnek, amelyik ilyen kezelést igényel, kettő vagy több kezelési cikluson keresztól,
A fent definiált autóimmá® betegségekhez tartoznak azon betegségek is, amelyekben az nmramnás allografrekoa vagy xenogratiokon levő szövetek összetevőire irányul, és így idetartozik a graft-versus-host betegség (az átültetett szövet rsiskciöja íí befogadó szervezettel szemben) (GvHD),. idetartoznak azok a betegségek is, amelyekben a paiogenézisben autoimmun mechanizmus játszik szerepet.
Az EE-ö ő?3 Ö4ő ss. szabadalmi leírásban híperrcshtív gyulladásos betegség kifejezés szerepel. Az ilyen hipeoreaktiv gyulladásos betegségek egyik példája az érgyulladás, detiuíeióját lásd fest és az „Oxford TexJbook of Clinicai Nephrology”, I89§, 4.5, fejezetében (lásd fent), és temette és fsai, 1894, ^ornenotemm of systesnie vascstiítides, Froposal of an Istematlooal consensus cotsference”, Arthritis and Rlteuntatism, 37, 187-92 iroda3 Φ*Μ φ *** Φ lomban. Az immunrendszer rosszindulatú betegségei is kezelhetők a találmány szerint (PetekTíshler, lásd fent).
A megelőzés kifejezés a találmány szerint a betegség kifejlődésének vagy előrehaladásának teljes vagy részleges gátlására utal.
A betegség súlyossága és az enyhülése klinikai megítéléstől függ elsősorban. Ezen kívül az érgytnladás súlyosságát rendszerint Birmingham érgyulladás .aktívaás pontokkal definiáljuk (BVAS) (Lnsgnaal és tsai, Baihleres Clin. Rheun-atoi. (199?) 11(2); 423-446).
A jelen találmány szerint megelőzhetjük, stabilizálhatjuk vagy enyhhhetiük a biperreáktlv gyulladásosbetegségeket és aniohmmm betegségeket.
A találmány szerint ezen betegségek kezelésére különféle ímyagokai használhatunk. Előnyösen 15dezoxi-sperg'ualbk (DSC) és analógjait alkahnazhaíjuk. Analóg kifejezésen a. DSG és spergaatin származékai; és hasonló vegyületeket értjük. Ilyen vegyületek, melyek a találmány szerint alkalmazhatók, szerepelnek többek között a következő szabadalmi leírásokban: EP-0 7Θ1 817, EP-ő 669 316, EP-ö 600 762, EP-Ö 212 6Ö6, EP-Ö 213 526, EP-Ö 347 824, ΕΡΌ 105 193, EP-ö 241 797, BP-181 592, WO94/Ö414, W09ŐZ24579, EP-0 743 300, EP-0 765 866, EP-0 349 297, WÖ99/035Ö4 és a 35 öő 330 sz, német szabadalmi leírás.
Különösen, de nem kizárólag alkalmazhatjuk az fí) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése 4-12 szénatomos alkiiénosoport, előnyösen. 6-10 szénatomos alkíléncsoport, vagy méta- vagy para-mono-dialkiién-íenil-csoport szubsztituens, amely az alkiléncsoporlban összesen 2-5 szénatomot tartalmaz fS), előnyösen 2-4 szénatomos, és
X jelentése 1-5 szénatomos alkiiéncsoport, előnyösen 1-3 szésraiomes alkíléncsoport, amely az alfa- vagy béta-helyzetben hidroxil-, metoxi- vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazhat ssnbsziimessként, vagy NH-X-CO- vagy aaáöosav-marstdék, különösen Gly, L-ffis, L- és D-Ser, gamma-ABA vagy BL-HABA.
Előnyösek továbbá a (11) általános képletű. vegyületek, ahol
A jelentése vegyértekvonai, -CHr, -Cfh-O-, -Cfí2-NB-, -CH-(ÖH)-, -CHP- vagy -CH-fOCEl?)-; és n értéke 6 vagy 8.
Előnyösek továbbá a (lllj általános képtető vegyületek, ahol n értéke ő vagy 8:
A jelentése vegyértékvonal, -CEG-, -CHfOH}-, -CBP-, -GH(GCHj)-, -CEhNH- vagy -Glh-O- és addiciós sói.
Két: speciális hasznos DSG-származék, amely (IV) és (V) képlett) 15-dezoxispergusha, előállítási eljárását megtalálhatjuk a 4 518 532 és 4 525 299 sz. szabadalmi leírásban, valamin;, a 4 851446 sz. US A szabadalmi leírásban szerepel az immuno-sznppresszáló módszer, arai abból áll, hegy IS-dezoxi-spergnahní és hasonló vegyületeket adagolunk.
Előnyösen a találmány szerint a BSO-t vagy analógját vagy származékát szubkután adagoljuk. így váratlanul azt találtuk, hogy az egyéb szokásosan alkalmazott immrmo-sznppresszánsoktől eltérően a BSQ-t szubkután. injekcióval is adagolhatjuk helyt komplikációk, nélkül, és hatásosan érjük eí rövid időn belül a sriszten&was hatásos koncentrációt, Bz az adagolást mód könnyű és hatékony, és ez annál meglepőbb, minthogy a. Gusperimus-hiáiOklorid használati utasításán (Spanldin injekció, Nippon Ksyaku Co. Ltd., .lapán) tníravéaas infúziót javasolnak 3-őrás periódus alatt
A találmány szerint a DSG vagy analógja segítségévei történő kezelést két vagy több cikluson keresztül hajtjuk végre. Az egyik kezelési ciklus egymást követő napokon adagolja a DSG-t vagy analógiát. A kezelési » Φ*χ ·»*.♦ ciklus magában foglalja az egymást kővető adagolási sorozatot, legalább kettőt, ahol két egymást követő gyógyszer adagolása közötti idóperiódus 24 bornál kevesebb vagy 24 óránál főbb, pl, 48 óra, amennyiben ez a két egymást követő adagolás egy blokkot vagy ciklust képez, amelyet a következő kezelést ciklustól vagy blokktól egy olyast idóperiódussai választunk el, amely lényegesen hosszabb, mim kei egymást követő adagolás közötti Időperiődus egy kezelést cikluson belöl. Azonban az utóbbi időperíódus előnyösen rövklebb, mint 48 óra, különösen előnyösen 12 és 24 óm között van.
Meglepő módon azt találtok, hogy ba a kezelési ciklusok sorozatút közbenső fázisokkal megszakítjuk, melyek során nem adagolunk gyógyszert, ez hatásosabb, mint ha folyamatosan történne az adagolás, azaz nem ciklusokban. Feltételezzük, bogy bár a találmány nem korlátozódik elméleti mechanizmusra, hogy a több ciklusos kezelés haladó immimomoduláclös hatást eredményez az immunsejt populációkra. Ezt ismételt kinyeréssel (progenítor sejtekből maturáeiéval és differenciálódással) és a szabályzó vagy rendesen szabályzóit sejtpopulációk kiválasztásával lehet elénk. A patogenézisben közvetlenül vagy közvetve szerepet játszó sejtpopulációkat elbmsálh&tjuk, vagy ezen. ismételt modulációk: folyamán másképpen inaktiváifeatjuk,
A találmány szerinti előnyős változat szériát egy kezelési ciklus legalább 5 napig, előnyösen legalább kb, 7 napig, még -előnyösebben legalább kb. 10 napig, és különösen legalább kb. 14 napig tart. Az utóbbi időperiödus előnyös abból a célbői, hogy biztosan vaiamerrnyi aktivált érett sejtet és valamennyi ezalatt a periódus alatt érő sejtet befolyásoljunk. Az előnyős változat szerint a kezelési ciklus kb, 18-21 napig tart, azonban hosszabb ciklusok is használhatók.
Egy másik előnyős változat szerint minden kezelési ciklussal 3.0ÖÖ - 4.000/μ1 fehérvérsejtet célzunk meg a perifériális vérben. így a páciens fefeérvérsejtszámát mtiuszeriíeo határozzuk meg, és nyomon követjük a fehérvérsejtek számának csökkenését. Amist a fehérvérsejt szám lecsökken l..ö0ö-5.ÖÖ(kpl-re, előnyösen 2,500ő.OOO/pl-re, különösen 3.000-4.öOO/pl-re, abbahagyjak a kezelést, hogy elősegítsük, hogy a fehérvérsejtek koncentrációja legalább visszatérjen a kb. 4,Öóö-8.ö00/pl-re.
Meglepően azt találtuk, bogy a kezelés hatékonyságát oplönalizálhatjuk Is, ha a granttlocöák szinijéi követjük nyomon, és különösen a neutrofrlek színijét (a fehérvérsejteken kívül vagy azok helyett) a páciens perifériás vérében, és beállítjuk a kezelési ciklusok időtartamát és a ciklusok közötti fázist, Egy másik előnyös váltósat szerast a páciens neutrofll szárnál rnintszeröen határozzuk meg, és nyomon követjük a neutrorilek csökkenését, A számokat vérminta teljes vérszámábol (hemogram), az eritrocifák, leukociták (WBC), tromboctták és redkufecit&k számlásából,, valamint a differenciális vérszámláíásbőí határozhatjuk meg és úgy kapjuk, hogy a verkenetbeo levő ISO, magokat tartalmazó sejteket számláljuk (standard módszer található a Pschyrembel, „Klimsches Wörterbuch, de öruyíer, 196. és 32ó,o, irodalomban), Ha a szint kb. 500-4.ÖÖ0/pl véere esik, előnyösen 1,000-4,ÖOÖzpl vérre, különösen 2.ÖÖ0-30ό0/μ! vérre, akkor a ciklus befejeződik. A perifériás vérben a límfociták .szintje (T- és B-sejtek) is csökken, de kisebb mértékben. Hagyjuk visszatérni a neutmSlek koncentrációját legalább kb. 3.ÖOO-Ó,6öO/pl~re, mielőtt elkezdjük az. őjabb ciklust.
Ily módon meglepően azt találtuk, hogy a fehérvérsejtek számának csökkenése és visszaélte, és különösen a neutrorilcké a páciensek perifériás vérében előnyösen használható a ciklusos kezelés -optimalizálási paramétereként. Ez a korreláció azt jelezheti, hogy ezek a sejtpopulációk közvetve vagy közvetlenül (szabályzó mechanizmuson keresztül) kapcsolódnak a patogenézíshez, azonban es a feltételezés nem korlátozza a jelen találmányt.
Megjegyezzük, hogy a korábbi Irodalomban a DSO-vel vagy analógjaival előidézett leukocítopénss a ί Φ « X fc gyógyszer káros mellékhatásaként szerepek. Ezzel ellenkezőleg a találmány szerint leukoekák szabályzása és definiált csökkenése, különösen a seotroSI szfeulálásokban a cél, és ezt hasznosítjuk, és meglepő módon azt találtuk, hogy ezekkel a paraméterekkel optimalizálhatjuk a híperreákisv gyulladásos megbetegedések és autoimmun betegségek multiciklwos kezelését.
Ismeretes, hegy a Fehérvársejtek és nentrofilek szintje páciensről páciensre változhat így a találmány szerint a kezelési ciklusok időtartamát és intervallumát a fehérvérsejtek (WBC) százalékos gátlásénak vagy a neutroíilek százalékos gátlásának megfelelően követjük nyomon és határozzuk meg. A találmány előnyös megvalósítása szerint a kezdési ciklus célja a WBC szint legalább kb, 28 %-os csökkentése (gátlása). Más .szóval, a ciklus végén a WBC mindössze 30 %-a vagy ennél kevesebb marad. Előnyös, ba a WBC gátlása kb. 50-88 %~ os. Használhatunk max.. 95 %-os vagy még magasabb gátlást arányt, és ez. még előnyösebb lehet, ha a WBC megmaradó szintje nem kritikus a páciensre nézve. Más szóval, előnyös a WC szint komoly csökkenése, az alsó határ olyan WBC szint, amely még. egészségügyi problémák okozása uélfeűl tolerálható, ily módon a WBC szintjét (vagy a neutroffkte„ lásd alább) 3-4 WHO íoxieitssi fokra csökkenthetjük, ami megfelel kb. 1000 WBC/ul-uek vagy 500 neuiroísl/pl-nek.
Hasonlóképpen, a találmány egyik előnyös változata szerint a. ncuírofilek százalékos gátlását nyomon követjük, hogy a kezelési cíkfesok időtartamát es Intervallumát meghatározzuk. Így egy kezelési ciklus célja lehet a perifériás vér neutrofíl szintjének legalább 25 %-os gátlása. Előnyös gátlási arány 55-90 % között van, azonban használhatunk ennél magasabb gátlást arányt, és ez még előnyösebb is leket. Mint Fent említettük, az alsó határt a tolerált neutsoűlek minimális· szintiével határozzuk meg, amely a páciensnek nem okoz egészségügyi problémát (lásd fent).
A WBC-k és neutroSiek előnyös visszanyeréséi fent megadtuk (legalább kb. 4.888 - 8.080 WBC/ul vagy legalább kb. 3,080 - 6.Ö00 aeuhofiFpl).
Egy előnyős változat szerint legalább 0,2 mg/testsöly kg az előnyős dózis naponta, előnyösen legalább 0,3 mg/leslsúly kg/nap, ez előnyős: lehet a páciens fehérvérxejtjemék progresszív és reprodukálható csökkentéséhez egy ésszerű etklnsldöa belől. Egy további előnyős változat szerint legalább 8,5 mg DSG/testsuiy kg dózist használunk.
Előnyös lehet, azonban 8,01 vagy 8,05- - 8,2 ragriesísúly kg/nap dózis szubkután adagolást!, különösen olyan esetekben, amikor az ilyen alacsony dózis jobban, kontrollálható és és mérsékelten előre haladó WBC/neutrofíl csökkenéshez vezet.
Egy előnyös változat szerint a kezelést ciklusok közötti idóperiódss 4-20 nap. Bizonyos esetekben azonban a fehérvérsejtek visszaadásának és .az egyéb klinikai paramótmekoék a függvényében a kőt kezelési ciklus közötti idöperiódas- lehet rövidebb vagy lényegesen ltosszsbb, A két kezelést ciklus közötti közbenső időszak előnyösen 18 naptól 5 hétig, különösen 2-4 hétig tart.
Egy előnyős változat szerint a kővetkező eljárást követhetjük: ha a WBC szám 3..880/pí~re vagy esnél kevesebbre ©sekken kevesebb mint 14 nap alatt, a ciklust befejezzük és a ttezox^spergaalm vagy analógjai dózisát a kővetkező kezelési ciklusbnn például 8,5 mg/kg/nap-ról 8,25 mg/kg/nap-ra csökkentjük. Amennyiben a WBC szám 3.8(M)/ul~re vagy ennél kevesebbre csökken a kezelési ciklus 14. és 2 ·. napja között, a ciklust befejezzük és a kővetkező kezelősí ciklust ugyanilyen dózissal: végezzük. Abban az esetben, ha a WBC szám nem csökken 3,088/pÍ-re vagy kevesebbre a ciklus 21, napján, a ciklust addig hosszabbítjuk meg, ameddig az ilyen WBC számot el nem érjük, maximum legfeljebb 4 hétig. A két kezelést ciklus közötti intervallum általában kb.
ntsp a találmány szerint. Azonban fess egy visszaesett vagy megeövekedett betegség aktivitás lép fel a két kezelési ciklus közötti intervallumban, .akkor az új; kezelési eiklttst kevesebb mist 14 napon belül lehet újrakezdeni az előző ciklus- befejezésétől számúvá, azzal a megkötéssel, hogy újra elérünk legalább 4.6Ö0ŐE WBC számot.
Egv alternatív .megoldás szerint, amely életveszélyes esetekben -előnyös lebeg és olyan pácienseknél, akik visszaesők vagy a betegség súlyosan előrehaladott állapotú, kb, 5 mg/kgfoap dózist használunk intravénásán, pl- egy 3-őí'ás lassú infdziővtd, ameddig, a. 3,S0ö/pi vagy ennél kisebb WSC számot -el nem érjük, vagy maximum lö napig, Á kezelési ciklus után.-egy pihenő- következik, amíg a 4.ÖÖÖ WBC/μΙ-ί újra el nem érjük, A két kezelési ciklus közötti előnyős mtervallmn kb. 14 nap, hacsak az intervallumon beiül egy visszaesés be nem következik. A ciklusos kezelést csökkent spergnslin vagy analógjának dózisával folytathatjuk, amfct a betegség legyőzése bekövetkezett.
Egy előnyös változat szerint DSG-t vagy asmlógját használjuk érgyulladás; kezelésére, különösen .ANCAval kapcsolatos érgyuhadásnák Azt találtuk, hogy a klinikai tünetek egész- komplex tartománya, amely az érgyulladással függ össze, válik javllhatóvá, vagy elimioáiható. így meglepően azt találtuk, hogy 2-6 kezelési ciklus után, melyet. DSG-vel vagy ansEdógjávaí vagy származékával végzünk, teljes javulás következett be, minthogy nem volt jelen akut vagy krónikus betegség. Ez ellentétben van a smeroidokkaí kombinált chotoxikus szerekkel végzett, standard terápumál megfigyelt magas visszaesést aránnyal és aem teljes javulással, pl, cikloioszíamid és- orális korílkoidnk kombinációja esetén. DSG vagy analógja vagy származéka alkalmazásakor toxücus mellékhatás asm lépett lel.
így égy -előnyős változat szerint a kezelés legalább kettő, előnyösen- legalább három vagy négy kezelési ciklusból áll, amint fent kifejtettük. Sok esetben azt találtuk, hogy rendszerint 6-12 ciklus előnyös.
A találmány egy másik változ&ts szerint DSO-t vagy analógját vagy származékát használjuk más, irodalomból ismert, a kezelendő betegség kezelésére- hatásos vegyülettel kombinálva, Érgyulladás esetén például orális kűrtikoszteroidokat (ÖCS) használhatunk. A2t is találtuk, hogy ha az OCS-t a találmány szerinti DSG kezeléssel egyidejűleg alkalmazzuk, lényegesen csökkenthető az ÖCS dózisa, pl. 16 mg/nap-ről kb, 6 mg/napra, ami megfelel kb. 0,02 --0-,08 mg/testsúly kg/nap-nak.
Hasonlóképpen, a különböző autoimmun betegségek esetében immunoszuppresszáns gyógyszerekkel, pl, kortikoszteroádokkal képezett kombinációt haszitálhatunk. A szokásosan alkalmazott dózis a szakember számára nyilvánvaló,
A fent megadott dezoxi-spragnatín vegyületeket győgyászatilag elfogadható- -só formájában is alkalmazhatjuk, Báronlyen saervetlexs vagy szerves savval képezett sót használhatunk, amennyiben farmakológiailag -elfegaábató-. Előnyösek pl. a klorid vagy hidroklorid sók, különösen a trihldroklorld só. Elfogadható sókat találhataik a WO 99/63 564 sz, nemzetközt közzétételi iratban.
Bár előnyős a szubkután adagolás, bármilyen más. adagolási módot is alkalmazb&tuuk, így a gyógyszert előállíthatjuk perorális, intravénás, fctmkuíán, intraperítoneáils, índnhekálís, inlraokulárís, okrdáris. bukfeálts, nazális, perkutáa, kuíán, topikáhs, mhaláeiös, hüramoszkniáris vagy rektálís adagolásra,
A DSG és hasonló vegyületek klinikai terápiás dózisa kb, 0,01 - 160 mg/napdestsúly kg, előnyösen ö, 1 5 -ng/nsp/testssily kg között változik, és adagolható egyszeri vagy osztott dózisokban. Az orális adagoláshoz legfeljebb 500 mg/nap/kg-ot használhatunk.
A jelen találmány alkalmazható DSG és hasonló vegyületek racém eiegybea, valamint (X) és (-) DSG izomerek vagy analógjai formájában.
« «« « ♦♦ X * « «»« 4 «« » » * 4 4 44 **
Á jeles találmány szerinti módszerhez a jelen találmány szerinti szeri vagy -szereket adagoljalak embernek, de más emlősnek is, pl. majomnak,kutyának, macskának, patkánynak stb.
A kezelésre használható -szert a szokásos dózxsformában,. pl tablettában, kapszulában, eíixirbea vagy injektálható készítmény formájában adagolhatják. A fenti dézisforrnákhoz tartoznak a szüksége» hordozóanyagok, segédanyagok, kenőanyagok, pufiérek, antíbakteriáhs vagy tömörítő szerek, pl. martait, aaticsxldánsok, pl. aszkrxbmsav vagy uátóum-biszalfil, vagy más szükséges vagy hasznos adalékok, mint ismert vagy szakember szarnám nyilvánvaló adalékok. A segédanyagok vagy hordozók megtalálhatók pl, a 3VO99/03503 sz, nemzetkőxi közzétételi iratban.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk tlhisz&áW korlátozó jelleg nélkül tóban.
3-5 éves férfi paciens, aki Morbus Wegener-hen szenved, sok éve szenved előrehaladt és visszaeső betegségben a különböző formájú rmmunoszuppresszáas kezelések ellenére. Az ÁNCÁ-val kapcsolatos srisztetalkus érgyullrsdás diagnózisát .szövettanilag is megerősítették. A .páciensnek súlyos felső légúti traktus! problémája is volt az- ímmuneszuppresszró fenntartása ellenére. Nyelv alatti szűkületet is mutatott, ami bacbystoma-i 'tett szükségessé, továbbá nyelv grsnulomatát, onmyereg deformációt, rekedtségei, általános arcüreggyulladást és baloldali középfülgyulladást süketséggel. Megkapta majdnem az összes terápiás standard lehetőséget az érgyuiíadás kezelésére, melyre az irodalomban hasznos hatást írtak le.
így kapott cíklofoszfámidot (CYC) és OCS-t, azaz orális kortikoszrimdokat, és 4 hét múlva toxikus hepatitisze volt. A további kezelési történet magában foglalta az azatiopréat (AZA)X mikelbnolát mofolilt (MMF), ATG-t (ánti-timocíte-giobulmt), MTX-et imetoírexátot), IVG-t (intravénás immunoglcfedinokatj és plazmaferézist, és súlyos visszaesést matatott. A DSG kezelés előtt a BVAS szerinti betegség aktivitás 12-es.
A. használt DSG Gasperímus ládroklorid készítmény. (100 mg/fiola) íspanidia isjekció) Nippon Kayafcu Co., Ltd., Tokio, Japán terméke. A készítmény tartalmazott még 2ÖÖ mg laktóz! segédanyagként. A löö mg liefilizált DSG-í fiziológiás söoldattal felhígítva, adagoltak 0,5 mg/kgmap dózisban szubkután 19 sápig. A kezelési ciklus alatt a- perifériás vérben a fehérvérsejt szánt az első. napon méri 12.300 fehérvérsejt (WBCypl-röl 2.460 WBC/tiLre csökkeni a 19. napon·,. Abbahagytuk a DSG kezelést és a fehérvérsejt szám visszatért a 33. napon a 9.őö0?ul-re, Mellékhatást sem figyeltünk meg. A fehérvérsejtek és nsuöofilek szintjét rendszeresen nyomon követtük. Megfigyeltük, hogy ezek a szintek a kezelési ciklus befejezése utáni nappal elértek egy csúcsot, majd visszatértek .majdnem előre kiszántitbatő módon.
A második DSG kezelési ciklust a 33, napon indttoltnk, és a D-SG szubkután adagolását az 52. napig folytattuk (WBC szám: XSÖO-ü!). Az 52. naptól a 65. napig egy kezelési szünet következett (WBÜ szám: 1 LSOö/pl), és a harmadik kezelési ciklust a 66. naptól a. 85, napig végeztük (WBC szám: Iz.OÖOAtl és SAOíttpl).
A neuuofil -számok mindig 2.00δ/ρί - 3.Ö0íFpi tartományban voltak a ciklus befejezésekor, és ó.öOŐAd felett, amikor a következő ciklus indult.
Az első kezelési ciklnst és a fehérvérsejt, azaz. leukoetta szinteket, valamint: a iitsfocha és semmid szinteket az 1. ábra mutatja. Az. árnyékolt terület az első kezelési ciklusnak felel meg (DSG adagolási periódus).
A BVAS, azaz Binaingbant érgyalladás aktivitási pontszám ellenőrzés alatta 2. ábrán található.
Az első két, DSG-vel végzett kezelési ciklus urán a páciens lényeges javulást tapasztalt a khsnkas állapoA harmadik ciklus után a klinikai megítélés és a BVAS fitt)) szerint teljes-javulás lépett fel. Ezen kívül
ΦΧΦΦ X « · * * * ♦ ♦ *♦* * * φ ««».« · ♦ ♦ «« φ· *** '·* lehetséges vek a szteroidok esöktetése a kezdeti to mg. metil-preá«izefomól (ami kb. 0,2 mg/festsúly kg~aák felel meg) 6 mg-nt (ami kh. 0,08 rsg/testsöly kg-aak felel meg). Az összes kezelési ciklus alatt megállapítható, hogy sem volt karos DSG mellékhatás, és a gyógyszert a beteg jól törte. Ez .a málfoan visszaesés .kiváltása nélkül nem volt lehetséges.
Köveíkezésképper· ez: a. példa azt mutatja, hogy a BSö-vel végzett ciklusos kezelés hatásos volt terápiásai nehéz pácienseknél is.
Egy SS éves, M, Wegeoetbea szenvedő nőt betegnek, akinek AbíCA-vai kapcsolatos .szisztenúkns érgyulladása volt, perifériás ideg, vese, bél és szem tünetei is voltak. .Az ANCA-val kapcsolatos szteemikas érgyulladás diagnózisát biszxológiailag. és immuuológtaüag is megeróshetttdt.
A páciens tünetet bémtiásos monpsearitis multiplex, elhaló glontertiionephriiis, vékonybél szegmensek szűkülete, melfekfeggvaiíadás, szetolyctpaaoa és felszínes inhártyagyulladás. Kapott különböző kezeléseket, Ideértve a CYC + ÖCS, A2A és MMF kezelést gyakori visszaeséssel.,
A DSG-í ezért.szubkután adagoltak:.az 1. példában leirt módon (0,5 mg/kg/nap).,
A két kezelési ciklus 14 nap és 21 nap, és a befejezés akkor történt, amikor a fehérvérsejt szám 3.0004.000/μΙ közölt volt (neutto-Sl szám: 2,0OO-3,öOÖ/pí). A fehérvérsejt és aeatroíil szintekei rendszeresen nyomott követtük. A kezelési ciklusokat akkor kezdtük, amikor a fehérvérsejt szám 4.0ö0/,ttl felölt volt, és a aeuttofil szám 3.50ö/pl fölött.
Teljes javulást figyeltünk meg márkát kezelési ciklus után (BYAS«Q), a kezdeti 19-es BVAS értékkel szemben.
A BVAS (Birmingham érgyulladás aktivitási potteáro) ellenőrzés után a 2. ábrán látható,
MPX/lpr egerek szisztenrikns lopna srytltematosus-t fejlesztenek ki (SLEj-szerií sérülésekkel. A'betegséget masszív lymphadenepátss, oa-aolígértek antitest jelnek kifejlődése és gbmertdottephritis jellemzi. Ezért az egerek jó modellál szolgálnak autoimmun betegségre.
Hiro M RL'MpJ-lpr/ipr (MKL/lpr) egereket kaptunk Charles Kiver Japán-tói (Atsugi, Kanagawa, Japán), Áz egereket speciális pafogén-mestes körülmények közőrt ísrtottak.
A DSG-i az 1, példa szerint kaptuk és állítottuk elő,
Á DSG-t a 13, héttől a 20. bélig adagoltuk 58 napig:
(Aj intravénásán 1,5 mg/kg napi dózisban, vagy
ÍB) háromaw lö napig kezelési ciklusban. naponta 1,5 mg/kg DSG-i adagoltunk 14 napos szünettel, amikor DSG adagolás nem volt, az első és második cíkhss után.
Az (A) és (B) kezelési csoportok K) egérből álltak. Haszn-áitunk 10 egérből álló kontroll MKL/spr egeret, amelyek rizíolőgiss .sőoldatot kaptak,
Á kísértet végén, az 59. napos teértük a nyirokcsomók sólyát, a vér auu-DNS titerét és a vér karbamid nitrogént (BŰN)· Nemoto, K. és tsai, J, Ántiblotics (1990), 1590- 591 módszere szerint. A perifériás ver fehérvérsejt szintje mind aa (?\), mind a (B) csoportban kh, 6.000/pl-re csökkent a kontrollcsoportban mért kh. 18,000/pi-rel összevetve.
A (B) «gépcsoportot azonban a találmány szerint kezelve kifejezettebb súlycsökkenést lapaszfeltenk a bélfedrl, hónaljt könyök, lágyékt, felső állcsont alatti és csípő nyirokcsomóit esetében, az (A) csoporthoz kéΦΧ»Φ ΧΦΦΦ
-9X 9 * » φ φ * ΦΦΦ *
Φ «ΦΦΦ ·. ♦ *
Φ* φ *** ·*·♦ pest A SUN és az anti-DNS titer is fesyegesefeb alacsonyabb szintet mutatott a (B) csoportban, az (A) csoporttal összevetve.
így a tslálusútty szerint DSG-vel végzett ciklusos kezelés az autoánusus betegség korai fezisaban jobbnak bizonyait az ugyanilyen dózisban történő folyamatos napi DSG kezdéshez képest, és hatékonyabb volt az SLE-szerü sérölések kifejlődésének gátlásában. Ez annál is meglepőbb volt, mivei a (B) csoportnál adagolt DSG Asszmeaayisógo az (A) csoportnál adagoljak majdnem s fele volt.
Φ X
Claims (29)
1. Dezosri-sperguaiin (DSC) vagy asalögis alkalmazása gyógyszer előállítására, amellyel hiperre&ktiv gyulladásos- betegségek és autoimmun betegségek kezelhetők és/vagy megelőzhetők, ahol a kezelést napi 2 vagy több ciklusban vagy blokkban végezzük, és amelyek egymástól egy lényegesen hosszabb idóperiódwsal vannak elválasztva, snbt az egy kezelési c&toson belüli egymást követő két adagolás közötti időperiődus.
2. Az 1, igénypont szériád .alkalmazás,, azzal jellemezve·,, hogy a dezcxí-apergnálntt vagy analógját szubkután adagoljuk.
3. .Az 1, vagy 2, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, uccöíycho.vírove, hogy a kezelést eikh-sok időtartama legalább kb. 5 nap, előnyösen legalább 7 nap, meg előnyösebben legalább Kí nap, keíösösec kb. 21 sáp.
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szériád alfcafatzás. .usz«//e/femzve, hogy minden kezelési ciklussal azt célozzuk, hogy a páciens perifériális vérében a fehérvérsejt számok szintié (WBC) kb. 1 ,Öí3í)-5.ööri/pl vér, előnyösen 2,500-5.ÖŐO/pi vér, ka-lőnősen 3:.Ο0δ-4.000/μ1 vér legyen,
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, uzzö/je/femezve, hogy a késelési ciklusok célja, hogy a páciens perifériális: vérében a neuírpfíiek színije kb, SOÖ - kb. 4.000/μΙ vér, előnyösen 1 ,öőö-4.0Ö0/pl vér, különösen 2- 3.000/μ1 vér legyen,
ő.
A2 1-5, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, űcco//cteosrvg, hogy a következő- kezelési ciklust akkor indítjuk, amikor a páciens perifériális vérének fehérvérsejt szintje legalább kb, 4,000/μΙ vénre javuk.
?. Az i.-ő. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jdiemezvz, hogy a kővetkező kezelési ciklust akkor isáhjuk, amikor a páciens perifériális vérében a neutrofdek szintje legalább kb.
S.ööO.'pl vérre javult,
8. Az 1 -7, sgátypoaiek bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kezelési ciklusokban a perifériális vér WBC szintjének csőkkeaesét, azaz gátlását íegalább 20 %-osra, előnyösen kb, SÖ-SO %-osra vagy ennél nagyobbra áihtjnk.
9. Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzölyc/temesve, hogy a kezelési ciklusokban a perifériális vér ncutrofil színijének csökkenését legalább 25 %-osra, előnyösen 55-90 %-osra vagy emuéi nagyobbra állítjuk,
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy -a két kezelési ciklus közötti idő lö naptól 5 hétig, előnyösen 2-4 hétig, különösen kb. 14: napig tart.
11. .Áz 1-t 0,. igénypontok bármelyike szerinti uiksimazás, cczalyé/Awezve, hogy a két kezelési ciklus közötti idő 14 nappal kevesebb az előző ciklus befejezésétől számítva visszaesés esetén vagy ha .megnövelt betegség aktivitás lép fel két kezelési ciklus közötti intervallumban, szzai a megkötéssel,. hogy a perifériális vérben a WBC szint eléri a legalább 4.ŐöO/u!-t.
12. Az 1-11 igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, aaz»//e//ewsve, hogy legalább 3 vagy 4 ciklus kezelést végzünk.
13. Az 1-12. igénypontok hármíoiyike szerinti alkahsazás, azzal jellemezve,, hogy a kezelési ciklust befejezzük abban az esetben, ha a perifériális vér WBC szintje 3,ÖOŐ/ui-re vagy érnél aiacsottyabbra -csökken 14 napon belül a ciklus kezdetétől számítva, és a dezoxi-spstgaalm vagy analógja -dózisát a kővetkező kezelési cikiushars csökkcmpük.
14.. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ássjeiyelZmezve, hogy a kezelési ciklust feefe* * ***♦ jezzük abban -az esetben, ha a perifériális vér WBC szintje Ó.ÖOlk'pl-rs vagy ennél alacsonyabbra csökken a ciklus kezdetétől számított. 14 és 21 nap között, és a kővetkező kezelési ciklust ugyanilyen dózissal végezzük,
15. Az. 1 -14. igénypontok bársnelyike szerinti alkalmazás, eez«//e/Zes?eziíe, begy a kezelési ciklust sóéig hosszabbítjuk meg, ameddig a perifériális vérben a WBC szán el nem éri a Ι.ΟΟΟ/μΙ-ί. vagy ennél kevesebbet, maximum legföljebb 4 hátig,
16. Az. 1-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, mzs/jetoíem’, hogy 5 mg/kg/nap dózist használunk intravénásán, ameddig vagy a perifériális vérben a WBC szánt el nem. éri a 3.000,kd-t vagy ennél kevesebbet, vagy a ciklus kezdetétől 10 nap éi nem telt,
17. A ló, igénypont szerinti alkalmazás, azzalhogy' a következő ciklusokat csökkent dezoxispergusiis vagy' analógja dózisával végezzük.
18. Az 1-17, igénypontok bármelyike .szerinti alkalmazás, őzzö/yk/Avsezve, hogy a hiperreaktiv gyulladásos betegség érgyulladás, különösen ANCA-vai kapcsolatos érgyulladás.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, aszal jeHernezve, 'hogy az autoimmun betegség kollagén, betegség, vaszkuliridisz, íziileti gyulladás, gratiníonsatósis, szervspedfskus autoimrounopátlák, pl. Morbus Crohn, fekélyes kölitisz és GvHD.
20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy aktív sztereoizomert használunk.
21. Az. 1-20. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, aszal jellemezve, hogy egy vagy több további hatoany&grrt használunk.
22. A. 21. igénypont szerinti .alkalmazás, azzal jellemezve, hogy további hatóanyagként szteroidokat és/vagy cltotoxikus szert vagy szereket használunk.
23. A 2.1, vagy 22. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy további hatóanyagként vagy ha
24. A.z 1-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dezcxj-sperguakní vagy analógját tartalmazó gyógyszert ö,01 - 100 tag,kg, előnyösen 0,1-5 tng/kg dózisra készítjük.
25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve,.hogy a 15-dezoxi~spergualintí3,5 mglkg/nap dózisban alkalmazik.
26. Az 1-25.. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, uzsoZ /elemezve, hogy a gyógyszert peroráhs, intravénás, mtiakután, iuttaperitoneáli», iníráhekálls. szentbe adott, okulárra, bakkálís, nazális, petkutáa, hután, topikális, tnhaláió, intramuszkuláris vagy rektális adagolást módra állítjuk elő.
27. Az l-2ó. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, nara/ fö/fö.viezvc, hogy Gusperínms hidroklorid készítményt haaználuek..
28·. Az 1 -26. igénypernek: bármelyike szerinti alkalmazás, asztrfjtW/mesv'e, hogy (11) általános képleté vegyülhet használunk, ahol A jelentése vegyértékvonal, -CB>-, -CHj-Ο-, -Cfb-ΝΗ-, -CH-(OH)-, -CHF- vagy CH-(OCBj)-, és n értéke 6 vagy 8,
29, Az: 1-26. igénypontok. bármelyike szerinti alkalmazás, atsa/jé/femfizve, hogy (1.11) általános képletü hatéanyagot használunk, ahol. n ériéke 6 vagy 8,. A. jelentése vegyéríékvooal, -CHj-, -CH(OH)-, -CRF-, -CH(OCH3)-., -CH2NH- vagy -GHj-O- vagy addíciós sói.
A sneghaüdsnszoP;
föto y·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19923961A DE19923961A1 (de) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen |
| PCT/EP2000/003430 WO2000071103A2 (en) | 1999-05-25 | 2000-04-14 | Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200354A2 HUP0200354A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0200354A3 HUP0200354A3 (en) | 2003-03-28 |
| HU228843B1 true HU228843B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=7909146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200354A HU228843B1 (en) | 1999-05-25 | 2000-04-14 | Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7153887B1 (hu) |
| EP (1) | EP1180026B1 (hu) |
| JP (2) | JP4422349B2 (hu) |
| KR (1) | KR100681626B1 (hu) |
| CN (1) | CN1199636C (hu) |
| AR (1) | AR024071A1 (hu) |
| AT (1) | ATE228833T1 (hu) |
| AU (1) | AU762018B2 (hu) |
| BR (1) | BR0008637A (hu) |
| CA (1) | CA2362582C (hu) |
| CZ (1) | CZ299440B6 (hu) |
| DE (2) | DE19923961A1 (hu) |
| ES (1) | ES2188538T3 (hu) |
| HU (1) | HU228843B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA01008587A (hu) |
| PL (1) | PL352314A1 (hu) |
| RU (1) | RU2255732C2 (hu) |
| TW (1) | TWI283175B (hu) |
| WO (1) | WO2000071103A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200106596B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070031406A1 (en) * | 2003-10-22 | 2007-02-08 | Zand Martin S | Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis |
| AR048210A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
| ES2547333T3 (es) * | 2006-04-12 | 2015-10-05 | Genzyme Corporation | Métodos para tratar enfermedades autoinmunes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083503A (en) * | 1991-08-28 | 2000-07-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interleukin-2 stimulated T lymphocyte cell death for the treatment of autoimmune diseases, allergic responses, and graft rejection |
| FR2698628B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1995-02-17 | Fournier Ind & Sante | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5250442A (en) * | 1993-04-08 | 1993-10-05 | Orestes Cabezas | Method of treating rheumatoid arthritis using tetracycline |
| FR2716452B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-05-10 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5505715A (en) * | 1994-02-25 | 1996-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Iontophoretic transdermal delivery of deoxyspergualin compounds |
| EP0673646B1 (de) * | 1994-03-22 | 1998-12-02 | Nippon Kayaku Co., Ltd. | Verwendung von Deoxyspergualin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlich-hyperreaktiven Erkrankungen |
| US5624938A (en) * | 1994-07-18 | 1997-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of chloroquine to treat multiple sclerosis |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US5679651A (en) * | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Richardson; Bruce C. | Treatment for systemic lupus erythematosus |
| DE19711803A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung mit 15-Deoxyspergualin |
| DE19728436A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Niels Franke | Niedrigdosierte 15-Desoxyspergualin-Präparate |
| TW536400B (en) * | 1997-07-18 | 2003-06-11 | Nippon Kayaku Kk | Pharmaceutical composition for the treatment of immunodeficiency disease which cause by HIV infection |
-
1999
- 1999-05-25 DE DE19923961A patent/DE19923961A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-14 JP JP2000619410A patent/JP4422349B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 US US09/979,365 patent/US7153887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 AT AT00926953T patent/ATE228833T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 KR KR1020017011776A patent/KR100681626B1/ko active IP Right Grant
- 2000-04-14 WO PCT/EP2000/003430 patent/WO2000071103A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-14 DE DE60000937T patent/DE60000937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 HU HU0200354A patent/HU228843B1/hu unknown
- 2000-04-14 CA CA002362582A patent/CA2362582C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 BR BR0008637-1A patent/BR0008637A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 PL PL00352314A patent/PL352314A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 AU AU45504/00A patent/AU762018B2/en not_active Expired
- 2000-04-14 CZ CZ20014158A patent/CZ299440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 CN CNB008055785A patent/CN1199636C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 ES ES00926953T patent/ES2188538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 MX MXPA01008587A patent/MXPA01008587A/es active IP Right Grant
- 2000-04-14 RU RU2001134896/14A patent/RU2255732C2/ru active
- 2000-04-14 EP EP00926953A patent/EP1180026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-20 TW TW089109780A patent/TWI283175B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 AR ARP000102508A patent/AR024071A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-10 ZA ZA200106596A patent/ZA200106596B/en unknown
-
2006
- 2006-08-10 US US11/463,848 patent/US7776829B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-17 JP JP2009168344A patent/JP2009263397A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100674122B1 (ko) | 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 | |
| KR100984939B1 (ko) | 발사르탄 및 ｎｅｐ 저해제를 포함하는 제약학적 조성물 | |
| EP2537524B1 (en) | Treatment of T-cell mediated diseases | |
| EP2035029B1 (en) | Peptide compounds for treating refractory status epilepticus | |
| CA3148119A1 (en) | Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors | |
| EP2805730A1 (en) | Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome | |
| WO2019104291A1 (en) | Combination of granulated dried botanical extract powder for symptom relief | |
| EP3922251A1 (en) | Cancer immunotheraphy adjuvant | |
| AU2008335840A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) | |
| CA2568436A1 (en) | Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor | |
| ZA200504656B (en) | Prevention and treatment of Alzheimer's disease | |
| WO2015063287A1 (en) | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome | |
| HU228843B1 (en) | Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases | |
| JP2022540198A (ja) | 組合せ | |
| AU2013332735A1 (en) | Treatment of Scleroderma using an inhibitor of CBP/catenin | |
| AU737094B2 (en) | Treatment for pulmonary fibrosis | |
| US20160166577A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
| AU2008248188A1 (en) | Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions | |
| US10632132B2 (en) | Methods for treating heart transplant rejection | |
| AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| CA3202608A1 (en) | Compositions and methods for anxiety disorder treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA, JP Free format text: FORMER OWNER(S): EURO NIPPON KAYAKU GMBH, DE; NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA, JP |