KR20020010126A - 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환의 치료를 위한15-디옥시스페르구알린의 용도 - Google Patents
과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환의 치료를 위한15-디옥시스페르구알린의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 과다반응성 염증 질환과 자가면역질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 사용되는 디옥시스페르구알린(DSG) 또는 이의 유사체의 용도에 관하는데, 여기서 치료는 사이클로 실시한다.
Description
과다반응성 염증 질환은 신체가 통제되지 않은 염증 반응으로 인해, 비특이적 자극에 과다반응하는 것으로 특징지어진다. 이런 염증 반응(과다반응)은 질환의 발병과 만성적 고착을 유발하는 병리학적 변화를 야기한다. 과다활동성 염증 질환의 정의 및 실례는 EP-0 673 646을 참고한다. 혈관염은 이런 과다활동성 염증 질환의 실례다.
혈관염 명명법 및 정의에 대한 일반적 방식은 공통적으로 합의되었다(Jennette te al., 1994, "Nomenclature of systemetic vasculitides. Proposal of an international consensus conference" Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92). 이런 명명법에 따른 다양한 유형의 혈관염 구별은 원칙적으로, 특징적으로 인지되는 혈관 크기에 기초한다. 따라서, 혈관염에는 소혈관 혈관염(베게너육아종증, 알레르기성 육아종증, 현미경적 다발성맥관염, 헤노흐 자반병, 필수한성글로불린혈증성 맥관염), 중간크기 혈관염(피부 백혈구파쇄성 맥관염), 대혈관 혈관염(결절성 다발동맥염, 카와사키 질병, 거대세포(측두) 맥관염, 타카야수 맥관염)이 포함된다. 현저한 특징은 "Oxforg Textbook of Clinical Nephrology", 2nd edition(1998), Vol. 2, Chapter 4.5)에서 기술한다. 간단한 분류 목록은 페이지 880, 표1을 참고한다.
혈관염의 임상적 표현은 매우 다양하다; 이는 원발성 질환으로 존재하거나 또는 다른 질환과 연관될 수 있다; 단일 환자에서 상이한 크기의 혈관이 영향을 받을 수 있다. 대부분의 혈관염 환자에서 병인과 병원은 알려지지 않고 있다.
특정 스펙트럼의 질환은 안티-호중구 세포질 항체(일명 ANCA)와 연관하는 것으로 밝혀졌다. 현재, 이들이 베게너육아종증뿐만 아니라 현미경적 다발성맥관증과 신장(renal)-한계 혈관염(즉, 분리된 국소적 괴사 육아종증)과 밀접하게 연관하는 것은 분명하지만, 이들에서 밝혀진 결과는 베거너육아종증에 비하여 다소 이질적이다.
자가면역질환은 임상적 비정상을 유발하는 신체 자가 조직의 구성성분에 대한 체액, 보체 또는 세포-매개면역반응으로 특징지어진다. 이 글에서 이들 조직은 동종이식편 또는 이종이식편일 수 있는데, 이식편-대-숙주 반응(GvDH)은 본 출원의 목적이 되는 자가면역질환이다. 자가면역질환의 실례는 다음과 같다: 교원병, 혈관염, 관절염, 육아종증, 장기 특이적 자가면역병변(예, 크론병), 궤양성 대장염, GvHD. 다수 질환에서 자가면역기전은 질환의 분자적 원인으로 추정된다. 사람 자가면역질환의 다양한 동물 모델이 존재하는데, 이들은 가능 치료법을 실험하는데사용되고 있다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질환에는 만성 면역증식 증후군, 단클론성 감마병증, 홉킨슨병, 비홉킨슨 림프종, 만성 증식성 CD8-세포 질환이 포함된다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질환에는 Peter/Picher, "Klinische Immunologie", 2nd ed., Urban & Schwarzenberg, 1996, p.X-XIV(Teil C Klink)에서 언급한 질환이 포함된다.
다수의 과다활동성 염증 질환과 자가면역질환에 대한 요법은 불충분한 것으로 생각된다. 많은 경우에, 이는 사용된 약물의 심각한 부작용에 기인한다. 가령, 알츠하이머병, 췌장염, 폐혈증과 같은 과다활동성 염증 질환의 경우에 적합한 치료법은 없는 상태다.
혈관염과 관련된 초기의 치료에는 경구 코르티코스테로이드(OCS)를 사용하는 것이 포함되었다. 이후에, 사이클로포스파미드(Cyclophosphamid)가 스테로이드-저항성 질환에 투여되었다. 혈관염의 일종인 베거너육아종증의 표준 치료 약물은 사이클로포스파미드(CYC)와 경구 코르티코스테로이드(CS)의 혼합물이다. 프레드니솔론과 사이클로포스파미드 또는 아자티오프린을 비롯한 다양한 치료요법적 섭생은 전술한 "Oxford Textbook for Clinical Nephrology, pp. 890"에서 개시한다. 하지만, 이들 요법에는 상대적으로 높은 건수의 치료-내성 사례, 상당한 재발율, 부작용을 비롯한 심각한 문제점이 존재한다. 가령, CYC 장기 치료는 심각한 약물-관련된 사망 또는 이환 위험을 유발한다. 또한, 일부 환자에서 사이클로포스파미드에 대한 단기간 노출은 두드러진 CYC 독성(예, 골수 억제, 독성 간염 또는 출혈성 방광염) 및 2차 암을 유발한다.
유사하게, 부작용이 거의 없으면서 효과적인 자가면역질환 섭생은 대부분의 경우에 존재하지 않는다.
따라서, 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환의 향상된 치료는 항상 요구되고 있다.
15-디옥시스페르구알린(DSG) 또는 이의 유도체가 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환의 치료에 고도의 효율성을 보인다는 것이 예상치않게 발견되었는데, 여기서, 치료는 치료사이클로 실시한다.
DSG는 바실러스 라테로스포러스(Bacillus laterosporus)로부터 분리된 자연 산물인 스페르구알린의 합성 유도체다. 이것은 초기에 항종양 활성을 갖는 것으로 알려졌고, 이후 이식 실험에서 면역억제 특성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 추가 연구에서, DSG는 다수의 이식거부반응 동물모델에서 면역억제 활성을 보였다. 임상적 인체 이식동안, 신장 이식편 수용체에서 DSG 치료의 안정성과 효율이 입증되었다. 게다가, DSG는 자가면역질환의 동물모델(C. Odaka et al., immnnology, 95, 370-376, 1998) 및 과다반응성 염증 질환(ER-0 673 646)에서 면역억제 효과를 보였다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 측면에서, 혈관염을 비롯한 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환을 예방, 안정 또는 퇴행시키는 신규한 방법을 개시한다. 상기 방법은 15-디옥시스페르구알린, 이의 유도체 또는 이의 유사체에서 선택되는 한가지 성분의 치료요법적 효과량을 이런 치료를 필요로 하는 포유동물종에게 2회이상의 치료 주기로 투여하는 것으로 구성된다.
이 글에서 상기 정의한 자가면역질환에는 동종이식편 또는 이종이식편의 조직 구성성분에 면역현상이 일어나는 질환, 특히 이식편-대-숙주 질환(DvHD)이 포함된다. 여기에는 자가면역기전이 병원에 관여하는 질환이 포함된다.
"과다반응성 염증 질환"은 EP-0 673 646에서 정의한다. 혈관염은 과다반응성 염증 질환의 예로서, "Oxford Textbook of Clinical Nephrology", 1998, Chapter 4.5와 Jennette et al., 1994, "Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference" Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92에서 정의한다. 면역계의 악성 질환(Peter/Picher) 또한, 본 발명에 따라 치료할 수 있다.
본 출원에서 사용된 질환을 "예방하는"은 질환의 발달 또는 진행을 부분적으로 또는 완전히 저해하는 것을 의미한다.
질환의 중증도와 회복은 기본적으로 임상적 판단으로 정의한다. 또한, 혈관암의 중증도는 통상적으로, 버밍험 혈관암 활동도(BVAS)를 이용하여 정의한다(Luqmani et al., Baillieres Clin. Rheumatol. (1997) 11(2):423-446).
본 발명은 혈관염과 같은 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환 치료용 약물 제조를 디옥시스페르구알린 또는 이의 유도체의 용도에 관한다.
본 발명의 방법은 과다반응성 염증 질환과 자가면역질환의 퇴행을 예방, 안정 또는 야기하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따라, 이들 질환을 치료하는데 다양한 물질을 사용할 수 있다. 적절한 물질에는 15-디옥시스페르구알린(DSG) 및 이의 유사체가 포함된다. 이 글에서 "유사체"는 DSG와 스페르구알린의 관련된 화합물과 유도체를 의미한다. 본 발명에 사용할 수 있는 이런 화합물은 EP-0 701 817, EP-0 669 316, EP-0 600 762, EP-0 212 606, EP-0 213 526, EP-0 347 820, EP-0 105 193, EP-0 241 797, EP-0 181 592, WO 94/0414, WO 99/03504, WO 96/24579, EP-0 743 300, EP-0 765 866, EP-0 349 297, WO 99/03504, 독일 특허 출원 No.35 06 330에서 개시한다.
특히, 다음의 화학식(I)으로 특징지어지는 화합물을 사용할 수 있다:
여기서, Y는 4 내지 12개, 바람직하게는 6 내지 10개중 짝수의 탄소를 보유하는 알킬렌기, 또는 알킬렌 잔기에 2 내지 5개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 보유하는 메타 또는 파라 모노-디알킬렌 페닐 라디컬 치환기이고, X는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 보유하는 알킬렌 라디컬이고, 상기 알킬렌 라디컬은 알파-또는 베타-위치에 하이드록시, 메톡시 또는 히드록시메틸기를 치환체로 보유하고, 또는 NH-X-CO는 아미노산 잔기, 특히 Gly, L-His, L-와 D-Ser, 감마-ABA, DL-HABA이다.
다른 적절한 화합물은 화학식(II)로 특징지어진다:
여기서, A는 단일 결합, -CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH-(OH)-, -CHF- 또는 -CH-(OCH3)-이고; n은 6 또는 8이다.
또한, 화학식(III)의 화합물이 적절하다:
여기서, n은 6 또는 8이고, A는 단일 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CHF- -CH-(OCH3)-, -CH2NH- 또는 -CH2-O-와 이의 첨가염(addition salt)이다.
DSG의 유용한 유도체중 2개의 구체적 실례는 각각 화학식(IV)와 화학식(V)로 나타낸다.
15-디옥시스페르구알린과 이의 제조공정은 미국 특허 No. 4,518,299(Umezawa et al.,)에서 개시하고, 15-디옥시스페르구알린과 관련된 화합물의 투여로 구성되는 면역억제방법은 미국 특허 No. 4,851,446(Umezawa et al.,)에서 개시한다. '299-와 '466-특허는 여기에 참고문헌으로 한다.
본 발명의 적절한 구체예에 따라, DSG, 유도체 또는 이의 유사체는 피하에 투여한다. 전술한 바와 같이, 일상적으로 사용되는 다른 면역억제제와는 대조적으로 DSG는 국소적인 합병증없이 피하 주사로 투여할 수 있고, 짧은 시간에 전신적 효과농도에 도달할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 투여 모드의 실현가능성 및 효능은 구스페리머스(Gusperimus) 하이드로클로라이드 제조에 관한 Nippon Kayaku Co.Ltd의 정보 시트(Japan, April 1994)에서 3시간동안 정맥 주사를 권고하고 있다는 점에서 특히 놀라운 것이다.
본 발명에 따라, DSG 또는 이의 유사체를 이용한 치료는 2회이상의 치료사이클로 실시한다. 1회 치료사이클은 DSG 또는 이의 유사체의 일련의 후속투여일수로 정의한다. 인지하는 바와 같이, 이 글에서 "치료사이클"에는 일련의 후속투여(적어도 2회이상)가 포함되고, 여기서 약물 후속투여간의 시간간격은 24시간미만 또는 24시간이상(예, 48시간)인데, 이들 후속투여는 1회 치료사이클동안 2번의 후속 투여간 시간간격보다 훨씬 더 긴 시간간격으로 차기 치료사이클(블록)과 구분되는 치료 "블록" 또는 "사이클"을 형성한다. 하지만, 후자 시간은 바람직하게는 48시간미만, 특히 12 내지 24시간이다.
놀랍게도, 약물이 투여되지 않는 간기에 의해 끊어지는 연속 치료사이클이 계속 투여(즉, 사이클이 아님)보다 훨씬 효율적인 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 이론적 메커니즘에 국한시키지 않고, 다중-사이클 치료는 면역세포 개체군에 점진적인 면역조절 효과를 제공할 수 있을 것으로 추정한다. 이것은 조절된 또는 적절히 통제된 세포 개체군의 반복적인 회복(선조세포로부터 성숙과 분화) 및 선별로 달성할 수 있다. 병원에 직접 또는 간접적으로 관여하는 세포 개체군은 이런 반복 조절동안 제거 또는 불활화시킬 수 있다.
본 발명의 적절한 구체예에 따라, 치료사이클은 5일이상, 바람직하게는 7일이상, 좀더 바람직하게는 10일이상, 가장 바람직하게는 14일이상동안 지속된다. 후자 기간은 모든 활성화된 성숙 세포 및 상기 기간동안 성숙하는 모든 세포가 영향을 받도록 담보하는데 적합하다. 적절한 구체예에 따라, 치료사이클은 18 내지 21일동안 지속되지만, 좀더 긴 사이클을 활용할 수도 있다.
본 발명의 다른 적절한 구체예에 따라, 각 치료사이클은 말초혈에서 3,000내지 4,000/㎕의 백혈구 농도를 목표로 한다. 따라서, 환자의 백혈구 수를 정기적으로 측정하고, 백혈구세포 감소를 모니터한다. 백혈구 세포수가 1,000 내지 5,000/㎕, 바람직하게는 2,500 내지 5,000/㎕, 가장 바람직하게는 3,000 내지 4,000/㎕로 감소하면, 치료를 중단하고 백혈구의 농도를 적어도 4,000 내지 8,000/㎕ 범위까지 회복시킨다.
놀랍게도, 상기 치료의 효능은 환자의 말초혈에서 과립백혈구, 특히 호중구(백혈구에 더하여 또는 백혈구 대신에)의 수준을 모니터하고 치료사이클의 지속기간 및 간기를 조정함으로써 최적화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 다른 적절한 구체예에 따라 환자의 호중구 개체수를 측정하고, 호중구 감소를 모니터한다. 개체수는 혈액 샘플의 일반 혈액 검사(hemogram)동안 적혈구, 백혈구(WBC), 혈전을 계수하고, 혈액 분류 검사동안 혈액도말표본(blood smear)에서 100 유핵 세포를 계수하여 측정할 수 있다(표준 방법은 Pschyrembel, "Klinisches Worterbuch", de Gruyter, P. 196과 326에서 찾아볼 수 있다). 수준이 5,000 내지 4,000/혈액㎕, 바람직하게는 1,000 내지 4,000/혈액㎕, 특히 바람직하게는 2,000 내지 3,000/혈액㎕으로 감소하는 경우, 사이클은 종결한다. 말초혈 림프구(T-와 B-세포)의 수준은 전술한 것보다 정도는 덜하지만 역시 감소한다. 차기 사이클을 시작하기 전에 호중구 농도는 적어도 3,000 내지 6,000/㎕ 범위로 회복시킨다.
놀랍게도, 환자의 말초혈에서 백혈구, 특히 호중구 세포수의 감소와 회복은 치료사이클의 최적화 변수로 유용하게 활용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이런 상관관계는 이들 세포 개체군이 병원과 직접 또는 간접적으로(조절 메커니즘을 통해) 연관한다는 것을 시사할 수도 있다; 하지만, 이런 추정은 본 발명을 제한하지 않는다.
선행 기술에서는 DSG 또는 이의 유사체에 의해 유도된 류코사이토페니아(leukocytopenia)를 약물의 부작용으로 제시하고 있다. 반면에, 본 발명은 적절한 구체예에서 백혈구, 특히 호중구 개체수의 통제 및 한정된 감소를 목적으로 하고 이를 이용하는데, 그 이유는 놀랍게도 이들 변수가 과다반응성 염증 질환 및 자가면역질환의 다중-사이클 치료의 최적화를 가능하게 하기 때문이다.
백혈구와 호중구의 수준은 각 환자마다 다른 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 적절한 구체예에 따른 치료사이클의 지속기간 및 간기는 각각 백혈구(WBC) 또는 호중구의 저해백분율에 따라 모니터하고 측정한다. 상기 적절한 구체예에 따라, 치료사이클은 20%이상의 WBC 수준 감소(저해)를 목표로 한다(다시 말하면, 사이클 종결시점에 80%미만의 WBC가 남아있게 된다). 50 내지 80%의 WBC 저해가 바람직하다. 하지만, WBC의 잔존 수준이 환자에 대한 임계수준이 아닌 한도 내에서, 최대 95%이상까지 높은 저해율을 이용할수록 더욱 바람직하다. 다시 말하면, WBC 수준의 급격한 감소가 바람직한데, 하한선은 건강 문제를 야기하지 않으면서 견뎌낼 수 있는 WBC 수준이 된다. 따라서, WBC(또는 호중구) 수준은 3-4의 WHO 독성 등급(대략 1000 WBC/㎕ 또는 500 호중구/㎕)까지 감소시킬 수 있다.
유사하게, 본 발명의 적절한 구체예에 따라 호중구의 저해백분율은 치료사이클의 지속기간 및 간기를 결정하기 위하여 모니터한다. 따라서, 치료사이클은 말초혈에서 25%이상의 호중구 감소를 목표로 한다. 적절한 저해율은 55% 내지 90%이다. 하지만, 더 높은 저해율을 이용할수록 더욱 바람직하다. 전술한 바와 같이, 하한선은 건강 문제를 야기하지 않으면서 견뎌낼 수 있는 호중구 최소수준이 된다.
WBC와 호중구의 적절한 회복은 전술한 바와 같다(적어도 4,000 내지 8,000 WBC/㎕ 또는 3,000 내지 6,000 호중구/㎕ 범위).
적절한 구체예에 따라, 적어도 0.2㎎/환자체중㎏/일, 바람직하게는 적어도 0.3㎎/환자체중㎏/일의 용량을 우선적으로 이용하여, 적당한 사이클 기간내에 환자의 백혈구 세포를 점진적으로 감소시킬 수 있다. 다른 적절한 구체예에 따라, 적어도 0.5㎎ DSG/환자체중㎏/일의 용량을 이용한다.
하지만, 0.01 또는 0.05 내지 0.2㎎/환자체중㎏/일의 피하 용량을 사용하는 것이 바람직할 수도 있는데, 특히 이런 낮은 용량으로 WBC/호중구를 좀더 효과적으로 조절하고 감소시킬 수 있는 경우에 그러하다.
본 발명의 한 구체예에 따라, 두 치료사이클간의 기간은 4 내지 20일이다. 하지만, 특정한 경우에 백혈구 세포의 회복과 다른 임상적 변수에 따라, 두 치료사이클간의 기간을 좀더 짧게나 길게 할 수 있다. 바람직하게는 두 치료사이클의 간기는 10일 내지 5주, 특히 2 내지 5주가 된다.
적절한 구체예에 따라, 다음의 프로토콜을 따를 수 있다: WBC 수치가 14일이내에 3,000/㎕이하로 떨어지는 경우에 사이클은 종결하고, 후속 치료사이클에서 디옥시스페르구알린 또는 이의 유사체의 용량을 감소시킨다(예, 0.5㎎/㎏/일 내지0.25㎎/㎏/일). WBC 수치가 치료사이클중 14일 내지 21일에 3,000/㎕이하로 떨어지는 경우에 사이클은 종결하고, 후속 치료사이클은 동일 용량으로 실시한다. WBC 수치가 치료사이클중 21일째에 3,000/㎕이하로 떨어지지 않는 경우에 사이클은 최대 4주동안 이런 WBC 수치에 도달할 때까지 연장한다. 두 치료사이클간의 기간은 상기 구체예에 따라 일반적으로 14일이 된다. 하지만, 두 치료사이클간의 기간동안 재발 또는 질환 활동 증가가 발생하는 경우에, 차기 치료사이클은 WBC 수치가 4,000이상/㎕에 다시 도달했다는 전제하에 이전 사이클의 종결시점으로부터 14일이내에 시작할 수 있다.
생명이 위협받는 경우 및 질환의 재발 또는 심각하게 증가된 활성으로 고통받는 환자에서 바람직한 다른 구체예에 따라, 3,000/㎕이하의 WBC 수치가 달성될 때까지 또는 최대 10일동안, 5㎎/㎏/일의 용량을 정맥에 투여할 수 있다. 이후, 치료사이클은 4,000WBC/㎕이 달성될 때까지 중지한다. 바람직하게는 두 치료사이클간의 기간은 상기 기간동안 병이 재발하지 않는 경우에 대략 14일이 된다. 치료사이클은 질환 조절이 달성된 직후에, 줄어든 용량의 스페르구알린 또는 이의 유사체로 지속할 수 있다.
본 발명의 적절한 한 측면에서, DSG 또는 이의 유사체는 혈관염, 특히 ANCA-관련된 혈관염 치료에 사용한다. 혈관염과 관련된 전반적인 임상적 증상을 개선하고 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, DSG, 이의 유도체 또는 이의 유사체를 이용한 2 내지 6회의 치료사이클이후에, 급성 또는 만성 질환 활동이 존재하지 않는 완전한 완화가 이루어졌다. 이것은 스테로이드와 결합된 표준 세포독성 약물요법(예, 사이클로포스파미드와 경구 코르티코이드(OCS))에서 관찰되는 높은 재발율 및 불완전한 완화와 대조를 이룬다. 또한, DSG, 이의 유사체 또는 이의 유도체를 이용하는 경우 독성 부작용이 발생하지 않는다.
따라서, 적절한 구체예에 따른 치료는 전술한 바와 같이 고안된 적어도 2번, 바람직하게는 적어도 3번이나 4번의 치료사이클로 구성된다. 많은 경우에, 6 내지 12번의 사이클이 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에 따라, DSG, 이의 유사체 또는 이의 유도체는 질환 치료에 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 화합물과 병용한다. 혈관염의 경우에, 경구 코르티코스테로이드(CSG)를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 OCS를 DSG 치료제와 동시에 투여하는 경우에, OCS의 투여량을 16㎎/일 내지 6㎎/일(0.02 내지 0.08㎎/체중㎏/일) 정도로 상당히 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
유사하게, 다양한 자가면역질환의 경우에 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제와 복합하여 사용할 수 있다. 일반적으로 사용되는 용량은 당업자에게 자명하다.
전술한 디옥시스페르구알린 화합물은 제약학적으로 수용가능한 염의 형태로 사용한다. 제약학적으로 사용가능한 임의의 무기염 또는 유기염을 사용할 수 있다. 적절한 예로는 염화염 또는 수산화염, 특히 트리-수산화염을 들 수 있다. 수용가능한 염의 실례는 WO 99/03504에서 찾을 수 있다.
피하 투여가 바람직하긴 하지만, 임의의 다른 투여 모드를 이용할 수도 있다. 따라서, 약물은 경구, 정맥내, 피내, 복강내, 인트라헤칼(intrahecal), 안내, 안구, 입, 코, 경피, 피부, 국부, 흡입, 근육내 또는 직장 투여용으로 제조할 수 있다.
DSG 및 관련된 화합물의 임상적 치료용량은 0.01 내지 100㎎/d/환자체중㎏, 바람직하게는 0.1 내지 5㎎/d/환자체중㎏이고, 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우 최대 500㎎/d/환자체중㎏을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, DSG 또는 이의 유사체의 (+)와 (-) 이성질체뿐만 아니라, 라세미 혼합물상의 DSG 및 관련된 화합물을 이용하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 실시에 사용되는 약물은 사람 및 다른 포유동물종(예, 원숭이, 개, 고양이, 쥐등)에 투여할 수 있다.
치료에 사용되는 약물은 통상적인 약형, 예를 들면 정제, 캡슐, 엘릭서제 또는 주사제에 통합시킬 수 있다. 상기 약형은 또한, 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충제, 항생제, 수분조절제(예, 만니톨), 항산화제(예, 아스코브산 또는 중아황산나트륨) 또는 당업자에게 공지된 필요하거나 유익한 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 부형제와 담체의 실례는 WO 99/03504에서 찾을 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 I
35살된 베거너병 환자는 수년동안의 다양한 면역억제 치료에도 불구하고, 병이 진행되고 재발하여 어려움을 겪었다. ANCA-관련된 전신 혈관염의 진단은 조직학적으로 확인하였다. 환자는 지속적인 면역억제에도 불구하고, 상기도의 심각한 병발을 보여주었다. 그는 또한, 트라키스토마(trachystoma), 성문 그라눌로마타(granulomata), 안장코 변형, 쉰 목소리, 전부비동염, 청각장애를 수반하는 좌중이염을 유발하는 성문하 협착을 보였다. 그는 기존 문헌에서 유익한 효과를 기술했던 거의 모든 표준 혈관염 치료를 받았다.
전술한 바와 같이, 그는 사이클로포스파미드(CYC)와 OCS(경구 코르티코스테로이드)를 섭취하였는데, 4주후 독성 간염을 보였다. 또한, 아카티오프로펜(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), ATG(안티-T세포-글로불린), MTX(메토트렉세이트), IVG(정맥내 면역글로불린), 혈장사혈(plasmaphresis)을 받았지만 수회 재발하였다. DSG-치료전 BVAS에 따른 질환 활동도는 12였다.
사용된 DSG는 Nippon Kayaku Co. Ltd(Tokyo, Japan)의 수산화구스페리머스 제제(100㎎/바이얼)이었다. 이 제제는 또한, 불활성 성분으로 200㎎의 락토오스를 함유하였다. 동결건조된 DSG(100㎎)는 생리식염수로 재구성하고 19일동안 피하에 0.5㎎/㎏/일 투여하였다. 상기 치료사이클동안, 말초혈상의 백혈구 세포 수치는 1일째 12,300 백혈구 세포(WBC)/㎕에서 19일째 3,460 WBC/㎕로 감소하였다. DSG 치료를 중단하면, 백혈구 세포 수치는 33일째 9,600/㎕로 회복되었다. 부작용은 전혀 관찰되지 않았다. 백혈구 세포와 호중구의 수준은 정기적으로 모니터하였다. 이들 수준은 치료사이클을 종결한 지 며칠후에 최저치에 도달하고, 이후 거의 예측가능한 방식으로 회복된다는 것이 발견되었다.
이차 DSG-치료사이클은 33일째 시작하고, DSG의 피하투여는 52일째까지 계속하였다(WBC 수치 3,500/㎕). 52일째부터 65일째까지 치료를 중단한 후(WBC 수치 11,500/㎕), 66일째부터 85일째까지 삼차 치료사이클을 실시하였다(WBC 수치 12,000/㎕와 3,800/㎕, 각각).
호중구 수치는 사이클 종결시점에서 항상 2000/㎕ 내지 3000/㎕이었고, 후속 사이클이 시작되면 4000/㎕이상이었다.
일차 치료사이클 및 백혈구 세포, 림프구, 호중구의 수준은 도1에 도시한다. 음영표시된 영역은 일차 사이클(DSG 투여 기간)에 해당한다.
후속 사이클동안 BVAS(버밍험 혈관암 활동도)는 도2에 도시한다.
첫 2번의 DSG 치료사이클후에, 환자는 임상적 상태의 상당한 호전을 경험하였다.
삼차 사이클이후, 임상적 판단과 BVAS(=0) 측정에서 완전한 회복이 이루어진다. 게다가, 초기 16㎎ 메틸-프레드니솔론(대략 0.2㎎/체중㎏)에서 6㎎(대략 0.08㎎/체중㎏)으로 스테로이드를 점진적으로 줄일 수 있다. 모든 처리 사이클동안, DSG의 부작용은 관찰되지 않고 약물은 잘 흡수되었다. 과거에는 재발의 위험없이 이런 효과를 기대할 수 없었다.
결론적으로, 본 실시예는 DSG를 이용한 사이클 치료가 치료하기 힘든 환자에 매우 효과적이라는 것을 보여준다.
실시예 II
ANCA-관련된 전신 혈관염을 보이는 50살의 베거너병 여성은 말초혈 신경, 신장, 내장, 눈의 병발을 보였다. ANCA-관련된 전신 혈관염의 진단은 조직학 및 면역학적으로 확인하였다.
환자는 중풍, 괴사성 사구체신염, 소장 분절의 협착, 부비동염, 세로팀파논(serotympanon), 상공막염과 함께 다발성 단신경염을 보였다. 그녀 또한, CYC + OCS, AZA, MMF를 비롯한 다양한 치료를 받았지만, 빈번하게 재발하였다.
따라서, DSG는 실시예 I에서 밝힌 바와 같이 피하에 투여하였다(0.5㎎/㎏/일).
두 치료사이클은 각각 14일과 21일이었는데, 백혈구 수치가 3000-4000/㎕(호중구 수치 2000-3000/㎕)가 되면 종결하였다. 백혈구 세포와 호중구의 수준은 정기적으로 모니터하였다. 치료사이클은 4000/㎕이상의 백혈구 수치 및 3500/㎕이상의 호중구 수치에서 시작하였다.
완전 회복은 초기 19 BVAS에서 시작하여 2번의 치료사이클이후(BVAS=0)에도 관찰되었다.
후속 사이클동안의 BVAS(버밍험 혈관암 활동도)는 도2에 도시한다.
실시예 III
MRL/lpr 생쥐에 전신성 홍반성 루프스-유사 병소를 유발시킨다. 상기 질환은 대량의 림프선병증, 자가항원에 대한 항체발생, 사구체신염으로 특징지어진다. 따라서, 이들 생쥐는 자가면역질환에 대한 훌륭한 모델을 제공한다.
수컷 MRL/MpJ-lpr/lpr(MRL/lpr) 생쥐는 차알스 리버 저팬(Atsugi, Kanagawa, Japan)에서 구하였다. 상기 생쥐는 특정 병원균-무(無) 조건하에 유지시켰다.
DSG는 실시예 I에서 기술한 바와 같이 수득하고 제조하였다.
DSG는 13주부터 20주(58일)까지 투여하였다:
(A) 1.5㎎/㎏ 일일 용량으로 정맥 투여 또는
(B) 3번의 10일 치료사이클에서 일일 1.5㎎/㎏ DSG 정맥 투여, 일차와 이차 사이클이후 14일의 간기(DSG 없슴).
각 처리군(A와 B)은 10마리의 생쥐로 구성되었다. 식염수를 섭취하는 한 세트의 대조군 MRL/lpr-생쥐를 포함시켰다.
실험 종결시점(59일)에서, 림프절의 중량, 혈청 안티-DNA 역가, BUN(혈액 요소 질소)는 Nemoto, K. et al., J. Antibiotics(1990), 1590-1591에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 말초혈에서 백혈구 세포의 수준은 대조군의 18,000/㎕에 비하여 A와 B군 모두에서 6,000/㎕ 정도로 감소하였다.
하지만, 본 발명에 따라 처리한 B군의 생쥐는 A군에 비하여 장간막, 액와, 팔꿈치, 서혜, 아래턱, 장골 림프절의 중량이 상당히 감소하였다. 또한, BUN과 안티-DNA 역가는 A군에 비하여 B군에서 훨씬 낮은 수준이었다.
따라서, 자가면역질환의 초기단계에서 본 발명에 따른 DSG 사이클 치료는 동등 용량 DSG의 계속 일일 투여보다 우월하고, SLE-유사 병소의 발달을 좀더 효과적으로 억제하였다. 이것은 B군에 투여된 DSG의 총량이 A군에 투여된 양의 절반정도라는 점에서 더욱 놀랍다.
Claims (29)
- 과다반응성 염증 질환과 자가면역질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 사용되는 디옥시스페르구알린(DSG) 또는 이의 유사체의 용도에 있어서, 치료는 사이클로 실시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 1항에 있어서, 디옥시스페르구알린 또는 이의 유사체는 피하에 투여하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 치료사이클은 적어도 5일, 바람직하게는 적어도 7일, 좀더 바람직하게는 적어도 10일, 가장 바람직하게는 21일인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 각 치료사이클은 환자의 말초혈에서 1,000 내지 5,000/혈액㎕, 바람직하게는 2,500 내지 5,000/혈액㎕, 특히 3,000 내지 4,000/혈액㎕ 범위의 백혈구(WBC) 수준에 도달하는 것을 목표로 하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 각 치료사이클은 환자의 말초혈에서 1,000 내지 5,000/혈액㎕, 바람직하게는 2,500 내지 5,000/혈액㎕, 특히 3,000 내지 4,000/혈액㎕ 범위의 호중구 수준에 도달하는 것을 목표로 하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 차기 치료사이클은 환자의 말초혈에서 백혈구 수준이 적어도 4,000/혈액㎕로 회복될 때 개시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 차기 치료사이클은 환자의 말초혈에서 호중구 수준이 적어도 3,000/혈액㎕로 회복될 때 개시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 치료사이클은 환자의 말초혈에서 WBC 수준을 적어도 20%, 바람직하게는 50 내지 80% 또는 그 이상으로 감소(저해)시키는 것을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 치료사이클은 환자의 말초혈에서 호중구 수준을 적어도 25%, 바람직하게는 55 내지 90% 또는 그 이상으로 감소시키는 것을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 두 치료사이클간의 간기는 10일 내지 5주, 바람직하게는 2주 내지 4주, 특히 14일인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 두 치료사이클간의 간기는 말초혈에서 WBC 수준이 적어도 4,000/㎕에 다시 도달한다는 전제하에, 두 치료사이클간의 간기동안 증가된 질환 활동이 재발하지 않는 경우에 이전 사이클 종결로부터 14일미만이 되는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 적어도 3번 또는 4번 사이클을 실시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 말초혈에서 WBC 수준이 사이클 시작이후 14일이내에 3,000/㎕이하로 감소되면 치료사이클을 종결하고, 후속 치료사이클에서 디옥시스페르구알린 또는 이의 유사체의 용량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 말초혈에서 WBC 수준이 사이클 시작이후 14일 내지 21일에 3,000/㎕이하로 감소되면 치료사이클을 종결하고, 동일 용량으로 후속 치료사이클을 실시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 치료사이클은 말초혈에서 WBC 수준이 3,000/㎕이하에 도달할 때까지 최대 4주동안 연장하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 말초혈에서 WBC 수준이 3,000/㎕이하에 도달할 때까지 또는 사이클 시작된 이후 10일이 경과할 때까지, 5㎎/㎏/일의 용량을 정맥에 투여하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 16항에 있어서, 후속 사이클은 줄어든 용량의 디옥시스페르구알린 또는 이의 유사체로 실시하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 과다반응성 염증질환은 혈관염, 특히 ANCA-관련된 혈관염인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 자가면역질환은 교원병, 혈관염, 관절염, 육아종증, 장기 특이적 자가면역병변(예, 크론병), 궤양성 대장염, GvHD인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 활성 입체이성질체를 사용하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 복수의 추가적인 활성 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 21항에 있어서, 추가적인 활성 화합물은 스테로이드 및/또는 세포독성 약물인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 21항 또는 22항에 있어서, 추가적인 활성 화합물은 DSG 또는 이의 유사체인 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 디옥시스페르구알린 또는 이의 유사체를 함유하는 약물은 0.01㎎ 내지 100㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.1 내지 5㎎/㎏/일의 용량으로 준비하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 24항에 있어서, 15-디옥시스페르구알린은 0.5㎎/㎏/일의 용량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 약물은 경구, 정맥내, 피내, 복강내, 인트라헤칼(intrahecal), 안내, 안구, 입, 코, 경피, 피부, 국부, 흡입, 근육내 또는 직장 투여용으로 제조하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 수산화구스페리머스(Gusperimus hydrochloride)를 사용하는 것을 특징으로 하는 디옥시스페르구알린의 용도.
- 제 1항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화학식을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법:여기서, A는 -CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH-(OH)-, -CHF- 또는 -CH-(OCH3)-이고; n은 6 또는 8이다.
- 제 1항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화학식을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법:여기서, n은 6 또는 8이고; A는 단일 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CH-(OCH3)-, -CH2NH- 또는 -CH2-O-와 이의 추가염이다.
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