JP2003500351A - 過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための１５−デオキシスパガリンの使用 - Google Patents
過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための１５−デオキシスパガリンの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】副作用をほとんどもしくは全く伴わない自己免疫疾患の効率的療法は、稀であるか、またはほとんどの場合存在しないので、過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療を改善することが継続的に求められており、過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療剤を開発する。
【解決手段】過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患に対する治療および／または予防のための薬剤を調製するためのデオキシスパガリン（ＤＳＧ）あるいはそのアナログの使用であって、前記治療はサイクルにおいて実施される、使用。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、血管炎などの過反応性炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療のた
めの薬剤を調製するためのデオキシスパガリンまたはそのアナログの使用に関す
る。
めの薬剤を調製するためのデオキシスパガリンまたはそのアナログの使用に関す
る。
【０００２】
（背景技術）
過反応性炎症性疾患は、身体が、非特異的刺激に制御されない炎症反応を伴い
過剰に反応することを特徴とする。この炎症反応（過反応）は病理学的変化を引
き起こし、疾患の発症およびその慢性化の確立を招く。過反応性炎症性疾患の定
義および例については、欧州特許０ ６７３ ６４６（本明細書において明確に取
り入れられている）が参考にされる。血管炎は、そのような過反応性炎症性疾患
の一例である。
過剰に反応することを特徴とする。この炎症反応（過反応）は病理学的変化を引
き起こし、疾患の発症およびその慢性化の確立を招く。過反応性炎症性疾患の定
義および例については、欧州特許０ ６７３ ６４６（本明細書において明確に取
り入れられている）が参考にされる。血管炎は、そのような過反応性炎症性疾患
の一例である。
【０００３】
血管炎の命名および定義の仕方に対する一般的アプローチは、（Ｊｅｎｎｅｔ
ｔｅら、１９９４、「全身性血管炎の命名。国際コンセンサス会議の提案」Ａｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ, ３７,１８７−９２）のコンセ
ンサスに従い、本明細書において参考として取り入れられている。この命名法に
よれば、さまざまな形態の血管炎の違いは、原則として、特性と認められる罹患
した血管のサイズに依存する。従って、用語「血管炎」は、細い血管の血管炎（
ウェーゲナー肉芽腫、チャーグ−ストラウス症候群、顕微鏡的多発性動脈炎、ヘ
ノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎）、中規
模サイズの血管の血管炎（皮膚白血球破壊性血管炎）および太い血管の血管炎（
結節性多発性動脈炎、川崎病、巨細胞（側頭）動脈炎、高安動脈炎）を包含する
。それらの顕著な特徴は、「Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ」、第２版（１９９８）、第２巻、４.５章（本明
細書において参考として取り入れられている）に例示されている。例えば、分類
の短い列挙について記載した８８０頁の表１を参照のこと。
ｔｅら、１９９４、「全身性血管炎の命名。国際コンセンサス会議の提案」Ａｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ, ３７,１８７−９２）のコンセ
ンサスに従い、本明細書において参考として取り入れられている。この命名法に
よれば、さまざまな形態の血管炎の違いは、原則として、特性と認められる罹患
した血管のサイズに依存する。従って、用語「血管炎」は、細い血管の血管炎（
ウェーゲナー肉芽腫、チャーグ−ストラウス症候群、顕微鏡的多発性動脈炎、ヘ
ノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎）、中規
模サイズの血管の血管炎（皮膚白血球破壊性血管炎）および太い血管の血管炎（
結節性多発性動脈炎、川崎病、巨細胞（側頭）動脈炎、高安動脈炎）を包含する
。それらの顕著な特徴は、「Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ」、第２版（１９９８）、第２巻、４.５章（本明
細書において参考として取り入れられている）に例示されている。例えば、分類
の短い列挙について記載した８８０頁の表１を参照のこと。
【０００４】
血管炎の臨床像は非常に多様である。該臨床像は、原発性疾患として現れるか
、または他の疾患と関連し得る。単一の患者において異なるサイズの血管が冒さ
れ得る。病因および病原論は、血管炎患者の大多数において不明である。 該疾患の特定のスペクトルは、ＡＮＣＡと呼ばれる抗好中球細胞質抗体に関連
することが発見された。現在、それらは、ウェーゲナー肉芽腫に関連するだけで
はなく、顕微鏡的多発性血管炎および腎性血管炎（即ち、孤立性巣状壊死性糸球
体腎炎）にも緊密に関連するが、これらの所見はウェーゲナー肉芽腫における所
見よりも異質であることが明らかになっている。
、または他の疾患と関連し得る。単一の患者において異なるサイズの血管が冒さ
れ得る。病因および病原論は、血管炎患者の大多数において不明である。 該疾患の特定のスペクトルは、ＡＮＣＡと呼ばれる抗好中球細胞質抗体に関連
することが発見された。現在、それらは、ウェーゲナー肉芽腫に関連するだけで
はなく、顕微鏡的多発性血管炎および腎性血管炎（即ち、孤立性巣状壊死性糸球
体腎炎）にも緊密に関連するが、これらの所見はウェーゲナー肉芽腫における所
見よりも異質であることが明らかになっている。
【０００５】
自己免疫疾患は、臨床異常を引き起こす身体自身の組織の成分に対する体液性
、補体または細胞性免疫によって特徴づけられる。ここで言及されるそれらの組
織は、同種移植片であっても、異種移植片であってもよく、対宿主性移植片病（
ＧｖＨＤ）は、本明細書の目的の対象となる自己免疫疾患の一つであると考えら
れる。自己免疫疾患の例としては、膠原病、血管炎、関節炎、肉芽腫、クローン
病などの臓器特異的自己免疫病、潰瘍性大腸炎および対宿主性移植片病がある。
多くの疾患において、自己免疫機構は少なくとも疾患の分子レベルでの原因とし
て疑われている。ヒト自己免疫疾患のさまざまな動物モデルが存在し、可能な治
療法を試験するために使用される。本発明により治療され得る疾患はまた、慢性
免疫増殖性症候群、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、ホジキン病および
非ホジキンリンパ腫ならびに慢性増殖性ＣＤ８細胞疾患のような免疫系の悪性疾
患を包含する。本発明により治療され得る疾患は、一般に、Ｐｅｔｅｒ／Ｐｉｃ
ｈｌｅｒ、「Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｅ」第２版、Ｕｒｂａ
ｎ ＆ Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ,１９９６、Ｘ−ＸＩＶ頁（Ｔｅｉｌ Ｃ Ｋ
ｌｉｎｉｋ）に記載の疾患を包含する。
、補体または細胞性免疫によって特徴づけられる。ここで言及されるそれらの組
織は、同種移植片であっても、異種移植片であってもよく、対宿主性移植片病（
ＧｖＨＤ）は、本明細書の目的の対象となる自己免疫疾患の一つであると考えら
れる。自己免疫疾患の例としては、膠原病、血管炎、関節炎、肉芽腫、クローン
病などの臓器特異的自己免疫病、潰瘍性大腸炎および対宿主性移植片病がある。
多くの疾患において、自己免疫機構は少なくとも疾患の分子レベルでの原因とし
て疑われている。ヒト自己免疫疾患のさまざまな動物モデルが存在し、可能な治
療法を試験するために使用される。本発明により治療され得る疾患はまた、慢性
免疫増殖性症候群、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、ホジキン病および
非ホジキンリンパ腫ならびに慢性増殖性ＣＤ８細胞疾患のような免疫系の悪性疾
患を包含する。本発明により治療され得る疾患は、一般に、Ｐｅｔｅｒ／Ｐｉｃ
ｈｌｅｒ、「Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｅ」第２版、Ｕｒｂａ
ｎ ＆ Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ,１９９６、Ｘ−ＸＩＶ頁（Ｔｅｉｌ Ｃ Ｋ
ｌｉｎｉｋ）に記載の疾患を包含する。
【０００６】
多くの過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療法は、不十分であると認
識されるべきである。多くの場合、これは、使用される薬剤の重度の副作用によ
る。例えば、アルツハイマー病、急性出血性膵炎および敗血症などの過反応性炎
症性疾患には、適切な治療法はない。
識されるべきである。多くの場合、これは、使用される薬剤の重度の副作用によ
る。例えば、アルツハイマー病、急性出血性膵炎および敗血症などの過反応性炎
症性疾患には、適切な治療法はない。
【０００７】
血管炎については、治療の初期の試みとして経口用コルチコステロイド（ＯＣ
Ｓ）の使用が含まれる。その後、ステロイド耐性疾患においてシクロホスファミ
ドが追加された。血管炎の一形態であるウェーゲナー肉芽腫の標準的治療は、シ
クロホスファミド（ＣＹＣ）および経口用コルチコステロイド（ＯＣＳ）の併用
である。プレドニゾロンおよびシクロホスファミドまたはアザチオプリンを含む
さまざまな治療レジメについては、上記で言及した「Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、８９０頁」に開示され
ている。
Ｓ）の使用が含まれる。その後、ステロイド耐性疾患においてシクロホスファミ
ドが追加された。血管炎の一形態であるウェーゲナー肉芽腫の標準的治療は、シ
クロホスファミド（ＣＹＣ）および経口用コルチコステロイド（ＯＣＳ）の併用
である。プレドニゾロンおよびシクロホスファミドまたはアザチオプリンを含む
さまざまな治療レジメについては、上記で言及した「Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、８９０頁」に開示され
ている。
【０００８】
しかし、これらの治療法は、比較的多数の治療耐性症例、顕著な再発率および
副作用を含むいくつかの欠点を伴う。例えば、ＣＹＣによる長期治療は、重大な
薬物関連の罹患および死亡の危険を伴う。また、患者によっては、シクロホスフ
ァミドに短期間暴露されるだけでも、明白なＣＹＣ毒性、例えば、骨髄抑制、毒
性肝炎または出血性膀胱炎および続発性癌が生じる。
副作用を含むいくつかの欠点を伴う。例えば、ＣＹＣによる長期治療は、重大な
薬物関連の罹患および死亡の危険を伴う。また、患者によっては、シクロホスフ
ァミドに短期間暴露されるだけでも、明白なＣＹＣ毒性、例えば、骨髄抑制、毒
性肝炎または出血性膀胱炎および続発性癌が生じる。
【０００９】
同様に、副作用をほとんどもしくは全く伴わない自己免疫疾患の効率的療法は
、稀であるか、またはほとんどの場合存在しない。 従って、過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療を改善することが継続
的に求められている。
、稀であるか、またはほとんどの場合存在しない。 従って、過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療を改善することが継続
的に求められている。
【００１０】
（発明の開示）
本発明の一態様によれば、血管炎を含む過反応性炎症性疾患、および自己免疫
疾患を予防するか、安定化するかまたは緩解させる新規の方法が開示される。本
方法は、１５−デオキシスパガリンまたはその誘導体もしくはアナログからなる
群より選択された成分の治療的な有効量を、かかる治療を必要とする哺乳動物種
に２以上の治療サイクルで投与することを含む。
疾患を予防するか、安定化するかまたは緩解させる新規の方法が開示される。本
方法は、１５−デオキシスパガリンまたはその誘導体もしくはアナログからなる
群より選択された成分の治療的な有効量を、かかる治療を必要とする哺乳動物種
に２以上の治療サイクルで投与することを含む。
【００１１】
ここで言及されるように、上記で規定された自己免疫疾患は、また、免疫が同
種移植片または異種移植片上の組織の成分に対して向けられる疾患、即ち、対宿
主性移植片病（ＧｖＨＤ）を包含する。該疾患はまた、自己免疫機構が病因に関
与する疾患を含む。
種移植片または異種移植片上の組織の成分に対して向けられる疾患、即ち、対宿
主性移植片病（ＧｖＨＤ）を包含する。該疾患はまた、自己免疫機構が病因に関
与する疾患を含む。
【００１２】
用語「過反応性炎症性疾患」は、欧州特許０ ６７３ ６４６（本明細書におい
て参考として取り入れられる）において規定される通りに使用される。血管炎は
、過反応性炎症性疾患の一例であり、上記の記載内容ならびに「Ｏｘｆｏｒｄ
Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ」、１９９８
、４.５章（上記において参照されている）およびＪｅｎｎｅｔｔｅら、１９９
４、「全身性脈管炎の命名。国際コンセンサス会議の提案」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ, ３７, １８７−９２（両者とも本明細書におい
て参考として取り入れられている）の通りに規定される。免疫系の悪性疾患（例
えば、上記のＰｅｔｅｒ／Ｐｉｃｈｌｅｒを参照のこと）もまた、本発明に従っ
て治療され得る。
て参考として取り入れられる）において規定される通りに使用される。血管炎は
、過反応性炎症性疾患の一例であり、上記の記載内容ならびに「Ｏｘｆｏｒｄ
Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ」、１９９８
、４.５章（上記において参照されている）およびＪｅｎｎｅｔｔｅら、１９９
４、「全身性脈管炎の命名。国際コンセンサス会議の提案」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ, ３７, １８７−９２（両者とも本明細書におい
て参考として取り入れられている）の通りに規定される。免疫系の悪性疾患（例
えば、上記のＰｅｔｅｒ／Ｐｉｃｈｌｅｒを参照のこと）もまた、本発明に従っ
て治療され得る。
【００１３】
本出願において使用される疾患「を予防する」という語句は、疾患の発生また
は進行を部分的または完全に阻害することを指す。
は進行を部分的または完全に阻害することを指す。
【００１４】
疾患の重症度および寛解は、主に臨床的判断によって規定される。さらに、血
管炎の重症度は、 バ−ミンガム血管炎活動度スコア（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ
Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ、ＢＶＡＳ）（Ｌｕｑｍ
ａｎｉら、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ. Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ. (１９９７)
１１（２）:４２３−４４６）を使用して一般的に規定される。
管炎の重症度は、 バ−ミンガム血管炎活動度スコア（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ
Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ、ＢＶＡＳ）（Ｌｕｑｍ
ａｎｉら、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ. Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ. (１９９７)
１１（２）:４２３−４４６）を使用して一般的に規定される。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患を予防するか、安定化するかまたは緩
解させるために、本発明の方法を使用することができる。 本発明によれば、これらの疾患の治療においてさまざまな材料を使用すること
ができる。好適な材料としては、１５−デオキシスパガリン（ＤＳＧ）およびそ
のアナログが挙げられる。本明細書において使用される、「アナログ」は、さら
にＤＳＧおよびスパガリンの関連化合物ならびに誘導体を指す。本発明において
使用され得るそのような化合物は、特に、欧州特許０ ７０１ ８１７、欧州特許
０ ６６９ ３１６、欧州特許０ ６００ ７６２、欧州特許０ ２１２ ６０６、欧
州特許０ ２１３ ５２６、欧州特許０ ３４７ ８２０、欧州特許０ １０５ １９
３、欧州特許０ ２４１ ７９７、欧州特許１８１ ５９２、ＷＯ９４／０４１４
、ＷＯ９６／２４５７９、欧州特許０ ７４３ ３００、欧州特許０ ７６５ ８６
６、欧州特許０ ３４９ ２９７、ＷＯ９９／０３５０４および独国特許出願第３
５ ０６ ３３０号に開示されている。 特に、しかし独占的ではなく、以下の式（Ｉ）：
解させるために、本発明の方法を使用することができる。 本発明によれば、これらの疾患の治療においてさまざまな材料を使用すること
ができる。好適な材料としては、１５−デオキシスパガリン（ＤＳＧ）およびそ
のアナログが挙げられる。本明細書において使用される、「アナログ」は、さら
にＤＳＧおよびスパガリンの関連化合物ならびに誘導体を指す。本発明において
使用され得るそのような化合物は、特に、欧州特許０ ７０１ ８１７、欧州特許
０ ６６９ ３１６、欧州特許０ ６００ ７６２、欧州特許０ ２１２ ６０６、欧
州特許０ ２１３ ５２６、欧州特許０ ３４７ ８２０、欧州特許０ １０５ １９
３、欧州特許０ ２４１ ７９７、欧州特許１８１ ５９２、ＷＯ９４／０４１４
、ＷＯ９６／２４５７９、欧州特許０ ７４３ ３００、欧州特許０ ７６５ ８６
６、欧州特許０ ３４９ ２９７、ＷＯ９９／０３５０４および独国特許出願第３
５ ０６ ３３０号に開示されている。 特に、しかし独占的ではなく、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｙは４〜１２、好ましくは６〜１０の炭素を有するアルキレン基、また
はアルキレン残基（Ｓ）中に合計で２〜５個、好ましくは２〜４個の炭素を有す
るメタもしくはパラモノジアルキレンフェニルラジカル置換基であり、Ｘは、α
-もしくはβ-位で置換基として水酸基、メトキシ基もしくはヒドロキシメチル基
を有し得る１〜５個の炭素、好ましくは１〜３個の炭素を有するアルキレンラジ
カルか、またはＮＨ−Ｘ−ＣＯ−はアミノ酸残基、特にＧｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ
−およびＤ−Ｓｅｒ、γ−ＡＢＡおよびＤＬ−ＨＡＢＡである） を特徴とする化合物を使用することができる。 さらに、好適な化合物は、式（ＩＩ）：
はアルキレン残基（Ｓ）中に合計で２〜５個、好ましくは２〜４個の炭素を有す
るメタもしくはパラモノジアルキレンフェニルラジカル置換基であり、Ｘは、α
-もしくはβ-位で置換基として水酸基、メトキシ基もしくはヒドロキシメチル基
を有し得る１〜５個の炭素、好ましくは１〜３個の炭素を有するアルキレンラジ
カルか、またはＮＨ−Ｘ−ＣＯ−はアミノ酸残基、特にＧｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ
−およびＤ−Ｓｅｒ、γ−ＡＢＡおよびＤＬ−ＨＡＢＡである） を特徴とする化合物を使用することができる。 さらに、好適な化合物は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化４】
【００１９】
（式中、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ
（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ３）−であり；ｎは６または８で
ある） を特徴とする。 また、式（ＩＩＩ）：
（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ３）−であり；ｎは６または８で
ある） を特徴とする。 また、式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化５】
【００２１】
（式中、ｎは６または８であり、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−お
よびその付加塩を意味する） の化合物が好ましい。
−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−お
よびその付加塩を意味する） の化合物が好ましい。
【００２２】
ＤＳＧの有用な誘導体の具体例は、それぞれ式（ＩＶ）および式（Ｖ）、
【００２３】
【化６】
【００２４】
【化７】
【００２５】
によって表される。
【００２６】
１５−デオキシスパガリンおよびその調製のための方法については、米国特許
第４,５１８,５３２号および同第４,５２５,２９９号（梅澤ら）に記載されてお
り、一方、米国特許第４,８５１,４４６号（梅澤ら）は１５−デオキシスパガリ
ンおよび関連化合物の投与を含む免疫抑制方法について記載している。その特許
第４,５２５,２９９号および特許第４,８５１,４４６号の特許はそれぞれ本明細
書において参考として取り入れられている。
第４,５１８,５３２号および同第４,５２５,２９９号（梅澤ら）に記載されてお
り、一方、米国特許第４,８５１,４４６号（梅澤ら）は１５−デオキシスパガリ
ンおよび関連化合物の投与を含む免疫抑制方法について記載している。その特許
第４,５２５,２９９号および特許第４,８５１,４４６号の特許はそれぞれ本明細
書において参考として取り入れられている。
【００２７】
本発明の好適な実施態様によれば、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘導体
は皮下的に投与される。従って、意外なことに、通常使用される他の免疫抑制剤
とは対照的に、局所の合併症を伴うことなく、ＤＳＧを皮下注射により投与する
ことができ、ＤＳＧは短時間で全身有効濃度に達するのに効率的であることが見
出された。日本化薬株式会社（日本）の塩酸グスペリムス製剤（スパニジン注）
に関する説明書（１９９４年４月）では、３時間にわたる静脈内輸注が推奨され
ているように、この様式の投与の可能性および有効性はさらに驚くべきものであ
った。
は皮下的に投与される。従って、意外なことに、通常使用される他の免疫抑制剤
とは対照的に、局所の合併症を伴うことなく、ＤＳＧを皮下注射により投与する
ことができ、ＤＳＧは短時間で全身有効濃度に達するのに効率的であることが見
出された。日本化薬株式会社（日本）の塩酸グスペリムス製剤（スパニジン注）
に関する説明書（１９９４年４月）では、３時間にわたる静脈内輸注が推奨され
ているように、この様式の投与の可能性および有効性はさらに驚くべきものであ
った。
【００２８】
本発明に従い、ＤＳＧまたはそのアナログによる治療は２回またはそれ以上の
治療サイクルで実施する。１つの治療サイクルは、ＤＳＧまたはそのアナログの
一連の連日投与と規定する。本明細書において使用される用語「治療サイクル」
はまた、（少なくとも２回の）一連の連続する投与を包含し、ここで、薬物の２
回の投与間の期間は、２４時間未満または２４時間より大きく、例えば、４８時
間である。但し、これらの連続する投与は、１回の治療サイクル内で行われる２
回の連続する投与間の期間よりも相当に長い期間だけ次回の治療サイクル（ブロ
ック）と離れている治療「ブロック」または「サイクル」を形成するものとする
。しかし、該２回の連続する投与間の期間は、好ましくは４８時間未満、特に１
２〜２４時間である。
治療サイクルで実施する。１つの治療サイクルは、ＤＳＧまたはそのアナログの
一連の連日投与と規定する。本明細書において使用される用語「治療サイクル」
はまた、（少なくとも２回の）一連の連続する投与を包含し、ここで、薬物の２
回の投与間の期間は、２４時間未満または２４時間より大きく、例えば、４８時
間である。但し、これらの連続する投与は、１回の治療サイクル内で行われる２
回の連続する投与間の期間よりも相当に長い期間だけ次回の治療サイクル（ブロ
ック）と離れている治療「ブロック」または「サイクル」を形成するものとする
。しかし、該２回の連続する投与間の期間は、好ましくは４８時間未満、特に１
２〜２４時間である。
【００２９】
驚くべきことに、薬物を投与しない中間期が間に入る連続の治療サイクルは、
連続投与（即ち、サイクルではない）よりも効率的であることが見出された。本
発明は理論的機構に限定されないが、多サイクル治療は免疫細胞集団に対する累
進的な免疫調節効果を提供し得ることが想定される。このことは、繰り返し回復
すること（前駆細胞からの成熟および分化）および調節または適切に調節された
細胞集団の選択によって達成され得る。病因に直接的または間接的に関与する細
胞集団を、これらの調節を繰り返し行う間に消滅させたり、またはそうでなけれ
ば不活化してもよい。
連続投与（即ち、サイクルではない）よりも効率的であることが見出された。本
発明は理論的機構に限定されないが、多サイクル治療は免疫細胞集団に対する累
進的な免疫調節効果を提供し得ることが想定される。このことは、繰り返し回復
すること（前駆細胞からの成熟および分化）および調節または適切に調節された
細胞集団の選択によって達成され得る。病因に直接的または間接的に関与する細
胞集団を、これらの調節を繰り返し行う間に消滅させたり、またはそうでなけれ
ば不活化してもよい。
【００３０】
本発明の好適な実施態様によれば、治療サイクルは少なくとも５日間、好まし
くは少なくとも約７日間、より好ましくは少なくとも約１０日間、特に少なくと
も約１４日間継続する。全ての活性化された成熟細胞およびこの期間に成熟する
全ての細胞が影響を受けることを確実にするためには、より後者の期間が好まし
い。好適な実施態様によれば、治療サイクルは約１８〜２１日間継続するが、よ
り長期のサイクルを使用することもできる。
くは少なくとも約７日間、より好ましくは少なくとも約１０日間、特に少なくと
も約１４日間継続する。全ての活性化された成熟細胞およびこの期間に成熟する
全ての細胞が影響を受けることを確実にするためには、より後者の期間が好まし
い。好適な実施態様によれば、治療サイクルは約１８〜２１日間継続するが、よ
り長期のサイクルを使用することもできる。
【００３１】
本発明のもう１つの好適な実施態様によれば、治療のそれぞれのサイクルは、
末梢血中において３,０００〜４,０００／μlの白血球細胞の濃度を目的として
いる。従って、患者の白血球細胞数は定期的に測定され、白血球細胞の減少がモ
ニターされる。白血球細胞数が１,０００〜５,０００／μl、好ましくは２,５０
０〜５,０００／μl、特に３,０００〜４,０００／μlの範囲に低下したら直ち
に治療を停止し、白血球細胞の濃度を少なくとも約４,０００〜８,０００／μl
の範囲に回復させる。
末梢血中において３,０００〜４,０００／μlの白血球細胞の濃度を目的として
いる。従って、患者の白血球細胞数は定期的に測定され、白血球細胞の減少がモ
ニターされる。白血球細胞数が１,０００〜５,０００／μl、好ましくは２,５０
０〜５,０００／μl、特に３,０００〜４,０００／μlの範囲に低下したら直ち
に治療を停止し、白血球細胞の濃度を少なくとも約４,０００〜８,０００／μl
の範囲に回復させる。
【００３２】
驚くべきことに、治療効率もまた、患者の末梢血における顆粒球、特に好中球
（白血球細胞に加えてまたは代わりに）のレベルをモニターし、それに従って治
療サイクルの期間およびそれらの中間期を調整することによって、最適化するこ
とができることが見出された。従って、本発明のもう１つの好適な実施態様によ
れば、患者の好中球数は定期的に測定され、好中球の減少がモニターされる。赤
血球、白血球（ＷＢＣ）、血小板および網状赤血球を計数して血液サンプルの全
血球算定（ヘモグラム）から、ならびに血液スメア中の１００個の有核細胞を計
数することによって実施される鑑別血球計算から数を決定してもよい。（標準的
方法についてはＰｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、「Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｗｏｒｔｅ
ｒｂｕｃｈ」、ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、１９６頁および３２６頁に見出すことが
できる）。レベルが約５００〜約４,０００／μl血液、好ましくは、１,０００
〜４,０００／μl血液、特に２,０００〜３,０００／μl血液に低下した場合、
サイクルを終了する。末梢血中リンパ球（ＴおよびＢ細胞）のレベルも減少する
が、程度は小さい。好中球の濃度は、次回のサイクルを開始する前に少なくとも
約３,０００〜６,０００／μlの範囲に回復させる。
（白血球細胞に加えてまたは代わりに）のレベルをモニターし、それに従って治
療サイクルの期間およびそれらの中間期を調整することによって、最適化するこ
とができることが見出された。従って、本発明のもう１つの好適な実施態様によ
れば、患者の好中球数は定期的に測定され、好中球の減少がモニターされる。赤
血球、白血球（ＷＢＣ）、血小板および網状赤血球を計数して血液サンプルの全
血球算定（ヘモグラム）から、ならびに血液スメア中の１００個の有核細胞を計
数することによって実施される鑑別血球計算から数を決定してもよい。（標準的
方法についてはＰｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、「Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｗｏｒｔｅ
ｒｂｕｃｈ」、ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、１９６頁および３２６頁に見出すことが
できる）。レベルが約５００〜約４,０００／μl血液、好ましくは、１,０００
〜４,０００／μl血液、特に２,０００〜３,０００／μl血液に低下した場合、
サイクルを終了する。末梢血中リンパ球（ＴおよびＢ細胞）のレベルも減少する
が、程度は小さい。好中球の濃度は、次回のサイクルを開始する前に少なくとも
約３,０００〜６,０００／μlの範囲に回復させる。
【００３３】
従って、驚くべきことに、患者の末梢血における白血球細胞数、特に好中球数
の減少および回復は、サイクル治療の最適化のためのパラメータとして有利に使
用され得ることが見出された。この相関関係により、これらの細胞集団が（調節
機構を介して）病因に直接的または間接的に関連していることを示すことができ
るが、この仮定は本発明を限定するものではない。
の減少および回復は、サイクル治療の最適化のためのパラメータとして有利に使
用され得ることが見出された。この相関関係により、これらの細胞集団が（調節
機構を介して）病因に直接的または間接的に関連していることを示すことができ
るが、この仮定は本発明を限定するものではない。
【００３４】
先行技術の文献を通して、ＤＳＧまたはそのアナログによって誘発された白血
球減少症は、本薬物の有害な副作用として記載されていることに注意する。対照
的に、本発明の好適な実施態様によれば、白血球、特に好中球数の制御されたお
よび規定された減少を目的とし、これを利用する。何故なら、驚くべきことに、
これらのパラメータは過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の多サイクル治療
の最適化を可能にすることが見出されたからである。
球減少症は、本薬物の有害な副作用として記載されていることに注意する。対照
的に、本発明の好適な実施態様によれば、白血球、特に好中球数の制御されたお
よび規定された減少を目的とし、これを利用する。何故なら、驚くべきことに、
これらのパラメータは過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患の多サイクル治療
の最適化を可能にすることが見出されたからである。
【００３５】
白血球細胞および好中球のレベルがそれぞれ患者によって変動し得ることは公
知である。従って、本発明の好適な実施態様によれば、治療サイクルの期間また
は間隔はモニターされ、白血球細胞（ＷＢＣ）または好中球のそれぞれの阻害百
分率に従って測定される。この好適な実施態様によれば、治療サイクルは、少な
くとも約２０％のＷＢＣレベルの減少（阻害）を目的にしている（言い換えれば
、サイクルの終了時に僅か８０％以下のＷＢＣが残る。）。約５０〜約８０％の
ＷＢＣの阻害が好ましい。しかし、９５％まであるいはそれ以上のより高い阻害
率を使用することができ、ＷＢＣの残留レベルが患者に危機的でない限り、その
ような阻害率が好ましい。言い換えれば、ＷＢＣレベルの顕著な減少が好ましく
、下限は健康上の問題が生じない忍容性であるＷＢＣレベルである。従って、Ｗ
ＢＣ（または好中球、下記を参照のこと）のレベルは、ＷＨＯ毒性等級３〜４（
約１０００ＷＢＣ／μlまたは５００好中球／μlに相当する）まで減少させるこ
とができる。
知である。従って、本発明の好適な実施態様によれば、治療サイクルの期間また
は間隔はモニターされ、白血球細胞（ＷＢＣ）または好中球のそれぞれの阻害百
分率に従って測定される。この好適な実施態様によれば、治療サイクルは、少な
くとも約２０％のＷＢＣレベルの減少（阻害）を目的にしている（言い換えれば
、サイクルの終了時に僅か８０％以下のＷＢＣが残る。）。約５０〜約８０％の
ＷＢＣの阻害が好ましい。しかし、９５％まであるいはそれ以上のより高い阻害
率を使用することができ、ＷＢＣの残留レベルが患者に危機的でない限り、その
ような阻害率が好ましい。言い換えれば、ＷＢＣレベルの顕著な減少が好ましく
、下限は健康上の問題が生じない忍容性であるＷＢＣレベルである。従って、Ｗ
ＢＣ（または好中球、下記を参照のこと）のレベルは、ＷＨＯ毒性等級３〜４（
約１０００ＷＢＣ／μlまたは５００好中球／μlに相当する）まで減少させるこ
とができる。
【００３６】
同様に、本発明の好適な実施態様によれば、治療サイクルの期間および間隔を
決定するために好中球の阻害百分率がモニターされる。従って、治療サイクルは
、末梢血中好中球を少なくとも２５％阻害することを目的にし得る。好適な阻害
率は５５％〜９０％であるが、より高い阻害率を使用することもでき、そのよう
な阻害率がまさに好ましい。上記のように、下限は、患者に健康上の問題を引き
起こさない忍容性の好中球の最小レベルによって決定される（上記を参照のこと
）。
決定するために好中球の阻害百分率がモニターされる。従って、治療サイクルは
、末梢血中好中球を少なくとも２５％阻害することを目的にし得る。好適な阻害
率は５５％〜９０％であるが、より高い阻害率を使用することもでき、そのよう
な阻害率がまさに好ましい。上記のように、下限は、患者に健康上の問題を引き
起こさない忍容性の好中球の最小レベルによって決定される（上記を参照のこと
）。
【００３７】
ＷＢＣおよび好中球の好適な回復は、上記のように規定されている（少なくと
も約４,０００〜８,０００ ＷＢＣ／μlまたは少なくとも約３,０００〜６,００
０好中球／μl）。
も約４,０００〜８,０００ ＷＢＣ／μlまたは少なくとも約３,０００〜６,００
０好中球／μl）。
【００３８】
好適な実施態様によれば、少なくとも０.２ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日、好ま
しくは少なくとも０.３ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日の用量を有利に使用して、合
理的なサイクル時間内の患者の白血球細胞の累積的かつ再現可能な減少を誘導す
ることができる。さらなる好適な実施態様によれば、少なくとも０.５ｍｇ ＤＳ
Ｇ／ｋｇ患者の体重／日の用量を使用する。
しくは少なくとも０.３ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日の用量を有利に使用して、合
理的なサイクル時間内の患者の白血球細胞の累積的かつ再現可能な減少を誘導す
ることができる。さらなる好適な実施態様によれば、少なくとも０.５ｍｇ ＤＳ
Ｇ／ｋｇ患者の体重／日の用量を使用する。
【００３９】
しかし、０.０１または０.０５〜０.２ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日の間の皮下
用量であって、具体的には、そのような低用量によって良好な制御可能かつ合理
的に累積的なＷＢＣ／好中球の減少を生じる場合の用量を用いることが好ましい
。
用量であって、具体的には、そのような低用量によって良好な制御可能かつ合理
的に累積的なＷＢＣ／好中球の減少を生じる場合の用量を用いることが好ましい
。
【００４０】
本発明の実施態様によれば、２回の治療サイクル間の期間は４〜２０日間であ
る。しかし、特定の場合、白血球細胞および他の臨床パラメータの回復に依存し
て、２回の治療サイクル間の期間はより短くても、またより相当に長くてもよい
。好ましくは、２回の治療サイクルの間の中間期は１０日〜５週間、特に２〜４
週間の間である。
る。しかし、特定の場合、白血球細胞および他の臨床パラメータの回復に依存し
て、２回の治療サイクル間の期間はより短くても、またより相当に長くてもよい
。好ましくは、２回の治療サイクルの間の中間期は１０日〜５週間、特に２〜４
週間の間である。
【００４１】
好適な実施態様によれば、以下のプロトコールに従うことができる：ＷＢＣ数
が１４日未満内に３,０００／μl以下に低下する場合、サイクルを終了し、以後
の治療サイクルではデオキシスパガリンまたはそのアナログの用量を減少する（
例えば、０.５ｍｇ／ｋｇ／日〜０.２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＷＢＣ数が治療サイ
クルの１４日目〜２１日目に３,０００／μl以下に低下する場合、サイクルを終
了し、同一の用量で以後の治療サイクルを実施する。サイクルの２１日目にＷＢ
Ｃ数が３,０００／μl以下に低下しなかった場合、そのようなＷＢＣ数に到達す
るまで最大４週間まで該サイクルを延長する。この実施態様によれば、２回の治
療サイクル間の間隔は、一般に約１４日間である。しかし、２回の治療サイクル
間の間隔において再発または疾患活性の増加が認められる場合、前回のサイクル
の終了から１４日未満内に新規の治療サイクルを開始してもよい。但し、少なく
とも４,０００／μlのＷＢＣ数に再度到達していることが必要である。
が１４日未満内に３,０００／μl以下に低下する場合、サイクルを終了し、以後
の治療サイクルではデオキシスパガリンまたはそのアナログの用量を減少する（
例えば、０.５ｍｇ／ｋｇ／日〜０.２５ｍｇ／ｋｇ／日）。ＷＢＣ数が治療サイ
クルの１４日目〜２１日目に３,０００／μl以下に低下する場合、サイクルを終
了し、同一の用量で以後の治療サイクルを実施する。サイクルの２１日目にＷＢ
Ｃ数が３,０００／μl以下に低下しなかった場合、そのようなＷＢＣ数に到達す
るまで最大４週間まで該サイクルを延長する。この実施態様によれば、２回の治
療サイクル間の間隔は、一般に約１４日間である。しかし、２回の治療サイクル
間の間隔において再発または疾患活性の増加が認められる場合、前回のサイクル
の終了から１４日未満内に新規の治療サイクルを開始してもよい。但し、少なく
とも４,０００／μlのＷＢＣ数に再度到達していることが必要である。
【００４２】
生命が脅かされるおそれのある症例および再発または疾患の活性の顕著な増加
が認められる患者に好適である、別の実施態様によれば、３,０００／μl以下の
ＷＢＣ数に到達するまで、または最大１０日間まで、約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量
を静脈内（例えば、３時間の緩徐な輸注）に使用することができる。次いで、治
療サイクルに続いて、少なくとも４,０００ ＷＢＣ／μlに再度到達するまで休
止する。好ましくは、間隔の間に再発が認められない限り、２回の治療サイクル
間の間隔は約１４日間である。疾患の制御が達成された場合は、直ちに、サイク
ル治療は、スパガリンまたはそのアナログを減量して継続することができる。
が認められる患者に好適である、別の実施態様によれば、３,０００／μl以下の
ＷＢＣ数に到達するまで、または最大１０日間まで、約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量
を静脈内（例えば、３時間の緩徐な輸注）に使用することができる。次いで、治
療サイクルに続いて、少なくとも４,０００ ＷＢＣ／μlに再度到達するまで休
止する。好ましくは、間隔の間に再発が認められない限り、２回の治療サイクル
間の間隔は約１４日間である。疾患の制御が達成された場合は、直ちに、サイク
ル治療は、スパガリンまたはそのアナログを減量して継続することができる。
【００４３】
本発明の好適な一態様によると、血管炎、特にＡＮＣＡ関連血管炎の治療にお
いて、ＤＳＧまたはそのアナログが使用される。血管炎に関連する全ての複合的
範囲の臨床症状を改善および消失し得ることが見出された。従って、驚くべきこ
とに、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘導体による治療の２〜６サイクル後
、急性または慢性疾患の活性が存在しなかったことから完全な緩解が認められた
ことが見出された。このことは、例えば、シクロホスファミドおよび経口用コル
チコイド（ＯＣＳ）のように、細胞傷害性薬剤をステロイドと併用する標準的な
療法によって高い再発率および不完全な軽減が認められることとは対照的である
。また、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘導体の使用で有毒な副作用は生じ
なかった。
いて、ＤＳＧまたはそのアナログが使用される。血管炎に関連する全ての複合的
範囲の臨床症状を改善および消失し得ることが見出された。従って、驚くべきこ
とに、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘導体による治療の２〜６サイクル後
、急性または慢性疾患の活性が存在しなかったことから完全な緩解が認められた
ことが見出された。このことは、例えば、シクロホスファミドおよび経口用コル
チコイド（ＯＣＳ）のように、細胞傷害性薬剤をステロイドと併用する標準的な
療法によって高い再発率および不完全な軽減が認められることとは対照的である
。また、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘導体の使用で有毒な副作用は生じ
なかった。
【００４４】
従って、好適な実施態様によれば、治療は、上記のように少なくとも２回、好
ましくは、少なくとも３〜４回の治療サイクルを含む。多くの症例において、典
型的に６〜１２サイクルが好ましいことが見出された。
ましくは、少なくとも３〜４回の治療サイクルを含む。多くの症例において、典
型的に６〜１２サイクルが好ましいことが見出された。
【００４５】
本発明のもう１つの実施態様によれば、ＤＳＧまたはそのアナログもしくは誘
導体は、当該分野において治療される疾患の治療において有益な効果を有するこ
とが、公知の他の化合物と組み合わせて使用される。血管炎の場合、例えば、経
口用コルチコステロイド（ＯＣＳ）を使用することができる。また、ＯＣＳを本
発明のＤＳＧ治療と同時に投与する場合、ＯＣＳの用量を、例えば、１６ｍｇ／
日から約６ｍｇ／日（約０.０２〜約０.０８ｍｇ／ｋｇ体重／日に相当する）に
顕著に減少することができることが見出された。
導体は、当該分野において治療される疾患の治療において有益な効果を有するこ
とが、公知の他の化合物と組み合わせて使用される。血管炎の場合、例えば、経
口用コルチコステロイド（ＯＣＳ）を使用することができる。また、ＯＣＳを本
発明のＤＳＧ治療と同時に投与する場合、ＯＣＳの用量を、例えば、１６ｍｇ／
日から約６ｍｇ／日（約０.０２〜約０.０８ｍｇ／ｋｇ体重／日に相当する）に
顕著に減少することができることが見出された。
【００４６】
同様に、さまざまな自己免疫疾患の場合、コルチコステロイドなどの免疫抑制
剤と併用してもよい。一般に使用される用量は、専門医に明らかである。 上記のデオキシスパガリン化合物は、薬学的に受容可能な塩の形で典型的に使
用される。薬学的に受容可能である限り、無機または有機酸の任意の塩を使用す
ることができる。好適な例としては、塩化物、または塩酸塩、具体的には、三塩
酸塩が挙げられる。受容可能な塩の例は、ＷＯ９９／０３５０４（本明細書にお
いて参考として取り入れられている）に見出すことができる。
剤と併用してもよい。一般に使用される用量は、専門医に明らかである。 上記のデオキシスパガリン化合物は、薬学的に受容可能な塩の形で典型的に使
用される。薬学的に受容可能である限り、無機または有機酸の任意の塩を使用す
ることができる。好適な例としては、塩化物、または塩酸塩、具体的には、三塩
酸塩が挙げられる。受容可能な塩の例は、ＷＯ９９／０３５０４（本明細書にお
いて参考として取り入れられている）に見出すことができる。
【００４７】
皮下投与が好ましいが、他の任意の様式の投与を使用することもできる。従っ
て、薬剤は、経口、静脈内、皮内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼、頬側、鼻腔、経
皮、皮膚、局所、吸入、筋肉内または直腸投与用に調製することができる。 ＤＳＧおよび関連化合物の臨床治療用量は、約０.０１〜約１００ ｍｇ／日／ｋ
ｇ患者の体重、好ましくは、０.１〜５ｍｇ／日／ｋｇであり、単一または分割
された用量で投与することができる。経口投与の場合、５００ ｍｇ／日／ｋｇ
まで使用することができる。
て、薬剤は、経口、静脈内、皮内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼、頬側、鼻腔、経
皮、皮膚、局所、吸入、筋肉内または直腸投与用に調製することができる。 ＤＳＧおよび関連化合物の臨床治療用量は、約０.０１〜約１００ ｍｇ／日／ｋ
ｇ患者の体重、好ましくは、０.１〜５ｍｇ／日／ｋｇであり、単一または分割
された用量で投与することができる。経口投与の場合、５００ ｍｇ／日／ｋｇ
まで使用することができる。
【００４８】
本発明はまた、ラセミ混合物中のＤＳＧおよび関連化合物、ならびにＤＳＧま
たはそのアナログの（＋）および（−）異性体を使用して実施することができる
。
たはそのアナログの（＋）および（−）異性体を使用して実施することができる
。
【００４９】
本発明の方法を実施する場合、使用する薬剤をヒト、その上、サル、イヌ、ネ
コ、ラットなどの他の哺乳動物種に投与することができる。 治療に使用する薬剤は、錠剤、カプセル、エリキシル剤または注射剤などの従
来の剤形に組み入れることができる。上記の剤形はまた、必要な担体材料、賦形
剤、滑沢剤、緩衝液、抗菌剤、バルキング剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（
例えば、アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウム）、あるいは専門医に周知
もしくは明らかである他の必要なまたは有益な添加剤を含むであろう。賦形剤お
よび担体の例は、ＷＯ９９／０３５０４（本明細書において参考として取り入れ
られている）に見出すことができる。
コ、ラットなどの他の哺乳動物種に投与することができる。 治療に使用する薬剤は、錠剤、カプセル、エリキシル剤または注射剤などの従
来の剤形に組み入れることができる。上記の剤形はまた、必要な担体材料、賦形
剤、滑沢剤、緩衝液、抗菌剤、バルキング剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（
例えば、アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウム）、あるいは専門医に周知
もしくは明らかである他の必要なまたは有益な添加剤を含むであろう。賦形剤お
よび担体の例は、ＷＯ９９／０３５０４（本明細書において参考として取り入れ
られている）に見出すことができる。
【００５０】
以下の実施例は本発明のさらなる例示である。しかし、これらの実施例は本発
明の範囲を制限することを意図しない。
明の範囲を制限することを意図しない。
【００５１】
実施例１
３５歳、男性のウェーゲナー病患者が、長年の間さまざまな形態の免疫抑制治
療を受けていたにもかかわらず進行性かつ再発性の疾患を患った。ＡＮＣＡ関連
全身性血管炎の診断を組織学的に確認した。患者には維持免疫抑制を行っていた
にもかかわらず、上気道に重度の病変が認められた。患者はまた、気管切開を必
要とする声門下狭窄、舌肉芽腫、鞍鼻変形、嗄声、全副鼻腔炎および難聴を伴う
左中耳炎を示した。患者は、血管炎の治療のためにほとんど全ての治療上標準的
な治療手段を受けていた。その有益な効果については文献に記載されている。 従って、患者にシクロホスファミド（ＣＹＣ）およびＯＣＳ（経口用コルチコ
ステロイド）を投与したところ、４週間後に毒性肝炎を示した。さらなる治療暦
として、アザチオプリン（ＡＺＡ）、Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ Ｍｏｆｅｔ
ｉｌ（ＭＭＦ）、ＡＴＧ（抗胸腺グロブリン）、ＭＴＸ（メトトレキセート）、
ＩＶＧ（静脈内免疫グロブリン）および血漿浄化が行われたが、数度の再発を招
いた。ＤＳＧ治療前のＢＶＡＳによる疾患活性は１２であった。 使用したＤＳＧは、日本化薬株式会社（日本）の塩酸グスペリムス製剤（１０
０ｍｇ／バイアル）（スパニジン注射液）であった。処方はまた、非有効成分と
して２００ｍｇのラクトースを含有した。凍結乾燥ＤＳＧ（１００ｍｇ）を生理
食塩水で再構成し、１９日間にわたって、０.５ｍｇ／ｋｇ／日で皮下投与した
。この治療サイクルの間、末梢血中白血球細胞数が、１日目の１２,３００白血
球細胞（ＷＢＣ）／μlから１９日目には３,４６０ ＷＢＣ／μlに低下した。Ｄ
ＳＧによる治療を中止したところ、白血球細胞数は３３日目に９,６００／μlに
回復した。副作用は認められなかった。白血球細胞および好中球のレベルを定期
的にモニターした。治療サイクルの終了数日後にこれらのレベルが最低レベルに
達し、次いで、ほとんど予想通りの様式で回復した。 ２回目のＤＳＧ治療サイクルを３３日目に開始し、５２日目までＤＳＧの皮下
投与を継続した（ＷＢＣ数３５００／μl）。５２日目〜６５日目の治療休止（
ＷＢＣ数１１,５００／μl）後、６６日目〜８５日目に３回目の治療サイクルを
実施した（それぞれ、ＷＢＣ数１２,０００／μlおよびＷＢＣ数３８００／μl
）。 好中球数は、サイクルの終了時に常に２０００／μl〜３０００／μlの範囲で
あり、以後のサイクルの開始時には４０００／μlを超えていた。 １回目の治療サイクルならびに白血球細胞（白血球）、リンパ球および好中球
のレベルを図１に示す。斜線領域は１回目のサイクルに対応する（ＤＳＧ投与期
間）。 追跡調査中のＢＶＡＳ（バ−ミンガム血管炎活動度スコア）を図２に示す。 ＤＳＧによる最初の２回の治療サイクル後、患者の臨床症状は顕著に改善した
。 ３回目のサイクル後、臨床判断およびＢＶＡＳ（＝０）によって決定されたよ
うに完全な寛解が認められた。さらに、初回の１６ｍｇのメチルプレドニゾロン
（約０.２ｍｇ／ｋｇ体重に対応する）から６ｍｇ（約０.０８ｍｇ／ｋｇ体重に
対応する）にステロイドを減量することが可能であった。全ての治療サイクル中
、ＤＳＧの有害な副作用は認められず、薬物に良好な忍容性が認められた。これ
まで再発を誘発することなくこれを行うことはできなかった。 結論として、本実施例は、治療上困難であった本患者においてさえ、ＤＳＧに
よるサイクル治療はきわめて有効であったことを示す。
療を受けていたにもかかわらず進行性かつ再発性の疾患を患った。ＡＮＣＡ関連
全身性血管炎の診断を組織学的に確認した。患者には維持免疫抑制を行っていた
にもかかわらず、上気道に重度の病変が認められた。患者はまた、気管切開を必
要とする声門下狭窄、舌肉芽腫、鞍鼻変形、嗄声、全副鼻腔炎および難聴を伴う
左中耳炎を示した。患者は、血管炎の治療のためにほとんど全ての治療上標準的
な治療手段を受けていた。その有益な効果については文献に記載されている。 従って、患者にシクロホスファミド（ＣＹＣ）およびＯＣＳ（経口用コルチコ
ステロイド）を投与したところ、４週間後に毒性肝炎を示した。さらなる治療暦
として、アザチオプリン（ＡＺＡ）、Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ Ｍｏｆｅｔ
ｉｌ（ＭＭＦ）、ＡＴＧ（抗胸腺グロブリン）、ＭＴＸ（メトトレキセート）、
ＩＶＧ（静脈内免疫グロブリン）および血漿浄化が行われたが、数度の再発を招
いた。ＤＳＧ治療前のＢＶＡＳによる疾患活性は１２であった。 使用したＤＳＧは、日本化薬株式会社（日本）の塩酸グスペリムス製剤（１０
０ｍｇ／バイアル）（スパニジン注射液）であった。処方はまた、非有効成分と
して２００ｍｇのラクトースを含有した。凍結乾燥ＤＳＧ（１００ｍｇ）を生理
食塩水で再構成し、１９日間にわたって、０.５ｍｇ／ｋｇ／日で皮下投与した
。この治療サイクルの間、末梢血中白血球細胞数が、１日目の１２,３００白血
球細胞（ＷＢＣ）／μlから１９日目には３,４６０ ＷＢＣ／μlに低下した。Ｄ
ＳＧによる治療を中止したところ、白血球細胞数は３３日目に９,６００／μlに
回復した。副作用は認められなかった。白血球細胞および好中球のレベルを定期
的にモニターした。治療サイクルの終了数日後にこれらのレベルが最低レベルに
達し、次いで、ほとんど予想通りの様式で回復した。 ２回目のＤＳＧ治療サイクルを３３日目に開始し、５２日目までＤＳＧの皮下
投与を継続した（ＷＢＣ数３５００／μl）。５２日目〜６５日目の治療休止（
ＷＢＣ数１１,５００／μl）後、６６日目〜８５日目に３回目の治療サイクルを
実施した（それぞれ、ＷＢＣ数１２,０００／μlおよびＷＢＣ数３８００／μl
）。 好中球数は、サイクルの終了時に常に２０００／μl〜３０００／μlの範囲で
あり、以後のサイクルの開始時には４０００／μlを超えていた。 １回目の治療サイクルならびに白血球細胞（白血球）、リンパ球および好中球
のレベルを図１に示す。斜線領域は１回目のサイクルに対応する（ＤＳＧ投与期
間）。 追跡調査中のＢＶＡＳ（バ−ミンガム血管炎活動度スコア）を図２に示す。 ＤＳＧによる最初の２回の治療サイクル後、患者の臨床症状は顕著に改善した
。 ３回目のサイクル後、臨床判断およびＢＶＡＳ（＝０）によって決定されたよ
うに完全な寛解が認められた。さらに、初回の１６ｍｇのメチルプレドニゾロン
（約０.２ｍｇ／ｋｇ体重に対応する）から６ｍｇ（約０.０８ｍｇ／ｋｇ体重に
対応する）にステロイドを減量することが可能であった。全ての治療サイクル中
、ＤＳＧの有害な副作用は認められず、薬物に良好な忍容性が認められた。これ
まで再発を誘発することなくこれを行うことはできなかった。 結論として、本実施例は、治療上困難であった本患者においてさえ、ＤＳＧに
よるサイクル治療はきわめて有効であったことを示す。
【００５２】
実施例２
５０歳、女性のＡＮＣＡ関連全身性血管炎を有するウェーゲナー病患者は、末
梢神経、腎、腸および眼にも病変を伴っていた。ＡＮＣＡ関連全身性血管炎の診
断を組織学的および免疫学的に確認した。 患者は、麻痺を伴う多発性単神経炎、壊死性糸球体腎炎、小腸区域の狭窄、洞
炎、漿液性中耳炎（ｓｅｒｏｔｙｍｐａｎｏｎ）および上強膜炎を示した。患者
にはまた、ＣＹＣ＋ＯＣＳ、ＡＺＡおよびＭＭＦを含むさまざまな治療を受けて
おり、頻繁に再発していた。 従って、実施例Ｉに記載のように、ＤＳＧを皮下投与した（０.５ｍｇ／ｋｇ
／日）。 ２回の治療サイクルはそれぞれ１４日間および２１日間であり、白血球細胞数
が３０００〜４０００／μlの範囲（好中球２０００〜３０００／μl）のときに
終了した。白血球細胞および好中球のレベル定期的にモニターした。白血球細胞
数が４０００／μlを超え、好中球が３５００／μlを超えるときに治療サイクル
を開始した。 １９の開始時ＢＶＡＳから開始しても、２回の治療サイクル（ＢＶＡＳ＝０）
後、完全な寛解が認められた。 追跡調査中のＢＶＡＳ（バ−ミンガム血管炎活動度スコア）を図２に示す。
梢神経、腎、腸および眼にも病変を伴っていた。ＡＮＣＡ関連全身性血管炎の診
断を組織学的および免疫学的に確認した。 患者は、麻痺を伴う多発性単神経炎、壊死性糸球体腎炎、小腸区域の狭窄、洞
炎、漿液性中耳炎（ｓｅｒｏｔｙｍｐａｎｏｎ）および上強膜炎を示した。患者
にはまた、ＣＹＣ＋ＯＣＳ、ＡＺＡおよびＭＭＦを含むさまざまな治療を受けて
おり、頻繁に再発していた。 従って、実施例Ｉに記載のように、ＤＳＧを皮下投与した（０.５ｍｇ／ｋｇ
／日）。 ２回の治療サイクルはそれぞれ１４日間および２１日間であり、白血球細胞数
が３０００〜４０００／μlの範囲（好中球２０００〜３０００／μl）のときに
終了した。白血球細胞および好中球のレベル定期的にモニターした。白血球細胞
数が４０００／μlを超え、好中球が３５００／μlを超えるときに治療サイクル
を開始した。 １９の開始時ＢＶＡＳから開始しても、２回の治療サイクル（ＢＶＡＳ＝０）
後、完全な寛解が認められた。 追跡調査中のＢＶＡＳ（バ−ミンガム血管炎活動度スコア）を図２に示す。
【００５３】
実施例３
ＭＲＬ/ｌｐｒマウスは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）様病巣を発症する
。該疾患は、リンパ節肥大、自己抗原に対する抗体の発達、および糸球体腎炎を
特徴とする。従って、これらのマウスは自己免疫疾患の良好なモデルを供与する
。 雄性ＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスをＣｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ（Ａｔｓｕｇｉ、Ｋａｎａｇａｗａ、Ｊａｐａｎ
）より入手した。マウスを、特定病原体非感染条件で維持した。 ＤＳＧを入手し、実施例Ｉに記載のように調製した。 ＤＳＧを１３週目〜２０週目（５８日間）に投与した。 （Ａ）１.５ｍｇ／ｋｇの１日用量で静脈投与または （Ｂ）１日用量で１.５ｍｇ／ｋｇ ＤＳＧ静脈投与による３回の１０日間の治
療サイクルで１回目および２回目のサイクルの後に１４日間の中間期（ＤＳＧな
し）を伴う。 それぞれの治療群（ＡおよびＢ）は１０匹のマウスから成った。食塩水を投与
する１組の対照ＭＲＬ／ｌｐｒマウス（１０）を含めた。 実験の終了時（５９日目）に、根本 久一ら、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ, (
１９９０),１５９０−１５９１に記載のようにリンパ節の重量、血清抗ＤＮＡ力
価およびＢＵＮ（血液尿素窒素）を測定した。末梢血中白血球細胞のレベルは、
対照群で約１８,０００／μlであったのに比べ、ＡおよびＢ群の両方において約
６,０００／μlまで減少した。。 しかし、本発明に従って治療したＢ群のマウスでは、Ａ群と比較して、腸間膜
、腋窩、肘、鼡径、下顎および腸骨リンパ節の重量が顕著に減少した。また、Ｂ
ＵＮおよび抗ＤＮＡ力価は、Ａ群と比較して、Ｂ群では顕著に低いレベルであっ
た。 従って、自己免疫疾患の早期における本発明のＤＳＧによるサイクル治療は、
等量のＤＳＧの連日投与よりも優れており、ＳＬＥ様病巣の発達を抑制するのに
より効率的である。Ｂ群において投与されたＤＳＧの総用量は、Ａ群において投
与された量のほぼ半分であったことから、このことはさらに驚くべきことである
。
。該疾患は、リンパ節肥大、自己抗原に対する抗体の発達、および糸球体腎炎を
特徴とする。従って、これらのマウスは自己免疫疾患の良好なモデルを供与する
。 雄性ＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスをＣｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ（Ａｔｓｕｇｉ、Ｋａｎａｇａｗａ、Ｊａｐａｎ
）より入手した。マウスを、特定病原体非感染条件で維持した。 ＤＳＧを入手し、実施例Ｉに記載のように調製した。 ＤＳＧを１３週目〜２０週目（５８日間）に投与した。 （Ａ）１.５ｍｇ／ｋｇの１日用量で静脈投与または （Ｂ）１日用量で１.５ｍｇ／ｋｇ ＤＳＧ静脈投与による３回の１０日間の治
療サイクルで１回目および２回目のサイクルの後に１４日間の中間期（ＤＳＧな
し）を伴う。 それぞれの治療群（ＡおよびＢ）は１０匹のマウスから成った。食塩水を投与
する１組の対照ＭＲＬ／ｌｐｒマウス（１０）を含めた。 実験の終了時（５９日目）に、根本 久一ら、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ, (
１９９０),１５９０−１５９１に記載のようにリンパ節の重量、血清抗ＤＮＡ力
価およびＢＵＮ（血液尿素窒素）を測定した。末梢血中白血球細胞のレベルは、
対照群で約１８,０００／μlであったのに比べ、ＡおよびＢ群の両方において約
６,０００／μlまで減少した。。 しかし、本発明に従って治療したＢ群のマウスでは、Ａ群と比較して、腸間膜
、腋窩、肘、鼡径、下顎および腸骨リンパ節の重量が顕著に減少した。また、Ｂ
ＵＮおよび抗ＤＮＡ力価は、Ａ群と比較して、Ｂ群では顕著に低いレベルであっ
た。 従って、自己免疫疾患の早期における本発明のＤＳＧによるサイクル治療は、
等量のＤＳＧの連日投与よりも優れており、ＳＬＥ様病巣の発達を抑制するのに
より効率的である。Ｂ群において投与されたＤＳＧの総用量は、Ａ群において投
与された量のほぼ半分であったことから、このことはさらに驚くべきことである
。
【００５４】
（産業上の利用の可能性）
今回、予想外なことに、１５−デオキシスパガリン（ＤＳＧ）またはそのアナ
ログは、治療を治療サイクルで実施する場合に過反応性炎症性疾患および自己免
疫疾患の治療において高い有効性を示すことが見出された。 ＤＳＧは、スパガリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓより単
離される天然産物）の合成誘導体である。それは、抗腫瘍活性を有することが最
初に記載され、続いて、実験的移植において免疫抑制作用を有することが見出さ
れた。さらなる研究において、ＤＳＧは、移植拒絶の多くの動物モデルにおいて
免疫抑制活性を示すことが認められている。ヒトにおける臨床的な移植では、腎
移植片移植患者においてＤＳＧ治療の安全性および有効性が証明された。さらに
、ＤＳＧは、自己免疫疾患の動物モデル（Ｃ.Ｏｄａｋａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ,９５,３７０−３７６,１９９８）および過反応性炎症性疾患（欧州特許０
６７３ ６４６）において免疫抑制効果を示した。
ログは、治療を治療サイクルで実施する場合に過反応性炎症性疾患および自己免
疫疾患の治療において高い有効性を示すことが見出された。 ＤＳＧは、スパガリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓより単
離される天然産物）の合成誘導体である。それは、抗腫瘍活性を有することが最
初に記載され、続いて、実験的移植において免疫抑制作用を有することが見出さ
れた。さらなる研究において、ＤＳＧは、移植拒絶の多くの動物モデルにおいて
免疫抑制活性を示すことが認められている。ヒトにおける臨床的な移植では、腎
移植片移植患者においてＤＳＧ治療の安全性および有効性が証明された。さらに
、ＤＳＧは、自己免疫疾患の動物モデル（Ｃ.Ｏｄａｋａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ,９５,３７０−３７６,１９９８）および過反応性炎症性疾患（欧州特許０
６７３ ６４６）において免疫抑制効果を示した。
【００５５】
【図１】
１回目の治療サイクルならびに白血球細胞（白血球）、リンパ球および好中球
のレベルを示す。斜線領域は１回目のサイクルに対応する。（ＤＳＧ投与期間）
のレベルを示す。斜線領域は１回目のサイクルに対応する。（ＤＳＧ投与期間）
【図２】
追跡調査中のＢＶＡＳ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ血管炎活動度スコア）を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１２日（２００１．４．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
（式中、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ
（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ３）−であり；ｎは６または８で
ある） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ３）−であり；ｎは６または８で
ある） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【化２】
（式中、ｎは６または８であり、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−お
よびその付加塩を意味する） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−お
よびその付加塩を意味する） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
9/14 9/14
19/02 19/02
29/00 29/00
35/00 35/00
37/00 37/00
37/02 37/02
43/00 １２１ 43/00 １２１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ
，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，
ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，
ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ
Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ドレックスレル， ヨハネス
ドイツ国 61476 クロンベルク イム
ブルール16
(72)発明者 堀田 修
宮城県仙台市宮城野区燕沢２丁目17−30
(72)発明者 ノヴァク， ライネル
ドイツ国 88131 リンダウ インゼルグ
ラーベン６
(72)発明者 ファン デェル ヴーデ，フォック，ヨハ
ネス
ドイツ国 68135 マンハイム テオドル
−クウッツェル−ウーフェル１−３ Ｖ．
メディツィニィシェ ウニヴェルヅィテェ
ーツクリニク
Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA361
ZA441 ZA681 ZA961 ZB021
ZB051 ZB071 ZB111 ZB261
ZC751
4C086 AA01 AA02 DA08 MA02 MA04
MA10 MA31 MA52 MA56 MA58
MA59 MA63 MA65 NA14 ZA36
ZA66 ZA68 ZA96 ZB01 ZB07
ZB11 ZB26 ZC75
4C206 AA01 AA02 HA31 MA01 MA02
MA04 NA14 ZA36 ZA44 ZA68
ZA96 ZB02 ZB05 ZB07 ZB11
ZB26 ZC75
Claims (29)
- 【請求項１】過反応性炎症性疾患および自己免疫疾患に対する治療および／
または予防のための薬剤を調製するためのデオキシスパガリン（ＤＳＧ）あるい
はそのアナログの使用であって、前記治療はサイクルにおいて実施される、使用
。 - 【請求項２】デオキシスパガリンまたはそのアナログは皮下投与されること
を特徴とする、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】前記治療サイクルは少なくとも約５日間、好ましくは少なくと
も７日間、より好ましくは１０日間、特に約２１日間の期間を有することを特徴
とする、請求項１または２に記載の使用。 - 【請求項４】それぞれの治療サイクルは、患者の末梢血中の白血球（ＷＢＣ
）のレベルが約１,０００〜約５,０００／μl血液、好ましくは２,５００〜５,
０００／μl血液、特に３,０００〜４,０００μl血液の範囲に達することを目的
とすることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項５】前記治療サイクルは、患者の末梢血中の好中球のレベルが約５
００〜約４,０００／μl血液、好ましくは１,０００〜４,０００／μl血液、特
に２,０００〜３,０００／μl血液の範囲に達することを目的とすることを特徴
とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項６】次回の治療サイクルは、患者の末梢血中の白血球のレベルが少
なくとも約４,０００／μl血液に回復した場合に開始されることを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項７】次回の治療サイクルは、患者の末梢血中の好中球のレベルが少
なくとも約３,０００／μl血液に回復した場合に開始されることを特徴とする、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項８】治療サイクルは、少なくとも２０％、好ましくは約５０％〜約
８０％またはそれ以上の末梢血中のＷＢＣレベルの減少（阻害）を目的とするこ
とを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項９】治療サイクルは、少なくとも約２５％、好ましくは５５％〜９
０％またはそれ以上の末梢血中の好中球のレベルの減少を目的とすることを特徴
とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１０】２回の治療サイクル間の中間期は、１０日間〜５週間、好ま
しくは２〜４週間、特に約１４日間であることを特徴とする、請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１１】少なくとも４,０００／μlの末梢血中のＷＢＣレベルが再度
達成される条件下で、２回の治療サイクルの間の間隔において再発または疾患活
性の増加が生じる場合の２回の治療サイクル間の中間期は、前回のサイクルの終
了から１４日間未満であることを特徴とする、請求項１〜１０いずれか１項に記
載の使用。 - 【請求項１２】少なくとも３または４サイクルが実施されることを特徴とす
る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１３】サイクルの開始から１４日間以内に末梢血中のＷＢＣレベル
が３,０００／μl以下に低下した場合に治療サイクルを終了し、以後の治療サイ
クルにおいてデオキシスパガリンまたはそのアナログの用量を減少することを特
徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１４】サイクルの開始から１４日間〜２１日間以内に末梢血中のＷ
ＢＣレベルが３,０００／μl以下に低下した場合に治療サイクルを終了し、以後
の治療サイクルが同一の用量で実施されることを特徴とする、請求項１〜１３の
いずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１５】３,０００／μl以下の末梢血中のＷＢＣレベルが達成される
まで、最大４週間まで治療サイクルを延長することを特徴とする、請求項１〜１
４のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１６】末梢血中のＷＢＣレベルが３,０００／μl以下に達するか、
またはサイクルの開始から１０日間が経過するまで、約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量
が静脈内に使用されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の使用。 - 【請求項１７】以後のサイクルはデオキシスパガリンまたはそのアナログの
用量を減少して実施されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。 - 【請求項１８】前記過反応性炎症性疾患が血管炎、特にＡＮＣＡ関連血管炎
である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項１９】前記自己免疫疾患が膠原病、血管炎、関節炎、肉芽腫、クロ
ーン病などの臓器、特異的免疫病、潰瘍性大腸炎および対宿主性移植片病である
、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２０】活性な立体異性体が使用されることを特徴とする、請求項１
〜１９のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２１】１つまたはそれ以上の活性な化合物が追加で使用されること
を特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２２】追加の活性な化合物が、ステロイドおよび／または細胞傷害
性薬剤であることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。 - 【請求項２３】追加の活性な化合物が、ＤＳＧまたはそのアナログであるこ
とを特徴とする、請求項２１または２２に記載の使用。 - 【請求項２４】デオキシスパガリンまたはそのアナログを含有する薬剤は０
.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量に調製
されることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２５】０.５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で１５−デオキシスパガリン
が使用されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。 - 【請求項２６】前記薬剤は、経口、静脈内、皮内、腹腔内、髄腔内、眼内、
眼、頬側、鼻腔、経皮、皮膚、局所、吸入、筋肉内または直腸投与用に調製され
る、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２７】塩酸グスペリムス製剤を使用することを特徴とする、請求項
１〜２６のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２８】以下の式の化合物： 【化１】 （式中、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ
（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ３）−であり；ｎは６または８で
ある） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項２９】以下の式の化合物： 【化２】 （式中、ｎは６または８であり、Ａは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−お
よびその付加塩を意味する） を使用することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
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