CZ20014158A3 - Pouľití 15-deoxyspergualinu pro léčbu hyperaktivních zánětlivých onemocnění a pro léčbu autoimunitních onemocnění - Google Patents
Pouľití 15-deoxyspergualinu pro léčbu hyperaktivních zánětlivých onemocnění a pro léčbu autoimunitních onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014158A3 CZ20014158A3 CZ20014158A CZ20014158A CZ20014158A3 CZ 20014158 A3 CZ20014158 A3 CZ 20014158A3 CZ 20014158 A CZ20014158 A CZ 20014158A CZ 20014158 A CZ20014158 A CZ 20014158A CZ 20014158 A3 CZ20014158 A3 CZ 20014158A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- use according
- cycle
- treatment
- days
- blood
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 68
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 claims abstract description 14
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 55
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 45
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 27
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 claims 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical class NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193417 Brevibacillus laterosporus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023862 Laryngeal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027918 Mononeuropathy multiplex Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000002003 mononeuritis multiplex Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití deoxyspergualinu nebo jeho analogů pro přípravu léku pro léčbu hyperaktivních zánětlivých onemocnění a pro léčbu autoimunitních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Hyperaktivní zánětlivá onemocnění jsou charakterizována tím, že tělo nadměrně reaguje na nespecifické stimuly nekontrolovanou zánětlivou reakcí. Tato zánětlivá reakce (hyperaktivita) způsobuje patologické změny vedoucí ke vzniku onemocnění a k jeho chronickému vývoji. Definice a příklady hyperaktivních zánětlivých onemocnění jsou uvedeny v EP0673646, která je zde uvedena jako odkaz. Vaskulitida je příkladem takového hyperaktivního zánětlivého onemocnění.
Obecná nomenklatura vaskulitid a její definice jsou obecně přijímané (Jennette et al., 1994, Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an internationak consensus conference, Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92). Podlé této nomenklatury spočívají odlišnosti mezi různými formami vaskulitid primárně ve velikosti postižených cév a na charakteristických rysech. Proto zahrnuje termín 'vaskulitida vaskulitidu malých cév (jako je Wegenerova granulomatosa, Churg-Straussův syndrom, mikroskopická polyangiitis, Henoch_Schonlainova purpura, esenciální kryoglobulinová angiitis), vaskulitidu středně velkých cév (jako je kožní leukocytoklastická angiitis) a vaskulitidu velkých cév (jako je polyarteritis nodosa, Kawasakiho nemoc, velkobuněčná ·· · ·· · ·· ·· • · · · · · ·«·· • · · · ·····» · • * ···· · · · ···· · » · · • · · · · · ··· »· · ftft · ·««··· (temporální) arteritida, Takayasuova arteritida). Význačné znaky jsou uvedeny v: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2. vydání (1998), svazek 2, kapitola 4.5, která je zde uvedena jako odkaz. Viz například str. 880, tabulka 1, kde je uveden krátký seznam klasifikace.
Klinická prezentace vaskulitid je velmi různá; mohou se projevit jako primární onemocnění nebo mohou být asociované s jinými nemocemi; u jednoho pacienta mohou být postiženy cévy různé velikosti. Etiologie a patogenese jsou neznámé u většiny pacientů s vaskulitidou.
Bylo zjištěno, že určité spektrum onemocnění je asociované s protilátkami proti cytoplasmě neutrofilů, které se nazývají ANČA. Nyní je jasné, že tyto protilátky nejsou asociované pouze s Wegenerovou granulomatosou, ale že jsou také těsně asociované s mikroskopickou polyangiitidou a vaskulitidou omezenou na ledviny (tj. izolovanou fokální nekrotizující glomerulonefritidou), ačkoliv jsou tato zjištění více heterogenní než u Wegenerovy granulomatosy.
Autoímunitní onemocnění jsou charakterizována protilátkovou, komplementovou nebo buněčnou imunitní reakcí proti složkám vlastních tkání, která způsobuje klinické abnormality. Těmito tkáněmi mohou být také allotransplantáty nebo xenotransplantáty, a reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) se v předkládaném vynálezu považuje za autoímunitní onemocnění. Příklady autoimunitních onemocnění jsou: kolagenosy, vaskulitidy, .arthritida, granulomatosy, orgánově specifické autoimunopatie, jako je morbus Crohn, colitis ulcerosa a GvHD. U mnoha onemocnění se autoímunitní mechanismy alespoň předpokládají jako molekulární příčina onemocnění. Existují různé zvířecí modely lidských autoimunitních • · · · · # · · • · · · · · · · · ···· · · · · · · « • · ···· · · · ···· · · · ·
onemocnění a tyto modely se používají pro testování možné léčby. Mezi onemocnění, která mohou být léčena způsobem podle předkládaného vynálezu, patří také maligní onemocnění imunitního systému, jako je chronický imunoproliferativní syndrom, monoklonální gamapatie, morbus Hodkin a nonHodgkinský lymfom a chronická proliferativní onemocnění CD8 + lymfocytů. Mezi onemocněni, která mohou být léčena způsobem podle předkládaného vynálezu, patří obecně onemocnění uvedená v Peter/Pichler, Klinische Immunologie, 2. vydání, Urban and Schwarzenberg, 1996, str. X-XIV (Teil C Klinik).
Terapie mnoha hyperaktivních zánětlivých onemocnění a autoimunitních onemocnění se považuje za nedostatečnou.
V mnoha případech je to způsobeno závažnými vedlejšími účinky používaných léčiv. Například pro hyperaktivní zánětlivá onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, pankreatitida a sepse, neexistuje žádná adekvátní terapie.
Při léčbě vaskulitidy byly prvními pokusy o léčbu orální kortikosteroidy (OCS). Později se při onemocnění resistentním na steroidy přidával cyklofosfamid. Standardní léčba
Wegenerovy granulomatosy, formy vaskulitidy, je kombinace cyklofosfamidu (CYC) a orální kortikosteroidů (OCS). Různé terapeutické režimy obsahující Prednisolon a cyklofosfamid nebo azathioprin jsou popsány v Oxford Textbook of Clinical Nephrology, str. 890, jak byla popsána výše.
Nicméně, tyto terapie mají několik nevýhod, včetně relativně vysokého počtu případů resistentních na terapii, významného procenta relapsů a nežádoucích účinků. Například, dlouhodobá léčba CYC má riziko závažné morbidity a mortality související s lékem. U některých pacientů i krátkodobé podávání cyklofosfamidu vede k toxicitě, například k supresi • · « · · kostní dřeně, toxické hepatitidě nebo haemorhagické cystitidě a sekundárním nádorům.
Obdobně, účinné terapie pro autoimunitní onemocnění s minimem nebo nepřítomností nežádoucích účinků jsou vzácné nebo - ve většině případů - neexistují.
Proto existuje potřeba lepších léčebných režimů pro hyperaktivní zánětlivá onemocnění a autoimunitní onemocnění.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 15-deoxyspergualin (DSG) nebo jeho analogy vykazují vysokou účinnost při léčbě hyperaktivních zánětlivých onemocnění a autoimunitních onemocnění, když je léčba provedena v léčebných cyklech.
DSG je syntetický derivát spergualinu, přirozeného produktu izolovaného z Bacillus laterosporus. Původně byl popsán jako sloučenina s protinádorovou aktivitou a poté bylo zjištěno, že má imunosupresivní vlastnosti u pokusných transplantací.
V dalších pokusech DSG prokázal imunosupresivní aktivitu v mnoha zvířecích modelech rejekce transplantátu. Pro klinické lidské transplantace byla bezpečnost a účinnost léčby DSG ověřena u příjemců transplantátu ledvin. Dále, DSG vykazuje imunosupresivní účinek ve zvířecím modelu autoimunitního onemocnění (C. Odaka et al·., Immunology 95: 370-376, 1998) a hyperaktivního zánětlivého onemocnění (EP 0673646).
Podstata vynálezu
V jednom aspektu předkládaný vynález popisuje nový způsob pro prevenci, stabilizaci nebo regresi hyperaktivního zánětlivého onemocnění, včetně vaskulitidy, a autoimunitního onemocnění. Způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného ·
4* • · 4 · · · · 4 · * • 4 · · 44·« 4 · ·
5· 4444444 4444444 4 4 •44 444 444 •· · 4 4 4 4 44 4444 množství složky vybrané ze skupiny zahrnující 15deoxyspergualin a jeho deriváty a analogy savci, který potřebuje takovou léčbu, ve dvou nebo více terapeutických cyklech.
Termín autoimunitní onemocnění, jak je zde použit, zahrnuje také onemocnění, při kterých je imunitní reakce namířena proti složkám tkání na allotransplantátech nebo xenotransplantátech a zahrnuje tedy reakci štěpu proti hostiteli (GvHD). Tento termín také zahrnuje onemocnění, na jejichž patogenesi se podílí autoimunitní mechanismus.
Termín hyperaktivní zánětlivé onemocnění je zde použit ve významu definovaném v EP-067364 6, která je zde uvedena jako odkaz. Vaskulitida je příkladem hyperaktivního zánětlivého onemocnění a je definována výše a v Oxford Textbook of Clinical Nephrology, (1998), kapitola 4.5 (výše) a v: Jennette et al., 1994, Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an internationak consensus conference, Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Maligní onemocnění imunitního systému (pro příklady viz Peter/Pichler, výše) mohou být také léčeny způsobem podle předkládaného vynálezu.
Termín prevence onemocnění, jak je zde použit, označuje částečnou nebo úplnou inhibici vývoje nebo progrese onemocnění.
Závažnost a remíse onemocnění jsou definovány primárně podle klinického stavu. Dále je závažnost vaskulitidy obecně definována za použití Birmigham Vasculitis Activity Score
(BVAS) (Lugmani et al., Baillieres Clin. Rheumatol. 1997,
11(2): 423-446).
Podrobný popis vynálezu
Způsoby podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro prevenci, stabilizaci nebo regresi hyperaktivního zánětlivého onemocnění a autoimunitního onemocnění.
Podle předkládaného vynálezu mohou být různé materiály použity pro léčbu těchto onemocnění. Výhodnými materiály jsou 15-deoxyspergualin (DSG) a jeho analogy. Termín analogy, jak je zde použit, označuje také příbuzné sloučeniny a deriváty DSG a seprgualin. Takové sloučeniny, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou popsány - mimo jiné - v EP 0701817, EP 0669316, EP 0600762, EP 0212606, EP 0213526, EP 0347820, EP 0105193, EP 0241797, EP 181592, WO 94/0414, WO 96/24579, EP 0743300, EP 0765866, EP 0349297, WO 99/03504 a v Německé patentové přihlášce č. 3506330.
Konkrétně, ale nikoliv výlučně, mohou být použity sloučeniny následujícího obecného vzorce (I):
kde Y znamená alkylenová skupina obsahující sudý počet uhlíků od 4 do 12, výhodně 6 až 10 uhlíků, nebo meta nebo para monodialkylenfenylový radikál obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku v alkylenovém zbytku (S) , výhodně 2 až 4 uhlíky, a X znamená alkylenový radikál obsahující 1 až 5 uhlíků, výhodně 1 až 3 uhlíky, které mohou mít hydroxy, methoxy nebo hydroxymethylovou skupinu v alfa- nebo beta- pozici jako • » · ♦ · ♦ • · · · • » · · · · • · 9
9 9 9
9··· 9 9 · 99
9 9999 substituent, nebo je NH-X-CO- aminokyselinový zbytek, konkrétně Gly, L-His, L- nebo D-Ser, gamma-ABA a DL-HABA.
Dále jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny vzorce (II):
ch3 kde: A je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH-(OH)-, -CHF- nebo -CH-(OCH3j-; a n je 6 nebo 8.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce (III):
Η' Η , H kde: n je 6 nebo 8; A je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-,-CH(OH)-, -CHF- nebo -CH(0CH3)-; a jejich adiční soli.
Dva specifické příklady použitelných derivátů DSG jsou sloučeniny vzorce (IV) a (V), v příslušném·pořadí:
HN
H-N
Λ.
nu
H_N
Λ.
A/vV
IV ♦ · ♦ •·* · · * 9 » « * ·<·· · · · · » « · g · · ··«· « · ·«····· ' « • · · · · * ··*···
15-deoxyspergualin a způsob jeho přípravy je popsán v US patentech č. 4518532 a 4525299 (Umezawa et al.), zatímco US patent č. 4851446 (Umezawa et al.) popisuje imunosupresivní způsob zahrnující podání 15-deoxyspergualinu a příbuzných sloučenin. '299- a '466- patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je DSG nebo jeho analog nebo derivát podán podkožně. Tak bylo neočekávaně zjištěno, že - oproti jiným běžně používaným imunosupresivům může být DSG podán podkožní injekcí bez lokálních komplikací a toto podání je účinné pro dosažení účinné systémové koncentrace během krátké doby. Tato snadnost podání a jeho účinnost byly o to překvapivější, že informační leták k přípravku Gusperimus hydrochlorid (Spanidin) · Inj. od Nippon Kayaku Co. Ltd., Japan, z dubna 1994, doporučuje intravenosní podání během 3 hodin.
Podle předkládaného vynálezu je léčba DSG nebo jeho analogem provedena ve dvou nebo více léčebných cyklech. Jeden léčebný cyklus je definován jako série následujících dnů podávání DSG nebo jeho analogu. Termín léčebný cyklus, jak je zde použit, také zahrnuje sérii následných podání (alespoň dvou), kde doba mezi dvěma následnými podáními léku je alespoň 24 hodin nebo více než 24 hodin, například 48 hodin, takže tyto následná podání tvoří léčebný blok nebo cyklus, který je oddělen od dalšího léčebného cyklu (bloku) dobou významně delší než je doba mezi dvěma následnými podáními v jednom léčebném cyklu. Nicméně, doba v jednom léčebném cyklu je výhodně kratší než 48 hodin, nejlépe je to doba mezi 12 a 24 hodinami.
Překvapivě bylo zjištěno, že sekvence léčebných cyklů přerušovaná mezidobími bez podávání léku je účinnější než • · · * · · · · · * ♦ $ · ······· ««···«· 9 « •· · 99 9 99 9999 kontinuální podávání (tj. necyklické). Předpokládá se, ačkoliv vynález není omezen teoretickým mechanismem, že multicyklická léčba může mít progresivní imunomodulační účinek na populaci imunitních buněk. Tohoto může být dosaženo opakovaným získáváním (zráním a diferenciací z progenitorových buněk) a selekcí regulačních nebo správně regulovaných buněčných populací. Buněčné populace, které se přímo nebo nepřímo podílejí na patogenesi, mohou být takovou opakovanou modulací eliminovány nebo jinak inaktivovány.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu trvá léčebný cyklus alespoň 5 dnů, výhodně alespoň přibližně 7 dnů, ještě lépe alespoň přibližně 10 dnů a nejlépe alespoň přibližně 14 dnů. Poslední uvedená doba je výhodná proto, aby bylo zajištěno, že všechny aktivované zralé buňky a všechny buňky zrající během této doby jsou ovlivněny. Ve výhodném provedení je délka léčebného cyklu alespoň přibližně 18 až 21 dnů, nicméně, mohou být použity i delší cykly.
V jiném výhodném provedení předkládaného vynálezu je cílem každého léčebného cyklu dosažení koncentrace leukocytů v periferní krvi 3000 až 4000/μ1. Proto se rutinně stanovuje u pacienta krevní obraz a sleduje se snížení počtu leukocytů. Jakmile leukocyty klesnou na 1000 až 5000/μ1, výhodně na 2500 až 5000/μ1, a zejména na 3000 až 4000 μΐ, tak se léčba ukončí a leukocyty se nechají vystoupat na alespoň 4000 až 8000/μΐ.
Překvapivě bylo zjištěno, že účinnost léčby může být také optimalizována sledováním koncentrace granulocytů, a zejména neutrofilů (kromě nebo místo leukocytů) v periferníkrvi pacienta a podle této koncentrace se potom upravuje doba mezi terapeutickými cykly. Tak je v jiném provedení vynálezu rutinně stanovován počet neutrofilů u pacienta a je sledováno snížení jejich počtu. Počet může být určen z kompletního krevního obrazu (hemogramu) ze vzorku krve, ve kterém se stanovuje počet erytrocytů, leukocytů (WBC), trombocytů a retikulocytů, stejně jako diferenciální počet, který se určuje ze 100 jaderných buněk v nátěru krve. (Standardní metoda je uvedena například v Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, de Gruyter, str. 196 a 326). Když počet poklesne na přibližně 500 až přibližně 4000/μ1 krve, lépe na 1000 až 4000/μ1 krve, nejlépe na 2000 až 3000/μ1 krve, tak se cyklus ukončí. Hladina lymfocytů periferní krve (T- a B-lymfocytů) se také sníží, ale v menším rozsahu. Koncentrace neutrofilů se nechá zvýšit na hodnotu přibližně 3000 až 6000/μ1 před tím, než se zahájí další cyklus.
Tak bylo překvapivě zjištěno, že snížení a obnovení počtu leukocytů, konkrétně neutrofilů, v periferní krvi pacienta může být výhodně použito jako parametr pro optimalizaci léčebných cyklů. Tato korelace může naznačovat, že tyto populace buněk jsou přímo nebo nepřímo (prostřednictvím regulačních mechanismů) spojeny s patogenezí; nicméně, tento předpoklad neomezuje předkládaný vynález.
Je třeba uvést, že v předešlé odborné literatuře je leukocytopenie indukovaná DSG nebo jeho analogy popisována jako nežádoucí účinek léku. Naopak, podle výhodného provedení předkládaného vynálezu je kontrolovaný a definovaný pokles leukocytů, zejména neutrofilů, cílem, a překvapivě bylo zjištěno, že tyto parametry umožňují optimalizaci více cyklů léčby hyperaktivních zánětlivých onemocnění a autoimunitních onemocnění.
Je známo, že množství leukocytů a neutrofilů, v příslušném pořadí, se může lišit mezi pacienty. Proto jsou ve výhodném • t • « · • « · »· provedení předkládaného vynálezu trvání a intervaly mezi léčebnými cykly sledovány a stanovovány podle procentuální inhibice leukocytů (WBC) nebo neutrofilu, v příslušném pořadí. Podle tohoto provedení vynálezu je cílem terapeutického cyklu snížení (inhibice) hladiny WBC o alespoň 20%. (Jinými slovy, na konci cyklu zůstává pouze 80% nebo méně WBC). Inhibice WBC od 50% až 80% je výhodná. Nicméně, mohou být použity vyšší stupně inhibice až do 95% nebo více a takové stupně inhibice mohou být výhodné, pokud není zbývající množství WBC ohrožující pro pacienta. Jinými slovy, významné snížení hladiny WBC je výhodné s tím, že dolní hranicí je takové množství WBC, které je ještě tolerováno bez toho, že by způsobilo zdravotní problémy. Proto může být hladina WBC (nebo neutrofilů, viz dále) snížena na WHO stupeň toxicity 3-4 (což odpovídá přibližně 1000 WBC/μΐ nebo 500 neutrofilů/μΐ).
Obdobně, ve výhodném provedení vynálezu je procentuální inhibice neutrofilů sledována pro určení trvání intervalu mezi terapeutickými cykly. Tak může být cílem terapeutického cyklu inhibice počtu neutrofilů v periferní krvi o alespoň 25%. Výhodná je inhibice mezi 55% a 90%, nicméně, mohou být použity i vyšší stupně inhibice. Jak bylo uvedeno výše, dolní hranice je určena minimální hladinou neutrofilů, která je pacientem tolerována bez zdravotních potíží (viz výše).
Výhodné obnovení WBC a neutrofilů je stejné, jak je definováno výše (alespoň přibližně na hodnotu 4000 až 8000 WBC/μΙ nebo alespoň přibližně 3000 až 6000 neutrofiiů/μΐ).
Ve“výhodném provedení vynálezu mohou být dávky alespoň 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta a den, lépe alespoň 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta a den, použity pro indukci progresivní a reprodukovatelné redukce počtu leukocytů u » · · · • 9 9999 •fcfc fc • fcfc • fcfc· • fcfcfcfc •fcfc • fc · pacienta během vhodné doby trvání cyklu. V dalším výhodném provedení je použita dávka alespoň 0,5 mg DSG/kg tělesné hmotnosti pacienta a den.
Nicméně, může být výhodné použít podkožní dávky od 0,01 nebo 0,05 do 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti/den, zejména v případech, kdy takové nižší dávky vedou k lépe kontrolovatelnému a vhodněji progredujícímu snížení WBC/neutrofilů.
Podle předkládaného vynálezu je doba mezi dvěma terapeutickými cykly mezi 4 a 20 dny. Nicméně, v některých případech může být v závislosti na obnovení leukocytů a na jiných klinických parametrech doba mezi dvěma terapeutickými cykly kratší nebo významně delší. Výhodně je mezidobí mezi dvěma léčebnými cykly od 10 dnů do 5 týdnů, nejlépe od 2 do 4 týdnů.
Ve výhodném provedení může být postupováno podle následujícího protokolu: v případě poklesu WBC na 3000/μ1 nebo méně během doby kratší než 14 dnů se cyklus ukončí a dávka deoxyspergualinu nebo jeho analogu se v dalším terapeutickém cyklu redukuje (například od 0,5 mg/kg/den do 0,25 mg/kg/den). V případě poklesu WBC na 3000/μ1 nebo méně během 14 až 21 dnů se cyklus ukončí a v dalším terapeutickém cyklu se použije stejná dávka. V případě, že WBC nepoklesnou na 3000/μ1 nebo méně do 21 dne cyklu se cyklus prodlouží do doby dosažení takového počtu WBC, maximálně však do 4 týdnů. Podle tohoto provedení je interval mezi terapeutickými cykly obvykle přibližně 14 dnů. Nicméně, v případě relapsu nebo zvýšené aktivity onemocnění v intervalu během terapeutickými cykly může být nový terapeutický cyklus zahájen dříve než za 14 dnů ·· 9 • 9 • 99
9 9 9 9 ·
9<9
99999 •99
9 od ukončení předešlého cyklu, s podmínkou, že počet WBC znovu dosáhl 4000/μΐ nebo více.
V alternativním provedení, které může být výhodné pro život ohrožující případy a u pacientů s relapsem nebo s významně zvýšenou aktivitou onemocnění může být dávka přibližně 5 mg/kg/den podávána intravenosně (například ve tříhodinové pomalé infusi) do té doby, než počet WBC neklesne na 3000/μ1 nebo méně, nebo maximálně 10 dnů. Potom následuje pauza v léčbě do té doby, než je dosaženo počtu WBC alespoň 4000/μ1. Výhodně je interval mezi dvěma terapeutickými cykly přibližně 14 dnů, pokud nedojde v pauze k relapsu. Terapeutický cyklus může pokračovat redukovanou dávkou spergualinu nebo jeho analogu poté, co je dosaženo kontroly onemocnění.
Podle jednoho výhodného aspektu vynálezu je DSG nebo jeho analog použit pro léčbu vaskulitidy, konkrétně vaskulitidy asociované s ANČA. Bylo zjištěno, že může být zlepšen a eliminován celý komplex klinických příznaků asociovaných s vaskulitidou. Tak bylo překvapivě zjištěno, že po 2 až 6 cyklech léčby DSG nebo jeho analogem nebo derivátem dochází ke kompletní remisi, jelikož není detekována akutní ani chronická aktivita onemocnění. Toto je v protikladu s vysokým podílem relapsů a nekompletních remisi pozorovaných při standardní terapii cytotoxickými činidly v kombinaci se steroidy, jako je například cyklofosfamid a orální kortikoidy (OCS). Také se při podávání DSG nebo jeho analogů nebo derivátů nevyskytly toxické vedlejší účinky.
Proto ve výhodném provedení léčba zahrnuje alespoň dva, výhodně alespoň tři nebo čtyři terapeutické cykly, jak byly popsány výše. V mnoha případech bylo zjištěno, že výhodné je podání 6 až 12 cyklů.
• · ···* «··· « · « • ···«· · « * ·«*· · · · « • · · «·. *«· ·· · ·· · ·«····
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je DSG nebo jeho analog nebo derivát použit v kombinaci s jinými sloučeninami o kterých je známo, že mají příznivý vliv na dané onemocnění. V případě vaskulitidy mohou být použity například orální kortikosteroidy (OCS). Bylo zjištěno, že když jsou OCS podávány současně s DSG léčbou podle předkládaného vynálezu, tak může být dávka OCS významně snížena, například ze 1 mg/den na přibližně 6 mg/den (což odpovídá přibližně 0,02 až přibližně 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti/den).
Obdobně, v případě různých autoimunitních onemocnění může být použita kombinace s imunosupresivními léky, jako jsou kortikosteroidy. Běžné dávkování je známé odborníkům v oboru.
Deoxyspergualinové sloučeniny popsané výše jsou obvykle použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Může být použita jakákoliv sůl anorganické nebo organické kyseliny, pokud je farmakologicky přijatelná. Výhodnými příklady jsou chloridové nebo hydrochloridové soli, zejména trihydrochloridové soli. Příklady přijatelných solí jsou uvedeny ve WO 99/03504, která je zde uvedena jako odkaz.
Ačkoliv je výhodné podkožní podání, může být použit jakýkoliv jiný způsob podání. Tak mohou být léky připraveny pro perorální, intravenosní, intrakutánní, intraperitoneální, intrathekální, intraokulární, okulární, bukální, nasální, perkutánní, kutánní, lokální, inhalační, intramuskulámí nebo rektální podání.
Klinická terapeutická dávka DSG a příbuzných sloučenin je od přibližně 0,01 do přibližně 100 mg/den/kg tělesné hmotnosti pacienta, lépe od 0,1 do 5 mg/den/kg, a tato dávka může být »* « • ···< • · • · « · · · · * · · · 9 9 9
9999999 9 9 •9.9 9 9 9 ·· * ·· 9999 podána najednou nebo může být rozdělena do více dávek. Pro orální podání mohou být použity dávky až 500 mg/kg/den.
Předkládaný vynález může být také proveden za použití DSG a příbuzných sloučenin v racemické směsi, stejně jako za použití ( + ) a (-) izomerů DSG nebo jejich analogů.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být činidlo podáno člověku, ale také jiným savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy atd.
Činidlo použité pro léčbu může být inkorporováno v běžné dávkové formě, jako je tableta, kapsle, elixír nebo injekční přípravek. Výše uvedené dávkové formy mohou také obsahovat nezbytné nosiče, přísady, kluzná činidla, pufry, antibakteriální činidla, objemová činidla (jako je manitol), antioxidační činidla (jako je kyselina askorbová nebo kyselý siřičitan sodný) nebo jiná nutná nebo výhodná aditiva známá odborníkům v oboru. Příklady přísad a nosičů jsou uvedeny ve WO 99/03504, která je zde uvedena jako odkaz.
Následující příklady dále ilustrují předkládaný vynález, ale nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
35-letý muž s morbus Wegener trpěl progresivním a relabujícím onemocněním i přes mnoho let různé imunosupresivní terapie. Diagnosa systémové vaskulitidy asociované s ANČA byla histologicky potvrzená. Pacient měl vážné postižení horního respiračního traktu i přes to, že měl imunosupresivní terapii.
• · · 4 • 4··· 4 · •4 4444
Měl také subglotickou stenosu vyžadující tracheostomii, glotické granulomy, sedlovitý nos, chrapot, pansinusitidu a otítis media sinistra s hluchotou. Vyčerpal téměř všechny standardní terapeutické možnosti léčby vaskulitidy, u kterých je popsán v literatuře nějaký příznivý účinek.
Tento pacient dostával cyklofosfamid (CYC) a OCS (orální kortikosteroidy), po kterých měl toxickou hepatitidu po 4 týdnech. Další léčba zahrnovala azathiopren (AZA) , mykofenolat-mofetil (MMF), ATG (anti-thymocytární globulin),
MTX (methotrexát), IVG (intravenosní imunoglobuliny) a plasmaferesu, vše s vážnými relapsy. Aktivita onemocnění podle BVAS skóre před léčbou DSG byla 12.
Použitým DSG byl preparát Gusperimus hydrochlorid (100 mg/fiolu) (Spanidin inj.) od Nippon Kayaku Co., Ltd., Tokyo, Japan. Přípravek také obsahoval 200 mg laktosy jako inaktivní přísady. Lyofilizovaný DSG (100 mg) se erkonstituoval fyziologickým roztokem a podával se podkožně v dávce 0,5 mg/kg/den po dobu 19 dnů. Během tohoto terapeutického cyklu poklesl počet leukocytů v periferní krvi z 12300 leukocytů (WBC)/Hl v den 1 na 3460 WBC/μΙ v den 19. Léčba DSG byla přerušena a leukocyty se nechaly vystoupit na 9600/μ1 v den 33. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Hladiny leukocytů a neutrofilů byly pravidelně sledovány. Bylo zjištěno, že tyto hladiny dosáhly nadiru za několik dnů po ukončení terapeutického cyklu a potom se obnovily téměř předpověditelným způsobem.
Druhý cyklus léčby DSG byl zahájen v den 33 a podkožní podávání DSG pokračovalo do dne 50 (počet WBC 3500/μ1). Po pauze ode dne 52 do dne 65 (počet WBC 11500/μ1) se podal třetí *· · • · 9
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 ··«*··« · « • 99 999 ·· · ·# ··4· terapeutický cyklus ode dne 66 do dne 85 (počet WBC 12000/μ1 a 3800/μ1, v příslušném pořadí).
Počty neutrofilů byly na konci cyklu vždy v rozmezí od 2000/μ1 do 3000/μ1 a vyšší než 4000/μ1 při zahájení dalšího cyklu.
První terapeutický cyklus a hladiny leukocytů, lymfocytů a neutrofilů jsou uvedeny na obr. 1. Orámovaná plocha odpovídá prvnímu cyklu (doba podávání DSG).
BVAS (Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy) během sledování je uvedeno na obr. 2.
Po prvních dvou cyklech léčby DSG pociťoval pacient výrazné zlepšení svého klinického stavu.
Po třetím cyklu bylo dosaženo kompletní remise, která byla určena klinickým vyšetřením a BVAS (=0). Dále bylo možné snížit dávku steroidů z počátečních 16 mg methylprednisolonu (což odpovídá přibližně 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti) na 6 mg (což odpovídá přibližně 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti). Během všech terapeutických cyklů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky DSG a lék byl dobře tolerován. Toto nebylo v minulosti možné bez vyvolání relapsů.
Tento příklad ukazuje, že cyklická léčba DSG byla velmi účinná i u velmi terapeuticky obtížného pacienta.
Příklad 2
50-letá žena s morbus Wegener se systémovou vaskulitidou asociovanou s ANČA měla postižení periferních nervů, ledvin,
Μ • · • ·
střeva a očí. Diagnosa systémové vaskulitidy asociované s ANČA byla potvrzena histologicky a imunologicky.
Pacientka měla mononeuritis multiplex s obrnami, nekrotizující glomerulonefritidu, stenosu segmentů tenkého střeva, sinusitis, serotympanon a episkleritis. Měla za sebou různé terapie včetně CYC + OCS, AZA a MMF s častými relapsy.
Proto byl DSG podáván podkožně způsobem popsaným v příkladu I (0,5 mg/kg/den).
Dva léčebné cykly byly 14-denní a 21-denní, v příslušném pořadí, a byly ukončeny při počtu leukocytů v rozmezí od 30004000/μ1 (počet neutrofilů 2000-3000/μ1). Počty leukocytů a neutrofilů byly pravidelně sledovány. Léčebné cykly byly zahájeny při počtech leukocytů nad 4000/μΐ a počtech neutrofilů nad 3500/μ1.
Kompletní remise byla pozorována po dvou terapeutických cyklech (BVAS=0), při počátečním BVAS 19.
BVAS (Birmínghamské skóre aktivity vaskulitidy) během sledování je uvedeno na obr. 2.
Příklad 3
U MRL/lpr myší vznikají léze podobné systémovému lupus erythematodes (SLE). Onemocnění je charakterizováno masivní lymfadenopatií, vznikem protilátek k vlastním antigenům a glomerulonefritidou. Proto jsou tyto myši dobrým modelem autoimunitního onemocnění.
Β» Β Β · Β • · ΒΒ
Β · • ΒΒΒΒ « · • Β · ·· ·
Ο · · • « » · • Β ΒΒ • · « • · ·Β·Β > Β « · Β Β ·· >
Β Β Β ΒΒ ··«·
Samci MRL/Mpj-lpr/lpr (MRL/lpr) myší byly získáni od Charles River Japan (Atsugi, Kanagawa, Japan). Myši byly chovány v podmínkách bez patogenů.
DSG byl získán a připraven způsobem popsaným v příkladu 1.
DSG byl podáván od týdne 13 do týdne 20 (58 dnů):
(a) i.v. v dávce 1,5 mg/kg; nebo (b) ve třech terapeutických cyklech o 10 dnech v dávce 1,5 mg/kg DSG i.v. denně s pauzou (bez DSG) 14 dnů po prvním a druhém cyklu.
Každá léčená skupina (A a B) se skládala z 10 myší. Byla použita skupina kontrolních MRL/lpr myší (10), kterým byl podán salinický roztok.
Na konci pokusu (den 59) byla měřena hmotnost lymfatických uzlin, sérový titr anti-DNA protilátek a BUN (krevní močovinový dusík), jak je popsáno v Němoto, K. et al., J. Antibiotics, 1990, 1590-1591. Koncentrace leukocytů v periferní krvi se snížily ve skupinách A a B na přibližně 6000/μ1 ve srovnání s přibližně 18000/μ1 v kontrolní skupině.
Nicméně, myši ve skupině B, léčené podle předkládaného vynálezu, vykazovaly výraznou redukci hmotnosti mesenteriálních, axilárních, loketních, inguinálních, submaxilárnich a ilických lymfatických uzlin ve srovnání se skupinou A. Také BUN a anti-DNA titr byly významně nižší ve skupině B ve srovnání se skupinou A.
Tak byla cyklická léčba DSG způsobem podle předkládaného vynálezu v časné fázi autoimunitního onemocnění lepší než kontinuální denní podávání stejných dávek DSG a tato léčba
99 «9 ·
9 «
9 9 byla účinnější v potlačení vzniku lézí podobných SLE. Toto bylo ještě překvapivější vzhledem k tomu, že celková dávka DSG podaná ve skupině B byla téměř poloviční ve skupině s dávkou podanou ve skupině Ά.
Claims (29)
- Patentové nároky >999 9 9 9 9 * · 9 99 9· 99997/ Μΰ4 - h W1. Použití deoxyspergualinu (DSG) nebo jeho analogu pro přípravu léku pro léčbu a/nebo profylaxi hyperaktivních zánětlivých onemocnění a autoimunitních onemocnění, kde léčba je provedena ve dvou nebo více terapeutických cyklech (blocích), které jsou od sebe odděleny dobou významně delší, než je doba mezi dvěma následujícími aplikacemi v jednom terapeutickém cyklu.
- 2. Použití podle nároku 1, kde deoxyspergualin nebo jeho analog je podán podkožně.
- 3. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde terapeutické cykly mají délku alespoň přibližně 5 dnů, lépe alespoň 7 dnů, ještě lépe alespoň 10 dnů, zejména přibližně 21 dnů.
- 4. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde cílem každého terapeutického cyklu je dosažení hladiny leukocytů (WBC) v periferní krvi pacienta v rozmezí od přibližně 1000 do přibližně 5000/μ1 krve, výhodně od přibližně 2500 do přibližně 5000/μ1 krve, zejména od 3000 do 4000/μ1 krve.
- 5. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde cílem každého terapeutického cyklu je dosažení hladiny neutrofilů v periferní krvi pacienta v rozmezí od přibližně 500 do přibližně 4000/μ1 krve, výhodně od přibližně 1000 do přibližně 4000/μ1 krve, zejména od 2000 do 3000/μ1 krve.• · • · · «4 » · · · · · • · · 9 9 9444444« 4 · • 4 * · · • 4 4 4 · 4 4
- 6. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde další terapeutický cyklus je zahájen tehdy, když hladina leukocytů v periferní krvi pacienta dosáhne alespoň 4000/μ1 krve.
- 7. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde další terapeutický cyklus je zahájen tehdy, když hladina neutrofilů v periferní krvi pacienta dosáhne alespoň 3000/μ1 krve.
- 8. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde cílem terapeutických cyklů je dosažení snížení (inhibice) hladiny WBC v periferní krvi o alespoň přibližně 20%, lépe o přibližně 50% až 80% nebo více.
- 9. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde cílem terapeutických cyklů je dosažení snížení hladiny neutrofilů v periferní krvi o alespoň přibližně 25%, lépe o přibližně 55% až 90% nebo více.
- 10. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde mezidobí mezi dvěma terapeutickými cykly je od 10 dnů do 5 týdnů, lépe od 2 do 4 týdnů, zejména přibližně 14 dnů.
- 11. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde mezidobí mezi dvěma terapeutickými cykly je kratší než 14 dnů od ukončení předchozího cyklu v případě relapsu nebo zvýšení aktivity onemocnění mezi dvěma terapeutickými cykly, s podmínkou, že byl dosažen počet WBC v periferní krvi alespoň 4000/μ1.
- 12. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde jsou podány alespoň 3 nebo 4 cykly.• ·· ··· · · · · · · · • · · · 9 9 9 9 9 9 · • · ···· · · · ···· · · 9 99 9 9 · · f * 9 99 9 9 99 9 99 9999
- 13. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde terapeutický cyklus je ukončen v případě, že počet WBC v periferní krvi poklesne na 3000/μ1 nebo méně během doby kratší než 14 dnů od začátku cyklu a dávka deoxyspergualinu nebo jeho analogu je redukována v následujícím terapeutickém cyklu.
- 14. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde terapeutický cyklus je ukončen v případě, že počet WBC v periferní krvi poklesne na 3000/μ1 nebo méně během doby mezi 14 a 21 dny od začátku cyklu a další terapeutický cyklus je proveden se stejnou dávkou.
- 15. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde terapeutický cyklus je prodloužen do dosažení počtu WBC v periferní krvi 3000/μ1 nebo méně, maximálně na dobu 4 týdnů.
- 16. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde je použita intravenosní dávka 5 mg/kg/den do dosažení počtu WBC v periferní krvi 3000/μ1 nebo méně, nebo po dobu 10 dnů od začátku cyklu.
- 17. Použití podle nároku 16, kde další cykly jsou provedeny s redukovanými dávkami deoxyspergualinu nebo jeho analogu.
- 18. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde hyperaktivním zánětlivým onemocnění je vaskulitida, zejména vaskulitida asociovaná s ANČA.
- 19. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde autoimunitním onemocněním je kolagenosa, vaskulitida, • · fcfc • fcfc · · · ····9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 * fc 9 9999 99 9 9999 9 9 9 99 9 9 · fc 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 artritida, granulomatosa, orgánově specifická autoimunopatie jako je morbus Crohn, colitis ulcerosa a GvHD.
- 20. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde je použit aktivní stereoizomer.
- 21. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde je použito jedné nebo více dalších aktivních sloučenin.
- 22. Použití podle nároku 21, kde dalšími aktivními sloučeninami jsou steroidy a/nebo cytotoxická činidla.
- 23. Použití podle nároku 21 nebo 22, kde dalšími aktivními sloučeninami jsou DSG nebo jeho analogy.
- 24. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde lék obsahující deoxyspergualin nebo jeho analog je připraven pro dávku 0,01 mg až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg.
- 25. Použití podle nároku 24, kde 15-deoxyspergualin je použit v dávce 0,5 mg/kg/den.
- 26. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde lék je připraven pro perorální, intravenosní, intrakutánní, intraperitoneální, intrathekální, intraokulární, okulární, bukálni, nasliní, perkutánní, kutánní, lokální, inhalační, intramuskulární nebo rektální podání.
- 27. Použití podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde je použit přípravek Gusperimus hydrochlorid.
- 28. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 26, kde je použita sloučenina následujícího vzorce:• · ··· · kde: A je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH-(OH)-, -CHF- nebo -CH-(OCH3)-; a n je 6 nebo 8.
- 29. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 26, kde je použita sloučenina následujícího vzorce:kde: n je 6 nebo 8; A je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-O-, -CH2NH-,-CH (OH)-, -CHF- nebo -CH(OCH3)-; a její adiční soli.• · 99 * ·· ···· počet buněk/mlSTedování (měsíce)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19923961A DE19923961A1 (de) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014158A3 true CZ20014158A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CZ299440B6 CZ299440B6 (cs) | 2008-07-30 |
Family
ID=7909146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014158A CZ299440B6 (cs) | 1999-05-25 | 2000-04-14 | Lécivo pro lécbu a/nebo profylaxi hyperreaktivních zánetlivých onemocnení a autoimunitních onemocnení |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7153887B1 (cs) |
| EP (1) | EP1180026B1 (cs) |
| JP (2) | JP4422349B2 (cs) |
| KR (1) | KR100681626B1 (cs) |
| CN (1) | CN1199636C (cs) |
| AR (1) | AR024071A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228833T1 (cs) |
| AU (1) | AU762018B2 (cs) |
| BR (1) | BR0008637A (cs) |
| CA (1) | CA2362582C (cs) |
| CZ (1) | CZ299440B6 (cs) |
| DE (2) | DE19923961A1 (cs) |
| ES (1) | ES2188538T3 (cs) |
| HU (1) | HU228843B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01008587A (cs) |
| PL (1) | PL352314A1 (cs) |
| RU (1) | RU2255732C2 (cs) |
| TW (1) | TWI283175B (cs) |
| WO (1) | WO2000071103A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200106596B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2542840A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | University Of Rochester | Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis |
| AR048210A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
| EP2012814B1 (en) * | 2006-04-12 | 2013-05-22 | Genzyme Corporation | Methods of treating autoimmune diseases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083503A (en) * | 1991-08-28 | 2000-07-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interleukin-2 stimulated T lymphocyte cell death for the treatment of autoimmune diseases, allergic responses, and graft rejection |
| FR2698628B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1995-02-17 | Fournier Ind & Sante | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5250442A (en) * | 1993-04-08 | 1993-10-05 | Orestes Cabezas | Method of treating rheumatoid arthritis using tetracycline |
| FR2716452B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-05-10 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5505715A (en) * | 1994-02-25 | 1996-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Iontophoretic transdermal delivery of deoxyspergualin compounds |
| DE59504374D1 (de) * | 1994-03-22 | 1999-01-14 | Nippon Kayaku Kk | Verwendung von Deoxyspergualin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlich-hyperreaktiven Erkrankungen |
| US5624938A (en) * | 1994-07-18 | 1997-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of chloroquine to treat multiple sclerosis |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US5679651A (en) * | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Richardson; Bruce C. | Treatment for systemic lupus erythematosus |
| DE19711803A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung mit 15-Deoxyspergualin |
| DE19728436A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Niels Franke | Niedrigdosierte 15-Desoxyspergualin-Präparate |
| TW536400B (en) * | 1997-07-18 | 2003-06-11 | Nippon Kayaku Kk | Pharmaceutical composition for the treatment of immunodeficiency disease which cause by HIV infection |
-
1999
- 1999-05-25 DE DE19923961A patent/DE19923961A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-14 ES ES00926953T patent/ES2188538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 WO PCT/EP2000/003430 patent/WO2000071103A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-14 AT AT00926953T patent/ATE228833T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 MX MXPA01008587A patent/MXPA01008587A/es active IP Right Grant
- 2000-04-14 AU AU45504/00A patent/AU762018B2/en not_active Expired
- 2000-04-14 US US09/979,365 patent/US7153887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 EP EP00926953A patent/EP1180026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 CZ CZ20014158A patent/CZ299440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 CN CNB008055785A patent/CN1199636C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 RU RU2001134896/14A patent/RU2255732C2/ru active
- 2000-04-14 PL PL00352314A patent/PL352314A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 JP JP2000619410A patent/JP4422349B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 DE DE60000937T patent/DE60000937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 KR KR1020017011776A patent/KR100681626B1/ko active IP Right Grant
- 2000-04-14 BR BR0008637-1A patent/BR0008637A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 HU HU0200354A patent/HU228843B1/hu unknown
- 2000-04-14 CA CA002362582A patent/CA2362582C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-20 TW TW089109780A patent/TWI283175B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 AR ARP000102508A patent/AR024071A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-10 ZA ZA200106596A patent/ZA200106596B/en unknown
-
2006
- 2006-08-10 US US11/463,848 patent/US7776829B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-17 JP JP2009168344A patent/JP2009263397A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8435520B2 (en) | Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections | |
| JPH05507697A (ja) | 臓器移植拒絶反応の治療 | |
| WO2015063287A1 (en) | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome | |
| US20110070244A1 (en) | Methods for the treatment of multiple myeloma | |
| US7776829B2 (en) | Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of hyperreactive inflammatory diseases and autoimmune diseases | |
| US20220184044A1 (en) | Use of rifaximin on circulating aged neutrophils in sickle cell disease | |
| Trofe et al. | The role of immunosuppression in lymphoma | |
| US20160166577A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
| WO2024121811A1 (en) | Composition and method for prolong survival of transplant and recipient | |
| EP4021457A1 (en) | Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells | |
| AU2020381064A1 (en) | Use of compound in preventing or treating graft versus host disease | |
| ES2348077T3 (es) | Combinaciones de agentes inmunosupresores para el tratamiento o la prevención del rechazo de injertos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200414 |