JP3468515B2 - Ｔｎｆに対する抗体またはその誘導フラグメントおよびキサンチン誘導体の組み合わせ治療およびそのための組成物についての使用 - Google Patents
Ｔｎｆに対する抗体またはその誘導フラグメントおよびキサンチン誘導体の組み合わせ治療およびそのための組成物についての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は腫瘍壊死因子−α（以下TNFという）のレベ
ル上昇に付随する状態を治療する医薬生成物、および当
該生成物の製造に関する。該医薬生成物は、例えば敗血
症の治療、特に敗血症性、または内毒素性ショックの治
療に用いることができる。
ル上昇に付随する状態を治療する医薬生成物、および当
該生成物の製造に関する。該医薬生成物は、例えば敗血
症の治療、特に敗血症性、または内毒素性ショックの治
療に用いることができる。
発明の背景
TNFは活性化されたマクロファージおよび他の細胞に
よって産生されるサイトカインで、炎症および免疫にお
ける重要な調節物質である。それは、敗血症性ショック
（グラム陰性またはグラム陽性細菌に付随する、しばし
ば致死的な状態）のほか、その他の状態、例えば成人呼
吸抑圧症候群、対宿主移植片疾患および自己免疫疾患に
関係している。
よって産生されるサイトカインで、炎症および免疫にお
ける重要な調節物質である。それは、敗血症性ショック
（グラム陰性またはグラム陽性細菌に付随する、しばし
ば致死的な状態）のほか、その他の状態、例えば成人呼
吸抑圧症候群、対宿主移植片疾患および自己免疫疾患に
関係している。
TNFに対する抗体（抗TNF抗体）の使用を含む、このよ
うな状態の治療が提案され、試験された。例えば、Beut
lerら（Science（1985）、229、869−871）は、TNFに対
するウサギのポリクローナル抗血清による受動免疫は、
グラム陰性菌の内毒素による致死効果からマウスを防御
することを示した。同様に、TNFに対する抗体療法は、
対宿主移植片疾患（GVHD）に罹患しているマウスの死亡
率を減少させ、さらに急性期GVHDに付随する脾腫、並び
に皮膚および腸管病変を防ぐことが示された（P.F.Pigu
etら、J.Exp.Med.（1987）166:1280;M.R.Shalabyら、Tr
ansplantation（1989）47:1057）。
うな状態の治療が提案され、試験された。例えば、Beut
lerら（Science（1985）、229、869−871）は、TNFに対
するウサギのポリクローナル抗血清による受動免疫は、
グラム陰性菌の内毒素による致死効果からマウスを防御
することを示した。同様に、TNFに対する抗体療法は、
対宿主移植片疾患（GVHD）に罹患しているマウスの死亡
率を減少させ、さらに急性期GVHDに付随する脾腫、並び
に皮膚および腸管病変を防ぐことが示された（P.F.Pigu
etら、J.Exp.Med.（1987）166:1280;M.R.Shalabyら、Tr
ansplantation（1989）47:1057）。
さらに、セルテックリミテッド社の特許出願は、移植
片拒絶に対する抗リンパ球治療に付随する副作用を改善
し（WO89/08460号）、さらに抗腫瘍性化学療法に付随す
る副作用を改善する抗TNF抗体の使用を開示している（W
O89/01950号）。
片拒絶に対する抗リンパ球治療に付随する副作用を改善
し（WO89/08460号）、さらに抗腫瘍性化学療法に付随す
る副作用を改善する抗TNF抗体の使用を開示している（W
O89/01950号）。
ある種のキサンチン誘導体もまたTNFの抑制物質であ
ることが知られている。例えば、ヘキスト社（HoechstA
ktiengesellschaft）の欧州特許公開公報第Ａ−0344586
号は、TNFを抑制する効果をもつキサンチン誘導体を開
示している。このTNFの遊離は、例えばアンホテロシン
Ｂのようなある種のTNF遊離物質によって誘発される。
ることが知られている。例えば、ヘキスト社（HoechstA
ktiengesellschaft）の欧州特許公開公報第Ａ−0344586
号は、TNFを抑制する効果をもつキサンチン誘導体を開
示している。このTNFの遊離は、例えばアンホテロシン
Ｂのようなある種のTNF遊離物質によって誘発される。
本発明者らは、敗血症ショックのいくつかの実験モデ
ルで、TNFに対する抗体およびキサンチン誘導体を組み
合わせて使用した場合、驚くべき組み合わせ効果が生じ
ることを発見した。
ルで、TNFに対する抗体およびキサンチン誘導体を組み
合わせて使用した場合、驚くべき組み合わせ効果が生じ
ることを発見した。
発明の特徴の要約
したがって、本発明の第一の特徴によれば、同時に組
み合わせて、または同時であるが別々に、または連続的
に治療に使用するための組み合わせ調製物として、TNF
に対する抗体もしくはそのTNF結合フラグメントおよび
キサンチン誘導体を含む医薬生成物が提供される。
み合わせて、または同時であるが別々に、または連続的
に治療に使用するための組み合わせ調製物として、TNF
に対する抗体もしくはそのTNF結合フラグメントおよび
キサンチン誘導体を含む医薬生成物が提供される。
そのような医薬生成物は、TNFに対する抗体もしくは
そのTNF結合フラグメントおよびキサンチン誘導体が混
合状態で、任意に医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤ま
たは担体とともに医薬組成物の形態を取ることができ
る。
そのTNF結合フラグメントおよびキサンチン誘導体が混
合状態で、任意に医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤ま
たは担体とともに医薬組成物の形態を取ることができ
る。
該組成物におけるキサンチン誘導体対抗TNF抗体の重
量比は、450:1および1:10の間で変化させることができ
るが、好ましくは150:1−1:5の範囲、特に好ましくは3
0:1および1:2の間、例えば1:1である。
量比は、450:1および1:10の間で変化させることができ
るが、好ましくは150:1−1:5の範囲、特に好ましくは3
0:1および1:2の間、例えば1:1である。
本発明の医薬生成物に含まれる適切なキサンチン誘導
体は次のものを含む： １）式Ｉの化合物 式中、ラジカルR1およびR3の１つは、３から８個の炭素
原子をもつ直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキル
または（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表し、さら
に他の２つのラジカル、R2およびR3またはR1およびR
2は、R1およびR3の位置に１から８個の炭素原子を、さ
らにR2の位置に１から４個の炭素原子をもつ直鎖または
分枝アルキル基を表し、この場合、これら２つのアルキ
ル置換基の総炭素原子数は10個を越えない； ２）式IIの化合物 式中、Ｒは１から４個の炭素原子をもつアルキルラジカ
ルを表す； ３）式IIIの化合物 式中、ラジカルR4およびR6の少なくとも１つは、次の式
の三級ヒドロキシアルキル基を表し、 （ここで、R7は３個までの炭素原子をもつアルキル基を
示し、ｎは２から５までの整数を示し）、 さらに、R4またはR6ラジカルのうちただ１つが式III a
のような三級ヒドロキシアルキル基を示す場合は、その
他のラジカルは水素原子または脂肪族炭化水素ラジカル
R8を表すが、これは６個までの炭素原子をもち、その炭
素鎖には２個までの酸素原子が介在するか、または１個
のオキソ基もしくは２個までの水酸基により置換されて
いて（この場合、ラジカルR8に存在するオキソもしくは
水酸基は、好ましくは、少なくとも２個の炭素原子によ
って、窒素から分離されている）、さらに、R5は１から
４個の炭素原子をもつアルキル基を表す； ４）式ＩからIIIの化合物のプロドラッグ形および／ま
たは ５）式ＩからIIIまでの化合物の代謝産物。
体は次のものを含む： １）式Ｉの化合物 式中、ラジカルR1およびR3の１つは、３から８個の炭素
原子をもつ直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキル
または（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表し、さら
に他の２つのラジカル、R2およびR3またはR1およびR
2は、R1およびR3の位置に１から８個の炭素原子を、さ
らにR2の位置に１から４個の炭素原子をもつ直鎖または
分枝アルキル基を表し、この場合、これら２つのアルキ
ル置換基の総炭素原子数は10個を越えない； ２）式IIの化合物 式中、Ｒは１から４個の炭素原子をもつアルキルラジカ
ルを表す； ３）式IIIの化合物 式中、ラジカルR4およびR6の少なくとも１つは、次の式
の三級ヒドロキシアルキル基を表し、 （ここで、R7は３個までの炭素原子をもつアルキル基を
示し、ｎは２から５までの整数を示し）、 さらに、R4またはR6ラジカルのうちただ１つが式III a
のような三級ヒドロキシアルキル基を示す場合は、その
他のラジカルは水素原子または脂肪族炭化水素ラジカル
R8を表すが、これは６個までの炭素原子をもち、その炭
素鎖には２個までの酸素原子が介在するか、または１個
のオキソ基もしくは２個までの水酸基により置換されて
いて（この場合、ラジカルR8に存在するオキソもしくは
水酸基は、好ましくは、少なくとも２個の炭素原子によ
って、窒素から分離されている）、さらに、R5は１から
４個の炭素原子をもつアルキル基を表す； ４）式ＩからIIIの化合物のプロドラッグ形および／ま
たは ５）式ＩからIIIまでの化合物の代謝産物。
特に好ましい具体例では、キサンチン誘導体は、R1ま
たはR3の位置にヘキシル、５−オキソヘキシルまたは５
−ヒドロキシヘキシル基をもつ式Ｉのものである。例え
ば、１−ヘキシル−3,7−ジメチルキサンチン、１−
（５−ヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメチルキサンチ
ン、3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサ
ンチン、７−（５−ヒドロキシヘキシル）−1,3−ジメ
チルキサンチン、1,3−ジメチル−７−（５−オキソヘ
キシル）キサンチン、1,3−ジ−ｎ−ブチル−７−（２
−オキソプロピルまたは３−オキソブチル）キサンチ
ン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７
−プロピルキサンチンおよび３−メチル−１−（５−オ
キソヘキシル）−７−プロピルキサンチン（＝プロペン
トフィリン）であり、特に3,7−ジメチル−１−（５−
オキソヘキシル）キサンチン（＝ペントキシフィリン）
が該医薬生成物に含まれる。
たはR3の位置にヘキシル、５−オキソヘキシルまたは５
−ヒドロキシヘキシル基をもつ式Ｉのものである。例え
ば、１−ヘキシル−3,7−ジメチルキサンチン、１−
（５−ヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメチルキサンチ
ン、3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサ
ンチン、７−（５−ヒドロキシヘキシル）−1,3−ジメ
チルキサンチン、1,3−ジメチル−７−（５−オキソヘ
キシル）キサンチン、1,3−ジ−ｎ−ブチル−７−（２
−オキソプロピルまたは３−オキソブチル）キサンチ
ン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７
−プロピルキサンチンおよび３−メチル−１−（５−オ
キソヘキシル）−７−プロピルキサンチン（＝プロペン
トフィリン）であり、特に3,7−ジメチル−１−（５−
オキソヘキシル）キサンチン（＝ペントキシフィリン）
が該医薬生成物に含まれる。
この生成物に含まれる特に好ましい式IIIの化合物
は、R5がメチルまたはエチル基を表す化合物である。同
様に好ましいものは、２つのラジカル、R4またはR6のう
ちのただ１つが、上記で定義された三級ヒドロキシアル
キル基を表す式IIIの化合物である。さらに好ましいも
のは、R7がメチル基を表し、ｎが３から５の整数を示
し、それによって該三級ヒドロキシアルキルラジカルII
I aが、［（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチ
ル］−ペンチル、−ヘキシルまたはヘプチルのいずれか
を表す化合物、特にR5がメチルまたはエチルを示す化合
物である。
は、R5がメチルまたはエチル基を表す化合物である。同
様に好ましいものは、２つのラジカル、R4またはR6のう
ちのただ１つが、上記で定義された三級ヒドロキシアル
キル基を表す式IIIの化合物である。さらに好ましいも
のは、R7がメチル基を表し、ｎが３から５の整数を示
し、それによって該三級ヒドロキシアルキルラジカルII
I aが、［（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチ
ル］−ペンチル、−ヘキシルまたはヘプチルのいずれか
を表す化合物、特にR5がメチルまたはエチルを示す化合
物である。
また特に記載する価値があるものは、R4が三級ヒドロ
キシアルキル基を表し、R6が水素、または各事例におい
て１から４個の炭素原子をもつアルキル、ヒドロキシア
ルキルもしくはアルコキシアルキルを表す式IIIの化合
物であり、例えば、７−エトキシメチル−１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ン、７−プロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチンまたは１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ンである。
キシアルキル基を表し、R6が水素、または各事例におい
て１から４個の炭素原子をもつアルキル、ヒドロキシア
ルキルもしくはアルコキシアルキルを表す式IIIの化合
物であり、例えば、７−エトキシメチル−１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ン、７−プロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−３−メチルキサンチンまたは１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ンである。
上記に述べたように、本発明の医薬生成物のいくつか
の実施態様には、式ＩおよびIIのオキソアルキルキサン
チンまたは式ＩおよびIIIのヒドロキシアルキルキサン
チンを含むことができ、またそのようなものだけでな
く、プロドラッグの形態も含まれる。該プロドラッグか
ら、式Ｉ、IIおよびIIIで定義された置換基をもつ治療
的に活性なキサンチン化合物が、生体において体内変化
によってのみ遊離され得る。適切な誘導体は、アセター
ル化オキソアルキルキサンチン（これではカルボニル基
は次の式IVの構造エレメントによって置き換えられてい
る）、 およびｏ−アシル化ヒドロキシアルキルキサンチンを含
む。このｏ−アシル化ヒドロキシアルキルキサンチン
は、水酸基の代わりに、R11−CO−Ｏ（式Ｖ）である式
Ｖの構造エレメントをもつもので、この場合、R9および
R10は各々４個までの炭素原子をもつアルキル基を表す
か、または一緒になってエチレン、トリメチレンもしく
はテトラメチレン基を表し、R11は４個までの炭素原子
をもつアルキルラジカルまたは任意に置換されたフェニ
ルもしくはピリジルを示す。
の実施態様には、式ＩおよびIIのオキソアルキルキサン
チンまたは式ＩおよびIIIのヒドロキシアルキルキサン
チンを含むことができ、またそのようなものだけでな
く、プロドラッグの形態も含まれる。該プロドラッグか
ら、式Ｉ、IIおよびIIIで定義された置換基をもつ治療
的に活性なキサンチン化合物が、生体において体内変化
によってのみ遊離され得る。適切な誘導体は、アセター
ル化オキソアルキルキサンチン（これではカルボニル基
は次の式IVの構造エレメントによって置き換えられてい
る）、 およびｏ−アシル化ヒドロキシアルキルキサンチンを含
む。このｏ−アシル化ヒドロキシアルキルキサンチン
は、水酸基の代わりに、R11−CO−Ｏ（式Ｖ）である式
Ｖの構造エレメントをもつもので、この場合、R9および
R10は各々４個までの炭素原子をもつアルキル基を表す
か、または一緒になってエチレン、トリメチレンもしく
はテトラメチレン基を表し、R11は４個までの炭素原子
をもつアルキルラジカルまたは任意に置換されたフェニ
ルもしくはピリジルを示す。
特に本発明の医薬生成物に含まれる好ましいキサンチ
ン誘導体は、ペントキシフィリン（3,7−ジメチル−１
−（５−オキソヘキシル）キサンチン）（トレンタール
としても知られている）および１−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（以下HW
A138という）である。
ン誘導体は、ペントキシフィリン（3,7−ジメチル−１
−（５−オキソヘキシル）キサンチン）（トレンタール
としても知られている）および１−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（以下HW
A138という）である。
本発明の医薬生成物に含まれる抗TNF抗体またはそのT
NF結合フラグメントは、好ましくはTNF中和抗体または
抗体フラグメントである。中和とは、インビトロもしく
はインビボ試験で測定したとき、TNFの生物活性が減少
もしくは抑制されることを意図する。
NF結合フラグメントは、好ましくはTNF中和抗体または
抗体フラグメントである。中和とは、インビトロもしく
はインビボ試験で測定したとき、TNFの生物活性が減少
もしくは抑制されることを意図する。
本発明の医薬生成物に含まれる抗TNF抗体もしくはフ
ラグメントは、一般には、いずれの種類の免疫グロブリ
ンに属するものでもよい。したがって、例えば、抗TNF
抗体は免疫グロブリンＧ抗体でも、または免疫グロブリ
ンＭ抗体でもよい。
ラグメントは、一般には、いずれの種類の免疫グロブリ
ンに属するものでもよい。したがって、例えば、抗TNF
抗体は免疫グロブリンＧ抗体でも、または免疫グロブリ
ンＭ抗体でもよい。
抗TNF抗体は動物のもの、例えば哺乳類由来でもよ
く、さらに、例えばねずみ、ラットまたはヒト由来でも
よい。抗体は完全な免疫グロブリンでも、そのフラグメ
ント、例えば完全な抗体を蛋白分解によって切断して生
じたフラグメント、例えばＦ（ab'）２、Fab'もしくはF
abフラグメントまたは組み換え体DNA技術によって得ら
れたフラグメント、例えばFvフラグメント（国際特許出
願第WO89/02465号に記載されたようなもの）でもよい。
く、さらに、例えばねずみ、ラットまたはヒト由来でも
よい。抗体は完全な免疫グロブリンでも、そのフラグメ
ント、例えば完全な抗体を蛋白分解によって切断して生
じたフラグメント、例えばＦ（ab'）２、Fab'もしくはF
abフラグメントまたは組み換え体DNA技術によって得ら
れたフラグメント、例えばFvフラグメント（国際特許出
願第WO89/02465号に記載されたようなもの）でもよい。
抗TNF抗体はポリスペシフィックでもよいが、ヒトTNF
に対してモノスペシフィックであることが好ましい。こ
の抗体はポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体
でもよい。本発明にしたがって用いられる特に有用な抗
体には、組換え体抗TNF抗体またはそのフラグメント
（すなわち組換え体DNA技術を用いて製造された抗TNF抗
体またはそのフラグメント）が含まれる。
に対してモノスペシフィックであることが好ましい。こ
の抗体はポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体
でもよい。本発明にしたがって用いられる特に有用な抗
体には、組換え体抗TNF抗体またはそのフラグメント
（すなわち組換え体DNA技術を用いて製造された抗TNF抗
体またはそのフラグメント）が含まれる。
特に有用な組換え体抗体には、（１）抗原結合部位の
少なくとも一部が異なる抗体に由来する抗原結合部位を
もつもの、例えば１抗体の超可変もしくは相補性決定領
域が第二の別個の（好ましくはヒトの）抗体の可変基質
領域に移し入れられているもの（欧州特許公開公報第23
9400号で開示されたようなもの）；（２）その非−Fvシ
ーケンスが他の別個の抗体の非−Fvシーケンスで置換さ
れている組換え体抗体またはフラグメント（欧州特許公
開公報第171496号、同173494号および同194276号に記載
されたようなもの）；または（３）実質的に天然の免疫
グロブリン構造をもつが、そのヒンジ領域のシステイン
残基数が天然の免疫グロブリンで見つけられている数と
異なるか、または組換え体抗体もしくはフラグメントの
表在ポケットの１つもしくは２つ以上のシステイン残基
が、天然の免疫グロブリンに存在する別のアミノ酸残基
の位置に存在する、組換え体抗体もしくはフラグメント
（国際特許出願第WO89/01974号および同第WO89/01782号
にそれぞれ記載されたようなもの）が含まれる。
少なくとも一部が異なる抗体に由来する抗原結合部位を
もつもの、例えば１抗体の超可変もしくは相補性決定領
域が第二の別個の（好ましくはヒトの）抗体の可変基質
領域に移し入れられているもの（欧州特許公開公報第23
9400号で開示されたようなもの）；（２）その非−Fvシ
ーケンスが他の別個の抗体の非−Fvシーケンスで置換さ
れている組換え体抗体またはフラグメント（欧州特許公
開公報第171496号、同173494号および同194276号に記載
されたようなもの）；または（３）実質的に天然の免疫
グロブリン構造をもつが、そのヒンジ領域のシステイン
残基数が天然の免疫グロブリンで見つけられている数と
異なるか、または組換え体抗体もしくはフラグメントの
表在ポケットの１つもしくは２つ以上のシステイン残基
が、天然の免疫グロブリンに存在する別のアミノ酸残基
の位置に存在する、組換え体抗体もしくはフラグメント
（国際特許出願第WO89/01974号および同第WO89/01782号
にそれぞれ記載されたようなもの）が含まれる。
抗TNF抗体は、抗原としてTNFを用いて既知の免疫学的
技術で調製することができる。したがって、例えば適切
ないずれの宿主にもTNFを注射することができ、血清を
集めて適切な精製及び／又は濃縮（例えば親和性媒体と
して固定TNFを用いてアフィニティークロマトグラフィ
ーによる）を経て所望のポリクローナル抗TNF抗体を得
ることができる。また別に、TNFを注射した宿主から脾
細胞またはリンパ球を回収し、例えばコーラらの方法
（Kohlerら、Eur.J.Immunol.６,511（1976））を用いて
永久保存し、慣用的な手法にしたがい、生じた細胞を希
釈し、さらにクローン化して、抗TNF抗体を産生するモ
ノクローナル系を得ることができる。抗体フラグメント
は慣用的な技術、例えば完全抗体を、例えばペプシン
［Parham、J.Immunol.131、2895（1983）］、またはパ
パイン［LamoyiとNisonoff、J.Immunol.Meth.56、235
（1983）］で酵素消化して生成することができる。
技術で調製することができる。したがって、例えば適切
ないずれの宿主にもTNFを注射することができ、血清を
集めて適切な精製及び／又は濃縮（例えば親和性媒体と
して固定TNFを用いてアフィニティークロマトグラフィ
ーによる）を経て所望のポリクローナル抗TNF抗体を得
ることができる。また別に、TNFを注射した宿主から脾
細胞またはリンパ球を回収し、例えばコーラらの方法
（Kohlerら、Eur.J.Immunol.６,511（1976））を用いて
永久保存し、慣用的な手法にしたがい、生じた細胞を希
釈し、さらにクローン化して、抗TNF抗体を産生するモ
ノクローナル系を得ることができる。抗体フラグメント
は慣用的な技術、例えば完全抗体を、例えばペプシン
［Parham、J.Immunol.131、2895（1983）］、またはパ
パイン［LamoyiとNisonoff、J.Immunol.Meth.56、235
（1983）］で酵素消化して生成することができる。
組換え体抗TNFα抗体を製造したい場合は、例えば上
記の特許出願明細書に記載された一般的方法を用いて製
造することができる。
記の特許出願明細書に記載された一般的方法を用いて製
造することができる。
本発明の第二の特徴にしたがえば、本発明の第一の特
徴の医薬生成物の製造における、TNFに対する抗体また
はそのフラグメントおよびキサンチン誘導体の使用が提
供される。
徴の医薬生成物の製造における、TNFに対する抗体また
はそのフラグメントおよびキサンチン誘導体の使用が提
供される。
例えば、上記に記載したTNFに対する抗体およびキサ
ンチン誘導体を一緒に混合し、さらに任意に医薬的に許
容できる賦形剤、希釈剤または担体をその中に混ぜるこ
とができる。
ンチン誘導体を一緒に混合し、さらに任意に医薬的に許
容できる賦形剤、希釈剤または担体をその中に混ぜるこ
とができる。
該医薬生成物は、ヒトまたは動物体内に存在するTNF
レベルを減少させることを望む、いずれの治療にも用い
ることができる。このTNFは体内で循環しているか、ま
たは望ましくない高レベルで体内の特定の部位に局在し
ているであろう。
レベルを減少させることを望む、いずれの治療にも用い
ることができる。このTNFは体内で循環しているか、ま
たは望ましくない高レベルで体内の特定の部位に局在し
ているであろう。
例えば、TNF値上昇は、免疫調節系および炎症性疾
患、並びに敗血症性、内毒素性および心脈管系ショック
に関連する。本発明の第一の特徴による医薬生成物は、
敗血症、敗血症性もしくは内毒素性ショック、悪液質、
成人呼吸抑圧症候群、エイズ、アレルギー、乾癬、結
核、炎症性骨疾患、血液凝固疾患、火傷、器官もしくは
組織移植後に併発する拒絶反応および自己免疫疾患（例
えば甲状腺炎のような器官特異的疾患並びにリューマチ
性および骨関節炎のような非器官特異的疾患）を含む状
態の治療に用いることができる。
患、並びに敗血症性、内毒素性および心脈管系ショック
に関連する。本発明の第一の特徴による医薬生成物は、
敗血症、敗血症性もしくは内毒素性ショック、悪液質、
成人呼吸抑圧症候群、エイズ、アレルギー、乾癬、結
核、炎症性骨疾患、血液凝固疾患、火傷、器官もしくは
組織移植後に併発する拒絶反応および自己免疫疾患（例
えば甲状腺炎のような器官特異的疾患並びにリューマチ
性および骨関節炎のような非器官特異的疾患）を含む状
態の治療に用いることができる。
さらに、該医薬生成物は、新形成療法中のTNF生成に
付随する副作用を改善し、さらにまた抗リンパ球抗体を
用いる移植拒絶の治療もしくは予防に付随するショック
関連症状を除外もしくは改善するために用いることがで
きる。また、多臓器不全（MOF）の治療にも用いること
ができる。
付随する副作用を改善し、さらにまた抗リンパ球抗体を
用いる移植拒絶の治療もしくは予防に付随するショック
関連症状を除外もしくは改善するために用いることがで
きる。また、多臓器不全（MOF）の治療にも用いること
ができる。
本発明の第一の特徴による医薬生成物は、好ましくは
敗血症または敗血症性／内毒素性ショック治療用であ
る。
敗血症または敗血症性／内毒素性ショック治療用であ
る。
本発明の第一の特徴による医薬生成物は、それが用い
られる療法にしたがい、適切ないずれの形態および量で
も用いることができる。それは予防的に、例えばTNF水
準の上昇が予想されるような状況にある場合に用いるこ
とができ、また別に該生成物は、TNF水準が望ましくな
い高水準に達した後、またはその水準が上昇していると
きに、それを減少させるために使用することもできる。
られる療法にしたがい、適切ないずれの形態および量で
も用いることができる。それは予防的に、例えばTNF水
準の上昇が予想されるような状況にある場合に用いるこ
とができ、また別に該生成物は、TNF水準が望ましくな
い高水準に達した後、またはその水準が上昇していると
きに、それを減少させるために使用することもできる。
該医薬生成物は、適切ないずれの投与形態もとること
ができ、特に、非経口投与に適切な形態（例えば注射も
しくは輸液で、例えば単回注射もしくは持続輸液によ
る）であるであろう。該生成物が注射用または輸液用の
場合は、全成分が懸濁液、溶液もしくは乳濁液の形であ
ってもよく、また各成分が油性担体もしくは水性担体で
あってもよく、さらに製剤化薬剤、例えば懸濁剤、安定
剤および／または分散剤を含んでいてもよい。
ができ、特に、非経口投与に適切な形態（例えば注射も
しくは輸液で、例えば単回注射もしくは持続輸液によ
る）であるであろう。該生成物が注射用または輸液用の
場合は、全成分が懸濁液、溶液もしくは乳濁液の形であ
ってもよく、また各成分が油性担体もしくは水性担体で
あってもよく、さらに製剤化薬剤、例えば懸濁剤、安定
剤および／または分散剤を含んでいてもよい。
また別に、該生成物は、適切な滅菌液体で使用前に再
構成できるよう乾燥形態であってもよい。
構成できるよう乾燥形態であってもよい。
医薬生成物の抗TNFおよびキサンチン誘導体成分が別
々に投与される場合には、各々は、慣用的な方法にした
がって製剤化することができ、各成分製剤は１つまたは
２つ以上の他の活性成分を含むことができる。
々に投与される場合には、各々は、慣用的な方法にした
がって製剤化することができ、各成分製剤は１つまたは
２つ以上の他の活性成分を含むことができる。
特に、抗TNF抗体は経口投与には不適切のようである
が、一方そのような制限はキサンチン誘導体には適用さ
れないであろう。
が、一方そのような制限はキサンチン誘導体には適用さ
れないであろう。
キサンチン誘導体が経口投与用であるとき、該製剤
は、活性成分のほかに、例えば澱粉（馬鈴薯、玉蜀黍も
しくは小麦澱粉）またはセルロースまたは澱粉誘導体
（例えば微晶質セルロース）；シリカ；種々の糖（例え
ばラクトース）；炭酸マグネシウムおよび／またはリン
酸カルシウムを含むことができる。製剤が経口投与用の
場合、それは患者の消化系に十分に耐えられるものであ
ることが望ましい。この目的のために、該製剤に粘液産
生物および樹脂を含ませることが望ましい。さらに、キ
サンチン誘導体を胃液に不溶のカプセルで製剤化するこ
とによって耐性を改善することが望ましいであろう。ま
た、キサンチン誘導体を徐放性製剤に含有させることも
好ましい。
は、活性成分のほかに、例えば澱粉（馬鈴薯、玉蜀黍も
しくは小麦澱粉）またはセルロースまたは澱粉誘導体
（例えば微晶質セルロース）；シリカ；種々の糖（例え
ばラクトース）；炭酸マグネシウムおよび／またはリン
酸カルシウムを含むことができる。製剤が経口投与用の
場合、それは患者の消化系に十分に耐えられるものであ
ることが望ましい。この目的のために、該製剤に粘液産
生物および樹脂を含ませることが望ましい。さらに、キ
サンチン誘導体を胃液に不溶のカプセルで製剤化するこ
とによって耐性を改善することが望ましいであろう。ま
た、キサンチン誘導体を徐放性製剤に含有させることも
好ましい。
本発明のまた別の特徴では、望ましくない高水準のTN
Fに付随する疾患に罹患し、またはその危険性があるヒ
トもしくは動物の治療方法が提供される。当該方法は、
本発明の第一の特徴の医薬生成物の有効量を、該主体に
投与することを含む。特に該ヒトまたは動物主体は、敗
血症または敗血症性もしくは内毒素性ショックに罹患し
ているか、またはその危険性があるものでもよい。
Fに付随する疾患に罹患し、またはその危険性があるヒ
トもしくは動物の治療方法が提供される。当該方法は、
本発明の第一の特徴の医薬生成物の有効量を、該主体に
投与することを含む。特に該ヒトまたは動物主体は、敗
血症または敗血症性もしくは内毒素性ショックに罹患し
ているか、またはその危険性があるものでもよい。
各医薬生成物が投与される用量は、処置される症状の
性質、中和されるべき、もしくは中和されることが期待
されるTNFがどの程度、望ましい水準を越えて上昇して
いるか、さらに該生成物が予防的に用いられるか、もし
くは現存状態の治療用に用いられるかによって異なる。
また用量は、患者の年齢および状態にしたがって選択さ
れる。
性質、中和されるべき、もしくは中和されることが期待
されるTNFがどの程度、望ましい水準を越えて上昇して
いるか、さらに該生成物が予防的に用いられるか、もし
くは現存状態の治療用に用いられるかによって異なる。
また用量は、患者の年齢および状態にしたがって選択さ
れる。
したがって、例えば、生成物が敗血症性ショックの治
療もしくは予防用の場合、TNFに対する抗体の適切な用
量は、0.001−30mg/kg/日、好ましくは0.01−10mg/kg/
日および特に好ましくは0.1−2mg/kg/日の範囲にあり、
一方、キサンチン誘導体の適切な用量は、0.5から100mg
/kg/日の範囲で、好ましくは0.5から50mg/kg/日、特に
好ましくは１から30mg/kg/日の範囲にある。一般に、望
ましくない高水準のTNFに付随する状態を軽減するため
に必要な限り、この用量を継続させることができる。特
に、この用量のキサンチン誘導体を輸液により持続的に
投与し、またはこの用量のキサンチン誘導体を規則的
に、例えば２から24時間間隔で、好ましくは６から12時
間間隔で（たとえ抗TNF抗体は反復投与されていない場
合でも）反復することが望ましいであろう。
療もしくは予防用の場合、TNFに対する抗体の適切な用
量は、0.001−30mg/kg/日、好ましくは0.01−10mg/kg/
日および特に好ましくは0.1−2mg/kg/日の範囲にあり、
一方、キサンチン誘導体の適切な用量は、0.5から100mg
/kg/日の範囲で、好ましくは0.5から50mg/kg/日、特に
好ましくは１から30mg/kg/日の範囲にある。一般に、望
ましくない高水準のTNFに付随する状態を軽減するため
に必要な限り、この用量を継続させることができる。特
に、この用量のキサンチン誘導体を輸液により持続的に
投与し、またはこの用量のキサンチン誘導体を規則的
に、例えば２から24時間間隔で、好ましくは６から12時
間間隔で（たとえ抗TNF抗体は反復投与されていない場
合でも）反復することが望ましいであろう。
図面の簡単な説明
本発明の実施態様を、実施例および添付の図面を参考
にしながら、下記に詳述する。該図面は以下の通りのも
のを示している： 図１は、大腸菌（E.coli）LPS誘発ショックモデルに
おける時間に対する、各実験当たりの死亡平均を示す図
表である。ここでは、ペントキシフィリンまたは抗マウ
スTNFハムスター抗体TN3・19.12が実験動物に種々の用
量で投与された。
にしながら、下記に詳述する。該図面は以下の通りのも
のを示している： 図１は、大腸菌（E.coli）LPS誘発ショックモデルに
おける時間に対する、各実験当たりの死亡平均を示す図
表である。ここでは、ペントキシフィリンまたは抗マウ
スTNFハムスター抗体TN3・19.12が実験動物に種々の用
量で投与された。
▽，ペントキシフィリン、300mg/kg;
×，ペントキシフィリン、10mg/kg;
△，ペントキシフィリン、1mg/kg;
□，コントロール；
＋,TN3・19.12、1mg/kg;
◇,TN3・19.12、30mg/kg;
図２は、大腸菌LPS誘発ショックモデルにおける時間
に対する、各実験当たりの死亡平均を示す同様な図表で
あるが、ペントキシフィリンおよび／またはTN3・19.12
は1mg/kgの用量で実験動物に投与された。
に対する、各実験当たりの死亡平均を示す同様な図表で
あるが、ペントキシフィリンおよび／またはTN3・19.12
は1mg/kgの用量で実験動物に投与された。
△，ペントキシフィリン、1mg/kgおよびTN3・19.12、
1mg/kg; ◇，ペントキシフィリンのみ、1mg/kg; □，コントロール； ＋,TN3・19.12、1mg/kg; 図３は、実験当たりの死亡平均が、大腸菌LPS誘発シ
ョックモデルについて時間に対してプロットされている
図２と同様な図表を示すが、ペントキシフィリンおよび
／またはTN3・19.12は実験動物に下記の濃度で投与され
た： Ａ−コントロール； Ｂ−1mg/kgのペントキシフィリン（単回投与）および
TN3・19.12、1mg/kg; Ｃ−1mg/kgのペントキシフィリン（24、48および72時
間に反復投与）およびTN3・19.12の1mg/kg（単回投与） 図４は、ウマ流産菌（Salmonella abortus equi）L
PS誘発ショックモデルにおける死亡率抑制百分率を示す
ブロックグラフである。ここでは、種々の量のTN3・19.
12および／またはキサンチン誘導体HWA138が、ガラクト
サミンで感作しLPSで攻撃したマウスに投与された。
1mg/kg; ◇，ペントキシフィリンのみ、1mg/kg; □，コントロール； ＋,TN3・19.12、1mg/kg; 図３は、実験当たりの死亡平均が、大腸菌LPS誘発シ
ョックモデルについて時間に対してプロットされている
図２と同様な図表を示すが、ペントキシフィリンおよび
／またはTN3・19.12は実験動物に下記の濃度で投与され
た： Ａ−コントロール； Ｂ−1mg/kgのペントキシフィリン（単回投与）および
TN3・19.12、1mg/kg; Ｃ−1mg/kgのペントキシフィリン（24、48および72時
間に反復投与）およびTN3・19.12の1mg/kg（単回投与） 図４は、ウマ流産菌（Salmonella abortus equi）L
PS誘発ショックモデルにおける死亡率抑制百分率を示す
ブロックグラフである。ここでは、種々の量のTN3・19.
12および／またはキサンチン誘導体HWA138が、ガラクト
サミンで感作しLPSで攻撃したマウスに投与された。
図５は、ウマ流産菌LPS誘発ショックモデルにおける
死亡率抑制をプロットした同様なブロックグラフである
が、種々の量のTN3・19.12および／またはキサンチン誘
導体ペントキシフィリンが、ガラクトサミン感作LPS攻
撃マウスに投与された。
死亡率抑制をプロットした同様なブロックグラフである
が、種々の量のTN3・19.12および／またはキサンチン誘
導体ペントキシフィリンが、ガラクトサミン感作LPS攻
撃マウスに投与された。
以下の実施例では、細菌LPS（リポ多糖類）を、マウ
スに敗血症性ショックを誘発するために用いた。
スに敗血症性ショックを誘発するために用いた。
発明の実施態様の記載
実施例１
第一の実験では、異系交配マウスをグループに分け、
抗ねずみTNFハムスター抗体TN3・19.12またはキサンチ
ン誘導体、ペントキシフィリンのいずれかを与えた。
抗ねずみTNFハムスター抗体TN3・19.12またはキサンチ
ン誘導体、ペントキシフィリンのいずれかを与えた。
各グループの動物に、尾静脈から静注により60mg/kg
の大腸菌LPSを与えた。この用量のLPSはマウスのLD90に
匹敵する。
の大腸菌LPSを与えた。この用量のLPSはマウスのLD90に
匹敵する。
TN3・19.12で処置した各グループの動物に、0.1と30m
g/kgの間の抗体を、0.1mlの液体の尾静脈への静注によ
り、LPS投与２時間前に与えた。
g/kgの間の抗体を、0.1mlの液体の尾静脈への静注によ
り、LPS投与２時間前に与えた。
ペントキシフィリン処置予定のグループは、LPS投与
５分前に1mg/kgと300mg/kgの間で静注投与された。
５分前に1mg/kgと300mg/kgの間で静注投与された。
コントロール実験では、動物は同量の食塩水を注射さ
れた。
れた。
これらの実験の結果を図１に示す。TN3・19.12のみで
は、≧1mg/kgの用量で防御効果を示した。対照的に、ペ
ントキシフィリンのみでは、1mg/kgの用量では効果を示
さず、より高濃度で死亡率は高まった。
は、≧1mg/kgの用量で防御効果を示した。対照的に、ペ
ントキシフィリンのみでは、1mg/kgの用量では効果を示
さず、より高濃度で死亡率は高まった。
第二の実験では、TN3・19.12およびペントキシフィリ
ンの両方を1mg/kgで投与したが、TN3抗体はLPS投与の２
時間前、ペントキシフィリンは前の実験のようにLPS投
与の５分前に与えた。結果を図２に示すが、両方の処置
を受けたマウスは、LPS投与後24時間、LPS誘発死から防
御された。しかしその後、死亡率は、コントロールまた
はペントキシフィリン単独群に匹敵する水準まで上昇し
た。
ンの両方を1mg/kgで投与したが、TN3抗体はLPS投与の２
時間前、ペントキシフィリンは前の実験のようにLPS投
与の５分前に与えた。結果を図２に示すが、両方の処置
を受けたマウスは、LPS投与後24時間、LPS誘発死から防
御された。しかしその後、死亡率は、コントロールまた
はペントキシフィリン単独群に匹敵する水準まで上昇し
た。
このことは、ペントキシフィリンがTN3に対して短い
半減期をもつことが原因であると考えられ、治療期間中
にペントキシフィリンを反復投与（例えば12または24時
間で）することによって補えると思われた。
半減期をもつことが原因であると考えられ、治療期間中
にペントキシフィリンを反復投与（例えば12または24時
間で）することによって補えると思われた。
この仮説を確認するために、20匹のグループのマウス
を用いて別の実験を行った。以下のように３種の異なる
処置のうち１種を各グループに施した： Ａ）コントロール、60mg/kg大腸菌LPSの静注後食塩水を
注射； Ｂ）TN3・19.12の1mg/kgを静注、２時間後に60mg/kgの
大腸菌LPSで静注攻撃、さらに1mg/kgのペントキシフィ
リンを該攻撃５分前に静注； Ｃ）Ｂ）と同様であるが、さらにこれらのマウスは、LP
S攻撃後24、48および72時間後に1mg/kgのペントキシフ
ィリンの反復投与を行った。
を用いて別の実験を行った。以下のように３種の異なる
処置のうち１種を各グループに施した： Ａ）コントロール、60mg/kg大腸菌LPSの静注後食塩水を
注射； Ｂ）TN3・19.12の1mg/kgを静注、２時間後に60mg/kgの
大腸菌LPSで静注攻撃、さらに1mg/kgのペントキシフィ
リンを該攻撃５分前に静注； Ｃ）Ｂ）と同様であるが、さらにこれらのマウスは、LP
S攻撃後24、48および72時間後に1mg/kgのペントキシフ
ィリンの反復投与を行った。
この実験結果を図３に示す。先の実験のように、Ｂ）
グループは、24時間ではコントロールと比べて、LPSの
攻撃に対してより高い生存率を示したが、より長時間の
観察では、生存率はコントロールと顕著には異ならなか
った。対照的に、Ｃ）グループの生存率はコントロール
より顕著に改善されており、20匹のうち17匹のマウスが
LPS攻撃72時間後に生存していた。
グループは、24時間ではコントロールと比べて、LPSの
攻撃に対してより高い生存率を示したが、より長時間の
観察では、生存率はコントロールと顕著には異ならなか
った。対照的に、Ｃ）グループの生存率はコントロール
より顕著に改善されており、20匹のうち17匹のマウスが
LPS攻撃72時間後に生存していた。
実施例２
上記に記載したのと同様な実験を、ガラクトサミン感
作C57BLマウスで実施した。このマウスをウマ流産菌のL
PSで攻撃した。生存率はLPS攻撃後96時間で求めた。
作C57BLマウスで実施した。このマウスをウマ流産菌のL
PSで攻撃した。生存率はLPS攻撃後96時間で求めた。
マウス当たり0.2μｇのLPSおよび10mgのガラクトサミ
ン投与の１時間前に、0.1から0.25mg/kgの間の低用量TN
3を静注投与したときは、全く防御効果はなかった。対
照的に30mg/kgのキサンチン誘導体HWA138の腹腔内投与
は、部分的に防御効果を有していた（20％死亡率抑
制）。
ン投与の１時間前に、0.1から0.25mg/kgの間の低用量TN
3を静注投与したときは、全く防御効果はなかった。対
照的に30mg/kgのキサンチン誘導体HWA138の腹腔内投与
は、部分的に防御効果を有していた（20％死亡率抑
制）。
30mg/kgのHWA138と一緒に、≧0.2mg/kgの用量でTN3を
共働投与したとき、30mg/kgのHWA138単独と比べて、死
亡率は顕著に減少した。これらの結果は図４に示す。
共働投与したとき、30mg/kgのHWA138単独と比べて、死
亡率は顕著に減少した。これらの結果は図４に示す。
HWA138の代わりにペントキシフィリンを用いてこの実
験を繰り返し、図５に示したように同じ結果が得られ
た。この場合、100mg/kgのペントキシフィリンを、単独
または低用量のTN3（0.10または0.15mg/kg）と組み合わ
せて用いたときは、全く防御効果はなかった。しかし、
ペントキシフィリンを100mg/kgおよびTN3を0.25mg/kgを
組み合わせて投与することによって、死亡率は完全に抑
制することができた。
験を繰り返し、図５に示したように同じ結果が得られ
た。この場合、100mg/kgのペントキシフィリンを、単独
または低用量のTN3（0.10または0.15mg/kg）と組み合わ
せて用いたときは、全く防御効果はなかった。しかし、
ペントキシフィリンを100mg/kgおよびTN3を0.25mg/kgを
組み合わせて投与することによって、死亡率は完全に抑
制することができた。
フロントページの続き
(72)発明者 アナグノシュトプロス・ヒリシュト
ドイツ連邦共和国ディー−6200・ヴィー
スバーデン・１，フォルシュトシュトラ
ーセ・40アー
(72)発明者 ゲベルト・ウルリッヒ
ドイツ連邦共和国ディー−6246・グラス
ハッテン・２，アム・ホーヘンシュトラ
ウフ・14
(72)発明者 ハネル・ハインツ
ドイツ連邦共和国ディー−6370・オーバ
ーウルセル，タウヌスシュトラーセ・
148
(72)発明者 リンベルト・ミハエル
ドイツ連邦共和国ディー−6238・ホフハ
イム，アム・アルテン・ビルンバウム・
21
(72)発明者 ボドマー・マーク・ウィリアム
イギリス国オックスフォード・オーエッ
クス１・５エーエス，サウス・ヒンクジ
ー，メイナー・ロード・５，ローズ・コ
テージ
(72)発明者 ヒッグズ・ジェラルド・アンソニー
イギリス国ロンドン，エスイー21・７ジ
ェーユー，ダルウィッチ，ターニー・ロ
ード・167
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 39/395
A61K 31/522
A61P 7/00
A61P 43/00
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】新形成療法中のTNF生成に付随する副作用
の改善、抗リンパ球療法に付随するショック関連症候群
の除去または改善、多臓器不全の治療、又は敗血症また
は敗血症性／内毒素性ショック治療に使用する医薬生成
物であって、同時に組み合わせて、または同時ではある
が別々に、または連続的に治療に使用するための組み合
わせ調製物として、TNFに対する抗体もしくはそのTNF結
合フラグメントおよびキサンチン誘導体を含む医薬生成
物。 - 【請求項２】TNFに対する抗体またはそのTNF結合フラグ
メントおよびキサンチン誘導体を混合状態で含む医薬組
成物の形態をとる請求の範囲１に記載の医薬生成物。 - 【請求項３】キサンチン誘導体対抗TNF抗体の比が、重
量比で450:1および1:10の範囲にある請求の範囲２に記
載の医薬生成物。 - 【請求項４】該キサンチン誘導体が次の式Ｉの化合物で
ある請求の範囲１から３のいずれかに記載の医薬生成
物。 式中、ラジカルR1およびR3のうちの１つは、３から８個
の炭素原子をもつ直鎖アルキル、（ω−１）−オキソア
ルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基で、そ
の他の２つのラジカル、R2およびR3またはR1およびR2は
直鎖もしくは分枝アルキル基を表し、そのR1およびR3の
位置に１から８個の炭素原子を、さらにそのR2の位置に
１から４個の炭素原子をもつが、これら２つのアルキル
置換基の総炭素原子数は10個を越えない。 - 【請求項５】該キサンチン誘導体が次の式IIの化合物で
ある請求の範囲１から３のいずれかに記載の医薬生成
物。 式中、Ｒは１から４個の炭素原子をもつアルキルラジカ
ルを表す。 - 【請求項６】該キサンチン誘導体が次の式IIIの化合物
である請求の範囲１から３のいずれかに記載の医薬生成
物。 式中、ラジカルR4およびR6の少なくとも１つは、次の式
III aの三級ヒドロキシアルキル基を表し、 ここで、R7は炭素原子が３個までのアルキル基を示し、
ｎは２から５までの整数を示し、さらに、ラジカルR4ま
たはR6の１つだけが式III aの三級ヒドロキシアルキル
基を示す場合、他のラジカルは水素原子または脂肪族炭
化水素ラジカルR8を表し、これは６個までの炭素原子を
もち、さらにその炭素鎖は２個までの酸素原子が介在す
るか、またはオキソ基もしくは２つまでの水酸基によっ
て置換されることができ（この場合、ラジカルR8に存在
するオキソもしくは水酸基は、好ましくは少なくとも２
個の炭素原子によって窒素から分離されている）、さら
に、R5は１から４個の炭素原子をもつアルキル基を表
す。 - 【請求項７】該キサンチン誘導体が式Ｉ、IIまたはIII
の化合物の、一以上のカルボニル基が次の式IVの構造エ
レメントによって置き換えられ、 および／または一以上の水酸基がR11−CO−Ｏ（式Ｖ）
である式Ｖの構造エレメントにより置き換えられた（こ
こで、R9およびR10は各々４個までの炭素原子をもつア
ルキル基を表すか、または一緒になってエチレン、トリ
メチレンもしくはテトラメチレン基を表し、R11は４個
までの炭素原子をもつアルキルラジカルまたは任意に置
換されたフェニルもしくはピリジルを示す）化合物であ
る、請求の範囲１から３のいずれかに記載の医薬生成
物。 - 【請求項８】該キサンチン誘導体が次のものを含む請求
の範囲４に記載の医薬生成物。 １−ヘキシル−3,7−ジメチルキサンチン １−（５−ヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメチルキサ
ンチン 3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ン ７−（５−ヒドロキシヘキシル）−1,3−ジメチルキサ
ンチン 1,3−ジメチル−７−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ン 1,3−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キ
サンチン 1,3−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−オキシブチル）キサ
ンチン １−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチン ３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピ
ルキサンチンまたは 3,7−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ン。 - 【請求項９】該キサンチン誘導体が次のものを含む請求
の範囲６に記載の医薬生成物。 ７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル）−３−メチルキサンチン ７−プロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル）−３−メチルキサンチン、または １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チルキサンチン。 - 【請求項１０】抗TNF抗体またはそのTNF結合フラグメン
トがTNF中和抗体または抗体フラグメントである請求の
範囲１〜９のいずれかに記載の医薬生成物。 - 【請求項１１】抗TNF抗体または抗体フラグメントがモ
ノスペシフィックである請求の範囲１〜10のいずれかに
記載の医薬生成物。 - 【請求項１２】抗TNF抗体または抗体フラグメントが組
換え体抗体または抗体フラグメントである請求の範囲１
〜11のいずれかに記載の医薬生成物。 - 【請求項１３】抗TNF抗体または抗体フラグメントがヒ
ト化組換え体抗体または抗体フラグメントである請求の
範囲12に記載の医薬生成物。 - 【請求項１４】新形成療法中のTNF生成に付随する副作
用の改善に使用するための請求の範囲１〜13のいずれか
に記載の医薬生成物。 - 【請求項１５】抗リンパ球療法に付随するショック関連
症候群の除去または改善に使用するための請求の範囲１
から13のいずれかに記載の医薬生成物。 - 【請求項１６】多臓器不全の治療に使用する請求の範囲
１から13のいずれかに記載の医薬生成物。 - 【請求項１７】敗血症または敗血症性／内毒素性ショッ
ク治療に使用する請求の範囲１から13のいずれかに記載
の医薬生成物。 - 【請求項１８】抗TNF抗体またはそのフラグメントおよ
びキサンチン誘導体の有効量を混合することを含む請求
の範囲２に記載の医薬生成物の製造方法。 - 【請求項１９】該抗体またはそのフラグメントおよびキ
サンチン誘導体が、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤
または担体とともに混合される請求の範囲18に記載の方
法。
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