TWI252852B - Preparation of n-phosphonomethylglycine - Google Patents

Description

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本發明係關於一製備N-膦酸甲基甘胺酸之方法，由—種 六氫三畊化合物與一種三醯基亞磷酸酯在一種有機溶劑中 反應’生成之膦酸基化合物在先萃取入水相中及與有機相 分離後水解。 N-膦酸甲基甘胺酸（嘉磷塞（glyphosate))為一種完全除草 劑，其被廣泛地使用。製備膦酸甲基甘胺酸之許多方法已 知。一個可能之製備方法為使六氫三畊衍生物與亞磷酸酷 反應。US 4，181，800述及下式之六氫三畊之製備：

及US 4,053,505述及這些六氫三呼與亞磷酸二酯反應及然 後生成之產物水解產生膦酸甲基甘胺酸。已發現有增進一 膦酸甲基甘胺酸。已發現有增進一膦酸化產物之產量及選 擇性之範圍。此外，亞磷酸二酯極昂貴。

EP-A-104 775(對應於 US 4,425,284，US 4,482,504 及 US 4,535，181)述及上述六氫三畊與一種醯基鹵反應，然後以 一種亞磷酸三酯膦酸化，及水解，產生膦酸甲基甘胺酸， 根據下列方程式：

ro2c^ ι. 國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（2 以此方法，膦酸甲基甘胺酸事實上獲得相當良好產量； 然而，除使用昂貴之亞磷酸酯外，該方法另需使用一種羧 基氯。此外’就是有，羰基氯僅可以自由酸形式回收，然 後其必須於一個分離步驟中再轉化為醯基氯，造成該方法 之成本相當大增加。此外，不可能循環所用之所有醇以醋 化亞鱗故’因為在反應期間形成一當量之對應统基氧，其 在毒物學上被反對。 US 4,428,888(對應於EP-A-149 294)述及上述之六氯三 畊與一種亞磷醯氯在一種強無水酸（例如鹽酸）及一種c 1 _ C6·羧酸（如醋酸）存在下反應。以此途徑，獲得許多未定義 之副產物，其使膦酸甲基甘胺酸之產量降低，及使產物需 要複雜之純化。 US 4,442,044述及一種式5之六氫三啡與一種亞磷酸三 酯反應，產生對應之膦酸酯化合物，其用作除草劑。 DD-A-141 929及DD-A-118 435述及上述之六氫三吟之 驗金屬鹽（R==例如Na)與一種亞磷酸二醋反應。然而，因為 鹼金屬鹽之溶解度低，故轉化率低。 US 5,053,529述及膦酸甲基甘胺之製備，由上述六氫三 畊與亞磷酸三酯在四氫化鈦存在下反應，然後生成之產物 水解。四氫化鈦之使用使得該製備相當昂貴。此外，膦酸 甲基甘胺酸之產量不令人滿意。 1^ 4,454,063，113 4,487,724及118 4,429，124述及膦酸甲 基甘胺酸之製備，由一種下式之化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（ Ο r2q^ R1。——] N, Ο -OR1 OR2ΊΓ ο .OR1 、0R2 其中R1及R2為芳族或脂族基，與RC0X(X=C1，Br，I)反應 ，獲得一種下式之化合物

Ν *I ο— CI R

2 Η C 1 2 R R ο ο \/ plo CH2——χ ， 此化合物與一種金屬氰化物反應，水解所獲得之產物。該 方法之缺點如上述醯基氯之使用。 其他合成方法係述及由下式之氰基甲基取代之六氫三畊 開始

1^ 3,923,877及1^ 4,008,296揭示此六氫三畊衍生物與 一種膦酸二燒基S旨在一種酸催化劑如氯化氫，一種路易士 (Lewis)酸，一種羰基氯，或一種羧酸酐存在下反應，產 生一種下式之化合物： duMm___ 本紙張尺度中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1252852 A7 B7 五、發明説明（4 ) N^Cn \产")2 : 0 9 : 然後水解，獲得膦酸甲基甘胺酸，產生8至10%二膦酸甲 基化產物。 US 4,067,719，US 4,083,898，US 4,089,671 及 DE-A-275163 1述及氰基甲基取代之六氫三畊與一種二芳基膦酸 酯在無催化劑下反應，獲得化合物9，其中R，，=芳基。此 方法具有如上述使用幾基取代之六氫三畊5之相同缺點。 EP-A-097 522(對應於 US 4,476,063 及 US 4,534,902)述及 六氫三畊6與一種醯基鹵反應，產生1〇，然後以一種亞磷 酸三酯或二酯膦酸化，產生11，最後水解產生膦酸甲基甘 胺酸，根據下列反應方程式：

在此，亦觀察到如使用羧基取代之六氫三畊衍生物之方 法之相同缺點。 取後’ US 4,415,503述及氰基甲基取代之六氫三呼之反 應相似於US 4,428,888中所述之方法。在此例中，亦測得 副產物之形成增加。 EP 164 923 A述及式1 1之化合物之改良水解。 0.39QQ_ .7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（5 ) DE 199 62 601述及一種製備N_膦酸甲基甘胺酸之方法 ，其包含 a)—種下式II之六氫三畊衍生物

其中 X為 CN，COOZ，CONRlR2，或 CH2〇Y， Y為Η或一個容易交換Η之基； Ζ為Η，鹼金屬，鹼土金屬，•烷基，或芳基，其未 經取代，或經CVC4-烷基，N02，或〇CrC4-烷基取代； R1及R2可相同或不同’為Η或Ci-Crfe基， 與一種下式III之三醯基亞磷酸酯反應 P(OCOR3)3 其中各R3可相同或不同，為C「C18-烷基或芳基，其未經取 代，或經cvc4-烷基，no2，或ocvcv烷基取代， 獲得一種下式I之化合物

其中R3及X如上述定義，及 b)水解，及若X為CH2OY，則氧化式I之化合物 (ιύΗοηι -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1252852 AT B7 五、發明說明（7 了 ^ 一 ，例如若使用氫氧化鋼水溶液’則^膦酸甲基甘胺酸之一 納风形力。一者均輕易溶於水中，义騰酸因基甘胺酸可以 僅加入一當量之酸而由溶液沉澱。因此，每莫耳N_膦酸曱 基甘胺酸僅形成1莫耳鹽。酸水解需要較大過量之酸，造 成廢水之較高鹽負荷及起始物質之較高成本。在另一方面 由於洛劑答易分解，中性及鹼性水解必須在極溫和條件 下進行，造成較長之反應時間。 本發明之一目的為提供一種製備N_膦酸甲基甘胺酸之改 良方法，由經濟學及生態學之觀點而言。 本發明之另一目的為提供一種製備N-膦酸甲基甘胺酸之 方法，其中避免有機溶劑之分解及獲得高純度之產物。 吾等發現這些目的可由一種製備N-膦酸甲基甘胺酸之方 法達成，其包含 a)—種下式II之六氫三畊衍生物

其中 X為 CN，COOZ，CONR1!^2，或 CH2OY， Y為Η或一個容易交換Η之基； Ζ為Η，鹼金屬，鹼土金屬，CrC18-烷基，或芳基，其未 經取代，或經CrC4-烷基，N02，或ocvcv烷基取代； R1及R2可相同或不同，為HSC^CV烷基， -10- 國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱y 1252852 A7 B7 五、發明説明 與一種下式III之三醯基亞磷酸醋 P(〇c〇R3)3 其中各R3可相同或不同，為-烷基或芳基，其未經取 代，或經Ci-Cf燒基，N02，或0(^-04 -燒基取代， 於一種有機溶劑中反應， 獲得一種下式I之化合物

裝 其中R3及X如上述定義， 訂

線 b) 生成之反應混合物以水或一種酸之水溶液或一種鹼之水 溶液萃取， c) 各相分離，及 d)水解或進一步水解水相中所含之產物。 在步驟（d)i後，由水相獲得膦酸甲基甘胺酸。 水相中所含足任何其他有用及/或可再循環之成份較1 由水相移除，若適合，再循環入方法中。 若式II中X為ch2oy，水解後所獲得之產物仍必須氧化。 烷基較佳表具有1至8個硬原子，特別是具有…個碳) 子（直或分支之烷基鏈。燒基之實例為甲基，乙基，正f 基，異丙基，正丁基，昱丁其 奸 ^ "丁基，罘二丁基，第三丁基，J 己基，2-乙基己基，等。 本考雜时_CNS) 11- 1252852 A7

芳基較佳為苯基或莕基。 X較佳為CN或COOZ。 z較佳為Η，鹼金屬，或CVC18-烷基。 若Y為一個可輕易交換H之基，其較佳為一個脂族或芳 族醯基SCi-C6-烷基。脂族醯基較佳為CrC^c〇基，芳基 酿基較佳為苯甲酸基。 R1及R2較佳表Η。 R3特佳為一個芳基，其可未經取代，或如上述取代。特 別適合之R3基為苯基，對-甲苯基，及對_硝基苯基。 式II化合物為已知，可以一種已知方式或相似於已知方 法製備，參見例如上述先前技藝。例如，可使一種胺χ_ CHrNH2與一種甲醛來源（如福馬林（F〇rmalin)水溶液或三 聚曱醛）反應，例如由一級胺溶於福馬林水溶液中。然後 所欲之六氫三畊可由結晶或由蒸發水而獲得。此方法述於 DE-A-2645085，對應於US 4，181，800，其全部併入本文以 供參考。 式II中X為CN之化合物可以Strecker合成，即由氨，氫 氰酸，及一種甲酸來源反應而獲得。該方法述於例如us 2,823，222，其全部併入本文以供參考。 式III化合物可以許多方法製備。第一種方法為一種羧 酸R3COOH之鹽與一種三鹵化磷，特別是三氯化磷反應。 所用之羧酸鹽較佳為一種鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉 ，鉀，或鈣鹽，或銨鹽。此·反應可不使用溶劑進行，所獲 得之反應產物可直接用於步驟（a)。然而，反應較佳在一 —OC；m〇5_ 本紙張尺度適贫辛^國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（ 種惰性有機溶射，特別是在-㈣，如― 呋喃等，一種齒化，特別是氯化 < 蟲仆—虱六圜，四氫 氯甲m氣乙/12 '聽，有機溶劑，如二 虱乙认，1，2-一氯丙烷， ι，ι，2_二氯乙烷，m2·四氯乙 "、兀 ’一種脂族或芳族烴，如正辛垸，甲或以二氯苯 苯中進行。較佳為使用其後步驟⑷二二二苯’：硝基 使用-種氯化烴。 （)中相同洛劑。特佳為 純用三氯化磷及㈣之納鹽，反應期間所形成之鹽， 例如氯化鈉，可在反應後移除。若所庐 、 V ^ Η .. 又寸又風為氯化鼓或 由使用—㈣驗（例如氫氧化納水溶液） 吏忑瓜之水洛欲成鹼性（pH "至^)而回收所用之氨然 後氨可以習知方式汽提。以此方式獲得之氨可在例如芪餾 乾燥後以液體或氣體狀態或以水溶液再循環，及可用以製 備羧酸之銨鹽。 另一種製備式III化合物之方法為一種羧酸R3c〇〇h與一 種三函化磷在一種胺存在下反應。所用之胺特別是一種脂 族或環脂族二或三胺，如三乙胺，三丁胺，二甲基乙基胺 ，或二曱基環己基胺，及吡啶。該方法一般係在一種有機 溶劑中進行。適合之溶劑列於上述第一種製備方法中。較 佳為使用二氧六圜，L2-二氯丙烷，152_二氯乙烷，硝基 苯，或曱苯。若使用一種溶劑，所形成之胺鹽酸鹽沉澱， 可以滤出。若胺鹽酸鹽以一種強鹼處理，例如以氫氧化鋼 水落液處理’則胺由鹽酸鹽·釋放。揮發性胺可以蒸餘或萃 取回收。非揮發性胺可以萃取獲得，或若在胺釋放期間獲 on n -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1252852

得一種二相混合物，則可以相分離獲得。固態胺可以過 回收。回收之胺，若適合，可在乾燥後再循環入方法中二 另一製備式III化合物之方法為羧酸R3c〇〇H與一種三南 化鱗’特別是三氯㈣反應，不加人驗。在此反應中了: 要由反應混合物移除所形成之_化氫。其可以習知方式2 行例如由通入一種惰性氣體，如氮。然後所釋放之鹵化 氫可以水溶液形式用於步驟（d)之水解，若欲進行—種酸 水解。 根據本發明方法之步驟（a)係於一種惰性有機溶劑中進 行，該溶劑可為一種水可溶混之溶劑，但較佳為一種水不 可溶混之溶劑。適合溶劑之實例為烴，如甲苯或二甲苯， 酸，如四氫呋喃，二氧六圜，或二丁基醚，硝基本，等。 孩步驟特佳於一種齒化溶劑，較佳於一種氯化及/或氟化 脂族烴，如二氯甲燒，1,2-二氣乙烷，12-二氯丙烷，m 三氯乙烷，1，1，2,2-四氣乙烷，氯苯，或12-二氯苯中進行 。特佳為1，2-二氯乙烷。 反應成份合宜以實貝上化學計算量使用。然而，亦可使 用過量，例如達1 〇%，一種或其他反應成份。反應溫度一 般在-10°c至140°C之範圍内’較佳在室溫至1〇〇。〇之範圍 内。在這些條件下所需之反應時間短暫；反應一般在1〇至 3 0分鐘後實質上達到完全。 根據步驟（a)所獲得之式I化合物為製備N-膦酸甲基甘胺 酸之有用中間物。為轉化成膦酸甲基甘胺酸，步驟中 所獲得之反應混合物最先進行萃取（步騾（b))。其可在酸性 -14- ^297公釐） 本紙度義釋國家標準(CNS) A4規格(210 1252852 A7 B7 五、發明説明（12 ’中性，或練條件下進行。在此，p_件可相當於立 後水解所欲之條件；然而，萃取亦可在非其後水解所用^ 另- pH氣圍内進行。例如，可在酸性或中性範圍内萃取 ，然後可加入一種鹼，在鹼性範圍内進行水解。 萃取較佳在室溫至反應混合物之回流溫度進行，特佳在 至少5(TC之溫度進行。鱗酸基化合物工之相轉移入水相進 灯極迅速，在膦酸基化合物Itx=CN&R3=苯基之情況， 於50°C萃取入水中，在僅1〇分鐘後超過95%之全部亞磷酸 已經在水相中，而在回流溫度於10分鐘後幾乎99〇/〇。 幾^鐘之萃取時間，例如5分鐘，-般足夠，依溫度而 疋萃取時間較佳為至少i 〇分鐘，特佳為至少！小時。特 別在低溫萃取之情況，可能需要較長之萃取時間，例如至 少2小時。 在萃取時間，至少一些式1之膦酸基化合物-般已經部 份水解。應明瞭部份水解意為僅—些步驟⑷之產物中所 含二R;CO基裂解。水解之程度依膦酸基化合物及所選擇 之卒取條件而定。在又❿及.苯基之化合物工之情況， f卒取1〇分鐘後，45至50%之苯甲酸以自由形式存在，依 萃取條件而定。 萃取所用之酸特別為無機酸，如鹽酸，硫酸，或鱗酸。 驗卒取-般係使用驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物， 特別是使用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行。 ”在萃取，·月間’步驟（a)中所用之溶劑混合物實質上無分 解，即使溶劑為—種具有特別強烈分解傾向之氯化烴。 -15- X297S) 简—開冢標準(CNS) 丄252852 五、發明説明（13 然後水相及有機相互相分離 可能含有不純物溶於其中，其可)二？得-種有機相 離。水相含有步驟⑷之產物及A f:早万式由產物分 相分離係以-種熟習技藝人士二=解f物（若適合）。 φ y- , κ ,, 、 万式進行。然後水相 中存在心化合物I及/或部份水解 欲永护彳夂从工、 屋物水解（步驟（d))。依所 二=件而足’酸或驗可加入水相中。由於在酸水解之 =品要高過量之酸’因此水解較佳在中性或㈣條件下 間 少 反 反 、為，成所欲反應溫度’水解係在高壓下進行。水解期 《反應溫度較佳高於萃取期間之溫度。反應溫度一般至 20 C ’特別是至少3〇t，高於萃取期間之溫度。較佳之 應溫度係在1()()至18(^之範圍内’特佳由13()至15代。 應時間較佳由5分鐘至4小#，特佳 極特佳約20分鐘。 鹼 對於水解’中性或㈣條件較佳。纽水解之情況， 較佳以實質上等量使用。 適用於水解之酸及鹼一般分別為上述萃取之酸及鹼。 在不需使用溫和水解條件，因為容易分解之有機溶劑不存 胺 若X為CH2〇Y，水解後所獲得之產物仍必須氧化。所用 物貝特別為一種X為CH2〇Η之化合物。產生膦酸甲基甘 酸之氧化係以熟習技藝人士習知之方式進行，例如由在 催化下之催化去氫化。 物 右X為CH2〇Y及Υ為一個醯基，該醯基係在步驟a)產 -16- 1252852

之水解期間裂解’形成X=CH2〇H之對應化合物。其氧化 獲得膦酸曱基甘胺酸，如上述。 若X為CH2〇Y及Y為一個烷基，在步驟勾產物之酸水解 條件下，醚裂解通常同時發生。生成之x-CH2〇H之化合物 如上述氧化，獲得膦酸甲基甘胺酸。 在水解結束後，水解後以鹽形式存在之N_膦酸甲基甘胺 酸由永相移除。其較佳以適合方式調節pH而進行。 由調節水相之pH在0.5至2.0之範圍内，特別是〇8至15 ，例如由加入一種酸或鹼，例如HC1 , H2S〇4，或·ν&〇η， KOH，Ca(OH)2，及若適合，由濃縮水相及/或加入一種沉 澱輔助劑，膦酸曱基甘胺酸沉澱，並以一種習知方式例如 過濾分離。適合之過濾輔助劑較佳為水可溶混之溶劑，如 甲醇’乙醇’異丙，丙酮，等。溶劑可由母液蒸餾而回 收及再使用。 、水解期間所形成之氨或所形成之任何氯化銨可再循環入 方法中，若適合，由使混合物成鹼性及以汽提回收氨。 若需要，所獲得之膦酸甲基甘胺酸可以適合方式脫色。 其可以例如小量足脫色劑，例如氧化劑，如過硼酸鹽或H2〇2 ，或吸附劑，如活性碳，進行。脫色劑之量依脫色之程度 而足，可由熟習技藝人士以一種簡單方式決定。以脫色劑 處理可在水解後之任何階段以習知方式進行。脫色劑適合 在膦酸甲基甘胺酸沉澱之前加入。 除N-膦酸甲基甘胺酸外，水解期間所形成之反應混合物 含有其他產物及/或副產物。羧酸R3c〇〇tH?、在以過量酸水

Gw 本紙張尺度適

_ _ Ϊ®家標準(CNS) A4規格(210X297公釐y I252852 A7 ---- B7 五、發明説明（15 ) 解期間，或直接在中性水解之情況下，或在鹼水解之情況 下，在以強酸（較佳為ΡΗ<0·5)酸化後形成。然後羧酸以: 種習知方式移除，例如由過濾移除以固體形式沉澱之羧酸 ，以恶餾，或以一種與水相不可溶混之有機溶劑萃取。羧 酸係以高純度獲得，可毫無問題地再用於製備式m化2 物。步驟（a)之有機溶劑亦可在萃取化合物〗後亳無問題2 再循環。然而，溶劑一般先進行蒸餾，萃取，過濾，及/ 或汽提以移除不純物。根據本發明之方法或其任何步驟可 以連續，分批，或半批方法進行。所用之反應器為該目的 習用之反應器，如揽掉槽或管狀反應器，萃取管柱，混合 器-沉降器，或相分離器，若適合，有上游混合裝置或混 合元件裝於管狀反應器。 根據本發明方法之特徵在於簡單之方法操作及便宜之起 始物質。所產生之唯一廢物為一種無機氯化物，式ΙΠ之 三醯基亞磷酸酯之醯基保護基可以一種簡單方式再循環。 此方法以極短反應時間及多於9〇〇/0之高產率產生Ν_膦酸甲 基甘胺酸，以式II之六氫三畊開始。 由在水解之前產物萃取入水相中，可避免（a)中所用之 有機溶劑分解。不需溫和水解條件，可毫無問題地使用中 性或驗性水解’其產生N-膦酸甲基甘胺酸之一铵鹽或一鋼 鹽’由生恐學之觀點而言有利。二種鹽可由僅加入一當量 之酸而沉澱，可減少廢水之鹽^荷及起始物質之成本。 下列實例用以例示本發明、並非用於限制。 實例1 :三畊與亞磷酸酯之反應 _18_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（16 ) 在一個具有鐵弗鐵（Teflon)漿攪拌器及回流冷凝器之2升 攪拌燒瓶中，284克苯甲酸銨先加入1000毫升1，2-二氯乙 烷中，91.5克三氯化磷在一氮氣壓下於30分鐘内逐滴加入 。在加入期間溫度增加至最大36°C。然後繼續在25-36°C 攪拌30分鐘。反應混合物經由一個加壓吸濾器過濾，濾餅 在氮下以每次500克二氯乙烷洗二次（2054克濾液）。 在一個具有鐵弗龍漿攪拌器及回流冷凝器之2升攪拌燒 瓶中，濾液先在室溫加入，六氫三畊6(X=CN，45.54克）加 入。混合物在30分鐘内加熱至80°C並攪拌，在80°C攪拌30 分鐘。使溶液冷卻，然後直接再反應。 實例2 :萃取步驟 150克根據實例1所獲得之溶液（含有0.051莫耳P)與28克 水或一種如表1所述之水溶液攪拌。然後各相分離，各以P 元素分析及苯甲酸之定量HPLC分析。獲得下表中所示之 結果。 裝 訂

線 表1 自由苯甲酸 實驗 水溶液 反應 反應 全部之％ 水相 二氯乙烷相 號碼 時間 溫度 中P之比例 1 水 10分鐘 50°C 45.7% 7.3% 3.8% 2 水 2小時 50°C 46.0% 7.3% 1.5% 3 水 10分鐘 回流 - 46.7% 7.2% 1.3% 4 水 2小時 回流 50.4% 5.5% 1.2% 5 20% HC1 10分鐘 回流 57.3% 5.4% 0.2% 6 20% HC1 2小時 回流 78.0% 5.4% 0.2%

OudSli_魯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252852 A7 B7 五、發明説明（17 ) ’’自由苯甲酸”欄顯示有多少百分率在理論上以亞磷酸酯 形式加入之苯甲酸之量在萃取後以未結合形式溶解存在。 水相欄顯示仍溶於水相中之比例。最後一欄顯示在萃取後 有機相中殘餘之全部磷之比例。 實例3 :使用水之水解步驟 根據實例2實驗號碼2所獲得之水相於一個1 0毫升壓力反 應器中再加熱。反應條件示於下表2。反應卸出物在50°C 以甲苯萃取二次，然後以定義HPLC及定量^-NMR分析膦 酸甲基甘胺酸。結果示於下表2。為分離N-膦酸甲基甘胺 酸，反應卸出物調節至pH=1.0，將N-膦酸甲基甘胺酸滤出 及清洗。 表2 反應溫度 反應時間 產率 分析 分離 150°C 4小時 39% 30% 150°C 1小時 59% 57% 150°C 20分鐘 75% 72% 140°C 1小時 74% 71% 130°C 1小時 61% 55% 實例4 :使用鹼性條件之水解步_驟

0.051莫耳50%濃度之氫氧化鈉水溶液加入根據實例2實 驗號碼2所獲得之水相中，反應混合物於一個壓力反應器 中再加熱。反應條件示於下表3。反應卸出物以定量HPLC _-20-_ 本4張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 0^3913 1252852 A7 B7 五、發明説明（18 ) 及定量yH-NMR分析膦酸甲基甘胺酸（合成之產量）。結果 示於下表3。為分離膦酸甲基甘胺酸，混合物在60 °C及 ρΗ = 2·5及1，2-二氯乙烷萃取三次，然後調節至ρΗ=1·0，少 量甲醇加入混合物在40°C再攪捽3小時，將膦酸甲基甘胺 酸滤出，殘餘物以冰水洗。 表3 反應溫度 反應時間 產率 分析 分離 180°C 20分鐘 43% 24% 150°C 2小時 87% 81% 150°C 30分鐘 90% 85% 150°C 15分鐘 92% 88% 140°C 1小時 71% 60% 130°C 1小時 50% 38% U 9 ‘14_ -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

12528§&1113626號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年9月） A8 B8 C8 D8 參、Φ諸專利範圍 月vf曰修(声)正本 1· 一種製備N-膦酸甲基甘胺酸之方法，其包含 a)—種下式II之六氫三畊衍生物

其中 X為 CN，COOZ，CONR^R2，或 CH2OY， Y為Η或一個容易交換Η之基； Ζ為Η，鹼金屬，鹼土金屬，Cl-C18-烷基，或芳基，其未 經取代，或經Ci-CV烷基，n〇2，或OCkCV烷基取代； R1及R2可相同或不同，為Η或Ci _C4-燒基， 與一種下式III之三醯基亞磷酸酯 P(OCOR3)3 (III) 其中各R3基可相同或不同，為Cl-C18_烷基或芳基，其未 經取代，或經CrCV烷基，N02，或0CVC4-烷基取代， 於一種有機溶劑中反應， b) 生成之反應混合物以水或一種酸之水溶液或一種驗之 水溶液萃取， c) 各相分離，及 d) 水解水相中所含之產物。 2_根據申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟（句之後， 由水相獲得N-膦酸甲基甘胺酸。 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中膦酸甲基甘胺酸 係由pH調節至〇 · 5至2 · 0之範圍内而沉澱。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) A8 B8 C8 D8

1252852 六、申請專利範圍 4·根據申請本利範圍第1至3項卞F 乃/女其中若化 合物II中X為CH2〇Y，將步驟（d)後所獲得之產物氧化。 5·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中根據 步驟（b)之萃取係在室溫至混合物之回流溫度進行。 6·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之古、本廿 、 貝心万，去，其中根據 步驟（d)之水解係在中性或驗性條件下進行。 7·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中根據 步驟（d)之水解係在溫度高於根據步驟（b)萃取之溫度進 行0 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其中步 * 、T 7驟（d)中溫度係 在100°C至180°c之範圍内。 其中所用 其中所用 9·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方、去 溶劑為一種氯化烴，較佳為1，2-二氯乙燒。 10·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法， 方式III之二醯基亞磷酸酿為亞磷酸苯甲酶基酉匕 11·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中乂為 CN或 COOZ。 八 12. 根據申請專利範圍第！至3項中任一項之方法，其中…為 苯基，未經取代，或經Cl-c4-垸基，N〇2，或〇Ci-C4 基取代，或為CH3。 13. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 及III之化合物係以實質上等量使用。 14. 根據中請專利範圍第⑴項中任之方法，其中步驟 (a)之溶劑在步驟（c)後回收及再循環。 •2-