TWI251492B - Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin and novel use thereof - Google Patents

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TWI251492B
TWI251492B TW089111212A TW89111212A TWI251492B TW I251492 B TWI251492 B TW I251492B TW 089111212 A TW089111212 A TW 089111212A TW 89111212 A TW89111212 A TW 89111212A TW I251492 B TWI251492 B TW I251492B
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Bigalke Hans
Frevert Jurgen
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1251492 Λ7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種包含肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒神經毒素之藥物 製劑，其中之神經毒素不含此類複合體中自然發生的複合蛋白質。此 種現象之直接結果’是構成本發明基礎之學理，亦即，自由神經毒素 完全不會誘發病人體內的中和抗體，或其誘發程度明顯降低，因此與 此類複合體截然不同。本發明進而有關利用肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒 神經毒素製造治療神經系統疾病之藥劑。本發明另一層面有關肉毒梭 狀芽孢桿菌之肉毒神經毒素在美容治療方面之利用。 A型肉毒梭狀芽孢桿菌毒素複合體(Mr900,000)用於各種肌張力異 常治療已有多年歷史。目前’有兩種含此類複合體之不同製劑，即 BOTOX®與DYSPORT®，經正式許可用於治療瞼痙攣、偏側顏面痙攣、 斜頸痙攣。其他神經系統疾病(例如痙攣狀態Λ偏頭痛、腰痛、頸部癥 候群、多涎）之治療’目前正在臨床試驗中。此類製劑亦用於美容適應 症，諸如多汗症、皺紋形成顯著。其他肉毒梭狀芽孢桿菌毒素複合體 (Β、C、D、Ε、F、G型)也適合用於這些治療。然而，坊間並無任何 經正式許可的、包含B_G型毒素的產品。 肉毒毒素複合體由多種梭狀芽孢桿菌蛋白質之混合物構成。這些 蛋白質包括不同分子量的凝血素、一種無毒無凝血作用蛋白質(Mr約 120,000)、及兩種神經毒素分子(Mr約150,000)。它們形成一種耐酸複 合體，萬一發生食物中毒時，可負責治療經口毒性。神經毒素係經由 血液循環或經由淋巴系統抵達靶細胞，在該處造成傳遞介質釋放之阻 斷。此種複合體與純神經毒素截然不同的是，它可對抗胃腸道內的腐 蝕性環境，並促成腸內的神經毒素再吸收，結果造成橫紋肌與平滑肌 痲痹及各種營養機能耗盡。中毒病人係死於呼吸肌機能不全。由於純 神經毒素在胃腸道內降解，因此不會在腸內被再吸收；它在消化後是 無毒的。若不經由胃腸給藥，此種複合體的治療效用與神經毒素的作 用並無太大區別，因爲此種複合體在生理組織內離解爲其組成份，只 有神經毒素被靶細胞吸收。 第1頁，共12頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）
1251492 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（2) 應用於治療時’根據最新技術的作法，是將此種複合體直接注射 到肌張力異常肌或痙攣肌內，神經毒素在該處從複合體中釋出，呈生 理pH値，並可達到所需的藥理學效用。雖然此種複合體的給藥劑量 極低（l-25ng，視癥狀及受侵害肌肉的範圍大小而定），但有相當數目 的病人於反覆注射後會導致特定的中和抗體的形成，此種抗體也會對 抗神經毒素。其直接結果是，抗體陽性的病人不再對此種複合體有反 應。然而，他們可用其他毒素類型治療，不過，這些類型都尙未經過 正式許可用於治療。一旦病人試過所有類型的毒素並發展出可對抗這 些毒素的抗體時，繼續給予肉毒神經毒素複合體（不論類型如何)將不 再有任何進一步的幫助。在此必須加以考慮的是，每次給予此種複合 體藥劑時，都會造成抗體滴定濃度增加到一高點，此時繼續再給予任 何劑量的複合體已無任何意義，因爲已不會再有任何效用。在許多個 案中，經過多年後，抗體滴定濃度才顯著減少，因此，這些病人不能 長期使用肉毒神經毒素治療。 有兩種因素促成特定抗體的形成。第一，固定在複合體內的神經 毒素繼續留在生理組織內達一段長期時間，並可觸發免疫細胞移入生 理組織以產生抗體。然而，長駐留時間並不導致靶細胞的吸收增加， 因爲中毒的細胞無法再吸收毒素。因此，從複合體緩緩離解的神經毒 素只有在免疫學觀點上有效。此外，此種複合體中包含的蛋白質強化 一種免疫反應。凝血素是外源(植物)凝血素，亦即蛋白質，其特點在 於與特定碳水化合物有高度親和力。由於與碳水化合物結構結合’所 以外源凝血素的作用是免疫促進劑。以此方式可以證明以下外源凝血 素：刀豆球蛋白A、植物血凝素、美洲商陸有絲分裂原（Pokeweed mitogen)可觸發T及B淋巴細胞。肉毒毒素複合體也與薄膜結合碳水 化合物結合，其中之凝血素同樣可有免疫佐藥之功能並促成抗體形 成，因此是造成治療失敗的原因。 因此，本發明之發明人面臨的問題是發展治療上述疾病與失調的 第2頁，共12頁__ 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 1251492 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其他方法。更明確地說，發明人希望提出一種適合的藥劑，用以治療 先前已形成中和抗體的病人。 • 爲了解決上述問題，爲了提供另一種方法替代兩種坊間從A型肉 毒毒素複合體備製的藥劑：BOTOX®與DYSPORT®，也爲了提供另一 種藥劑替代其他類型複合體(B、C、D、E、F、G)，本發明發展一種 新的治療藥劑，其中只含純神經毒素(分別爲A、B、C、D、E、F、G 型）且不含凝血素與其他非從人體獲得的蛋白質。由於分子量降低，所 以此種治療藥劑可更快速地擴散到靶細胞內，在凝血素吸引的免疫細 胞被觸發前，即被靶細胞吸收。在抗原性硏究中，已發現任何類型的 純神經毒素-這與坊間的A型製劑與B-G型的複合體截然不同--不觸 發或至少只觸發極小量的抗體形成。若應用在治療上，這些新發展的 醫療藥劑(A、B、C、D、E、F、G型純神經毒素)即使在重覆給藥後， 也不誘發因抗體造成的治療失效。此外，純神經毒素也證明，由於其 具有快速的生物利用率，所以也適合用於治療曾使用肉毒毒素複合體 (例如用BOTOX®或DYSPORT®治療後）並對各型發展出抗體滴定濃度 的病人(所謂的二次無反應者），亦即無法再用BOTOX®或DYSPORT® 治療的病人，因爲使用坊間出售的毒素給藥不再能減輕他們的疼痛。 對於對肉毒毒素，尤其是對A型毒素呈現抗體滴定濃度的病人， 根據本發明所提供的藥劑尤其適合作爲他們的醫療藥劑。當病人呈現 的抗體滴定濃度不超過50mU/ml，較佳不超過30mU/ml，更佳不超過 20mU/ml，最佳不超過l〇mU/ml，且特佳不超過5mU/ml時，本發明 之藥劑(純神經毒素或數種純神經毒素之混合物)格外適合。ImU抗體 是中和10U毒素的抗體量。 另一方面，根據本發明之藥劑，對於從未使用肉毒神經毒素治 療、或已多年未再使用肉毒神經毒素治療的病人尤其有利，因爲這些 病人的抗體滴定濃度從一開始就不高或等於零。本發明的優點在於， __第3頁，共12頁___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 、?τ 1251492 A7
經濟部中夬檩準局員工消費合作、社印製 五、發明説明（4) 病人使用根據本發明之純毒素治療時，其抗體滴定濃度未上升或僅上 升最低量。換言之，本發明之治療藥劑可以長期給藥而不失去其效用。 由於使用純神經毒素而非高分子量的毒素複合體’因此可阻止使 用肉毒毒素治療中的抗體誘發。與複合體蛋白質完全分離的神經毒素 具有立即生理利用性，因此可直接與運動肌的神經末梢結合。 因此，本發明之一層面有關一種藥物製劑，其中包含肉毒梭狀芽 孢桿菌之肉毒神經毒素A、B、C、D、E、F或G型至少其中一種(或 二種或多種此等神經毒素之混合物），其中，所有神經毒素都不含複合 體中自然發生之複合蛋白質。 根據本發明一較佳實施例之藥物製劑，其特徵在於其中之神經毒 素或神經毒素混合物與複合體比較時，不會誘發或僅誘發極少的中和 抗體。 根據本發明另一實施例之藥物製劑，其中包含天然神經毒素或天 然神經毒素混合物分別作爲其神經毒素或神經毒素混合物。 根據本發明另一實施例提供之藥物製劑，其中包含重組神經毒素 或重組神經毒素混合物分別作爲其神經毒素或神經毒素混合物。 根據本發明另一實施例之藥物製劑，其中分別包含肉毒梭狀芽孢 桿菌之神經毒素A或B型作爲其神經毒素，及肉毒梭狀芽孢桿菌之神 經毒素A與B型混合物作爲其神經毒素混合物。 本發明另一層面有關利用肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒神經毒素A、 B、C、D、E、F或G型，或利用二種或多種此等神經毒素之混合物 製造一種藥劑，分別用以治療神經系統與肌張力異常疾病。根據本發 明一較佳實施例，神經系統與肌張力異常疾病分別爲斜頸痙攣與瞼痙 第4頁，共12頁__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1251492 A7 B7 五、發明説明（15 ) 攣、諸如馬蹄足之痙攣狀態、偏側顏面痙攣、偏頭痛、腰痛、頸部癥 候群或多涎。 本發明再一層面有關利用肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒神經毒素A、 B、C、D、E、F或G型，或利用二種或多種此等神經毒素之混合物 作美容治療’其中最佳用於治療多汗症與皺紋形成，尤其是臉部之皺 紋形成。 就本發明而言，其非常適於單獨使用其神經毒素之一或使用其混 合物，用以製造一種治療上述神經失常之藥劑，治療已對肉毒神經毒 素複合體呈現中和抗體之病人，尤其是治療對肉毒梭狀芽孢桿菌複合 體A或B型、或對數種複合體、尤其是對肉毒梭狀芽孢桿菌複合體a 及B型呈現中和抗體之病人(所謂的二次無反應者）。 神經毒素、其混合物、及本發明之藥物製劑可爲水溶液，尤其是 注射用水溶液，也可爲冷凍乾燥製品。 A-G型神經毒素其本身係根據參考文獻表中提及的出版品所記載 的處方製造的。現在以下列範例爲基礎解說二種神經毒素（A型及B 型）的純化： 範例1 :純神經毒素之離析 使用以DasGupta & Sathyamoorthy所述方法爲基礎的方法，從A 型肉毒梭狀芽孢桿菌取得純神經毒素。在一 20公升容積之發酵器中， 用培養基培養A型肉毒梭狀芽孢桿菌。培養基包含2%朊蛋白棟、1% 酵母萃取物、1%葡萄糖、及〇.〇5%ffu乙酸鈉。經過72小時的生長後， 添加31^23〇4(最後阳値=3.5)以沉澱毒素。使用？116.0之〇.21^磷酸 鈉緩衝劑萃取沉澱與離心分離的生物量。 _____第 5 頁，共 12 頁_______ 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁)
、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1251492 A7 B7 _ 五、發明説明（6 ) 使用以魚精蛋白硫酸鹽沉澱的方式分離核酸後，添加硫酸銨來沉 澱毒素。使(使用PH6.0之50mM磷酸鈉）加溶與滲析出的沉澱物凝固 在pH値相同之二乙氨乙基葡聚糖凝膠柱上，並用150mM氯化鈉溶 '離。隨後是色譜分析步驟，其中使用與PH7.9之50mM Tris/HCl緩衝 劑平衡的QAE-葡聚糖凝膠柱。用NaCl梯度溶離毒素。在最後步驟中， 透過PH7.0之SP-葡聚糖凝膠將毒素作色譜分析。利用NaCl梯度 (0-300mM)從柱上釋出凝固的毒素。使用SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳 (SDS-PAGE)分析純化的毒素，並呈現95土5%的純度。在mouse LD50-分析中測定其生理活動：一個LD5C-單位對應4.8pg蛋白質。 範例2 :包含一種肉毒神經毒素之藥劑製造 使用從範例1得到的純神經毒素，備製每毫升（ml)含200個 mouse-LD5G單位、l〇mg蔗糖、與2mg人類血淸蛋白之溶液。將0.5ml 之溶液充塡入玻璃瓶並冷凍乾燥。用生理食鹽水重建冷凍乾燥物，並 測定其生理活動。玻璃瓶容置100土30個LD5G單位。 範例3 :純神經毒素B之離析 到硫酸銨沉澱步驟之前，使用與A型相同的培養基並在相同條件 下培養與處理B型肉毒梭狀芽孢桿菌。隨後再度在Ph6.0下進行二乙 氨乙基葡聚糖凝膠色譜分析。收集用150mM NaCl從柱上溶離的碎 片，並用PH7.0的磷酸鈉滲析，此步驟之後進行QAE-葡聚糖凝膠色 譜分析。含有毒素的碎片進一步透過PH8.5之二乙氨乙基葡聚糖凝膠 (50mM Tris/HCl，ΡΗ8·5)作色譜分析。 最後，透過與ΡΗ8.0之l〇mM磷酸鈉平衡的氫氧基磷灰石作色譜 分析，取得高純度B型肉毒毒素。使用PH8.0之80mM磷酸鈉溶離 凝固的同質毒素，接著，在LD5(r分析中測定其生理活動（每毫克 2-4xl07個LD5〇-單位蛋白質）。 ____第6頁，共12頁_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^Pk本頁) --装. 11 1251492 A7 五、發明説明（*7 ) 範例4 :抗體檢測 用20隻兔子作爲治療對象，治療期間12周，採用間隔Η天的 •方式（5次注射），使用25U BOTOX®進行皮內注射。3周後及此後以間 隔14天的方式，採集這些動物的血淸。 利用酵素免疫分析檢測對抗肉毒梭狀芽孢桿菌毒素的抗體，其 中，將同質毒素固定在一微滴定盤上。使用第二酵素標記抗體測定與 神經毒素結合的抗體的量。 表1顯示使用BOTOX®治療之兔子其血淸樣本（1:100稀釋後)之測 定，其中顯示〇D49Gnm〉〇.l。所有數字均使用免疫前血淸之OD値校正 (OD 約 0.150)。 表1 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 兔子編號 第3周 第5周 第7周 第9周 第11周 1 - - - 0.11 0.36 2 - - - 2.36 2.23 3 - - 0.57 1.43 1.44 4 - - 0.68 1.68 0.93 5 - _ 0.97 3.52 3.49 3.44 6 - - 1.34 2.32 2.70 7 - - 2.13 3.09 3.00 8* - 0.53 1.47 2.75 2.75 9 - - 0.43 2.44 2.85 10 - - 2.99 3.15 2.73 11 - 0.10 2.42 2.45 1.93 12 - - - 1.13 1.95 铸 第7頁，共12頁 \ A4 NS 6 /^Λ 準 標 家 國 國 中 用 適 董 公 7 29 1251492 五、發明説明（8) 13 - - - - 1.89 14 - - - - - 15 - 麵 - - - 16 - - - - - 17 - 2.93 3.62 3.72 3.44 18 - - 1.18 2.28 2.62 19 - 0.43 0.43 0.81 20 - 1.65 3.20 2.97 2.88 *數字未校正，因爲未取得免疫前血淸。 表示光密度（〇D49〇nm)<0.1。 表1顯示其結果。直到首次給藥後5周，只有5隻兔子可檢測到 抗體。到11周後，可在Π動物的血淸中檢測到抗體。在生理活動試 驗中，顯示17隻中有12隻的血淸含有中和抗體(表2)。 表2顯示使用BOTOX®治療之兔子(在第一次免疫後之第11周) 於老鼠半膈分析中的血淸中和(檢測範圍：〇.35mU抗體）。 f清先閱漬r面之注意事項本頁) —装· _本 旬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第8頁，共12頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1251492
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明（g) 表2 兔子編號 中和 mU/ml 1 2.0 2 n.d. 3 n.d. 4 >10 5 >100 6 n.d. 7 >10 8 >10 9 n.d. 10 n.d. 11 n.d. 12 >10 13 n.d. 14 n.d. 15 <0.35 16 0.4 17 >10 18 >10 19 2.0 20 >10 n.d.=未測定 範例5 :市售產品與純神經毒素之抗原性試驗 第9頁，共12頁 (請先閱讀背釕之注意事項再 —襞—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1251492 A7 B7 五、發明説明（1〇) 證明包含神經毒素、凝血素及無毒無凝血蛋白的複合體可觸發中 和抗體形成之後，繼而要試驗純神經毒素(A型）的免疫原作用。爲此， 使用毒素複合體治療8隻兔子，並使用純毒素治療另12隻兔子。根 據上述程序(見範例丨），每種製劑以皮內方式各給藥25U。在兩種製劑 中以重量測量的神經毒素量都相同（200PS/dosis)，在ELISA中已經確 認。BOTOX®額外包含複合蛋白質（約800Pg/ dosis)。 使用BOTOX®治療的8隻動物中，有四隻在ELISA中顯示抗體滴 定濃度，而在使用純神經毒素治療的12隻動物中，檢測不到任何對 抗純神經毒素的抗體。生理活動試驗中證明此一結果。四隻兔子的血 淸全都含有滴.定濃度之中和抗體，這些抗體阻止毒素的作用X表3)。 表3顯示使用BOTOX®治療之兔子(在第一次免疫後之第11周) 於老鼠半膈分析中的血淸（1:3稀釋）中和(檢測範圍：ImU抗體）。 表3
兔子編號 中和 mU/ml 1 12mU 2 >30mU 3 4.5mU 8 >30mU 範例6 :(比較範例） 在此實驗中，比較BOTOX®誘發的抗體形成與DYSPORT®誘發的 抗體形成。爲此目的，用十隻兔子試驗，分別給以BOTOX®(第1組）、 DYSPORT®(第2組)或純神經毒素(第3組）。治療係根據說明的計劃執 行。 ____ 第10頁，共12頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀t面之注意事項
本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1251492 at B7 五、發明説明（fl 當第1組及第2組的動物有50%以上形成中和抗體的滴定濃度， 採自第3組動物的血淸則不含任何抗體。 範例7 :臨床試驗 一名病人(45歲）因斜頸痙攣已使用BOTOX@治療五年期間，其體 內呈現的抗體滴定濃度爲每毫升血淸3mU。BOTOX®與DYSPORT®對 這名病人都無治療效用。嘗試使用每次劑量145U的純肉毒神經毒素 治療時(等於最後注射的BOTOX®劑量），產生肌肉放鬆、頭部姿勢正 常化、而且肌肉疼痛在72小時內消失。未發現任何不利的效應。 範例8 :臨床試驗 一名病人(52歲）由於腦性痲痺而使用BOTOX®治療達3年期間。 其體內已發展出每毫升血淸lOmU的抗體滴定濃度，因此必須放棄治 療。注射200U的純神經毒素後允許成功地達成治療。 參考文獻表： 1. DasGupta, B.R. & Sathyamoorthy, V. (1984), Purification and amino Acid Composition of Type A Botulinum Neurotoxin (A 型肉毒神經 毒素之純化與氨基酸組成）；Toxicon 22(3), ρ·415-424 ; 2. De Jongh，K.S·，Schwartzkoff，C.L. & Howden，M.E.H. (1989), Clostridium Botulinum Type D Neurotoxin Purifi- cation and Detection (D型肉毒梭狀芽孢桿菌神經毒素純化與檢測）；Toxicon 27(2), p.221-228; 3. Schmidt, J.J. & Siegel, L.S. (1986), Purification of type E Botulinum Neurotoxin by High-Performance Ion Exchange 第11頁，共12頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲1 讀 背 面 之’ 注 意 事 項 再 填，
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1251492 五、發明説明 (12)
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PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BOTULINUM NEUROTOXIN AND NOVEL USE THEREOF 畢高克韓斯Bigalke Hans 芙威渥特傑根Frevert Jurgen 德國 德國 德國漢諾佛30419柏契兒斯催斯4號 Botcherstrasse 4 30419 Hannover Germany 德國波特斯登14473赫門斯維德哈17號 Hermannswerder Haus 17 14473 Potsdam Germany 莫茲藥品有限公司 鲁 裝 訂 線 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德國
德國法蘭克福D-60318艾肯黑默藍茲翠斯100-104號 ECKENHEIMERLANDSTRASSE 100-104, D-60318 FRANKFURT MAIN, GERMANY 克理斯提安柏瑞其 CHRISTIAN PERTSCHY 本紙張U適用中國國家榡率（CNS ) ( 2獻297公羡）

Claims (1)

1251492 A8 B8 C8 ， D8 L 六、申請專利範圍 1. 一種用於治療神經系統及肌張力異常之醫藥組合物，其 包括肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒神經毒素A、B、C、D、E、 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) F或G型，或此等神經毒素二或多種之混合物，其特徵在 於：其中之神經毒素及神經毒素混合物不含會與神經毒素 共同自然形成肉毒神經毒素複合物的複合蛋白；且其中， 接受治療者是對肉毒神經毒素複合物，尤其是對肉毒梭狀 芽孢桿菌複合物A型或B型、或對數種肉毒梭狀芽孢桿菌 複合物’尤其是肉毒梭狀芽孢桿菌複合物A型及B型，已 呈現中和抗體之人類或動物。 2. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該神經系統 疾病及該肌張力異常疾病分別爲斜頸痙攣與瞼痙攣、諸如 馬蹄足之痙攣狀態、偏側顏面痙攣、偏頭痛、腰痛、頸部 癥候群或多涎。 經濟况5.日慈財4^'員工消費合作社印製 3. —種用於美容治療之組合物，其包括肉毒梭狀芽孢桿菌 之肉毒神經毒素A、B、C、D、E、F或G型，或此等神經 毒素二或多種之混合物，其特徵在於：其中之神經毒素及 神經毒素混合物不含會與神經毒素共同自然形成肉毒神經 毒素複合物的複合蛋白；且其中，接受治療者是對肉毒神 經毒素複合物，尤其是對肉毒梭狀芽孢桿菌複合物A型或 B型、或對數種肉毒梭狀芽孢桿菌複合物，尤其是肉毒梭 狀芽孢桿菌複合物A型及B型，已呈現中和抗體之人類或 動物。 4 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該美容治療 爲多汗症與皺紋形成之治療，尤其是臉部皺紋形成之治療。 13 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（；：l〇x：^公釐） 1251492 A8 B8 C8 D8 丨六、申請專利範圍 ! 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物’其 | 中該神經毒素爲肉毒梭狀芽孢桿菌之神經毒素A或B型’ | 或包含肉毒梭狀芽孢桿菌之神經毒素A或B型；該神經毒 I | 素混合物爲肉毒梭狀芽孢桿菌之神經毒素A及B型之混合 j i 物，或包含肉毒梭狀芽孢桿菌之神經毒素A及B型之混合 ： 物。 | | 6. —種製備用以治療神經系統及肌張力異常疾病所用醫 1 藥品之方法，其係使用不含會與神經毒素共同自然形成肉 毒神經毒素複合物的複合蛋白之肉毒梭狀芽孢桿菌之肉毒 神經毒素A、B、C、D、E、F或G型，或此等神經毒素二 或多種之混合物。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中該神經系統疾病及 該肌張力異常疾病分別爲斜頸痙攣與瞼痙攣、諸如馬蹄足 之痙攣狀態、偏側顏面痙攣、偏頭痛、腰痛、頸部癥候群 或多涎。 f請先閱訪背面之注*事巧再境、·.?『本頁) 經濟邓蜇葸財4局K工消費合作社印製 會白 F 汗 使對類 含蛋、 多 該現人 不合、 爲。.中呈之 用複 D 療療其經體 使的、 治治 δ 已抗 係物 C 。 容之法內性 其合β物美成 j體和 ，複、合該形之爲中 法素 A混中紋項象的 方毒素之其皺£-對物 之經毒種，部任的合 物神經多法臉中物複 合毒神或方是項合素14 組肉毒二之其9組毒 用成肉素項尤至療經 所形之毒8 ， 6治神 療然菌經第療第容菌 治自桿神圍治圍美桿 容同孢等㈣之㈣該孢 美共芽此利成利或芽 1素狀或專形SS品狀 製毒梭，請紋請藥梭 種一經毒型㈣m㈣醫毒 一 神肉G 如與如該肉 8.與之或9.症10用抗 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（；μ〇χ :9ί 1251492 8 8 8 8 ABCD {i六、申請專利範圍 I或動物，尤其是體內已經呈現對抗肉毒梭狀芽孢桿菌神經 | 毒素複合物A或B型，或對抗數種肉毒梭狀芽孢桿菌神經 I .'一 - ! 毒素複合物，尤其是對抗肉毒梭狀芽孢桿菌神經毒素A及 I ! B型的中和抗體之人類或動物。 經濟说皙慧財4c'r.5'M工消費合作钍印製 5 1X (諸，元'yTit^ci; s'fF^-填 rjr 本頁)
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