TWI250141B

TWI250141B - Benflumetol derivatives

Info

Publication number: TWI250141B
Application number: TW088110752A
Authority: TW
Inventors: Thomas Allmendinger; Walther Helmut Wernsdorfer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-07-13
Publication date: 2006-03-01
Also published as: BR9912208A; US20010014699A1; CO5040050A1; EP1089961B1; HK1035712A1; US6329552B2; PT1089961E; AU4776399A; EP1089961A1; CA2335685A1; MY117662A; BRPI9912208B1; PE20000703A1; CN1312794A; WO1999067197A1; ES2216528T3; TW200528419A; JP2002518467A; CN1183097C; JP4355450B2

Description

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五、發明說明（ tjg摘述本發明係關於N -取代的2 -胺基-1 - [ 2,7 -二氯_ 9 -(芳基）-9 Η -芴基]乙醇，製備此等化合物、新中間產物、醫藥製劑和包括此等化合物的固定或可變組合之方法，用此等化合物（單獨，固定或自由組合）和/或組合治療或預防處理疾病’或製備藥物製劑，以及以此等化合物或組合物給藥治療或預防處理溫血動物之方法。曼Jg背景寄生性疾病，尤其是原蟲（如癔疾，病原體：瘧原蟲）或及虫i (血吸蟲病，如泌尿血吸蟲病，由血吸蟲導致，典型由埃及血吸蟲導致）導致的疾病，辑成了疾病的相當比例，特別是在發展中國家。瘧疾，由按蚊傳播及瘧原蟲屬原蟲引起’每年約有1億人發病，其中約1百萬人死亡。其區別分爲，惡性瘧疾（由惡性瘧原蟲引起）、間日瘧（由間日癔原蟲或卵形瘧原蟲引起）和三日瘧（由三日瘧原蟲引起）。惡性癔疾爲該疾病的最嚴重類型。本％醇（Benflumetol)(亦稱爲魯米芬星（iuniefantrine))，一種具有下式之化合物， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

IuM-r>v · 1>1 _1 i-n n an ϋ— ^ ^ i·— n ϋ t F *=0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(本芴醇） -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1250141 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該化5物與蒿甲醚正處於臨床開發的高深階段，並甲醚(見歐洲專利第0 500 823號)_天然物質青蒿辛的倍: ㈣醋衍生物，其名稱爲[3Μ3α，5αβ，6β，8αβ,^, 1二，12β，-12aR)]_十氫]〇_甲氧基_3 6,9_三甲基山2 環氧-1 2 Η -吡喃基[4,3_jH上苯駢地奥西平（地奥西°平2, 即 dioxepin)。 ’ 由於耐抗現象的發生，所以仍然急需發現新型化有效地對抗瘧疾和顯示最小毒性。口 ’ 有效對抗癔疾物質的半衰期差異，意味著應更進— 造與^確定抗癔疾物質藥代動力學特性不同的化合物。如’氣4具有很長的半衰期，蒿甲㈣半衰期相當短 :漿中2小時)，而本苟醇對於病人具有“天的血漿半衰本苟醇的溶解性並非良好，而且在與高脂肪含量食物— 起服用時，其吸收較不含該脂肪性食物高1 6倍，量不能最佳控制。 ' ^ 現在出乎意料地發現了一類新型化合物，該化合物種優艮特性1足一種或多種上述需要，尤其用於治療：重的遷疾關或作相應的預防，或者用於廣泛意義的血吸文蟲病1止或處理潛在的多抗^癔疾；而新型醫藥配改艮樂代動力學，尤其表現了極佳的對抗瘧原蟲發明詳1 本發明係關於一種式Τ之化合物或其鹽， (請先閱讀背面之注意事項^||^寫本頁} i 裝叮· -5-

木紙張尺度適用中關家鮮（CNS)A 4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250141 A7 r-*------------· B7 五、發明說明（3)

其中R爲非取代或經一個或多個極性取代基取代的烷基，非取代或經一個或多個極性取代基取代的烯基，X爲芳基。 ’、、除非另外指明，上文或下文使用的-般術語在本文椙示範圍内具有如下含義. “ #' 字首“低級，，代表具有上至7及包括最大値7的基，尤其 •是上至4及包括最多4個碳原子的基，討論基可爲線形了或具有一個或多個分枝。其化口物、鹽及類似物的複數形式，亦可指單個的化合物、鹽或類似物。 Θ 不對稱碳原子可以（R)，⑻-或（R，S)組態，較佳以⑻·或 (S)-組存在，雙鍵或環上的取代基可以表現爲順式_(θ)一或反式構形。因此，該化合物可表現爲異構體之混合物或純異構物，較佳表現爲對映異構物-純非對映異構物。尤其是式I化合物的Ε型或ζ型，其有關式τ中的C_〇h 係作爲對映異構混合物存在（特別是外消旋化合物）。對映異構物-純E型和純Z型亦很重要。烷基可以爲單個或多個分枝岭取代基或直鏈取代基：烷基較佳具有多至10個碳原子，尤其是多至8個碳原二，^ 別是低級烷基，更可以爲crc：4烷基，例如正_丁基、第二 ------------裝------Γ--:訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -6-

1250141 A7 B7 五、發明說明（4) -丁基、弟三-丁基、正-丙基、異丙基、乙基或甲基，或者辛基’如正-辛基。使用正-丁基和弟·一 - 丁基尤佳。可以極性基取代的多至8個碳原子的院基（尤其是較低燒基，較佳爲正-丁基或第二-丁基）係以1個或多個（尤用多至3個極性取代基）取代基取代，該取代基選自胺基、Ν-低級烷胺基、Ν , Ν -二-低級烷胺基、羥基、羥基-低級境氧基（如2 -羥基乙氧基）、羥基-低級烷氧基-低級烷氧基 (如2 - ( 2 -羥基乙氧基）乙氧基）、羧基、脒基和胍基組成之群，尤其選用胺基、羥基和胍基。如果另出現不穩定化合物，該取代基較佳不連在1 _碳原子上（將R連到式I的氮上）。具有多至8個碳原子的烯基較佳爲具有3至7個碳原子的低級烷基，尤其是具有3或4個碳原子，其中結合式I中氮的碳原子不能形成雙键（雙鍵只於2位或更高位，否則該化合物不穩定）。以極性基取代且具有多至8個碳原子的烯基（尤其是 CyC7低級烯基）係以1個或多個（尤其是3個）極性取代基取代’該取代基選自胺基、N -低級烷基、ν，N -二-低級-烷胺基、羥基、羧基、脒基和胍基組成之群，尤其是胺基、羥基和胍基，如果是羥基、胺基、低級烷胺基和胍基，該取代基不能連接經雙鍵連結分子基團的碳原子。如果出現不穩定化合物，該取代基較佳丕另外連在丨_碳原子上（在式I中將R連到氮的碳原子），經常是具有羥基、胺基和胍基的情況。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項 ^^裝---- 本頁)

—：—，訂---------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250141 A7 五、發明說明（6 ) 基苯磺酸、N -環己基胺基磺酸、N -甲基或N -乙丙基胺基續酸，或其它有機質子酸，如抗壞血酸。如存在負電荷基團（如羥基），鹽亦可用鹼生成，如金屬鹽或按、鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽（如鈉、鉀广 7 鎂或#5 鹽）’或與氨或適當的有機胺形成的銨鹽，胺如第二單胺 (如三乙胺或三（2 _羥乙基）胺，或雜環鹼（如N -乙基六他口比咬或N，N '二甲基六氫吡嗪）。如果同一分子中存在鹼性基團和酸性基圈，式丨之化人物亦可形成内鹽。爲了分離或提純，亦可使用醫藥上不可接受的鹽，如苦味酸鹽或迥氯酸鹽，只有藥物上可接受有鹽或游離化合Z (如偶然以藥物製劑形式出現）可起到治療作用，且較^使用此等化合物。 ϋ於新化合物的游離形式或鹽形式（包括用作中間體的鹽，如提純或鑒定新化合物）關係密切，上下文對游離化合物的任何參考亦可用於參考對應的鹽。式I之化合物顯示了有益的藥理性質。其顯示了對抗原蟲（如瘧原蟲）及吸蟲（如血吸蟲）的高度效力。對抗瘧原蟲的政力（尤其是對抗惡性瘧原蟲）可根據本文之方法測定，如根據實例6所述方法測定。式I化合物按大小數値次序顯示了其抑制常數 -EC：5〇(濃度顯示對控制未给4活性物質對照的一半最大抑制效力）：1至2 0 0毫微莫耳/升，較佳1至20毫微莫耳/ 升。 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复 (請先閱讀背面之注意事項裝--- ΛΡνγ本頁) m in ϋ— m emmmmw In 一 _ I n ϋ_1 ϋ ·ϋ 1 n· I k Ύ6 为· 經膂部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250141 五、發明說明（7) -EC"(;辰度頻π對控制未給活性物質對照的9 9 %最大抑制劑力）：ι〇至1〇〇〇毫微莫耳/升，較佳1〇至1〇〇毫微莫耳 /升。這種惡性瘧原蟲體外模具有針對惡性瘧疾臨床效力的高預見値。本發明亦關於式I通式之化合物或鹽與一種或多種其它藥物活性物★組合，尤其是與一種或多種其它顯示抗原蟲活性化合物之组合，例如，奎寧（金鷄納鹼），喹啉甲醇[如甲氟。奎（mefloquine )=(商標）®Lariam ]、菲甲醇[如氣氟菲醇（halofantrine) ]、4 _ 胺基喹啉[如氯喹啉（chl〇rquine )或胺酚4啉（amodiaquine)]、8_胺基喹啉[如撲瘧喹 (pamaquine)或伯胺喹啉（primaquine)]、，丫啶（acridine)[如阿的平（qmnacrine)]、嘧啶[如二氫蝶酸（dlhydr〇pteric acid) 或二氫葉酸（dihydrofolic acid)]、乙胺嘧啶衍生物[如乙胺 u密症（Pyrimethamine )或甲氧爷胺口密淀（trimethoprim)]、對胺基苯績酿胺[如橫胺鄰二甲氧喊咬 (sulfadoxine)(=Fanasil)]、雙胍[如氣胍（chloroguanide)]、二氫三嗔（dihydrotriazine ) [如環氯胍（cycloguanil )]、颯[如胺苯颯（dapsone )]、本芴醇或其類似物’特別是苦艾内酉旨（artemisin)或苦艾内g旨衍生物，尤其是蒿甲醚（=[3R-(3a，5ab，6b，8ab，9a，10a， 121)’_1231^)]-十鼠-1〇-甲氧基-3,6,9-· — 甲基氧-12H-吡喃基[4,3-j]-l，2-苯駢地奥西平]:或其鹽，如果有至少一個成鹽基團存在。 -10- 用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項裝 i 本頁丁 III I I I . I I 11舍麵 1250141

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製尽I明吓關於一種製品，其（用品部分）包括：（a)— J —種g I之活性物質或其鹽，及（b)其它活性成分，即一、、一乂夕利其活性物質（或其鹽，但其條件限制存在至少一個氷鹽的基、團），特別是一種或多種具有抗原蟲活性的其它合物，例如奎寧、喹啉、甲醇（如甲氟、標）Lanam )、菲甲醇（如氯氟菲醇）、4 _胺基喹啉（如氣^ 4或胺酚喹啉）、8 -胺基喹啉（如撲瘧喹或伯胺喹啉）、口、咬（如阿的平）、嘧啶（如二氫堞酸或二氫葉酸）、乙胺嘧^ 衍生物（如乙胺嘧啶或甲氧苄胺嘧啶）、對胺基苯磺== [如磺胺鄰二甲氧嘧啶（ = Fanasil)]、雙胍（如氯胍）^ 三嗪（如環氯胍）、颯（如胺苯砜）、本芴醇或其類似物，^ 別是苦艾内酯或苦艾内酯衍生物，尤其是蒿甲醚卜[3R〇a ’ 5ab ’ 6b ’ 8ab ’ 9a ’ 10a ’ 12b，-12aR)] -十氫-i 〇 -甲氧基-3，6，9 -三甲基-3，1 2 _環氧-i 2 H -吡喃基[4，3 *」卜工）_ 苯駢地奥西平），或各個鹽（其條件限制至少存在_個形成鹽的基團），以不存在或存在一種或多種醫藥上可接受載劑材料的混合製品，同時或不同時間以對溫血動物給藥時，特別是人類，尤其是時間錯開用藥法給藥時，&和七給藥組合與單獨成分給藥比較，其對抗疾病的治療效力有相互加強的作用。單個活性物質或固定組合配方 “藥物配方，，的陳述。心' 對於後文提到的式I化合物較』圭基團，自前文敘述一般界定的取代基可合理使用，例如，以更明確的界定或具有較佳的特徵界定義代替—般界定；纟各情況下，較佳使用 -11 f請先閱讀背面之注意事項

本頁) r»裝 ----訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇的7公釐） 1250141 A7 B7 五、發明說明（9 前文較佳的示例界定。 _ =佳使用式I化合物或其鹽，其尺爲非取代低級淀基，或經單-或二-或三-取代的低級烷基，該取代基選自胺基、歿基和、胍基，JL非結合於烷基的i位，X爲齒苯基，特別是4-氯苯基。優先使用（式I化合物或其鹽，其R爲低級烷基，特別是正-丁基或第二-基，X爲4 -氯苯基。更佳使用之式I化合物或其鹽，其R爲丁基，特別是正_ 丁基或第二-丁基，X爲4_氯苯基。 ’ 最佳使用之式I化合物或其鹽，其R爲正-丁基，χ爲4_ 氯苯基。本發明尤其關於實例中描述之化合物及方法，以及藥物組合物及其製備方法。本發明更尤其關於式I化合物，特別是前文界定較佳使用的式I化合物，且主要以純態形式存在。製備方法式I之化合物或其鹽可按照已知之方法製備，.·但該方法爲最新方法（由於該式I化合物的新穎性），尤其通過： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝·-------訂·--------

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使式II之化合物（其中R如式I化合物之界定）與式ΠΙ之醛 OHC (III) X -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250141

五、發明說明（1Q

(其中X如式I化合物之界定）縮合，或者 Γ\ (b)

Cl ον), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以IV式之環氧乙烷（其中χ如式Γ化合物所界定）力口到之胺（其中R如式I化合物所界定）， A R-NH2 (V) 其中’如果必要’ τ以保護形式存在游離官能團，該離&旎團存在於式11引發物（方法a中）或存在於式I V 或式V引發物（方法b)中）（假定不參加反應），且將C 保護基團除去。 1 若需要，使自a)或b)所涉步驟製得的式〗之游離化合, 反應生成自身的鹽，或使式〗化合物 : ，之游離化合物或式I化合物的其它鹽，爲：; W合物存在的I化合物分離爲異構物。丝_隹方法步驟詳述： tiLAl該反應較佳在鹼存在下發生，例如鹼性金屬氫^ 物（尤其是鹼金屬氫氧化物，較佳用氫氧化鈉），尤其介2 代和反應混合物回流溫度下發生，特別是在約2代至4 C，且發生於適用的溶劑中，何如無水醇（如乙醇）。支鱼上丄該反應在適當的溶劑中發生，例如醇（如乙醇或4 佳使用2·丙醇），尤其發生於高溫，如在加.及反應混； c請先閱讀背面之注音？事項寫本頁} 裝--------訂---------線 -13- 1250141

發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私物的回流溫度之間，特別是在回流溫度。保護基團如果需要一種或多種其它官能團（如羥基、羥基、胺基或巯基、）以保護形式存在於式π化合物或〗V* /或式V之化口物中由於已假定其不參加反應，通常在合成中加入— 種或多種此類保護基團，保護基團可已經存在於前體中，且應使孩耳能團不發生不需要的副反應，如醯化反應、醚化反應、酯化反應、氧化反應、溶媒化反應及類似反應。保謾基團可已經存在於前體中，且應使官能團不發生不需要的副反應，如醯化、醚化、酯化、氧化、溶媒化等。保護基團的特徵爲，在不發生不需要的副反應同時，很容易地經/谷媒化、還原、光解方法除去，或經酶的活性除去 (如在類似於生理條件下除去），而且不存地於終產物中。熟請此藝者可知（或很容易地確定），該保護基團適合於上文及下文提到的反應。以保護基團保護官能團，保護官能團及其裂解反應描述於文獻著作中，如J.F.W· McOmie所著，“有機化學保護基團（Protective Group in Organic Chemistry”），普菜納 (Plenum)出版社，倫敦和紐約1973 ; T W Greene所著“有機合成保護基團 ”（“ Protective Groups in Organic Synthesis” 威利（Wiley)，紐約i98i ;在“肽，，中，第3卷（編著E. Gross和 J· Meienhofer )，學院（Academic )出版社，倫敦和紐約 1981 ; “ 有機化學原理 ’’（Methoden der organischen Chemie )(Methods of organic chemistry)，赫班威爾 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項

本頁} r·裝--------訂---------線. 1250141 A： B7 五、發明說明（12) (Houben Weyl)，第4版，1 5卷/ 1 ，喬治悉密沃拉格請先閱讀背之注意事項 (Georg Thiemie Verlag)，斯圖加特（Stuttgart) 1974 ; H.-D Jakubke和H. Jescheit的“胺基酸，肽，蛋白質” (Aminosauren，Peptide，PoteineAmino acids，peptides ，proteins)，沃拉格飢密（Verlag Chemie)，維因漢 (Weinheim)，迪費畢奇（Deerfield Beach)和拜賽（Basel) 1 982 ;以及Jochen Lehmann的“碳水化合物化學：單糖和衍生物 ”（“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”）（Chemistry of carbohydrate: monosacharides and deri vatives )，喬治悉密沃拉格，斯圖加特丨9 7 4。保護基團並非所需式I終產物之組成，一般爲竣基，胺訂基和/或輕基保護基，且以已知方法除去，如溶劑化（尤其是水解、醇解或酸解）或還原（尤其是氫解或其它還原方法）以及光解，可應用於漸進步驟或同時發生，亦可使用酶催線方法。除去保護基之方法描述於上文提到的參考著作‘‘保護基”部分。進一步製造方法立體異構混合物（如非對晚呈样札 ,. 對映兴構物混合物）可經適當的分經濟部智慧財產局員工消費合作社印製離万法以已知方式分離成其對庠 ^ ^ 4 7兴構物。例如，非對映兴構混合物可經分步結晶法、色哉離爲單個非對映異構物。此種“可 ==劑分酉:法= 物，或以式I化合物自身分離 *起也化口對映異構物鹽分離，例如對映異構映物：：通過生成非生成鹽，或者藉且助於色m、> ''手陡（手性）i u’ miHPLC(高壓液相色 -15- 本紙張汶度適冃命因國家標！（CNS):\4規格 (二’】〇 X 297公釐） 1250141 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（13) 1晋或高效液相色譜）法，使用具有對掌性配位體之色譜底物0 具有成鹽基團的式I化合物之鹽可用已知方法製備。例如’式、I化合物之加成鹽可通過用酸處理或用適當的陰離子交換反應劑處理獲得。 I叮以¥用方法反應生成游離化合物，如以適當的驗性反應劑處理，如鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物 (如旋酸钾或氫氧化鈉）；或者轉化成其它鹽（而不是來自適當落劑的原始酸加成），例如在酸與陰離子存在下從溶液中結晶。一般製造條件所有製造步驟可在已知反應條件下完成，較佳在前述特 A條件下〜成’其中缺少或存在對所用反應劑不起反應而且能夠將反應劑溶解之溶劑成稀釋劑，缺少或存在獨媒、縮合劑或中和劑，依反應和/或反應劑類型在低溫、常溫或高溫下進行，例如在-1〇(rC至約19〇χ：範圍内，較佳自約-80 C至約150°C，例如在-80X：至-60°C、室溫、_2(TC至 4〇°C或所用溶劑沸點下進行，如果需要，在壓力和/或惰性氣氛（如氬氣和氮氣）下進行，可以在大氣壓力或密閉容器中。如果化合物含有成鹽基團，則可使用所有起始化合物的鹽和中間體。此類化合物反應期1間也可有鹽存在，但其條件限制爲反應不受干擾。在各個反應階段’發生的異構混合物可分離成單獨的異 -16- (請先閱讀背面之注意事項裝--- 本頁)

訂---------線I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1250141

五、發明說明（14) 才物（如非對映異構物或對映異構物）或分離成異構物之混口物（如外消旋化合物或非對映異構混合物），如“進一步製造方法”所述。非、所述方法中另外指明，適於反應的溶劑可選自，例 ^酉曰如低級fe酸-低級酯（如二乙基乙酸酯）；環酸，=四氫呋喃；醇；如甲醇、乙醇或卜丙醇或2 -丙醇；腈’如乙腈；醯胺，如N，N-二甲基甲酿胺；鹼，如氮雜環驗（如，比咬）；或這些溶劑的混合物，或水溶液。此類溶劑亦可應用於處理中，如通過色譜法或分配法。本發明還敘述了製造形式，其中一種形式爲，用某一段得到的化合物作中間體起始，再進行未完成步驟，或者在任-階段將製程中斷，或在反應條件下生成起始原料，或以反應何生物或鹽的形式使用該起始原料，或者製造經本 fΛ月I方法處理方法獲得的化合物，且將該化合物原地處理，在較佳具體實施例巾，其係起始於上文所述的較佳化合物生成的起始原料。式I之化合物（包括它們的鹽）亦可以水合物形式得到，或者Έ們的結晶可包括結晶使用的溶劑(以溶合物存在）。、在較佳具體實施例中，式!之化合物係按照實例中説明之方法及方法步驟製備。星_式I之化金造藥物组合物及其本發明亦關於藥物組合物，該=組合物包含作爲活性物質的式I之化合物，可特別用於治療和預防發明背景中限定的疾病，如原蟲感染或吸蟲感染，主要爲瘧疾，尤其是系 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項裝— 本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印麥 M濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 1250141 發明說明（15) 白，一一〜μ、儿六疋八）經勝給藥，如鼻、頰、直腸或口服給藥，以及不經腸給藥，如靜脈* 樂、肌内给藥或皮下給藥。該组合包含活性成分，或 m種醫藥上可接受之載劑。活性成分的劑量取決方療的疾病和疾病種類、時期、體重、個人條件、個^ 藥物動力學數據及給藥方式。物本：：：關二用於預防或治療控制人或動物之醫藥組名處理前卞(尤ί是治療癌疾的組合物）、預防或治肩尤其是：生以前段落)疾病之方法，主要用於癔疾, ”疋〜' 瘧疾。本發明尚關於處理及使用式j化人備含式！化合物活性组分（活性成分）之製Τ1化口物製與至少1種：：或w樂上可接雙鹽(如果有成鹽基團存在 .t西樂上可接受載劑之醫藥組合物，可以預防 W療的有效量給予患原蟲或吸 /、或人)—，尤其是癔疾（惡性癔疾）。.' 的〉皿血動物（特別是樂物組合物包含约1 %至約9 5 %的活性成人，形式較佳包含約10%至約9〇%的活性成二，早，給 I給藥形式較佳包含約5%至約2 刀^早剖

Si包衣片和非包衣片，二；早St 喜、樂形式如軟膏、乳膏、糊、泡朱、时、辰約U克活性成分。 1如，膠囊含咖5克至粒=之已知方法製備，例如混合、製

匕衣 /谷肖千或低壓凍乾法。 I

1250141 Α7 Β7 五、發明說明（16) 經«部智慧財產局員工消費合作;£印-8 車乂佳使用活性成分之溶液、以及懸浮液或分散液立是等張（等滲）水溶液，例如，以包含活性成分之低壓;東乾組?物或與載劑（如甘露醇）組合物在使用前製成分散液或懸、H组合物可、經過滅菌和/或包含賦形劑，如防腐劑、穩足劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓用的鹽和/或緩；t齊j，而且可以用已知方法製備，例如用洛用千和低壓凌乾彳&。該；容液或懸浮液可含有增黏劑， -般爲羧甲基纖維素納、幾甲基纖維素、右旋糖肝（葡聚糖）、聚乙烯基吡咯（烷）酮或明膠，尚可含有增溶劑，如吐溫，Tween)80 [聚氧乙烯（20)山梨醇單油酸酯；美國公司 ICI America 商標]。 3油诸浮液包含油類成分，如用於注射的植物油，合成油或半合成油。尤其適用於此意圖的液態脂肪酸酯以具有 8 1 2 2個（較佳爲1 2至2 2個）碳原子的長鏈脂肪酸爲酸性組成，如月桂酸（十二烷酸）、十三烷酸、肉豆蔻酸（十四烷§父）、十五烷酸、棕搁酸（十六烷酸）珠光脂酸（十七烷酸）、硬脂酸（十八烷酸）、花生酸（二十酸）、山嶮酸（二十二酸）；或相應的不飽和酸，如油酸、反油酸（反式9 _十八碳烯酸）、芥酸（順式1 3 -二十二碳烯酸）、巴西烯酸（（z ) _ △ 13-廿二碳烯酸）或亞油酸（9，1 2 -十八碳二烯酸）；如需要，可加入抗氧化劑，如維化命E、β -胡蘿卜素或3，5 _二 -第三_ 4 -羥基甲苯。組成這些脂肪酸酯的醇最多具有6個碳原子，該醇爲單羥或多羥醇，如單羥、二輕或三經基醇 (如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其異構物，尤其爲 -19- 本紙張尸、度適用中國固家標準（C：s\S)A4規格公釐）請先閱讀背之注意事

Η 頁 I 訂線 1250141 A7 B7 五、發明說明（17) 乙一醇或丙二醇）。以下爲適用的脂肪酸酯實例：油酸乙 §曰、肉昱寇酸異丙酯、棕櫚酸内酉旨、聚氧乙烯三酸甘油酉曰、’二杏仁油自予解製備以及由甘油酯和聚乙二醇酯組成的不飽和聚乙二醇甘油酯。經T C M (三氯三聚氰醯胺）醇解製備=及由甘油酸及聚乙二醇酯和/或〇8至€12鏈長飽和脂肪酸三甘油醇組成的飽和聚乙二醇甘油酯，尤其用植物 :由，如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓋麻油、芝麻油、大豆油和花生油。如％充到瓿或管製造注射製劑通常在無菌條件下完成形瓶中，而且將容器密封。用於口服給藥的醫藥組合物可以如下方法獲#，例如，乾人t刀製1種或多種固體載劑混合，如需要，將得到的要口 t成顆纟，將;昆合物或顆&加工成片4心（如需要’可包含添加賦形劑）。編，填充劑，如糖(如，乳糖、薦 %或山梨糖醇）、纖維素製造甘心喷酸約(鱗酸三好或嗜酸氫舞)（构二心:誠維素)和/或趣粉、小麥澱粉、米爽：二二合劑，如澱粉(如玉米濟部智慧財產局員 X 消費合作社印裂趕丙曱基纖維素、羧甲芙输）土、，喊維素、，和/或(若需要)崩解劑，如上 -吡咯匕松）、經交聯的聚乙埽基峨m。二竣甲基殿酸鈉），賦形劑尤其爲流動調“ = 如海藻 §欠、滑石4分、硬脂酸或其鹽(如: U ’如矽或聚乙二醇或其衍生物。 ““吴或硬脂酸鈣）和/ 用匕° ΡΊ拉伯膠、滑石粉、聚乙晞基口比錢酉同、聚乙

1250141 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（18 ) 二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液向片心提供適當的衣層（如腸/奋衣），或以適當有機溶劑或溶劑混合物提供包衣溶液，或以適當的纖維素製造物溶液製備腸溶衣，如乙醯_ 維素鄰笨二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二曱酸酯。片或包衣片可加入顏料或染料，以用於鑒別或表明活性成分的不同劍量。口服給藥的组合物亦包括由明膠组成的硬膠囊、以及由明膠和增塑劑組成的軟封膠囊，其增塑劑如丙三醇或山梨糖醇。硬膠囊可含有以顆粒形式存在的活性成分，例如混合填充劑(如玉米殿粉、糊)和“戈助流劑 (广石粉或硬脂酸鎂)如需要可含有穩定劑。在軟膠囊 ==性成分較佳溶解於或料於適當的液ft賦形劑中， :曰肪油、石蠟油或液態聚乙二醇，或者乙二醇或 =防酸醋，其中亦可加入穩定劑和清潔劑，乙山术糖醇脂肪酸酯類型。介其它口服用藥形式爲，如以包冬的糖聚，❹以懸浮形式及約5;:;〖生成刀習慣方式製備 /八及巧5 %至2 〇〇/Λ沾、、必、丄，佳約10% :或者以類似濃度提供單二度子’較 10毫升的用量給藥。同樣適合者加以V末：以5毫升或藥量。中表備。孩漠縮物亦可包裝成單一用適於直腸給藥的醫藥組合栓劑基質之组人物。褕人 d 其包备活性成分和 -甘/ 通合的㈣基質爲，如天炊… 二甘:“曰、石蠟烴、聚乙二醇或高級燒醇。…、或s成的週於腸胃外給藥的水〜反尤其馬活性成分的水溶形式，本紙張尺㈣鮮（cns)A4規i (請先閒讀背面之注意事項 · I 本頁 ------訂---------線 21 - 1250141 Λ7

A7 1250141 五、發明說明（2〇) 固定混合物中，或調製成一種產品[用品部分（Kit 〇f parts )]其包括：（a)—種式丨&活性成分或其鹽，及（匕）作爲進一步活性組分的一種或多種添加活性成分，如前所界定。，。尤其=在時間錯開用藥法給藥時，以組分給藥只單獨、.Ό藥政果比車父，對孩疾病具有相互增強的治療效果。起始原料^ 、2起始原料和/或中間體及其製備方法同樣爲本發明之王曰。在較佳具體實施例中，用該起始原料及如此選擇之反應條件能夠獲得較佳的化合物。本&明<主旨尤其在於式II之起始原料，其中R具有式I 化合物界定之意義。優先使用較佳界定的式11之化合物，其中R爲式I化合物所界定。尤佳使用R爲丁基（特別是正丁基）之式11化合物式11之起始原料可用式V I之％氧乙燒製備， (VI) 即，使該化会物代替式IV之環氧乙燒，以類似於方法㈧所述條件之方法與其中所述式V胺反應.，式IV之環氧乙烷矸自式VI之環氧乙烷製備，如前所示，使式IV之環氧乙烷與（前文方法a)下所述式^1醛，以類似於a)方法所述條件之方法反應，此時用式VI之化 - 23- 本紙張hm di家鮮（CNS)A4規格⑵ϋ x 29/二度） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 再本頁)

m ϋ >1_1 n II 一口π mw I aw w· mm I 雪經消部智慧財產局員工消費合作社印製 1250141 AT B7 五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製合物代替了式11之化合物。式V I之化合物已爲熟知，或按已知之方法製備，例如’中國專利申請案（Chinese Patent Application) CN 104 45 35A(發表於1990年5月30曰），或化學原理雜誌（J Med Chem.)(1968) 1 1，1223 愛金森等人（Atklns〇n et al)及化學原理雜誌（ 1974) 17，l〇09愛金森等人所述之方法。式V胺和式〗丨丨醛亦爲人所知，可按本文之方法製備，或從商業上購得。實例以下實例對本發明作了説明，但未限制範圍。起始原料4 (見表1 ): 乙醇（4a[ 將3 . 〇克2，7 -二氯芴-4 -環氧乙烷（幻，2 5克甲胺（3 3 % 溶液，溶於甲醇）和20毫升乙醇之混合物回流2天，反應混合物冷卻，過濾”慮餅用乙醇洗清，在眞空下乾燥，得到4a和雙-[2-(2,7_二氯基卜2_羥基]乙基甲基胺之混合物：lH_NMR (3〇〇腿，CD% ):2 4和2 55 (兩個單锋，N-CH3,分別爲 4a 和雙-[2-(2’7-二氣 _9H_f4· 基）-焱基]乙基甲基胺）；2 6-3 〇 (⑺，CH2_N) ; 3 8和 3.9(兩個單峰，苟基的c jH) ; 5 _」(兩個雙重，。札〇）：7. l-7.7(m，芳的質子）。以下起始原料以類似方法製備見表；[) Bjj 1 - ( 9 7 - 一素 ο η Τ 1 tf ----)乙醇（4 b ): 以正- 胺代替曱胺作引發物）1h_nmr (2〇〇 mwz , 24 (請先閱讀背面之注意事項再衣1 再本頁 ϋ ϋ II —ϋ —ϋ —ϋ ϊ ^ a ϋ— ϋ β^— —ϋ n II 11 I -v-口务 i 1250141 Α7 Β7 五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CDCl3);0.9(t，3H，CHrCCC-N);1.2-1.6(m，4H，CHrCHr C-N) : 2.6-2.8 (m，3H，CH-N-CH2) : 3·1 (dd，12Hz, 3Hz，1H, CH-N) ; 3.9 (s，2H, C-9-H) ; 5.4 (dd，1H，4Hz，8Hz, CH-〇）：7.3-7.8 (m，5H)。 C)2 -正-己胺基-1-(2，7 -二氯-9 H - j - 4 基）乙醇（4 d ) ··(以正-己胺代替甲胺作引發物）(300 MNz，CDCl3);0.8(t，3H，N-C_C-C-C-C-CH3);l.l-l.3(m，6H,N- C-C-CH2CH2CH2-C) ； (1.4 m, 2H, N-C-CH2-) ； 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2) ； 2.95 (dd? 1H, CH-N) ; 3.75 (s, 2H, C-9-H) ： 5.35 (dd，1H，0-CH-) ; 7.25 (d遠程偶合，8Hz, 1Hz, C-6-H); 7.32 ’ 7·4(具有遠程偶合的兩個單峰，1反111，01-1103_ Η) : 7.5 6 (s，遠程偶合，1Η，C-8-H) ; 7.58 (d，8Hz，C-5-H)。 D ) 2-正-辛胺基_1_(2,7_二氯_9Η_芴_4基）乙醇（4e):(以正-辛胺代替甲胺作引發物）ih_N]v[r (3〇〇 Mhz，CDC13) ; 0.8 ppm (t，3H，CH3) ; 1.1-1 3 (m，10H，NCC(CH2)5 -C) ； 1.4 (m, 2H, N-C-CH2-) ； 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2 )； 3.0 (dd, 1H, CH-N) ； 3.8 (s, 2H, C-9-H) ； 5.35 (dd, 1H, 0-CH-) ;7.25 (d，遠程偶合，8Hz，1Hz，C-6-H) ; 7.58 (s，遠程偶合， 1H，C-8-H) ; 7·60 (d，8Hz，C-5-H) 〇 ^-λζίλ^ί 2 -羥基）乙氧基卜1 - ( 2，7 -二氣-9 Η -芴-4基）乙醇（4 η: (以2 - ( 2 -胺基乙氧）乙醇（瑞典，布赫，弗呂克）（Fluka， Buchs，Switzerland)代替甲胺引—發物）Ih-NMR (300 Mhz， CDC13) ; 2.0 ppm (寬，1H，OH) : 2.7-3.0 (m，4H，CH2NCH2): 3.6 (m，4H，C-CH2〇CH2-C) : 3.75 (m, 2H, CHr〇H) ; 3.85 (s， -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

η 頁I I I I訂線 1250141 A7 B7 五、發明說明（23) 2H, C-9-H) ： 5.5 (dd, in, 0-CH) ： 7.3 (dm, 1H, C-6-H) ： 7.4 和 7·)(兩個 S ’ 分別爲 1Η，C-l，3-H) ; 7.65 (分裂 S，1 Η，1

H，C-8-H) ; 7,7 (d，1H，dH) 表1 :起始原^ 結構 Tr= HV 4a CH3 Γί H 4b CH2CH2CH2CH3 4 、ci 4c CH2CH2CH2HC2CH3 包 CH2CH2CH2CH2CH2CH3 处 ch2ch2ch2ch2ch2gh2ch2ch3 4f CH2CH2-0-CH2CH2-0H 實例（終產物）（見表2 ) 置例1:.,2—:甲麼^1-「2,7-二氣-9-(4-氯苯亞曱基芴-4 -基1乙醇（5 & 從生A代替ϋ起始，以類似實例2之方法製備。兵价H:__Ν-圭勿醇 ”“ N-Desbutylbenflumetol (請先閱讀背面之注意事項再衣·1 再本頁訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丁胺基-卜..L1，L^氯- 9- (4 -氣苯亞甲基）·9Η -笏1乙生(5b) 將6.47克l_bL置於1 2 3毫升無水乙醇中，其懸浮液用4 9 8 克4 -氯苯甲醛和0.78克氫氧化鈉處理，懸浮缘在3 〇，c揽拌3 0小時。將混合物過濾、’遽餅用乙醇洗滌，在眞空下乾燥，得到N -去丁本芴醇異構物混合物⑺，z)。ih_Nmr (200 MHz, C6D6) ； 0.8 ppm (m, 3^H, CH3 ) ; 1.2 (m, 4H, N-C- CH2-CH2-C) : 2.2-2.4 (m，2H, 0-C-C-N-CH2) ; 2.4-2.6(m)和 2.75(dd) je 1 H(0-C-CH2-N) ； 5.4 (dd, 9Hz? 2.7 Hz, 1H, CH- 26- 本紙張尸、度適用中國國家標準規格（210 x 297么、釐）線 1250141 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ B7_五、發明說明（24) 〇）；7.0-8.1 (m，10H)。實例3 : 2 正-辛胺基-1 -『2，7 -二氯-9 - ( 4 -氯苯亞甲基）-9H-芴-4基1乙醇(5 q) 將4e代替4 b起始，以類似實例2之方法製備。在氧化矽膠上提純（洗脱液：甲苯/乙醇1 9:1，體積/體積），得到作爲油的標題化合物，該油離開載體時形成結晶，1H-NMR (300 MHz，CDC13) ; 0.8 ppm (t，3H，CH3) : 1.2 (s，br.，10H， N-CC-(CH2)5-C) ； 1.4 (m, 2H, N-C-CH2-) ； 1.6-2.3 (br., 2H, NH, OH) ； 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2) ： 2.95 (dd, 1H, CH-N) ’· 5.3 (m，1H, O-CH) ; 7.2-7.7 (m，10H，芳和乙烯的 CH)。實例4 : 2 - f 2 - ( 2 -羥基）乙氧基1乙胺基-2，7 -二氯-9 -(4 -氯苯亞甲基）-9H -芴-4基1乙醇（5Π 以4 f代替4 b起始，用類似實例2方法製備：標題化合物 (矽膠柱上色譜後得到，洗脱液：甲苯/乙醇9 : 1，體積/體積；iH-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.5-2.2 ppm (br.，3H，OH， NH) ； 2.5-3.0 (m, 4H, CH2-N-CH2) ： 3.5 (m, 4H, CH2-0-CH2 )-3.7 (m, 2H, CH3-OH) ： 5.4 (d, br., 1H, Ar-CH-O) ； 7.3-7.8 (m，10H，芳和乙烯的CH)。實例5 : 2 -正-戊胺基-1 -『2，7 -二氯-9 - ( 4 -氣苯亞甲基）-9 Η -芴-4基1乙醇（5 c ) 將0.76克2 . 7 -二氯-9-(4 -氣苯亞甲基）芴-4-環氧乙烷、 0.77克正-戊胺和7克2 -丙醇之異合物回流2 6小時。使混合物冷卻，於室溫另外攪拌2天，將產物過濾，用2 -丙醇清洗，在眞空下乾燥；1H-NMR (300 MHz，CDC13 ) : 0.8 -27- (請先閱讀背面之注意事項再衣·1 再本頁訂---- 線；本纸張尺度这用中S國家標進（CNS)A4蜆格G10 X 297公a ) 1250141 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（26) 功效比較：及研先進行於靠近泰國西北麥安瑪省（的麥洪森（Mae Hong Son )。供研究使用的惡性瘧原蟲分離種群來自有臨床瘧疾表現及參加VBC單位#8瘧疾診所（VBC Unit #8 Malaria Clinic )或麥洪森區醫院（district hospital in Mae Hong Son)的診斷及治療的病人。效力檢驗用穿刺手指獲知的血樣冗成，根據世界衛生標準組織微檢方法（WH〇 Standard Microtest Method)研究對裂殖體成熟的抑制，見成恩道夫（Wernsdorfer，W.H·)和培恩（payne，D.)(1 988)，藥物敏感度檢驗；威恩道夫和格里格（McGregor，I. A.)編著’癔疾.癌疾學原理及應用（Malaria: Principles and Practice of Malariology )，愛丁堡，邱吉爾菜英東（churchil Livingstone，Edinburgh)。檢驗以本芴醇和n -去丁芴醇平行進行，其在血介質混合物（BMM )中之濃度介於3和3000 毫微莫耳之間，使用原料來自世界衛生組織區域公室西太平洋馬尼拉區（WHO Regional Office for the Western Pacific， Manila)提供的界衛生組織標準檢驗用品（WHO Standard Test Kit)，但預量微效價平皿除外，其係由奥地利維也納大學特殊預防和治療藥品研究實驗室製備（Instiute of Specific Prophylaxis and Tropical Medicine, Univerity of Vienna, Austria)。培育前用世界衛生組織標準方:法（WHO Standard Method ) 之步骤測定血内瘧原蟲（WHO (1 991)，基礎瘧疾顯微鏡檢查法第I部份；WHO，維也納）。裂殖體效價用威恩道夫 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁)

^ 0 —II 線i 1250141 A7 B7 五、發明說明（27) 和培恩（1 998)所述之方法測量（見上）。對數據的統計學分析系根據1 〇 g -濃度/響應的概率分析進行（藥理實驗雜誌89，99-1 13, (1949)理費和威科森）（Litchfield & Wilcoxon (1949) ’ J. Exp. Pharmacol. 89, 99-113 )。該方法係根據最小二乘法步驟，爲劑量-響應研究分析取可廣泛接受之方法。該方法適用計算機作數據處理（威恩道夫，Mitteilungen der 0sterreichischen

Gesellschaft fUr Tropenmedizin und Parasitologie 17，211- 228 ” 結果: 對5 8組惡性瘧原蟲（鐮狀瘧原蟲）分離種群研究顯示，在本芴醇濃度高於3 0 0毫微莫耳/升時，沒有裂殖體成熟，絕大多數分離種群（97%)被完全抑制。在1去丁本* 濃度爲3 0 〇毫微莫耳/升時，分離刀衿熟，即使在1〇〇毫微莫耳/升1去丁本苟醇濃度日寺，^ 多數分種群也被完全抑制。 ’ 、·、巴大本芴醇的響應參數列在表3中，N _ 數列在表4中。異質性（不均勾性）的❻_勿醇的響應參據與回歸線具有可接受的— 、Α π，硯察到的數界限（9 5 % )。吓現了相當窄的置信分離種群對本芴醇或Ν… 丄異，例如本芴醇的EC%爲24.料毫微莫耳、敏感度存在差未給活性物質之對照組產旲./斤（讀劑量相對於庄王：)〇 %抑制 ' £^5〇爲4.36毫微莫耳/升。類似如，〜·去丁本芴醇的物質之對照組產生9 9 %抑制） EC"(相對於未給活性馬对非-免疫人群臨床敦力 30- 本紙張尺度適用中國涵票準(CNS)A4 ^ ~ 。97公爱） (請先閱讀背面之注意事項再衣—— 再Wlir本頁)

ϋ ·ϋ 1 11 Hal tmmmmmm I 、I i^i immmm amt tmmmm 11 ^^1 —ϋ I i- 兮口 is I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250141

五、發明說明（28 的重要指數，本芴醇EC ί^7ΐ ^，丁本笏J .)9笔微莫耳/升）約爲η -去丁本㈣ec99 ( 45.7m微莫耳/升）的8倍。根據理費和威科林方法驗誤差範圍内，因爲斜率二…

-1 484Q^ , ^ —5.608j)吓大於功率因數（fPR 意義上非常重IT和η-去丁本㈣之間的功效差異在統計檢驗58組EC5〇的相關性，其相關系數爲ο.· 往果具有重要意義&<〇·〇〇_)。此亦可應用到5 「口 (相關系數 0.6768，ρ<0·_〇1)。、' 表3 :本芴醇對體外惡性癔原蟲之濃度-抑制效果 (請先閱讀背面之注咅？事項本頁)

裂殖體成熟% 7.U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性物質濃度（毫微莫耳/升) 1.0

η二58 ; a=2.2678 ; b=0.8548 : r=0.9739 ;义2 = 5.650〇 S = 3.2009 ; A二 1.2922 ; K=6 ; N’ = 116 ; R=333.3333333 fs = 1.2193 ; fFr5〇 = l.3488 ; fEC99 = l.7399 EC50 :平均値= 24.4427 (95%的置信界限：低値18.i2 r :高 Ί-6 線H· 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 1250141 A7 B7 五、發明說明（ 29 値32.9685) EC99 :平均値= 371.5908 (95❶/〇的置信界限；低值213.57〇3 高値 646.5307) y = 0.0997 + 1.8487 : R2= 0.534 表4 : N -去丁本芴醇對體外惡性原性蟲之濃度-抑制效果活性物質濃度（毫微莫耳/升） ^___ 裂殖體成熟抑制0/。 3.0 36.53^^^~〜 10.0 -^~^一 77.40 30.3 〜^'—---- 98.60 100.0 99.85 300.0 100.00 1000.0 --- ' ---^- 100.00 3000.0 100.00 n=58 ： a=3.543 1 ^ b = 0.9897 ； r=0.9941 ; x2=〇.6368 (請先閱讀背面之注意事項裝---- 本頁) ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S = 2.73l5;A=1.2727;K = 5;N，= ll6:R=l〇〇 fs=M962 ： fEC5〇=i.2949 ； f EC99== 1 *63 88 EC5〇:平均値= 4.3583 (95%的置信界限：低値3.3658 ;高値 5.6436 ) EC99 :平均値= 45.7213 (95 %的置信界限：低値27.8989 :高値 74.9291 ) y = 〇.〇806x + 5.3769 ; R2二 0.4581 其顯示，以本芴醇脱烷基生成N -去丁基本芴醇，製造出—種具有明顯顯著優良活性之化合物。 32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 1250141 A7 _B7五、發明說明（3Q) 實例7 :片劑將活性物質本芴醇過篩（6 0目篩），混合後，押製成具有下列組分的片劑：去丁基本芴醇 120毫克微晶纖維素 100毫克玉米澱粉 160毫克羧甲基澱粉鈉 12毫克高分散二氧化矽 3毫克硬脂酸鎂 5毫克總計 400毫克 (請先閱讀背面之注意事項裝·-- 本頁) 訂. ，線^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 x 297公釐） I申請日翔「瓦7 /3· ί i f 號 I 88110752

中文說明書修正頁(89年11月）颠兔 \(灯7CZfi7iL (以上各襴由本局填註）發明新型專利説明書發明一、U名稱新型中文本芴醇衍生物英文 MBENFLUMENTOL DERIVATIVESM 姓名 1. 湯姆士艾爾梅丁哲 2. 華瑟赫爾慕翁士多佛國籍 1.2.均德國一發明一、創作住、居所 1. 德國史戴恩市史洛斯路32/7號 2. 奥地利維也納市葛納赫路8號姓名 (名稱）瑞士商諾華公司國籍瑞士三、申請人住、居所 (事務所）瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號代表人 1.漢斯魯道夫豪斯姓名 2.尼可拉寇可 -1 - 訂線本纸張尺度適用中國國家標準（C\S ) A4規格（210X 297公釐）裝

1250141 110752號專利申請案中文說明書修正頁(89年11月）五、發明説明（5 ) 以上的鹵為氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基（特別是c6-c14芳基，尤其是芴基、莕基或苯基）可為非取代基，或經1個或多個取代基取代，該取代基選自下列各基團，包括I#，尤其是氯；羥基；經取代的羥基，特別是低級烷醯氧基、苯基-低級烷氧基或低級烷氧基；胺基；單取代或二取代胺基，尤其是經低級烷醯基、苯基-低級烷基或低級烷胺基取代的單取代或雙取代胺基；低級烷基；經取代的低級烷基，如苯基-低級烷基、鹵-低級烷基、腈基-低級烷基、胺基甲醯基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基或苯基-低級烷氧羰基-低級烷基取代的低級烷基；苯基；莕基；羧基；酯化的羧基，如低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧羰基或苯氧羰基、脒基、腈基、硝基和橫基。苯基較佳為4 -氯苯基。鹽主要為式I化合物在醫藥上可接受的鹽。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此鹽（如酸加成鹽）較佳自具有驗性氮原子之式I化合物與有機酸或無機酸製成。適合的無機酸為，i酸，如鹽酸；硫酸；或磷酸。適合的有機酸如羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如，乙酸、羥基乙酸、乳酸（2 -羥基丙酸）、富馬酸（反丁烯二酸）、琥珀酸（丁二酸）、己二酸、蘋果酸 (羥基丁二酸）、酒石酸（2，3 -二羥基丁二酸）、檸檬酸、葡糖二酸、半乳酸二酸（黏酸）、胺基酸（如谷胺酸、天冬胺酸）、馬來酸（順丁烯二酸）、羥基馬來酸、苯甲酸、苯基乙酸、甲磺酸或乙磺酸、2 -羧基乙磺酸、乙烷-1，2 -二磺酸，苯磺酸、2 -莕磺酸、1，5 -莕二磺酸、2 -或3 -或4 -甲 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 125簡 110752號專利申請案中文說明書替換頁(94年5月） A7 B7 五、發明説明（25 ) PPm (t，3H，CH3) ; 1.2 (m，4H，0-C-C-CH2CHrC) ; 1.4 (m， 2H，〇-C-CHrCCC) ; 1.6-2.4 (Br·，2H，NH，OH) ; 2.5-2.7 (m， 3H，CH-N-CH2) ; 3.0 (dd，1H，CH-N) ; 5.3 (dd，1H，O-CH); 7.2-7.7 (m，10H，芳和乙烯的 ch)。起始原料係如下製備： -二氯-9 - ( 4 -氰1亞甲某、笏-4 _瑷氮己虼2 : 將20克2，7 -二氯芴-4-環氧乙烷、17.7克4 -氯苯甲醛、 5 0 0晕升乙醇和27.5克氳氧化鈉之混合物在2 5 °C攪拌1 8小時（開始在冷卻下）。過濾得到黃色固體物質，用水洗滌，如此獲得標題化合物。iH-NMR (300 MHz，CDC13 ):2.8和 3.4 (td，t 分別為 1 Η，環氧乙烷 _ch20-) ; 4.4 (br·，s，1H， Ar-CH(-C)-O) ; 7.3-7.8 (m，l〇H，芳和乙烯的 CH，包括 C6H4-C1 的 7.5ppm 處 br.s)。表2 :實例 R= H0V^n^r 5a CH3 5b CH2CH2CH2CH3 α/ΟγΟ-α 5c CH2CH2CH2CH2CH3 發 ch2ch2ch2ch2ch2ch3 Spi 包 ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3 5f ch2ch2-o-ch2ch2-oh · 5 6 :主芴醇（2 -(二-正-丁胺基1 - r 2 · 7 -二氪-9 - ( 4 -氰亞甲基）-9H -芴-4-基1乙醇和N -去丁本笏醢二^基）-1-「2,7-二氯-9“4-氛笨亞甲基）-9»[-芴基1-广 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims

1250141 第〇88ΐί〇752號專利申請案中文申请專利範圍替換本(94年5月）

申請專利範圍 1· 一種式I化合物或其鹽

NH X 其中R為cvc8 基，其係非取代或由經基或經基低碳燒氧基單-取代，該取代基係非連結燒基的第丨位置，及X 為商车基。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽，其中尺為 Crq烷基，尤其是甲基，正-丁基，第二_丁基，正-戊基或正-辛基，X為4-氯苯基。 3·根據申請專利範圍第丨項之式j化合物或其鹽，其中r為正-丁基，X為4·氯苯基。 4· 一種用於對抗原蟲或吸蟲之醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式j化合物或其鹽作為有效成分，與至少一種醫藥上可接受之載劑。 5·根據申請專利範圍第i項之式I化合物或其鹽，係用於製造供預防或治療處理原蟲或吸蟲疾病用之醫藥調配物。 6· —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽之方法，其包括， a)將式II化合物 59034-940517.1：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1250141

8 8 8 8 A B c D

NH 其中R如申請專利範圍第〗項中對式〗化合物所界定式III之醛縮合， 1 OHC, X III 或其中x如申請專利範圍第1項中對式I化合物所界定 b )將式V之胺 R-NH 2 V 其中R如申請專利範圍中對式J化合物所界定，加入式 I V之環氧乙烷

CI 其中X如申請專利範圍中對式I化合物所界定，其中’如果必要，可以保護形式存在一些游離的官能團’遠游離官能團係存在於方法a)下的式j〗之引發物中’或存在於方法B )下式I v和/或式V之引發物中（假定不參加反應），且將存在的保護基團除去； 59034-940517. IXX' -2- 1250141 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍若需要，使自a)或b)所述步驟得到的游離式I化合物反應，生成它的鹽；或者使生成的式I化合物之鹽反應，生成游離的式I化合物或式I化合物的另一種鹽，或者，將作為異構混合物存在的式I化合物分離成異構物。 59034-940517. !X)C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)