TW200528419A - Benflumentol derivatives - Google Patents

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Walther Helmut Wernsdorfer
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Description

200528419 、 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-取代的? H公装 乂 的 2_胺基-h[2,7-二氯-9-(芳基)_9Η_ 芴基]乙醇,製備此等化人 σ物、新中間產物、醫藥製劑和包 括此荨化合物的固定哎 飞了變組合之方法,用此等化合物(單 獨,固定或自由組合;)和/或έ人、、Λ $、、且口,口療或預防處理疾病,或製 備樂物製劑,以及以此等化八 化&物或組合物給藥治療或預防 處理溫血動物之方法。 【先前技術】 寄生性疾病’尤其是原蟲(如癦疾,病原體:癌原蟲)或 吸蟲(血吸蟲病,如泌尿血吸蟲病,由血吸蟲導致,典型由 埃及血吸蟲導致)導致的疾病,構成了疾病的相當比例,特 別疋在發展中國家。癔疾,由按蚊傳播及瘧原蟲屬原蟲引 起,每年約有1億人發病,其中約丨百萬人死亡。其區別分 為,惡性瘧疾(由惡性瘧原蟲引起)、間日瘧(由間日瘧原蟲 或卵形瘧原蟲引起)和三日瘧(由三日瘧原蟲引起)。惡性瘧 疾為該疾病的最嚴重類型。 本知醇(Benflumetol)(亦稱為魯米芬星(iumefantrine)),一 種具有下式之化合物,
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(本芴辟). 該化合物與蒿甲_正處於臨床開發的高深階段,其中蒿 甲鱗(見歐洲專利第G 5⑼823號)-天然物質青蒿素的倍半益 内酉曰衍生物,其名稱為[3R_(3a,5αβ,6β,8αβ,9α,1〇α, 叫,-12咐.十氫_1()_甲氧基_3,6,9_4基-3,12_環氧」瓜 外匕南基⑹办:^-苯耕地奥西平㈣奥西平^土㈣細)。 由於耐抗現象的發生,所以仍然急需發現新型化合物, 有效地對抗癔疾和顯示最小毒性。 有效對抗瘧疾物質的半衰期差異,意味著應更進一步製 造與已確定抗瘧疾物質藥代動力學特性不同的化合物。 如’乳4具有很長的半衰期,蒿甲鱗的半衰期相當短(在血 漿中2小時),而本芴醇對於病人具有天的血漿半衰期。 本苟醇的溶解性並非良好,而且在與高脂肪含量食物— 起服用時,其吸收較不含該脂肪性食物高16倍,因此劑量 不能最佳控制。 現在出乎意料地發現了一類新型化合物,該化合物有多 種優良特性,滿足-種或多種上述需要,尤其用於治療嚴 重的癔疾病例或作相應的預防,或者用於廣泛意義的血吸 蟲病’防止或處理潛在的多抗元癔疾;而新型醫藥配方及 改良藥代動力學’尤其表現了極佳的對抗瘧原蟲效果。
O:\100\101914.DOC 200528419 【發明内容】 本發明係關於一種式I之化合物或其鹽,
其中R為非取代或經一個或多個極性取代基取代的烷 土非取代或經一個或多個極性取代基取代的烯基,χ為芳 基。 、 除非另外指明, 範圍内具有如下含 上文或下文使用的一 義·· 般術語在本文揭示 字首低級代表具有上至7及包括最大值7的基,尤其是 上至4及包括最多4個碳原子的基,討論基可為線形,或具 有一個或多個分枝。 八 其化合物、鹽及類似物的複數形式,亦可指單個的化人 物、鹽或類似物。 ° 不對稱碳原子可以(R),⑻部,s)組態,較佳以⑻-或 ^存^雙㈣環上棘代基可以表現為順式或 因此,該化合物可表現為異構體之混合物 :鼻較佳表現為對映異構物'純非對映異構物。尤 :是式1化合物_型或㉘’其有關式!中的C-OH係作為對 映異構混合物存在(特収外料化合物)。對映異構物=
O:\IOO\101914.DOC 200528419 型和純Z型亦很重要。 烧基可以為单個或多個分枝的取代基或直鍵取代基;垸 基較佳具有多至1 〇個碳原子,尤其是多至8個碳原子,特別 是低級烷基,更可以為C卜C4烷基,例如正—丁基、第二_ 丁基、第三·丁基、正-丙基、異丙基、乙基或甲基,或者辛 基,如正-辛基。使用正-丁基和第二-丁基尤佳。 可以極性基取代的多至8個碳原子的烷基(尤其是較低烷 基,較佳為正-丁基或第二·丁基)係以!個或多個(尤用多至3 個極性取代基)取代基取代,該取代基選自胺基、N_低級烷 胺基、N,N-二-低級烷胺基、羥基、羥基-低級烷氧基(如2_ 每基乙氧基)、經基-低級烧氧基_低級烧氧基(如2_(2_經基乙 氧基)乙氧基)、羧基、脒基和胍基組成之群,尤其選用胺基、 經基和脈基。如果另出現不穩定化合物,該取代基較佳不 連在1-碳原子上(將R連到式I的氮上)。 具有多至8個碳原子的烯基較佳為具有3至7個碳原子的 低級烷基,尤其是具有3或4個碳原子,其中結合式j中氮的 碳原子不能形成雙鍵(雙鍵只於2位或更高位,否則該化合 物不穩定)。 以極性基取代且具有多至8個碳原子的烯基(尤其是 C3-C7低級烯基)係以1個或多個(尤其是3個)極性取代基取 代,該取代基選自胺基、N-低級烷基、N,N_:_低級·烷胺 基、羥基、羧基、脒基和胍基組成之群,尤其是胺基、羥 基和胍基,如果是羥基、胺基、低級烷胺基和胍基,該取 代基不能連接經雙鍵連結分子基團的碳原子。如果出現不
O:\100\101914.DOC 200528419 穩定化合物,該取代基較佳不另外連在丨_碳原子上(在式j 中將R連到氮的碳原子),經常是具有羥基、胺基和胍基的 情況。 以上的鹵為氟、氣、溴或碘,尤其是氟、氯或溴。 芳基(特別是c6-c14芳基,尤其是芴基、萘基或苯基)可 為非取代基,或經1個或多個取代基取代,該取代基選自下 列各基團,包括函,尤其是氣;羥基;經取代的羥基,特 別是低級烷醯氧基、苯基-低級烷氧基或低級烷氧基;胺 基,單取代或二取代胺基,尤其是經低級烷醯基、苯基_低 級烧基或低級貌胺基取代的單取代或雙取代胺基;低級烷 基,經取代的低級烷基,如苯基_低級烷基、鹵_低級烷基、 腈基-低級烷基、胺基甲醯基-低級烷基、羧基_低級烷基、 低級烧氧羰基-低級烷基或苯基_低級烷氧羰基-低級烷基取 代的低級烷基;苯基;萘基;羧基;酯化的羧基,如低級 烧氧羰基、苯基-低級烷氧羰基或苯氧羰基、脒基、腈基、 硝基和磺基。苯基較佳為4-氯苯基。 鹽主要為式I化合物在醫藥上可接受的鹽。 此鹽(如酸加成鹽)較佳自具有鹼性氮原子之式〗化合物與 有機酸或無機酸製成。適合的無機酸為,鹵酸,如鹽酸; 硫酸;或磷酸。適合的有機酸如羧酸、膦酸、磺酸或胺基 磺酸,例如,乙酸、羥基乙酸、乳酸(2_羥基丙酸)、富馬酸 (反丁烯二酸)、琥珀酸(丁二酸)、己二酸、蘋果酸(羥基丁 二酸)、酒石酸(2,3-二羥基丁二酸)、檸檬酸、葡糖二酸、 半乳酸二酸(黏酸)、胺基酸(如谷胺酸、天冬胺酸)、馬來酸 O:\IOO\101914.DOC -9- 200528419 (順丁烯二酸)、羥基馬來酸、苯曱酸、苯基乙酸、曱磺酸或 乙磺酸、2-羧基乙磺酸、乙烷4,2-二磺酸,苯磺酸、2-莕 石黃酸、1,5-莕二磺酸、2-或3-或4-曱基苯磺酸、N-環己基胺 基磺酸、N-曱基或N-乙基或N-丙基胺基磺酸,或其它有機 質子酸,如抗壞血酸。 如存在負電荷基團(如羥基),鹽亦可用鹼生成,如金屬 鹽或銨鹽,例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈉、鉀、鎂或鈣鹽), 或與氨或適當的有機胺形成的銨鹽,胺如第三單胺(如三乙 胺或三(2-羥乙基)胺,或雜環鹼(如N—乙基六氫吡啶或N,N,_ 一甲基六氣p比嗔)。 如果同一分子中存在鹼性基團和酸性基團,式〗之化合物 亦可形成内鹽。 為了分離或提純,亦可使用醫藥上不可接受的鹽,如苦 味酸鹽或迥氯酸鹽’只有藥物上可接受有鹽或游離化合物
(如偶然以藥物製劑形式出現)可起到治療作用,且較佳使用 此等化合物。 议住便用 广新化曰物的游離形式或鹽形式(包括用 鹽,如提純或馨定新化合物)關 直的 物的任何參考亦可用於參考對應的鹽。上下文心離化合 式ί之化合物顯示了有益的藥理性質 (如癦原蟲)及吸蟲(如血 .....對抗原蟲 力(尤其是對抗惡性癔原蟲)二:戶=力。對抗瘧原蟲的效 實例6所述方法測定。 據本文之方法測定,如根據 式I化合物按大小數值次序顯示了其抑制常數:
O.MOO\I019M.DOC 200528419 、 -EC5〇(/辰度顯不對控制未給出活性物質對照的一半最大 抑制效力)1至200毫微莫耳/升,較佳丨至2〇毫微莫耳/升。 •ec9m濃度顯示對控制未給活性㈣對照的99%最大抑 制劑力)· 10至1000:¾微莫耳/升,較佳1〇至1〇〇毫微莫耳/ 升。 這種惡性癔原A料模具有針對惡性遽$臨床效力的高 預見值。 馨本發明亦關於式I通式之化合物或鹽與一種或多種其它 藥物活性物質組合,尤其是與一種或多種其它顯示抗原蟲 活性化合物之組合,例如奎寧(金鷄納鹼),喳啉曱醇[如甲 氟4 (mefloquine)=(商標)®Lariam]、菲甲醇[如氣氟菲醇 (halofantrine)]、4_胺基喳啉[如氣喳啉(chl〇rquine)或胺酚喳 4 (amodiaquine)]、8-胺基喳啉[如撲瘧喳(pamaquine)或伯胺 口奎琳(primaquine)]、卩「σ定(acridine)[如阿的平(quinacrine)]、 唯、咬[如一氣蝶酸(dihydropteric acid)或二氫葉酸 # (dihydrofolic acid)]、乙胺嘧啶衍生物[如乙胺嘧啶 (Pyrimethamine)或甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)]、對胺基苯 石頁醯胺[如石黃胺鄰二甲氧π密η定(sulfad〇Xine)( = Fanasil)]、雙胍 [如氣脈(chloroguanide)]、二敷三唤(dihydrotriazine) [如環氯胍(cycloguanil)]、颯[如胺苯颯(dapsone)]、本芴 醇或其類似物,特別是苦艾内酯(artemisin)或苦艾内酯衍生 物,尤其是蒿甲驗(=[31^(33,5313,61),881),92,10&,1213, -12aR)]-十氫-10-曱氧基_3,6,9_二甲基-3,12-環氧-1211-吡喃 基[4,3-j]-l,2-苯耕地奥西平];或其鹽,如果有至少一個成 O:\10OMO1914.DOC -11 - 200528419 ^ 鹽基團存在。 本發明亦關於一種製品,其(用品部分)包括:⑷— =活性物質或其鹽,及(b)其它活性成分,即—種或多種其 匕活性物質(或其鹽’但其條件限制存在至少—個形成鹽的 基團),特別是一種或多種具有抗原蟲活性的其它化合:, 例如斤奎寧”奎啦、曱醇(如甲氣如(商標)@l油爪)、菲甲醇 (如氯說菲醇)、4_胺基料(如氣料或胺&胺基 • 喳啉(如撲癔喳或伯胺喳啉)、吖啶(如阿的平)、嘧啶(如: ,蝶酸或二氫葉酸)、乙胺嘧啶衍生物(如乙胺嘧啶或甲氧苄 胺嘧啶)、對胺基苯磺醯胺[如磺胺鄰二甲氧嘧= ㈣nasil)]、雙胍(如氣胍)、二氫三嗔(如環氣胍)、職(如胺 苯颯)、本苟醇或其類似物,特別是苦艾内醋或苦艾内叶 生物,尤其是蒿甲醚(=[3R_(3a,5ab,6b,8ab,9a i〇^ m12aR)]_十氫魯曱氧基_3,m.三甲基·3,i2環氧·咖 咐喃基[4,3_j]_ 1,2·苯耕地奥西平),或各個鹽(其條件限制至 # 少存在一個形成鹽的基團),以不存在或存在-種或多種醫 樂上可接受載劑材料的混合製品,同時或不同時間以對况 血動物給藥時,特別是人類,尤其是時間錯開用藥法紙: 時’ a和b給藥組合與單獨成分給藥比較,其對抗疾病的户 療效力有相互加強的作用。單個活性物質或固定组合配方 對應於’’藥物配方”的陳述。 對於後文提到的式I化合物較佳基團,自前文敘述一般界 定的取代基可合理使用’例如’以更明確的界定或具^較 佳的特徵界定義代替-般界定;在各情況下,較佳使用^ O.MOO\101914.DOC -12-
200528419 文較佳的示例界定。 較佳使用式I化合物或其鹽,其R為非取代低級烷基,或 經單-或二-或三-取代的低級烷基,該取代基選自胺基、經 基和胍基,且非結合於烷基的1位,X為鹵苯基,特別是4_ 氣苯基。 優先使用之式I化合物或其鹽,其R為低級烷基,特別是 正-丁基或第二-基,X為4-氣苯基。 更佳使用之式I化合物或其鹽,其R為丁基,特別是正_ 丁 基或第二·丁基,X為4-氣苯基。 最佳使用之式I化合物或其鹽,其R為正_丁基,又為4-氣 苯基。 / 本發明尤其關於實例中描述之化合物及方法,以及藥物 組合物及其製備方法。 本發明更尤其關於式!化合物,特別是前文界定較佳使用 的式I化合物,且主要以純態形式存在。 【實施方式】 製備方法 最=之Γ合物或其鹽可按照已知之方法製備,但該方法為 最新方法(由於該式1化合物的新賴性),尤其通過: (a)
O:\100\101914.DOC -13- 200528419 使式π之化合物(其中尺如式丨化合物之界定)與式ΠΙ之醛
OHC 、 Ο") (其中X如式I化合物之界定)縮合,或者 (b)
乂 iv式之環氧乙烧(其中X如式I化合物所界定)加到式v 之胺(其中R如式I化合物所界定), R-NH2 (V) 其中,如果必要,可以保護形式存在游離官能團,該游 離官能團存在於式II引發物(方法3中)或存在於式以和/或 式V引發物(方法b)中)(假定不參加反應),且將所有的保護 基團除去。 若需要,使自a)或b)所涉步驟製得的式R游離化合物反 應生成自身的鹽,或使式j化合物的生成鹽反應,生成式工 之游離化合物或式I化合物的其它鹽,或者將作為異構混合 物存在的I化合物分離為異構物。 較佳方法步驟詳述: O:\IOO\I019M.DOC -14- 200528419 該反應較佳在鹼存在下發生,例如驗性金屬氯氧 化物(尤其是鹼金屬氫氧化物,較佳用氫氧化鈉),尤其介於 〇°c和反應混合物回流溫度下發生,特別是在約2〇它至4〇 °c,且發生於適用的溶劑中,例如無水醇(如乙醇 友法b)該反應在適當的溶劑中發生,例如醇(如乙醇或較 佳使用2·丙醇)’尤其發生於高溫,如在25t及反應混合物 的回流溫度之間,特別是在回流溫度。 保護基困 如果需要一種或多種其它官能團(如羥基、羥基、胺基或 巯基)以保護形式存在於式„化合物或以和/或式V之化合物 中,由於已假定其不參加反應,通常在合成中加入一種或 夕種此類保護基團,保護基團可已經存在於前體中,且應 使該官能團不發生不需要的副反應,如醯化反應、醚化反 應、酯化反應、氧化反應、溶媒化反應及類似反應。保護 基團可已經存在於前體中,且應使官能團不發生不需要的 副反應,如醯化、醚化、酯化、氧化、溶媒化等。保護基 團的特徵為,在不發生不需要的副反應同時,很容易地經 溶媒化、還原、光解方法除去,或經酶的活性除去(如在類 似於生理條件下除去),而且不存地於終產物中。熟諳此藝 者可知(或很容易地確定),該保護基團適合於上文及下文提 到的反應。 以保護基團保護官能團,保護官能團及其裂解反應描述 於文獻著作中,如J.RW· Mc0mie所著,,,有機化學保護基團
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"(’’Protective Group in Organic Chemistry’’),普萊納(Plenum) 出版社,倫敦和紐約1973 ; T.W. Greene所著n有機合成保護 基團 ’’('’Protective Groups in Organic Synthesis,,威利 (Wiley),紐約1981 ;在”肽’’中,第3卷(編著E. Gross和J. Meienhofer),學院(Academic)出版社,倫敦和紐約1981 ;" 有機化學原理 ’’(Methoden der organischen Chemie’’)(Methods of organic chemistry),赫班威爾(Houben Weyl) ’第4版’ 15卷/1 ’喬治悉密沃拉格(Georg Thiemie Verlag),斯圖加特(Stuttgart) 1974 ; H.-D Jakubke 和 Η. Jescheit的 π胺基酸,肤,蛋白質"(Aminosauren,Peptide, Poteine’’)("Amino acids,peptides,proteins),沃拉格飢密 (Verlag Chemie),維因漢(Weinheim),迪費畢奇(Deerfield Beach)和拜賽(Basel) 1982 ;以及Jochen Lehmann 的"碳水化 合物化學:單糖和衍生物n(nChemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate,r)(Chemistry of carbohydrate · monosacharides and derivatives),杳治悉密沃拉格,斯圖加 特1974 。 保護基團並非所需式I終產物之組成,一般為羧基,胺基 和/或經基保護基,且以已知方法除去,如溶劑化(尤其是水 解、醇解或酸解)或還原(尤其是氫解或其它還原方法)以及 光解,可應用於漸進步驟或同時發生,亦可使用酶催方法。 除去保護基之方法描述於上文提到的參考著作π保護基”部 分。 進一步製造方法 O:\100\101914.DOC -16- 200528419 立體異構混合物(如非對映異構物混合物)可經適當的分 離方法以已知方式分離成其對應的異構物。例如,非對映 異構混合物可經分步結晶法、色譜法和/或溶劑分配法分離 為早個非對映異構物。此種分離可發生於某—起始化合 物,或以幻化合物自身分離。對映異構物可通過生成非對 映異構物鹽分離,例如對映異構物_純對掌性(手性)酸生成 鹽’或者藉且助於色譜法,例如用肌c (高壓液相色譜或
南效液相色譜)法,使用具有對掌性配位體之色譜底物。 具有成鹽基團的式!化合物之鹽可用已知方法曰製備。例 如,式I化合物之加成鹽可通過用酸處理或用適當的陰離子 交換反應劑處理獲得。 鹽可以常用方法反應生成游離化合物,如以適當的鹼性 反應劑處理,如驗金屬的碳酸鹽、石炭酸氫鹽或氯氧化物(如 碳酸鉀或氫氧化鈉);或者轉化成其它鹽(而不是來自適當溶 劑的原始酸加成),例如在酸與陰離子存在下從溶液中結
一般製造條件 所有製造步驟可在已知反應條件下完成,較佳在前述特 定條件下完成,其中缺少或存在對所用反應劑不起反應而 且能夠將反應劑溶解之溶劑成稀釋劑,缺少或存在獨媒、 縮合劑或中和劑,依反應和/或反應劑類型在低溫、常溫或 高溫下進行,例如在-l〇〇°C至約l9(rc範圍内,較佳自約 C至約150 C,例如在-80°C至-6(TC、室溫、_2〇°C至40°C或 所用溶劑沸點下進行,如果需要,在壓力和/或惰性氣氛(如 O:\100\101914.DOC -17 - 200528419 氬氣和氮氣)下進行,可以在大氣壓力或密閉容器中。 如果化合物含有成鹽基團’則可使用所有起始化合物的 -口中間體。此類化合物反應㈣也可有鹽存在,但其條 件限制為反應不受干擾。 〃 在各個反應階段,發生的異構混合物可分離成單獨的里 ,順映異構物或對映異構物)或分離成異構物之混 都外消旋化合物或非對映異構混合物),如"
造方法,f所述。 除非所述方法中另外指明,適於反應的溶劑可選自,例 如水;酉旨,如低級烧酸·低級醋(如二乙基乙酸醋);環驗, 如四氫吱喃;醇;如甲醇、乙醇或卜丙醇或2_丙醇;腊,如 乙腈;醯胺’如N,N-二甲基甲醯胺;驗,如氮雜環驗㈣ 咬);或這些溶劑的混合物,或水溶液。此類溶劑亦可應用 於處理中,如通過色譜法或分配法。 w 本發明還敘述了製造形式,其中一種形式為,用某一段 得到的化合物作中間體起始,再進行未完成步驟,或者在 任-階段將製程中斷,或在反應條件下生成起始原料,或 以反應衍生物或鹽的形式使用該起始原料,或者製造經本 發明之方法處理方法獲得的化合物,且將該化合物原地處 理’在較佳具體實施财,#係起始於上文所述的較佳化 合物生成的起始原料。 式I之化合物(包括它們的鹽)亦可以水合物形式得到,或 者匕們的結晶可包括結晶使用的溶劑(以溶合物存在)。 在較佳具體實施例中,式I之化合物係按照實例中說明之
O:\100\10I9I4.DOC -18- 200528419 方法及方法步驟製備。 用式I之化合物製造藥物組合物及其製劑 本叙明亦關於藥物组合物,該組合 的式1之化合物,可特別用於治療和預防發明:ίΓ4“ 产十丄π + 來々了貝丨万知明月景中限定的 = 感染或吸蟲感染’主要為癔疾,尤 :疾:佳用組合物對溫血動物(尤其是人)經腸給藥,如 肉^直腸或口服給藥,以及不經腸給藥,如靜脈給藥、 肌㈣樂或皮下給藥。該組合包含活性成分,或結合一種 或夕種醫樂上可接受之載劑。活性成分的劑量取決於待治 療的疾病和疾病種類、時期、體重、個人條件、個人藥: 動力學數據及給藥方式。 ” 本發明亦關於用於預防或治療控制人或動物之醫藥組合 物、其製備過程(尤其是m疾的組合物)、預防或治療^ 理前述(尤其在以前段落)疾病之方法,主要用於廬疾,尤: 是惡性瘧疾。本發明尚關於處理及使用式丨化合物製備 I化合物活性組分(活性成分)之製劑。 包含式I化合物或醫藥上可接受鹽(如果有成鹽基團存在) 與至少一種醫藥上可接受載劑之醫藥組合物,可以預防或 治療的有效量給予患原蟲或吸蟲感染的溫血動物(特別是 人),尤其是瘧疾(惡性瘧疾)。 藥物組合物包含約1%至約95%的活性成分,單劑量給藥 形式較佳包含約10%至約90%的活性成分,而非單劑量_藥 形式較佳包含約5%至約20%的活性成分。單元劑量形式如 包衣片和非包衣片、安瓿、管形瓶(vial)、栓或膠囊。复— 六'匕 O:\100\101914.DOC -19- 200528419 、滴劑、喷 1.0克活性成 用藥形式如軟膏、乳膏、糊 霧劑及分散液等。例如,膠囊含約〇〇5克至約 分0 本發明之醫藥組合物係以已知方法製備,例如混合、製 粒、包衣、溶解或低壓凍乾法。
較佳使用活性成分之溶液、以及懸浮液或分散液,尤苴 是等張(等滲)水溶液,例如,以包含活性成分之低壓束乾組 t物或與载劑(如甘露醇)組合物在使用前製成分散液或懸 浮液。醫藥組合物可經過滅菌和/或包含賦形劑,如防腐 心穩疋劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調節渗透壓用 的鹽和/或緩#劑,而且可以用已知方法製備,例如用溶解 和低壓;東乾方法。該溶液或懸浮液可含有增黏劑,一般為 魏甲基纖維素納、羧甲基纖維素、右旋糖肝(葡聚糖)、聚乙 烯基吡咯(烷)酮或明膠,尚可含有增溶劑,如吐溫®(Tween) 80 [聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯;美國公司ICI Ameri⑶商 標]。 含油懸浮液包含油類成分,如用於注射的植物油,合成 油或半合成油。尤其適用於此意圖的液態脂肪酸酯以具有8 至22個(較佳為12至22個)碳原子的長鏈脂肪酸為酸性組 成,如月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、 十五烷酸、棕櫚酸(十六烷酸)珠光脂酸(十七烷酸)、硬脂酸 (十八烧酸)、花生酸(二十酸)、山愉酸(二十二酸);或相應 的不飽和酸,如油酸、反油酸(反式9-十八碳烯酸)、芥酸(順 式I3-二十二碳烯酸)、巴西烯酸((Ζ)-Δ13-廿二碳烯酸)或亞 O:\100\101914.DOC -20- 200528419 油酸(9,1 2 -十八碳二烯酸);如需要,-r上 可加入抗氧化劑,如 維化命E、β-胡蘿卜素或3,5-二-第三_4_經 工土甲本。組赤i古 些脂肪酸酯的醇最多具有6個碳原+, 、 " ’、 邊醇為單羥或多鵜 醇,如單羥、二羥或三羥基醇(如甲醇、 工 • 醇、汚醇、丁 g拿、 戊醇或其異構物,尤其為乙二醇或丙三醇、 乂下為適用白勺 月曰肪酸酯實例:油酸乙酯、肉豆蔻酸異 — 一 〆、曰、棕櫚酸内酯、 聚氧乙烯三酸甘油酯,經杏仁油醇解製備以及由甘油酽和
聚乙二醇酯組成的不飽和聚乙二醇甘油酯。經二一ϋ 聚氰醯胺)醇解製備以及由甘油酸及聚乙二 二虱二 Λ 一醇自旨和/或(^8至 C12鏈長飽和脂肪酸三甘油醇組成的飽和聚乙二醇 酯,尤其用植物油,如棉籽油、杏仁油、撖欖油、蓖麻油、 芝麻油、大豆油和花生油。 製造注射製劑通常在無菌條件下完成’如填充到瓿或管 形瓶中,而且將容器密封。 用於口服給藥的醫藥組合物可以如下方法獲得,例如,
活性成分與一種或多種固體載劑混合,如需要,將得到的 混合物製成顆粒,將混合物或顆粒加工成片或心(如需要, 可包含添加賦形劑)。 適合的載劑為,填充劑,如糖(如,乳糖、蔗糠、甘露醇 或山梨糖醇)、纖維素製造物(尤其是微晶纖維素)和/或磷酸 鈣(磷酸三鈣或磷酸氫鈣);黏合劑,如澱粉(如玉米澱粉、 小麥殿粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉)、甲基纖維素、羥丙曱基 纖維素、叛曱基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮;和/或(若 需要)崩解劑,如上述澱粉(尚包括羧曱基澱粉)、經交聯的
O:\10OMO1914.DOC -21 · 200528419 • 聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸或其鹽(如海藻酸鈉)。附加赋形 劑尤其為流動調節劑和潤滑劑,如矽酸、滑石粉、硬脂酸 或其鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇或其衍生 物。 可用包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙 一醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液向片心提供適當的衣層(如 腸溶衣),或以適當有機溶劑或溶劑混合物提供包衣溶液, • 或以適當的纖維素製造物溶液製備腸溶衣’如乙醯纖維素 鄰苯二曱酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。片或包衣 片可加入顏料或染料,以用於鑒別或表明活性成分的不同 劑!。口服給藥的組合物亦包括由明膠組成的硬膠囊、以 及由明膠和增塑劑組成的軟封膠囊,其增塑劑如丙三醇或 山梨糖醇。硬膠囊可含有以顆粒形式存在的活性成分,例 如混合填充劑(如玉米澱粉、黏合劑)和/或助流劑(如滑石粉 或硬脂酸鎮)如需要可含有穩定劑。在軟膠囊中,活性成分 •車交佳溶解於或懸浮於適當的液體賦形劑中,如脂肪油、石 壤油或液態聚乙二醇,或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸醋, 其中亦可加入穩定劑和清潔劑’如聚氧乙稀山梨糖醇脂肪 酸酯類型。 /、匕服用藥形式為’如以包含活性成分習慣方式製備 的糖漿,例如以懸、、拿花;M c 0/ L子形式及約5%至20%的濃度存在,較佳 約1〇%;曰或者以類似濃度提供單一劑量,如以5毫升或1〇毫 升勺用里、.口藥。同樣適合者加以粉末或液體濃縮物振搖製 備★在牛奶中製傷。該濃縮物亦可包裝成單一用藥量。
O:\100\1019U.DOC -22- 200528419 • 適於直腸給藥的醫藥組合物如栓劑,其包括活性成分和 栓劑基質之組合物。適合的栓劑基質為,如天然或合成的 三甘油_、石蠟烴、聚乙二醇或高級烷醇。 適於腸胃外給藥的水溶液尤其為活性成分的水溶形式, 例如以水溶鹽形式存在,或以含水注射懸浮液存在,其中 可'有i日黏物質’如缓甲基纖維素,山梨糖醇和/或葡聚糖 (右紅糖酐)’及視需要添加的穩定劑。活性成分如需要可與 • 料劑共存’亦可以低壓束乾,亦可在腸胃外給藥前加入 適當的溶劑製成溶液。 用於腸胃外給藥的溶液亦可應用於輸注溶液。 車乂佳使用的保存劑如抗氧化劑(如&壞血酸)或殺菌劑(如 山梨酸或苯甲酸)。 本發明亦關於治療或預防處理前文界定疾病之過程或方 =,特別是瘧疾,尤其是惡性瘧疾,式〗化合物或其醫藥組 合物形式可以有效對抗該疾病的用量,應用於需要這種治 • 療的溫血動物(例如人),該化合物尤佳以醫藥組合物形式: 用。如果人體具有70千克左右的體重,對於本發明之化合 物,其每日給藥劑量約〇·〇1至約5克,較佳約〇〇5至約2克, 較佳分成3至5次(尤其是4次)分開用藥。 本發明尤其關於用式I化合物或其醫藥上可接受的鹽,尤 其以式I化合物或較佳以醫藥可接受的鹽,以此或用具有醫 藥上可接受載劑的醫藥調配物,治療或預防處理一種或多 種别述疾病,尤其是瘧疾,特別是惡性瘧疾。 各情況下使用的較佳劑量、組合物及醫藥配方製劑如(藥
O:\100\101914.DOC -23- 200528419 品)於上描述。式ϊ之化合物及其鹽(=組分⑷)可調製或用於 該醫藥組合物中,根據醫藥組合物製備過程,及一種或多 種,、匕活j·生成力(組分(b))組合之方法及用途(尤其是發明 背景中所提及)’組分⑷和組分(b)可混合調製於固定混合 物中,或調製成一種產品[用品部分(Kit〇fpans)],其包括: (a)—種式I之活性成分或其鹽,及(b)作為進一步活性組分 的-種或多種添加活性成分’如前所界定,尤其是在時間 錯開用樂法給藥日夺,以3和b組分給藥與單獨給藥效果比 較,對該疾病具有相互增強的治療效果。 起始原料 新起始原料和/或中間體及其製備方法同樣為本發明之 主旨。在較佳具體實施例中,用該起始原料及如此選擇之 反應條件能夠獲得較佳的化合物。 本赉明之主旨尤其在於式Π之起始原料,其中r具有式^ 化合物界定之意義。優先使用較佳界定的式卩之化合物,其 中R為式1化合物所界定。尤佳使用R為丁基(特別是正丁基) 之式II化合物 式Π之起始原料可用式VI之環氧乙烷製備, π
即,使该化合物代替式IV之環氧乙烷,以類似於方法匕)
O:\IOO\101914.DOC -24- 200528419 所述條件之方法與其中所述式v胺反應, 式1v之環氧乙烷可自式VI之環氧乙烷製備,如前所示, 使式IV之環氧乙烷與(前文方法a)下所述式ΙΠ醛,以類似於 a)方法所述條件之方法反應,此時用式¥1之化合物代替了 式II之化合物。 式VI之化合物已為熟知,或按已知之方法製備,例如, 中國專利申请案(Chinese Patent Application) CN 104 45 35A(發表於1990年5月30曰),或化學原理雜誌(J. Μ^. Chem.K 1968) U,1223 愛金森等人(Atkins〇n et al)及化學原 理雜諸(1974) 17,1009愛金森等人所述之方法。 式V胺和式III醛亦為人所知,可按本文之方法製備,哎 從商業上購得。 實例 以下實例對本發明作了說明,但未限制範圍。 起始原料4(見表1): ▲)2-曱胺基-1-(2,7-二氣-911-芴-4-基)乙醇(43): 將5.0克2,7-二氣苟-4-環氧乙烧⑴,25克甲胺(33%溶液, 溶於甲醇)和20毫升乙醇之混合物回流2天,反應混合物冷 卻’過滤。遽餅用乙醇洗清,在真空下乾燥,得到^和雙 -[2-(2,7-二氣-9H_苟-4-基)-2_經基]乙基f基胺之混合物: 1H-NMR (300 MHz,CDCl3) : 2.4和 2 55 (兩個單峰,n_ch3, 分別為4a和雙·[2-(2,7_二氯_9H冬心基)_2_經基]乙基甲基 胺)·’ 2.6-3.0(m,CH2-N) ; 3.8和 3·9 (兩個單峰,苗基的 C_9_H) ·’ 5.4和5.5 (兩個雙重’ CH_〇) ; 7丄7 7㈨,芳的質 O:\100\101914.DOC -25 - 200528419 子)。 以下起始原料以類似方法製備(見表^ B) 2-正-丁胺基-1_(2,7-二氣-9Hb^_4基)乙醇(4b): (以正-丁胺代替甲胺作引發物)1h_N]v[r (2〇〇 MWz, CDCI3 ),〇·9 (t,3H,CH3-CCC-N) ; 1.2-1.6 (m,4H, CH2-CH2-C-N),2.6-2.8 (m5 3H,CH-N-CH2) ; 3.1 (dd,12Hz, 3Hz,1H,CH-N) ; 3.9 (s,2H,C-9-H) ; 5.4 (dd, 1H, 4Hz,8Hz, CH-O) ; 7.3-7.8 (m,5H) 〇 C) 2-正己胺基小(2,7_二氣_91^芴_4基)乙醇(4d) ·· (以正-己胺代替曱胺作引發物)1H_NMR (300 MNz, CDC13 ) ; 0.8 (t,3H,N-C-C-C-C-C-CH3 ) ; 1.1-1.3 (m,6H, N-C-C-CH2CH2CH2-C); (1·4 m,2H,N-C-CH2-); 2.5-2.7 (m, 3H,CH-N-CH2 ) ; 2.95 (dd5 1H,CH-N) ; 3.75 (s,2H, C-9-H) ; 5.35 (dd,1H,0-CH-) ; 7.25 (d遠程偶合,8Hz,1Hz, C-6-H);7.32’7.4(具有遠程偶合的兩個單峰,iH, C-3-H) ; 7·56 (s,遠程偶合,1H,C-8-H) ; 7.58 (d,8Hz, C-5-H)。 D) 2_正-辛胺基_l-(2,7-二氣·9Η_苟_4基)乙醇(4e): (以正-辛胺代替曱胺作引發物)1H_NMR (300 Mhz, CDC13 ) ; 0·8 ppm (t,3H,CH3 ) ; 1.1-1.3 (m,10H, NCC(CH2)5 -C) ; 1.4 (m,2H,N-C-CH2-) ; 2.5-2.7 (m,3H, CH-N-CH2 ) ; 3.0 (dd,1H,CH-N) ; 3.8 (s,2H,C-9-H) ; 5.35 (dd,1H,0_CH_) ; 7.25 (d,遠程偶合,8Hz,1Hz,C-6-H); 7.58 (s5 遠程偶合,1H,C-8-H) ; 7.60 (d,8Hz,C-5-H)。 O:\100\101914.DOC •26- 200528419 £)2-[2-(2_經基)乙氧基卜1_(2,7_二氣-911-努-4基)乙醇(4〇·· (以2-(2-胺基乙氧)乙醇㈤典,布赫,弗呂克)(Fluka,
Buchs,Switzerland)代替甲胺引發物)!H-NMR (300 Mhz, CDCI3 ) ; 2.0 PPm (寬,iH,〇H) ; 2.7-3.0 (m,4H, CH2NCH2) ; 3·6 (m,4H,C-CH2OCH2-C) ; 3.75 (m,2H, CH2-OH); 3.85 (s,2H,C-9-H); 5.5 (dd5 1H,O-CH); 7·3 (dm, 1H,C-6-H) ; 7.4和 7.5 (兩個 s,分別為 1H,c-l,3-H) ; 7.65 (分裂 S,1H,1 H,C-8-H) ; 7.7 (d,1H,C-5-H)。 表1 :起始原料 R: 結構
CI
.R 4 4a CH3 4b CH2CH2CH2CH3 4c CH2CH2CH2HC2CH3
迎 ch2ch2ch2ch2ch2ch3 4e CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ±f CH2CHr〇-CH2CH2-OH 實例(終產物)(見表2) 實例i : 2·甲胺基小[2,7_二氣_9♦氣苯亞甲基)9Hn 基】乙醇(5a) 從乜代替处起始,以類似實例2之方法製備。 實例2 : ”N_去丁本苟醇”(”㈣咖㈣灿⑽㈣”)2正 丁胺基- 二氣_9♦氣苯亞甲基)911冬4基】乙醇 (5b) 將6.47克4k置於123蒼井益士 7龄+ β 毛开無水乙醇中,其懸浮液用4.28克 4 -氣苯曱酸和0.78克氫氯化辆声w ^ 虱虱化鈉處理,懸浮液在30°C攪拌30 小時。將混合物過漁,嗆槪田 氣應餅用乙醇洗滌,在真空下乾燥,
O:\100\101914.DOC -27- 200528419 得到N-去丁本芴醇異構物混合物(E,Z)。iH-NMR (200 MHz, c6〇6 ) ; 〇·8 ppm (m,3H,CH3 ) ; 1.2 (m5 4H, N-C-CH2-CH2-C) ; 2.2-2.4 (m? 2H? 0-C-C-N-CH2 ); 2.4-2.6(m)和 2.75(dd) je 1H(0-C-CH2-N) ; 5.4 (dd,9Hz,2.7
Hz,1H,CH-O) ; 7.0-8.1 (m,10H)。 實例3: 2•正-辛胺基-i-[2,7-二氣-9-(4-氣苯亞甲基)-9m-4 基1乙醇(5e) 將4e代替4b起始,以類似實例2之方法製備。在氧化矽膠 上提純(洗脫液:甲苯/乙醇19 : 1,體積/體積),得到作為 油的標題化合物,該油離開載體時形成結晶,1H-NMR C300 MHz,CDCI3 ) ; 0·8 ppm (t,3H,CH3 ) ; 1.2 (s,br·,10H, N-CC-(CH2)5-C) ; 1.4 (m,2H,N-C-CH2-) ; 1.6-2.3 (br·,2H, NH,OH) ; 2.5-2.7 (m,3H,CH_N-CH2) ; 2.95 (dd,1H, CH-N) ; 5.3 (m,1H,O-CH) ; 7·2-7·7 (m,10H,芳和乙烯的 CH)。 實例4: 2-丨2-(2-經基)乙氧基】乙胺基·1_【2,7-二氣_9_ (4 _氣苯 亞甲基)_9H-芴-4基]乙醇(5f) 以4f代替4b起始,用類似實例2方法製備;標題化合物(石夕 膠柱上色譜後得到,洗脫液;甲苯/乙醇9 : 1,體積/體積;
1h_NMR (300 MHz,CDCI3 ) ; 1.5-2.2 ppm (br·,3H,OH NH) ; 2·5-3·0 (m,4H,CH2-N-CH2) ; 3.5 (m,4H, CH2-O-CH2 ) ; 3.7 (m,2H,CH3-OH) ; 5.4 (d,br” 1H Ar-CH-O) ; 7.3-7.8 (m,10H,芳和乙烯的 ch)。 實例5: 2-正-戊胺基-l-[2,7-二氣-9_(4_氣苯亞甲基苟 O:\100\101914.DOC -28· 200528419 基]乙醇(5c) 將〇·76克2.7-二氣-9-(4-氣苯亞曱基)芴-4·環氧乙烷、0.77 克正-戊胺和7克2-丙醇之混合物回流26小時。使混合物冷 部,於室溫另外攪拌2天,將產物過濾,用丙醇清洗,在 真空下乾燥;lfj-NMR (300 MHz,CDCI3 ) ; 〇·8 ppm (t,3Η, ch3 ) ; 1.2 (m,4H,O-C-C-CH2CH2-C) ; 1.4 (m,2H, O-C-CH2-CCC) ; 1.6-2.4 (Br·,2H,NH,OH) ; 2.5-2.7 (m,3H, CH-N-CH2 ) ; 3.0 (dd,1H,CH-N) ; 5.3 (dd,1H,O-CH); 7·2-7·7(ηι,1〇Η,芳和乙烯的 ch)。 起始原料係如下製備·· 5a)2,7-二氣-9-(4-氣苯亞甲基)芴_4_環氧乙烷2: 將20克2,7·二氯芴-4-環氧乙烷、17.7克4-氯苯甲醛、500 毫升乙醇和27.5克氫氧化鈉之混合物在25°C攪拌18小時(開 始在冷卻下)。過濾得到黃色固體物質,用水洗滌,如此獲 得標題化合物。1H-NMR (300 MHz,CDCI3 ) : 2·8和 3.4 (td, t 分別為 1H,環氧乙烷-CH2〇-) ; 4.4 (br·,s, 1H, Ar-CH(_C)-0); 7.3-7.8 (m,1 〇H,芳和乙烯的CH,包括 C6H4 -Cl 的 7.5 ppm處 br.s)。 表2 :實例 O:\10O\lO1914.DOC -29- 200528419
結梂 h〇V^n^R 5a CH3 a X h 5bCH2CH2CH2CH3 5c CH2CH2CH2CH2CH3 5d CH2CH2CH2CH2CH2CH3 5e CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 5 5f CH2CH2-O-CH2CH2-OH 實例6 :本芴醇(2·(二-正-丁胺基)-l-[2,7-二氣-9-(4-氣苯亞 甲基)-9H-芴-4-基】乙醇和N-去丁本芴醇(2-(N-正-丁胺 基)-1-[2,7·二氣-9-(4-氣苯亞甲基)-9H-芴基]-乙醇於體外對 抗惡性瘧原蟲之功效比較: 該研究進行於靠近泰國西北麥安瑪省(Myanmar)的麥洪 森(Mae Hong Son)。供研究使用的惡性瘧原蟲分離種群來 自有臨床瘧疾表現及參加VBC單位#8瘧疾診所(VBC Unit #8 Malaria Clinic)或麥洪森區醫院(district hospital in Mae Hong Son)的診斷及治療的病人。效力檢驗用穿刺手指獲得 的血樣完成,根據世界衛生標準組織微檢方法(WHO Standard Microtest Method)研究對裂殖體成熟的抑制,見成 恩道夫(Wernsdorfer,W.H.)和培恩(Payne,D.)(1988),藥 物敏感度檢驗;威恩道夫和格里格(McGregor,Ι·Α·)編著, 瘧疾:瘧疾學原理及應用(Malaria : Principles and Practice of Malariology),愛丁堡,邱吉爾萊英東(Churchil Livingstone,Edinburgh)。檢驗以本芴醇和N-去丁芴醇平行 進行,其在血介質混合物(BMM)中之濃度介於3和3000毫微 莫耳之間,使用原料來自世界衛生組織區域公室西太平洋 O:\100\101914.DOC -30- 200528419 馬尼拉區(WHO Regional Office for the Western Pacific, Manila)提供的界衛生組織標準檢驗用品(WHO Standard Test Kit),但預量微效價平皿除外,其係由奥地利維也納大 學特殊預防和治療藥品研究實驗室製備(Instiute of Specific Prophylaxis and Tropical Medicine,Univerity of Vienna,Austria) 0 培育前用世界衛生組織標準方法(WHO Standard Method) 之步驟測定血内瘧原蟲(WHO (1991),基礎瘧疾顯微鏡檢查 法第I部份;WHO,維也納)。裂殖體效價用威恩道夫和培 恩(1998)所述之方法測量(見上)。 對數據的統計學分析系根據log-濃度/響應的概率分析進 行(藥理實驗雜誌89,99-113,(1949)理費和威科 森)(Litchfield & Wilcoxon (1949),J. Exp. Pharmacol· 89, 99-113)。該方法係根據最小二乘法步驟,為劑量-響應研究 分析最可廣泛接受之方法。該方法適用計算機作數據處理 (威恩道夫,Mitteilungen der Osterreichischen Gesellschaft fur Tropenmedizin und Parasitologie 17,211-228) 〇 結果: 對58組惡性瘧原蟲(鐮狀瘧原蟲)分離種群研究顯示,在 本芴醇濃度高於300毫微莫耳/升時,沒有裂殖體成熟,絕 大多數分離種群(97%)被完全抑制。在N-去丁本芴醇濃度為 300毫微莫耳/升時,分離種群未顯示裂殖體成熟,即使在 100毫微莫耳/升N-去丁本芴醇濃度時,絕大多數分種群也 被完全抑制。 O:\100\101914.DOC -31 - 200528419 Μ醇的響應參數列在表3中, 列在表4中。異質性(不均勻性)的^_本,醇的響應參數 回歸線具有可接受的_致性 現二’111察到的數據與 (95〇/Q)。 表見了相當窄的置信界限 刀=群對本苟醇或N-去丁本苟醇的敏感 例如本㈣—24機微莫耳/物劑量相對於未給 活性物質之對照組產生观抑制)。①去丁本苟醇的心 為4.36宅微莫耳/升。類似如,此99 (相對於未給活性物質 之7照組產生99%抑制)作為對非_免疫人群臨床效力的重 要指數,本芴醇EC99 (371·59毫微莫耳/升)約為n-去丁本芴 醇EC99 (45.72毫微莫耳/升)的8倍。 根據理費和威科林方法的統計學比較顯示,回歸線在實 驗誤差範圍内’因為斜率(SR=1 · 1 71 8)小於斜率因數(fgR = 1.3063)。由於”功率”(pr=5.6083)亦大於功率因數(fpR =1.4849) ’本芴醇和η-去丁本芴醇之間的功效差異在統計意 義上非常重要。 檢驗58組EC50的相關性,其相關系數為0.7308,這一結 果具有重要意義(ρ< 0.000003)。此亦可應用到58組EC9〇 (相關系數0.6768,ρ< 0.00001)。 O:\100\101914.DOC -32- 200528419 表3 :本芴醇對體外惡性瘧原蟲之濃度-抑制效果 活性物質濃度(毫微莫耳/升) 裂殖體成熟抑制% 3.0 7.14 10.0 20.44 30.0 47.16 100.0 90.72 300.0 99.79 1000.0 100.00 3000.0 100.00 n=58 ; a=2.2678 ; b=0.8548 ; r=0.9739 ; x2 =5.6500 S = 3.2009 ; A=1.2922 ; K=6 ; Nf=116 ; R=333.3333333 fs =1.2193 ; fEC50 =1-3488 ; fEC99 =1.7399 EC50 :平均值=24.4427 (95%的置信界限;低值18.1217 ; 高值 32.9685) EC99 ··平均值=371.5908 (95%的置信界限;低值 213.5703 ;高值 646.5307) y = 0.0997 + 1.8487 ; R2 = 0.534 O:\100\101914.DOC -33 200528419 表4 : N-去丁本芴醇對體外惡性原性蟲之濃度-抑制效果: 活性物質濃度(毫微莫耳/升) 裂殖體成熟抑制% 3.0 36.53 10.0 77.40 30.3 98.60 100.0 99.85 300.0 100.00 1000.0 100.00 3000.0 100.00 n=58 ; a=3.5431 ; b=0.9897 ; r=0.9941 ; x2 =0.6368 S=2.7315 ; A=1.2727 ; K=5 ; Nf=116 ; R=100 fs =1.1962 ; fEC50 =1.2949 ; fEC99 =1.6388 EC50 :平均值=4.3583 (95%的置信界限;低值3.3658 ; 高值 5.6436) EC99 :平均值=45.72 13 (95%的置信界限;低值27·8989 ; 高值 74.9291) y = 0.0806X + 5.3769 ; R2 = 0.4581 其顯示,以本芴醇脫烷基生成N-去丁基本芴醇,製造出 一種具有明顯顯著優良活性之化合物。 實例7 :片劑 將活性物質本苟醇過篩(60目篩),混合後,押製成具有 O:\lO0\101914.DOC -34- 200528419 下列組分的片劑: 去丁基本芴醇 120毫克 微晶纖維素 100毫克 玉米澱粉 160毫克 羧甲基澱粉鈉 12毫克 高分散二氧化矽 3毫克 硬脂酸鎂 5毫克 總計 400毫克 O:\100\101914.DOC 35-

Claims (1)

  1. 200528419 十、申請專利範圍: 1. 一種式II之化合物或其鹽,
    NH R 其中R係經經基取代的Ci-C8烧基。 O:\lO0\101914.DOC 200528419 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (無) O:\10O\lO1914.DOC
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