ES2216528T3 - Derivados de benflumetol y su uso contra protozoos y trematodos parasitarios. - Google Patents
Derivados de benflumetol y su uso contra protozoos y trematodos parasitarios.Info
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- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que está substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por amino, N- alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, hidroxi, hidroxi-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior- alcoxi inferior, carboxi, amidino y guanidino, con la condición de que dichos substituyentes no estén unidos en el átomo de carbono 1 que une R al nitrógeno si esto da lugar a compuestos inestables, o R es alquenilo con hasta 8 átomos de carbono, donde el átomo de carbono que se une al nitrógeno de la fórmula no puede formar un doble enlace, que está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por amino, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, hidroxi, carboxi, amidino y guanidino, con la condición de que dichos substituyentes no se unan al átomo de carbono 1 que une R al nitrógeno si esto da lugar a compuestos inestablesy con la condición de que los substituyentes hidroxi, amino, alquilamino inferior y guanidino no se unan a un átomo de carbono que está unido al radical mediante un doble enlace, y X es arilo con 6 a 14 átomos de carbono sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alca noiloxi inferior, fenilalcoxi inferior, alcoxi inferior, amino, amino substituido con alcanoílo inferior o fenilalquilo inferior, amino mono- o disubstituido con alquilo inferior, alquilo inferior, fenilalquilo inferior, halógeno alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, fenilo, naftilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, fenil- alcoxicarbonilo inferior, fenoxicarbonilo, amidino, ciano, nitro y sulfo, o una sal del mismo, representando el prefijo "inferior" un radical de hasta 7 átomos de carbono.
Description
Derivados de benflumetol y su uso contra
protozoos y trematodos parasitarios.
La invención se refiere a
2-amino-1-[2,7-dicloro-9-(aril)-9H-fluoren-4-il]-etanoles
N-substituidos, a métodos para preparar estos
compuestos, a nuevos productos intermedios, a preparaciones
farmacéuticas y a combinaciones fijas o variables que comprenden
estos compuestos, al uso de estos compuestos (en solitario o en
combinación fija o libre) y/o combinaciones para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de enfermedades o para la preparación de
preparaciones farmacéuticas y a métodos para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de animales de sangre caliente que
comprende la administración de estos compuestos o
combinaciones.
Las enfermedades parasitarias, en particular las
provocadas por protozoos (tales como la malaria, patógenos:
plasmodios) o por trematodos (tales como esquistosomiasis, por
ejemplo, esquistosomiasis urinaria, provocada por esquistosomas,
tales como Schistosoma haematobium), constituyen una proporción
substancial de las enfermedades, especialmente en los países en vías
de desarrollo. La malaria, transmitida por el mosquito
"Anopheles" y provocada por protozoos del género Plasmodium,
es una enfermedad que aparece en aproximadamente 100 millones de
personas cada año, de las cuales aproximadamente un millón muere.
Se traza una distinción entre Malaria-tropica
(provocada por Plasmodium falciparum), Malaria
tertiana (provocada por Plasmodium vivax o Plasmodium
ovale) y Malaria quartana (provocada por Plasmodium
malariae). La Malaria tropica es la forma más grave de la
enfermedad.
El benflumetol (también lumefantrina), un
compuesto de fórmula
es un compuesto que, en combinación con artemeter
(véase el documento EP 0 500 823) - un derivado de sesquiterpeno
lactona de la substancia de origen natural artemisina con el nombre
[3R-(3\alpha, 5\alpha\beta, 6\beta, 8\alpha\beta,
9\alpha, 10\alpha,
12\beta,-12aR)]-decahidro-10-metoxi-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,
3-j]-1,2-benzodioxepina,
está en fase de revisión para la aprobación mundial como
tratamiento para la
malaria.
Debido a fenómenos tales como el desarrollo de
resistencia, sigue existiendo una necesidad urgente de encontrar
nuevos compuestos que muestren una eficacia particularmente buena
contra la malaria y una toxicidad mínima.
Las diferentes vidas medias de las substancias
que son activas contra la malaria significan también que podrían
ponerse a disposición de la población compuestos adicionales que
muestran un comportamiento farmacocinético distinto de las
substancias contra la malaria ya establecidas. La cloroquina, por
ejemplo, tiene una vida media muy larga, el artemeter tiene una vida
media relativamente corta (2 horas en plasma), y el benflumetol,
por ejemplo, tiene una vida media en plasma de 4-6
días en los pacientes.
La solubilidad del benflumetol tampoco es muy
buena, y cuando se toma por ejemplo con alimentos que tienen un alto
contenido graso, la absorción puede ser hasta 16 veces mayor que
cuando se toma en ausencia de dichos alimentos grasos, por lo que
la dosificación no se puede controlar óptimamente.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado una
clase de compuestos que tienen numerosas propiedades beneficiosas,
que satisfacen una o más de las necesidades anteriores en
particular, y que facilitan, por ejemplo, el tratamiento de casos
graves de malaria, o la profilaxis correspondiente, o en el sentido
más amplio de la esquistosomiasis, la prevención o tratamiento de la
malaria potencialmente multirresistente, y formulaciones
farmacéuticas, y de esta manera muestran unas características
farmacocinéticas mejoradas, pero en particular muestran una
eficacia especialmente buena contra plasmodios.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula
I,
en la que R es un alquilo substituido o no
substituido con uno o más substituyentes polares o un alquenilo
substituido o no substituido con uno o más substituyentes polares y
X es arilo, o una sal del
mismo.
Los términos generales usados en lo anterior y en
lo sucesivo tienen, en el contexto de esta descripción, los
siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" se refiere a un
radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente
hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los
radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación
simple o múltiple.
Cuando se usa la forma en plural para los
compuestos o las sales, esto se considera que significa también un
solo compuesto o sal.
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar
presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferiblemente en
la configuración (R)- o (S)-. Puede haber presentes substituyentes
en un doble enlace o en un anillo en la forma cis- (= Z-) o trans
(= E-). De esta forma, los compuestos pueden estar presentes como
mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como
enantiómeros-diastereómeros puros. En cada caso, son
especialmente preferidas la forma E o Z de un compuesto de fórmula
I, que con respecto al C-OH de la fórmula I están
presentes en forma de una mezcla enantiomérica (en particular un
racemato). Las formas E y Z enantioméricamente puras también son
importantes.
El alquilo puede ser un substituyente ramificado
de forma simple o múltiple o de cadena lineal; el alquilo tiene de
1 a 8 átomos de carbono, y en particular es alquilo con 1 a 5
átomos de carbono, por ejemplo, n-pentilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-propilo, isopropilo,
etilo o metilo u octilo, por ejemplo, n-octilo. Son
especialmente preferidos metilo, n-pentilo,
n-butilo y sec-butilo.
El alquilo con hasta 8 átomos de carbono que está
substituido con un radical polar, preferiblemente
n-pentilo, n-butilo o
sec-butilo, está substituido con uno o más,
especialmente hasta tres substituyentes polares seleccionados entre
el grupo compuesto por amino, N-alquilamino
inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi,
hidroxi-alcoxi inferior, tal como
2-hidroxietoxi, hidroxi-alcoxi
inferior-alcoxi inferior, tal como
2-(2-hidroxietoxi)etoxi, carboxi, amidino y
guanidino, especialmente amino, hidroxi y guanidino. Si están
presentes de otra forma compuestos inestables, preferiblemente
dichos substituyentes no están unidos al átomo de carbono 1 (que
une R con el nitrógeno de la
\hbox{fórmula 1).}
Alquenilo es alquenilo con hasta 8 átomos de
carbono y es, en particular, alquenilo inferior con 3 a 7,
especialmente 3 o 4 átomos de carbono, donde el átomo de carbono
unido al nitrógeno de la fórmula I no puede formar un doble enlace
(doble enlace sólo en la posición 2 o superior, porque de otra
manera el compuesto sería inestable).
El alquenilo que está substituido con un radical
polar y tiene hasta 8 átomos de carbono, en particular alquenilo
inferior con 3 a 7 átomos de carbono, está substituido
especialmente con uno o más, en particular hasta tres
substituyentes polares seleccionados entre el grupo compuesto por
amino, N-alquilamino inferior,
N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, carboxi,
amidino y guanidino, especialmente amino, hidroxi y guanidino. En
el caso de hidroxi, amino, alquilamino inferior y guanidino, este
substituyente puede no estar unido a un átomo de carbono que está
unido al radical de la molécula mediante un doble enlace. Si de
otra forma están presentes compuestos inestables, dichos
substituyentes preferiblemente no están unidos al átomo de carbono 1
(el átomo que une R al nitrógeno de la fórmula 1) (este suele ser
el caso, especialmente con hidroxi, amino y guanidino).
Halógeno es, sobre todo, flúor, cloro, bromo o
yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
Arilo es arilo con 6 a 14 átomos de carbono,
especialmente fluorenilo, naftilo o en particular fenilo, estando
dichos radicales sin substituir o substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados del grupo compuesto por halógeno,
especialmente cloro; hidroxi; hidroxi substituido, en particular
alcanoiloxi inferior, fenilalcoxi inferior o alcoxi inferior; amino,
amino substituido con alcanoílo inferior, fenilalquilo inferior o
alquilamino inferior monosubstituido o disubstituido; alquilo
inferior; fenilalquilo inferior, halógenoalquilo inferior,
cianoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carboxialquilo
inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior o
fenil-alcoxicarbonil
inferior-alquilo inferior; naftilo; carboxi;
alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo
inferior o fenoxicarbonilo, amidino, ciano, nitro y sulfo. Arilo
es, en particular, 4-clorofenilo. Las sales son,
principalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I.
Dichas sales se forman, por ejemplo, como sales
de adición de ácidos, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de
nitrógeno básico. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico; ácido
sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son,
por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico,
por ejemplo, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, de
aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido fenilacético,
ácido metano- o etanosulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1, 2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1, 5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o
4-metilbencenosulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil, N-etil o
N-propilsulfámico u otros ácidos protónicos
orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En presencia de radicales cargados negativamente,
tales como carboxi, también se pueden formar sales con bases, por
ejemplo, sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales
alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o
aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por
ejemplo, trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo,
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
En presencia de un grupo básico y un grupo ácido
en la misma molécula, un compuesto de fórmula 1 también puede
formar sales internas.
Con fines de aislamiento o purificación, también
es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo
picratos o percloratos. Sólo las sales farmacéuticamente aceptables
o los compuestos libres (si surge la ocasión, en forma de
preparaciones farmacéuticas) alcanzan un uso terapéutico y, por lo
tanto, son éstos los preferidos.
En vista de la cercana relación entre los
compuestos en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo las
sales que se pueden usar como intermedios, por ejemplo, en la
purificación o identificación de los nuevos compuestos, debe
entenderse que cualquier referencia en lo anterior y en lo sucesivo
a los compuestos libres se refiere también a las sales
correspondientes, cuando sea apropiado y conveniente.
Los compuestos de fórmula I muestran propiedades
farmacológicas beneficiosas. En particular, muestran un alto grado
de eficacia contra protozoos, tales como plasmodios, y también
contra trematodos, tales como esquistosomas.
La eficacia contra plasmodios, en particular
contra Plasmodium falciparum, se puede determinar de acuerdo
con métodos conocidos per se, por ejemplo, de acuerdo con el
método descrito en el ejemplo 6.
Se muestran las constantes de inhibición del
siguiente orden de magnitud para los compuestos de fórmula I:
- -
- EC_{50} (concentración que muestra la mitad de la eficacia inhibidora máxima frente a los controles que no han recibido la substancia activa): de 1 a 200, preferiblemente de 1 a 20 nmol/l.
- -
- EC_{99} (concentración que muestra la mitad de la eficacia inhibidora máxima frente a controles que no han recibido la substancia activa): de 10 a 1000, preferiblemente de 10 a 110 nmol/l.
Este modelo in vitro de Plasmodium
falciparum tiene un valor muy predictivo para la eficacia
clínica en malaria falciparum.
La invención también se refiere a combinaciones
de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, con una o más
substancias farmacéuticas activas distintas, en particular con uno
o más compuestos distintos que muestran actividad antiprotozoaria,
por ejemplo, con quinina, una quinolina metanol (tal como
mefloquina = ®Lariam), un fenantreno metanol, tal como halofantrina,
una 4-aminoquinolina, tal como cloroquina o
amodiaquina, una 8-aminoquinolina, tal como
pamaquina o primaquina, una acridina, tal como quinacrina, una
pirimidina, tal como ácido dihidropteroico o ácido dihidrofólico,
un derivado de pirimetamina, tal como pirimetamina o trimetoprim,
una sulfonamida, tal como sulfadoxina (= Fanasil), una biguanida,
tal como cloroguanida, una dihidrotriazina, tal como cicloguanilo,
una sulfona, tal como dapsona (DDS), benflumetol o un análogo del
mismo o en particular artemisina o un derivado de artemisina, tal
como especialmente artemeter (=[3R-(3a, 5ab, 6b, 8ab, 9a, 10a,
12b,-12aR)]-decahidro-10-metoxi-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,
2-benzodioxepina); o en cada caso una sal de los
mismos, si está presente al menos un grupo formador de sal.
La invención se refiere también a un producto que
comprende (conjunto de componentes) (a) una substancia activa de
fórmula I o una sal de la misma, y (b) como componentes activos
adicionales, una o más substancias activas distintas (o en cada
caso, una sal de las mismas, siempre que esté presente al menos un
grupo formador de sal), en particular uno o más compuestos
distintos con actividad antiprotozoaria, por ejemplo quinina, una
quinolina metanol (tal como mefloquina = ®Lariam), un fenantreno
metanol, tal como halofantrina, una
4-aminoquinolina, tal como cloroquina o
amodiaquina, una 8-aminoquinolina, tal como
pamaquina o primaquina, una acridina, tal como quinacrina, una
pirimidina, tal como ácido dihidropteroico o ácido dihidrofólico,
un derivado de pirimetamina, tal como pirimetamina o trimetoprim,
una sulfonamida, tal como sulfadoxina (= Fanasil), una biguanida,
tal como cloroguanida, una dihidrotriazina, tal como cicloguanilo,
una sulfona, tal como dapsona (DDS), benflumetol o un análogo del
mismo o en particular artemisina o un derivado de artemisina, tal
como especialmente artemeter (=[3R-(3a, 5ab, 6b, 8ab, 9a, 10a, 12b,
-12aR)]-decahidro-10-metoxi-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,
2-benzodioxepina); o en cada caso una sal de los
mismos, siempre que esté presente al menos un grupo formador de
sal, en presencia o ausencia de, en cada caso, uno o más materiales
de vehículo farmacéuticamente aceptables como un producto de
combinación para administración simultánea o en diferentes momentos
a un animal de sangre caliente, en particular a un ser humano, en
particular para la administración en un régimen escalonado en el
tiempo de tal manera que la eficacia terapéutica contra estas
enfermedades se potencie mutuamente por los componentes
administrados como (a) y (b), en comparación con la eficacia de los
componentes individuales. Las formulaciones de las substancias
activas individuales o de combinaciones fijas corresponden a las
indicadas bajo el título "Formulaciones farmacéuticas".
Con los grupos de compuestos preferidos de
fórmula I mencionados en lo sucesivo, se pueden usar razonablemente
definiciones de los substituyentes de las definiciones generales
mencionadas anteriormente, por ejemplo, para substituir
definiciones más generales por definiciones más específicas o
especialmente por definiciones caracterizadas como preferidas; en
cada caso, se prefieren las definiciones descritas anteriormente
como preferidas o ejemplares.
Se prefiere un compuesto de fórmula I en la que R
es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono no substituido o mono-, di-
o trisubstituido, seleccionándose los substituyentes entre amino,
hidroxi y guanidino y no estando unidos en la posición 1 del
radical alquilo, y X es halofenilo, en particular
4-clorofenilo o una sal del mismo.
Es más preferido un compuesto de fórmula I en la
que R es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, en particular metilo,
n-butilo, sec-butilo,
n-pentilo o n-octilo y X es
4-clorofenilo, o una sal del mismo.
Se prefiere particularmente un compuesto de
fórmula I en la que R es pentilo o butilo, en particular
n-butilo, sec-butilo o
n-butilo, y X es 4-clorofenilo, o
una sal del mismo.
Es más preferido un compuesto de fórmula I en la
que R es n-butilo y X es
4-clorofenilo, o una sal del mismo.
La invención se refiere especialmente a los
compuestos y métodos descritos en los ejemplos, y a composiciones
farmacéuticas y a métodos para su preparación.
La invención se refiere muy especialmente a un
compuesto de fórmula I, en particular a un compuesto de fórmula I
definido anteriormente como preferido, en forma esencialmente
pura.
Los compuestos de fórmula I, o las sales de los
mismos, se pueden preparar de acuerdo con métodos que son conocidos
per se, pero que son nuevos al menos en virtud de la novedad
de los compuestos de fórmula I, especialmente mediante
a) condensar un compuesto de fórmula II
en la que R es según se ha definido para un
compuesto de fórmula I, con un aldehído de fórmula
III,
en la que X es según se ha definido para los
compuestos de fórmula I,
o
b) añadir a un oxirano de fórmula IV
en la que X es como se ha definido para los
compuestos de fórmula I, una amina de fórmula
V,
R-NH_{2}
en la que R es como se ha definido para un
compuesto de fórmula I, donde cualquier grupo funcional libre está
presente en uno de los eductos de fórmula II en el método a) o en
uno de los eductos de fórmula IV y/o V en el método b), y que se
supone que no toman parte en la reacción, están presentes en forma
protegida, si fuera necesario, y retirar cualquier grupo protector
presente;
y, si se desea, hacer reaccionar cualquier
compuesto libre de fórmula I resultante de los procedimientos
descritos en a) o b) para formar su sal o cualquier sal resultante
de un compuesto de fórmula I para formar un compuesto libre de
fórmula I u otra sal de un compuesto de fórmula I, o separar en sus
isómeros un compuesto de fórmula I que está presente en forma de
mezcla isomérica.
Método
a)
La reacción tiene lugar preferiblemente en
presencia de una base, por ejemplo un hidróxido metálico básico,
tal como un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido
sódico, especialmente a una temperatura entre 0ºC y la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente de
aproximadamente 20 a 40ºC, en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol anhidro, por ejemplo etanol.
Método
b)
La reacción tiene lugar, preferiblemente, en un
disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol o
preferiblemente 2-propanol, especialmente a una
temperatura elevada, por ejemplo entre 25ºC y la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, especialmente a la temperatura de
reflujo.
Si uno o más grupos funcionales adicionales, por
ejemplo, carboxi, hidroxi, amino o mercapto, tienen que estar
presentes en un compuesto de fórmula II o en un compuesto de
fórmula IV y/o V en forma protegida, porque se supone que no forman
parte de la reacción, se añaden uno o más de los grupos protectores
que se utilizan habitualmente en síntesis. Los grupos protectores
pueden estar presentes ya en los precursores y podrían proteger a
los grupos funcionales en cuestión contra reacciones secundarias
indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, oxidaciones,
solvólisis y reacciones similares. Estos grupos protectores pueden
estar presentes ya en la etapa precursora y se pretende que
protejan los grupos funcionales relacionados contra reacciones
secundarias no deseadas tales como acilación, eterificación,
esterificación, oxidación, solvólisis etc. Una característica de
los grupos protectores es que ellos mismos se pueden retirar
fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas,
típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis o también
mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a
las condiciones fisiológicas y que no están presentes en los
productos finales. Un especialista en la técnica puede establecer
fácilmente qué grupos protectores son adecuados con las reacciones
mencionadas anteriormente y en lo sucesivo.
La protección de los grupos funcionales mediante
dichos grupos protectores, los propios grupos protectores y sus
reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de
referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres
y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides";
Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press,
Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen
Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4ª
edición, volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D.
Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine"
(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim,
deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der
Kohlkenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of
carbohydrates: monosaccharides and derivates), Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores que no son componentes del
producto final deseado de fórmula I, típicamente los grupos
protectores carboxi, amino y/o hidroxi, se retiran de una manera
conocida per se, por ejemplo mediante solvólisis,
especialmente hidrólisis, alcoholisis o acidolisis, o por reducción,
especialmente mediante hidrogenolisis u otros métodos de reducción
así como mediante fotolisis, cuando sean aplicables en etapas
graduales o simultáneamente; también se pueden usar métodos
enzimáticos. La retirada de los grupos protectores se describe por
ejemplo en los trabajos de referencia mencionados anteriormente en
la sección de "Grupos protectores".
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las
mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros
correspondientes de una manera conocida per se por métodos
de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas, por ejemplo,
se pueden separar en sus diastereómeros individuales por
cristalización fraccionada, cromatografía y/o distribución de
disolvente. Esta separación puede tener lugar a nivel de uno de los
compuestos de partida o en el propio compuesto de fórmula I. Los
enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales
diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de una sal con
un ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía,
por ejemplo mediante HPLC, usando sustratos cromatográficos con
ligandos quirales.
Las sales de los compuestos de fórmula I con un
grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida
per se. De esta manera, las sales de adición de ácidos de
los compuestos de fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido o con un reactivo intercambiador de aniones
adecuado.
Las sales se pueden hacer reaccionar para formar
compuestos libres de una manera habitual, por ejemplo, por
tratamiento con un agente básico adecuado, por ejemplo con
carbonatos de metal alcalino, hidrógeno carbonatos o hidróxidos, por
ejemplo carbonato potásico o hidróxido sódico, o se pueden
convertir en otras sales, por ejemplo mediante cristalización en
una solución en presencia de un ácido con un anión distinto que el
de la sal de adición de ácidos original en un disolvente
adecuado.
Todas las etapas del proceso descritas en este
documento se pueden realizar en condiciones de reacción conocidas
per se, preferiblemente en las mencionadas específicamente,
en ausencia o habitualmente en presencia de disolventes o
diluyentes, preferiblemente tales como los que son inertes para los
reactivos usados y son capaces de disolverlos, en ausencia o en
presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de
neutralización, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo
de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de
aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a una
temperatura de -80ºC a -60ºC, a temperatura ambiente, a una
temperatura de -20ºC a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente
utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si
fuera necesario a presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo
de argón o nitrógeno.
Se pueden usar sales de todos los compuestos de
partida e intermedios si éstos contienen grupos formadores de sal.
También pueden estar presentes sales durante la reacción de dichos
compuestos, siempre que la reacción no se vea alterada por las
mismas.
En todas las etapas de reacción, las mezclas
isoméricas que aparecen se pueden separar en sus isómeros
individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en
cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas
diastereoméricas, típicamente como se describe en "Etapas
adicionales del proceso".
Los disolventes entre los que se pueden
seleccionar los que son adecuados para la reacción en cuestión
incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo
inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato
de dietilo, éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano,
alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o
2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo,
amidas ácidas, tales como dimetilformamida, bases, tales como bases
de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, o mezclas de
estos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se
indique otra cosa en la descripción del método. Tales mezclas de
disolventes se pueden usar también en el procesamiento, por ejemplo
por medio de cromatografía o distribución.
La invención se refiere también a las formas del
proceso en las que se parte de un compuesto que se puede obtener en
cualquier etapa como intermedio y se llevan a cabo las etapas que
faltan, o se interrumpe el proceso en cualquier etapa, o se forma
un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa
dicho material de partida en forma de un derivado de reactivo o sal,
o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso
de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in
situ. En la realización preferida, se parte de los materiales
de partida que llevan a los compuestos descritos anteriormente como
preferidos, particularmente como especialmente preferidos,
principalmente preferidos y/o preferidos sobre todos los demás.
Los compuestos de fórmula I, incluyendo sus
sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus
cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente usado para la
cristalización (presente como solvatos).
En la realización preferida, se prepara un
compuesto de fórmula I de acuerdo con los procesos y las etapas de
proceso definidas en los ejemplos.
La presente invención se refiere igualmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden como sustancia activa un
compuesto de fórmula I y que se pueden usar en particular para el
tratamiento y profilaxis de las enfermedades definidas en los
antecedentes de la invención, tales como una infección protozoaria
o una infección por trematodos, principalmente malaria,
especialmente Malaria tropica. Se prefieren especialmente las
composiciones para administración entérica, tal como administración
nasal, bucal, rectal o, especialmente, administración oral y para
administración parenteral, tal como administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente,
especialmente seres humanos. Las composiciones comprenden el
ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. La dosificación del
ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la
especie, su edad, peso y estado individual, los datos
farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas para usar en un método para el tratamiento
profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o
animal, a un proceso para su preparación (especialmente en forma de
composiciones para el tratamiento de la malaria) y a un método de
tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades
indicadas anteriormente (especialmente en el párrafo anterior),
principalmente malaria, especialmente Malaria tropica. La
invención se refiere también a procesos y al uso de compuestos de
fórmula I para preparar preparaciones farmacéuticas que comprenden
como componente activo (ingrediente activo) compuestos de fórmula
I.
Se da preferencia a una composición farmacéutica
que es adecuada para la administración a un animal de sangre
caliente, especialmente un ser humano, que padece una enfermedad
atribuible a una infección por protozoos o por trematodos,
especialmente malaria, tal como Malaria tropica, que
comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo si están presentes grupos formadores de sal, en
una cantidad eficaz para el tratamiento profiláctico o terapéutico
de esta enfermedad, junto con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95% de ingrediente
activo, comprendiendo las formas de administración de una sola
dosis en la realización preferida de aproximadamente un 10% a
aproximadamente un 90% del ingrediente activo y comprendiendo las
formas que no son del tipo de una sola dosis en la realización
preferida de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% del
ingrediente activo. Las formas de dosificación unitarias son, por
ejemplo, comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas,
viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación
adicionales son, por ejemplo, pomadas, cremas, pastas, espumas,
tinturas, barras de labios, gotas, pulverizaciones, dispersiones,
etc. Son ejemplos cápsulas que contienen de aproximadamente 0,05 g a
aproximadamente 1,0 g del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de una manera conocida per se, por
ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla,
granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo, y también de suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas que, por ejemplo en el caso de composiciones
liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con
un vehículo, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes de su
uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o
pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones,
y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por
medio de procesos convencionales de disolución y liofilización.
Dichas soluciones o dispersiones pueden comprender agentes que
aumentan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas,
o también solubilizantes, por ejemplo ®Tween 80 [monooleato de
polioxietilen(20)sorbitano; marca comercial de ICI
Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite comprenden como
componente oleoso aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos
habituales para fines de inyección. Son especialmente adecuados
para tales fines ésteres de ácidos grasos líquidos que comprenden
como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8
a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido
láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico,
ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido
araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados
correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido
erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la
adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es mono- o polihidroxílico, por
ejemplo un alcohol mono-, di- o trihidroxílico, por ejemplo metanol,
etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos,
pero especialmente glicol y glicerol. Por lo tanto, los siguientes
son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados: oleato de
etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, trioleato
de polioxietilenglicerol, glicéridos poliglicolizados insaturados
preparados por alcoholisis de aceite de semilla de albaricoque y
constituidos a partir de glicéridos y éster de polietilenglicol;
glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de
TCM y constituidos a partir de glicéridos y éster de
polietilenglicol y/o triglicéridos de ácidos grasos saturados con
cadenas de una longitud de 8 a 12 átomos de carbono, pero
especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de
algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino,
aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de
cacahuete.
La fabricación de preparaciones inyectables se
suele llevar a cabo en condiciones estériles, como el llenado, por
ejemplo, de ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el
ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si fuera
necesario granulando la mezcla resultante, y procesando la mezcla o
los gránulos, si se desea, para formar comprimidos o núcleos de
comprimidos, si fuera necesario incluyendo excipientes
adicionales.
Los vehículos adecuados son especialmente cargas
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparaciones de celulosa, en particular de celulosa
microcristalina, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato
tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio, y también aglutinantes
tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de
arroz o de patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se
desea, disgregantes, tales como los almidones mencionados
anteriormente, también carboximetil almidón, polivinilpirrolidona
reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato
sódico. Otros excipientes adicionales son especialmente
acondicionadores de la fluidez y lubricantes, por ejemplo ácido
silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo tales como
estearato magnésico o cálcico y/o polietilenglicol, o derivados de
los mismos.
Los núcleos de los comprimidos pueden estar
provistos con recubrimientos adecuados, entéricos si fuera
necesario, usando, entre otras cosas, soluciones concentradas de
azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o
mezclas de disolventes, o para la preparación de los recubrimientos
entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas,
tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos
a los comprimidos o a los recubrimientos de los comprimidos, por
ejemplo con fines de identificación o para indicar diferentes dosis
de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden
administrar por vía oral incluyen también cápsulas duras que
comprenden gelatina y también cápsulas blandas selladas que
comprenden gelatina y un plastificante tal como glicerol o
sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo
en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con cargas, tales como
almidón de maíz, aglutinantes y/o emolientes, tales como talco o
estearato de magnesio, y si fuera necesario estabilizantes. En las
cápsulas blandas, el ingrediente activo está preferiblemente
disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados tales como
ácidos grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o
ésteres de ácidos grasos de etilen o propilenglicol, a los que se
pueden añadir estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo
éster de ácido graso de polioxietilensorbitano.
Otras formas de dosificación oral son, por
ejemplo, jarabes preparados de la manera habitual que comprenden el
ingrediente activo, por ejemplo, en forma suspendida y en una
concentración de aproximadamente un 5% a un 20%, preferiblemente de
aproximadamente un 10% o en una concentración similar que
proporcione una dosis única adecuada, por ejemplo cuando se
administra en medidas de 5 o 10 ml. También son adecuados, por
ejemplo, los concentrados en polvo o líquidos para la preparación
de batidos, por ejemplo en leche. Tales concentrados se pueden
envasar también en cantidades de una sola dosis.
Son composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración por vía rectal, por ejemplo, supositorios que
comprenden una combinación del ingrediente activo y una base de
supositorio. Son bases de supositorio adecuadas, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Las soluciones acuosas adecuadas para
administración parenteral son especialmente las de un ingrediente
activo en forma hidrosoluble, por ejemplo en forma de una sal
hidrosoluble, o suspensiones acuosas para inyección que contienen
sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano y, si fuera
necesario, estabilizantes. El ingrediente activo, si fuera
necesario junto con excipientes, también puede estar en forma de un
liofilizado y se puede preparar en una solución antes de la
administración parenteral añadiendo los disolventes adecuados.
Las soluciones como las usadas, por ejemplo, para
la administración parenteral se pueden emplear también como
soluciones para infusión.
Son conservantes preferidos, por ejemplo,
antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales
como ácido sórbico o ácido benzoico.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
como tales o en forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica
o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad eficaz contra
dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente que necesite
dicho tratamiento, por ejemplo un ser humano, usándose los
compuestos especialmente en forma de composiciones farmacéuticas. En
el caso de un individuo que tiene un peso corporal de
aproximadamente 70 kg, la dosificación diaria administrada es de
aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de
aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la
presente invención, preferiblemente dividido en 3 a 5,
especialmente 4, dosis separadas.
La presente invención también se refiere
especialmente al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se
dice que es preferido, como tal o en forma de una formulación
farmacéutica con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la preparación de un medicamento para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de una o más de las enfermedades
indicadas anteriormente, especialmente la malaria, más
especialmente Malaria tropica.
La cantidad de dosis preferida, la composición y
la preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que
se tienen que usar en cada caso se han descrito anteriormente.
Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo (=
componente (a)) se puede formular o usar en dichas composiciones
farmacéuticas, procesos para la preparación de composiciones
farmacéuticas, métodos y/o usos en solitario o en combinación con
uno o más ingredientes activos distintos (componente(s) (b)),
especialmente los mencionados en los antecedentes de la invención,
formulándose los componentes (a) y (b) en las combinaciones juntos
en una combinación fija o por separado en un producto que comprende
(conjunto de componentes) (a) un ingrediente activo de fórmula I, o
una sal del mismo, y (b) como componente activo adicional, uno o
más ingredientes activos adicionales, como se han definido
anteriormente, especialmente para administración en un régimen
escalonado en el tiempo de manera que la eficacia terapéutica contra
dichas enfermedades se potencie mutuamente por los componentes
administrados como (a) y (b) en comparación con la eficacia de los
componentes administrados por separado.
El material de partida de fórmula II se puede
preparar a partir de un oxirano de fórmula VI,
haciendo reaccionar este compuesto de una manera
análoga a las condiciones indicadas en el método b) con, en lugar
del oxirano de fórmula IV indicado, una amina de fórmula V según se
define en este
documento.
El oxirano de fórmula IV se puede preparar a
partir de un oxirano de fórmula VI, como se ha mostrado
anteriormente en este documento, por reacción con un aldehído de
fórmula III, como se ha definido anteriormente en el método a), de
una forma análoga a las condiciones indicadas en el método a) cuando
se usa un compuesto de fórmula VI en lugar de un compuesto de
fórmula II.
Un compuesto de fórmula VI se conoce o se prepara
de acuerdo con métodos conocidos per se (véase por ejemplo
la solicitud de patente china CN 104 45 35 A (publicada el 30 de
mayo de 1990) o Atkinson et al., J. Med. Chem. 11,
1223 (1968) y Atkinson et al., J. Med. Chem. 17, 1009
(1974)).
Las aminas de fórmula V y los aldehídos de
fórmula III son conocidos, y se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos per se, o se pueden obtener en el
mercado.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma.
Una mezcla de 5,0 g de
2,7-dicloro-9H-fluoren-4-oxirano
(1), 25 g de metilamina (solución al 33% en etanol) y 20 ml de
etanol se calienta a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción
se enfría a temperatura ambiente y se filtra. La torta de filtrado
se lava con etanol y se seca al vacío y se obtiene una mezcla de 4a
y
bis-[2-(2,7-dicloro-9H-fluoren-4-il)-2-hidroxi]etilmetilamina:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,4 y 2,55 (dos singletes,
N-CH_{3}, en cada caso 4a y el compuesto
bis-[2-(2,7-dicloro-9H-fluoren-4-il)-2-hidroxi]etilmetilamina);
2,6-3,0 (m, CH_{2}-N); 3,8 y 3,9
(dos singletes, C-9-H de grupos
fluorenilo); 5,4 y 5,5 (dos dobletes dobles, CHO);
7,1-7,7 (m, protones aromáticos).
Los siguientes materiales de partida se
prepararon de una manera análoga (véase la tabla 1)
(con n-butilamina en lugar de
metilamina como educto) ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 0,9 (t, 3H,
CH_{3}-CCC-N);
1,2-1,6 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-C-N);
2,6-2,8 (m, 3H,
CH-N-CH_{2}); 3,1 (dd, 12 Hz, 3
Hz, 1H, CH-N); 3,9 (s, 2H,
C-9-H); 5,4 (dd, 1H, 4 Hz, 8 Hz,
CH-O); 7,3-7,8 (m, 5H).
(con n-hexilamina en lugar de
metilamina como educto) ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,8 (t, 3H,
N-C-C-C-C-C-CH_{3});
1,1-1,3 (m, 6H,
N-C-C-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-C);
(1,4, m, 2H, N-C-CH_{2}-);
2,5-2,7 (m, 3H,
CH-N-CH_{2}); 2,95 (dd, 1H,
CH-N); 3,75 (s, 2H,
C-9-H); 5,35 (dd, 1H,
O-CH); 7,25 (d con largo intervalo de acoplamiento,
8 Hz, 1H, C-6-H); 7,32, 7,43 (dos
singletes con largo intervalo de acoplamiento, 1H, 1H,
C-1-H,
C-3-H); 7,56 (s con largo intervalo
de acoplamiento, 1H, C-8-H); 7,58
(d, 8 Hz, c-5-H).
(con n-octilamina en lugar de
metilamina como educto) ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,8 ppm (t, 3H, CH_{3}); 1,1-1,3 (m,
10H, NCC(CH_{2})_{5}-C); 1,4 (m,
2H, N-C-CH_{2}-);
2,5-2,7 (m, 3H,
CH-N-CH_{2}); 3,0 (dd, 1 H,
CH-N); 3,8 (s, 2H,
C-9-H); 5,35 (dd, 1H,
O-CH); 7,25 (d con largo intervalo de acoplamiento,
8 Hz, 1H, C-6-H); 7,58 (s con largo
intervalo de acoplamiento, 1H,
C-8-H); 7,60 (d, 8 Hz,
C-5-H).
(con
2-(2-aminoetoxi)etanol (Fluka, Buchs, Suiza)
como educto en lugar de metilamina) ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): 2,0 ppm (ancho, 1H, OH); 2,7-3,0
(m, 4H, CH_{2}NCH_{2}); 3,6 (m, 4H,
C-CH_{2}OCH_{2}-C); 3,75 (m, 2H,
CH_{2}-OH); 3,85 (s, 2H,
C-9-H); 5,5 (dd, 1H,
O-CH); 7,3 (dm, 1H,
C-6-H); 7,4 y 7,5 (dos s, en cada
caso 1H, C-1,3-H); 7,65
(fraccionamiento s, 1H, C-8-H); 7,7
(d, 1H, C-5-H).
(Productos finales) (véase la tabla
2)
Preparación análoga a la del ejemplo 2, partiendo
de 4a en lugar de 4b. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,3 ppm (s ancho, 3H, N-CH_{3});
1,3-2,0 (s ancho, 2H, NH, OH);
2,45-2,6 (m, 1H, CH-N);
2,7-2,85 (m, 1H, CH-N), 5,2 (d a,
1H, CH-O); 7,0-7,6 (m, 10H).
Se trata una suspensión de 6,47 g de 4b en 123 ml
de etanol absoluto con 4,28 g de
4-clorobenzaldehído y 0,78 g de hidróxido sódico. La
suspensión se agita durante 30 horas a 30ºC. La mezcla se filtra,
la torta de filtrado se lava con etanol y se seca al vacío,
obteniéndose el N-desbutilbenflumetol como una
mezcla de isómeros (E, Z). ^{1}H-RMN (200 MHz,
C_{6}D_{6}): 0,8 ppm (m, 3H, CH_{3}); 1,2 (m, 4H,
N-C-CH_{2}CH_{2}-C);
2,2-2,4 (m, 2H,
O-C-C-N-CH_{2});
2,4-2,6 (m) y 2,75 (dd) je 1H
(O-C-CH_{2}-N);
5,4 (dd, 9 Hz, 2,7 Hz, 1H, CH-O);
7,0-8,1 (m, 10H).
Preparación análoga a la del ejemplo 2, partiendo
de 4e en lugar de 4b; después de la purificación en gel de sílice
(eluyente: tolueno/etanol 19:1, v/v) se obtiene el compuesto del
título en forma de un aceite que cristaliza cuando se deja en
reposo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,8 ppm
(t, 3H, CH_{3}); 1,2 (s a, 10H,
N-CC-(CH_{2})_{5}-C); 1,4
(m, 2H, N-C-CH_{2}-);
1,6-2,3 (a, 2H, NH, OH); 2,5-2,7
(m, 3H, CH-N-CH_{2}); 2,95 (dd,
1H, CH-N); 5,3 (m, 1H, O-CH);
7,2-7,7 (m, 10 H, CH aromático y vinílico).
Preparación análoga a la del ejemplo 2, partiendo
de 4f en lugar de 4b; compuesto del título (obtenido después de
cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: tolueno/etanol
9:1, v/v): ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
1,5-2,2 ppm (a, 3H, OH, NH); 2,5-3,0
(m, 4H, CH_{2}-N-CH_{2}); 3,5
(m, 4H, CH_{2}-O-CH_{2}); 3,7
(m, 2H, CH_{3}-OH); 5,4 (d a, 1H,
Ar-CH-O); 7,3-7,8
(m, 10H, CH aromático y vinílico).
Una mezcla de 0,76 g de
2,7-dicloro-9-(4-clorobencilideno)-9H-fluoren-4-oxirano,
0,77 g de n-pentilamina y 7 g de
2-propanol se calienta a reflujo durante 26 horas.
La mezcla se enfría y se agita durante 2 días más a temperatura
ambiente. El producto se retira por filtración, se lava con
2-propanol y se seca al vacío:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,8 ppm (t, 3H,
CH_{3}); 1,2 (m, 4H,
O-C-C-CH_{2}CH_{2}-C);
1,4 (m, 2H,
O-C-CH_{2}-CCC);
1,6-2,4 (a, 2H, NH, OH); 2,5-2,7 (m,
3H, CH-N-CH_{2}); 3,0 (dd, 1H,
CH-N); 5,3 (dd, 1H, O-CH);
7,2-7,7 (m, 10H, CH aromático y vinílico).
El material de partida se prepara como se indica
a continuación:
Una mezcla de 20 g de
2,7-dicloro-9H-fluoren-4-oxirano,
17,7 g de 4-clorobenzaldehído, 500 ml de etanol y
27,5 g de hidróxido sódico se agitan durante 18 horas a 25ºC
(inicialmente con refrigeración). La sustancia sólida amarilla
obtenida se retira por filtración, se lava con agua y de esta forma
se obtiene el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): 2,8 y 3,4 (td, t, en cada caso 1H,
oxiran-CH_{2}O-); 4,4 (s a, 1H,
Ar-CH(-C)-O);
7,3-7,8 (m, 10H, CH aromático y vinílico incluyendo
s a a 7,5 ppm para C_{6}H_{4}-Cl).
El estudio se realiza en Mae Sot, una provincia
del noroeste de Tailandia cerca de Myanmar. Los aislados de
Plasmodium falciparum usados para el estudio proceden de
pacientes que tienen malaria manifestada clínicamente y que acuden
a la unidad VBC de la clínica de malaria en Mae Sot para el
diagnóstico y el tratamiento. El ensayo de eficacia se realiza con
muestras de sangre obtenidas de pinchazos en el dedo (de acuerdo
con el método de microensayo convencional de la OMS para estudiar
la inhibición de la maduración de los esquizontes, véase
Wemsdorfer, W.H., y Payne, D. (1988), Drug Sensitivity Tests. en:
Wemsdorfer, W.H., y McGregor, I.A. (Editores), Malaria: Principles
and practice of malariology; Churchill Livingstone, Edinburgh). Los
ensayos se realizan en paralelo con benflumetol y los
2-alquilamino-1-[2,7-dicloro-9-(4-clorobenciliden)-9H-fluoren-4-il)etanoles
en concentraciones comprendidas entre 3 y 3000 nmol/l en una mezcla
de medio con sangre (BMM) usando materiales del kit de ensayo
convencional de la OMS suministrado por la oficina regional de la
OMS para el Pacífico Oriental, Manila, excepto las placas de
microtitulación predosificadas, que se preparan en el laboratorio
del instituto de medicina profiláctica específica y tropical,
universidad de Viena, Austria.
El procedimiento para determinar la parasitemia
antes de la incubación sigue el método convencional de la OMS (OMS
(1991), Basic malaria microscopy. Parte I; OMS, Ginebra). Las
titulaciones de esquizontes se determinan como se describe en
Wemsdorfer y Payne (1988) (véase referencia anterior).
El análisis estadístico de los datos se realizó
de acuerdo con un análisis probit de logaritmo de
concentración/res-
puesta (Litchfield & Wilcoxon (1949), J. Exp. Pharmacol. 89, 99-113). Este método se basa en el procedimiento de mínimos cuadrados y es el método aceptado más ampliamente para el análisis de estudios de dosis-respuesta. Se usó una adaptación para ordenador del método (Wemsdorfer & Wemsdorfer, Mitteilungen der Österreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie 17, 221-228) para procesar los datos.
puesta (Litchfield & Wilcoxon (1949), J. Exp. Pharmacol. 89, 99-113). Este método se basa en el procedimiento de mínimos cuadrados y es el método aceptado más ampliamente para el análisis de estudios de dosis-respuesta. Se usó una adaptación para ordenador del método (Wemsdorfer & Wemsdorfer, Mitteilungen der Österreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie 17, 221-228) para procesar los datos.
Ninguno de los 58 aislados de Plasmodium
falciparum estudiados mostró maduración de los esquizontes a
concentraciones de benflumetol por encima de 300 nmol/l, y la
inmensa mayoría de aislados (97%) están inhibidos completamente a
300 nmol/l de benflumetol. Ninguno de los aislados muestra
maduración de esquizontes a una concentración de 300 nmol/l de
N-desbutilbenflumetol, y la inmensa mayoría de
aislados están inhibidos completamente incluso a 100 nmol/l de
N-desbutilbenflumetol.
Los parámetros de respuesta para benflumetol se
muestran en la tabla 3 y los de
N-desbutilbenflumetol en la tabla 4. La distribución
\chi^{2} para la heterogeneidad muestra una concordancia
aceptable con los datos observados con las líneas de regresión.
Esto es evidente también en los límites de confianza relativamente
estrechos (95%).
Existen diferencias importantes en la
sensibilidad de los aislados a benflumetol o
N-desbutilbenflumetol, por ejemplo, una EC_{50}
(dosis que produce una inhibición del 50% frente a los controles
que no han recibido la sustancia activa) de 24,44 nmol/l para el
benflumetol y de 4,36 nmol/l para el
N-desbutilbenflumetol. De manera similar, la
EC_{99} (inhibición del 99% frente a los controles que no han
recibido la sustancia activa) que es el indicador más importante de
la eficacia clínica de benflumetol (371,59 nmol/l) en personas no
inmunes, es aproximadamente 8 (ocho) veces mayor que para el
n-desbutilbenflumetol (45,72 nmol/l).
La comparación estadística de acuerdo con
Litchfield y Wilcoxon demuestra que las líneas de regresión corren
paralelas dentro de los límites del error experimental porque la
relación de pendiente (SR = 1,1718) es menor que el factor de
relación de pendiente (f_{SR} = 1,3063). Como la "relación de
potencia" (PR = 5,6083) también es mayor que el factor de la
relación de potencia (f_{PR} = 1,4849), la diferencia de eficacia
entre el benflumetol y el N-desbutilbenflumetol es
estadísticamente muy significativa.
Se ensaya la correlación de los 58 pares de
EC_{50}. Con un coeficiente de correlación de 0,7308, el
resultado es muy significativo (p < 0,000003). Esto se aplica
también a los 58 pares de EC_{90} (coeficiente de correlación de
0,6768, p < 0,00001).
Efecto inhibidor dependiente de la concentración de benflumetol en Plasmodium falciparum in vitro: | |
Concentración de la sustancia activa (nmol/l) | Inhibición de la maduración de esquizontes, en % |
3,0 | 7,14 |
10,0 | 20,44 |
30,0 | 47,16 |
100,0 | 90,72 |
300,0 | 99,79 |
1000,0 | 100,00 |
3000,0 | 100,00 |
n = 58; a = 2,2678; b = 0,8548; r = 0,9739;
\chi^{2} = 5,6500
S = 3,2009; A = 1,2922; K = 6; N' = 116; R =
333,3333333
f_{s} = 1,2193; f_{EC50} = 1,3488; f_{EC99}
= 1,7399
EC_{50}: valor medio = 24,4427 (límites de
confianza del 95%: inferior 118,1217; superior 32,9685)
EC_{99}: valor medio = 371,5908 (límites de
confianza del 95%: inferior 213,5703; superior 646,5307)
y = 0,0997 + 1,8487; R^{2} = 0,534
Efecto inhibidor dependiente de la concentración de N-desbutilbenflumetol (5b) sobre | |
Plasmodium falciparum in vitro: | |
Concentración de la sustancia activa (nmol/l) | Inhibición de la maduración de esquizontes, en % |
3,0 | 36,53 |
10,0 | 77,40 |
30,0 | 98,60 |
100,0 | 99,85 |
300,0 | 100,00 |
1000,0 | 100,00 |
3000,0 | 100,00 |
n = 58; a = 3,5431; b = 0,9897; r = 0,9941;
\chi^{2} = 0,6368
S = 2,7315; A = 1,2727; K = 5; N' = 116; R =
100
f_{s} = 1,1962; f_{EC50} = 1,2949; f_{EC99}
= 1,6388
EC_{50}: valor medio = 4,3583 (límites de
confianza del 95%: inferior 3,3658; superior 5,6436)
EC_{99}: valor medio = 45,7213 (límites de
confianza del 95%: inferior 27,8989; superior 74,9291)
Y = 0,0806 + 5,3769; R^{2} = 0,4581
Ejemplos 6.2 y
6.3
En los ejemplos 6.2 y 6.3 se ensayan aislados de
Plasmodium falciparum. Ninguno de los 34 aislados de
Plasmodium falciparum estudiado muestra maduración de
esquizontes a concentraciones de benflumetol por encima de 3000
nmol/l, y la inmensa mayoría de aislados (96%) están inhibidos
completamente a 300 nmol/l de benflumetol.
Los aislados de los pacientes 11, 39 y 47
resultaron ser muy resistentes a mefloquina, obteniéndose un grado
de heterogeneidad inaceptablemente alto en los datos (\chi^{2}
= 16,153 a un valor máximo permisible de 11,1). Hubo una
correlación positiva entre la sensibilidad a mefloquina y la
sensibilidad a benflumetol. La respuesta de estos aislados a
benflumetol y los compuestos ensayados también fue relativamente
débil, apareciendo esta influencia en una medida menor sobre los
compuestos ensayados que sobre benflumetol. Se calculó la
correlación de la respuesta con pares específicos de sustancias
activas en los valores de EC_{50} y EC_{90} con todos los
aislados. Los compuestos de los ejemplos 6.2 y 6.3 resultaron más
eficaces que el benflumetol en el presente ensayo.
Efecto inhibidor dependiente de la concentración de benflumetol sobre Plasmodium falciparum in vitro | |
(serie de ensayo de 34 aislados, ejemplos 6.2 y 6.3): | |
Concentración de la sustancia activa (nmol/l) | Inhibición de la maduración de esquizontes, en % |
3,0 | 7,16 |
10,0 | 18,40 |
30,0 | 42,75 |
100,0 | 90,74 |
300,0 | 96,25 |
1000,0 | 99,92 |
3000,0 | 100,00 |
n = 34; a = 2,3498; b = 0,7956; r = 0,9814;
\chi^{2} = 3,6652
S = 3,4906; A = 1,2825; K = 7; N' = 68; R =
1000
f_{s} = 1,2952; f_{EC50} = 1,5218; f_{EC99}
= 2,0934
EC_{50}: valor medio = 27,9715 (límites de
confianza del 95%: inferior 13,3802; superior 42,5678)
EC_{99}: valor medio = 520,7651 (límites de
confianza del 95%: inferior 248,7678; superior 1090,1581)
Los parámetros de respuesta para el benflumetol
se definen en la tabla 5 (véase anteriormente) y los del compuesto
5a en la tabla 6. La distribución \chi^{2} para la
heterogeneidad muestra una concordancia aceptable entre los datos
observados y las líneas de regresión.
Ninguno de los aislados muestra maduración de
esquizontes a una concentración de 1000 nmol/l de 5a, y la inmensa
mayoría de los aislados (96%) están inhibidos completamente incluso
a 100 nmol/l.
Existen diferencias importantes en la
sensibilidad de los aislados a benflumetol o al compuesto 5a. Por
ejemplo, la EC_{99} (inhibición del 99% frente a los controles
que no han recibido la sustancia activa), que es el indicador más
importante de la eficacia clínica del compuesto 5a (87,03 nmol/l)
en personas no inmunes, supone sólo aproximadamente un quinto de la
de benflumetol (422,49 nmol/l), es decir, se consiguió el mismo
efecto sobre Plasmodium falciparum con la sustancia 5a a
aproximadamente un quinto de la dosis.
La comparación estadística de acuerdo con
Litchfield y Wilcoxon demuestra que las líneas de regresión corren
paralelas dentro de los límites del error experimental porque la
relación de pendiente (SR = 1,2483) es menor que el factor de
relación de pendiente (f_{SR} = 1,6193). Como la "relación de
potencia" (PR = 2,8898) también es mayor que el factor de
relación de potencia (f_{PR} = 1,9077), la diferencia de eficacia
entre benflumetol y el compuesto 5a es estadísticamente
significativa.
Se ensaya la correlación de 34 pares de
EC_{50}. Con un coeficiente de correlación de 0,6430, el
resultado es significativo. Esto se aplica también a los 34 pares
de EC_{90} con un coeficiente de correlación de 0,7697.
Efecto inhibidor dependiente de la concentración de 2-metilamino-1-[2,7-dicloro-9-(4-clorobenciliden)- | |
9H-fluoren-4-il]etanol (5a) sobre Plasmodium falciparum in vitro: | |
Concentración de la sustancia activa (nmol/l) | Inhibición de la maduración esquizonte, en % |
3,0 | 13,12 |
10,0 | 51,92 |
30,0 | 83,14 |
100,0 | 95,81 |
300,0 | 97,06 |
1000,0 | 100,00 |
3000,0 | 100,00 |
n = 34; a = 3,3024; b = 0,7216; r = 0,9754;
\chi^{2} = 3,8764
S = 3,9675; A = 1,4328; K = 6; N' = 102; R =
333,333
f_{s} = 1,3455; f_{EC50} = 1,4593; f_{EC99}
= 2,2105
EC_{50}: valor medio = 10,5116 (límites de
confianza del 95%: inferior 7,2030; superior 15,3400)
EC_{99}: valor medio = 264,0564 (límites de
confianza del 95%: inferior 119,4579; superior 583,6850)
El compuesto 5a muestra una marcada actividad
contra la malaria y es aproximadamente cuatro veces más eficaz que
el benflumetol. Además, la sensibilidad de Plasmodium
falciparum al compuesto 5a tiene una función incremental con
mayor pendiente (S) que el benflumetol.
Los parámetros de respuesta para benflumetol se
definen en la tabla 5 (véase anteriormente) y los del compuesto 5c
en la tabla 7. La distribución \chi^{2} para la heterogeneidad
muestra una concordancia aceptable entre los datos observados y las
líneas de regresión.
Ninguno de los aislados muestra maduración de
esquizontes a una concentración de 3000 nmol/l de 5c, y la inmensa
mayoría de aislados (95%) están inhibidos completamente incluso a
100 nmol/l de 5c.
Existen diferencias importantes en la
sensibilidad de los aislados a benflumetol o al compuesto 5c. Por
ejemplo, la EC_{99} (99% de inhibición frente a los controles que
no han recibido la sustancia activa), que es el indicador más
importante de la eficacia clínica del compuesto 5c (105,04 nmol/l)
en personas no inmunes, es aproximadamente 4 (cuatro) veces menor
que en el caso del benflumetol (422,49 nmol/l), es decir, con la
sustancia 5c se obtiene el mismo efecto sobre Plasmodium
falciparum con una dosis aproximadamente un 75% menor que la
usada con benflumetol.
La comparación estadística de acuerdo con
Litchfield y Wilcoxon demuestra que las líneas de regresión corren
paralelas dentro de los límites del error experimental porque la
relación de pendiente (SR = 1,3277) es menor que el factor de
relación de pendiente (f_{SR} = 1,5017). Como la "relación de
potencia" (PR = 2,0724) también es mayor que el factor de
relación de potencia (f_{PR} = 1,7033), la diferencia de eficacia
entre el benflumetol y el compuesto 5c es estadísticamente
significativa.
Se ensaya la correlación de los 34 pares de
EC_{50}. Con un coeficiente de correlación de 0,6044, el
resultado es significativo. Esto se aplica también a los 34 pares
de EC_{90} con un coeficiente de correlación de 0,8796.
Efecto inhibidor dependiente de la concentración de 2-pentilamino-1-[2,7-dicloro-9-(4-clorobenciliden)- | |
9H-fluoren-4-il]etanol (5c) sobre Plasmodium falciparum in vitro: | |
Concentración de la sustancia activa (nmol/l) | Inhibición de la maduración de esquizontes, en % |
3,0 | 6,83 |
10,0 | 36,40 |
30,0 | 81,18 |
100,0 | 94,78 |
300,0 | 96,96 |
1000,0 | 99,61 |
3000,0 | 100,00 |
n = 34; a = 3,0184; b = 0,7436; r = 0,9696;
\chi^{2} = 4,7652
S = 3,8093; A = 1,3296; K = 6; N' = 68; R =
1000
f_{s} = 1,3446; f_{EC50} = 1,5672; f_{EC99}
= 2,2892
EC_{50}: valor medio = 14,3678 (límites de
confianza del 95%: inferior 9,1681; superior 22,5167)
EC_{99}: valor medio = 328,1566 (límites de
confianza del 95%: inferior 143,3474; superior 751,2290)
El compuesto 5c muestra actividad per se
contra la malaria y es aproximadamente cinco veces más eficaz que
el benflumetol.
Se demuestra que cambiando el grupo dibutilamino
del benflumetol por un grupo monoalquilamino se obtienen derivados
de benflumetol que muestran una actividad que parece ser
notablemente superior.
La sustancia activa desbutil benflumetol se pasa
a través de un tamiz (malla 60) y, después de la mezcla, se
comprime para formar comprimidos de la siguiente composición:
Desbutil benflumetol | 120 mg |
Celulosa microcristalina | 100 mg |
Almidón de maíz | 160 mg |
Carboximetil almidón sódico | 12 mg |
Sílice muy dispersa | 3 mg |
Estearato de magnesio | 5 mg |
Total | 400 mg |
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
R es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que
está substituido o no substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-dialquilamino inferior, hidroxi,
hidroxi-alcoxi inferior,
hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi
inferior, carboxi, amidino y guanidino, con la condición de que
dichos substituyentes no estén unidos en el átomo de carbono 1 que
une R al nitrógeno si esto da lugar a compuestos inestables, o
R es alquenilo con hasta 8 átomos de carbono,
donde el átomo de carbono que se une al nitrógeno de la fórmula no
puede formar un doble enlace, que está sin substituir o substituido
con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto
por amino, N-alquilamino inferior,
N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, carboxi,
amidino y guanidino, con la condición de que dichos substituyentes
no se unan al átomo de carbono 1 que une R al nitrógeno si esto da
lugar a compuestos inestables y con la condición de que los
substituyentes hidroxi, amino, alquilamino inferior y guanidino no
se unan a un átomo de carbono que está unido al radical mediante un
doble enlace, y
X es arilo con 6 a 14 átomos de carbono sin
substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcanoiloxi
inferior, fenilalcoxi inferior, alcoxi inferior, amino, amino
substituido con alcanoílo inferior o fenilalquilo inferior, amino
mono- o disubstituido con alquilo inferior, alquilo inferior,
fenilalquilo inferior, halógeno alquilo inferior,
ciano-alquilo inferior, carbamoilalquilo inferior,
carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior,
fenil-alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior, fenilo, naftilo, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo
inferior, fenoxicarbonilo, amidino, ciano, nitro y sulfo, o una sal
del mismo, representando el prefijo "inferior" un radical de
hasta 7 átomos de carbono.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R es alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono, en particular metilo, n-butilo,
sec-butilo, n-pentilo o
n-octilo, y X es 4-clorofenilo, o
una sal del mismo.
3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R es n-butilo y X es
4-clorofenilo, o una sal del mismo.
4. Una combinación de un compuesto de fórmula I,
o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 con una o más substancias farmacéuticas
activas distintas, o en cada caso una sal del mismo si al menos
está presente un grupo formador de sal.
5. Un producto que comprende (a) una substancia
activa de fórmula I, o una sal de la misma, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y (b) como componente
adicional, una o más substancias activas adicionales, o una sal de
las mismas en cada caso si al menos está presente un grupo formador
de sal, en presencia o ausencia de uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, como un producto de combinación para
administración simultáneamente o en momentos diferentes a un animal
de sangre caliente.
6. Un compuesto de fórmula I, o una sal del
mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
una combinación de acuerdo con la reivindicación 4 o un producto de
acuerdo con la reivindicación 5 para administración en un método de
tratamiento profiláctico o terapéutico del cuerpo del ser humano o
animal.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de una enfermedad protozoaria o por trematodos.
\newpage
9. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo,
que comprende
a) condensar un compuesto de fórmula II
en la que R es según se ha definido para un
compuesto de fórmula I, con un aldehído de fórmula
III,
en la que X es según se ha definido para los
compuestos de fórmula I,
o
b) añadir a un oxirano de fórmula IV
en la que X es como se ha definido para los
compuestos de fórmula I, una amina de fórmula
V,
R-NH_{2}
en la que R es como se ha definido para un
compuesto de fórmula
I,
donde cualquier grupo funcional libre está
presente en uno de los eductos de fórmula II en el método a) o en
uno de los eductos de fórmula IV y/o V en el método b), y que se
supone que no toman parte en la reacción, están presentes en forma
protegida, si fuera necesario, y retirar cualquier grupo protector
presente;
y, si se desea, hacer reaccionar cualquier
compuesto libre de fórmula I resultante de los procedimientos
descritos en a) o b) para formar su sal o cualquier sal resultante
de un compuesto de fórmula I para formar un compuesto libre de
fórmula I u otra sal de un compuesto de fórmula I, o separar en sus
isómeros un compuesto de fórmula I que está presente en forma de
mezcla isomérica.
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