MXPA01000230A - Derivados de benflumetol, su uso como agente contra protozoarios y tremátoodos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:en donde R es un alquilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, o un alquenilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, y X es arilo, o sales del mismo. Los compuestos son efectivos, por ejemplo, contra protozoarios y tremátodos.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Compendio de la Invención La invención se refiere a 2-amino-l- [2 , 7-dicloro-9- (aril¡ - 9H-fluoren-4-il] -etanoles N-sustituidos, a métodos para la preparación de estos compuestos, a nuevos productos intermediarios, a preparaciones farmacéuticas y combinaciones fijas o variables que comprenden estos compuestos, al uso de estos^ compuestos (solos o en una combinación fija o libre) , y/o a comb - naciones para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades, o para la preparación de preparaciones farmacéuticas, y a métodos para el tratamientSo terapéutico o profiláctico de animales de sangre caliente, los cuales comprenden la administración de estos compuestos o combinaciones. Antecedentes de la Invención Las enfermedades parasíticas, en particular las ocasionadas por protozoarios (tales como malaria, patógenos: plasmodia) , o per tremátodos (tales como esquistosomiasis, por ejemplo esquiste- somiasis urinaria, ocasionada por esquistosomas, como Schistc - soma haematobium) , constituyen una proporción sustancial de las enfermedades, especialmente en los países en desarrollo. La malaria transmitida por el . mosquito Anopheles, y ocasionada por los protozoarios del género Plasmodium, es una enfermedad qte se presenta en aproximadamente 100 millones de personas caca año, de quienes alrededor de un millón mueren. Se marca ura distinción entre Malaria trópica (ocasionada por Plasmodium falciparum) , Malaria tertiana (ocasionada por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale) , y Malaria quartana (ocasionada por Plasmodi um malariae) . Malaria trópica es la forma más severa de Ja enfermedad. El Benflümetol (también lumefantrina) , un compuesto de la fórmula: (benflumetol) , es un compuesto que, en combinación con artemeter (ver la 15 Patente Europea Número EP 0,500,823) - un derivado de sesqui - terpeno-lactona de la sustancia que se presenta naturalmente artemisinina con el nombre [3R- (3a, 5aß, 6ß, 8aß, 9a, 10o, 12ß, -12aR) ] -decahidro-10 -metoxi -3, 6, 9-trimetil-3-12-epoxi-12H- pirano [4 , 3 -j ] -1 , 2-benzodioxepina, está en la etapa de revisión 20 para aprobarse en todo el mundo como un tratamiento para la malaria. Debido a fenómenos tales como el desarrollo de resistencia, sigue siendo una necesidad urgente encontrar nuevos corr - puestos que muestren una eficacia particularmente buena contra 25 la malaria, y una toxicidad mínima.

Las diferentes vidas medias de las sustancias que son activas contra la malaria, también significan que se deben poner a disposición compuestos adicionales que muestren un comporta-- miento farmacocinético distinto de las sustancias antimalaria ya establecidas. Por ejemplo, la cloroquina tiene una vida media muy larga, el artemeter una vida media relativamente corta (2 horas en plasma) , y el benflumetol, por ejemplo, tiene una vida media en plasma de 4 a 6 días en los pacientes. La solubilidad del benflumetol tampoco es muy buena, y cuando se toma, por ejemplo, con alimentos que tengan un alto contenido de grasa, la absorción puede ser hasta 16 veces más alta de lo que es en ausencia de estos alimentos grasos, de modo que no se puede controlar de manera óptima la dosificación De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado unas nuevas clases de compuestos que tienen un número de propiedades benéficas, satisfacen uno o más de los requerimientos anteriores en particular, y facilitan, por ejemplo, el tratamiento de los casos severos de malaria o una profilaxis correspondiente, o en el sentido más amplio de esquistosomiasis, la prevención o el tratamiento de malaria potencialmente multi-resistente, y nuevas formulaciones farmacéuticas, y por lo tanto, una mejor farmacocinética, pero en particular muestran una eficacia espe- 'cialmente buena contra Plasmodia .

JSZÍI?Z ~ g f|¡g ^a£¿ ¿&Y Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: en donde R es un alquilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, o un alquenilo insustituido o susto tituido por uno o más sustituyentes polares, y X es arilo, o una sal del mismo. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes signi- 15 ficados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. 20 Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, y similares, significa también un compuesto, sal, o similar individual. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes 'en la configuración (R) , (S) ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . Los sustituyentes en un doble afc^..» MU-> <,.»w. ly1.^t«^..!^^fe».^¿_^^J?^a..-,,,,,,^ >_i^~_,^ .A.:..'..^^. enlace o en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis- (=Z-) ó trans (=E-) . De esta manera, los -compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros de enantiómeros puros,., _ Se,^,^ prefieren especialmente en cada caso las formas E ó Z de un compuesto de la fórmula I, que, con respecto a C-OH en la fórmula I, están presentes como una mezcla enantiomérica (en particular un racemato) . Las formas E y Z enantioméricamente pu-• ras también son importantes . Alquilo puede ser un sustituyente individual o múltiplemente ramificado o de cadena recta; alquilo de preferencia tiene hasta 10 átomos de carbono, y especialmente hasta 8 átomos de carbono, y es en particular alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo pentilo normal, butilo normal, butilo secun- dario, butilo terciario, propilo normal, isopropilo, etilo o metilo, u octilo, por ejemplo, octilo normal. Se prefieren especialmente metilo, pentilo normal, butilo normal y butilo secundario . Alquilo con hasta 8 átomos de carbono que está sustituido por un radical polar, de preferencia pentilo normal, butilo normal, o butilo secundario, está especialmente sustituido por uno o más, especialmente hasta 3 sustituyentes polares seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, M- alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo inferior, tal como 2-hidroxietoxilo, hidroxial- *• , * ^^^^^^^^^&^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^*^¿^^^^^^^^^^^^^^^?^^^^^ coxilo inferior-alcoxilo inferior, tal como 2- (2-hidroxietoxi) -etoxilo, carboxilo, amidino, y guanidino, especialmente amino, hidroxilo, y guanidino. Si están presentes compuestos de otra manera inestables, estos sustituyentes de preferencia no están enlazados sobre el átomo de carbono 1 (el cual enlaza R con el nitrógeno de la fórmula 1) . Alquenilo es de preferencia alquenilo con hasta 8 átomos de carbono, y es en particular alquenilo inferior con 3 a 7, especialmente 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de carbono que enlaza el nitrógeno en la fórmula I no puede formar un doble enlace (doble enlace solamente en la posición 2 ó superior, debido a que de otra manera el compuesto sería inestable) . Alquenilo que está sustituido por un radical polar y qae tiene hasta 8 átomos de carbono, en particular alquenilo inferior de 3 a 7 átomos de carbono, está sustituido especialmence por uno o más, en particular hasta 3 sustituyentes polares seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, N-alquilamino, inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxilo, carboxilo, amidino, y guanidino, especialmente amino, hidroxL-lo, y guanidino. En el caso de hidroxilo, amino, alquilamino inferior, y guanidino, este sustituyente no puede estar enlazado con un átomo de carbono que esté enlazado con el radical de la molécula por medio de un doble enlace. Si están presentes compuestos de otra manera inestables, estos sustituyentes, más ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^tí?^^^^^^^^^^^^^&^^^^^^^ ^^^^^ aun, de preferencia, no están en lazados en el átomo de carbono 1 (el átomo que enlaza R con el nitrógeno en la fórmula 1) (éste con frecuencia es caso especialmente con hidroxilo, amino, y guanidino) . 5 Halógeno es sobre todo flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo. Arilo es en particular arilo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fluorenilo, naftilo, o en particular fenilo, estando estos radicales insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, especialmente cloro; hidroxilo; hidroxilo sustituido, e particular alcanoiloxilo inferior, fenilalcoxilo inferior, o alcoxilo inferior; amino; amino monosustituido o disustituido, en particular amino sustituido por alcanoílo inferior, fenila - 15 quilo inferior, o amino monosustituido o disustituido por al - quilo inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido, tal como fenilalquilo inferior, haloalquilo inferior, cianoal - quilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, o alquilo in- 20 ferior sustituido por fenilalcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior; fenilo; naftilo; carboxilo; carboxilo esterificadc , por ejemplo alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo in- 'ferior, o fenoxicarbonilo, amidino, ciano, nitro, o sulfo. Arilo es en particular 4-clorofenilo. 25 Las sales son primariamente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . . Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a. partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitró- geno básico. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido de halógeno, tales como ácido clorhídrico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, áciio galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido metan- o etansulfónico, ácido 2- hiroxietansulfónico, ácido etan-1 , 2-disulfónico, ácido bencei- sulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1,5- naftalendisulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metilbencensulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N- propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como el ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo, también se pueden formar sales con bases, por 'ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de met : les alcalinos, o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri (2 -hidroxietil) amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil -piperidina o N,N'- dimetilpiperazina . 5 En la presencia de un grupo básico o de un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también BS posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picrato o percloratos. Solamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si se presenta la ocasión, en la forma de preparaciones farmacéuticas) obtienen un uso terapéutico, y por consiguiente, éstos son los preferidos . 15 En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia anteriormente en la presente y pos- 20 teriormente en la presente a los compuestos libres, debe entenderse para referirse también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente . Los compuestos de la fórmu-la I muestran propiedades farmacológicas benéficas. En particular, muestran un alto grado de eficacia contra protozoarios, tales como plasmodia, y también contra tremátodos, tales como esquistosomas . " La eficacia contra plasmodia, en particular contra Plasmodium falciparum, se puede determinar de acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo de acuerdo con el método 5 descrito en el Ejemplo 6. Se muestran las constantes de inhibición del siguiente orden de magnitud para los compuestos de la fórmula I : EC50 (concentración que muestra la mitad de la máxina eficacia inhibidora contra los controles a los que no se les dé 10 la sustancia activa) : 1 a 200, de preferencia 1 a 20 nanomo- les/litro. EC99 (concentración que muestra la mitad de la máxima eficacia inhibidora contra los controles a los que no se les dé la sustancia activa) : 10 a 1000, de preferencia 10 a 110 nano- 15 moles/litro. Este modelo in vi tro de Plasmodium falciparum tiene un alto valor predictivo para la eficacia clínica en malaria por falciparum. La invención también se refiere a combinaciones de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, con una o más sustancias farmacéuticamente activas diferentes, en particular con uno o más compuestos diferentes que muestren actividad contra los protozoarios, por ejemplo con quinina, una quinolina-metanol (tal como mefloquina = ®Lariam) , un fenantreno-metanol, tal co- 25 mo halofantrina, una 4-aminoquinolina, tal como cloroquina o te»* amodiaquina, una 8-aminoquinolina, tal como- pamaquina o prima- quina, una acridina, tal como quinacrina, una pirimidina, tal como el ácido dihidropteroico o el ácido dihidrofólico, un derivado de pirimetamina, tal como pirimetamina o trimetoprim, una sulfonamida, tal como sulfadoxina (=Fanasil) , una biguanida, tal como cloroguanida, una dihidrotriazina, tal como ciclo- guanil, una sulfona, tal como dapsona (DDS) , benflumetol o un análogo del mismo, o en particular artemisina o un derivado de artemisina, tal como especialmente artemeter (= [3R- (3a, 5ab, 6b, 8ab, 9a, 10a, 12b, 12aR) ] -decahidro-10-metoxi-3 , 6, 9- trimetil-3 , 12-epoxi-12H-pirano [4, 3-j] -1, 2-benzodioxepina) ; o en cada caso una sal de los mismos, si está presentes cuando menos un grupo formador de sal . La invención también se refiere a un producto que comprende (estuche de partes) (a) una sustancia activa de la fórmula I, o una sal de la misma, y (b) como componentes activos adicionales, una o más sustancias activas adicionales (o en cada caso una sal de las mismas, en el entendido de que esté presente cuando menos un grupo formador de sal) , en particular uno o más compuestos diferentes con actividad contra los protozoarios, por ejemplo quinina, una quinolina-metanol (tal como mefloquiía = ®Lariam) , un fenantreno-metanol, tal como halofantrina, uta 4-aminoquinolina, tal como cloroquina o amodiaquina, una 3- aminoquinolina, tal como pamaquina o primaquina, una acridina, tal como quinacrina, una pirimidina, tal como el ácido dihi- dropteroico o el ácido dihidrofólico, un derivado de pirimetamina, tal como pirimetamina o trimetoprim, -una sulfonamida, tal como sulfadoxina (= Fanasil) , una biguanida, tal como clorogua- nida, una dihidrotriazina, tal como cicloguanil, una sulfona, 5 tal como dapsona (DDS) , benflumetol, o un análogo del mismo, o en particular artemisina o un derivado de artemisina, tal como especialmente artemeter (= [3R- (3a, 5ab, 6b, 8ab, 9a, 10a, - 12b, 12aR) ] -decahidro-10-metoxi-3 , 6, 9-trímetil-3 , 12-epoxi-12H- pirano [4, 3-j] -1, 2-benzodioxepina) , o en cada caso una sal de los mismos, en el entendido de que esté presente cuando menos un grupo formador de sal, en la presencia o en ausencia en cada caso de uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptables como un producto en combinación para administrarse de una manera simultánea o en diferentes tiempos a un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, en particular para la administración en un régimen escalonado de tiempo, de tal manera que la eficacia terapéutica contra estas enfermedades sea mutuamente potenciada por los componentes administrados como (a) y (b) comparándose con la eficacia de los componentes individuales. Las formulaciones de las sustancias activas individuales o de las combinaciones fijas corresponden a aquéllais mencionadas bajo "Formulaciones Farmacéuticas". Con los grupos de los compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir ?^^^^^?^^^^^^^^^^^^gg^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^&^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^ de las definiciones generales mencionadas anteriormente én. la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o especialmente con defi-, niciones caracterizadas como preferidas; en cada caso, se pre- 5 fieren las definiciones descritas anteriormente en la presente como las preferidas o de ejemplo. Se prefiere un compuesto de la fórmula I en donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir de 10 amino, hidroxilo, y guanidino, y no enlazado en la posición 1 del radical de alquilo, y X es halofenilo, en particular 4- clorofenilo, o una sal del mismo. Se da una mayor preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular 15 metilo, butilo normal, butilo secundario, pentilo normal, u octilo normal, y X es 4 -clorofenilo o una sal del mismo. Se da una preferencia particular a un compuesto de la fórmula I en donde R es pentilo o butilo, en particular butilo normal, butilo secundario, o pentilo normal, y X es 4- 20 clorofenilo, o una sal del mismo. Se da la mayor preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde R es butilo normal, y X es 4 -clorofenilo, o una sal 'del mismo. • La invención se refiere especialmente a los compuestos y 25 métodos descritos en los Ejemplo, y a composiciones farmacéut:.- ^^^^^^^^^^^^^^^S^^^s^^^^^^^^^^^^^^^^^^S^S^m ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ cas y métodos para su preparación. La invención se refiere , muy especialmente a un compuesto de la fórmula I, en particular a un compuesto de la fórmula I definido anteriormente en la presente como preferido, en una forma esencialmente pura.

Procesos de preparación Los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos, se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos, pero que son novedosos cuando menos en virtud de la novedad de los compuestos de la fórmula I, especialmente mediante: a) condensar un compuesto de la fórmula II; en donde R es como se definió para un compuesto de la fór-muía I, con un aldehido de la fórmula III: OHC (III) en donde X es • como se definió para los compuestos de la fórmula I, o b) agregar un oxirano de la fórmula IV: i, ^A . r a-MMMITrfiipf?^ f'f saafeí^ .. A.^ .^.\ - en donde X es como se definió para los compuestos de la fórmula I, una amina de la fórmula V: R-NH2 (V) en donde R es como se definió para un compuesto de la fór- 10 muía I, en donde cualesquiera grupos funcionales libres que estén presentes en uno de los eductos de la fórmula II en el método a) , o en uno de los eductos de la fórmula IV y/o V en el método b) , y que se suponga que no toman parte en la reacción, están 15 presentes en una forma protegida si es necesario, y se remue /en cualesquiera grupos protectores presentes; y, si así se desea, hacer reaccionar cualquier compuesto libre de la fórmula I resultante de los procedimientos descritos en a) ó b) , para formar su sal o cualquier sal resultante 20 de un compuesto de la fórmula I para formar un compuesto libre de la fórmula I u otra sal de un compuesto de la fórmula ] o separar en sus isómeros un compuesto de la fórmula I que esté presente como una mezcla isomérica.

Descripción detallada de los pasos del proceso preferidos Método a) La reacción de preferencia tiene -lugar e la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal básico, tal como un hidróxido de metal alcalino, de preferencia hidróxido de so- dio, especialmente a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente de aproximadamente 20°C a 40°C, en un solvente adecuado, tal como un alcohol anhidro, por ejemplo etanol.

Método b) La reacción de preferencia tiene lugar en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o de preferencia 2 -propanol, especialmente a temperatura elevada, por ejemplo entre 25°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente a la temperatura de reflujo.

Grupos protectores Si tienen que estar presentes uno o más grupos funcionales adicionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercaptD, en un compuesto de la fórmula II o en un compuesto de la fórma- la IV y/o V en una forma protegida, debido a que no se suponga que toman parte en la reacción, se agregan uno o más de los grupos protectores usualmente utilizados en la síntesis. Los grupos protectores - pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos co - tra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilacio- nes, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvóli- sis, y reacciones similares. Estos grupos protectores pueden ya estar presentes en la etapa precursora, y se pretenden paira proteger a los grupos funcionales concernidos contra las resic- 5 ciones secundarias indeseadas, tales como acilación eterifica- ción, esterificación, oxidación, solvólisis, etcétera. Es ma característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, para la remoción, normalmente mediante solvólisis, reducción, fotóli- 10 sis, o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Una persona experta en la técnica sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J.F. . McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, in "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. eienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en " Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica) Houben Weyl , 4a edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, an H.-D. Jakubke y H.'Jes- cheit, "Aminosáuren, Peptide, • Proteine" (Aminoácidos, péptidos , proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosac- 5 charide und Derívate" ( Química de carbohidra tos : monosacáridos y derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores que no sean componentes del producto final deseado de la fórmula I, normalmente los grupos protectores de carboxilo, amino, y/o hidroxilo, se remueven de uaa 10 manera conocida por sí misma, por ejemplo mediante solvólisis, especialmente hidrólisis, alcohólisis, o acidólisis, o mediante reducción, especialmente mediante hidrogenólisis, u otros métodos de reducción, así como fotolisis, donde sea aplicable en pasos graduales o de una manera simultánea; también se pueden 15 utilizar métodos enzimáticos. La remoción de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en los trabajos de referencia mencionados anteriormente en la presente en la sección sobre "Grupos protectores".

Medidas adicionales del proceso Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de- una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaeste- 25 reoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individua- A¿^ .¿*&2&* ^ .-¿fr-i.&B-. ¿m¿& les por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, y/o distribución de solvente. Esta separación puede tener lugar al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden 5 separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral enan- tioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligan- dos quirales. 10 Las sales de los compuestos de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por consiguiente, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mediante su tratamiento con un ácido o con un reactivo de inter- 15 cambio de aniones adecuado. Las sales se pueden hacer reaccionar para formar los compuestos libres de la manera acostumbrada, por ejemplo, median:e su tratamiento con un agente básico adecuado, por ejemplo con carbonatos, carbonatos ácidos, o hidróxidos de metales alcall- 20 nos, por ejemplo carbonato de potasio o hidróxido de sodio, o se pueden convertir a otras sales, por ejemplo, mediante cristalización a partir de una solución e la presencia de un ácido con un anión diferente de aquél de la sal • de adición de ácido original a partir de un solvente adecuado. 25 ^^^^t¿%£^ 2^^$^i^^ Condiciones generales de proceso Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden realizar bajo condiciones de reacción conocidas por sí mismas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencion - das, en ausencia de, o usualmente en la presencia de, solventes o diluyentes, de preferencia los que sean inertes para los reactivos utilizados y puedan disolverlos, en ausencia o en La presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de - 80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmo.s- ferica o en un recipiente cerrado, si se necesita que esté bajo presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno . Se pueden utilizar las sales de todos los compuestos de partida e intermediarios si éstos contienen grupos formadores de sal. También puede haber sales presentes durante la reacción de estos compuestos, en el entendido de que la reacción no sea alterada por las mismas. En todas las etapas de reacción, las mezclas isoméricas que se presenten se pueden separar en sus isómeros individua- les, por ejemplo diaestereómeros o enantiómeros, o en cuales- quiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diaestereoméricas, normalmente como se describe bajo "pasos adicionales del proceso" . Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquéllos adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de dietilo, éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- ó 2 -propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción del método. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, a través de la cromatografía o la distribución. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se empieza a partir de un compuesto que se pueda obtener en cualquier etapa como un intermediario, y se realizan los pasos faltantes, o se rompe el proceso en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza este material de partida en la forma de un derivado reactivo o una -sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención, y se procesa este compuesto in si tu . En la modalidad preferida, se g^£¿ ?fc^^BS empieza a partir de los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos anteriormente en la presente como presente como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, primariamente preferidos, y/o preferidos sobre todo. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos) . En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de la fórmula I de acuerdo con los procesos y paso del proceso definidos en los Ejemplos.

Composiciones farmacéuticas y su preparación, uso de los compuestos de la fórmula I La presente invención se refiere de la misma manera a composiciones farmacéuticas que comprenden, como sustancia activa, un compuesto de la fórmula I, y se pueden utilizar en particular para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades definidas en los antecedentes de la invención, tales como una ii-fección de protozoarios o una infección de tremátodos, primariamente malaria, especialmente Malaria trópica . Se prefieren especialmente las composiciones para administración enteral, •tal como nasal, bucal, rectal, o especialmente administración oral, y para administración parenteral, tal como intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, es-pecialmente seres humanos. Las composiciones comprenden al ingrediente activo 'solo o de preferencia, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y del especie, de su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizarse en un método para el manejo profiláctico, o especialmente terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de malaria) , y a un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente (especialmente en el párrafo anterior) , primariamente de malaria, especialmente Ma laria trópica . La invención también se refiere a procesos y al uso de los compuestos de la fórmula I para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden, como componente activo (ingrediente activo), los compuestos de la fórmula I. Se da preferencia a una composición farmacéutica que sea adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que sufra de una enfermedad que se pueda atribuir a una infección, por protozoarios o tremátodos, especialmente malaria, tal como Malaria trópica, la cual com-prende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamei-te aceptable del mismo, si están presentes grupos formadores de sal, en una cantidad efectiva para el tratamiento profilácti o o terapéutico de esta enfermedad, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo la formas de administración de una sola dosis en la modalidad preferida, de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento del ingrediei-te activo, y comprendiendo las formas que no sean del tipo de una sola dosis en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento del ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria, por ejemplo, son tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, su-positorios, o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, lápices labiales, gotas, rocíos, dispersiones, etcétera. Los ejemplos son cápsulas que contengan de aproximadamente 0. D5 gramos a aproximadamente 1.0 gramo del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización.' Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente a -tivo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente so- J asiAsi ¿te»y& ^s?j3 luciones, dispersiones, o suspensiones isotónicas acuosas que, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo por sí mismo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, se puedan formar antes de usar- 5 se. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar, y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución y liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetil-celulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo ®Tween 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20); marca comercial registrada de ICI Americas, Inc., EUA] . Las suspensiones en aceite comprenden como el componen ;e de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semisintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Para estos propósitos son especialmente adecuados los éteres de ácido graso líquidos que comprendan como el componente ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílL- 25 co, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácl- do margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behéni- co, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, 5 por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3 , 5-diterbutil-4- hidroxitolueno . El componente de alcohol de estos esteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es mono- o polihídrico, por ejemplo un alcohol mono-,* di-, o trihídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por consiguiente, los siguientes son ejemplos de los esteres de ácido graso adecuados: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, trioleato de polioxiet.L- len-glicerol , glicéridos poliglicolizados insaturados prepara- 15 dos mediante alcohólisis de aceite de semilla de chabacano, y constituidos a partir de glicéridos y polietilenglicoléster ; glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante alcohólisis de TCM y constituidos a partir de glicéridos y poliet:.- lenglicoléster y/o triglicéridos de ácidos grasos saturados de una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, pero especialmente aceites vegetales, tales como agente de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí,, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. 25 La fabricación de preparaciones inyectables normalmente se realiza bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes . Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si es necesario, se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los granulos, si se desea, para formar tabletas o núcleos de tabletas, si es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales. Los vehículos adecuados son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa en particular celulosa micro-cristalina, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anterior-mente mencionados, también almidón de carboximetilo, poliviniL-pirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejempLo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos. A los núcleos- de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, si es necesario entéricos, utilizando,, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cua-les pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezcla de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales cono ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcela-losa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo . Las composiciones farmacéuticas oralmente administrabl s también incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de grá-nulos, por ejemplo mezclados con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o abrillantadores, tales como talco o estearato de magnesio, y si es necesario estabilizantes. En la cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles g^jgg?^^^^^^^^^^^^^^^^^jg^^g^ggjg^^^^^^^^^g|^^^^^^^^^^^^^^^^^^M^¡^^ líquidos, o esteres de ácido graso de etilen-' o propilenglicol, a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. 5 Otras formas de dosificación oral son, por ejemplo, jarabes preparados de la manera acostumbrada, los cuales comprenden al ingrediente activo, por ejemplo, en una forma suspendida y en una concentración de aproximadamente el 5 por ciento al 20 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 10 por- ciento, 10 o en una concentración similar que proporcione una sola dosis adecuada, por ejemplo, cuando se administra en medidas de 5 ó de 10 mililitros. También son adecuados, por ejemplo, los concentrados en polvo o líquidos para la preparación de licuados, por ejemplo en leche. Estos concentrados también se pueden em- 15 pacar en cantidades de una sola dosis. Las composiciones farmacéuticas rectalmente administrables adecuadas son, por ejemplo supositorios que comprendan una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos 20 naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores. Las soluciones acuosas adecuadas para administración parenteral son especialmente aquéllas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal 25 soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que con- ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^^^gj^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^s^^^^gj^g?^^í^^2^^^^^**^^^^^^^^^^^^fe^^^^^^^^^^^*^^^^^^^^ tengan sustancias incrementadoras de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y si es necesario, estabilizantes. El ingrediente activo, si es necesario junto con excipientes, también puede estar e la forma de un liofilizado, y se puede formar en una solución antes de su administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados . Las soluciones tales como las utilizadas, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. De la misma manera, la invención se refiere a' un proceso o a un método de tratamiento terapéutico o profiláctico de las condiciones de enfermedad definidas anteriormente en la presente, en particular malaria, más especialmente Malaria trópica . Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como tales o en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente que requiera de este tratamiento, por ejemplo a un ser humano, utilizándose especialmente ' los compuestos en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosificación diaria administrada es de aproximadamente 0.01 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 2 gramos de un compuesto de la presente invención, de preferencia divididos en 3 a 5, especialmente 4 dosis separadas. La presente invención se refiere especialmente también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se di- ce que es el preferido, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, especialmente malaria, más especialmente Malaria tro- pica . La cantidad de dosificación preferida, la composición, la preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se van a utilizar en cada caso, se describen anteriormente. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismos (= com- ponente (a) ) se puede formular o utilizar en estas composiciones farmacéuticas, procesos para la preparación de composiciones farmacéuticas, métodos y/o usos, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales (componentes (b>), especialmente los mencionados en los antecedentes de la inven- ción, formulándose los componentes (a) y (b) en combinaciones, ya sea juntos en una combinación fija, o por separado én . un producto que comprenda (estuche de partes) (a) un ingrediente activo de la fórmula I, o una sal del mismo, y (b) como un componente activo adicional, uno o más ingredientes activos adi- cionales, como se definen anteriormente en la presente, especialmente para administrase en un régimen escalonado de tiempo, de tal manera que la eficacia terapéutica contra estas enfermedades sea mutuamente potenciada por los componentes administrados como (a) y (b) , comparándose con la eficacia de los compo-nentes administrados por separado.

Materiales de partida Los materiales de partida y/o intermediarios nuevos, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, estos materiales de partida se utilizan, y las condiciones de reacción se seleccionan, de tal manera que se haga posible obtener los compuestos preferidos. El objeto de la presente invención es en particular un ma-terial de partida de la fórmula II, en donde R tiene el significado dado en la definición de un compuesto de la fórmula I. Se da preferencia a un compuesto de la fórmula II en donde R es •como se definió para los compuestos de la fórmula I que se mencionan como preferidos. Se prefiere especialmente un compuesto de la fórmula II en donde R es butilo, en particular butilo normal . El material de partida de la fórmula II se puede preparar a partir de un oxirano de la fórmula VI : mediante su reacción de una manera análoga a las condiciones mencionadas en el método b) , con, en lugar del oxirano de 10 la fórmula IV mencionado en el mismo, una amina de la fórmula V como se define en el mismo. El oxirano de la fórmula IV se puede preparar a partir de un oxirano de la fórmula VI, como se muestra anteriormente en la presente, mediante su reacción con un aldehido de la fórmula 15 III, como se define anteriormente en la presente bajo el método a) , de una manera análoga a las condiciones mencionadas en el método a) , cuando se utilice un compuesto de la fórmula VI en lugar de un compuesto de la fórmula II. Un compuesto de la fórmula VI es conocido o se prepara de 20 acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos (ver, por ejemplo, la solicitud de patente China número CN 104 45 35 A (publicada el 30 de mayo de 1990) , o Atkinson y colaboradores, J. Med. Chem. H, 1223 (1968) y Atkinson y colaboradores, J. Med. Chem. 17. 1009 (1974)). 25 Las aminas de la fórmula V y los aldehidos de la fórrrula > vw«M6«Mai6A». -^.isaiiaaafei.^..^^^, , „_ . ^¡(Mf'^^fá^i? ^ i=l^^^ ^^.^^. —^^^^^^^ III son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por sí mismos, o se pueden obtener comercialmente.

Ejemplos ' f- Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin limitar su alcance.

Materiales de partida 4.(ver la Tabla 1) : A) 2-metilamino-l- (2.7-dicloro-9H-fluoren-4-il) etanol ' (4ai Una mezcla de 5.0 gramos de 2 , 7-dicloro-9H-fluoren- i -oxirano (1) , 25 gramos de metilamina (solución al 33 por ciento en etanol), y 20 mililitros de etanol, se pone a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. La torta del filtro se lava con etanol, y se seca al vacío, y se obtiene una mezcla de 4a? y bis- [2- (2, 7-dicloro-9H-fluoren-4-il) -2-hidroxi] etilmetilamina : Hl-RMN (3 DO Mhz, CDC13) : 2.4 y 2.55 (dos singuletes, N-CH3, en cada caso .la y bis [2- (2, 7-dicloro- 9H-fluoren-4- il) -2 -hidroxi] etilmetilamina) ; 2.6-3.0 (m, CH2-N) ; 3.8 y 3.9 (dos singuletes, C-9-H de grupos fluorenilo) ; 5.4 y 5.5 (dos dobletes dobles, CH-Oi; 7.1-7.7 (m, protones aromáticos).

Los siguientes materiales de partida' se preparan de una manera análoga (ver la Tabla 1) . B) 2-n-butilamino-l- (2.7-dicloro-9H-fluoren-4 -il) etanol (4b): ggjg¡§ *| (con n-butilamina en lugar de metilamina como educto) l í- RMN .(20C Mhz, CDC13) : 0.9 (t, 3H, CH3-CCC-N) ; 1.2-1.6 (m, 4H, CH2-CH2-C-N) ; 2.6-2.8 (m, 3H, CH-N-CH2) ; 3.1 (dd, 12 Hz , 3Hz, 1H, CH-N) ; 3.9 (s, 2H, C-9-HV/' 5.4 (dd, 1H, 4Hz', 8Hz, CH-O); 7.3-7.8 (m, 5H) .

C) 2-n-hexilamino-l- ( 2 .7-dicloro-9H-fluoren-4-.il) etanol (4d) : (con n-hexilamina en lugar de metilamina como educto) XH- RMN (300 Mhz, CDC13) : 0.8 (t, 3H, N-C-C-C-C-C-CH3) ; 1.1-1.3 (m, 6H, N-C-C-CH2CH2CH2-C) ; (1.4, m, 2H, N-C-CH2-); 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2) ; 2.95 (dd, 1H, CH-N); 3.75 (s, 2H, C-9-H); 5.35 (dd, 1H, 0-CH-); 7.25 (d, con acoplamiento de rango largo, 8Hz, 1H, C-6-H) 7.32, 7.43 (dos singuletes con acoplamiento de rango largo, 1H, 1H, C-l-H, C-3-H); 7.56 (s, con acoplamiento de ran-go largo, 1H, C-8-H); 7.58 (d, 8Hz, C-5-H) .

D) 2-n-octilamino-l- (2.7-dicloro- 9H-fluoren-4-il) etanol (4e) : (con n-octilamina en lugar de metilamma como educto) 1H- RMN (300 Mhz, CDC13) : 0.8 ppm (t, 3H, CH3); 1.1-1.3 (m, 10H, NCC(CH2)5-C) ; 1.4 (m, 2H, N-C-CH2-); 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2>; 3.0 (dd, 1H, CH-N); 3.8 (s, 2H, C-9-H) ; 5.35 (dd, 1H, O-CH- I ; 7.25 (d, con acoplamiento de rango largo, 8Hz, 1H, C-6-H); 7.58 (s, con acoplamiento de - rango largo, 1H, C-8-H) ; 7.60 (d, 8Hz, C-5-H) . E) 2- 2 - (2-hidroxi)etoxi1etilamino-l- (2.7-dicloro- 9H- luoren- ^^¡^^^^^^^^^^^Ugg^g^^^^^^^^^^^^*^^^^^¡^^^^^^^^^ 4?l)etanol (4f ) : (con 2- (2-aminoetox?) etanol (Fluka, Buchs, Suiza) como educto en lugar de metilamina) . XH-RMN (300 MHz, CDC13): 2.0 ppm (amplia 1H, OH); 2.7-3.0 (m, 4H, CH2NCH2) ; 3.6 (m, 4H, C-CH2OCH2-C) ; 3.75 (m, 2H, CH2-OH) ; 3.85 (s, 2H, C-9-H); 5.5 (dd, 1H, O-CH) ; 7.3 (dm, 1H, C-6-H) ; 7.4 y 7.5 (dos s, en cada caso 1H, C-l,3-H); 7.65 (s dividida, 1H, C-8-H) ; 7.7 (d, 1H, C-5-H).

Tabla 1: Materiales de partida Ejemplos (productos finales) (ver la Tabla 2) Ejemplo 1: 2 -metilamino-1- \2 .7-dicloro-9- (4-clorobencili-den) -9H-fluoren-4ill etanol (5a) Preparación análoga a aquélla bajo el Ejemplo 2, empezando a partir de la en lugar de 4_. XH-RMN (300 Mhz, CDC13) : 2.3 ppm (s amplia 3H, N-CH3) ; 1.3-2.0 (s amplia, 2H, NH, OH); 2.45-2.6 ~3¡ ¡ (m, 1H, CH-N); 2.7-2.85 (m, 1H, CH-N); 5.2 .(br. d, 1H, CH-C); 7.0-7.6 (m, 10H) .

Ejemplo 2; "N-desbutil benflumetol" = 2-n-butilamino-l- \2.7- dicloro-9- (4-clorobenciliden) -9H-fluoren-4ill etanol (5b) Una suspensión de 6.47 gramos de 4Jb_ en 123 mililitros de etanol absoluto, se trata con 4.28 gramos de 4- clorobenzaldehído y 0.78 de hidróxido de sodio. La suspensión de agita durante 30 horas a 30°C. La mezcla se filtra, la torta del filtro se lava con etanol, y se seca al vacío, obteniéndose el N-desbutil benflumetol como una mezcla de isómeros (E, Z) . ^-RMN (200 Mhz, C6D6) : 0.8 ppm (m, 3H, CH3); 1.2 (m, 4rl, N-C-CH2CH2-C) ; 2.2-2.4 (m, 2H, 0-C-C-N-CH2) ; 2.4-2.6 (m) y 2.75 (dd) je 1H (0-C-CH2-N) ; 5.4 (dd, 9Hz , 2.7Hz , 1H, CH-O) ; 7.0-8.1 (m, 10H) .

Ejemplo 3: 2-n-octilamino-l- \2 .7 , dicloro-9- (4-clorobencili - den) -9H-fluoren-4ip etanol (5e) Preparación análoga a aquélla bajo el Ejemplo 2, empezando a partir de e en lugar de !b_; después de la purificación sobre gel de sílice (eluyente: toluen/etanol 19:1 volumen/volumen), se obtiene el compuesto del título como un aceite, el cual se 'cristaliza cuando se deja reposar: XH-RMN (300' MHz, CDC13) : 0.8 ppm (t, 3H, CH3) ; 1.2 (s br . , 10H, N-CC- (CH2) 5-C) ; 1.4 (m, 2H, N-C-CH2-) ; 1.6-2.3 (br., 2H, NH, OH); 2.5-2.7 (m, 3H, CH- - CH2) ; 2.95 (dd, 1H, CH-N); 5.3 (m, 1H, O-CH) ; 7.2-7.7 (m, 10H, CH aromático y vinílico) . .sa&í: Ejemplo 4: 2- \2 - (2-hidroxCTetoxil etilamino-1- \2 .7-dicloro-9- (4-clorobencilidenl -9H-fluoren-4il1 etanol (5f) Preparación análoga a aquélla bajo el Ejemplo 2, empezardo a partir de if en lugar de fc; compuesto del título (obtenido después de la cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyente: tolueno/etanol 9:1, volumen/volumen) : 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.5-2.2 ppm (br., 3H, OH, NH) ; 2.5-3.0 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3.5 (m, 4H, CH2-0-CH2) ; 3.7 (m, 2H, CH3-OH); 5.4 (d, br., 1H, Ar-CH-O) ; 7.3-7.8 (m, 10H, CH aromático y vinílico).

Ejemplo 5; 2 -n-pentilamino-1- I"2.7 -dicloro- 9- (4-clorobenci-liden) -9H- fluoren-4il] etanol (5c) Una mezcla de 0.76 gramos de 2 , 7-dicloro-9- (4-clorobenci-liden) -9H-fluoren-4 -oxirano, 0.77 gramos de n-pentilamina, y 7 gramos de 2 -propanol, se pone a reflujo durante 26 horas. La mezcla se enfría y se agita durante 2 días adicionales a tempe-ratura ambiente. El producto se filtra, se lava con 2-propanol, y se seca al vacío: XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 0.8 ppm (t, 3H, CH3) ; 1.2 (m, 4H, 0-C-C-CH2CH2-C) ; 1.4 (m, 2H, 0-C-Ch - CCC) ; 1.6:2.4 (br., '2H, NH, OH).; 2.5-2.7 (m, 3H, CH-N-CH2); 3.0 (dd, 1H, CH-N); 5.3 (dd, 1H, O-CH); 7.2-7.7 (m, 10H, CH aromá-tico y vinílico) .

El material de partida se prepara como sigue: ¿3-) 2 , 7 -dicloro- 9- (4-clorobenc?l i den) - 9H-f luoren -4 -oxi r R - no 2 :' Una mezcla de 20 gramos de 2.7-dicloro-9H-fluoren -4- oxirano, 17.7 gramos de 4-clorobenzaldehído, 500 mililitros de etanol, y 27.5 gramos de hidróxido de sodio, se agita durante 18 horas a 25°C (inicialmente con enfriamiento) . La sustancia sólida amarilla obtenida se filtra, se lava con agua, y de esta manera se obtiene el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2.8 y 3.4 (td, t, en cada caso 1H, oxirano -CH20-) ; 4.4 (br. s, 1H, Ar-CH(-C) -0) ; 7.3-7.8 (m, 10H, CH aromático y vinílico, incluyendo br . s a 7.5 ppm para C6H4-C1) .

Ejemplo 6: Comparación de la eficacia áe benflumetol 12 (di -n-butilamino) -1- \2 .7 -dicloro- 9- (4-clorobenciliden) -9H-flu- oren-4 ^ il1 etanol . 2 -alquilamino- 1 - \2 . 7 -dicloro- 9 - 1 4 clorobenciliden- 9H- fluoren-4 - il ) etanoles contra Plasmodium fsl ciparum irí vi tro ; El estudio se realiza en Mae Sot , una provincia del noroeste de Tailandia cerca de Myanmar. Los aislados de Plasmodium fal ciparun utilizados para el estudio vienen de pacientes que tienen malaria clínicamente manifiesta, y asisten a la VBC Unit Malaria Clinic en Mae Sot para diagnóstico y tratamiento. La prueba de eficacia se realiza con muestra de sangre obtenidas mediante punciones del dedo (de acuerdo con el Método de Microprueba Estándar de la Organización Mundial de la Salud para estudiar la inhibición de la maduración del esquizonte, ver Wernsdorfer, .H., y Payne, D. (1988), Drug Sensitivity Tests. En: Wernsdorfer, W.H., y McGregor, I. A. (Editores), Malaria: Principies and practice of malariology; Churchill Livingstone, Edimburgo) . Las prueba se realizan en paralelo con benflumetol y los 2-alquilamino-l- [2 , 7-dicloro-9- (4-clorobenciliden] -93- fluoren-4-il) etanoles en concentraciones entre 3 y 3000 nanomo- les/litro en una mezcla de medio sanguíneo (BMM) , utilizando materiales del Estuche de Prueba Estándar de la Organización Mundial de la Salud suministrados por la Oficina Regional del Pacífico Occidental de la Organización Mundial de la Salud, Ma- nila, excepto por las placas de microtitulación previamente dosificadas, que se preparan en el laboratorio del Instituto de Profilaxis Específica y Medicina Tropical, Universidad de Viena, Austria. El procedimiento para determinar la parasitemia antes de la incubación sigue el Método- Estándar de la Organización Mun- dial de la Salud (WHO (1991), Basic malaria microscopy. Part I; WHO, Ginebra) . Las titulaciones de esquizontes se determinan como se describe en Wernsdorfer y Payne (1988) (ver anteriormente) . El análisis estadístico de los datos se realizó de acuerdo con el análisis de concentración de registro/prueba de respuesta (Litchfield & Wilcoxon (1949), J. Exp. Pharmacol. JL9_, 99- 113) . Este método se basa en el procedimiento de mínimos cuadrados, y es el método más ampliamente aceptado para el análisis de los estudios de respuesta a la dosis. Se utiliza una adaptación de computadora del método (Wernsdorfer & Wernsdorfer, Mi tteilungen der Ósterreichischen Gesellschaft für Tropen- medizin und Parasi tologie 17., 221-228) para el procesamiento de los datos .

Resultados ; Ejemplo 6.1; Comparación de la eficacia de benflumetol y N- desbutil benflumetol (5b. 2- (n-butilamino) -1- \2 .7-dicloro-9- (4- clorobenciliden) -9H-fluoren-4-ip etanol) ; Ninguno de los 58 aislados de Plasmodium falciparum estudiados muestra maduración de esquizontes en concentraciones de benflumetol mayores de 300 nanomoles/litro, y la gran mayoría de aislados (97%) -son completamente inhibidos con 300 nanomoles/litro de benflumetol. Ninguno de los aislados muestra ma- duración es esquizontes en una concentración de 300 nanomo- les/litro de N-desbutil benflumetol, y la gran mayoría de' aislados son completamente inhibidos, inclusive con 100 nanomoles/litro de N-desbutil benflumetol. Los parámetros de respuesta para benflumetol se muestran en la Tabla 3, y aquéllos para N-desbutil benflumetol en la Tabla 4. La ?2 para la heterogeneidad muestra un acuerdo aceptable de los datos observados con las líneas de regresión. Esto también se puede ver en los límites de confianza relativamente estrechos (95 por ciento) . Existen diferencias mayores en la sensibilidad de los aislados al benflumetol o bien al n-desbutil benflumetol, por ejemplo, una EC50 (dosis que produce una inhibición del 50 por ciento contra los controles a los que no se les da la sustancia activa) de 24.44 nanomoles/litro para benflumetol, y 4.36 nano- moles/litro para n-desbutil benflumetol. De una manera similar, la EC99 (inhibición del 99 por ciento contra los controles a los que no se les da la sustancia activa) , que es el indicador más importante para la eficacia clínica del benflumetol (371.59 nanomoles/litro) en las personas no inmunes, es alrede- dor de 8 (ocho) veces más alta que aquélla para n-desbutil benflumetol (45.72 nanomoles/litro). La comparación estadística de acuerdo con Litchfield & "Wilcoxon muestra que las líneas de regresión • corren paralelas dentro de los límites del error experimental debido a la pro- porción de inclinación (SR = 1.1718), que es más pequeña que el factor de la proporción de inclinación (fSR = 1.3063) . Debidc a que la "proporción de potencia" (PR = 5.6083) también es mayor que el factor de la proporción de potencia (fPR = 1.4849), la diferencia en la eficacia entre benflumetol y n-desbutil benflumetol es estadísticamente altamente significativa. Los 58 pares de EC50 se prueban para una correlación. Con un coeficiente de correlación de 0.7308, el resultado es altamente significativo (p < 0.000003). Esto se aplica también a los 58 pares de EC90 (coeficiente de correlación de 0.6768, p < 0.00001) .

Tabla 3 ; Efecto inhibidor dependiente de la concentración del benflumetol sobre Plasmodium falciparum in vi tro: n = 58; a = 2.2678; b ) 0.8548;" r = 0.9739; f = 5.6500 15 S = 3.2009; A = 1.2922; K = 6; N' = 116; R = 333.3333333 fß = 1.2193; fEC5o = 1.3488; fEC99 = 1.7399 EC50: ?^alor promedio = 24.4427 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 18.1217, superior 32.9685). EC99 : valor promedio = 371.5908 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 213.5703; superior 646.5307) y = 0.0997 + 1.8487; R2 = 0.534.

Tabla 4 ; Efecto inhibidor dependiente de la concentración del N-desbutilbenflumetol (5b) sobre Plasmodium falciparum in vitro: n = 58; a = 3.5431; b = 0.9897; r = 0.9941; ?2 = 0.6368 S = 2.7315; A = 1.2727; K = 5; N' = 116; R = 100 fa = 1.1962; fEC5o = 1.2949; fEC99 = 1-6388 EC50 : valor promedio = 4.3583 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 3.3658; superior 5.6436) .

EC99 : valor promedio = 45.7213 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 27.8989; superior 74.9291) 0.0806X + 5.3769; R2 = 0.4581 Ejemplos 6.2 y 6.3 En los Ejemplos 6.2 y 6.3, se prueban 34 aislados de Plas modium falciparum. Ninguno de los 34 aislados de Plasmodium falciparum estudiados muestra maduración de esquizontes en concentraciones de benflumetol mayores de 3,000 nanomoles/litro, y la gran mayoría de aislados (96 por ciento) son completamente inhibidos con 300 nanomoles/litro de benflumetol. Los aislados de los pacientes 11, 39, y 47 fueron tan altamente resistentes a la mefloquina, que dieron como resultado un grado inaceptablemente alto de heterogeneidad en los datos (?2 = 16.153 en un valor máximo permisible de 11.1) . Hubo una correlación positiva entre la sensibilidad a la mefloquina, y la sensibilidad al benflumetol. La respuesta de estos aislados al benflumetol y a los compuestos probados, también fue relativamente débil, apareciendo esta influencia hasta un menor grado en los compuestos probados que en el benflumetol. La correlación de la respuesta con los pares específicos de sustancias activas en los valores de EC50 y EC90 se calculó con todos los aislados. Los compuestos de los Ejemplos 6.2 y 6.3 fueron más efectivos que el benflumetol en la presente prueba.

Tabla 5 ; Efecto inhibidor dependiente de la concentración del benflumetol sobre" Plasmodium falciparum in vitro (serie- de prueba de 34 aislados, Ejemplos 6.2 y 6.3) : n 34; a = 2.3498; b = 0.7956; r = 0.9814; ?2 3.6652 S = 3.4906; A = 1.2825; K = 7; N' = 68; R = 1000 fs = 1.2952; fEC5o = 1.5218; fECgg = 2.0934 EC50 : valor promedio = 27.9715 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 13.3802; superior 42.5678). 10 EC99 : valor promedio = 520.7651 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 248.7678; superior 1090.1581).

Ejemplo 6.2 Comparación de la eficacia de' benflümetol y 2- metilamino-1- \ .7-dicloro-9- (4-clorobenciliden) -9H-fluoren-4- ill etanol (5a) ; Los parámetros de respuesta para benflumetol se definen en 5 la Tabla 5 (ver anteriormente) , y aquéllos para el compuesto 5a en la Tabla 6. La ?2 para la heterogeneidad muestra un acuerdo aceptable entre los datos observados y las líneas de regresión. Ninguno de los aislados muestra maduración de esquizontes en una concentración de 1000 nanomoles/litro de 5a, y -la gran 10 mayoría de aislados (96 por ciento) son completamente inhibidos, inclusive con 100 nanomoles/litro. Existen diferencias mayores en la sensibilidad de los aislados al benflumetol o al compuesto 5a. Por ejemplo, al EC9g (inhibición del 99 por ciento contra los controles a los que no 15 se. les da la sustancia activa), que es el indicador más importante para la eficacia clínica del compuesto 5a (87.03 nanomo- les/litro) en las personas no inmunes, se suma solamente a aproximadamente una quinta parte de aquélla para el benflumetol (422.49 nanomoles/litro), es decir, se obtuvo el mismo efecto 20 sobre Plasmodium fal ciparum con la sustancia 5a en aproximadamente una quinta parte de la dosis. La comparación estadística de acuerdo con Litchfield y Wilcoxon muestra que las líneas de regresión corren paralelas dentro de los límites del error experimental, debido a que la proporción de inclinación (SR = 1.2483) es más pequeña que el *»»^> » -???l*i .'afo>» Smik imá&siC .. factor de la proporción de inclinación (fSR = 1.6193). Debido a la que la "proporción de potencia" (PR = 2.8898) también es mayor que el factor de la proporción de potencia (fSR = 1.9077), la diferencia en la eficacia entre el beriflumetol y el compuesto 5a es estadísticamente significativa. Los 34 pares de EC50 se prueban para una correlación. Con un coeficiente de correlación de 0.643,0 el resultado es significativo. Esto también se aplica a los 34 pares de EC90 con an coeficiente de correlación de 0.7697.

Tabla 6 ; Efecto inhibidor dependiente de la concentración del 2 -metilamino- 1- [2 , 7 -dicloro- 9- (4-clorobenciliden) -9H-fluoren -4 - il] etanol (5a) sobre Plasmodium falciparum in vi tro : n = 34 ; a = 3 . 3024 ; b = 0 . 7216 ; r = 0 . 9754 ; ?¿ 3 . 8764 S = 3.9675; A = 1.4328; K = 6; N' = 102; R = 333.333 fs = 1.3455; fEC5o = 1.4593; fEC99 = 2.2105 EC50 : valor promedio = 10.5116 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 7.2030; superior 15.3400). EC99 : valor promedio = 264.0564 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 119.4579; superior 583.6850). El compuesto 5a muestra una notoria actividad contra malaria, y es aproximadamente 4 veces más efectivo que el benflumetol. En adición, la sensibilidad de Plasmodium fal ciparum al compuesto 5a tiene una función incremental más inclinada (3) que el benflumetol.

Ejemplo 6.3; Comparación de la eficacia del benflumetol y 2- n-pentilamino-1- \2 .7-dicloro-9- (4-clorobenciliden) -9H-fluoren- 4-ill etanol (5c); Los parámetros de respuesta para el benflumetol se definen en la Tabla 5 (ver anteriormente) , y aquéllos para el compuesto 5c en la Tabla 7. La ?2 para la heterogeneidad muestra un acuerdo aceptable entre los datos observados y las líneas de regresión. Ninguno de los aislados muestra maduración de esquizontes en una concentración de 3,000 nanomoles/litro de 5c, y la gran mayoría de aislados (95 por ciento) eon completamente inhibidos inclusive en 100 nanomoles/litro de 5c. Existen diferencia mayores en la sensibilidad de los ais- lados ya sea al benflumetol o al compuesto 5c. Por ejemplo, . la ECgg (inhibición del 99 por ciento contra los controles a los que no se les da la sustancia activa) , que es el indicador más importante para la eficacia clínica del compuesto 5c (105.04 5 nanomoles/litro) en las personas no inmunes, es aproximadamente 4 (cuatro) veces más baja que aquélla para el benflumetol (422.49 nanomoles/litro), es decir, se obtiene el mismo efecto sobre Plasmodium falciparum con la sustancia 5c con una dosis aproximadamente el 75 por ciento más baja que la utilizada con el benflumetol. La comparación estadística de acuerdo con Litchfield & Wilcoxon muestra que las líneas de regresión corren paralelas dentro de los límites del error experimental, debido a que la proporción de inclinación (SR = 1.3277) es más pequeña que el factor de la proporción de inclinación (fSR = 1.5017) . Debido a que la "proporción de potencia" (PR = 2.0724) también es mayor que el factor de la proporción de potencia (fPR = 1.7033), la diferencia en la eficacia entre el benflumetol y el compuesto 5c es estadísticamente significativa. 20 Los 34 pares de EC50 se prueban para una correlación. Con un coeficiente de correlación de 0.6044, el resultado es significativo. Esto también se aplica a los 34 pares de EC90 con an 'coeficiente de correlación de 0.8796. Tabla 7 ; Efecto inhibidor dependiente de la concentración de 2-pentilamino-l- [2 , 7-dicloro-9- (4 -clorobenciliden) -9H-fluoren- ? ~*> &?¿E*¡I^^ „ - . *, * *.„ &&¿ &é ^^^^^^^^^¿^^^^^^^ ^^ ^ , <~*^¿2&z*J&¡r 4-?l] etanol (5c) sobre Plasmodium falciparum m vitro. n = 34; a = 3.0184; b = 0.7436; r = 0.9696; ?2 = 4.7652 S = 3.8093; A = 1.3296; K = 6; N' = 68; R = 1000 fs = 1.3446; fEC5o = 1-5672; fEC99 = 2.2892 EC50 : valor promedio = 14.3678 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 9.1681; superior 22.5167). ECgg: valor promedio = 328.1566 (límites de confianza del 95 por ciento: inferior 143.3474; superior 751.2290) . El compuesto 5c muestra actividad por sí mismo contra La malaria, y es aproximadamente 5 veces más efectivo que el benflumetol . Se demuestra que el intercambio del grupo dibutilamino en el benflumetol por un grupo monoalquilamino, da como resultado derivados de benflumetol que muestran una actividad que parece ser notoriamente superior.

Ejemplo 7; Tabletas La sustancia activa de desbutil benflumetol se pasa a tra-vés de un tamiz (malla 60) , y después de mezclarse, se comprime para formar tabletas de la siguiente composición: Desbutil benflumetol 120 mg. Celulosa microcristalina 100 mg. Almidón de maíz 160 mg: Almidón de carboximetilo de sodio 12 mg. Sílice altamente dispersado 3 mg . Estearato de magnesio 5 mg . Total 400 mg.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde R es un alquilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, o un alquenilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, y X es arilo, o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir de amino, hidroxilo, y guanidino, y no enlazado en la posición 1 del radical de alquilo, y X es halofenilo, o una sal de mismc .

3. Un compuesto de la fórmula I, en donde R es alqui.lo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular metilo, butilo normal, butilo secundario, pentilo normal, u octilo normal, y X es 4 -clorofenilo, o una sal de mismo. .

4. El compuesto de la fórmula I, en donde R es but ..lo normal, y X es 4-clorofenilo, o una sal del mismo.

5. Una combinación de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con una o más sustancias farmacéuticamente ' activas diferentes, o en cada caso una sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal en cada caso.

6. Un producto que comprende (a) una sustancia activa de la fórmula I, o una sal de la misma, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y (b) como un componente adicional, una o más sustancias activas adicionales, o una sal de las mismas, en cada caso si está presente cuando menos un grupo formador de sal, en la presencia o en ausencia de uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, como un producto en combinación para administrarse simultáneamente o en tiempos diferentes a un animal de sangre caliente.

7. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una combinación de acuerdo con la reivindicación 5, o un producto de acuerdo con la reivindicación 6, para administrase en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico del cuerpo humano o animal .

8. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con cuando menos un vehículo farmacéut icame?:e aceptable . -

9. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad por protozoarios o por tremátodos .

10. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende: en donde R es un alquilo insustituido o sustituido por ano o más sustituyentes polares,- o un alquenilo insustituido o sus-tituido por uno o más sustituyentes polares, y X es arilo, o una sal del mismo. a) condensar un compuesto de la fórmula II; en donde R es como se definió para un compuesto de la fórmula I, con un aldehido de la fórmula III: OHC (III) en donde X es como se definió para los compuestos de la fórmula I, o b) agregar un oxirano de la fórmula IV: en donde X es como se definió para los compuestos de la fórmula I, una amina de la fórmula V: R-NH2 (V) en donde R es como se definió para un compuesto de la fórmula I, en donde cualesquiera grupos funcionales libres que estén presentes en uno de los eductos de la fórmula II en el método a) , o en uno de los eductos de la fórmula IV y/o V en el método b) , y que se suponga que no toman parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y se remueven 15 cualesquiera grupos protectores presentes; y, si así se desea, hacer reaccionar cualquier compuesto libre de la fórmula I resultante de los procedimientos descritos en a) ó b) , para formar su sal o cualquier sal resultante de un compuesto de la fórmula I para formar un compuesto 20 libre de la fórmula I u otra sal de un compuesto de la fórmula I o separar en sus isómeros un compuesto de la fórmula I que esté presente como una mezcla isomérica.

11. Un compuesto de la fórmula II 25 - »ift ' * ¿¿:^^^^^^^^.¿3^¿^?Í¿¿^^'. X en donde R es un alquilo insustituido o sustituido por uno ? más sustituyentes polares, o un alquenilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes polares, especialmente butilo normal, o una sal del mismos. ¡^?^ lgggg^^