TWI248364B

TWI248364B - Hybrid polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties

Info

Publication number: TWI248364B
Application number: TW089113675A
Authority: TW
Inventors: Shawn Barney; Kelly I Guthrie; Gene Merutka; Mohmed K Anwer; Dennis M Lambert
Original assignee: Trimeris Inc
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-08-05
Publication date: 2006-02-01
Also published as: WO2001003723A9; MXPA02000012A; WO2001003723A1; EP1206272A1; CA2377677A1; HRP20020022A2; CN1254271C; PL352685A1; EP1206272A4; AU6082200A; US7297784B2; CZ200288A3; JP2003504344A; AR024699A1; CN1373669A; KR100755418B1; HK1045259A1; BR0012287A; RU2279883C2; NO20020087L

Description

1248364 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本申請案爲1999年7月9日申請之申請案09/350,641號之部分繼續申請案，申請案〇9/350,641號又爲1999年5月20曰申請之申請案〇9m5,3〇4號之部分繼續申請案，申請案〇9/315,304號又爲1998年5月20日申請之申請案09/082,279 號之邵分繼續申請案，上述各案之全部内容被納入本文以供參考。 1.引言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明係關於原衍生自各種反錄病毒外套（gp4i)蛋白質序列之強化因子胜肽，其會改良與彼等鍵結之任何核心多肽之藥理動力性質。本發明一部份係基於發現包含與核心多肽键結之強化因子胜肽序列之雜合多肽具有改良之藥理動力性質，諸如半生期增加。本發明尚關於新穎的抗促融及/或抗病毒胜肽（其包括含有該強化因子胜肽序列者），以及使用該胜肽之方法。本發明尚關於經由強化因子胜肽序列與核心多肽鍵結而改良任何核心多肽之藥理動力性質之方法。實施本發明所用之核心多肽可包括任何藥理上有用之胜肽，例如治療或預防試劑。在非限定性實施例中，藉由證明包含例如與強化因子胜肽序列鍵結之核心多肽之雜合多肽爲HIV-1、HIV-2及SIV感染症之強效、非細胞毒性抑制劑而示範本發明。此外，本發明之強化因子胜肽序列曾與呼吸道合胞體病毒（RSV)核心多肽及黃體激素受器（LH-RH)核心多肽键結。在各例中，雜合多肽被發現具有改良的藥理動力性質，以及RSV雜合多肽顯示顯著的抗 -RSV活性。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 一· ————— 五、發明說明（2 ) 2·魅之背景· 多肽產品在做爲預防及治療疾病之治療及/或預防劑上具有廣範圍用途。許多多肽能調節生化或生理過程，因而可以預防疾病或缓解疾病相關症狀。舉例言之，多肽諸如病毒或細菌多肽曾被成功地用做預防病原性疾病之疫苗。此外，胜肽曾被成功地用做治療疾病症狀之治療劑。該胜肽分屬不同的類別，諸如激素、酶、免疫調節劑、血清蛋白質及細胞激素。爲使多肽在標靶位點要顯示適當的生物及治療作用，多肽在作用位點必須以適當濃度存在4外，通常必須保持結構完整性。所以作爲治療用藥物之多肽調配物視其化學性免及多肽之特性（諸如尺寸、複合性、構型要件、常爲錯综，雜之安定性及溶解特性）而定。任何特定治療用胜肽之藥理動力性質視該胜肽之生物利用率、分佈及清除率決定。既然許多生物活性物質諸如胜肽及蛋白質會被身體迅速分解，開發一種在血液循環中維持穩定濃度之胜肽，增加孩胜肽之效力及使不良副作用之發生率及嚴重性減至最低之有效系統十分重要。 3.1.發明之概要本發明首先關於原衍生自各種反錄病毒外套（gp41)蛋白質序列（即HIV-1、HIV-2及SIV)之強化因子胜肽序列，其會改良與彼等键結之任何核心多肽之藥理動力性質。本發明係依據驚人之結果：當被揭示之強化因子胜肽序列與任 -5 - 本紙張尺度_㈣國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) I —I — I - I I I----訂---------i^wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（3 ) 何核心多肽鍵結時，生成之雜合多肽具有改良之藥理動力性質，例如包括相對於單獨的核心多肽，半生期增加及清除率降低。本發明尚關於該雜合多肽及核心多肽，以及具有抗-促融活性、抗病毒活性及/或調節細胞内蛋白酶（涉及捲曲-螺旋胜肽結構）能力之新穎多肽。此等胜肽之中，包括含有加強因子胜肽序列者。核心多肽包含任何可被引進活系統之胜肽，例如在治療或預防疾病或者診斷或預後方法（包括在活體中之照影方法）中被用做治療、預防或照影試劑之任何胜肽。此等胜肽例如包括生長因子、細胞外基質多肽、受器配體、激動劑、拮抗劑或反向激動劑、胜肽類尋靶劑（諸如照影劑或細胞毒性尋靶劑）、或者顯示抗促融及/或抗病毒活性之多肽’以及做爲抗原或免疫原之胜肽或多肽（包括例如病毒及細菌多肽）。本發明尚關於經由核心多肽與強化因子胜肽序列键結以形成雜合多肤’而改良任何核心多肽之藥理動力性質之方法。本發明更關於使用本發明揭示之胜肽之方法，本發明揭示之胜肽包括含強化因子胜肽序列之雜合多肽。舉例言之’本發明方法包括降低或抑制病毒感染症（例如HiV-1、 HIV-2、RSV、麻疹、流行性感冒、副流行性感冒、伊普斯坦-巴（Epstein-Barr)及肝炎病毒感染症）及/或病毒謗生之細胞融合事件之方法。此外，本發明之強化因子胜肽序列可被用於在試管内或活體外增加與強化因子胜肽序列連接 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（4 ) 之核心多肽之半生期，例如，強化因子胜肽序列可在細胞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 培養物或者細胞或組織檢體中増加連接之核心多肽之半生期。本發明藉由實例示範，在此等實例中，含有與強化因子胜肽序列鍵結之HIV核心多肽之雜合多肽顯示藥理動力性質大幅改良以及可做爲mv]、hiv_2&siv感染症之強效、非細胞毒性抑制劑。本發明尚藉另一些實例示此等實例中，含有RSV核心多肽或黃體激素多肽之雜合多肽顯示藥理動力性質大幅改良。此外，RSV雜合多肽顯示顯著的抗-RSV活性。 3.2. 胜肽、多肽及蛋白質在本文中被界定爲包含二個或以上被共價鍵結（例如胜肽類醯胺鍵）之胺基酸之有機化合物。胜肽、多肽及蛋白質亦可包括非天然之胺基酸以及本文所述之任何修飾及額外之胺基及羧基。所以在本文中，術語「胜肽」、「多肽」及「蛋白質」可被交互使用。本文界定之胜肽序列之胺基酸殘基以下述一字母符號表不： A (丙胺酸）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R (精胺酸） N (天冬醯胺） D (天冬胺酸) c (半胱胺酸） Q (榖胺醯胺）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（5 ) E (榖胺酸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) G (甘胺酸） Η (組胺酸） I (異白胺酸） L (白胺酸） Κ (離胺酸） Μ (甲硫胺酸） F (苯丙胺酸） Ρ (脯胺酸） S (絲胺酸） Τ (羥丁胺酸） W (色胺酸） Υ (酪胺酸） V (纈草胺酸） Χ(任何胺基酸）「強化因子胜肽序列」被界定爲具有下列普遍性胺基酸序列之胜肽："wxxwxxxr，nWXXWXXXn，"WXXWXX” ，"wxxwx，，，"wxxw"，"wxxxwxwx"，"xxxwxwx-丨，丨丨XXWXWX丨丨，"XWXWX丨丨，丨丨WXWX*丨，丨丨WXXXWXW丨1，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”WXXXWX"，"WXXXW"，丨-IXXXWXXW丨，，丨丨 xxxwxxw”， "XXWXXW"，丨丨XWXXW”，"XWXWXXXW"，丨'xwxwxxx'· ，丨丨 xwxwxx，丨，丨-xwxwx，丨，，，xwxw，，，"wxwxxxw，，或 ”XWXXXWn，其中X可爲任何胺基酸，W代表色胺酸以及I 代表異白胺酸。如下文所討論者，本發明之加強因子胜肽 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（6 ) 序列亦包括與普遍性胺基酸序列相同，但另含有胺基酸取代、插入或刪除之胜肽序列，其中該取代、插入或刪除不會使該胜肽喪失改良其所鍵結之核心多肽之藥理動力性質之能力（該改良係與核心多肽單獨使用時之藥理動力性質相較而言）。在本文中所用之術語「核心多肽」係指可被引進活系統’因而代表生物活性分子之任何多肽，例如可供治療或預防疾病之有醫療用途之胜肽。本文所用之術語「雜合多肽」係指包含胺基、羧基、或胺基與叛基終端強化因子胜肽序列及核心多肽之任何多肽。通常，強化因子胜肽序列與核心多肽直接鍵結。應了解強化因子胜肽亦可連接在強化因子胜肽與核心多肽間之中介胺基酸序列上。本文所用之術語「抗-促融」及「抗-膜融合」係指胜肽抑制或減少二個或以上結構（例如細胞膜或者病毒外套或毛）間之融合事件之能力，其中該抑制及減少係與不存在胜肽下，結構間發生之膜融合程度相較。本文所用之術語「抗病毒」係指胜肽抑制細胞被病毒感染（經由例如細胞融合或游離病毒感染）之能力。該感染^ 及膜一合（如在有外套病毒之例中所發生者），或者病毒妙構及細胞結構之融合（如病毒毛之融合以及細菌接合期間細菌細胞膜之融合）。 4.簡要説明圖1·雜合多肽。描it衍生自與核△、多肽鍵結之推斷n-端 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂---------線· -9- 1248364 A7

請先閱讀背面之注項再填寫本頁 f 訂. 線

1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 黃體激素核心多肽以及T1324多肽爲包含與強化因子胜肽序列键結之核心多肽之雜合多肽。圖13.衍生自各種核心多肽之雜合多肽序列。核心多肽序列以加陰影之方式表示。未加陰影之胺基及羧基終端序列代表強化因子胜肽序列。圖14A-B.在溶液（磷酸鹽緩衝之食鹽水，pH 7)中，單獨的T1249 (10 " Μ，在1°C ;圖14A)及其與來自gp41 HR1結合區之45-殘基胜肽之組合（T1346)之圓二色光譜（CD);實心方塊（)代表對”無交互作用模型”預測之理論CD光譜，而實際CD光譜以實心圓（#)代表。圖15.聚丙烯醯胺凝膠電泳顯示T1249保護gp41構築體 Μ41Δ178以防被蛋白酶-K消化；第1行：引子標記；第2 行：未經處理之Μ41Δ178 ;第3行：與蛋白酶-K 一起培育之Μ41Δ178 ;第4行：未經處理之T1249 ;第5行：與蛋白酶-K 一起培育之T1249 ;第6行：Μ41Δ178與T1249—起培育；第7行：在添加蛋白酶-K之前將T1249與Μ41Δ178—起培育。圖16A-C.在使布拉格-桃莉白化鼠中T1249之藥理動力性質；圖16A:藉連續皮下輸注投與之單一劑量之T1249之藥理動力性質；圖16B :藉皮下注射（SC)或靜脈注射（IV)投與之T1249之血漿藥理動力性質；圖16C : T1249經靜脈内投與後在淋巴及血漿中之動力分析。圖17A-B.在獼猴中T1249之藥理動力性質；圖17A :經由皮下（SC)、靜脈内（IV)或肌内（IM)注射單劑0.8毫克/公斤之 _ 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------11 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10 ) T1249後之血漿藥理動力性質；圖17B :經由皮下投與之 T1249於三不同劑量（0.4毫克/公斤，0.8毫克/公斤及1.6毫克/公斤）之血漿藥理動力性質。圖 18A-18D.胜肽酶 DP397(-E]-)、T649(--〇--)及 T1249 (--△ --)在HIV_1之各種Τ649抗性株中所顯示之抗病毒活性（如在Magi-CCR-5感染力測定中所測得者）。在各圖中之水平實線（上方）及虛線（下方）分別表示HIV-1感染降低50%及 90%之濃度；圖 18A : DP3 97、T649及 T1249在 HIV-1變異株 RF-649中所顯示之抗病毒活性；圖18B : DP397、T649及 T1249在HIV-1變異株DH012-649中顯示之抗病毒活性；圖 18C : DP3 97、T649及 T1249在 HIV-1 變異株 3，ETVQQQ 中顯示之抗病毒活性；圖18D : DP397、T649及T1249在HIV-1 變異株SIM-649中顯示之抗病毒活性。 5.發明之詳細説明本發明係關於一種衍生自各種反錄病毒外套（gp41)蛋白質序列之胜肽序列（被稱爲強化因子胜肽序列），其能改良與其键結之核心多肽之藥理動力性質。該強化因子胜肽序列可被用於改良任何核心多肽之藥理動力性質之方法中，該法係經由將強化因子胜肽序列與核心多肽键結，以形成與單獨核心多肽相較，具改良藥理動力性質之雜合多肽。在試管中，已連接有一個或多個強化因子胜肽序列之核心多肽之半生期亦被增加。舉例言之，被附接之強化因子胜肽序列，當存在於細胞培養物、組織培養物或病人檢體 (諸如細胞、組織或其他檢體）中時，可增加核心多肽之半 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---,--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 生期。本發明之雜合多肽之核心多肽係指可被引進活系統之任何多肽，例如在治療或預防疾病上可做爲治療或預防劑或者在活體内結構照像上可做爲成像劑之任何胜肽。本發明亦述及顯示抗促融及/或抗病毒活性之胜肤，包括含有強化因子胜肽序列之胜肽。本發明尚述及利用此等胜肽之方法，包括減少或抑制病毒感染及/或病毒謗生之細胞融合之方法。 5· 1 ·雜合多肤本發明之雜合多肽包含至少一強化因子胜肽序列及核心多肽。本發明之雜合多肽較佳包含至少二強化因子胜肽序列及核心多肽，其中至少一強化因子胜肽位於雜合多肽中核心多肽之胺基端，以及至少一強化因子胜肽位於雜合多肽中核心多肽之羧基端。本發明之強化因子胜肽序列包含原衍生自各種反錄外套 (gp41)蛋白質序列（包括HIV_1、HIV-2及SIV序列）之胜肽序列及下述其之特殊變異形式或修飾形式。核心多肽可包含任何胜肽序列，較佳可被引進活系統之任何胜肢序列，例如被用於治療、預防或照像之胜肽。典型上’雜合多肽之長度在約1〇至約5〇〇個胺基酸殘基之範圍内，該長度以約10至約100個胺基酸殘基爲較佳，以約10至約40個胺基酸殘基爲最佳。雖然不希望受特定之理論所限，咸信外套蛋白質之結構爲把使位在蛋白質之C-端區中之推定I螺旋區與位在蛋 -14 - 本.、，氏張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------------訂---------^ ^__wi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 白質之N-端區中之白胺酸拉鍊區缔合者。藉由在HIV-1， HIV-2及SIV之目前所有被公開之單離序列中所觀察到之N-端及C-端強化因子胜肽序列gp41區之對準，可鑑定出普遍性胺基酸序列。更特定而言，下列代表普遍性強化因子胜肽序列之普遍性胺基酸序列被鑑定出（因爲該強化因子胜肽序列可以正向或反向被利用，所以普遍性序列以正向及反向被列於下文）："WXXWXXXI，，，"WXXWXXX，，，"WXXWXX 丨丨， "WXXWX”，，-WXXW·，，"WXXXWXWX”，"XXXWXWX”，丨丨 XXWXWX”，"XWXWX，，，，，WXWX’，，"WXXXWXW，，，丨丨WXXXWX，，，丨丨WXXXW”，丨丨IXXXWXXW”，"xxxwxxw"， ’丨XXWXXW丨1，"XWXXW"，丨丨XWXWXXXW”，"xwxwxxx" ，丨丨XWXWXX丨丨，，丨XWXWX丨1，"XWXW丨丨，，，wxwxxxw·丨或 ’’XWXXXW’，，其中X可爲任何胺基酸，W代表色胺酸以及I 代表異白胺酸。普遍性胺基酸序列之正向被示於圖1及2 中〇強化因子胜肽序列在長度上通常爲約4，5，6，7，8， 9，10，11，12，13，14，15，16 , 17，18，19，20，21， 22，23，24，25，26，27，28，29或 30個胺基酸殘基，以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製長度爲約4至約20個殘基爲較佳，以約4至約10個殘基爲更佳，以約6至約8個殘基爲最佳。在本發明之較佳實施例中，可被用於改良生成之雜合多肽之藥理動力性質之強化因子胜肽序列包含圖2及13以及下表1所示之專一性強化因子胜肽序列。最佳強化因子胜 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 肽序列之中，包含具下列胺基酸序列者：” WQEWEQKI"及丨丨WASLWEWF"。下述表1列出代表本發明之強化因子胜肽序列之較佳例之胺基酸序列，該表係例示而非設限。應了解雖然此等序列之正向被列於下表，但此等序列之反向亦落在本發明之範圍内。舉例言之，雖然強化因子胜肽序列 "WMEWDREI”之正向被列於下表，其之反向，即 ’’IERDWEMW”亦被包括在本發明内。表1

WMEWDREI

WQEWERKV

WQEWEQKV

MTWMEWDREI

NNMTWMEWDREI

WQEWEQKVRYLEANI

NNMTWQEWEZKVRYLEANI

WNWFI

WQEWDREISNYTSLI

WQEWEREISAYTSLI

WQEWDREI

WQEWEI

WNWF

WQEW

WQAW

WQEWEQKI

WASLWNWF

WASLFNFF

WDVFTNWL

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EWASLWEWF -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂—-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14)

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GGWNWF 在另一較佳實施例中，本發明之特定強化因子胜肽序列包含：如圖2及13以及表1所示但在1，2或3個位置具保守性胺基酸取代之強化因子胜肽序列，其中該取代不會使強化因子胜肽序列失去改良雜合多肽之藥理動力性質之能力 (所謂改良係與對應之核心多肽相較而言）。最佳之情況爲此等取代生成之強化因子胜肽序列爲強化因子胜肽序列之普遍性序列之一。因此，一般而言，在對 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應於上述圖1及2中普遍性胺基酸序列之"X”位置之胺基酸殘基處進行取代。”保守性取代”係指用具有與待取代胺基酸殘基相似之電荷、尺寸及/或疏水性/親水性之胺基酸殘基進行取代。此等胺基酸特性爲精於本技藝者所熟知。本發明尚提供一種強化因子胜肽序列，其包含與圖1， 2，13及表1所示者相同之胺基酸序列，但另包含1個或以上胺基酸加入（長度通常不大於約15個胺基酸殘基）、删除 (例如胺基_或終端·截頭）或非保守性取代，該加入、刪除或非保守性取代不會使生成之強化因子胜肽喪失改良與其键結之核心多肽之藥理動力性質之能力，其中所謂改良係與無強化因子胜肽序列下核心多肽之藥理動力性質相較而言。加入之胺基酸殘基數目通常不大於15個，可包括加入約 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 10, 11，12, 13，14或 15個保守性胺基酸殘基。被加至原始強化因子胜肽之胺基酸殘基之總數不大於約15個胺基酸殘基，以不大於約丨〇個胺基酸殘基爲更佳，以及以不大於約5個胺基酸殘基爲最佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製刪除較佳總計刪除不大於約3個胺基酸（保守性或非保守性殘基），以刪除2個胺基酸爲更佳，以刪除單個胺基酸爲取佳。一般而言，刪除之胺基酸爲對應於強化因子胜肽普遍性序列之"X”殘基之胺基酸殘基。本發明之強化因子胜肽序列亦包含如圖2，13及表1所示且顯示1 ’ 2或3個非保守性胺基酸取代（以2個該取代爲較佳，以及以1個該取代爲最佳）之特殊強化因子胜肽序列。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 「非保守性」取代係指用具有與待取代胺基酸殘基不相似之電荷、尺寸及/或疏水性/親水性之胺基酸殘基進行取代。此等胺基酸特性爲精於本技藝者所熟知。此外，胺基酸取代無需限於（在某些實施例甚至較佳不限於）被基因編碼之胺基酸。事實上，胜肽可含有非被基因編碼之胺基酸。因此，除了天然產生之被基因編碼之胺基酸之外，胜肽中之胺基酸殘基可被天然產生之非被編碼之胺基酸及合成胺基酸取代。該取代不論是否存在於該特定雜合多肽之強化因子序列之中，其皆可存在於本發明之雜合多肽之核心多肽之中。某些常遇到之可提供有用取代之胺基酸包括（但非限於）卢-丙胺酸-Ala)及其他Ω-胺基酸諸如3_胺基丙酸、2,3-二胺基丙酸（Dpr)及4-胺基丁酸等；π-胺基異丁酸（Aib) ; ε-胺基己酸（Aha) ; d -胺基戊酸（Ava) ; Ν-甲基甘胺酸或肌胺酸（MeGly);鳥胺酸（Om);瓜胺酸（Cit);第三丁基丙胺酸 (t-BuA); 第三丁基甘胺酸（t_BuG) ; N_甲基異白胺酸 (Melle);苯基甘胺酸（Phg);環己基丙胺酸（Cha);去甲白胺酸（Nle);蓁基丙胺酸（Nal) ; 4-氯苯基丙胺酸（Phe(4-C1)) ; 2-氟苯基丙胺酸（Phe(2-F)) ; 3-氟苯基丙胺酸（Phe(3· 卩)）；4-氟苯基丙胺酸（卩1^(4_[));青黴素胺（？611);1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸（Tic) ; /3 ·2-嘧吩基丙胺酸（Thi);甲硫胺酸亞颯（MSO);高碳精胺酸（hArg) ; N_乙醯基離胺酸 (AcLys); 2,4_二胺基丁酸（Dbu); 2,3·二胺基丁酸（Dab);對 -胺基苯丙胺酸（Phe(pNH2)) ; N-甲基纈草胺酸（Meval);高 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—'--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17 ) 碳半胱胺酸（hCys);高碳苯丙胺酸（hPhe)及高碳絲胺酸 (hSer);羥基脯胺酸（Hyp)、高碳脯胺酸（hPro);甲基化胺基酸；環狀胺基酸類似物[被用於例如將胺基酸殘基限於特定構形，例如α，α’-及卢，經取代環形胺基酸諸如丨—胺基環戊烷羧酸（環白胺酸）及A，/?-環戊亞甲基-硫醇基丙酸（例如見 Hruby et al·，1990, Biochem. J. 2Μ:249·262)];以及肽類似物或寡肽類似物[Ν_經取代胺基酸，例如Ν-經取代甘胺酸；例如見 Simon et al.，1972, Proc. Natl. Acad. Sci. USA i£:9367_9371]。雖然在大多數情況，胜肽之胺基酸將用L-對掌異構胺基酸取代，該取代不限於L·對掌異構胺基酸。因此，L-胺基酸用相同D-胺基酸取代（例如L-Arg D-Arg)，或用相同類別或亞類之D-胺基酸取代（例如L-Arg — D-Lys)之情況或相反情況亦被包括在「突變」或「改變」形式之定義之中。該取代不論是否存在於該特定雜合多肽之強化因子序列之中，其皆可存在於本發明之雜合多肽之核心多肽之中〇除了上述胺基酸取代之外，侧鏈部分之取代可藉引進例如具不同電子性質之甲基或僞異構基而進行（例如見 Hruby et al·，1990，Biochem· J· 268:249-262)。再者，雙鍵可被引進胺基酸之相鄰碳原子之間，以及環形肽類似物可藉引進共價键而形成，諸如在胜肽之N-及C-終端之間、在二側鏈之間或在側鏈與N-或C-終端之間形成醯胺键。該取代不論是否存在於該特定雜合多肽之強化因子序列之 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —‘—.--------------訂---------^ JAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 中，其皆可存在於本發明之雜合多肽之核心多肽之中。本發明之核心及雜合多肽亦可與一個或以上化學基結合。供結合用之化學基較佳不具明顯的毒性或免疫原性，亦即在核心或雜合多肽之結合物所觀察到之任何毒性或免疫原性不會顯著（即低於50% )大於在對應之未經修飾核心或雜合多肽所觀察到者。核心及/或雜合多肽之化學修飾意欲影響多肽之藥理動力性質。此等作用包括藥物效價、安定性、生物活性、清除率、免疫原性及在活體内之半生期之降低或增加，以及對多肽之異化作用、運輸及定位之影響。在一實施例中，雜合多肽與與一種或以上化學基在核心及強化因子多肽部分結合。在另一實施例中，不是對於雜合多肽之核心多肽就是對其強化因子胜肽部分進行該修飾。在又一實施例中，只有雜合多肽之核心多肽部分被修飾。在再一實施例中，核心多肽藉一個或以上化學基修飾，其中該核心多肽非以雜合多肽之一部份存在。舉例言之，核心多肽諸如 T1387 (Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)可用一個或以上化學基修飾。可供結合用之化學基例包括非蛋白質類聚合物，諸如多元醇。其他化學基包括蛋白質，諸如白蛋白或免疫球蛋白，以及碳水化合物，諸如在糖蛋白上天然存在之碳水化合物。葡聚糖、DL-胺基酸及聚乙烯基吡咯啶酮亦曾被用於修飾蛋白質。經聚合物修飾之胜肽之評介例如見 Burnham, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994) 9 其之全文 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —,—·--------------訂---------^^_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（19 ) 被納入本文以供參考。舉例言之，多元醇可與核心或雜合多肽在一個或以上胺基酸殘基處（例如離胺酸、半胱胺酸及組胺酸殘基）結合。所用之多元醇可爲任何水溶性聚（環氧烷類）聚合物以及可爲直鏈或分枝鏈。適當的多元醇包括在一個或多個羥基位置用化學基（諸如具1至4個碳原子之烷基）取代者。典型而言，多元醇爲聚（伸烷二元醇），諸如聚（乙二醇）(PEG)，爲便於説明，其餘有關例示實施例之討論中，所用之多元醇爲PEG以及將多元醇與核心或雜合多肽結合之方法被稱爲「PEG化」。不過，熟悉本技藝者當了解本文所述有關 PEG之結合技術可被應用於其他多元醇，例如聚（丙二醇）及聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。生物活性分子藉PEG或其衍生物修飾之評介例如見111&(1&6玄&1.，11代11(186丨〇16〇1111〇1· 13:86_91 (1995)，其之全文被納入本文以供參考。本發明之核心或雜合多肽之PEG化程度可被調整，以使其在活體中之半生期。與未被PEG化之對應蛋白質相較，如期望地增加。PEG化核心或雜合多肽之半生期可隨著 PEG化程度之增加而漸次增加。蛋白質用PEG或PEG衍生物之修飾曾被證明會如期望地增加藥物效價、生物活性、安定性（包括對熱、化學變性劑及蛋白質分解之抗性）、活體内吸收/攝取、以及活體内半生期，以及如期望地減少清除率及免疫原性（美國專利第6,025,325號；Westerman et al., Int. J. Cancer 76:842-50 (1998) ； Conover et al.? Artif. Organs 21:907-15 (1997) ； Tsutsumi et al., J. Pharmacol. Exp. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.---_--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（20 )

Ther· 278:1006-11 (1996) ; Kaneda et al.Jnvasion Metastasis 15:156-62 (1995) ； Inada et al.? Trends Biotechnol. 13:86-91 (1995) ; Paige et al.? Pharm. Res. 12:1883-88 (1995) ； Satake-Ishikawa et al.，Cell Struct. Funct. 17:157-60 (1992) ; Tanaka et al·，Cancer Res· 51:3710-3 714 (1991)，其之全文被納入本文以供參考。 PEG之平均分子量可爲約500至約30,000道爾頓（D);以約 1，000至約25,000 D爲較佳；以約4,000至約20,000 D爲更佳。在一實施例中，PEG化用平均分子量爲約5,000 D之 PEG (下文被稱做” PEG (5000)”）進行。在另一實施例中，使用具有二條各具約10,000 D之鏈之分枝鏈型PEG。市面上有售且適於供本發明使用之PEG製劑爲按照平均分子量出售之非均質製劑。舉例言之，PEG (5000)製劑通常含有分子量略微變化之（通常爲+/-500 D)分子。許多將蛋白質PEG化之方法已有記載。例如見美國專利第 4，179,337號（其之全文被納入本文以供參考），其揭示許多激素及酶與PEG及聚丙二醇之結合，以產生生理活性非免疫原性組合物。將PEG與蛋白質偶合之反應條件視標靶蛋白質、期望之 PEG化程度、所用之PEG類型或衍生物以及標祀接點而變。其他考量包括PEG鍵結之安定性、反應性及抗原性。一般而言，具有至少一終端羥基之PEG與偶合劑反應以形成具有終端反應基之活化PEG。該反應性基然後與蛋白質之心及ε-胺基反應，以形成共價键。胺基可與PEG之羥基 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 結合，以形成醯胺键結。羧基可與核心或雜合多肽之胺基結合以形成酿胺键，以及與peg之經基結合以形成醋。 PEG分子之另一端可用”非反應性化學基諸如甲氧基”封阻，以產生例如烷化之PEG諸如甲氧基-PEG (MPEG)，而減少蛋白質分子之PEG-交聯性複合物之生成。可使用本技藝已知之數種類型之連結子基團，以將核心、強化因子或雜合多肽與PEG結合。連結子基團之例子例如參見美國專利第4,609,546號；美國專利第4,847,325 號；美國專利第4,9〇2,5〇2號；美國專利第5,034,514號；及美國專利第5,122,614號。在~實施例中，強化因子胜肽序列被用做連結子。適當的活化PEG可藉許多習用反應產生。舉例言之， PEG之N-羥基琥珀醯亞胺酯（M-NHS-PEG)可從PEG-單甲醚 (購自聯合碳化公司）與N，N、二環己基碳化二亞胺（DCC)及 N-經基琥ίέι醯亞胺（NHS) ’按照Buckmann and Merr之方法 (Makromol· Chem·，182:1379-1384(1981))反應而製備。此外，PEG終端羥基例如可藉與硫醯溴反應以形成PEG-Br，繼而用過多的氨胺解以形成pEG_NH2而轉變成胺基。然後將PEG-NH2與感興趣之蛋白質用標準偶合試劑（諸如伍德沃德試劑K)予以偶合。再者，peg·終端-CH2OH基可被轉變成酸基，例如用Μη02氧化。醛基藉用試劑諸如氰基硼氫化物進行還原性烷化而與蛋白質結合。胺基酸亦可以其之胺基經由適當之鍵結諸如胺基甲酸酯基與pEG偶合。非天然之胺基酸，去甲白胺酸，可將其羧基活化形成 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公f ) —?—‘--------------訂---------線"41^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 ___B7_ 五、發明說明（22 ) 琥拍酿亞胺醋，以與蛋白質之胺基結合（Zalipsky et al.，Int. J. Peptide Protein Res. 30:740 (1987) ； Sartore et al.9 Appl. Biochem· Biotech· 27:45 (1991))。PEG 之總評介例如見 Zalipsky and Lee in，·聚（乙二醇）化學：生物技術及生物醫療應用 ”，J.M. Harris, Ed.，Plenum，NY，Chap. 21 (1992)，其之全文被納入本文以供參考。又或者，適於供本發明使用之活化PEGs，諸如（但非限於）丙烯酸酯化PEG、醛PEG、烯丙基PEG、胺基PEG、胺基酸PEG、PEG之胺基酸酯、.胺基心羧基PEG、苯幷三唑碳酸酯、生物素PEG、t-Boc PEG、羰基咪唑PEG、羧甲基化PEG、環氧基PEG、FMOC PEG、螢光PEG、段PEG、 ω-羥基胺基PEG、羥基從羧基PEG、異氰酸酯PEG、順丁烯二醯亞胺PEG、PEG之甲基丙烯酸酯、NHS-順丁烯二醯亞胺、NHS_乙烯基颯、對-硝基苯基碳酸酯PEG、原吡啶二硫醚、PEG2、磷脂PEG、丙酸PEG、矽烷PEG、琥珀酸酯PEG、丁酸琥珀醯亞胺酯（SBA-PEG)、胺基酸PEG之琥珀醯亞胺酯、羧甲基化PEG之琥珀醯亞胺酯、丙酸琥珀醯亞胺酯（SPA-PEG)、琥珀酸琥珀醯亞胺酯PEG (SS-PEG)、硫醇PEG及乙烯基颯PEG可購自許多賣主。舉例言之，Shearwater聚合物公司（Huntsville，Ala)除了販售 MPEG 之碳酸琥珀醯亞胺酯（SC-PEG)及MPEG之丙酸琥珀醯亞胺酯（SPA-PEG)以夕卜，尚販售M-NHS-PEG (商品名爲SCM-PEG)。包含特殊胺基酸之雜合或核心多肽可被修飾，例如防止 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—.--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（23) 及/或促進某些胺基酸殘基之PEG化。在一實施例中，潛在的PEG化位點藉由修飾可被PEG化之胺基酸殘基而被去活化。舉例言之，在核心或雜合多肽中具有游離胺基之所有胺基酸殘基可被保護，藉此防止此等殘基被PEG化。適當的保護基包括（但非限於）第三丁氧羰基（t-Boc)及N-9-芴基甲氧基羰基（Fmoc)。可以使用任何適於胜肽合成之胺基保護基。數個此等保護基被記載在Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981， pp. 323-334 ;以及Fields and Noble，Int· J. Pept. Protein Res. 35:161-214 (1990)，其之全文被納入本文以供參考。若期望，保護基繼而可藉習用之化學方法移除，例如在Fmoc 之例中，用六氫吡啶在二甲基甲醯胺中處理，或在t-Boc 之例中用三氟乙酸處理。另一選擇爲核心或雜合多肽之易發生PEG化之胺基酸殘基，藉例如位點-定向性突變而以對PEG化具抗性之胺基酸殘基取代。該不含易被PEG化之胺基酸殘基之強化因子胜肽序列可被進一步用於製造雜合多肽。在另一實施例中，將核心或雜合多肽之一個或以上胺基酸殘基加以修飾，以引進額外之PEG化部位。舉例言之，可用易被PEG化之一個或以上胺基酸殘基按照本技藝已知之任何方法進行取代或加至多肽上，此等方法諸如標準合成技術，或位點-定向性突變（在重組技術之情況）(Zoller et al.9 Nucl. Acids Res. 10:6487 (1987) ； Carter et al., Nucl. Acids Res· 13:4331 (1986)) 0 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---i---.--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（24 ) 核心或雜合多肽之PEG化亦可被操控以指引連接之位點或影響PEG化之程度。核心或雜合多肽之可能PEG化位點中只有一部份被PEG化可藉本技藝已知之任何方法達成。舉例言之，PEG化之程度可藉反應條件控制，諸如藉調整多肽與PEG之莫耳比、反應之期間或反應進行之溫度而控制。PEG化多肽例如藉離子交換層析純化後，PEG化之程度例如可由SDS-PAGE分析評估。PEG化蛋白質可用本技藝記載之任何貯存介質貯存，包括在PBS缓衝液（pH 7.3)中於-20°C貯存。可將此等方法加以組合，以控制沿著核心或雜合多肽之 PEG化位點之數目及位置。感興趣之特定胺基酸殘基之 PEG化可於核心、強化因子或雜合多肽之合成期間，將化學保護技術與PEG化反應加以組合而達成。使用不同保護基，加上於胜肽合成期間在不同位點保護或去保護，將允許加入任何供PEG化之胺基酸殘基。因此，該技術可被應用於以任何化學基選擇性修飾核心、強化因子或雜合多肽中特殊胺基酸殘基之任何部分。舉例言之，部分合成之寡肽可用第一保護基進行化學性保護，以防止其他易被PEG 化之胺基酸殘基被PEG化。然後使用亦可保護其他易被 PEG化之胺基酸殘基之第二保護基而完成多肽之合成。第二保護基應比第一保護基不安定，以致於合成完成時^不安定之保護基可被選擇性移除，以讓現在未被保護之感興趣胺基酸殘基被PEG化（Greene，有機化學合成中之保護基, John Wiley & Sons，New York，1981) 0 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —i—--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一非限定實施例中，T1387 (Ac-TALLEQAQIQQEKNE YELQKLDK-NH2)之易被PEG化之胺基酸殘基之任一者可被選擇性修飾。舉例言之，可合成KLDK以及可將離胺酸殘基之ε -NH2去保護及PEG化。然後完成胜肽合成以得到核心多肽，其中三個離胺酸殘基中只有二個被PEG化。在另一非限定實例中，T13 87之最N-端離胺酸殘基可藉合成NEYELQKLDK而被修飾，以及用較不安定之保護基保護離胺酸殘基之ε -NH2基。蛋白質合成完成後（其中最 N-端離胺酸之ε -NH2具有較不安定之保護基），將1^_端離胺酸選擇性去保護及PEG化。熟悉本技藝人士當清楚了解該方法可被用於選擇性修飾核心、強化因子或雜合多肽中之任何標靶胺基酸殘基。此等保護基及不安定性已被記载在本技藝中，諸如 Greene，Protective Groups in Organic Synthesis· John Wiley & Sons, New York，1981 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦可將一個或以上之額外胺基酸序列與核心或雜合多肽接合。所用之胺基酸序列可爲任何顯示長半生期或在融合蛋白質中有長半生期之胺基酸序列。在一實施例中，所用蛋白質來自人類。在一較佳實施例中，該蛋白質爲人類白蛋白。不過，熟悉本技藝人士當知可以使用其他蛋白質諸如免疫球蛋白，並可應用本文在白蛋白場合所述之接合技術。舉例言之，核心、強化因子或雜合多肽可與免疫球蛋白家族之成員或免疫球蛋白之片段接合。在一實施例中，核心、強化因子或雜合多肽與人類IgGl Fc區融合。在另一實施例中，多肽藉連接非蛋白質類多元醇及胺基 -28 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 酸序列二者而被修飾，例如用PEG及白蛋白二者修飾。胺基酸序列可被連接至核心、強化因子或雜合多肽之C-終端或N·終端，或者以沿著多肽之支鏈之形式連接。胺基酸序列可於多肤合成期間或之後’加至核心或雜合多肤上。或者，構築體可被設計成能產生融合蛋白質，以將重組胺基酸序列與核心及/或雜合多肽連接。舉例言之，可將白蛋白與核心及/或雜合多肽之任一端融合。若期望’ 隨後可將強化因子多肽序列置於核心多肽之游離端及/或在被連接之重組蛋白質之終端。在一實施例中，胺基酸序列可爲核心與強化因子多肽間之連結子或其一部份。蛋白質藉與胺基酸序列（諸如白蛋白）融合而進行之修飾已被證明會如期望地增加藥物效價、安定性、生物活性及活體内之半生期，以及可如期望地減少清除率及毒性 (Kratz et al.? Arch. Pharm. (Weinheim) 331:47-53 (1998)； Syed et al.，Blood 89:3243-3252 (1997) ; Makrides et al·，J· Pharmacol. Exp. Ther. 277:534-42 (1996) ; Breton et al·，Eur· J. Biochem. 231:563-69 (1995) ； Paige et al.? Pharm. Res. 12:1883-88 (1995)。白蛋白序列可經由化學合成法或重組技術或其二者之組合而被加至本發明之多肽上。在一非限定實例中，全長人類白蛋白可經由重組技術與 T1387 (Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK_NH2)融合。在另一非限定實例中，已被PEG化之Tl387 (Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)可用本技藝已知之 -29- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !ί,.------餐------- "訂---------線"^1^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364

五、發明說明（27 技術（Paige et al·，Pham 以原之人類白蛋白（講自（1995))，與被2 (躡自i路易帀之西格瑪人利用標準技術測試經修辞多肤之生物活性w。 ^生。再者，經修飾多肽之藥品動力或免疫原^病肩内測試，以決進行試管内及活错失疋由於修飾所造成之生物反應改變。 —‘—.------燦--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 __B7_ 五、發明說明（28 ) 表2

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13 LLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNY 15 Ac - VLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNG -NH2 19 Ac - LLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNY-NH2 2〇 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 21 Ac -NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ-NH2 22 AC-IELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQST-NH2 23 Ac-IELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKY-NH2 24 Ac -ENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTEL-NH2 25 AC-DAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQST-NH2 26 Ac -CNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLL-NH2 27 Ac-SNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLL-NH2 28 AC-ASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGV-NH2 29 AC-SGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNG-MH2 30 AC-VLHLEGEVNKIKSALLSTHKAWSLSNGVSVLTSK-NH2 31 AC-ARKLQRMKQLEDKVEELLSKNYHYLENEVARLKKLV-NH2 32 Ac-RMKQLEDKVEELLSKNYHYLENEVARLKKLVGER-NH2 33 AC-VQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQL-NH2 34 Ac -LRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAV-NH2 35 Ac-QHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ-NH2 36 Ac -RQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLT-NH 2 ' 3 7 Ac -MTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQ-NH2 38 Ac -AKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSS-NH2 3 9 Ac - AAVALVEAKQARSDIE KLKE AIRDTNKAVQS VQS S - NH 2 40 AC-AKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVA-NH2 41 Ac-GTIALGVATSAQITAAVALVEAKQARSD-NH2 42 Ac -ATSAQITAAVALVEAKQARS DIE KLKEA-NH 2 43 ac-aaval»veakqarsdieklkeaird™kanh2 44 AC-IEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVA-NH2 45 Ac -IRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDY-NH2 46 AC-AVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNKEIV-NH2 47 AC-QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLARILAVERYLKDQ-KH2 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） “· .--------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 ΊΊ 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 五、發明說明（29 )

T

No. 序列 AC-QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQ-NH2 AC-MTWMEMDREINNYTSLIGSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-WMEWDREINNYTSLIGSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 AC-INNYTSLIGSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 AC'INNYTSLIGSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 AC-EWDREINNYTSLIGSLIEESQNQQEKNEQEGGC-NH2 AC-QSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQELLR-NH2 AC-NNDTWQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWD-NH2 AC-WQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEK-NH2 AC-VDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQK-NH2 AC-ITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVF-NH2 AC-SSESFTLLEQWNNWKLQLAEQWLEQINEKHYLEDIS-NH2

Ac-DKWASLWNWF-NH2

Ac-NEQELLELDKWAS LWNWF-NH2

Ac -EKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-NQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

Ac-ESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-LIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-NDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEE-NH2 AC-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 AC-VSKGYSALRTGWYTSVITIELSNIKEN-NH2 AC-WSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLL-NH2

Ac - VNKIKSALLSTNKAWSLSNGVS VLTS K - NH2 AC-PIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIR-NH2 AC-NLVYAQLQFTYDTLRGYINRALAQIAEA-NH2

Ac-LNQVDLTETLERYQQRLNTYALVS KDASYRS-NH2

Ac-ELLVLKKAQLNRHSYLKDSDFLDAALD-NH2

Ac-LAEAGEESVTEDTEREDTEEEREDEEE-NH2 AC-ALLAEAGEESVTEDTEREDTEEEREDEEEENEART-NH2 AC - ETERSVDLVAALLAEAGEESVTEDTEREDTEEERE - NH2

Ac-EESVTEDTEREDTEEEREDEEEENEART-NH2 s

Ac-VDLVAALLAEAGEES VTEDTEREDTEEE-NH2

Ac - NSETERS VDLVAALLAEAGEESVTE - NH2 AC-DISYAQLQFTYDVLKDYINDALRNIMDA-NH2 AC-SNVFSKDEIMREYNSQKQHIRTLSAKVNDN-NH2

Bi〇tin-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

Dig-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

Biotin- NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ - NH2

Dig-NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ-NH2 AC-VLHQLNIQLKQYLETQERLLAGNRIAARQLLQIWKDVA-NH2

Ac - LWHEQLLNTAQRAGLQLQLINQALAVREKVLIR YD IQK - NH2

Ac - LLDNFESTWEQS KELWEQQEISIQNLHKSALQEYW - NH2 AC-LSNLLQISNNSDEWLEALEIEHEKWKLTQWQSYEQF-NH2 、 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ——*--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（30)

T

No. 序列_ 91 Ac - KLEALEGKLEALEGKLEALEGKLEALEGKLEALEGK- NH2 92 AC-ELRALRGELRALRGELRALRGELRALRGK-NH2 93 AC-ELKAKELEGEGLAEGEEALKGLLEKAAKLEGLELLK-NH2 94 Ac - WEAAAREAAAREAAAREAAARA-NH2 95 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNAF-NH2 96 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLANWF-NH2 97 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNQQELLELDKWASLWNWF-NH2 98 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLQLDKWASLWNWF-NH2 99 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNQQELLQLDKWASLWNWF-NH2 100 AC-RMKQLEDKVEELLSKNYHLENEVARLKKLVGER-NH2 101 Ac-QQLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKNQ-NH 2 X〇2 Ac -NEQELLELDKWASLWNWF-NH2 l〇3 AC-YTSLIQSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 l〇4 AC-IINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRK-NH2 l〇5 AC-INFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKS-NH2 106 AC-NFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSD-NH2 l〇7 AC-FYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDE-NH2 l〇8 AC-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDEL-NH2 l〇9 AC-DPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 HO AC-PLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLH-NH2 HI AC-LVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHN-NH2 112 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 113 AC-FPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVN-NH2 114 AC-PSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNA-NH2 115 Ac-SDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAG-NH2 116 AC-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK-NH2 117 AC-EFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKS-NH2 118 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 119 Ac - DAS ISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTT - NH2 120 AC - ASGVAVS KVLHLEGEVNKIKS ALLSTNKAWS LSN - NH2 121 AC-SGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNG-NH2 122 Ac - GVAVS KVLHLEGEVNKI KS ALLSTNKAWS LSNGV - NH2 123 Ac - VAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVS -NH2 124 AC-AVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSV-NH2 125 AC-VSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVL-NH2 126 Ac - S KVLHLEGEVNKI KS ALLSTNKAWSLSNGVS VLT - NK2 12 7 Ac-KVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSiaGVSVLTS-NH2 128 AC-VLHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSK-NH2 129 AC-LHLEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKV-NH2 13〇 Ac - HLEGEVNKI KS ALLSTNKAWSLSNGVS VLTSKVL - NH2 131 AC-LEGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLD-NH2 132 AC-EGEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDL-NH2 133 AC-GEVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLK-NH2 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1---.---— ί^ιι^ II 丨 ί — 訂·------ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 T No. 五、發明說明（31 ) 序列 134 Ac - EVNKIKSALLSTNKAWSLSNGVS VLTSKVLDLKN - NH2 135 AC-VNKIKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNY-NH2 136 Ac - NKIKS ALLSTNKAWSLSNGVS VLTS KVLDLKNYI - NH2 137 AC - KI KS ALLiSTNKAWS LSNGVS VLTS KVLDLKNY ID - NH2 138 AC-IKSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDK-NH2 139 AC-KSALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQ-NH2 140 AC-SALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQL-NH2 141 AC-ALLSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLL-NH2 142 AC-YTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYK-NH2 143 AC-TSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKN-NH2 144 AC-SVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNA-NH2 145 AC-VITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAV-NH2 146 Ac-ITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVT-NH2 14 7 Ac-TIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELD KY KNAVTE-NH2 148 Ac -1ELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTEL-NH 2 149 Ac-ELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQ-NH2 150 Ac -LSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQL-NH2 151 Ac-SNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLL-NH2 152 Ac-NIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLM-NH2 153 Ac-IKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQ-NH2 154 Ac-KENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQS-NH2 155 AC-ENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQST-NH2 156 AC-LLDNFESTWEQSKELWELQEISIQNLHKSALQEYWN-NH2 157 Ac-ALGVATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRD-NH2 158 Ac-LGVATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDT-NH2 159 Ac-GVATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTN-NH2 16 0 Ac-VATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNK-NH 2 161 AC-ATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKA-NH2 162 AC-TSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAV-NH2 163 AC-SAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQ-NH2 164 Ac-AQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQS-NH2 165 AC - QI TAAVALVEAKQARSD I EKLKEAI RDTNKAVQSV - NH2 166 AC-ITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQ-NH2 167 Ac-TAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQS-NH2 168 Ac -AAVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSS-NH2 169 AC-AVALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSI-NH2 170 Ac-VALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQS SIG-NH2 171 AC-ALVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGN-NH2 172 Ac-LVEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNL«NH2 173 Ac-VEAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLI-NH2 174 Ac -EAKQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIV-NH2 175 AC -KQARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAI-NH2 176 Ac-QARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIK-NH2 -34 - 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1----1--------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（32 )

T

No. 序列 17 7 AC-ARSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKS-NH2 178 AC-RSDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSV-NH2 179 AC-SDIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQ-NH2 180 Ac - DIEKLKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKS VQD - NH2 181 Ac-IEKLKEAIRDTNKAVQSVQSS IGNLI VAI KSVQDY-NH2 182 AC - EKLKEAIRDTNKAVQSVQSS IGNLI VAI KS VQDYV - NH2 183 Ac - KLKEAI RDTNKAVQSVQSS IGNLI VAI KS VQD YVN - NH2 184 AC-LKEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNK-NH2 185 AC-KEAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNKE-NH2 186 AC-EAIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNKEI-NH2 187 AC-AIRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNKEIV-NH2 188 AC-IRDTNKAVQSVQSSIGNLIVAIKSVQDYVNKEIV-NH2 189 AC-YTPNDITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKE-NH2 19〇 AC-TPNDITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEW-NH2 191 AC-PNDITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWI-NH2 192 AC-NDITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIR-NH2 193 AC-DITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRR-NH2 194 AC-ITLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRS-NH2 195 Ac-TLNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSN-mi2 196 AC-LNNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQ-NH2 197 AC-NNSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQK-NH2 198 AC-NSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKL-NH2 200 Ac - S VALDPIDISIELNKAKSDLEES KEWIRRSNQKLD - NH2 201 AC-VALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDS-NH2 202 AC-ALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSI-NH2 203 AC-LDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIG-NH2 204 AC-DPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGN-NH2 205 AC-PIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNW-NH2 206 AC-1DISIELNKAKSDLEES KEWIRRSNQKLDSIGNWH-NH2 207 AC-DISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWHQ-NH2 208 AC-ISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWHQS-NH2 209 Ac - SIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWHQSS -NH2 210 AC-IELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWHQSST-NH2 211 Ac - ELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWHQSSTT-NH2 212 Ac - ELRALRGELRALRGELRALRGELRALRGELRALRGK- NH2 213 AC-YTSLIHSLIEESQNQQQKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 214 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELNKWASLWNWF-NH2 215 AC-YTSLIHSLIEQSQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 216 AC-YTSLIHSLIQESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 217 AC-YTSLIHSLIQQSQNQQQKNQQQLLQLNKWASLWNWF-NH2 218 AC-EQELLELDKWASLWNWF-NH2 219 AC-QELLELDKWASLWNWF-NH2 220 Ac-ELLELD KWAS LWNW F-NH2 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---i---：-----1®^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（33) T No. 序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 221 AC-LELDKWASLWNWF-NH2 222 Ac -ELDKWASLWNWF-NH2 226 AC-WASLWNWF-NH2 227 AC-ASLWNWF-NH2 229 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLANAA-tm2 230 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQQLLELDKWASLWNWF-NH2 231 AC-YTSLIQSLIEESQNQQEKNQQELLELDKWASLWNWF-NH2 234 Ac - EAAAREAAAREAAARLELDKWASLWNWF - NH2 236 AC-PSLRDPISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSG-NH2 237 AC-SLRDPISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGG-NH2 238 Ac - LRDPIS AEISIQALS YALGGDINKVLEKLGYSGGD - NH2 239 AC-RDPISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDL-NH2 24 0 AC-DPISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLL-NH2 241 AC-PISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLG-NH2 24 2 Ac - ISAEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGI-NH2 243 Ac - S AE IS IQALS YALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGIL - NH2 244 AC-AEISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILE-NH2 245 AC-EISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILES-NH2 246 AC-ISIQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILESR-NH2 247 Ac - S IQALS YALGGD INKVLEKLGYSGGDLLG ILESRG - NH2 248 AC -IQALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILESRGI-NH2 249 Ac-QALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILESRGIK-NH2 250 AC-ALSYALGGDINKVLEKLGYSGGDLLGILESRGIKA-NH2 251 Ac - LS YALGGD INKVLEKLGYSGGDLLG ILES RGIKAR - NH2 252 AC-PDAVYLHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLED-NH2 253 Ac-DAVYLHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDA-NH2 254 AC-AVYLHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAK-NH2 255 AC-VYLHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKE-NH2 256 AC-YLHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKEL-NH2 257 Ac -LHRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELL- NH2 258 Ac-HRIDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLE-mi2 259 Ac -RIDLG PPIS LERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLES-NH2 260 Ac-IDLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESS-NH2 261 AC-DLGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSD-NH2 262 Ac-LGPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQ-NH2 263 AC-GPPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQI-NH2 264 AC-PPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQIL-NH2 265 Ac-PISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQILR-NH2 266 AC-ISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQIRS-NH2 267 Ac-SLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQILRSM-NH2 268 AC-LERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQILRSMK-NH2 269 Ac-EWIRRSNQKLDSI-NH2 270 Ac-LELDKWASLANAF-NH2-36- . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——i——：------曼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 ___B7 五、發明說明（34 )

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No. 序列 271 Ac-LELDKWASLFNFF-NH2 272 Ac-LELDKWASLANWF-NH2 273 Ac-LELDKWAS LWNAF-NH2 274 AC-ELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNVKLTSTSA-NH2 275 Ac -TELGNVNNSISNALDKLEESNS KLDKVNVKLTSTS-NH2 276 AC-STELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNVKLTST-NH2 277 Ac-ISTELGNVNNSI SNALDKLEESNS KLDKVNVKLTS-NH2 278 AC-DISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNVKLT-NH2 279 AC-LDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNVKL-NH2 280 AC-NLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNVK-NH2 281 AC-GNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDKVNV-MH2 282 Ac - TGNLDISTELGNVNNSI SNALDKLEESNS KLDKVN - NH2 283 Ac-VTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNS KLDKV-NH2 284 AC-IVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLDK-NH2 285 AC-VIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKLD-NH2 286 AC-QVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSKL-NH2 287 AC-SQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESNSK-NH2 288 AC-DSQVIVTGNLDISTELGNYNNSISNALDKLEESNS-NH2 289 Ac-LDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEESN-NH2 290 Ac-ILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEES-NH2 291 Ac -SILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLEE-NH2 292 Ac -ISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKLE-NH2 293 AC ~ NISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDKL-NH2 294 Ac-KNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNALDK-NH2 2 95 Ac-QKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVrNNSISNALD-NH2 296 AC-YQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNAL-NH2 297 Ac-TYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISNA-NH2 298 AC-ATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSISN-NH2 299 Ac-DATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSIS-NH2 300 Ac-FDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNSI-NH2 301 Ac-EFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNNS-Nil2 302 AC-GEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVNN-NH2 303 AC-SGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNVN-NH2 304 AC-LSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGNV-NH2 305 Ac-RLSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELGN-NH2 306 AC-LRLSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTELG-NH2 307 AC-TLRLSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGMLDISTEL-NH2 308 AC-ITLRLSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDISTE-NH2 309 AC-GITLRLSGEFDATYQKNISILDSQVIVTGNLDIST-NH2 310 Ac-TATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVNDQFNNT-NH2 311 Ac-ITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVNDQFNN-NH2 312 Ac-SITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVNDQFN-NH2 314 Ac -KESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVNDQ-NH2 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —i —：--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35 )T No. 序歹·】_ 315 AC-LKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVND-NH2 316 Ac -RLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFVN-NH2 317 AC-LRLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQFV-NH2 318 AC*ILRLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQQF-NH2 319 Ac-NILRLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVG KMQQ-NH2 320 AC-ANILRLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKMQ-NH2 321 AC-AANILRLKESITATIEAVHEVTDGLSQLAVAVGKM-NH2 322 AC-HKCDDECMNSVKNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGV-NH2 323 AC-KCDDECMNSVKNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGVK-NH2 324 Ac-CDDECMNSVKNGTYDY PKYEEES KLNRNEIKGVKL-NH2 325 Ac-DDECMNSVKNGTYDYPKYEEES KLNRNEIKGVKLS-NH2 326 Ac -DECMNSVKNGTYDYPKYEEES KLNRNEIKGVKLS S-NH2 327 Ac-ECMNSVKNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGVKLSSM-NH2 328 Ac - CMNS VKNGTYDYPKYEEES KLNRNE IKGVKLSSMG - NH2 329 AC-MNSVKNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGVKLSSMGV-NH2 330 Ac - NS VKNGTYDYPKYEEES KLNRNE I KGVKLS SMGVY - NH2 331 Ac - S VKNGTYDYPKYEEES KLNRNE I KGVKLS SMGVYQ - NH2 332 AC - VKNGTYDYPKYEEES KLNRNE I KG VKLS SMGVYQ I - NH2 333 Ac-KNGTYDYPKYEEES KLNRNEIKGVKLS SMGVYQIL-NH2 334 Ac -AFIRKSDELLHNV-NH2 335 AC-WLAGAALGVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNL-NH2 3 3 6 Ac - VL AG AALG V AT AAQI TAG IALHQS MLN SQAIDNLR-NH2 33 7 Ac -LAGAALGVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRA-NH2 338 AC -AGAALGVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRAS -NH2 339 AC-GAALGVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASL-NH2 340 Ac - AALGVATAAQI TAG IALHQSMLNSQAIDNLRAS LE - NH2 341 AC-ALGVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLET-NH2 34 2 Ac - LGVATAAQITAGI ALHQSMLNSQAI DNLRAS LETT - NH2 34 3 AC-GVATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTN-NH2 344 Ac - VATAAQI TAG IALHQSMLNSQAI DNLRAS LETTNQ - NH 2 345 Ac-ATAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQA-irti2 346 Ac-TAAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAI-NH2 347 AC-AAQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIE-NH2 348 AC-AQITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEA-NH2 349 Ac-QITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAI-NH2 350 AC-ITAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIR-NH2 351 AC-TAGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQ-NH2 352 AC-AGIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQA-NH2 353 AC-GIALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAG-NH2 354 AC-IALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQ-NH2 355 AC-ALHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQE-NH2 356 AC-LHQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEM-NH2 357 Ac-HQSMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMI-iiH2 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----rIL-----------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36)

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No. 序歹1J_ 358 Ac-QSMLMSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMIL-NH2 359 AC-SMLNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILA-NH2 360 AC-MLNSQAIDNLRAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAV-NH 2 361 AC-LNSQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQ-NH2 3 62 Ac -NSQAIDNLRAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQG-NH2 363 AC-SQAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGV-NH2 364 AC-QAIDNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQ-NH2 365 AC-AIDNLRAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQD-NH2 366 Ac-IDNLRAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQDY-NH 2 367 AC-DNLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQDYI-NH2 368 Ac-NLRASLETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQDYIN-NH2 369 Ac-LRAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQDYINN-NH2 370 Ac -RAS LETTNQAIEAIRQAGQEMILAVQGVQDYINNE- NH2 371 Ac-YTSVITIELSNIKENKUNGTDAVKLIKQELDKYK-NH2 372 AC-TSVITIELSNIKENKUNGTDAVKLIKQELDKYKN-NH2 373 Ac-SVITIELSNIKENKUNGTDAVKLIKQELDKYKNA-NH2 374 AC - SNIKENKUNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLL - NH2 375 Ac - KENKUNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQS -NH2 376 Ac-CLELDKWAS LWNWFC-NH2 3 77 Ac-CLELDKWAS LANWFC-NH2 378 Ac-CLELDKWASLFNFFC-NH2 379 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLFNFF-NH2 381 AC-RMKQLEDKVEELLSKNYHLENELELDKWASLWNWF-NH2 382 Ac-KVEELLS KNYHLENELELDKWASLWNWF-NH2 383 AC-RMKQLEDKVEELLSKLEWIRRSNQKLDSI-NH2 384 AC-RMKQLEDKVEELLSKLAFIRKSDELLHNV-NH2 385 Ac-ELEALRGELRALRGELELDKWASLWNWF-NH2 386 AC-LDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSI-NH2 387 AC-CNEQLSDSFPVEFFQV-NH2 388 AC-MAEDDPVLGRPEQMFHLDPSL-NH2 389 AC-EDFSSIADMDFSALLSQISS-NH2 、 390 AC-TWQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQ-NH2 391 AC-WQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQK-NH2 392 AC-QEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL-NH2 393 AC-EWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLN-NH2 394 AC-WERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS-NH2 395 AC-ERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSW-NH2 396 AC-RKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWD-NH2 3 97 AC-KVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDV-NH2 398 AC-VDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVF-NH2 399 AC-DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFG-NH2 400 AC-FLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFGN-NH2 4〇l AC-LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFGNW-NH2 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨 — LIil-ll — ΙΙ I · I I I I I I I ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37)

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No. 序歹_ 402 AC-LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFGNWF-NH2 403 Ac-NEQS EEKENELYWAKEQLLDLLFNIFNQTVGAWIMQ-NH 2 4 05 AC -QQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKD - NH2 406 AC - QQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQ - NH2 407 AC - QQLLDWKRQQELLRLTVWGPKNLQTRVTAI EKYLKDQ - NH2 408 AC-DERKQDKVLWQQTGTLQLTLIQLEKTAKLQWVRLNRY-NH2 409 AC - QQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKY - NH2 410 Ac - QQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAI EKYL - NH2 411 AC-QLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLK-NH2 412 Ac-LLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAI EKYLKD-NH2 413 Ac - LDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAI EKYLKDQ - NH2 414 AC-DWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQA-NH2 415 AC-WKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQ-NH2 416 AC-VKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQL-NH2 417 AC-KRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLN-NH2 418 AC-RQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNA-NH2 419 AC-QQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNAW-NH2 420 Ac-QELLRLTVWGTKNLQTRVTAlEKYLKDQAQLNAWG-NH2 421 Ac-ELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNAWGC-NH2 422 AC- NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGPKQLQARILAVERYLKDQ-NH2 423 Ac-SELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAK-NH2 424 Ac-ELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKS-NH2 425 AC-LEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSS-NH2 426 AC-EIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSE-NH2 427 Ac - IKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSEN-NH2 428 Ac - KRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSEND - NH2 429 AC-RYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDR-NH2 430 AC-YKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRL-NH2 431 Ac - KNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLR-NH2 432 AC-NRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRL-NH2 433 Ac-RVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLL-NH^ 434 AC-VASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLL-NH2 435 AC-ASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLK-NH2 436 AC-SRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQ-NH2 437 Ac-RKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQM-NH2 438 Ac-KCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMC-NH2 439 AC-CRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCP-NH2 440 Ac -RAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPS-NH2 441 AC-AKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSL-NH2 442 Ac-KFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLD-NH2 443 AC-FKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDV-NH2 444 AC-KQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVD-NH2 445 Ac-QLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS-NH2 40- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---L ----.--------------訂---------線 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（38 ) TNo. 序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 446 Ac-LLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSI-NH2 447 Ac -LQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS11-NH2 448 AC-QHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIP-MH2 449 AC-HYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPR-NH2 450 Ac -YREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPS LDVDS11PRT-NH2 451 Ac -REVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS11PRTP-NH2 452 Ac -EVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS11PRTPD-NH2 453 Ac-VAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPDV-NH2 454 AC-AAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPDVL-NH2 455 Ac -AAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS11PRTPDVLH-NH2 456 AC-AKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPDVLHE-NH2 4 57 Ac - 11PRTPDVLHED-NH2 458 AC-SSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPDVLHEDL-UH2 459 Ac -S ENDRLRLLLKQMCPS LDVDS11PRTPDVLHEDLL-NH2 460 Ac -ENDRLRLLLKQMCPSLDVDS11PRTPDVLHEDLLN-NH2 461 Ac-NDRLRLLLKQMCPS LDVDS11PRTPDVLHEDLLNF-NH2 534 Ac-PGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGML-NH2 535 Ac-GYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLP-NH2 536 Ac > YRWMCLRRF11FLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPV-NH2 537 Ac-RWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVC-NH2 538 Ac-WMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCP-NH2 539 Ac-MCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPL-NH2 540 AC-CLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLI-NH2 541 Ac-LRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIP-NH2 542 AC-RRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPG-NH2 543 Ac-RFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGS-NH2 544 Ac-F11FLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGS S-NH2 545 Ac-IIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSST-NH2 546 AC-IFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTT-NH2 54 7 548 AC-LFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTST-NH2 549 AC-FILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTG-NH2 550 AC-ILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGP-NH2 551 Ac-LLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGS STTSTG PC-NH2 552 AC-LLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCR-NH2 553 Ac-LCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRT-NH2 554 Ac-CLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTC-NH2 555 Ac-LIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCM-NH2 556 Ac -1FLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCMT-NH2 557 Ac-FLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSSTTSTGPCRTCMTT-NH2 558 Ac -PPLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGT-NH2 559 AC-LLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTT-NH2 560 AC-LVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTV-NH2-41 - ---、---r--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 )

T

No. 序歹》】_ 561 AC-VLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVC-NH2 562 AC-LQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCL-NH2 563 AC-QAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLG-NH2 564 Ac - AG FFLLTRILTIPQS LDS WWTS LNFLGGTTVCLGQ - NH2 565 Ac - GFFLLTRILTIPQSLDS WWTSLNFLGGTTVCLGQN - NH2 566 Ac - FFLLTR I LTI PQSLDS WWTSLNFLGGTTVCLGQNS - NH2 567 AC-FLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQ-NH2 568 Ac - LLTRI LT I PQS LDS WWTS LNFLGGTTVCLGQNSQS - NH2 569 Ac-LTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSP-Nm 570 AC-FWNWLSAWKDLELKSLLEEVKDELQKMR-NH2 571 Ac-NNLLRAIEAQQHLLQLTVW-NH2 572 AC - CGGNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ - NH2 573 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 574 C13H27CO-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 575 Ac - AVS KG YLS ALRTGW YTS VITIELSNIKENKUNGTDA - NH2 576 AC-SISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVS-NH2 577 Ac - DQQIKQ YKRLLDRL11PLYDGLRQKDVIVSNQESN - NH2 57 8 AC-YSELTNIFGDNIGSLQEKGIKLQGIASLYRTNITEI-NH2 579 AC-TSITLQVRLPLLTRLLNTQIYRVDSISYNIQNREWY-NH2 580 Ac - VEIAE YRRLLRTVLE PIRDALNAMTQNIRPVQS VA - NH2 581 AC-SYFIVLSIAYPTLSEIKGVIVHRLEGVSYNIGSQEW-NH2 582 Ac - LKEAIRDTNKAVQS VQSSIGNLIVAIKS - NH2 583 NNLLRAI EAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVER YLKDQ - NH2 583 NNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVER VLKDQ - NH 2

584 QKQEPIDKELYPLTSL

585 YPKFVKQNTLKLAT

586 QYIKANQKFIGITE

587 NGQIGNDPNRDILY

588 AC-RPDVY-OH 589 CLELDKWASLWNWFC-(cyclic) 590 CLELDKWASLANWFC-(cyclic) 、 591 CLELDKWASLANFFC-(cyclic) 594 Ac - NNLLRAI EAQQQHLLQLTVWGI KQLQAR ILAVERYLKDQ - NH2 595 AC-CGGYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNNWF-NH2 596 AC-PLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGT-NH2 597 AC-LLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTT-NH2 598 AC-LVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTV-NH2 599 Ac - VLQAG FFLLTR I LT I PQS LDS WWTS LNFLGGTTVC - NH2 600 Ac - LQAG FFLLTR I LT I PQS LDS WWTS LNFLGGTTVCL - NH2 601 Ac - QAG F FLLTRILTIPQSLDSWWTS LNFLGGTTVCLG-NH2 602 AC-AGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQ-NH2 603 Ac - GFFLLTR I LT I PQS LDS WWTSLNFLGGTTVCLGQN - NH2 604 Ac - FFLLTR I LTI PQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNS -NH2 - -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- L---1--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 Δ7Α7____Β7五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Τ No. 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 627 628 629 630 631 632 633 634 635636 63Ί 638 639 640 641 642 643 644 645 646 序列_ AC-LLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQS-NH2 Ac-LTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVCLGQNSQSP-NH2 Ac -LELDKWASLWNWA-NH2 Ac-LELDKWASAWNWF-NH2 AC-LELDKAASLWNWF-NH2 Ac-LKLDKWASLWNWF-NH2 Ac-LELKKWASLWNWF-NH2 Ac-DELLHNVNAGKST-NH2 Ac-KSDELLHNVNAGKST-NH2 Ac-IRKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-AFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 Ac - FDASISQVNEKINQS LAFI - NH2 AC-YAADKESTQKAFDGITNKVNSVIEKMNTQFEAVGKE-NH2 AC-SVIEKMNTQFEAVGKEFGNLERRLENLNKRMEDGFL-NH2 AC-VWTYNAELLVLMENERTLDFHDSNVKNLYDKVRMQL-NH2 Ac-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEGGC-NH2 Ac-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 AC-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 AC-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-IDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSIGNWH-NH2 Ac - NQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKIFI - NH2 Ac -NQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKIFI -NH2 AC-QNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKIF-NH2 AC-SQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKI-NH2 AC-ESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIK-NH2 Ac -EESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYI-NH2 AC-IEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWY-NH2 AC-LIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLW-NH2 AC-SLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWL-NH2 AC-HSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNW-NH2 AC-IHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITN-NH2 AC-LIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNIT-NH2 Ac>SLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNI-NH2 AC-TSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFN-NH2 AC-NYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNW-NH2 AC-NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN-NH2 AC-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLW-NH2 AC-EINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 AC-REINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWAS-NH2 AC-DREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWA-NH2 AC-WDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKW-NH2 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注項再填本頁

I I

訂 I I

1248364 A7 B7 五、發明說明（41 ) T No. 序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 AC-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK-NH2 Ac-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELD-NH AC-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 AC-TWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH2 AC-NMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 AC-NNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE-NH2 Ac-WNNMTWMEWDREINNYTSLIHS LIEESQNQQEKNEQ-NH2 AC-IWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNE-NH2 AC-QIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKN-NH2 AC-EQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEK-NH2 AC-LEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQE-NH2 AC-SLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQ-NH2 AC-KSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQ-NH2 AC-NKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQN-NH2 Ac-SLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRK-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQQQQEKQEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK-NH2 Ac - FDASISQVNEKINQSLAPIRKSDELLHNVNA-NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLH-NH2 Ac - FDAS ISQVNEKINQS LAFIRKSDEL - NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSD-NH2 AC-ASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-ISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-QVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-NEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 Ac · KINQS LAF I RKSDELLHNVNAGKST - NH2 AC-NQS LAF I RKSDELLHNVNAGKST-NH2 AC-FWNWLSAWKDLELYPGSLELDKWASLWNWF-NH2 、 Ac - CGGNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVERYLKDQ - MH2 AC-CGGYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ Ac - EKNMYELQKLNSWDVPTNWLDFTSWVHYIQYIQYGV-NH2 AC-QEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYIQYIQYG-NH2 AC-QQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYIQYIQY-NH2 Ac-IQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSVAmYIQYIQ-NH2 AC-QIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYIQYI-NH2 AC-AQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYIQY-NH2 AC-QAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYIQ-NH2 AC-EQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRYI-NH2 ' -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1---1--------------訂---------線 ijmlr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（42 )

T

No. 序歹丨J_ 690 AC-LEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVRY-NH2 691 AC-SLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWVR-NH2 692 AC-QSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSWV-NH2 693 AC-SQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTSW-NH2 694 AC-ISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDFTS-NH2 695 AC - NISQS LEQAQIQQEKNM YELQKLNS WDVFTNWLDFT - NH2 696 AC-ANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWLDF-NH2 697 AC - ΕΑΝ I SQS LEQAQ IQQEKNMYELQKLNS WDVFTNWLD - NH2 699 AC - YLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS WDVFTNW - NH2 700 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 7〇l AC-YTSLIHSLIEESQNLQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 702 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKLEQELLELDKWASLWNWF-NH2 703 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEFDKWASLWNWF-NH2 704 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKPASLWNWF-NH2 705 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASPWNWF-NH2 706 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNSF-NH2 707 Biotin NH (CH2)4CO-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 708 Biotin NH (CH2)6CO-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

709 FMOC-YTS LIHS LIEESQNQQEKNEQELLELDKWAS LWNWP

71〇 FMOC - NNLLRAI EAQQHLLQl/TVWG IKQLQARI LAVER YLKDQ 711 AC-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE-NH2 712 AC-LIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 713 AC-FWNWLSAWKDLELGGPGSGPGGLELDKWASLWNWF-NH2 714 AC-LIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 715 AC-TSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 716 AC-LIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 718 FMOC-GGGGGYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 719 AC-HSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 720 AC-YTSLIYSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 721 AC-YTSLIHSLIEKSQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 722 AC-YTSLIHSSIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-MH2 723 AC-LEANISQLLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 724 AC-SLEEGDSELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYR-NH2 725 Ac - LEECDS ELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYRE - NH2 726 AC - EECDSELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREV - NH2 727 Ac - ECDS ELE I KRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYRE VA - NH2 72 8 AC-CDSELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAA-NH2 729 Ac - DS ELE IKR YKNRVASRKCRAKFKQLLQH YRE VAAA > NH 2 730 Desaminotyrosine-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 731 WASLWNW-NH2 732 AC - EAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWG - NH 2 733 Ac - I EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVERYLKDQQLLG IW - NH 2 734 AC - AI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVERYLKDQQLLG I - NH2 · 45- . 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公董) --L---ί--- - .|丨__ ---訂----I----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（43)

T

No. 序歹》J_ 735 AC-RAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLG-NH2 736 Ac - LRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVERYLKDQQLL - NH2 737 Ac-LLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQL-NH2 738 Ac > NLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQ-NH 2 73 9 AC - QNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR ILAVERYLKD - NH2 740 AC -QQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLK-NH 2 741 Ac -QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYL-NH2 742 AC - VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQARI LAVERY - NH2 743 Ac -1 VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVER - NH 2 744 AC -GIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVE-NH2 745 AC -SGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAV-NH2 758 Ac - RSMTLTVQAJRQLLSGI VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTV - NH2 760 Ac-GARSMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQL > NH2 764 Ac -GSTMGARSMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQH-NH2 765 Ac-GSTMGARSMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQH-NH2 766 Ac-EGSTMGARSMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQ-MH2 767 Ac-RAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLL-NH2 768 AC-AKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLL-NH2 769 Ac -KFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLK-NH2 770 Ac -FKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQ-NH2 771 Ac-RAKFKQELQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPS * NH2 772 DKWASLWNWF-NH2 773 Bi〇tin-FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 774 AC-YDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 775 Ac - YDASISQVNEKINQSLAYIRKSDELLHNVNAGKST - NH2 776 Ac-FDASISQVNE KINQS LAYIRKS DELLHNVNAG KST-NH2 777 AC-FDASISQVQEKIQQSLAFIRKSDELLHQVQAGKST-NH2 778 AC-FDASISQVNEKINQALAFIRKADELLHNVNAGKST-NH2 77 9 AC-FDASISQVNEKINQALAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 780 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIRKADELLHNVNAGKST-NH2 781 Ac - YDAS ISQVQEEIQQALAFIRKADELLEQVQAG KST - Nm 782 Ac - FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLENVNAGKST-NH2 783 AC-FDASISQVNEEINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST-NH2 7 84 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLENV-NH2 785 AC-VFPSDEFDASISQVNEEINQSLAFIRKSDELLENV-NH2 786 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 787 AC-VFPSDEFDASISQVNEEINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 788 AC-SNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQ-NH2 789 AC-WSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEES-NH2 790 AC-SWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEE-NH2 791 AC-ASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIE-NH2 792 AC-NASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLI-NH2 793 AC-WNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSL-NH2 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（44 ) T No .;序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 793 794 795 796 Ί9Ί 798 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 823 824 825 826 841 842 843 844 845 845 846 847 856 860 861 AC-WNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSL-NH2 AC-PWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHS-NH2 AC-VPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIH-NH2 Ac-AVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLI-NH2 AC-TAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSL-NH2 AC-TTAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTS-NH2 AC-AAASDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPAAAFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEAAASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDAAAAQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISAAAEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQVNAAANQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQWEKIAAALAFIRKSDELLHNV-NH2 Ac>VFPSDEFDASISQVNEKINQSAAAIRKSDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFAAASDELLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKAAALLHNV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDEAAANV-NH2 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLAAA-NH2 AC-VYPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 AC-AAAAIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQQQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKQEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-QIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKQ-NH2 AC-QIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQQQQEKN-NH2 AC-QIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQQQQEKQ-NH2 AC-NKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQQ-NH2 AC-FDASISQVNEKINQSLAFIEESDELLHNVNAGKST-NH2 AC-ACIRKSDELCL-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKDEQELLELDKWASLWNWF-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQDQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 Ac-YTSLIHSLIEESQDQQEKDEQELLELDKWASLWNWF^NH2 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWDWF-NH2 AC-LEANITQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 AC-LEANISASLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 AC - LEAN IS ALLEQAQIQQEKNMYELQKLNS WDVFTNWL - NH2 AC-LEANITALLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 AC-LEANITASLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 AC-LEANITASLEQAQIQQEKNMYELQKLNSWDVFTNWL-NH2 AC-RAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMUPS-NH2 AC - Abu - DDE - Abu - MNS VKNGTYD YP KYEEES KLNRNEI KG VKL - NH2 AC-WQEWEQKVRYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL-NH2 AC-DEYDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK-NH2 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN-NH2 . 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---r---ί.--------------訂---------線 Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 __B7 五、發明說明（45 )

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No. 序列 862 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLW-NH2 863 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 864 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWAS-NH2 865 AC - QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQ - NH2 866 AC-DREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 867 AC-NNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK-NH2 868 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWAAA-NH2 869 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWAAAANWF-NH2 870 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDAAASLWNWF-NH2 871 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLAAAKWASLWNWF-NH2 872 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQAAAELDKWASLWNWF-NH2 873 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKAAAELLELDKWASLWNWF-NH2 074 AC-YTSLIHSLIEESQNQAAANEQELLELDKWASLWNWF-NH2 875 AC-YTSLIHSLIEESAAAQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 876 AC-YTSLIHSLIAAAQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 877 AC-YTSLIHAAAEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 878 AC-YTSAAASLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 879 AC-EIWNNMTWMEWDRENEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 880 AC-YISEVNEEINQSLAFIRKADELLENVDKWASLWNWF-NH2 881 AC-TSVITIELSNIKENKANGTDAKVKLIKQELDKYKN-NH2 882 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFMG-NH2 883 AC-NEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 884 Bi〇tin-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDEL-NH2 885 Biotin-PLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLH-NH2 886 Bi〇tin-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 887 Biotin-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK-NH2 888 Biotin-VYPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 889 Biotin-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 890 AC-VYPSDEFDASISQVQEEIQQALAFIRKADELLEQV-NH2 891 Ac-NYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNViF-NH2 892 AC-NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWP-NH2 893 AC-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 94 AC-EINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 895 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFN-NH2 896 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNI-NH2 897 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNIT-NH2 898 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITN-NH2 8 99 AC-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK-NH2 900 AC-NYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFN-NH2 9〇l AC-NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNI-NH2 905 AC-KCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPD-NH2 906 AC-RAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDSIIPRTPD-NH2 907 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIAAADELLENV-NH2 ， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（46 )

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No. 序列 909 AC-VDASISQVNEEINQALAYIRKADELL-NH2 910 Ac-M-Nle-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 911 AC-KNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGVKLSSMGVYQI-NH2 912 AC-VTEKIQMASDNINDLIQSGVNTRLLTIQSHVQNYI-NH2 913 QNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 914 Ac-QNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 915 LWNWF-NH2 916 ELLELDKWASLWNWF-NH2 917 EKNEQELLELDKWASLWNWF - NH2 918 SLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

919 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNW

920 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN

921 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLW

922 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL 923 TSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 924 SLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 925 LIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 926 IHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 940 AC-AAVALLPAVLLALLAPSELEIKRYKNRVASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAK-NH2 941 AC-AAVALLPAVLLALLAPCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCP-NH2 942 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNNNIERDWEMWTMNNWIQ-NH2 944 VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 945 AC-LMQLARQLMQLARQMKQLADSLMQLARQVSRLESA-NH2 946 AC-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH2 947 Ac-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQE KNEQELLEL-NH2 948 AC-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 949 AC-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 950 Biotin-W-Nle-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 951 AC-YLEYDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 952 Ac-IKQFINMWQEVGKAMYA-NH2 953 AC-IRKSDELL-NH2 、 954 Decanoyl-IRKSDELL-NH2 955 Acetyl-Aca-Aca-IRKSDELL-NH2 956 AC-YDASISQV-NH2 957 AC-NEKINQSL-NH2 958 AC-SISQVNEEINQALAYIRKADELL-NH2 959 Ac - QVNEEINQALAYIRKADELL - NH2

960 Ac-EEINQALAYIRKADELL-NH 961 Ac-NQALAYIRKADELL-NH2 962 Ac-LAYIRKADELL-NH2 963 FDASIS QVNEKINQALAFIRKSDELL-NH 2 964 Ac-W-Nle-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-MH2 965 AC-ASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSEMDRLRLLLKQMCPSLDVDS-MH2 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —,*—：--------------訂—-------線-m- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（47 )

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No. 序列 967 AC-WLEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL-NH2 968 Αα-ΥνκαΕΡΙΙΝΡΥΏΡΙΛ/ΡΡΞΟΕΡΟΑβίεονΝΕΚΙΝζ^-Ν}^ 96 9 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQSLAYIRKADELLHNV-NH2 970 Ac - YDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV - NH2 971 Ac - YDAS I SQVNEE INQALAYIRKADELLE - NH2 972 Ac - VYPSDE YDAS I SQVNEE INQALAY IRKAAELLHNV - NH2 973 Ac - VYPSDE YDAS I SQVNEE INQALAY IR KALE LLHNV - NH2 974 Decan〇yl-YTSLIHSLIEESQNQQEKKEQELLELDKWASLWNWF-NH2 975 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQLLAYIRKLDELLENV-NH2 976 AC-DEYDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 977 Ac - SNDQGSGYAADKESTQKAFDGITNKVNS VIEKTNT - NH2 978 AC-ESTQKAFDGITNKVNSVIEKTNTQFEAVGKEFGNLEKR-NH2 979 AC-DGITNKVNSVIEKTNTQFEAVGKEFGNLEKRLENLNK-NH2 980 AC-DSNVKNLYDKVRSQLRDNVKELGNGAFEFYHK-NH2 981 AC-RDNVKELGNGAFEFYHKADDEALNSVKNGTYDYPKY-NH2 982 AC - EFYHKADDEALNS VKNGTYDYPKY - NH2 983 Ac - AAVALLPAVLLALLAPAADKESTQKAFDGITNKVNS -NH2 984 Ac - AAVALLPAVLLALLAPAADSNVKNLYDKVRSQLRDN - NH2 985 AC-KESTQKAFDGITNKVNSV-NH2 986 AC-IEKTNTQFEAVGKEFGNLER-NH2 987 Ac - RLENLNKRVEDG FLDVWTYNAELLVALENE - NH2 988 Ac - SNVKNLYDKVRSQLRDN -NH2 989 AC-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 990 AC-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE-NH2 991 AC-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 992 AC-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE-NH2 993 AC-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE-NH2 994 Ac-EWDREIbXNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH2 995 AC-EWDREIUNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 996 AC-YTKFIYTLLEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 997 AC-YMKQLADSLMQLARQVSRLESA-NH2 、 998 AC-YLMQLARQMKQLADSLMQLARQVSRLESA-NH2 999 AC-YQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL-NH2 1000 AC-WMAWAAAINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEEEEE-NH2 10 01 AC-YASLIAALIEESQNQQEKNEQELLELAKWAALWAWF-NH2 1002 [Ac-EWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEGGC-NH2] dimer 1003 AC-YDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSIGNWH-NH2 1004 Bi〇tinyl-IDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSIGNWH-NH2

1005 Ac-YTSLI-OH

1006 Fmoc-HSLIEE-OH

1007 Fmoc-SQNQQEK-OH

1008 Fmoc-NEQELLEL-OH

1009 Fmoc ^ DKWAS L - OH -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.---L--------------訂---------線#· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（48

T

No. 序列

1010 Fm〇c-WNWP-OH 1011 AC-AKTLERTWDTLNHLLFISSALYKLNLKSVAQITLSI-NH2 1012 AC-NITLQAKIKQFINMWQEVGKAMYA-NH2 1013 Ac-LENERTLDFHDSNVKNLYDKVRLQLRDN-NH2 1014 Ac ~ LENERTLDFHDSNVKNLYDKVRLQLRDNVKELGNG - NH2 1015 AC-TLDFHDSNVKNLYDKVRLQLRDNVKELGNGAFEF-NH2 1016 AC-IDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSIGNWH-NH2 1021 Bi〇tinyl-SISQVNEEINQALAYIRKADELL-NH2 1022 Bi〇tinyl-SISQVNEEINQSLAYIRKSDELL-NH2 1023 AC-SISQVNEEINQSLAYIRKSDELL-NH2 1024 AC-IDISIELNKAKSDLEESKEWIEKSNQELDSIGNWE-NH2 1025 Ac -1DISIELNKAKSDLEES KEWIKKSNQELDSIGNWH - NH2 102 6 Ac - IDISIELNKAKSDLEEAKEWIDDANQKLDSIGNWH - NH2 102 7 Ac-IDISIELNKAKSDLEESKEWIKKAN<3KLDSIGNWH-NH2 1028 AC-IDISIELNKAKSDLEEAKEWIKKSNQKLDSIGNWH-NH2 1029 Biotinyl-NSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKL-NH2 1030 Biotinyl-ALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSI-NH2 1031 desAminoTyrosine-NSVALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKL-NH2 103 2 desAminoTyrosine-ALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIKKSNQKLDSI-NH2 1033 Ac -YDASISQVNEEINQALAFIRKADEL-NH2 1034 Ac - YDAS IS QVNEEINQS LAY IRKADELL - NH 2 1035 Biotinyl-YDASISQVNEEINQALAYIRKADELL-NH2 1036 Biotinyl-YDASISQVNEEINQSLAFIRKSDELL-NH2 1037 Ac-YDASISQVNEEINQSLAFIRKSDELL-NH2 1038 AC-WLEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQEL-NH2 1039 Bi〇tinyl-IDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSIGNWH-NH2 1044 AC-YESTQKAFDGITNKVNSVIEKTNTQFEAVGKEFGNLEKR-NH2 1045 Bi〇tin-DEYDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1046 AC-MEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH2 1047 AC-WQEWEQKVRYLEANISQSLEQA(3IQQEKNMYEL-NH2 1048 Ac-WQEWEQKVRYLEANISQSLEQAQIQQEKNEYEL-KH2n 1049 AC-WQEWEQKVRYLEANITAJL.LEQAQIQQEKNEYEL-NH2 1050 Ac - WQEWEQKVR YLEANITALLEQAQIQQE KNM YEL - NH2 1051 AC-WQEWEQKVRYLEANISQSLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1052 AC-WQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1053 Ac - WQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNMYELQKL - NH2 1054 AC-IDISIELNKAKSDLEESKEWIEKSNQKLDSIGNWH-NH2 1055 Ac - EFGNLEKRLENLNKRVEDGFLDVWTYNAELLVALENE - NH2 1056 AC-EDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFHDSNVKNLYDKVRMQL-NH2 1057 AC-SISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1058 desaminoTyr-SISQVNEKIMQSLAFIRKSDELL-NH2 1059 AC-SISQVNEKINQSLAYIRKSDELL-NH2 1060 Ac - QQLLD WKRQQEMLRLTVWGTKNLQARVTAIEKYLKDQ - NH2 . 51 - . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（49 )

T

No. 序列_

1061 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFC 1062 Ac - FDASISQVNEKINQSLAYIRKSDELL-NH2

1063 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWA 1064 Indole-3-acetyl-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1065 Indole-3-acetyl-DEFDESISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1066 Indole-3-acetyl-DEFDESISQVNEKIEQSLAFIRKSDELL-NH2 1067 Indole-3-acetyl-DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1068 Ind〇le-3-acetyl-DEFDESISQVNEKIEESLQFIRKSDELL-NH2 1069 Indole-3-acetyl-GGGGGDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1070 2-Napthoyl-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-MH2 1071 desNH2Tyr-DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1072 bi〇tin-ALDPIDISIELNKAKSDLEESKEWIRRSNQKLDSI-NH2 1073 Ac - YDASISQVNEKINQALAYIRKADELLHNVNAGKST - NH2 1074 AC-VYPSDEYDASISQVNEKINQALAYIRKADELLHNV-NH2 1075 AC-VYPSDEYDASISQVNEKINQSLAYIRKSDELLHNV-NH2 1076 AC-WGWGYGYG-NH2 1077 Ac-YGWGWGWGF-NH2 1078 AC-WQEWEQKVRYLEANITALQEQAQIQAEKAEYELQKL-NH2 • 1079 AC-WQEWEQKVRYLEAEITALQEEAQIQAEKAEYELQKL-NH2

10 81 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWAS 1082 AC-VWPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 1083 Ac - S KNIS EQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWWTSDWGV - NH2 1084 AC-LSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWWTSDWG-NH2 1085 Ac - DLS KN ISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWWTSDW - NH2 1086 AC-EDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWWTSD-NH2 1087 Ac -1EDLS KNISEQIDQI KKDEQKEGTGWGLGGKWWTS - NH2 1088 AC-GIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWWT-NH2 1089 AC-IGIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKWW-NH2 10 90 2-Napth〇yl--PSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVN-NH2 1091 AC-VYPSDEYDASISQVNEKINQALAYIRKADELLENV-NH2 1092 Ac - VYPSDEFDASISQVNEKINQALAFIRKADELLENV - ΠΗ2 1093 Ac - VYPSDE YDAS ISQVNEKINQALAYIREADELLENV - NH2 1094 Biotinyl-YDASISQVNEKINQSLAFIRESDELL-NH2 1095 AC-AIGIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGKW-NH2 1096 AC-AAIGIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGGK-NH2 10 97 AC-DAAIGIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLGG-NH2 1098 AC-PDAAIGIEDLSKNISEQIDQIKKDEQKEGTGWGLG-NH2 1099 AC-NITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTGWRQWI-NH2 1100 Ac - KNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTGWRQW - NH2 1101 AC-TKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTGWRQ-NH2 1102 AC-WTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTGWR-NH2 1103 AC-DWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTGW-NH2 1104 AC-HDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWTG-NH2 - -52- · 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）丨丨 II 丨 ---I I --------^ ·11111111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1248364 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（50 )

T

No. 序歹》J_ 110 5 Ac - PHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWWT - NH2 1106 Ac - EPHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNWW - NH2 1107 AC - IEPHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDNW-NH2 1108 AC-AIEPHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDNDN-NH2 110 9 AC - AAIEPHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDND -NH2 1110 AC-DAAIEPHDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPDQGDN-NH2 1111 AC-LSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIFF-NH2 1112 AC-GLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLPIF-NH2 1113 Ac - VGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILS PFLPLLPI · MH2 1114 AC - FVGLS PTWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLLP -ΚΓΗ2 1115 Ac - WFVGLS PTVWLS VIWMMWYWGPSLYSILSPFLPLL - NH2 1116 AC - QWFVFLS PTVWLS VIWMMWYWGPS LYSI LS PFLPL - NH2 1117 Ac - VQWFVGLS PTVWLS VIWMMWYWGPSLYSI LS PFLP - NH2 1118 AC-FVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPFL-NH2 1119 AC-PFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILSPF-NH2 1120 Ac - VPFVQWFVGLS PTVWLS VI WMMWYWGPSLYS I LS P - NH2 1121 AC-LVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYSILS-NH2

1122 H-NHTTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKW-OH

1123 H - QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVER YLKDQ - OH 1124 AC-VYPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIREADELLENV-NH2 1125 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAYIREADELLENV-NH2 1126 AC - DEFDASISQVNEKINQS LAYIREADELL - NH2 1127 AC-NEQELLELDKWASLWNWFGGGGDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1128 AC-LELDKWASLWNWFGGGGDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1129 Naphthoyl-EGEGEGEGDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 113 0 AC-ASRKCRAKFKQLLQHYREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDV-NH2 1131 Naphthoyl-GDEEDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1132 Naphth〇yl-GDEEDASESQVNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1133 Naphth〇yl-GDEEDASESQQNEKINQSLAFIRKSDELL-NH2 1134 Naphth〇yl-GDEEDASESQQNEKQNQSLAFIRKSDELL-NH2 1135 Naphth〇yl-GDEEDASESQQNEKQNQSEAFIRKSDELL-NH2 113 6 AC-WGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1137 AC-YTSLGGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGGWNWF-NH2

1138 Ac-YTSLIHSLGGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGGW^SLWNWF-NH 113 9 2 -Naphthoyl -GDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 114 0 2 -Naphthoy 1 -GDEEDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1141 2 -Naphthoy 1-GDEEDESISQVQEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1142 2 -Naphthoyl -GDEEDESISQVQEKIEESLLFIRKSDELL-NH2 1143 Bi〇tin-GDEYDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1144 2 -Naphthoyl -GDEYDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1145 AC-YTSLIHSLIDEQEKIEELAFIRKSDELLELDKWNWF-NH2 114 6 VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1147 Ac - NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGS KQLQAR I LAVER YLKDQ - NH2 . -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1248364 A7 B7 五、發明說明（51 ) T No. 序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1148 GGGVYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1149 Ac - NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGEKQLQARI LAVER YLKDQ - NH2 1150 Ac-PTRVNYILIIGVLVLAbuEVTGVRADVHLL-NH2 1151 Ac - PTRVNYILI IGVLVLAbuEVTGVRADVHLLEQPGNLW -NH2 1152 Ac-PEKTPLLPTRVNYILIIGVLVLAbuEVTGVRADVHLL-NH2 1153 AhaGGGVYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1155 AC-YTSLIHSLGGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1156 AC-YTSLGGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1157 AC-DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGGWASLWNWF-NH2 1158 AC-DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGGWNWF-NH2 1159 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKASLWNWF-NH2 1160 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKSLWNWF-NH2 1161 Ac-YTS LIHS LIEESQNQQEKNEQELLELDKLWNWF-NH2 1162 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWNWF-NH2 1163 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKASLWNWF-NH2 1164 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKSLWNWF-NH2 116 5 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKLWNWF-NH2 1166 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWNWF-NH2 1167 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN-NH2 1168 AC-MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASL-NH2 1169 (Pyr)HWSY(2 *napthyl-D-Ala)LRPG-NH2 1170 AC-WNWFDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLWNWF-NH2 1171 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKYASLYNYF-NH2 1172 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKYAYLYNYF-NH2 1173 2 -Naphthoyl -AcaAcaAcaDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLAcaAcaAcaW-NH2 1174 2-Naphthoyl-AcaAcaAcaGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGAcaAcaAcaW-iTH2 1175 2 -Naphthoyl -GDEFDESISQVNEKIEESLAFIRESDELL-NH2 117 6 2 -Naphthoyl -GDEFDESISQVNEKIEESLAFIEESDELL-NH2 1177 AC-WQEWEQKVNYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1178 AC-WQEWEQKVDYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1179 Ac-WQEWEQKVRWLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NHi 1180 AC-WQEWEKQVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1181 AC-WQEWEHQVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1182 AC-WQEWEHKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1183 AC-WQEWDREVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1184 AC-WQEWEREVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1185 AC-WQEWERQVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1186 AC-WQEWEQKVKYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1187 AC - ν^Εν^ΕίΰΚνί^ΙιΕΑΝΙΤΑΙ^ΕΟΑΟΙΟΟΕΚΝΕΥΕΙ^ΚΙι-ΝΗ。 1188 Ac-VNalPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1189 Ac-VNalPSDENalDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1190 Ac-VNalPSDEYDASISQVNEEINQALANalIRKADELLENV-NH2 1191 AC-VYPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIREADELLFNFF-NH2 ** -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 1248364 A7 B7 五、發明說明（52 )

T

No.序列 1192 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLFNFF-NH2 1193 Ac - YTSLITALLEQAQIQQEKNE YELQKLDKWAS LWNW F - NH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1194 AC-YTSLITAJLLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1195 Ac-YTSLITAL1LEQAQIQQEKNEYELQKLDEWASLWEWF-NH2 1196 AC-YTSLITALLEQAQIQQEKNEYELQELDEWASLWEWF-NH2 1197 AC-YTSLITALLEEAQIQQEKNEYELQELDEWASLWEWF-NH2 1198 Naphthoy 1 - Aua - Aua - Aua - ΤΑΙ^^ΕΟΑζ^ΙΟΟΕΚΝΕΥΕΙΟΚυ^ΐΑ - Aua - Aua - W - NH2 1199 AC-WAAWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 12 0 0 AC-WQEAAQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1201 AC-WQEWAAKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1202 AC-WQAAEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1203 AC-WQEWEAAVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 12 04 AC-WQEWEQAARYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1205 AC-WQEWEQKAAYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 12 06 AC-WQEWEQKVAALEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL-NH2 1207 AC-WQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKLGGGGWASLWNF-NH2 1208 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELT-NH2 1209 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASISQVNEKINQSLAFTRKSDELT-NH2 1210 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASISQVNEKTNQSLAFTRKSDELT-NH2 1211 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASISQTNEKTNQSLAFTRKSDELT-NH2 1212 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASTSQTNEKTNQSLAFTRKSDELT-NH2 1213 2 -Naphthoy 1 -GDEYDASTSQTNEKTNQSLAFTRKSDELT-NH2 1214 2 -Naphthoy 1 -GDEFDEEISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1215 2 -Naphthoy 1 -GDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELA-NH2 1216 2 - Naphthoy 1 -GDEFDASASQANEKANQSLAFARKSDELA-NH2 1217 2-Naphthoy 1-GDEFDESISQVNEKIEESLAFTRKSDELL-NH2 1218 2 -Naphthoyl -GDEFDESISQVNEKTEESLAFIRKSDELL-NH2 1219 2 -Naphthoyl -GDEFDESISQTNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1220 2 -Naphthoyl -GDEFDESTSQVNEKIEESLAFIRKSDELL-NH2 1221 AC-WNWFDEFDESTSQVNEKIEESLAFIRKSDELLWNWF-NH2 1222 AC-WNWFDEFDESTSQTNEKIEESLAFIRKSDELLWNWF-NH2 1223 AC-WNWFDEFDESTSQTNEKTEESLAFIRKSDELLWNWF-NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224 AC-LQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGTTVAL-NH2 1225 AC-YTNLIYTLLEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWSWF-NH2 1226 AC-WQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 1227 AC-NNMTWQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 1230 AC-WNWFIEESDELLWNWF-NH2 1231 2-Naphthoy1-GFIEESDELLW-NH2 1232 AC-WFIEESDELLW-NH2 12 3 3 2-Naphthoyl-GFNFFIEESDELLFNFF-NH2 1234 2-Naphthoy1-GESDELW-NH2 1235 AC-WNWFGDEFDESISQVQEEIEESLAFIEESDELLGGWNWF-NH2 1236 Ac - WNWFIHS LIEESQNQQEKNEQELLELD KWAS LWNWF - NH2 - -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 序列五、發明說明（53 )

T

No. 12 3 7 AC-YTSLITALLEQAQIQQEENEVELQALDEWASLWEWF-NH2 1238 Ac-YTSLIHSLGGDEFDESISQVNEEIEESLAFIEESDELLGGWASLWNWF-NH2 1239 2-Naphthoyl-GDEFDESISQVQEEIEESLAFIEESDELL-NH2

124 0 H - QARQLLS SIMQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVER YLKDQ - OH 1241 Ac -CPKYVKQNTLKLATGMRNVPEKQTR-NH2 124 2 Ac-GLFGAIAGFIENGWEGMIDGWYG FRHQNSC-NH2 124 3 Ac-LN FLGGT-NH2 1244 Ac-LDSWWTS LNFLGGT * NH2 1245 AC-ILTIPQSLDSWWTSLNFLGGT-NH2 1246 Ac-GFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGT-NH2 1247 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 124 8 AC-WNWFITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 1249 AC - WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKVJASLWEWF -NH2 1250 Ac-WQEWEQKVRYLEANITALLEQAQIQQEKIEYELQKL>NH2 1251 AC-WQEWEQKVRYLEAQITALLEQAQIQQEKIEYELQKL-NH2 12 52 AC - KENKANGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQS -NH2 12 53 Ac -NIKENKANGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLM - NH2 12 54 (FS) -YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1255 2-Naphthoyl-GWNWFAcaDEFDESISQVQEEIEESLAFIEESDELLAcaWNWF-NH2 12 56 AC-WNWFGDEFDESISQVNEKIEESLAFIEESDELLGWNWF-NH2 1257 AC-WNWFGDEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELLGWNWF-NH2 12 58 Ac-WNWF-Aca-DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL-Aca-WNWF-NH2 12 5 9 Ac-WNWF-Aca-DEFDESISQVNEKIEESLAFIEESDELL-Aca-WNWF-NH2 1260 AC-EESQNQQEKNEQELLELDKWA-NH2

1261 EESQNQQEKNEQELLELDKWA 12 62 AC-CGTTDRSGAPTYSWGANDTDVFVLNNTRPPLGNWFG-NH2 1263 AC-GVEHRLEAACNWTRGERADLEDRDRSELSP-NH2 1264 Ac - CVREGNASRAWVAVTPTVATRDGKLPT - NH2 1265 Ac-CFS PRHHWTTQDANASIYPG - NH2 12 6 6 AC-LQHVREVAAAKSSENDRLRLLLKQMCPSLDVDS-NH2 12 67 AC-WQEWDREISNYTSLITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWASLWEWF-NH2 1268 AC-CWQEWDREISNYTSLITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWASLWEWFC-NH2 1269 Ac - WQEWDREISNYTSLITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWEWF - NH2 1270 AC-CWQEWDREISNYTSLITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWEWFC-NH2 12 71 AC - GQNSQS PTSNHS PTSAPPTAPGYRWA - NH2 1272 AC-PGSSTTSTGPARTALTTAQGTSLYPSA-NH2 1273 Ac - PGSSTTSTGPARTALTTAQGTSLYPSAAATKPSDGNATA-NH2 12 75 AC-WQEWDREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-WH2 12 7 6 AC-WQEWDREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWASLWEWF-NH2 12 7 7 AC-WQEWDREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWEWF-NH2 1278 AC-WQEWDREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDEWEWF-NH2 1279 AC-WQEWEREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWEWF-MH2 1280 AC-WQEWEREITALLEQAQIQQEKIEYELQKLDEWEWF-NH2 ' -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54 )

No. 序歹·】_ 12 81 Ac-WQEWEITALLEQAQIQQEKNEyELQKLDEWEWF-NH2 1282 AC-WQEWEITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWEWF-NH2 1283 AC-WQEWEITALLEQAQIQQEKIEYELQKLDEWEWF-NH2 12 84 AC-WQEWEITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF-NH2 12 8 5 AC-WQEWDREIDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2 1286 Ac - WQEWEREIDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWEWF - NH2 12 87 AC-WQEWEIDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2 12 88 AC-WQEWDREIDEYDASISQVNEEINQALAYIREADELWEWF-NH2 1289 AC - WQEWEREIDEYDASISQVNEEINQALAYIREADELWEWF - NH2 12 90 AC - WQEWE IDE YDASI SQVNEE INQALAY IREADELWEW F - NH2 12 91 AC-WQEWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2 1292 AC-WQEWDEYDASISQVNEEINQALAYIREADELWEWF-NH2 1293 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF-NH2 1294 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWASLWEWF-NH2 1295 AC-WQEWEITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWASLWEWF-NH2 1298 -VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1299 Ac - WVYPSDE YDASI SQVNEE INQALAY IRKADELLENWNWF - NH2 1300 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 13 01 AC-WQEWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWAWF-NH2 1302 AC-WQAWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWAWF-NH2 1303 AC-WQAWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2 1304 Bi〇tin-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDEL-NH2 13 05 Bi〇tin-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAF-NH2 13 06 Bi〇tin-QVNEKINQSLAFIRKSDELLHNWAGKST-NH2 1307 AC-WMEWDREI-NH2 1308 AC-WQEWEQKI-NH2 13 0 9 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIKWASLWEWF-NH2 1310 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWASLWEWF-NH2 1311 AC-WQEWEREISAYTSLITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF-NH2 1312 AC-WQEWEREISAYTSLITALLEQAQIQQEKIEYELQKEWEWF-NH2 1313 Ac - WQEWERE工SAYTSLITALLEQAQIQQEKIEYELQKEWEW -NH2 1314 AC-WQEWEREISAYTSLITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEW-NH2 1315 AC-FNLSDHSESIQKKFQLMKKHVNKIGVDSDPIGSWLR-NH2 1316 AC-DHSESIQKKFQLMKKHVNKIGVDSDPIGSWLRGIF-NH2 1317 AC - WSVKQANL/TTSLLGDIiLDDVTS IRHAVL*QNRA-NH2 1318 Biot in-WMEWDREI -NH2 1319 Biotin-NNMTWMEWDREINNYTS L-NH2 132 0 Ac - GAASLTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLL - NH2 1321 Ac - AS LTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQL - NH2 13 2 2 AC-VSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVF-NH2 13 2 3 AC -QHWSYGLRPG-NH2 1324 AC-WQEWEQKIQHWSYGLRPGWASLWEWF-NH2 1325 Ac-WQEWEQKIQHWSYGLRPGWEWF>NH2 - -57- <^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) ---r---ϊ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（55 )

T

No.序列 1326 AC-WNWFQHWSYGLRPGWNWF-NH2 1327 AC-FNFFQHWSYGLRPGFNFF-NH2 132 8 Ac -GAGAQHWSYGLRPGAGAG-NH2

132 9 PLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGT 133 0 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLAKWASLWEWF-NH2 13 31 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLAEWASLWEWF-NH2 13 32 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAEYELQKLAEWASLWEWF-NH2 13 3 3 Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAEYELQKLAEWASLWAWF-NH2 13 34 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAEYELQKLAKWASLWAWF-NH2 13 3 5 AC-TNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNK-NH2 133 6 AC-KAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQS-NH2 13 3 7 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWEWF-NH2 13 3 8 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWEWF-NH2 1339 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLDKWEWF-NH2 134 0 AC-YDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAF-NH2 1341 Fluor--VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 1342 Fluor-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1344 AC - SGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARIL - NH2 134 5 AC - QQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR ILAVERYLKDQ - NH2 134 6 Ac - SG I VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVERYLKDQ - NH2 134 7 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAEWASLWAWF-NH2 134 8 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAEWASLWAW-NH2 134 9 Ac - WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAE YELQKLAEWAS LWAW - NH2 1350 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAEWAGLWAWF-NH2 13 51 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAEWAGLWAW-NH2 13 52 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAEYELQKLAEWAGLWAW-NH2 1353 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWAGLWEWF-NH2 1354 AC - WQEWQHWS YGLRPGWEWF - NH2 1355 AC-WQAWQHWSYGLRPGWAWF-NH2 1356 Bi〇tinyl-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2

1357 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF s 13 58 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF 1361 Ac-AGSTMGARSMTLTVQARQLLSGI VQQQNNLLRAI EAQQ-NH2 1362 Ac - AGS AMG AAS LTLS AQS RTLLAGIVQQQQQLLD WKRQQ - NH 2 13 63 AC-AGSAMGAASTALTAQSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQ-NH2 13 64 AC - ALT AQS RTLLAG I VQQQQQLLD WKRQQELLRLTVWGT - NH 2 1365 Ac - TLS AQS RTLLAG I VQQQQQLLD WKRQQEMLRLTVWGT - NH2 1366 Ac - TLTVQARQLLSGI VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I - NH2 1367 AC-WQAWIEYEAELSQVKEKIEQSLAYIREADELWAWF-NH2 1368 AC-WQAWIEYEASLSQAKEKIEESKAYIREADELWAWF-NH2 1369 AC-WQAWIEYERLLVQAKLKIAIAKLYIAKELLEWAWF-NH2 1370 AC-WQAWIEYERLLVQVKLKIAIALLYIAKELLEWAWF-NH2 1371 AC-WQAWIELERLLVQVKLKLAIAKLEIAKELLEWAWF-NH2 ** -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1248364 A7 B7 五、發明說明（56 )

T NO. 序列 13 72 Ac -GEWTYDDATKTFTVTEGGH-NH2 13 73 Ac - WQEWEQKIGEWTYDDATKTFTVTEGGHWASLWEWF - NH2 1374 Ac-GEWTYDDATKTFTVTE-NH2 13 7 5 AC-WQEWEQKIGEWTYDDATKTFTVTEWASLWEWF-NH2 1376 AC-MHRFDYRT-NH2 1377 AC-WQEWEQKIMHRFDYRTWASLWEWF-NH2 1378 Ac-MHRFNWSTGGG-NH2 13 7 9 AC-WQEWEQKIMHRFNWSTGGGWASLWEWF-NH2 1380 AC-MHRFNWST-NH2 1381 AC-WQEWEQKIMHRFNWSTWASLWEWF-NH2 1382 AC - LLVPLARIMTMSSVHGGG -NH2 13 83 AC - WQEWEQKILLVPLARIMTMSSVHGGGWASLWEWF - liH2 1384 AC-LLVPLARIMTMSSVH-NH2 138 5 AC-WQEWEQKILLVPLARIMTMSSVHWASLWEWF-NH2

1386 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK 13 87 AC-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2 1388 Ac -TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE -NH2

1389 TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE 13 90 Ac - QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARI LAVERY - NH2 1391 Rhod - QARQLLSG I VQQQNNLLRAI EAQQHLLQLTVWG I KQLQAR I LAVER Y - NH2 13 92 AC-GAASLTLSAQSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQEML-NH2 13 93 AC-GSAMGAASLTLSAQSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQEML-NH2 13 94 AC-PALSTGLIHLHQNIVDVQFLFGVGSSIASWAIKWEY-NH2 1395 AC-PALSTGLIHLHQNIVDVQFLYGVGSSIASWAIK-NH2 1396 AC - LSTTQWQVLPUS FTTLPALSTGLIHLHQNIVD VQY - NH2 13 97 Ac - FRKFPEATFSRUGSGPRITPRUMVDFPFRLWHY -NH2 1398 Ac-DFPFRLWHFPUTINYTIFKVRLFVGGVEHRLEAAUNWTR-NH2d, 13 99 AC-YVGGVEHRLEAAUNWTRGERUDLEDRDRSELSPL-NH2

14 00 MVYPSDE YDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV 14 02 Ac - GPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTS LNFLGG - NH2 14 03 Ac-LGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLG-Nli2 1404 AC - FLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFL - NH2 14 05 AC-YTNTIYTLLEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

1406 YTNTIYTLLEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF 1407 AC-YTGIIYNLLEESQNQQEKNEQELLELDKWANLWNWF-NH2

1408 YTGIIYNLLEESQNQQEKNEQELLELDKWANLWNWF 14 09 AC-YTSLIYSLLEKSQIQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

1410 YTSLIYSLLEKSQIQQEKNEQELLELDKWASLWNWF 1411 Ac - EKSQIQQEKNEQELLELDKWA-NH2

1412 EKSQIQQEKNEQELLELDKWA 1413 AC-EQAQIQQEKNEYELQKLDKWA-NH2 1414 AC-YTSLIGSLIEESQIQQERNEQELLELDRWASLWEWF-NH2 1415 AC-YTXLIHSLIXESQNQQXKNEQELXELDKWASLWNWF-NH2 ' 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——ill·------% (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) « — — I — — . _線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（57 ) T No. 序列經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1416 Ac-YTXLIHSLIWESQNQQXKNEQELXELD-NH2 1417 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELD-NH2 1418 AC-WQEQEXKITALLXQAQIQQXKNEYELXKLDKWASLWEWF-NH2 1419 AC-XKITALLXQAQIQQXKNEYELXKLDKWASLWEWF-NH2 1420 AC-WQEWWXKITALLXQAQIQQXKNEYELXKLD-NH2 1421 AC-WEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLD-NH2 1422 AC-WEXKITALLXQAQIQQXKNEYELXKLD-NH2 14 2 3 AC-XKITALLXQAQIQQXKNEYELXKLD-NH2 142 5 Ac - QKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLD -NH2 142 6 AC-QKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 142 7 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLD-NH2 1428 Ac - VYPSDE YDASISQVNEEINQALAYIRKADELLEN - OH 14 2 9 Ac - VYPSDE YDAS I SQVNEE INQALAY IRKADELLE - OH 14 3 0 Ac-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELL-OH 1431 Ac - VYPSDE YDAS I SQVNEE INQALAY IRKADEL - OH 1432 YPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 14 3 3 PSDE YDAS I SQVNEE INQALAY IRKADELLENV - NH2 1434 SDE YDAS IS QVNEEINQALAYI RKADELLENV - NH2 1435 DE YDAS I SQVNEE INQALAY I RKADELLENV - NH2 1436 Ac-VYPSDEYDASISQVDEEINQALAYIRKADELLENV>NH2 14 37 AC-VYPSDEYDASISQVNEEIDQALAYIRKADELLENV-NH2 14 3 8 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLEDV-NH2 1439 Ac-VYPSDEYDASISQVDEEIDQALAYIRKADELLENV-NH2 1440 Ac - LLSTNKAWSLSNGVS VLTS KVLDLKNYIDKQLLP · NH2 1441 AC-LSTNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPI-NH2 1442 AC-STNKAWSLSNGVSVGTSKVLDLKNYIDKQLLPIV-NH2 144 3 Ac - TNKAWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVN - NH2 1444 Ac - NKAWS LSNGVS VLTS KVLDLKN YIDKQLLPIVNK - NH2 1445 Ac - KAWSLSNGVS VLTSKVLDLKNY IDKQLLP IVNKQ - NH2 144 6 Ac - AWSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQS -NH2 14 4 7 AC-WSLSNGVSVLTSKVDLKNYIDKQWLLPIVNKQSU-NH2 144 8 AC-VSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUS-NH2 1449 AC-SLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSI-NH2 1450 AC-LSNGVSVLTSKVLDKLKNYIDKQLLPIVNKQSUSIS-NH2 14 51 AC-SNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISN-NH2 14 52 Ac -NGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNI-NH2 1453 AC-GVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIE-NH2 1454 Ac - VS VLTS KVLDLKNYI DKQLLP IVNKQSUSIS IN IET - NH2 1455 AC-SVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETV-NH2 14 56 Ac - VLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVI-NH2 1457 AC-LTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIE-NH2 1458 AC-TSKVLDLKNYIDKQLLPIVKQSUSISNIETVIEF-NH2 14 5 9 AC-SKVLDLKNVIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQ-NH2 -60 - 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 序列五、發明說明（58 )

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No. 1460 Αο^ΚνίΛ^ΚΝΥΙΟΚς^ΡίνΝΚΟΒΙ^ΙΒΝΙΕΤ'νίΕΡΟΟ-ΝΙ^ 1461 AC-VLDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQK-NH2 1462 AC-LDLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKN-NH2 14 63 AC-DLKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNN-NH2 1464 AC-LKNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNR-NH2 1465 AC-KNYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRL-NH2 1466 AC-NYIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLL-NH2 14 67 AC-YIDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLLE-NH2 1468 AC-IDKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLLEI-NH2 1469 AC-DKQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLLEIT-NH2 14 70 AC-KQLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLLEITR-NH2 1471 AC-QLLPIVNKQSUSISNIETVIEFQQKNNRLLEITRE-NH2

1472 Ac-VYPSDEYDASISQVNEEINQALA 1473 QVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2

1474 VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLEMV 1475 Ac -DEYDASISQVNEEINQALAYIREADEL -NH2 14 76 AC-DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL-NH2 1477 Ac - DDECLNS VKNGTYDFPKFEEES KLNRNEI KG VKLS - NH2 1478 Ac - DDE - Abu - LNS VKNGTYDFPKFEEES KLNRNE IKGVKLS - NH2 14 7 9 Ac - YHKCDDECLNSVKNGTFDFPKFEEES KLNRNE IKGVKLSS - NH2 14 8 0 AC - YHK-Abu - DDE - Abu - LNSVKNGTFDFPKFEEES KLNRNE I KGVKLSS - NH2 1481 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 14 82 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEYELLELDKWASLWNWF-NH2 1483 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEYELLELDKWASLWNWF-NH2 14 84 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 14 85 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELQKLDKWASLWNWF-NH2 I486 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEYELQKLDKWASLWNWF-NH2 14 87 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEQELQKLDKWASLWNWF-NH2 1488 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWEWF-NH2 1489 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEQELLELDKWASLWEWF-NH2 14 90 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEYELLELDKWASLWEWF-NH2 1491 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEYELLELDKWASLWEWF-NH2 1492 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 14 93 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELQKLDKWASLWEWF-NH2 1494 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 14 95 AC-YTSLIHSLIEESQIQQEKNEQELQKLDKWASLWEWF-NH2 1496 AC-WQEQEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKEWWF-NH2 14 97 Ac - WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWASLWEWF -NH2 14 98 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAKWASLWEWF-NH2 1499 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIKWASLWEWF-NH2 150 0 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWAGLWEWF-NH2 1501 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAKWAGLWEWF-NH2 1502 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIKWAGLWEWF-NH2 ' -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- -----r------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（59 )

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No. 序列 1503 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWAGLWAWF-NH2 1504 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLAKWAGLWAWF-NH2 1505 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIKWAGLWAWF-NH2 1506 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKGEYELQKLDKQEQF-NH2 1507 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKGEYELLELDKWEWF-NH2 1508 Ac - WQEWEQKITALLEQAQIQQEKGEYELQKLAKWEWF - NH2 1509 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKGEYELQKLDWQWEF-NH2 1510 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKGEYELLELAKWEWF-NH2 1511 AC-WEQWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELLELDKWEWF-NH2 1512 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELEEELIEWASLWEWF-NH2 1513 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELLELIEWAGLWEWF-NH2 1514 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELLELIEWAGLWAWF-NH2 1515 AC-WQEWEREITALLEQAQIQQEKNEYELQKLIEWASLWEWF-NH2 1516 AC-WQEWEREIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1517 AC - WQEWEREIQQEKGEYELQKL·IEWEWF - NH2 1518 AC-WQEWQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1519 AC-WQEWQAQIQQEKGEYELQKLIEWEWF-NH2 152 0 PEG - GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQRLDEWASLWEWF - NH2 1521 AC-GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQRLDEWASLWEWF-NH2 152 2 PEG-YTSLITALLEQAQIQQERNEQELLELDEWASLWEWF-NH2 1523 AC-YTSLITALLEQAQIQQERNEQELLELDEWASLWEWF-NH2 1526 PEG-GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQELDEWASLWEWF-NH2 1527 Ac - GWQEWEQR ITALLEQAQIQQERNE YELQELDEWAS LWEWF - NH2 1528 PEG-YTSLIGSLIEESQIQQERNEQELLELDRWASLWEWF-NH2 1529 PEG-GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQRLDRWASLWEWF-NH2 1530 Ac - GWQEWEQR I TALLEQAQ IQQERNE YELQRLDRWAS LWEW F - NH2 1531 PEG-GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQELDRWASLWEWF-NH2 1532 Ac -GWQEWEQRITALLEQAQIQQERNEYELQELDRWASLWEWF-NH2 1533 PEG-YTSLIGSLIEESQNQQERNEQELLELDRWASLWNWF-NH2 1534 AC-YTSLIGSLIEESQNQQERNEQELLELDRWASLWNWF-NH2

1538 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEK-OH

1539 NEQELLELDK 1540 WASLWNWF-NH2 、 1542 Ac-AAAWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-Nl·^ 154 3 AC-WQEAAAKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1544 AC-WQEWEQAAAALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 154 5 Ac-WQEWEQKITAAAEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1546 AC-WQEWEQKITALLAAAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 154 7 AC-WQEWEQKITALLEQAAAAQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 154 8 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQAAANEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 154 9 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAAAELQKLDKWASLWEWF-NH2 1550 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYAAAKLDKWASLWEWF-NH2 1551 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQAAAKWASLWEWF-NH2

1552 Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDAAASLWEWF-NH

1553 Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWAAAAEWF-NH 1554 Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWAAA-NH 15 56 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLLDKWASLWNWF-NH2 _ 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --— IlkiIIII ----I I I I β — — — — —--I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（60 )

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No.序列 1557 Ac-YTSLIHSLIEESQNQEKNEQELLELDKWASLWNWF^NH2 1558 Ac -ERTLDFHDS -NH2 1559 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN(W) F-NH2 1563 Ac-YTSLIHSLIEESQN (Q) QEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1564 AC-YTSLIHSLIEESQNQQDKWASLWNWF-NH2 1566 Ac - F YE IIMDIEQNNVQGKKGIQQLQKWEDWVGWIGNI - NH2 1567 Ac - INQTIWNHGNITLGEW YNQTKDLQQKFYE 11MDIE - NH2 1568 AC - WNHGNITLGEW YNQTKDLQQKFYE11MDIEQNNVQ - NH2 1572 AC-YTSLIHSLIEESENQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1573 AC-YTSLIHSLIEESQDQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1574 AC-YTSLIHSLIEESQNEQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 157 5 C-YTSLIHSLIEESQNQEEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1576 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKDEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1577 AC-LGEWYNQTKDLQQKFYEIIMDIEQNNVQGKKGIQQ-NH2 1578 AC - WYNQTKDLQQKF Y E11 MD IEQNNVQG KKGIQQLQK - NH2 1579 Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEEELLELDKWASLWbiWF-NH2

1580 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWDWF-NH2 1586 AC-XTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWX-NH2 1588 Ac - YNQTKDLQQKFYE 11 MD IEQNNVQGKKGIQQLQKW - NH2 1598 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF 16 00 Ac -TLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQAR - NH2 16 03 Ac - LQQKF YE 11 MD I EQNNVQGKKG IQQLQKWEDWVGW - NH2 1627 Ac - YTS LIHS LIEESQNQQEKNEQELLALDKWASLWNWF - NH2 162 8 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEADKWASLWNWF-NH2 162 9 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELAKWASLWNWF-NH2 163 0 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKAEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1631 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNAQELLELDKWASLWNWF-NH2 1632 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEAELLELDKWASLWNWF-NH2 1634 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEQELQKLDKWASLWEWF-NH2 163 5 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKAEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1636 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNAYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1637 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEAELQKLDKWASLWEWF-NH2 1644 Ac - EYDLRRWEK-NH2 1645 Ac-EQELLELDK-NH2 164 6 AC-EYELQKLDK-NH2 164 7 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEQELLKLDKWASLWEWF-NH2 164 8 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEQELLELDKWASLWEWF-NH2 164 9 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNDKWASLWEWF-NH2 1650 AC-YTSLIHSLIEESQNQAEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 16 51 AC-YTSLIHSLIEESQNQQAKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1652 AC-YTSLIHSLIEESQNQQEANEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1653 Ac - YTSLIHSLIEESANQQEANEQELLELDKWASLWNWF -NH2 1654 AC-YTSLIHSLIEESQAQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1655 AC-YTSLIHSLIEESQNAQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1656 Ac - YTSLIHALIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1657 AC-VTSLIHSAIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1658 AC-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2 16 59 AC-YTSLIHSLAEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 166 0 AC-YTSAIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1661 AC-YTSLAHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 · 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — till·---I I - I I I I I I I ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1248364 A7 ___B7 五、發明說明（61 )

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No. 序列 1662 Ac-YTSLIASLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1663 AC-ATSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1664 AC-YASLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1665 AC-YTALIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2 1666 AC-RIQDLEKYVEDTKIDLWSYNAELLVALENQ-NH2 1667 Ac-HTIDLTDSEMNKLFEKTRRQLREN-NH2 1668 Ac-SEMNKLFEKTRRQLREN -NH2 1669 AC-VFPSDEADASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 1670 AC-VFPSDEFAASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 1671 AC-VFPSDEFDASISAVNEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 1672 AC-VFPSDEFDASISQANEKINQSLAFIRKSDELLHNV-NH2 1673 Ac - VFPSDEFDASISQVAEKINQSLAFIR1CSDELLHNV-NH2 1674 AC-WQEWEQKITAALEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1675 AC-WQEWEQKITALAEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1676 AC-WQEWEQKITALLEQAAIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1677 AC-WQEWEQKITALLEQAQAQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1678 AC-WQEWEQKITALLEQAQIAQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1679 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQAEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 1680 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSAAFIRKSDELLHNV-NH2 1681 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAAIRKSDELLHNV-NH2 1682 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDEALHNV-NH2 1683 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELAHNV-NH2 1684 AC-VFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLANV-NH2 1685 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQAKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2 16 87 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQALDKWASLWEWF-NH2 1688 AC-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKADKWASLWEWF-NH2 -4 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 ----- 五、發明說明（62) 應了解在表2及第11節之實例中所列之多肽亦落在本發明之範圍内。如上文所討論者，在表2及下文實例中所描、、之未含強化因子胜肽序列之胜肽（即不代表雜合多肽）可與強化因子胜肽序列一起被用於產生雜合多肽。再者，表 2 ’圖13及下文第11節中之實例所描繪之核心多肽及雜合多肽I核心多肽可與本文所述之任何強化因子胜肽序列合用，以產生額外之雜合多肽，其亦落在本發明之範圍内。舉例言之’第11節提供之實例所示之胜肽DP397代表核〜多肤’其落在本發明之範圍内。此外，包含該dP397核心多肤及一個或以上本文所述之強化因子多肽序列之雜合多肽亦落在本發明之範圍之内。應注意雖然表2及圖13所列之許多多肽被描緣爲具有經修飾（例如封阻）之胺基及/或羧基終端或D_異構型胺基酸 (藉括孤内之殘基表示），但包含如表2及圖13所描繪之原始胺基酸序列之任何多肽亦爲本發明之一部份。表2，圖13及下文第i i節提供之實例所描繪之核心多肽序列本身以及包含該核心多肽之雜合多肽顯示抗病毒及/ 或抗融合活性及/或顯示調節涉及捲曲螺旋胜肽結構之細胞間過程之能力。此外，該胜肽亦可被用做鑑定具該活性之化合物（包括胜肽）之篩選方法之一部份。核心多肽序列之中，亦包括例如胺基酸序列係衍生自一種以上病毒蛋白質之序列者（例如衍生自Ηΐν」、mv_2及SIV之核心多肽）。此外，此等核心多肽，如上文對強化因子胜肽序列之討 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —r —j---------------訂———11 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 ------------B7 __ 五、發明說明（63 ) 論’可具有胺基酸取代、刪除及/或插入。在核心多肽（本身或雜合多肽之一部份）具有抗病毒及/或抗促融合活性之場合，該修飾較佳不會使該活性喪失。關於胺基酸之刪除，生成之核心多肽在長度上較佳至少爲約4-6個胺基酸殘基。關於胺基酸之插入，插入之胺基酸殘基較佳不大於約5〇個，以及以不大於約15個胺基酸殘基爲更佳。核心多肽插入亦較佳爲胺基-端插入及/或羧基_ 端插入。在本發明之核心或雜合多肽之胺基酸取代、刪除及/或插入之中’包括在對應於衍生特定核心多肽之内源性蛋白質序列（從其）之突變體（例如天然發生之突變體）中所發現之胺基酸取代、刪除及/或插入。舉例a之’若核心多肽衍生自病毒蛋白質，以及該核心蛋白質（不是本身，就是雜合多肽之一部份）顯示具有對抗孩病毒或另一病毒之抗病毒活性，則該病毒之變異株可能存在’或者與衍生該原始内源核心多肽序列之病毒株對該胜肤之感受性相較，該變異株對該胜肽可能產生一些程度之抗性。爲產生對該抗性病毒菌株顯示抗病毒活性之核心多肽，可以對原始核心多肽加以修飾。更特定而言，抗性病毒之單離株易由本技藝專業人士用標準技術單離。抗性病毒中對應於原始核心多肽之序列亦可藉例行方法決定並與原始核心多肽比較。若得自突變、抗性菌株之對應序列與核心多肽之序列不 -66_ 本紙ϋ度適用;國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公董） ------- h --------訂---------線"in· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（64) 同，可以引進對核心多肽之修飾，以致生成之經修飾核心夕月太與抗性病母中之對應區域具有相同序列。生成之經修飾核心多肽，其本身或是做爲雜合多肽之一部份，對於原始核心多肽-抗性病毒菌株將顯示抗病毒性質。所以可以利用該方法繼定對於抗性病毒（該抗性病毒對於其他核心多肽之抗病毒活性具有抗性或變得具有抗性）顯示抗病毒活性之核心多肽。使用該方法以產生對於”親代”核心多肽_抗性病毒株顯示抗病毒活性之經修飾核心多肤之一特定（但非限制性）成功例子被記載在下文第11節所提供之實例中。在一實施例中，該對於"親代，，核心多肽_抗性病毒株顯示抗病毒活性之經修飾核心多肽，已引進用來修飾”親代„ 核心多肽之胺基酸取代、插入及/或刪除，以致在生成之經修飾核心多肽中已失去該”親代”核心多肽中存在之N_ 糖基化或0-糖基化普遍性序列。舉例言之，對於N-糖基化部位而言普遍性序列爲-N-X-S/T，其中S/T不是絲胺酸就是羥丁胺酸，以及X爲脯胺酸或天冬胺酸以外之任何胺基酸。因此，在一實施例中，顯示該普遍性序列之親代核心多肽可經由胺基酸插入、取代及/或刪除而被修飾，以致在經修飾之核心多肽中失去該普遍性序列。在該胺基及/或羧基-終端插入之中，包括在胺基酸序列之胺基及/或羧基終端，插入在衍生核心多肽之内源性蛋白質序列中之胺基酸序列。舉例言之，若核心多肽衍生自 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------r--------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) gp41蛋白質，則該插入將包含在胺基及/或羧基-終端插入與gp41核心多肽序列相鄰之gp41胺基酸序列。該胺基及/ 或羧基終端插入通常爲在原始核心多肽之胺基及/或羧基終端插入約 1，5，10，15，20，25，30，35，40，45 或 50 個胺基酸殘基。本發明之雜合多肽尚包含允許多肽易被檢測之額外修飾。舉例言之，雜合多肽可被直接或間接加標記。胜肽標記技術爲熟習本技藝人士所已知，以及包括（但非限於）放射活性、螢光及比色技術。間接標記技術亦爲熟習本技藝人士所已知，以及包括（但非限於）生物素/抗生蛋白鏈菌素標記及間接抗體標記。本發明尚關於強化因子胜肽序列與胜肽以外之分子缔合。舉例言之，強化因子胜肽序列可與核酸分子（例如 DNA或RNA)或任何類型之小有機分子键結，以改良該分子之藥理動力性質。 5.2.胜肽之合成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之強化因子，核心及雜合胜肽可藉本技藝熟知之技術合成或製備。例如見Creighton，1983，Proteins :結構及分子原理，W.H. Freeman and Co.，NY，其全文被列入本文以供參考。雜合多肽可用習用之溶液相或固相逐步合成法、分段縮合法、Fmoc或Boc化學法製備。（例如見胜肽及蛋白質合成之化學途徑，Williams et al.，Eds.，1997, CRC Press，Boca Raton Florida，及其中所引用之參考文獻；固相胜肽合成法：實用途徑，Atherton & Sheppard，Eds·， -68· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 _____B7 五、發明說明（66 ) 1989, IRL Press，Oxford，England，及其中所引用之參考文獻）。胺基-及/或羧基_終端修飾以同樣地方式進行。一般而言，此等方法包含將一個或以上胺基酸或經適當保護之胺基酸接續加至增長中之胜肽鏈。通常，第—個胺基酸不是胺基就是羧基被適當的保護基保護。之後經保雙或衍化之胺基酸不是可被接至惰性固體支持物上，就是可在溶液中，於適於形成醯胺鍵結之條件下，被用於加入序列中之下一個胺基酸，該下一個胺基酸具有被適當保護之互補基（胺基或羧基）。然後將保護基從該新加入之胺基酸殘基移除，繼而加入下一個胺基酸（被適當保護），如此繼續進行。所有期望之胺基酸以適當序列被鍵結後，其餘保護基及任何固體支持物可被接續或同時移除，以提供期望之最終多肽。藉著將該通用步驟簡單修飾，可以在同一時間將一個以上胺基酸加至增長中之鏈，例如藉將經保護之三肽與經適當保護之二肽於不會使不對稱中心外消旋之條件下偶合，以於去保護後形成五肽。典型的保護基包括第三丁氧羰基（Boc)、9_芴基甲氧羰基 (Fmoc)、苄氧羰基（cbz)、對-甲苯磺醯基（T〇s)、2,4_二硝基苯基、芊基（Bzl)、聯苯基異丙氧基-羧羰基、環己基、異丙基、乙醯基、鄰-硝基苯磺醯基及類似基。其中以B〇c 及Fmoc爲較佳。典型之固體支持物通常爲被父聯之聚合材料。此等材料包括（但非限於）由二乙烯基苯交聯之苯乙烯系聚合物，例如二乙烯基苯_輕甲基苯乙烯共聚物、二乙烯基苯·氯甲基 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ---I------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（67 ) 苯乙烯共聚物，以及二乙烯基苯-二苯甲胺基聚苯乙烯共聚物。該共聚物提供將終端醯胺官能基直接引進胜肽鏈之優點，該鏈從支持物斷離時，該終端醯胺官能基仍被該鏈所保有。含有L-或D-胺基酸之一者之多肽可以該方式合成。多肽組成可藉定量胺基酸分析確認，以及各胜肽之特定序列可藉序列分析測定。本發明之強化因子、核心及雜合多肽可藉本技藝已知之技術諸如正向及反向高效液相層析、凝膠電泳、親和性層析、尺寸排除及沉澱等純化。被用於純化特定多肽之實際條件部分視合成方法及諸如淨電荷、疏水性、親水性、溶解度及安定性等因子決定，此等條件爲熟習本技藝人士所顯而易知者。雜合多肽，強化因子胜肽及核心多肽亦可用重組DNA技術製備。可按照本技藝一般人士已知之技術合成及/或選殖及表現編碼本發明多肽之核嘗酸序列。例如見Sambrook， et al.，1989，分子選殖實驗室手册，Vols. 1-3，Cold Spring Harbor Press，NY 0 使用各種分子生物技術（通常爲熟悉本技藝人士所已知）可以獲得編碼感興趣多肽之DNA片段。舉例言之，聚合酶鏈反應（PCR)可被用於產生編碼感興趣蛋白質之DNA片段。DNA片段亦可從商業來源獲得。編碼感興趣多肽之DNA片段可以重組方式插入各種可大規模複製DNA之宿主載體系統中。此等載體可被設計成含 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 1248364 A7 B7 五、發明說明（68 ) 有指引編碼雜合多肽之DNA序列轉錄及/或轉譯所必需之單元。可以使用之載體包括（但非限於）衍生自重組嗟菌體DNA 者、質體DNA或宇宙體DNA。舉例言之，可以使用質體載體諸如 pcDNA3、pBR322、pUC 19/18、pUC 118、119 及 M13 mp系列之載體。噬菌體載體可包括；LgtlO、；lgtll、 Agtl8-23、λΖΑΡ/R及EMBL系列之噬菌體載體。可被利用之宇宙體載體包括（但非限於）pJB8、pCV 103、PCV 107、 pCV 108、pTM、pMCS、pNNL、pHSG274、COS202、 COS203、pWE15、pWE16及染色體單體9系列之載體。另外，重組病毒載體包括（但非限於）衍生自病毒諸如單疱療病毒、反錄病毒、牛痘病毒、腺病毒、腺病毒相關病毒或牛乳頭病毒、植物病毒諸如煙草鑲振病毒及桿狀病毒者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲表現生物活性多肽，編碼蛋白質之核嘗酸序列可被插入適當的表現載體，即含有轉錄及轉譯插入編碼序列所需之單元之載體。可用熟習本技藝者熟知之方法構築具編碼雜合多肽之序列且該序列與適當之轉錄/轉譯控制信號可操縱式缔合之表現載體。此等方法包括在試管内之重組 DNA技術及合成技術。例如Sambrook，et al·，1992，分子選歹直實驗室手册，Cold Spring Harbor Laboratory，N.Y·及 Ausubel et al.，1989，分子生物學之現有規程，Greene Publishing Associates & Wiley Interscience，Ν·Υ·，所述之技術，上述各文獻之全文被列入本文以供參考。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（69 ) 編碼感興趣之雜合、強化因子及核心多肽之核甞酸分子可與多種不同的啓動子/強化因子單元可操縱式地缔合。選擇適當的啓動子/強化因子單元以充分表現治療量之蛋白質。此等載體之單元在其強度及專一性上可以變化。視所用之宿主/載體系統，可以使用許多適當轉錄及轉譯單元之任一者。啓動子可爲與感興趣基因天然缔合之啓動子。另外DNA可在重組或異源啓動子（即非通常與基因缔合之啓動子）控制之下。舉例言之，組織專一性啓動子/強化因子單元可在專一性細胞類型中用於調節被移轉DNA之表現。已被記載及使用之組織專一性轉錄控制區之例子包括 (但非限於;)在胰臟腺泡細胞中爲活性之彈性酶I基因控制區 (Swift et al.，1984，Cell 38:639-646 ; Ornitz et al·，1986, Cold Spring Harbor Svmp. Quant. Biol. 50:399-409 ;

MacDonald，1987，Hepatology 2_:42S-51S);在胰臟 y5-細胞中爲活性之胰島素基因控制區（Hanahan，1985，Nature 315:115-122^ ;在類淋巴細胞中爲活性之免疫球蛋白基因控制區（Grosschedl et al·，1984，Cell 38:647-658 ; Adams et al.，1985，Nature 318:533-538 ; Alexander et al.，1987，Mol· Cell. Biol. 7:1436-1444);在肝臟中爲活性之白蛋白基因控制區（Pinkert et al·，1987，Genes and Devel. 1:268-276);在肝臟中爲活性之胎兒蛋白質基因控制區（Krumlauf et al.， 1985，Mol. Cell. Biol. 5.:1639-1648 ； Hammer et al., 1987, Science 231:53-58);在肝臟中爲活性之a _1-抗胰蛋白酶基 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意項

頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（70 ) 因控制區（Kelsey et al.，1987，Genes and Devel. 1:161-171)；在類骨體細胞中爲活性之A -球蛋白基因控制區（Magram et al·，1985，Nature 315:338-340 ; Kollias et al·，1986，Cell 89-94);在大腦少突神經膠質細胞中爲活性之骨髓鹼性蛋白質基因控制區（Readhead et al·，1987，Cell 48:703-712);在骨骼細胞中爲活性之肌球蛋白輕鏈_2基因控制區 (Shani，1985, Nature 314:283-286);以及在下視丘中爲活性之促性腺激素釋放激素基因控制區（Mason et al.，1986, Science 234:1372-1378)。可以使用從在哺乳動物細胞中生長之病毒之基因組中單離之啓動子（例如牛痘病毒7· 5K， SV40，HSV、腺病毒 MLP、MMTV、LTR及 CMV啓動子），以及藉重組DNA或合成技術製造啓動子。在一些例子中，啓動子單元可爲組成性或可謗生性啓動子，以及可在適當條件下使用以使感興趣核甞酸序列高度表現或調節其表現。受組成性啓動子控制之基因表現無需存在謗生基因表現之專一性受質以及在細胞生長之所有條件下均會發生。相對地，受可謗生性啓動子控制之基因表現會受謗生劑之存在與否影響。要充分轉譯編碼插入蛋白質之序列，需要一專一性起始信號。此等信號包括ATG起始密碼子及相鄰序列。假若完整的編碼序列（包括起始密碼子及相鄰序列）被插至適當表現載體中，則必須提供外源轉譯控制信號（包括ATG起始密碼子）。再者，起始密碼子必須與蛋白質編碼序列之譯碼區同相，以確保完整序列被轉譯。此等外源轉譯控制 -73- t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ^^ —«—-------------1—訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1248364 A7

五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製仏唬及起始^獪碼子可具各種來源（包括天然及合成）。表現 (效率可藉納入轉錄減弱序列或強化因子單元等而被改良。 5·3· 強化因子脞fljc庠列、肽及雜合多肽之用途如上文所时論者’本發明之強化因子胜肽序列可經由將核“夕月太與強化因子胜肽序列键結以形成雜合多肽而用於改良任何核心多肽之藥理動力性質。所觀察到之藥理動力特性 < 改良係相對於單獨的核心多肽之藥理動力性質而 a。測足及鐘疋一物質諸如多肽之藥理動力性質之標準藥理動力特性參數及方法爲熟習本技藝人士所熟知。該方法 t非限足性例子被記載在下文提供之實例中。本發明之強化因子胜肽序列上可被用於增加已連接有強化因子胜肽序列之核心多肽在試管内或活體外之半生期。舉例3之’當生成之雜合多肽存在於細胞結構、組織培養物或病人檢體（離如細胞檢體、組織活體檢體或其他含體液之檢體）中時，強化因子胜肽序列會增加與其連接之核心多肽之半生期。本發明之核心多肽及雜合多肽亦可被用做調節（例如減少、抑制、干擾、安定化或增進）促融合事件之方法之— 部份。該多肽較佳顯示抗促融合或抗病毒活性。本發明之多肽亦顯示有調節涉及捲曲·螺旋胜肽交互作用之細胞内處理之能力。在特定實施例中，顯示抗病毒活性之本發明雜合多肽及 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公"- -------------I I---^---------^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72) 核心多肽可被用做減少病毒感染之方法之一部份。該抗病毒方法可被用於對抗，例如，人類反錄病毒，尤其是 HIV(人類免疫缺陷病毒）如HIV-1及HIV-2，及人類T-淋巴球病毒（HTLV-I及HTLV-Π);以及非人類反錄病毒，諸如牛白血球增生病毒、貓肉瘤及白血病病毒、猿猴免疫缺陷病毒（SIV)、肉瘤及白血病病毒、以及綿羊進行性肺炎病毒。本發明之抗病毒方法亦可被用於對抗非反錄類病毒，其包括（但非限於）呼吸道合胞體病毒（RSV)、犬瘟病毒、鈕加塞症病毒、人類副流行性感冒病毒、流行性感冒病毒、麻療病毒、伊普斯坦-巴（Epstein-Barr)病毒、B型肝炎病毒及麥森-輝瑞（Mason-Pfizer)病毒。上述病毒爲有外套病毒。本發明之抗病毒方法亦可被用於對抗不含外套之病毒，該不含外套之病毒包括（但非限於）小核糖核酸病毒諸如小兒麻痒病毒、A型肝炎病毒、腸病毒、埃可病毒及哥沙奇病毒，乳頭多瘤空泡病毒諸如乳頭瘤病毒、細小病毒、腺病毒及反錄病毒。其他經由利用本發明之多肽之方法而調節之促融合活性包括（但非限於）經由細胞融合及精子卵融合而調節神經傳遞因子之交換。涉及捲曲-螺旋交互作用且可被利用本發明多肽之方法緩解之細胞内異常包括涉及例如細菌毒素之異常。特定核心多肽或雜合多肽之抗融合或抗病毒活性可經由標準試管内（活體外）測定及動物模型測定而以例行方法確 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 魂’其中該等測定在抗病毒活性方面，對感興趣病毒爲專一性或部分專一性以及爲熟習本技藝人士所熟知。上述説明主要係關於核心及雜合多肽之抗病毒及抗融合 -相關活性。本發明之雜合多肽亦可做爲任何考量投與或使用核心多肽之方法之一部份。以雜合多肽做爲此等方法 I一部份在期望改良核心多肽之藥理動力性質之場合爲尤佳。舉例言之，胰島素被用做治療某些類型糖尿病之一部伤。因而以胰島素或胰島素片段做爲核心多肽之雜合多肽亦可做爲使用及/或考量使用胰島素緩解各種形式糖尿病症狀之方法之一部份。除了上述治療方法之外，本發明之胜肽尚可被用做預防失調I方法之一部份，此等失調包括（但非限於）涉及融合事件之失調、涉及捲曲·螺旋胜肽之細胞内處理過程以及涉及細胞-細胞及/或病毒·細胞融合之病毒感染。舉例言 I ’本發明之核心及雜合多肽可被用做預防病毒感染之一部份。本發明之雜合多肽尚可被用做預防病毒感染之方法之一部份。该方法可爲活體内或試管内方法。可以利用特定核心多肽之診斷方法亦可利用雜合多肽進行，其中該雜核多肽包含核心多肽及允許該雜合多肽被檢測之經修飾或原生性胺基酸序列。該技術可以改良診斷方法，亦即雜合多肽與核心多肽相較半生期之增加可使利用該雜合多肽之診斷方法之靈敏度增加。該診斷技術包括（但非限於）造像法，例如活體内造像法。在造像法之非限定例子中，與雜合多肽之 4 ------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -76 -

1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 核心^肽結合之結構可經由與雜合多肽結合及將結合型之雜合多肽造像（直接或間接）而被檢測。 5·4·量方、劑量及措鏟本發明之胜肽可用本技藝熟知之技術投與。該胜肽較佳被調配成供全身性投與。調配及投與之技術被記載在"莱明登氏藥劑科學，，，最新版（賓州伊斯通之麥克出版公司）。適當之途徑包括經口、直腸、陰道、肺（例如經由吸入）、經皮膚、經黏膜或腸内投與；經腸道外輸送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接腦室内、靜脈内、腹膜腔内、鼻内或眼内注射，此僅爲少數例子。就靜脈内注射而言，本發明之胜肽可被調配成水溶液，較佳以生理相容性缓衝液諸如漢克氏溶液、林格氏溶液或生理食鹽水緩衝液等調配。此外，可使用輸注泵輸送本發明之胜肽。就經黏膜投與而言，在調配物中可以使用有助於滲透過障壁之穿透劑。該穿透劑爲本技藝一般知道者。在經由細胞内投與本發明胜肽或其他抑制劑之場合，可以使用本技藝一般技術人士熟知之技術。舉例言之，該藥劑可被包入脂質體或顯微球中，然後如上述投與。脂質體爲球形脂質雙層並具水性内部。於脂質體形成之時水溶液中存在之所有分子被納入水性内部中。脂質體内容物被保護以防外部環境破壞，以及由於脂質體會與細胞膜融合，所以能被有效輸送入細胞質。此外，由於其之疏水性，當投與小分子時，可以達成直接的細胞内投與。編碼待經細胞内投與之本發明胜肽之核苷酸序列可在感 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（75 ) 興趣之細胞中，用熟習本技藝者已知之技術表現。舉例言之，衍生自病毒（諸如反錄病毒、牛痘病毒、腺病毒相關病毒、單疱疹病毒或牛乳頭病毒）之表現載體可被用於將該核甞酸序列輸送入被插靶之細胞群體中並使之表現。構築該載體及表現構築體之方法爲已知。例如見Sambrook， et al.，1989，分子選殖實驗室手册，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor NY，以及 Ausubel et al·，1989，分子生物學之現有規程，Greene Publishing Associates & Wiley Interscience, N.Y. ° 待投與之本發明胜肽之有效劑量可經由本技藝熟知之生物半生期、生物利用率及毒性之測定方法決定。在尤佳之實施例中，有效雜合多肽之劑量範園，由熟悉本技藝者用來自熟習本技藝者所熟知之例行試管内及活體内研究之數據決定。舉例言之，熟習本技藝者，易從抗病毒活性之試管内細胞培養測定（諸如下文第7節對T1249所述之例示測定）中得到之數據決定多肽封阻某些量病毒感染力所需之平均抑制濃度（iC)(例如50%，IC50 ; 90%，IC90)。熟習本技藝者然後可根據來自1個或以上例行動物模型之藥理動力性質數據（諸如下文第1〇節對T1249所述之例示藥理動力性質數據）選擇適當劑量，以使得到之胜肽最低血漿濃度 (Cmm)等於或超過測得之1C値。例示之多肽劑量可低達〇· 1微克/公斤體重以及高達10亳克/公斤體重。有效劑量之範圍更佳爲0.1-100微克/公斤體重。本發明胜肽之其他例示劑量包括1-5毫克、1-10毫 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —41—f — — —--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------- —_ 五、發明說明（76 ) 克、卜30毫克、卜50亳克、^75亳克、11〇〇亳克、^125毫克、1-150毫克、1-200亳克或毫克胜肽。治療有效劑量係指化合物足以使病人之症狀緩解或存活期延長之量。該化合物之毒性及治療效力可藉在細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥方法測定，例如測定Ld5g (使群體之5〇%死亡之劑量）及ED5〇(在群體之50%中有治療效力之劑量）。毒性劑量與療效劑量之比爲治療指數以及可以lD5q/ED5。之比値表示。以顯示高治療指數之化合物爲較佳。從此等細胞培養物測定及動物研究得到之數據可被用於決定供人類用之劑量範圍。該化合物之劑量較佳在包.ED5〇且無或幾乎播毒性之循環濃度之範圍内。劑量可視所用之劑型及所用之投與途徑在該範園内變化。對於本發明之方法所用之任何化合物而言，治療有效劑量起初藉細胞培養測定評估。繼而在動物模型中測試該劑量，以測知包括在細胞培養中測得之IC5〇之循環血漿濃度範圍，其中IC5〇例如爲化合物達成融合最大抑制度之一半（諸如與缺乏試驗化合物下病毒感染量相較，病毒感染之最大抑制度之一半）之濃度。該資料可被用於更精確決定在人類中之有用劑量。在血聚中之濃度例如可藉高效液相層析法（HPLC)或任何能測量胜肽濃度之生物或免疫原測定法測量。本發明之雜合多肽可以單次、間歇、週期性或連續投與之方式投與。舉例言之，本發明之多肽可以單次投與之方式投與，諸如單次皮下注射、單次靜脈内注射或單次口服。本發明之多肽亦可多次間歇性投與（包括週期性投 -79- 本紙張尺度適家標準（CNS)A4規格（210 X 297¥釐） —-------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364

五、發明說明（77 ) 與）。舉例言之，在某些實施例中，本發明之多肽可被一星期投與一次、一曰一次、一曰二次（每12小時一次）、每 6小時一次、每4小時一次、每2小時一次或每小時一次。本發明之多肽亦可被連續投與，諸如藉連續皮下或靜脈内輸主栗投與’或藉皮下或其他允許多肽被病人連續吸收之植入物投與。本發明之雜合多肽亦可與至少一種其他治療劑一起投與。雖然對於HIV治療而言非爲較佳，但可以同時或接續進行其他類型之治療（例如癌症治療），其包括循環治療（亦即投與第一化合物一段期間，繼而投與第二抗病毒化合物一段時間，以及反覆進行該接續投與，以減少對此等治療法之任一者產生抗性）。在病毒（例如反錄病毒）感染之例中，有效量之雜合多肽或其醫藥允許之衍生物可與至少一種（較佳至少二種）其他抗病毒劑'^起投與。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以HI V感染爲例’抗病毒劑包括（但不限於）〇 p _ j 〇 7 (T21) ’ DP-178 (T20)，表2所描繪之衍生自 <其他核心多肽，任何其他雜合多肽中核心多肽至少一部份衍生自HIV-1或HIV_2、細胞激素（例如rIFN“、rIFN卢、 rIFN r )者；反錄酶之抑制劑，包括核苷及非核甞抑制劑，例如 AZT、STC、D4T、ddl、阿戴福佛（adefovir)、阿拔卡佛（abacavir)、及其他二去氧核甞或二去氧氟核甞、或戴拉綠毛菌素甲續酸鹽（deiaviridine mesyiate)、莕非拉平 (nevirapine)、埃法非倫茲（efavirenz);病毒 mRNA罩蓋 -80-

1248364 A7 B7 五、發明說明（78 ) (capping)，諸如三峻核替（ribavirin) ; HIV蛋白酶之抑制劑諸如里投納佛（ritonavir)、莕爾芬氟甲確酸鹽（nelfinavir mesylate)、安普芮納佛（amprenavir)、沙奎納佛（saquinavir) 、沙奎納佛甲續酸鹽（saquinavir mesylate)、英迪納佛 (indinavir)或 ABT378、ABT538 或 MK639 ;兩性黴素B (爲具抗-HIV活性之脂質-結合分子）；以及卡絲塔諾精胺 (castanospermine，爲糖蛋白加工之抑制劑）。本發明之雜合及/或核心多肽尚可被用於預防疾病。雜合及/或核心多肽可被直接用於預防疾病，或者可被用做疫苗，其中宿主將孕育出對抗本發明雜合多肽之抗體，該抗體然後被用來中和病原生物，包括例如抑制病毒、細菌及寄生物感染。對於上述所有此等治療，個別醫師可按照病人之狀況選擇適合之配方、投與途徑及劑量（例如見Fingl et al.，1975, in 11治療之藥理基礎，’，Ch. 1 p. 1)。應注意看診醫師知道如何及何時應該因毒性或器官功能不良而終止、打斷或調整投藥。相反地，若臨床反應不足 (且未發生毒性），看診醫師亦知將劑量調高。在治療癌症疾病時投與劑量之大小隨待治療病症之嚴重度及投與途徑而變。劑量及給藥頻率亦按照個別病人之年齡、體重及反應而變。與上述者相當之給藥計劃可被用於獸醫方面。使用醫藥允許之載劑將本文揭示之實施本發明之化合物調配成適於全身投與之劑型在本發明之範圍内。經由選擇適當的載劑及適當的製法，本發明之組合物，尤其是被調 -81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 S 之注意事項

再赢I 業气頁 I I I I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364

五、發明說明（79) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製配成溶液者，可經由腸道外投與，諸如藉皮下注射、靜脈内庄射:皮下輸$或靜脈輸注（例如藉泵）。該化合物易用本技π熟知之醫藥允許载劑調配成適於口服之劑型。此等載山匕使纟發明Κ匕合物被調配成錠劑、丸劑、膠囊、液 to凝膠、糖漿、流裝及懸浮液等，以供待治療病人口服。適用於本發明之I藥組合物包括含有效量活性A分以達成期望目的之組合物。有效量之決定在熟習本技藝人士之 I把力範圍内，尤其在參照本文提供之詳細説明下更易達成。除了活性成份外，此等醫藥組合物可含有適當的醫藥允珠載劑，其包含有助於活性化合物加工成醫藥製劑之賦形劑及輔助劑。被調配成之口服製劑可爲錠劑、糖錠、膠囊劑或溶液劑。對供口服之胜肽而言，例如可按例行方法使用热S本技藝者熟知iEmiSphere技術調製。本發明之醫藥組合物可以本身已知之方法製造，例如藉習知之混合、落解、製粒、加糖衣、噴乾、乳化、包膠、包陷或凍結乾燥等製程製造。供腸迢外投藥之醫藥組合物包括水溶性形式活性化合物之水落液。此外’活性化合物之乳液及懸浮液可被製備成適當的油性注射混合物。適當的親脂性溶劑或溶媒包括脂肪油諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯諸如油酸乙酯或三酸甘油脂’脂質體或本技藝已知之其他製造脂質或親脂性乳液之物質。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質， 82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） II4 —I--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 五、發明說明（8〇 ) 諸如羧甲基纖維㈣、山料或葡聚糖。該懸浮液視需要亦可含有適當的安定劑或增加化合物溶解度之試劑，以允 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 許製備高度濃縮之溶液。仏口服之醫藥製劑可藉將活性化合物與固體賦形劑混合，視需要可研磨生成之混合#，然後將《昆合物製粒（若需要可加入適當的輔助劑），以得到錠劑或糖錠核心。適當的賦形劑爲填料’諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、海藻糖 '甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、西黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙晞基吡咯啶酮（PVP)。若期望，可加入崩散劑諸如交聯聚乙晞基吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽諸如海藻酸鈉。糖錠核心克具適當的包衣。就此目的而言，可使用濃縮糖溶液，其視情況可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯哫酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、醇溶液及適當的有機溶劑或溶劑混合物。染料或色素可被加至鍵劑或糖衣中以供鑑別，或者區分活性化合物劑量之不同組合。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可被口服之醫藥製劑包括明膠製成之套合膠囊以及由明膠及增塑劑諸如甘油或山梨醇製成之密封軟膠囊。套合膠囊可含有活性成分，且其與填料諸如乳糖、黏合劑諸如澱粉、及/或潤滑劑諸如滑石粉或硬脂酸鎂以及視需要可添加之安定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶於或懸浮於適當液體諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1248364 A7

外，可加入安定劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在期望增加宿主免疫反應之場合，雜人客 —、雄口夕月太可用適去佐劑調配以增加免疫反應。該佐劑可包括田 ^ ^ 莽限於）礦物凝膠诸如氫乳化鋁，界面活性劑諸如溶血卵曰，普盧蘭尼克多元醇（pluronic polyols)，多陰離子化人 F 丁口物；其他胜肽；油性乳液；以及可能有用之佐劑諸如BCG及小棒桿菌 (Corynebacterium Parvum)。許多方法可被用於攝入本文所述之疫苗調配物。此等方法包括（但非限於）經口、皮内、肌内、腹膜腔内、靜脈内、皮下及鼻内途徑。 6· 實例：包含強化因子胜肽序列之 _普遍性胺基酸序列之鑑宗反錄病毒gp41蛋白質含有位於該蛋白質之c_終端區且被稱爲α _螺旋區之結構區域，以及位於該蛋白質之N_終端區之白胺酸拉鍊區。比對來自HIV-1、HIV-2及SIV之所有現已公開之單離序列之gp41 (圖2A及2B)内所含之強化因子胜肽序列區，可以鑑定出圖1所示之普遍性胺基酸序列。如在下文實例中所詳述者，該序列代表強化因子胜肽序列，此等胜肽序列與各種不同的核心多肽键結會改良所生成之雜合多肽之藥理動力性質。 7. 實例：做爲HIV-1感染之強效抑制劑之雜合多肽 T1249，如圖13所描繪者，爲包含與HIV核心多肽键結之強化因子胜肽序列之雜合多肽。如下文所證明者，T1249 雜合多肽顯示改良的藥理動力性質以及在試管中具有高拮 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（82) 抗HIV-1、HIV-2及SIV單離株I活性’以及在試管内之 HuPBMC感染力測定中及在活體内犯^1感染之HuPBMC SCID小鼠模型中，對抗111¥-1臨疼單離株之活性增加°在下文所述之生物測定中，T1249之活性與強效抗病毒T20多肽相當。T20多肽（亦被稱爲DP-178)衍生自ΗΙλΜ即41蛋白質序列及由美國專利第5,464,933號揭示及請求專利。 7.1.材料立主盘· 7.1.1.胜肽免展_及用快速Moc化學合成胜肽。/般而言，除非另有指示，胜肽含有醯胺化羧基終端及乙醯基化胺基終端。純化藉反向HPLC進行。 T1249 (Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-WASLWEWF-NH2)爲完全由天然胺基酸組成之39個胺基酸胜肽（MW = 5036.7)以及在胺基終端被乙醯基封阻及在羧基終端被醯胺基封阻以增加安定性。T1387爲缺乏強化因子胜肽序列之23個胺基酸胜肽（Ac-TALLEQAQIQQEKNEY· ELQKLDK-NH2)。因此，T1387代表T1249雜合多肽之核心多肽。T1387在其胺基-及羧基-終端以與T1249相同之方式被封阻。更特定而言，T1249用標準固相合成技術合成。在HPLC 追蹤中之主峰藉質譜確認爲T1249。 T1249易在裝填有C18 (10微米，120A)支持物之6-英吋管柱上藉反向層析純化。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---5-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（83 ) 7.1.2. # 毒將 HIV-1LAI 病毒（Popovic，M. et al” 1984，Science 2M: 497-508)在CEM細胞中繁衍，該CEM細胞係在含10%牛胎血清之RPMI 1640中培養。將來自被感染CEM細胞之上清液通過0.2微米濾器及在顯微感染測定中用AA5細胞系評估感染滴度，以證明病毒複製。關於此，在96_凹穴顯微滴定平狐内，將20微升經系列稀釋之病毒加到20微升CEM細胞中並使其濃度爲6 X 105/毫升。測試各複製成三份之病毒稀釋液。培養該細胞7日並每隔一天添加新鮮的培養基。在感染後之第7天，藉被釋出至上清液之反錄酶活性測試上清液檢體中之病毒複製量。按照瑞德（Reed)及曼許 (Muench)方程式計算 TCID5〇 (Reed, L.J. et al.，1938, Am. J. Hyg. 22:493-497) ° 7.1.3.細胞融合測定將約7 x 104 Molt-4細胞與用HIV-1LAI長期感染之1 x 104 CEM細胞，在96_凹穴組織培養m内，於最終體積爲100微升之如前文所述之培養基（含有10%被熱去活化之FBS且補充有1% L_榖胺醯胺及l%Pen-Strep之RPM1 1640)中一起培育（Matthews，T.J. et al·，1987，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8_4: 5424-5428)。加入體積爲l〇微升之胜肽類抑制劑以及將細胞混合物在5% C02中於37°C下培育24小時。此時以顯微鏡檢查計算多核巨細胞（合胞體，5個細胞寬或更大），該顯微鏡之放大倍數爲10x及40x，以便在單一視野中可以看到全部的凹穴。將經處理之細胞與未經處理之被感染細胞 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再i % 本頁 I I I I I訂 ▲ 曝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 _B7___ 五、發明說明（84 ) 比較，以及結果以被感染對照組之抑制％表示。 7.1.4. MAGI-CCR-5感染力測定將約lxio6 Magi_CCR_5細胞[經由NIH AIDS研究及參考試劑計劃（Division of AIDS，NIAID)得 ; Chackerian，B. et al·， 1997, J. Virol. Ζ1:3932·3939]接種在48-凹穴組織培養平m (約2 x 104細胞/凹穴，每凹穴含體積爲300微升之選擇性生長培養基，該培養基由補充有10%被熱去活化之FBS、1% L-榖胺Si胺、1% Pen-Strep、濕黴素B、見他黴素及標呤黴素之DMEM組成）中，以及讓其於37°C及5% C02下培育整夜。第二天細胞匯集度約30%。移除接種培養基以及每凹穴加入體積爲50微升之經稀釋胜肽類抑制劑（在未處理對照組中只加入培養基），繼而每凹穴加入100微升經修飾之病毒（期望之輸入病毒滴度爲1〇〇·2〇〇 pfu/凹穴）。最終在各凹穴中加入250微升選擇性生長培養基，並將該平皿在 37°C及5%C02下培育2日。按照NIAID提供之規程將MAGI-CCR5細胞固定及染色。簡言之，從平皿中移除培養基，並將500微升之固定液加到各凹穴中。讓該平皿於室溫固定5分鐘。移除固定液，各凹穴用DPBS沖洗二次，以及將 200微升之染色溶液加到各凹穴中。然後將平m於37°C及 5% C02培育50分鐘，移除染色溶液，以及各凹穴用DPBS 沖洗二次。將平m風乾，然後藉顯微鏡計算全部凹穴中之藍色細胞數。將經處理之細胞與未經處理之被感染細胞比較以及結果以被感染對照組之抑制％表示。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---IT-----------------訂---------線.一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（85 ) 7.1.5.反錄酶測定

顯微·反錄酶（RT)測定遵循高浮（Goff)等人（Goff，s. et ai. 1981，J· Virol. 38_: 239-248)及威利（Willey)等人（Willey R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 et al·，1988, J. Virol· 139-147)所述之方法。將得自病毒 /細胞培養物之上清液用1% Triton-ΧΙΟΟ調整至。將ι〇微升各上清液/Triton X-100檢體加到在96-凹穴U-形底顯微平皿中之50微升RT混合劑（75 mM KC1，2 mM克萊芬蘭德試劑，5 mM MgCl2，5微克/毫升聚A，0.25單位/毫升，寡聚 dT，0.05% NP40，50 mM Tris-HCl，pH 7.8，0.5 "M，非放射活性 dTTP，及 10 cCi/ml 32P_dTTP)内，並於 37°C 培育 90 分鐘。培育後，於部分眞空下，將來自各凹穴之40微升反應混合物移至Schleicher及Schuell (S+ S)點吸潰裝置中，該裝置含有栅式96-凹穴過濾墊（瓦來克型錄# 1450-423)及飽和有2 X SSC緩衝液（0.3M NaCl及0.003M檸檬酸鈉）之過濾裏壁。將各凹穴於完全眞空下，用至少200微升之2 X SSC 沖洗4次。將歧管拆下及移出柵式濾紙，然後用2 X SSC沖洗3次。最後，將濾膜在在吸水紙上排乾水分，然後讓其風乾及在熱可密封之袋中密封。將檢體放置在磷光螢幕匣中及加入一已清除記錄（至少8分鐘）之磷光螢幕並關閉。曝光16小時。對於所有劑量之抑制劑，用pixel指數値 (PIV)(從騎光照相回收到之體積報告格式產生）決定相對於未經處理之被感染對照組之受犯或受抑制比率（pa)(用 ImageQuant體積報告分析，並用背景値校正）。 7·1·6·么類PBMC感染力/中和測定 -88- ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 1 1248364 A7 B7 五、發明說明（86 ) 原型測定（利用PBMC之原生性單離株測定）使用得自州際血液銀行且用0KT3 (0.5微克/毫升）與CD28抗體（0.1微克/ 毫升）之組合活化2-3日之細胞系。將標靶細胞在淋巴球分離培養基（LSM)上分帶、沖洗及冷凍。於需要時將細胞溶解以及於測定之前如上文所述活化至少2_3日。在該96-凹穴格式測定中，細胞在5% IL-2培養基中之濃度爲2 X 106/ 毫升以及最終體積爲100微升。胜肽貯存溶液用DPBS (1毫克/毫升）製備。胜肽稀釋用20% FBS RPM1 1640/5% IL-2完全培養基進行。 7.1.7 HIV· 1感染之活體内HU_PBMC SCID模型將雌性SCID老鼠（5_7週大）以5-10 X 107成人PBMC作内腹腔注射。經2週復原期後，於第0天内腹腔注射1〇3 TCID5〇 HIV-1 9320 (AZT-敏感分離物A018)。自於_ 1天至第6天，連續以内腹腔注射肽類治療，每日2次。於血液細胞、脾細胞、淋巴結及腹膜細胞之擴大感染，則係將其與人類 PBMC胚共同培養，每週進行定量分析，連續3週予以測量，其係於將動物放血及組織收集（第7天，距離於最後一次藥物治療後約12-18小時）進行測量。經評估共同培養懸浮液中HIV-1之p24抗原產量，當作病毒感染之指標 (Immunotek Coulter kits and protocol) ° 7.1.8鼠類藥理動力研究使用得自查理士河實驗室、重250-300公克且頸部插入二導管之CD雄鼠。將200微升胜肽溶液（約3.75毫克/毫升）注射入一頸部導管，用Edelhoch法（Edelhoch，1967, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）先閱讀背面之注意事項再本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 ___B7_ 五、發明說明（87 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Biochemistry佥:1948-1954)測定該溶液濃度以及根據動物重量調整，以使各動物接受2.5毫克/公斤之劑量。將約250-3 00微升之血液於預定時間間隔移出（0，15，30分鐘及1， 2，4，6及8小時）以及移至EDTA capiject試管。藉離心將血漿與丸化細胞分離，然後不是冷凍，就是立即加工以供螢光HPLC分析。 7.1.9. 血漿檢體之螢光HPLC分析將100微升血漿檢體加至900微升沉澱缓衝液（乙腈，1.0% TFA，清潔劑）中，以使大部分血漿蛋白質沉澱。於10,000 rpm離心10分鐘後，將400微升上清液移除以及加至600微升HPLC級水中。依各檢體中所存在胜肽之濃度，用由 40%沉澱缓衝液及60% HPLC水組成之稀釋缓衝液進行系列稀釋。除了檢體稀釋之外，藥物溶液之系列稀釋以缓衝液及血漿進行，以及此等稀釋液被用於繪製已知濃度胜肽之尖+面積之標準曲線。該曲線被用於計算血漿中胜肽之濃度，其中進行之所有稀釋及被注入管柱中之量將均被列入考慮。

7.1.10. XTT規程（XTT PROTOCOL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲測量胜肽之細胞毒殺/細胞抑制作用，於存在各種濃度之胜肽下進行XTT測定（Weislow，O.S. et al.，1989, J. Natl. Cancer Inst, ϋ:577-586)，以有效建立選擇性指數（SI)。在該測定中，於存在及缺乏經系列稀釋之胜肽下培育細胞，繼而添加XTT而測定TC50。在存活/有代謝能力之細胞中， XTT被還原成可溶性褐色染料，XTT-甲臜。讀取吸光率及 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（88 ) 比較存在與不存在胜肽下之讀數，以利用Karber法測定 TC50 (例如見 Lennette，E.H. et al., eds.，1969，丨'病毒及立克次氏體感染之診斷方法π，美國公共衛生委員會，第4版，第47-52頁）。平面接種Molt 4, CEM (80,000細胞/凹穴）及二細胞類型（分別爲70,000及10,000)之組合以及與經系列稀釋之胜肽（總體積爲100微升）一起培育24小時。培育之後，將25微升XTT貯存液（1毫克/毫升XTT，250 " M PMS，在含5% DMSO之完全培養基中）加到各凹穴中並將該平皿於37°C培育。讀取顯色度以及結果以（從含胜肽凹穴得到之値/從未經處理之對照凹穴得到之値）X 100%表示。 7.2.結果 7.2.1.抗病毒活性一融合測定法如下文表3所示，在由病毒媒介之細胞-細胞融合測定中直接比較T1249與T20，其中該測定係用被長期感染之CEM 細胞與未被感染之Molt-4細胞之混合物進行。在對抗實驗室單離株諸如Illb、MN及RF上，T1249之融合抑制度不輸 T20並顯示比T20增進約2.5至5倍。在對抗數種謗生合胞體之臨床單離株包括AZT抗性單離株（G691-2)、AZT·前處理單離株（G762-3)及9320(HuPBMC-SCID研究使用之單離株）上，T1249亦比T20更具活性（3-28倍增進）。最顯著者爲在對抗HIV-2NIHZ上，T1249比T20更強效800倍。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —J.—---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（89 ) 表3 病毒單離株 T20 (ng/ml) n T1249 (ng/ml) n 倍數差値 mv-imb 2.5 9 1.0 9 2.5 mV-Ι G691-2 (AZT-R) 406.0 1 16.0 1 25 mV-Ι G762-3 (Pre-AZT) 340.1 1 12.2 1 28 HIV-1 MN 20.0 7 3.1 7 6 HIV-1 RF 6.1 7 2.1 7 3 HIV-1 9320 118.4 1 34.5 1 3 HIY-2NIHZ 3610.0 >10 4.3 2 840 7.2.2.抗病毒活性-Magi-CCR-5感染力測定法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Magi-CCR-5感染力測定允許合胞體-謗生病毒單離株與非合胞體-謗生病毒單離株之直接比較，以及允許實驗室單離株與臨床單離株之比較。該測定亦爲病毒感染之直接測量（感染後之TAT表現，將經由LTR驅動之半乳糖甞酶生產轉活化），此與常用之感染力之間接測量（諸如p24抗原或反錄酶製造）相反。Magi-CCR-5感染力測定（見下文表 4)顯示在對抗所有被測試之單離株上，以EC5G及Vn/Vo = 0.1抑制度計算而言，T1249皆一致性地比T20更有效。 T1249在對抗臨床單離株HIV-1 301714之效價上顯示可觀的增進（>25-倍），單離株111¥-1301714爲對丁20最不敏感之單離株之一。此外，T1249在對抗SIV單離株B670上比 T20至少強100倍。此等數據連帶融合數據暗示T1249爲 HIV-1、HIV-2及SIV之強效胜肽類抑制劑。 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（90 ) 表4 Τ20 Τ1249 病毒單離株 EC-50 Vn/Vo=0.1 EC- 50 Vn/Vo=0.1 EC50 倍數差値 Vn/Vo=0· 1 倍數差値 HIV-1 TTTR 42 80 8 10 5 8 HIV-l 9320 11 50 1 6 11 8 HIV-1 301714 (亞型B， NSI) 1065 4000 43 105 25 38 HIV-l G691-2 (AZT-R) 13 200 0.3 20 43 10 HIV-l pNL4-3 166 210 1 13 166 16 SIV-B670 2313 >10000 21 100 110 >100 7.2.3.抗病毒活性-HuPBMC感染力測定：J --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在HuPBMC感染力測定（下文表5)中，將T1249與T20直接比較，該測定被公認爲係預測活體内病毒抑制所需之血漿藥物濃度之試管系統代理。此等比較顯示T1249在對抗所有至目前爲止被測試之HIV-1單離株上更爲強效，且所有 Vn/Vo=0.1値（使病毒滴度減少1 log値所需之劑量）被減至微克以下之濃度。許多對T20敏感度最低之臨床單離株顯示對T1249之敏感度爲10倍或以上。値得注意者爲HIV-1 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（91 ) 9320 (感染之HuPBMC SCID鼠模型所用之單離株）對T20之敏感度比對T1249低46倍，此顯示與活體研究結果極爲一致。表5 T20 T1249 病毒單離株 Vn/Vo = 0.1 (ng/ml) Vn/Vo = 0.1 (ng/ml) 倍數差値 TTTR 250 80 3 9320 6000 130 46 301714 (亞型 B，NSI) 8000 700 11 302056 (亞型 B，NSI) 800 90 9 301593 (亞型B，SI) 3500 200 18 302077 (亞型A) 3300 230 14 302143 (SI) 1600 220 7 G691-2 (AZT-R) 1300 400 3 7.2.4.抗病毒活性-T20抗性LAB單離株在使用被慢性感染之CEM細胞與未被感染之Molt-4細胞之混合物進行之由病毒媒介之細胞-細胞融合測定中，將 T1249與T20直接比較（下文表6)。在對抗T20-抗性單離株上 T1249比T20幾乎強效200倍。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^---------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 五、發明說明（92 ) 表6 病毒 T20 η Τ1249 η 倍數差値單離株 (ng/ml) (ng/ml) fflV-1 pNL4-3 SM (T20抗性株） 405.3 3 2.1 3 193 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 在Magi_CCR-5感染力測定（見下文表7)中，T1249在對抗 T20-抗性病毒株諸如pNL4_3 SM及pNL4-3 STM上比T20強效 50,000 倍（Rimsky，L. and Matthews，T·，1998，J. Virol. 72:986-993) 〇表7 Τ20 Τ1249 病毒單離株 (fflV-1) EC- 50 Vn/Vo=0.1 EC- 50 Vn/Vo=0.1 EC50 倍數差値 Vn/Vo=0.1 倍數差値 pNL4-3 166 210 1 13 166 16 pNL4-3 SM (T20-R) 90 900 4 11 23 82 pNL4_3 SM (T20-R) Duke 410 2600 4 11 103 236 pNL4-3 STM (T20/T649-R) >50000 >50000 1 13 >50000 >3846 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在HuPBMC感染力測定（見下文表8)中，將T1249與T20直接比較，以評估在對抗抗性單離株上效價之差異。T1249 在對抗抗性單離株pNL4-3 SM比T20強250倍。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（93 ) 表8 T20 T1249 病毒單離株 Vn/Vo=0.1 Vn/Vo=0.1 倍數差値 (ng/ml) (ng/ml) PNL4-3 3500 30 117 pNL4-3 SM (T20-R) >10000 40 > 250 7.2.5.抗病毒活性-活體内之SCID-HuPBMC模型經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在HIV_1 9320感染之HuPBMC-SCID鼠模型（圖3)中，將 T1249之活體内抗病毒活性與T20活性直接比較。用 HuPBMC重建後2星期，小鼠於第0日，以量爲103TCID50之經PBMCs培養之HIV-1 9320(ΑΖΤ·敏感性單離株A018)經由腹膜腔内感染。經由腹膜腔内投與胜肽以進行治療，每日二次，每曰總劑量分別爲67毫克/公斤（Τ20)、20毫克/公斤 (Τ1249)、6.7 毫克 / 公斤（Τ1249)、2.0 毫克 / 公斤（Τ1249)及 0.67毫克/公斤（Τ1249)，從第1日算起總計投與8曰。HIV-1 9320在血球、脾臟細胞、淋巴結及腹膜細胞内之感染程度，藉將動物放血及收取組織（第7日，最後一次藥物治療後約12至18小時）之後，每星期將此等細胞與人類PBMC 芽細胞定量共培養歷連續3週而測定。評估共培養上清液中之HIV-1 ρ24抗原產量，以做爲病毒感染之測量指標。在以Τ20·治療之動物之血液或淋巴組織中未檢測到感染性病毒，惟在腹膜腔洗液及脾臟製劑中檢測到病毒。在 Τ1249之劑量爲6.7毫克/公斤下，所有腔室中之感染性病毒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（95 ) m上之0.5毫克/微升Μ41Δ178 (缺乏T20胺基酸序列之截頭 gp41外部區域融合蛋白質）之飽和結合被示於圖7中。非專一性結合被界定爲：於存在1 // Μ未經標記之胜肽下放射性配位體之結合。專一性結合爲全邵結合與非專一性結合間之差値。結果顯示125Ι-Τ1249及125Ι-Τ20具有相似之結合親和性（1-2 ηΜ)。線性回歸Scatchard圖暗示各配位體與同類邵位結合。 125I-T1249及125I-T20結合之動力性質在包覆有0.5微克/毫升Μ41Δ178之閃爍顯微滴定平皿上測定。缔合/解離之時程被示於圖8中。在添加爲總測定體積之1/10且終濃度爲10 γ Μ 之未經標記胜肽後，測量結合之放射性配體之解離。125Ι-Τ1249之初始缔合-及解離速率明顯比125Ι-Τ20者慢。當解離用其他未經標記之胜肽發動時（即125Ι-Τ1249之場合用 Τ20)，此二放射性配位體之解離圖未改變。爲進一步證明該二配位體競爭相同的標靶部位，未經標記之Τ1249及Τ20不是於存在單一濃度之125Ι-Τ1249下滴定，就是於存在或125Ι-Τ20下滴定。配體在未經標記之胜肽開始培育後立即加入。圖9所示之競爭性曲線暗示雖然該二配位體具有相似之親和性，但不論是Τ20亦或Τ1249皆需較高之濃度才能與結合型125Ι-Τ1249充分競爭。 7.2.9.與GP41之HR1區域之直接結合圓二色（CD)分光光度計被用於在溶液（磷酸鹽-緩衝之食鹽水）中測量單獨的T1249以及其與來自gp41之HR1 (七價基重複單元）結合區之45_殘基胜肽（T1346)之組合物之二次 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）：„ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（96) 結構。圖14A例示説明溶液（10"M，在1°C )中，單獨T1249 之CD光譜。該光譜爲具有α -螺旋結構之胜肽之典型光譜。更特定而言，該光譜之重疊合（使用單値解離且基礎設定爲33之蛋白質光譜）預測Τ1249 (單獨在溶液中）之螺旋含量爲50%。圖14Β例示説明與Τ1346混合之Τ1249之代表性CD光譜。實心方塊（)代表”無交互作用模型”（其中假設胜肽與溶液未交互作用）之被預測之理論性CD光譜。實際實驗獲得之CD光譜（#)與該”無交互作用模型”之理論性 CD光譜顯著不同，此證明二胜肽確實會交互作用，產生可測得之結構改變，該改變可在CD光譜中被觀察到。 7.2.10.在GP41内之T1249結合區之蛋白酶保護將上文7.2.8節所述之嵌合蛋白質Μ41Δ178對蛋白酶-K消化之感受性藉聚丙烯醯胺凝膠電泳測定及分析。結果在圖 15中被例示説明。當將Μ41Δ178 (未經治療；圖15第2行）或T1249 (未經治療；圖15第4行）個別與與蛋白酶-K (分別爲圖15之第3及5 行）一起培育時，二者皆被消化。不過當將T1249與 Μ41Δ178在添加蛋白酶-K之前一起培育時（圖15，第7行），生成約6500道爾頓之經保護HR_1片段。經保護片段之定序證明其對應於位在gp41之外部區域之原生性序列區。經保護片段涵蓋上文7.2.9.節所述之CD研究使用之可溶性HR1 胜肽（T1346)，以及位於胺基終端之額外7個胺基酸殘基。該保護歸因於Μ41Δ178構築體所含之gp41之專一性序列與 T1249結合。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 1248364 A7 B7 五、發明說明（97) 8.實例：呼吸道合胞病毒雜合多肽下列實例係説明具改良藥理動力性質之呼吸道合胞病毒 (RSV)雜合多肽。此外，下述結果證明RSV雜合多肽爲RSV 感染之強效抑制劑。 8.1. 材料與方法 8.1.1. 胜肽之合成及純化用標準快速Moc化學法合成RSV多肽。一般而言，除非另有指定，胜肽含有醯胺化羧基終端及乙醯基化胺基終端。純化藉反相HPLC進行。 8.1.2.呼吸道合胞病毒溶斑減少測定胜肽之所有必需稀釋均在乾淨、無菌的96-凹穴TC平皿中進行。對各胜肽總計組配11個稀釋液以及一個不含胜肽之對照凹穴。胜肽之最終濃度範圍爲始自50微克/毫升或 100微克/毫升，然後總計進行11次二倍稀釋。RSV溶液則以100微升3%EMEM製備，其濃度爲100PFU/凹穴（藉RSV之已知滴度測定）。然後將病毒加到所有凹穴中。從Hep2細胞生長至尚未匯合之96-凹穴平皿中移除培養基。將來自稀釋平皿之物質移至該細胞平皿上，從第i列開始，然後移至第12列，第11列等，直至所有列均被移入。將平皿放回培育器中歷48小時。檢查細胞以確保於對照凹穴中存在合胞體。將培養基移出以及在每凹穴中加入約50微升0.25%結晶紫。將凹穴用水立即清洗以移除過多的染色液及讓其乾燥。使用解剖顯微鏡計算各凹穴中合胞體之數目。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ill — —--訂·-------I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（98 ) 8.2.結果如圖10A-10B所示，使用含有強化因子胜肽序列之RSV 雜合胜肽 T1301 (Ac-WQEWDEYDASISQVNEKINQALAYIRE-ADELWA WF-NH2) 及 T1302 (Ac_WQAWDEYDASISQVNEKI_ NQALAYIREADELW AWF-NH2)，與核心多肽T786相較（Ac· VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV_NH2)，顯示半生期大幅增加。雜合多肽T1301，T1302及T1303 (Ac-WQAWDEYDASISDVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2)，與核心多肽T1476 (Ac-DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL-NH2)相較，顯示半生期大幅增加。測試雜合多肽T1301，T1302及T1303以及多肽T786及 T1293抑制生成HEp2細胞之RSV溶斑之能力。如圖11A及 11B所示，被測試之雜合RSV多肽及T786核心多肽二者能抑制RSV感染。令人驚訝地T1293雜合多肽亦顯示爲強效的抗-RSV化合物（圖13)。 9.實例：黃體激素雜合多肽本文提供之實例説明具有改良藥理動力性質之黃體激素 (LH)雜合蛋白質。用上述方法合成及純化下列LH雜合胜肽：核心多肽T1323 (Ac_QHWSYGLRPG-NH2)，以及包含核心多肽T1323胺基酸序列且在其胺基-及羧基-終端與強化因子胜肽偶合之雜合多肽T1324 (Ac-WQEWEQKIQHWS-YGLRPGWASLWEWF-NI^) 。如圖 12A 及 12B所示， T1324 雜合多肽，當與缺乏強化因子胜肽序列之T1323核心多肽比較時，顯示顯著增加之半生期。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^ AW (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（99) 10.實例：雜合多肽T1249之藥笔如圖13所示，T1249爲包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列之雜合多肽，其中該核心多肽衍生自病毒序列之混合物。如上文第7節提供之實例所示，τ 1249雜合多肽在試管内顯示改良的藥理動力性質及強效，以及在活體中有對抗HIV-1之活性。在下文提供之實例中，將進一步説明 T1249在齧齒動物及靈長類動物模型二者中之藥理動力性質。 10.1.材料及方法 ΐ〇·ΐ·ΐ·對齧齒動物之單一劑量投愈 T1249藉連續皮下輸注（SCI)、皮下（sc)注射或靜脈内（IV) 注射而以單一劑量投與至布拉格_桃莉白化鼠中。各治療組由母性別各9隻之大鼠組成。各組藉CSI接受τ 1249散裝藥物之無菌製劑，劑量爲〇·5，2.0或6.5毫克/公斤。一組接受50 mM碳酸鹽-碳酸氫鹽溶液（pH 8 5)，以做爲對照紐。該胜肽經由聚乙烯氯/聚乙缔製導管給與歷12小時，該導管藉外科手術經由皮下植入頸背。二組接受單劑之 T1249，劑量分別爲^或^毫克/公斤，藉皮下注射注入肩胛骨内區域。另二組經由靜脈内注射接受單劑之 T1249，劑量爲ι·5或5毫克/公斤。T1249之實際毫克數用胜肽含量（每批被投與之胜肽均被測定）計算。分析之終點包括籠邊觀察（每日觀察死亡率及生病率）、臨床觀察、臨床實驗室參數、體重及屍體解剖。血液檢體藉於12小時期間，以稀疏取樣技術從大鼠（每組每性別用3 -102· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公餐） ----- ., ----------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G0) 隻大鼠）中取樣而得到，取樣時點爲投與劑量後〇. 5，1， 2，4，6，8，10及12小時。用pcAb ECLIA測定進行檢體分析（Blackburn，G· et al·，1991，Clin· Chem· 12:1534-1539; Deaver，D·，1995, Nature 377:758)。關於在大鼠中Tl249之血漿及淋巴藥理動力性質分析，將T1249製成溶於碳酸氫鹽缓衝液之無菌溶液且以單一劑量投與，即將20毫克/公斤之劑量經由靜脈濃注法注射入側邊尾部靜脈。經由插入之頸部導管從動物收集血液。於投藥後立即收集檢體以及於投藥後5，15及3〇分鐘，1， 2，4及6小時收集檢體。就淋巴液之分析而言，於即將投藥之前以及投藥後之最初6小時，每20分鐘收集檢體。如先前技術（Kirkpatrick and Silver，1 970，The Journal of Surgical Research 10:147-158)所述，從直接置入胸管之導官收集淋巴液。T 1 2 4 9在血漿及淋巴液中之濃度用標準 Τ1249競爭性 ELISΑ測定法測定（Hamilton，G. 1991 ρ 139 ••固相免疫測定中之免疫化學”，Butler，J.，ed.，cRC Press， Boston) 〇 10.1.2.將單劑量投與至靈長類 T1249散裝藥物之無菌製劑以單劑量經由皮下、肌内（IM)或靜脈内（IV)注射投給獼猴。在一接續交叉設計中’ 一由每性別各2隻動物組成之組接受單次濃注之 T1249，即IV : 0.8毫克/公斤，IM : 0.8亳克/公斤或sc : ο·4，0.8及I·6毫克/公斤。每一給藥日至少相隔3曰之清除期。凍結乾燥之T1249於即將給藥之前用磷酸緩衝之無菌 - 103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—---------------訂---------線 AW. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1248364 五、發明說明（1〇1) 食鹽水pH 7.4重配成溶液。在研究之IV期，於下列時點收集血液檢體並置入以肝素處理過之試管中：剛投藥後，投藥後〇 25，〇 5，1 5，3， 6, 12及24小時。在研究iIM及^期，於下列時點收集血液檢體並置入以肝素處理過之試管中：投藥後〇 5，1， 2，3，6，12及24小時。在收集後I〗、時内製備血漿檢體並以液態氮急速冷凍。用PcAb ECLIA測定進行檢體分析 (Blackburn, G. er al.? 1991, Clin. Chem. 37:1534-1539 ; Deaver，D·，1995, Nature 377; 758)。 101·3·交叉藥理動力性質硏究將ό隻雄獼猴任意分爲3組，每組由2隻動物組成。t1249 之所有劑量藉皮下濃注投與。該研究被分成二段。在第1 段，1，2及3組之動物接受T1249散裝物質之無菌製劑（即將散裝T1249溶於碳酸鹽-碳酸氫鹽，ρΗ 8·5)，每日二次，連績4日（第1-4研究日），劑量分別爲〇2，〇.6及2.0毫克/公斤/劑。第1段與第2段相隔1〇日之清除期。在第2段，1，2 及3組之動物接受T1249藥品之無菌製劑（即溶於水溶液， pH 6.5’添加甘露醇），每曰二次，連續4曰（第15_18研究曰），劑量分別爲0.2，0.6及2.0毫克/公斤/劑。供藥理動力性質分析之血液檢體於第1及15研究日收集以評估單劑之藥理動力性質參數，以及於第4及1 8研究曰時點收集以評估穩定狀態之血漿藥理動力性質參數：即將投藥前，以及於投藥後〇 5，1.5，3.0，4.0，6.0，8.0及 12.0小時。於第1及2段期間監測動物之臨床表徵及體重改 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364

五、發明說明（102 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製變。 10.2.結果 102.1.投給大鼠之T1249之藥理動力性質使用大鼠模型進行T1249之血漿藥理動力性質及分布之初始評估。所有劑量組別中之動物，在體重、身體觀察、血液及臨床化學參數或顯微鏡病理觀察方面無和投與 T1249相關之變化。藉CSI接受T1249之大鼠於投與後約4小時，胜肽達到穩定狀態之血漿濃度。在穩定狀態之血漿濃度（Cpss)及血漿濃度對時間曲線圖下計算得之面積（AUC)與投與劑量呈直接正比，此表示T1249在被測試之劑量範圍（〇·5至6.5毫克/ 公斤）内顯示線性藥理動力性質。就CSI投與途徑而言，計算出之藥理動力性質參數及血漿濃度對時間曲線圖被分別記載於表9及圖16Α。表9 劑量組別參數 0.5mg/kg 2.0 mg/kg 6.5 me/ke： Cpss Og/ml) 0.80 2.80 10.9 AUC((M2 小時 7.99 25.9 120 藉IV濃注投與之Τ1249在被測試之劑量範園内呈現線性劑里-依存性藥理動力性質。相對地，藉SC投與之Τ1249在被研究之劑量範圍内非爲劑量-依存性。Τ1249之SC及IV投與之計算藥理動力性質參數及血漿濃度對時間曲線圖被分別死载於表1〇及圖16Β。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再增寫本頁) 1248364

五、發明說明（1〇3 ) 表10

食欺 1.2 mg/kg 15 mg/kg 1.5 mg/kg 5.0 mg/kg tl / 2，terminal (小時） 2.02 2.00 2.46 1.86 tmax (小時） 1.09 1.88 Cmax (pg/mi) 6.37 21.5 15.7 46.3 auc(0_12 小時） 27.0 107 45.6 118 (“g · h/ml) AUC( 〇，） 27.6 110 47.1 120 ㈣· h/mD 測定藉皮下投與至大鼠之T1249相對於IV投與之生物利用率。結果被示於下文表η中。T1249在低劑量（1.2毫克/ 公斤）下顯示皮下投與之相對生物利用率（170爲73%。當 Τ1249之高劑量（15毫克/公斤）投與所得之濃度，於整個12 小時研究期間，大於抑制9〇% mv感染（IC9〇)之濃度時，相對生物利用率爲30%。表11 途徑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑量 AUC(〇_〇〇)標準化 AUC( G/) Fr 低劑量高劑量 mg/kg (pg · h/ml) (pg · h/ml) % SC 1.2 27.6 34.5⑷ 73 IV 1.5 47.1 - - SC 15 110 36.5(b) 30 IV 5 120 - (a) 1·2毫克/公斤劑量之測定値藉著將其AUC(〇_”乘以1·25 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（1〇4 ) 而標準化爲1 · 5毫克/公斤劑量之測定値。 (b) 15毫克/公斤劑量之測定値藉著將其AUC(〇_i乘以3而標準化爲5毫克/公斤劑量之測定値。 T1249之血漿及淋巴濃度之動力數據被例示説明於圖i6C 及下文表12中。投與後約1小時，τΐ249迅速滲入淋巴系統以及與藥物之血漿貯存所平衡。在二隔室間平衡後，藥物在血漿及淋巴中之濃度，於5隻動物中之4隻在投藥後3小時内爲相當。有一隻動物在淋巴中之T1249濃度一致性地比其他動物低，不過，該動物之淋巴清除模式與該組之其他動物沒有區別。血漿與淋巴之清除相半衰期（tl/2)之比較暗示T1249在此二隔室間之移轉爲由擴散控制之過程。3 小時後，似有從淋巴系統更快速清除之第二相。該差異係機制性（例如由於再分布或在淋巴中之胜肽降解加速）或由於其他因素。對於HIV-1之常用實驗室病毒株及原生性臨床單離株而言，注射後6小時，T1249在淋巴液中之濃度大於病毒感染之IC9Q。亦4估T1249渗入腦脊聽液（CSF)之濃度。T1249濃度在所有可測量之時點均低於可檢測之極限値（L〇D ; 2.0 ng Tl249/ml CSF)，此表示投與單劑後，τΐ249不會滲入中樞神經系統。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l0 X 297公釐） *------T ---丨i ---訂-------- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 1248364 A7 Β7 五、發明說明（1〇5 ) 表12 T12 49 血浆 2.6 ± 0.41 291 506 598 7.8 淋巴 1.3 ± 0.27 133(a)/155(b) 348⑷/411(b) 390⑷/449(b) 11.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製摊 _ 參數清除相tl/2,（小時） CmaX (Pg/ml) AUC(〇_6h) (pg.h/ml) AUC(〇)) (pg.h/mi) Cl (ml/h) U)在計算平均値時，淋巴濃度明顯較低但動力模式與該組其他動物相似之動物（大鼠之測定値仍被採用。 (b)計算平均値時，大鼠# 1之測定値未被採用。 10.2·2·被投與至靈長類之Τ1249之藥理動力性質靈長類模型被用於評估劑量與腸道外投與Τ1249相關之各種藥理動力性質參數間之關係。對Τ1249而言，所有投藥途徑皆可達成大於6·〇微克/毫升之血漿濃度，以及在sc 及1V投與後24小時能檢測到可定量之濃度（即大於0.5微克/ 毫升之濃度）。所有投與途徑之清除相^/2皆相當（IV、sc及 ΙΜ投與後分別爲5 4小時，4 8小時及5·6小時）。對於扭^ 之實驗室菌株及臨床單離株而言，在整個24小時取樣期間於所有測量時點均觀察到Τ1249之血漿濃度超過IC9()値。腸遒外投與（SC、IV及IM) 0.8毫克/公斤之T1249所得到之數據之比較被記载於圖17A中。圖15B例示説明在τΐ2的之一不同劑量（〇 4亳克/公斤，〇 8毫克/公斤及16毫克/公斤）下，從sc注射得到之數據之比較。圖17Β中之插圖爲計算 -108

X 297公釐） 1248364 A7 B7 五、發明說明（106) 得之AUC對投與劑量之曲線圖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在獼猴中，經由SC投與之T1249在被投與之劑量範圍内顯示線性藥理動力性質剖析圖，此表示清除機制在該範圍内尚未被飽和。將T1249經由腸道外投與獼猴後得到之藥理動力數據被摘要在下文表13中。血漿AUC値之比較顯示，T1249當藉肌内注射時，相對於靜脈投與之生物利用率爲約64% ;以及當藉皮下注射時，相對於靜脈投與之生物利用率爲92%。表13 參數 SC(0.4) 投與途徑(劑量，毫克/公斤） SC(0.8) SC(1.6) IM(0.8) IV(0.8) 終末相 6.23±0.52 4.83±0.48 5.55±0.92 5.57+0.24 5·35±0.95 tl/2 (小時） tmax (小時） 3.97+1.18 4.58+1.45 4.72+1.81 2.32±0.43 Cm ax 3.17±0.09 6·85±1·01 13.3±2.55 6·37±1·69 26·7±0·25 (μ_) AUC(〇_24) 37.5±6.6 8·12±11·4 168±34.0 56.4±12.3 87.4±25.0 ㈣· h/ml) AUC( 〇，） 40.9±8·2 85.3+13.6 181±44.0 59.5±13.1 92.5±25.0 (pg · h/ml) Fr (%) 92.3 64.4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.2.3.交叉藥理動力性質研究進行交叉藥理動力研究，以比較在前述非臨床試驗中所用之T1249散裝藥物與投給實際病人以治療例如HIV感染之調劑藥品在血漿藥理動力性質剖析圖上之差異。該研究被設計成平行分組、單向、交叉比較T1249散裝藥物之三 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248364 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------§7____________ 五、發明說明（1〇7) 劑量及調劑藥品之三劑量。於投與單劑之後以及達成穩定狀悲之後坪估血紫藥理動力性質。藉皮下注射投與T1249之後在所有劑量組產生可測得之胜肽濃度。對於T1249散裝藥物及T1249調劑藥品二者而言，所有劑量組別之血漿濃度_時間曲線圖在初始劑量（第 1及15日）之後及於穩定狀態（第4及18日）大約平行。再者， AUqww，與該二藥物配方之劑量直接呈正比。在投與單劑後，對於調劑藥品所計算得之AUC値爲對於散裝藥物所計算得之AUC値πυ」、，之43%至80%，而在穩定狀態該比率爲36%至71%。一在獼猴中，於皮下濃注之後，Τ1249之散裝藥物及調劑藥品於被測試之劑量濃度及劑量體積下顯示相似之藥理動力性質剖析圖。本研究之血漿濃度_時間曲線圖之形狀與來自先前獼猴研究之曲線圖形狀之直接比較，暗示當 Τ1249藉皮下注射投與時有貯積作用。亦即達成最大血聚濃度（tmax)時間及t1/2之增加暗示此貯積作用。此等結果顯示給藥計劃中所用之散裝藥物得到與投與調劑藥品後所觀察到者相當之Auc値及其他動力參數。此等觀察顯示在臨床上投與Τ1249將使所有病人暴露於Τ1249。 11.實例：對於Τ649抗性HIV_1單離株是抗病4活性之新穎核心多肽之簟齙如本文所述，在一特定但非限定性實例中，產生一經修飾之核心多肽，其對於未經修飾之，，親代”核心多肽具抗性之HI V菌株顯示有抗病毒活性。 -110-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公iT .,, 訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1248364 A7 B7 五、發明說明（1〇8 ) 表2所示之胜肽T649爲衍生自HIV-1 gp41蛋白質中之胜肽，其在本文中被稱爲HR2區。在T649-抗性HIV-1變異株之研究中，抗性變異株之gp41胜肽之HR2區之編碼核酸之單離及定序，顯示在該區内產生單一突變之突變：從天冬醯胺殘基（N)轉變爲離胺酸（K)殘基。利用該結果合成一新穎多肽，該多肽在本文中被稱爲 DP397，其含有引進上述N-至K-突變之T649胺基酸序列。 T649及DP397胜肽如下文所示，其中二胜肽間之單一胺基酸差異以粗體字表示：

T649 : WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL

DP3 97 : WMEWDREINKYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL 應注意T649與DP397間之差異落在潛在N-糖基化部位（下方被劃線）中。因此，在T649-抗性菌株之gp41中之突變使其失去該潛在的N-糖基化部位。 DP397核心多肽對於T649胜肽·抗性HIV-1變異株顯示有抗病毒活性。更特定而言，DP397，如前文第7.1.7節所述之Magi-CCR-5感染力測定所示，顯示對於四種HIV-1變異株具有顯著增加之抗病毒活性。再者，亦發現在某些實驗中，與Τ1249胜肽相較，DP397顯示對於此等病毒株具增加之抗病毒活性。圖18A-D顯示對於Τ649、DP397及Τ1249而言，暴露於 Τ649-抗性變異株之被感染細胞之數目爲胜肽濃度之函數。更特定而言，圖18Α-Β顯示來自使用Τ649-抗性HIV_1 菌株（在本文中被分別稱爲RF-649及DH012-649)之實驗之 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁) 太 -------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248364 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（109 ) 數據。此等病毒株分別衍生自HIV-1rf&HIV-1dhq12單離株，其於存在T649下通過細胞培養，以產生T649-抗性變異株。圖18C-D顯示來自使用被構築之T649-抗性HIV-1株（在本文中被稱爲3fETVQQQ及SIM-649)之實驗之數據。 3，ETVQQQ株得自HIV-Ilai純系，其經分子突變而含有胺基酸序列ETVQQQ，以取代gp41蛋白質之HR1區域中之 GIVQQQ。HR1爲HIV-1 gp41蛋白質之區域，HR2區域及 T649胜肽會與該區結合。病毒株SIM·649得自HIV-1LAI純系，其經分子突變而含有胺基酸序列SIM，以取代gP41蛋白質之HR1區域中之GIV，繼而於存在T649下通過細胞培養，以產生T649-抗性變異株。對於所有4種被測試之病毒株，DP397胜肽與T649相較，顯示對HIV_1感染之抑制顯著增加。再者，DP397胜肽與 T649相較，顯示對於RF-649病毒株（圖18A)而言，HIV-1感染之抑制增加，以及在較高濃度下，對於DH012-649病毒株（圖ΙδΒ)而言，HIV-1感染之抑制亦增加。本發明在範圍上不受本文所述之特殊實施例限制，其僅係對本發明之個別方面加以例示説明，其功能上對等之方法及成分亦在本發明之範圍内。事實上，本發明之各種修飾，除了本文所指出及説明者外，餘皆爲熟習本技藝人士從前述説明及附圖顯而易知者。此等修飾落在隨附之申請專利範圍之範疇内。 (請先閱讀背面之注意事項再«(寫本頁) .¾ --— — — — — 訂 ------I 線 · Ί · -112- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）

Claims

中文申請專利範圍替換本(94年4月） A8 B8 C8 D8 94· (12 欲 Π L 年、4ii 々、申請專利範圍

1. 一種改良核心多肽之藥理動力性質之方法，其包含將強化因子胜肽序列與核心多肽键結以形成雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列包含：WMEWDREI，WQEWERKV， WQEWEQKV， MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI,WQEWDREI? WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF? EWEWF, IEWEWF， IEWEW， EWEW， WASLWEWF， WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF，WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF，AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW， WAGLWAW， AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3 個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合，以致當其被引進活系統中時，該雜合多肽與核心多肽相較藥理動力性質會改良。 2. —種雜合多肽，其包含與核心多肽键結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含下列之胺基-終端：WMEWDREI，WQEWERKV，WQEWEQKV，MTWMEWDREI， NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248364 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 WQEWEREISAYTSLI，WQEWDREI，WQEWEI，WNWF, WQEW， WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF，EWASLWEWF，WEWF，EWEWF，IEWEWF，IEWEW， EWEW， WASLWEWF, WAGLWEWF, AKWASLWEWF， AEWASLWEWF，WASLWAWF，AEWASLWAWF，AKWASLWAWF， WAGLWAWF， AEWAGLWAWF， WASLWAW， AEWASLWAW， WAGLWAW， AEWAGLWAW， DKWEWF， IEWASLWEWF, IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286);且其中該雜合多肤中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 3. 如申請專利範圍第2項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 4. 一種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序歹;其中該強化因子胜肽序列包含：WQEWEQKI (SEQ ID NO:1129)或 WASLWEWF (SEQ ID NO:1433);其中該核心多肽包含 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 5. —種多肽，其係由具有0、1、2或3個胺基酸殘基取代基之胺基酸序列 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF (SEQ ID NO:1310)所組成；且其中該多肽中至少一個胺基 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A BCD 1248364 六、申請專利範圍酸殘基為多元醇結合。 6. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含下列之羧基-終端：WMEWDREI，WQEWERKV，WQEWEQKV，MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI， WNWFI， WQEWDREISNYTSLI, wqewereisaytsli5wqewdrei, wqewei， wnwf, wqew， WQAW，WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW， WASLWEWF， WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF，AEWAGLWAWF，WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW， AEWAGLWAW， DKWEWF， IEWASLWEWF, IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 7. 如申請專利範圍第6項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之胺基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 8. —種多肽，其係由具有0、1、2或3個胺基酸殘基取代基之 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286)所組成；且其中該多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 -3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248364 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9. 一種用於治療或預防HIV感染之醫藥組合物，其包含多肽 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286);且其中該多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合，以及醫藥可接受之載劑。 10. —種用於治療或預防HIV感染之醫藥組合物，其包含多肽 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF (SEQ ID NO:1310);且其中該多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合，以及醫藥可接受之載劑。 11. 一種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列係由具有0、1、2或3 個胺基酸殘基取代基之WQEWEQKI (SEQ ID NO:1129)或 \¥八81^\^界卩（3£(^10>^0:1433)所組成；其中該核心多肽包含 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK (SEQ ID NO:1286); 且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合，以致當其被引進活系統中時.，該雜合多肽與核心多肽相較藥理動力性質會改良。 12. 如申請專利範圍第11項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列與核心多肽之胺基-終端鍵結。 13·如申請專利範圍第12項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因予胜肽序列。 14.如申請專利範圍第11項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之羧基-終端键結。 15·如申請專利範圍第11項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列包含 WQEWEQKI (SEQ ID NO: 1129)。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1248364 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 16. 如申請專利範圍第11項之雜合多肽，其中讓強化因子胜肽序列包含 WASLWEWF (SEQ ID NO:1433)。 17. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含下列之胺基-終端：WMEWDREI，WQEWERKV，WQEWEQKV，MTWMEWDREI， NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI， WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI,WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW， WASLWEWF, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF，WASLWAWF，AEWASLWAWF，AKWASLWAWF， WAGLWAWF， AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW， AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含選自下列之胺基酸序列： LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248364 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE; DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL;或 QHWSYGLRPG (分別為SEQ ID NOS: 1279, 1280, 1282-1285,及 1287-1309) :且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 18. 如申請專利範圍第17項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 19. 一種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含：WQEWEQKI (SEQ ID NO:1129)或 WASLWEWF (SEQ ID NO:1433);其中該核心多肽包含下列之胺基酸序列： YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS;NYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL;RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; NNYTSLfflSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE; DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; -6 -° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1248364 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 DEFDESISQVNEKIEESLAFIRDSDELL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRDSDEL;或 QHWSYGLRPG (分別為SEQ Π) NOS:1278-1285 及 1287-1309) :且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 20. 如申請專利範圍第19項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之胺基·終端鍵結。 21. 如申請專利範圍第20項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 22. 如申請專利範圍第19項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之羧基-終端鍵結。 23·如申請專利範圍第19項之雜合多肽，其中該雜合多肽包含胺基酸序列 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF (SEQ ID NO:1311)。 24. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含下列之羧基-端：WMEWDREI，WQEWERKV，WQEWEQKV，MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI， WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI?WQEWDREI5 WQEWEI, WNWF, wqew5 WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF，EWASLWEWF，WEWF，EWEWF，IEWEWF，EEWEW， EWEW， WASLWEWF, WAGLWEWF， AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF， AEWAGLWAWF， WASLWAW, AEWASLWAW， WAGLWAW, AEWAGLWAW， DKWEWF， IEWSLWEWF，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248364 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含下列之胺基酸序列： LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; NNYTSLfflSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE; DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL;或 QHWSYGLRPG (分別為SEQ ID NOS:1279,1280, and 1282-1285 及 1287-1309) :且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 25. 如申請專利範圍第24項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之胺基-終端键結之強化因子胜肽序列。 26. —種雜合多肽，其包含與核心多肽键結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列係與該核心多肽之胺基-終端鍵結，且該強化因子胜肽序列包含下列之胺基-端：WMEWDREI，WQEWERKV，WQEWEQKV，MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248364 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NNMTWQEWEZKVRYLEANI， WNWFI， WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI，WQEWDREI， WQEWEI， WNWF， WQEW， WQAW，WQEWEQKI，WASLWNWF, WASLFNFF，WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WASLWEWF， WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF，WASLWAWF，AEWASLWAWF，AKWASLWAWF， WAGLWAWF， AEWAGLWAWF， WASLWAW， AEWASLWAW， WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, EWASLWEWF, IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL (SEQ ID NO:1281);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 27. 如申請專利範圍第26項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 28. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列係與該核心多肽之羧基-終端鍵結，且該強化因子胜肽序列包含下列之羧基-端：WMEWDREI，WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI?WQEWDREI? WQEWEI, WNWF，WQEW， WQAW，WQEWEQKI，WASLWNWF, WASLFNFF，WDVFTNWL， WASLWEWF，EWASLWEWF，WEWF，EWEWF，IEWEWF，IEWEW， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1248364 Λβ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 EWEW， WASLWEWF， WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW， AEWASLWAW, WAGLWAW， AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLEL (SEQ ID NO:1281);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 29. 如申請專利範圍第28項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之胺基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 30. —種雜合多肽，其包含與核心多肽胺基-終端鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含下列之胺基-端：WMEWDREI，WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI，WQEWDREI, WQEWEI，WNWF, WQEW， WQAW，WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF，WDVFTNWL, WASLWEWF，EWASLWEWF，WEWF，EWEWF，IEWEWF，IEWEW， EWEW， WASLWEWF， WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF，WASLWAW，AEWASLWAW， WAGLWAW， AEWAGLWAW， DKWEWF， IEWASLWEWF， IKWASLWEWF，DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248364 λβ Β8 C8 _ D8 六、申請專利範圍該強化因子胜肽序列包括0、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該核心多肽包含 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK (SEQ ID NO: 1278)；且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 31. 如申請專利範圍第30項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 32. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該核心多肽包含選自下列之胺基酸序列： YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS; NNYTSLfflSLIEESQNQQEKNEQELLEL; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; 或 TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE;(分別為SEQ ID NOS:1278-1285 及 1287-1303，） ;且其中該核心多肽序列包括〇、1、2或3個胺基酸殘基取代基；其中該強化因子胜肽序列包含WQEWEQKI (SEQ ID NO:1129)或 WASLWEWF (SEQ ID NO:1433);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 33. —種雜合多肽，其包含與核心多肽键結之強化因子胜肽 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248364 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍序列；其中該核心多肽包含選自下列之胺基酸序列： DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL;或 QHWSYGLRPG (分別為SEQ ID NOS:1304-UO9);且其中該核心多肽包括介於〇及8個間之胺基酸殘基取代基；其中該強化因子胜肽序列包含WQEWEQKI (SEQ ID ΝΟ:1129)或 WASLWEWF (SEQ ID ΝΟ:1433);且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 34·如申請專利範圍第32或33項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之胺基-終端鍵結。 35·如申請專利範圍第34項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端鍵結之強化因子胜肽序列。 36.如申請專利範圍第32或33項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之羧基-終端键結。 37· —種多肽，其係由具有〇、1、2或3個胺基酸殘基取代基之胺基酸序列 ·· VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV所組成；且其中該多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 38. —種雜合多肽，其包含與核心多肽鍵結之強化因子胜肽序列；其中該強化因子胜肽序列包含WMEWDREI， WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI， NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI，WQEWEREISAYTSLI，WQEWDREI，WQEWEI， WNWF，WQEW，WQAW，WQEWEQKI，WASLWNWF，WASLFNFF， WDVFTNWL, WASLWEWF，EWASLWEWF, WEWF， EWEWF， IEWEWF， IEWEW, EWEW, WASLWEWF, WAGLWEWF, -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248364 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW， DKWEWF， IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF，GGWASLWNWF 或 GGWNWF ;且其中該強化因子胜肽序列包括〇、1、2或3 個胺基酸殘基取代基；且其中該核心多肽包含選自下列之胺基酸序列： LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKKEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL;或 DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL(分別為 SEQ ID NOS:1279,1280,1282-1284, 1287-1303,及 1305-1308) :且其中該雜合多肽中至少一個胺基酸殘基為多元醇結合。 39.如申請專利範圍第3 8項之雜合多肽，其中該強化因子胜 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1248364 六、申請專利範圍肽序列係與核心多肽之胺基-終端鍵結。 40.如申請專利範圍第39項之雜合多肽，其進一步包含與核心多肽之羧基-終端键結之強化因子胜肽序列。 41·如申請專利範圍第40項之雜合多肽，其中該強化因子胜肽序列係與核心多肽之羧基-終端鍵結。 42·如申請專利範圍第2至4、6至7、11至36及38至41項中任一項之雜合多肽，其進一步包含胺基-端乙醯基及複基-端醯胺基。 43·如申請專利範圍第5、8、9、10及37項中任一項之多肽，其進一步包含胺基-端乙醯基及羧基-端醯胺基。 44·如申請專利範圍第2至4、6至7、11至36及38至41項中任一項之雜合多肽，其中該核心多肽係為醫療劑。 45·如申請專利範圍第2至4、6至7、11至36及38至41項中任一項之雜合多肽，其中該多元醇係為聚（伸烷二元醇）、聚乙二醇-聚丙二醇或聚（乙二醇）。 46·如申請專利範圍第45項中之雜合多肽，其中該多元醇係為直鏈多元醇。 47·如申請專利範圍第45項中之雜合多肽，其中該多元醇係為支鏈多元醇。 48.如申請專利範圍第5、8、9、10及3 7項中任一項之多肽，其中該多元醇係為聚（伸垸二元醇）、聚乙二醇-聚丙二醇或聚（乙二醇）。 49·如申請專利範圍第48項中之多肽，其中該多元醇係為直鏈多元醇。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1248364 Γ、申請專利範圍 50·如申請專利範圍第48項中之多肽，其中該多元醇係為支鏈多元醇。 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)