KR100755418B1 - 약동학적 특성이 향상된 하이브리드 폴리펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결합된 임의의 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 다양한 레트로바이러스 외피(gp41) 단백질 서열로부터 기원하는 인핸서(enhancer) 펩티드 서열에 관한 것이다. 본 발명은 상기 핵심 폴리펩티드에 결합된 인핸서 펩티드 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드가 증가된 반감기와 같은 향상된 약동학적 특성을 갖는다는 발견을 기본으로 한다. 본 발명은 또한 임의의 핵심 폴리펩티드에의 상기 인핸서 펩티드 서열의 결합을 통해 상기 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 실시에 사용되는 핵심 폴리펩티드는 예를 들어 치료 또는 예방 시약으로서 사용될 수 있는 임의의 약리학적으로 유용한 펩티드를 포함할 수 있다.

Description

약동학적 특성이 향상된 하이브리드 폴리펩티드{HYBRID POLYPEPTIDES WITH ENHANCED PHARMACOKINETIC PROPERTIES}
1. 기술 분야
본 발명은 결합된 임의의 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 다양한 레트로바이러스의 외피(gp41) 단백질 서열로부터 기원하는 인핸서(enhancer) 펩티드 서열에 관한 것이다. 본 발명은, 부분적으로, 핵심 폴리펩티드에 결합된 인핸서 펩티드 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드가 증가된 반감기와 같은 향상된 약동학적 특성을 갖는다는 발견을 기본으로 한다. 본 발명은 또한 신규의 항-융합성 및/또는 항-바이러스성 펩티드, 예를 들어 상기와 같은 인핸서 펩티드 서열을 함유하는 펩티드, 및 상기와 같은 펩티드의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 임의의 핵심 폴리펩티드에의 상기 인핸서 펩티드 서열의 결합을 통해 상기 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 실시에 사용되는 핵심 폴리펩티드는 예를 들어 치료 또는 예방 시약으로서 사용될 수 있는 임의의 약리학적으로 유용한 펩티드를 포함할 수 있다. 비 제한적인 구현예에서, 본 발명은 예를 들어 인핸서 펩티드 서열에 결합된 HIV 핵심 폴리펩티드를 포함하는 하이브리드 폴리펩티드가 HIV-1, HIV-2 및 SIV 감염에 대한 효능 있는 비-세포독성 억제제임을 보인 실시예에 의해 입증된다. 또한, 본 발명의 인핸서 펩티드 서열을 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 핵심 폴리펩티드와 황체형성 호르몬 수용체(LH-RH) 핵심 폴리펩티드에 결합시켰다. 각각의 경우에, 상기 하이브리드 폴리펩티드는 향상된 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 상기 RSV 하이브리드 폴리펩티드는 상당한 항-RSV 활성을 나타내었다.
2. 배경 기술
본 원은 1999년 7월 9일자로 출원된 출원 번호 제 09/350,641 호의 일부 계속 출원이며, 이 출원은 1999년 5월 20일자로 출원된 출원 번호 제 09/315,304 호의 일부 계속 출원이고, 이 출원은 1998년 5월 20일자로 출원된 출원 번호 제 09/082,279 호의 일부 계속 출원이며, 상기 출원들은 각각 본 발명에 참고로 인용된다.
폴리펩티드 제품들은 질병의 예방 및 치료를 위한 치료 및/또는 예방 시약으로서 광범위한 용도를 갖는다. 다수의 폴리펩티드들은 질병을 예방하거나 또는 질병과 관련된 증상들을 완화시키기 위한 생화학적 또는 생리학적 과정들을 조절할 수 있다. 예를 들어, 바이러스성 또는 세균성 폴리펩티드와 같은 폴리펩티드들이 병적인 질환의 예방을 위한 백신으로서 성공적으로 사용되었다. 또한, 펩티드들은 질병 증상의 치료를 위한 치료제로서 성공적으로 사용되었다. 상기와 같은 펩티드들은 예를 들어 호르몬, 효소, 면역조절제, 혈청 단백질 및 시토킨(cytokines)과 같은 다양한 범주로 구분된다.
폴리펩티드가 표적 부위에 대해 적합한 생물학적 효과 및 치료 효과를 나타내기 위해서, 상기 폴리펩티드는 작용 부위에서 적합한 농도로 존재해야 한다. 또한, 그의 구조적 완전성이 일반적으로 유지되어야 한다. 따라서, 치료용 약물로서 폴리펩티드의 제형화는 폴리펩티드의 화학적 성질 및 특징들, 예를 들어 그의 크기 및 복잡성, 그의 형태상 요건, 및 종종 복잡한 그의 안정성 및 용해도 프로파일에 의해 지시된다. 임의의 특정한 치료 펩티드의 약동학은 상기 펩티드의 생체 이용률, 분배 및 제거에 따라 변한다.
다수의 생물작용 물질, 예를 들어 펩티드 및 단백질은 신체에 의해 급속히 파괴되므로, 혈액 순환에서 안정된 펩티드 농도를 유지시키는 효과적인 시스템을 개발하고, 상기와 같은 펩티드의 효능을 증가시키며, 부작용의 발생률 및 중증도를 최소화하는 것이 중요하다.
3.1 발명의 요약
본 발명은 먼저 결합된 임의의 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 다양한 레트로바이러스 외피(gp41) 단백질 서열, 즉 HIV-1, HIV-2 및 SIV로부터 기원하는 인핸서 펩티드 서열에 관한 것이다. 본 발명은 상기 개시된 인핸서 펩티드 서열을 임의의 핵심 폴리펩티드에 결합시키는 경우, 생성된 하이브리드 폴리펩티드가 예를 들어 상기 핵심 폴리펩티드 단독에 비해 증가된 반감기와 감소된 제거 속도를 포함한 향상된 약동학적 특성을 갖는다는 놀라운 결과를 기본으로 한 다. 본 발명은 또한 상기와 같은 하이브리드 폴리펩티드 및 핵심 폴리펩티드, 및 항-융합 활성, 항바이러스 활성 및/또는 감긴 코일 펩티드 구조를 수반하는 세포 내 과정을 조절하는 능력을 나타내는 신규의 펩티드에 관한 것이다. 상기와 같은 펩티드들 중에는 인핸서 펩티드 서열을 함유하는 것들이 있다.
핵심 폴리펩티드는 살아있는 계에 도입될 수 있는 임의의 펩티드, 예를 들어 질병의 치료 또는 예방, 또는 진단 또는 예후판정 방법, 예를 들어 생체 내 영상 방법에 유용한 치료, 예방 또는 영상 시약으로서 작용할 수 있는 임의의 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드에는 예를 들어 성장 인자, 호르몬, 시토킨, 혈관형성 성장 인자, 세포 외 기질 폴리펩티드, 수용체 리간드, 작용물질, 길항물질 또는 역 작용물질, 펩티드 표적화제, 예를 들어 영상제 또는 세포독성 표적화제, 또는 항융합 및/또는 항바이러스 활성을 나타내는 폴리펩티드, 및 예를 들어 바이러스성 및 세균성 폴리펩티드를 포함한 항원 또는 면역원으로서 작용하는 펩티드 또는 폴리펩티드가 포함된다.
본 발명은 또한 인핸서 펩티드 서열에 임의의 핵심 폴리펩티드를 결합시켜 하이브리드 폴리펩티드를 형성시킴으로써 상기 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 또한 인핸서 펩티드 서열을 함유하는 하이브리드 폴리펩티드를 포함한, 본 원에 개시된 펩티드의 사용 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 바이러스 감염, 예를 들어 HIV-1, HIV-2, RSV, 홍역, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 엡스타인-바 및 간염 바이러스 감염, 및/또는 바이러스-유발된 세 포 융합 사건들의 감소 또는 억제 방법을 포함한다. 본 발명의 인핸서 펩티드 서열을 사용하여 또한 상기 인핸서 펩티드 서열이 결합된 핵심 폴리펩티드의 생체 외 반감기를 증가시킬 수 있다. 예를 들어 인핸서 펩티드 서열은 세포 배양액 또는 세포 또는 조직 샘플에서 상기에 결합된 핵심 폴리펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 인핸서 펩티드 서열에 결합된 HIV 핵심 폴리펩티드를 함유하는 하이브리드 폴리펩티드가 대단히 향상된 약동학적 특성을 나타내고 HIV-1, HIV-2 및 SIV 감염에 대한 효능 있는 비-세포독성 억제제로서 작용함을 보이는 실시예에 의해 입증된다. 본 발명은 RSV 핵심 폴리펩티드 또는 황체형성 호르몬 폴리펩티드를 함유하는 하이브리드 폴리펩티드가 대단히 향상된 약동학적 특성을 나타냄을 보이는 실시예에 의해 더욱 입증된다. 또한, 상기 RSV 하이브리드 폴리펩티드는 상당한 항-RSV 활성을 나타내었다.
3.2 정의
펩티드, 폴리펩티드 및 단백질을 본 원에서는 예를 들어 펩티드 아미드 결합에 의해 공유 결합된 2 개 이상의 아미노산을 포함하는 유기 화합물로서 정의한다. 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질은 또한 비-천연 아미노산 및 본 원에 개시되는 바와 같은 임의의 변경 및 추가의 아미노 및 카르복실 그룹들을 포함할 수도 있다. 따라서, "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"이란 용어는 본 원에서 호환적으로 사용된다.
본 원에 정의된 펩티드 서열을 하기와 같이 아미노산 잔기에 대해 1 자 기호로 나타낸다:
A(알라닌)
R(아르기닌)
N(아스파라긴)
D(아스파르트산)
C(시스테인)
Q(글루타민)
E(글루탐산)
G(글리신)
H(히스티딘)
I(이소류신)
L(류신)
K(리신)
M(메티오닌)
F(페닐알라닌)
P(프롤린)
S(세린)
T(쓰레오닌)
W(트립토판)
Y(티로신)
V(발린)
X(임의의 아미노산)
"인핸서 펩티드 서열" 또는 "증강인자 펩티드 서열"은 동일한 의미로 사용되며 하기의 공통(consensus) 아미노산 서열을 갖는 펩티드로서 정의한다: "WXXWXXXI", "WXXWXXX", "WXXWXX", "WXXWX", "WXXW", "WXXXWXWX", "XXXWXWX", "XXWXWX", "XWXWX", "WXWX", "WXXXWXW", "WXXXWX", "WXXXW", "IXXXWXXW", "XXXWXXW", "XXWXXW", "XWXXW", "XWXWXXXW", "XWXWXXX", "XWXWXX", "XWXWX", "XWXW", "WXWXXXW" 또는 "XWXXXW"(여기에서 X는 임의의 아미노산일 수 있고, W는 트립토판을 나타내고, I는 이소류신을 나타낸다). 하기 논의되는 바와 같이, 본 발명의 인핸서 펩티드 서열은 또한, 핵심 폴리펩티드 단독의 약동학적 특성에 비해 결합된 핵심 펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 상기 펩티드의 능력을 제거하지 않는 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 함유함을 제외하고, 다른 것은 상기 공통 아미노산 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
본 원에 사용된 "핵심 폴리펩티드" 또는 "코어 폴리펩티드"는 살아있는 계에 도입될 수 있는 임의의 폴리펩티드로 동일한 의미로 사용되며, 따라서 생물활성 분자, 예를 들어 질병의 치료 또는 예방에 약리학적으로 유용한 펩티드로서 작용할 수 있는 임의의 폴리펩티드를 나타낸다.
본 원에 사용된 "하이브리드 폴리펩티드"란 아미노, 카복시, 또는 아미노 및 카복시 말단 인핸서 펩티드 서열 및 핵심 폴리펩티드를 포함하는 임의의 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로는, 인핸서 펩티드 서열은 핵심 폴리펩티드에 직접 결합된다. 인핸서 펩티드가 또한 상기 인핸서 펩티드 서열과 핵심 펩티드 사이에 있는 아미노산 서열에 결합할 수도 있음은 물론이다.
본 원에 사용된 "항융합성" 및 "막 융합 억제"란 펩티드 부재 하의 구조물들, 예를 들어 세포막 또는 바이러스 외피 또는 털 사이에서 일어나는 막 융합의 수준에 비해, 2 개 이상의 상기 구조물들 사이의 융합 사건 수준을 억제 또는 감소시키는 펩티드의 능력을 지칭한다.
본 원에 사용된 "항바이러스성"이란 예를 들어 세포 융합 또는 자유 바이러스 감염을 통한 바이러스 감염을 억제하는 펩티드의 능력을 지칭한다. 이러한 감염에는 외피로 둘러싸인 바이러스의 경우에 일어나는 막 융합, 또는 바이러스 구조물 및 세포 구조물을 수반하는 또 다른 융합 사건, 예를 들어 세균 접합 도중의 바이러스 털과 세균막의 융합이 수반될 수 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 하이브리드 폴리펩티드를 나타낸다. 일반적인 핵심 폴리펩티드에 결합된 추정상의 N-말단과 C-말단 상호작용 영역으로부터 유래된 인핸서 펩티드 서열을 도시한다. 보존된 인핸서 펩티드 서열은 빗금을 쳤다. 나타낸 인핸서 펩티드 서열을 N-말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단 첨가로서 사용할 수도 있음을 주목해야 한다. 더욱이, 상기 인핸서 펩티드 서열을 핵심 폴리펩티드에 전방 배향 또는 역 배향으로, 개별적으로 또는 임의의 가능한 조합으로 첨가하여 상기 펩티드의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있다.
도 2A는 다양한 외피(gp41) 단백질 서열로부터 유래된 인핸서 펩티드 서열을 나타내며, 현재 공개된 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 모든 단리 서열에서 관찰된 N-말단 상호작용 영역을 나타낸다. 최종 서열 "WXXWXXXI"는 공통 서열을 나타낸다.
도 2B는 다양한 외피(gp41) 단백질 서열로부터 유래된 인핸서 펩티드 서열 변형을 나타내며, 현재 공개된 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 모든 단리 서열에서 관찰된 C-말단 상호작용 영역을 나타낸다. 최종 서열 "WXXXWXWX"는 공통 서열을 나타낸다.
도 3은 HuPBMC 공동-배양 분석에서 P24 수준에 의해 측정된, HIV-1 9320 감염된 SCID-HuPBMC 마우스 조직에서의 HIV-1 역가의 비교를 나타낸다. 본 도면은 생체 내에서 T20과 T1249의 바이러스 억제의 비교를 나타낸다.
도 4A 및 4B는 2 시간(도 4A) 및 8 시간(도 4B)까지의 IV 주사에 따른 CD-래트에서의 T1249 대 T1387 핵심 대조군의 혈장 약동학 프로파일을 나타낸다. T1387 폴리펩티드는 핵심 폴리펩티드이고 T1249 폴리펩티드는 인핸서 펩티드 서열에 결합된 핵심 폴리펩티드이다.
도 5는 IV 투여에 따른 CD-래트에서의 T1249 대 T20 대조군의 혈장 약동학 프로파일을 나타낸다. T1249 폴리펩티드는 인핸서 펩티드 서열에 결합된 핵심 폴리펩티드(T1387)의 하이브리드 폴리펩티드이다. T20: n=4; T1249: n=3.
도 6은 T20/T1249 항-HIV-1/IIIb 활성과 세포독성의 비교를 나타낸다.
도 7은 gp41 구조물인 M41△178에 대한 T1249의 직접 결합을 나타낸다. 125I-T1249는 최대 특이 활성으로 HPLC 정제되었다. 0.5 ㎎/㎖로 미세적정 플레이트에서 고정화된 M41△178(T20 아미노산 서열이 결여된 gp41 외부 도메인 융합 단백질)에 대한 포화 결합을 나타낸다.
도 8은 T1249 결합/해리의 시간 경과를 나타낸다. 결과는 125I-T1249 및 125I-T20이 1 내지 2 nM의 유사한 결합 친화성을 가짐을 입증한다. 125I-T1249에 대한 초기 온 및 오프 속도는 125I-T20보다 상당히 느렸다. 비 표지된 펩티드를 전체 분석 부피의 1/10에서 10 ㎛의 최종 농도로 첨가한 다음 결합된 방사성리간드의 해리를 측정하였다.
도 9는 M41△178에 대한 T1249 결합의 경쟁을 나타낸다. 비 표지된 T1249 및 T20을 단일 농도의 125I-T1249 또는 125I-T20의 존재 하에서 적정하였다. 상기 비 표지된 펩티드의 배양 시작 직후에 리간드를 가하였다.
도 10A 및 10B는 CD 래트에서의 RSV 하이브리드 폴리펩티드 T1301(10A) 및 T1302(10B)의 혈장 약동학 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 용균반점 감소 분석을 나타낸다. 하이브리드 폴리펩티드 T1293은 RSV 감염을 IC50 2.6 ㎍/㎖로 억제시킬 수 있다.
도 11B는 RSV 감염을 억제하는 RSV 하이브리드 폴리펩티드 T1301, T1302 및 T1303의 능력을 입증하는 용혈반점 감소 분석을 나타낸다.
도 12A 및 12B는 CD 수컷 래트에서의 황체형성 호르몬 하이브리드 폴리펩티 드 T1324 대 T1323의 혈장 약동학 프로파일을 나타낸다. T1323 폴리펩티드는 황체형성 호르몬 핵심 폴리펩티드이고 T1324 폴리펩티드는 인핸서 펩티드 서열에 결합된 핵심 폴리펩티드를 포함하는 하이브리드 폴리펩티드이다.
도 13A 및 B는 다양한 핵심 폴리펩티드들로부터 유래된 하이브리드 폴리펩티드 서열을 나타낸다. 핵심 폴리펩티드 서열은 빗금을 쳤다. 빗금 치지 않은 아미노 및 카복시 말단 서열은 인핸서 펩티드 서열을 나타낸다.
도 14A 및 B는 용액(인산염 완충 염수, pH 7) 중의 T1249 단독(1 ℃에서 10 μM; 도 14A) 및 gp41 HR1 결합 도메인으로부터의 45-잔기 펩티드(T1346)와의 환상 2색(CD) 스펙트럼을 나타내며; 막힌 사각형(■)은 "비-상호작용 모델"에 대해 예상되는 이론적인 CD 스펙트럼을 나타내는 반면, 실제의 CD 스펙트럼은 막힌 원(●)으로 나타낸다.
도 15는 프로테이나제-K 절단으로부터의 gp41 구조물 M41△178의 T1249 보호를 나타내는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 나타내며; 1 레인은 프라이머 마커이고; 2 레인은 비 처리된 M41△178이고; 3 레인은 프로테이나제-K와 배양된 M41△178이고; 4 레인은 비 처리된 T1249이고; 5 레인은 프로테이나제-K와 배양된 T1249이고; 6 레인은 T1249와 배양된 M41△178이고; 7 레인은 프로테이나제-K 첨가 전의 T1249와 M41△178의 배양이다.
도 16A 내지 C는 스프래그-다우리 흰색 래트에서의 T1249의 약동학을 나타낸다. 도 16A는 연속적인 피하 주입에 의한 단일 용량 투여에서의 T1249의 약동학을 나타내고; 도 16B는 피하 주사(SC) 또는 정맥내 주사(IV)에 의해 투여된 T1249의 혈장 약동학을 나타내고; 도 16C는 정맥내 투여 후 림프 및 혈장에서의 T1249의 동력학적 분석을 나타낸다.
도 17A 및 B는 비비 원숭이에서의 T1249의 약동학을 나타낸다. 도 17A는 피하(SC), 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 주사를 통한 T1249의 단일 0.8 ㎎/㎏ 용량의 혈장 약동학을 나타내고; 도 17B는 3 개의 상이한 용량 수준(0.4 ㎎/㎏, 0.8 ㎎/㎏ 및 1.6 ㎎/㎏)에서 피하 투여된 T1249의 혈장 약동학을 나타낸다.
도 18A 내지 18D는 Magi-CCR-5 감염성 분석에서 분석된, HIV-1의 다양한 T649 내성 균주에서 펩티드 DP397(-□-), T649(--○--) 및 T1249(--△--)에 의해 나타나는 항바이러스 활성을 나타내며; 각 도면에서 실선(위) 및 대시 선(아래)은 각각 HIV-1 감염의 50% 및 90% 감소 수준을 가리킨다. 도 18A는 HIV-1 균주 RF-649에서 DP397, T649 및 T1249에 의해 나타나는 항바이러스 활성을 나타내고; 도 18B는 HIV-1 균주 DH012-649에서 DP397, T649 및 T1249에 의해 나타나는 항바이러스 활성을 나타내고; 도 18C는 HIV-1 균주 3'ETVQQQ에서 DP397, T649 및 T1249에 의해 나타나는 항바이러스 활성을 나타내고; 도 18D는 HIV-1 균주 SIM-649에서 DP397, T649 및 T1249에 의해 나타나는 항바이러스 활성을 나타낸다.
5. 발명의 상세한 설명
결합된 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있는 다양한 레트로바이러스 외피(gp41) 단백질 서열로부터 유래된, 인핸서 펩티드 서열이라 칭하는 펩티드 서열을 개시한다. 이러한 인핸서 펩티드 서열을 임의의 핵심 폴리펩티드에 상기 인핸서 펩티드 서열을 결합시켜 상기 핵심 폴리펩티드 단독에 비해 약동학적 특성이 향상된 하이브리드 폴리펩티드를 형성시킴으로써 상기 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는 방법에 사용할 수 있다. 인핸서 펩티드 서열 또는 서열들이 결합되어 있는 핵심 펩티드의 반감기를 또한 생체 외에서도 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 결합된 인핸서 펩티드 서열은 세포 배양액, 조직 배양액 또는 환자의 샘플, 예를 들어 세포, 조직 또는 다른 샘플 중에 존재하는 경우 핵심 폴리펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드는 살이있는 계에 도입될 수 있는 임의의 펩티드, 예를 들어 질병의 치료 또는 예방에 유용한 치료 또는 예방 시약, 또는 생체 내에서 구조물의 영상화에 유용한 영상제로서 작용할 수 있는 임의의 펩티드를 포함한다.
또한, 항융합 및/또는 항바이러스 활성을 나타내는 인핸서 펩티드 서열을 함유하는 펩티드를 포함한 펩티드들을 개시한다. 더욱이, 바이러스 감염 및/또는 바이러스 유발된 세포 융합을 감소 또는 억제시키는 방법을 포함한, 상기와 같은 펩티드의 사용 방법을 개시한다.
5.1 하이브리드 폴리펩티드
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드는 하나 이상의 인핸서 서열 및 핵심 폴리펩티드를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드는 2 개 이상의 인핸서 펩티드 서열과 핵심 폴리펩티드를 포함하며, 이때 하나 이상의 인핸 서 펩티드는 상기 핵심 폴리펩티드에 대해 하이브리드 폴리펩티드의 아미노쪽에 존재하고, 하나 이상의 인핸서 펩티드 서열은 상기 핵심 폴리펩티드에 대해 하이브리드 폴리펩티드의 카복시쪽에 존재한다.
본 발명의 인핸서 펩티드 서열은 HIV-1, HIV-2 및 SIV 서열을 포함한 다양한 레트로바이러스 외피(gp41) 단백질 서열로부터 기원하는 펩티드 서열, 및 하기에 개시하는 그의 특정한 변형 또는 변경을 포함한다. 핵심 폴리펩티드는 임의의 펩티드 서열, 바람직하게는 살아있는 계에 도입될 수 있는 임의의 펩티드 서열, 예를 들어 치료, 예방 또는 영상용으로 사용되는 펩티드를 포함할 수 있다.
전형적으로는, 하이브리드 폴리펩티드는 길이가 약 10 내지 약 500 개 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 개 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 40 개 아미노산 잔기의 범위일 것이다.
임의의 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 상기 외피 단백질의 구조는 상기 단백질의 C-말단 영역에 배치된 추정상의 α-나선 영역이 상기 단백질의 N-말단 영역에 배치된 류신 지퍼 영역과 결합하는 것으로 여겨지는 구조이다. 현재 공개된 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 모든 단리 서열들에서 관찰된 N-말단 및 C-말단 인핸서 펩티드 서열 gp41 영역들의 정렬로 공통 아미노산 서열을 동정하였다.
특히, 공통 인핸서 펩티드 서열을 나타내는 하기의 공통 아미노산 서열들이 동정되었다(이들 공통 서열들을 하기에 전방 배향 및 역 배향으로 나타내었는데, 그 이유는 상기 인핸서 펩티드 서열을 전방 또는 반대 배향으로 사용할 수 있기 때문이다): "WXXWXXXI", "WXXWXXX", "WXXWXX", "WXXWX", "WXXW", "WXXXWXWX", "XXXWXWX", "XXWXWX", "XWXWX", "WXWX", "WXXXWXW", "WXXXWX", "WXXXW", "IXXXWXXW", "XXXWXXW", "XXWXXW", "XWXXW", "XWXWXXXW", "XWXWXXX", "XWXWXX", "XWXWX", "XWXW", "WXWXXXW" 또는 "XWXXXW"(여기에서 X는 임의의 아미노산일 수 있고, W는 트립토판을 나타내고, I는 이소류신을 나타낸다). 공통 아미노산 서열들의 전방 배향을 도 1 및 2에 나타낸다.
전형적으로, 인핸서 펩티드 서열은 길이가 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 개 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 4 내지 약 20 개 잔기, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 개 잔기, 가장 바람직하게는 약 6 내지 약 8 개 잔기일 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 생성된 하이브리드 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시키는데 사용될 수 있는 인핸서 펩티드 서열은 도 2, 13 및 하기 표 1에 나타낸 특정한 인핸서 펩티드 서열을 포함한다. 그 중에서 가장 바람직한 인핸서 펩티드 서열은 하기의 아미노 서열, 즉 "WQEWEQKI" 및 "WASLWEWF"를 포함하는 것이다.
예로서, 비 제한적으로 하기 표 1은 본 발명의 인핸서 펩티드 서열의 바람직한 구현예을 나타내는 아미노산 서열을 열거한다. 이들 서열의 전방 배향을 하기에 도시하지만, 상기 서열의 역 배향도 또한 본 발명의 범위내에 있음은 물론이다. 예를 들어, 인핸서 펩티드 서열의 전방 배향 "WMEWDREI"를 하기에 도시하지만, 그의 역 배향, 즉 "IERDWEMW"도 또한 포함시키고자 한다.
Figure 112002000603780-pct00002
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 특정한 인핸서 펩티드 서열은 도 2, 13 및 표 1에 도시된, 하나, 2 또는 3 개의 위치에서 보존성 아미노산 치환을 나타내는 인핸서 펩티드 서열을 포함하며, 여기에서 상기 치환은 하이브리드 폴리펩티드의 약동학적 특성을 그의 상응하는 핵심 폴리펩티드에 비해 향상시키는 상기 인핸서 펩티드 서열의 능력을 제거하지 않는다.
가장 바람직하게는, 상기와 같은 치환으로 상기 인핸서 펩티드 서열 공통 서열들 중 하나 안에 포함되는 인핸서 펩티드 서열이 생성된다. 일반적으로, 상기 치환은 그 자체로서 상기 도시된 공통 아미노산 서열 및 도 1 및 2에 도시된 "X" 위치에 상응하는 아미노산 잔기에서 수행된다. "보존성 치환"은 치환되는 아미노산과 유사한 전하, 크기 및/또는 소수성/친수성 특징을 갖는 아미노산 잔기에 의한 치환을 지칭한다. 상기와 같은 아미노산 특징들은 당업자들에게 널리 공지되어 있다.
본 발명은 또한, 인핸서 펩티드 서열이 하나 이상의 아미노산 첨가(일반적으로는 약 15 개 이하의 아미노산 잔기 길이), 결실(예를 들어, 아미노- 또는 말단-절단) 또는 비-보전성 치환(그럼에도 불구하고 상기 생성된 인핸서 서열이 없는 핵심 폴리펩티드에 비해 결합된 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 증가시키는 상기 인핸서 펩티드의 능력을 제거하지 않는다)을 포함함을 제외하고, 다른 것은 동일한, 도 1, 2, 13 및 표 1의 아미노산 서열을 포함하는 인핸서 펩티드 서열들을 제공한다.
첨가는 일반적으로 약 15 개 이하의 아미노산 잔기가 첨가되며, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 개의 연속적인 아미노산 잔기의 첨가를 포함할 수 있다. 바람직하게는 원래의 인핸서 펩티드에 첨가되는 아미노 산 잔기의 총 수는 약 15 개 이하의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 약 10 개 이하의 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 약 5 개 이하의 아미노산 잔기이다.
결실은 총 약 3 개 이하의 아미노산 잔기(연속적이거나 또는 비 연속적인 잔기)의 결실이 바람직하며, 2 개 아미노산 잔기의 결실이 보다 바람직하고, 단일 아미노산 잔기의 결실이 가장 바람직하다. 일반적으로, 결실은 인핸서 펩티드 공통 서열의 "X" 잔기에 상응하는 아미노산 잔기의 결실일 것이다.
본 발명의 인핸서 펩티드 서열은 또한 하나, 2 또는 3 개의 비-보존성 아미노산 치환, 바람직하게는 2 개의 치환, 가장 바람직하게는 하나의 치환을 나타내는, 도 2, 13 및 표 1에 도시된 특정의 인핸서 펩티드 서열을 포함한다. "비 보존성" 치환이란 치환되는 아미노산 잔기와 유사하지 않은 전하, 크기, 및/또는 소수성/친수성 특징을 갖는 아미노산 잔기에 의한 치환을 지칭한다. 이러한 아미노산 특징들은 당업자들에게 널리 공지되어 있다.
또한, 상기 아미노산 치환은 유전자 암호화된 아미노산으로 제한할 필요가 없으며, 몇몇 구현예에서는 제한하지 않는 것이 바람직하다. 실제로, 상기 펩티드는 유전자 암호화되지 않은 아미노산을 함유할 수도 있다. 따라서, 천연의 유전자 암호화된 아미노산 이외에, 펩티드 중의 아미노산 잔기를 천연의 암호화되지 않은 아미노산 및 합성 아미노산으로 치환시킬 수 있다. 이러한 치환은 또한 인핸서 서열/특정 하이브리드 폴리펩티드의 서열 중에 존재하는지에 관계없이 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드 내에 존재할 수 있다.
유용한 치환을 제공하는 흔히 접하게 되는 몇몇 아미노산으로는 비제한적으 로 β-알라닌(β-Ala) 및 다른 오메가-아미노산, 예를 들어 3-아미노프로피온산, 2,3-디아미노프로피온산(Dpr), 4-아미노부티르산 등; α-아미노이소부티르산(Aib); ε-아미노헥사노산(Aha); δ-아미노발레르산(Ava); N-메틸글리신 또는 사르코신(MeGly); 오르니틴(Orn); 시트룰린(Cit); t-부틸알라닌(t-BuA); t-부틸글리신(t-BuG); N-메틸이소류신(MeIle); 페닐글리신(Phg); 사이클로헥실알라닌(Cha); 노르류신(Nle); 나프틸알라닌(Nal); 4-클로로페닐알라닌(Phe(4-Cl)); 2-플루오로페닐알라닌(Phe(2-F)); 3-플루오로페닐알라닌(Phe(3-F)); 4-플루오로페닐알라닌(Phe(4-F)); 페니실라민(Pen); 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic); β-2-티에닐알라닌(Thi); 메티오닌 설폭사이드(MSO); 호모아르기닌(hArg); N-아세틸 리신(AcLys); 2,4-디아미노부티르산(Dbu); 2,3-디아미노부티르산(Dab); p-아미노페닐알라닌(Phe(pNH2)); N-메틸 발린(MeVal); 호모시스테인(hCys), 호모페닐알라닌(hPhe) 및 호모세린(hSer); 하이드록시프롤린(Hyp), 호모프롤린(hPro), -메틸화된 아미노산, 환상 아미노산 동족체[예를 들어 아미노산 잔기를 특정 형태의 상태, 예를 들어 α,α'- 및 β,β'-치환된 환상 아미노산, 예를 들어 1-아미노사이클로펜탄카르복실산(사이클로류신) 및 β,β-사이클로펜타메틸렌-β-머캅토프로피온산[Hruby et al., 1990, Biochem. J. 268:249-262] 및 펩토이드 또는 올리고펩토이드(N-치환된 아미노산, 예를 들어 N-치환된 글리신; [Simon et al., 1972, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9367-9371])로 구속하는데 사용됨]가 있다.
대부분의 경우에, 펩티드의 아미노산들은 L-에난티오머성 아미노산으로 치환되나, 상기 치환이 L-에난티오머성 아미노산에 국한되는 것은 아니다. 따라서, "돌연변이된" 또는 "변경된" 형태의 정의에는 L-아미노산이 동일한 D-아미노산(예를 들어 L-Arg→D-Arg)으로, 또는 동일한 범주 또는 하위 범주의 D-아미노산(예를 들어 L-Arg→D-Lys)으로, 또한 이와 역으로 치환되는 경우들이 포함된다. 이러한 치환들은 또한 인핸서 서열/특정 하이브리드 폴리펩티드의 서열 중에 존재하는지에 관계없이 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드 내에 존재할 수 있다.
상술한 아미노산 치환 이외에, 측쇄 잔기의 치환을 예를 들어 메틸 그룹 또는 상이한 전자 성질을 갖는 의사 등입체 그룹(pseudoisosteric groups)을 도입시킴으로써 수행할 수 있다[Hruby et al., 1990, Biochem. J. 268:249-262]. 더욱이, 이중 결합을 아미노산의 인접 탄소 원자들 사이에 도입시킬 수 있으며 환상 펩티드 또는 동족체들을 공유 결합을 도입시킴으로써, 예를 들어 -와 C-말단 사이, 2 개의 측쇄 사이, 또는 측쇄와 펩티드의 - 또는 C-말단 사이에 아미드 결합을 형성시킴으로써 형성시킬 수 있다. 상기와 같은 치환들은 또한 인핸서 서열/특정 하이브리드 폴리펩티드의 서열 중에 존재하는지에 관계없이 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 핵심 및 하이브리드 폴리펩티드를 또한 하나 이상의 화학 그룹들과 공액 결합시킬 수 있다. 상기 공액 결합에 사용되는 화학 그룹은 바람직하게는 현저하게 독성이거나 면역원성이 아닌 것이다, 즉 핵심 또는 하이브리드 폴리 펩티드의 공액물에서 관찰된 임의의 독성 또는 면역원성이 상응하는 변경되지 않은 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에서 관찰된 임의의 독성 또는 면역원성보다 현저하게 크지 않은 것(즉 50% 미만)이다. 상기 핵심 및/또는 하이브리드 폴리펩티드의 화학적 변경은 상기 폴리펩티드의 약동학적 특성에 영향을 미치고자 하는 것이다. 이러한 영향에는 약물 효능, 안정성, 생물작용성, 제거, 면역원성 및 생체 내 반감기의 감소 또는 증가뿐만 아니라 폴리펩티드의 이화작용, 교환 및 편재에 대한 영향이 포함된다.
한 구현예에서, 하이브리드 폴리펩티드를 핵심 및 인핸서 폴리펩티드 부분 모두에서 하나 이상의 화학 그룹과 공액 결합시킨다. 또 다른 구현예에서, 상기와 같은 변경은 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드 또는 인핸서 펩티드 부분에서 수행된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드 부분만이 변경된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 핵심 폴리펩티드를 하나 이상의 화학 그룹으로 변경시키며, 이때 상기와 같은 핵심 폴리펩티드는 하이브리드 폴리펩티드의 일부로서 존재하지 않는다. 예를 들어 T1387(Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)과 같은 핵심 폴리펩티드를 하나 이상의 화학 그룹을 사용하여 변경시킬 수 있다.
공액 결합에 유용한 예시적인 화학 그룹들에는 비-단백성 중합체(polymers), 예를 들어 폴리올이 포함된다. 기타의 화학 그룹에는 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질뿐만 아니라 당단백질 상에 천연적으로 발생하는 탄수화물과 같은 탄수화물이 포함된다. 덱스트란, DL-아미노산 및 폴리비닐 피롤리돈을 또한 단백질의 변경에 사용하였다. 중합체-변경된 펩티드의 고찰을 위해 예를 들어 문헌[Burnham, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18(1994)](본 발명에 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오.
폴리올을 예를 들어 리신, 시스테인 및 히스티딘 잔기를 포함한 하나 이상의 아미노산 잔기에서 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에 공액 결합시킬 수 있다. 상기 사용된 폴리올은 임의의 수용성 폴리(알킬렌 옥사이드) 중합체일 수 있으며 선형 또는 분지된 쇄를 가질 수 있다. 적합한 폴리올에는 하나 이상의 하이드록실 위치가 화학 그룹, 예를 들어 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹으로 치환된 것들이 포함된다. 전형적으로는, 상기 폴리올은 폴리(알킬렌 글리콜), 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이며, 따라서 설명의 용이성을 위해서, 상기 논의의 나머지 부분은, 사용되는 폴리올이 PEG이고, 폴리올의 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에의 공액 결합 방법을 "peg화"라 칭하는 예시적인 구현예에 관한 것이다. 그러나, 당업자들은 다른 폴리올들, 예를 들어 폴리(프로필렌 글리콜) 및 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체를 PEG 대신에 본 원에 개시된 공액 결합 기법에 사용할 수 있음을 인지한다. PEG 또는 그의 유도체에 의한 생물활성 분자의 변경에 대한 고찰을 위해서 예를 들어 문헌[Inada et al., Trends Biotechnol. 13:86-91(1995)](본 발명에 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오.
본 발명의 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 peg화 정도를 조절하여 상응하는 비-peg화된 단백질에 비해 바람직하게 증가된 생체 내 반감기를 제공할 수 있 다. peg화된 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 반감기는 peg화 정도의 증가에 따라 점진적으로 증가할 수 있다. PEG 또는 PEG 유도체에 의한 단백질의 변경은 약물 효능, 생물작용성, 안정성(열, 화학적 변성제 및 단백질분해에 대한 내성 포함), 생체 내 흡수성 및 생체 내 반감기를 바람직하게 증가시킬 뿐만 아니라 제거 속도 및 면역원성을 바람직하게 감소시키는 것으로 입증되었다(미국 특허 제 6,025,325 호; Westerman et al., Int. J. Cancer 76:842-50(1998); Conover et al., Artif. Organs 21:907-15(1997); Tsutsumi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278:1006-11(1996); Kaneda et al., Invasion Metastasis 15:156-62(1995); Inada et al., Trends Biotechnol. 13:86-91(1995); Paige et al., Pharm. Res. 12:1883-88(1995); Satake-Ishikawa et al., Cell Struct. Funct. 17:157-60(1992); Tanaka et al., Cancer Res. 51:3710-3714(1991) 참조, 이들 문헌들은 본 발명에 참고로 인용되어 있다).
상기 PEG의 평균 분자량 범위는 약 500 내지 약 30,000 달톤(D); 바람직하게는 약 1,000 내지 약 25,000 D; 보다 바람직하게는 약 4,000 내지 약 20,000 D일 수 있다. 하나의 구현예에서, peg화를 약 5,000 D의 평균 분자량을 갖는 PEG(이후부터 "PEG(5000)"이라 칭한다)를 사용하여 수행한다. 또 다른 구현예에서, 각각 약 10,000 D의 2 개의 쇄를 갖는 분지 쇄 PEG를 사용한다.
상업적으로 입수할 수 있고 본 발명에 사용하기 적합한 PEG 제제는 평균 분자량에 따라 시판되는 불균질 제제이다. 예를 들어, PEG(5000) 제제는 전형적으로는 분자량이 약간 변하는, 대개는 +/-500 D인 분자를 함유한다. 단백질의 다양한 peg화 방법들이 개시되어 있다. 예를 들어 본 발명에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 4,179,337 호(PEG 및 폴리프로필렌 글리콜에 다수의 호르몬과 효소를 공액 결합시켜 생리학적으로 활성인 비-면역원성 조성물을 제조함이 개시되어 있다)를 참조하시오.
단백질에 PEG를 커플링시키기 위한 반응 조건들은 표적 단백질, 목적하는 peg화 정도, 사용되는 PEG 유형 또는 유도체, 및 표적 결합 지점에 따라 변한다. 다른 고려사항으로는 상기 PEG 결합의 안정성, 반응성 및 항원성이 있다. 일반적으로는 하나 이상의 말단 하이드록시 그룹을 갖는 PEG를 커플링제와 반응시켜 말단 반응성 그룹을 갖는 활성화된 PEG를 제조한다. 이어서 상기 반응성 그룹을 단백질의 α- 및 ε-아민과 반응시켜 공유 결합을 형성시킨다. 아민 그룹은 PEG의 하이드록시 그룹과 공액 결합하여 아미드 결합을 형성시킬 수 있다. 카복시 그룹은 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 아민 그룹과 공액 결합하여 아미드 결합을 형성시키며 PEG의 하이드록시 그룹과는 에스테르를 형성시킨다. 편의상, 상기 PEG 분자의 다른 단부를 메톡시 그룹과 같은 비-반응성 화학 그룹으로 "차단"시켜 예를 들면 메톡시-PEG(MPEG)와 같은 알킬화된 PEG를 생성시킬 수 있으며, 이는 단백질 분자의 PEG-가교결합된 복합체의 형성을 감소시킨다.
당해 분야에 공지된 여러 유형의 링커 그룹을 사용하여 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드를 PEG에 공액 결합시킬 수 있다. 결합 그룹의 예에 대해 예를 들어 미국 특허 제 4,609,546; 4,847,325; 4,902,502; 5,034,514; 및 5,122,614 호를 참조하시오. 하나의 구현예에서, 인핸서 펩티드 서열을 링커로 서 사용한다.
적합한 활성화된 PEG를 다수의 통상적인 반응들에 의해 생성시킬 수 있다. 예를 들어, PEG의 N-하이드록시숙신이미드 에스테르(M-NHS-PEG)를 문헌[Buckmann and Merr, Makromol. Chem., 182:1379-1384(1981)]의 방법에 따라, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)와의 반응에 의해 PEG-모노메틸 에테르(유니온 카바이드 사로부터 구매가능)로부터 제조할 수 있다.
또한, PEG 말단 하이드록시 그룹을 예를 들어 티오닐 브로마이드와의 반응에 의해 PEG-Br을 형성시킨 다음, 과잉의 암모니아로 가아미노분해시켜 PEG-NH2를 형성시킴으로써 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이어서 상기 PEG-NH2를 표준 커플링 시약, 예를 들어 우드워드 시약 K를 사용하여 관심의 단백질에 공액 결합시킨다. 또한, PEG-말단 -CH2OH 그룹을 예를 들어 MnO2에 의한 산화에 의해 알데히드 그룹으로 전환시킬 수 있다. 상기 알데히드 그룹을 시아노 붕수소화물과 같은 시약에 의한 환원 알킬화에 의해 상기 단백질에 공액 결합시킨다. 아미노산을 또한 적합한 결합, 예를 들어 우레탄 그룹을 경유하여 그의 아민 그룹을 통해 PEG에 커플링시킬 수 있다. 비 천연 아미노산인 노르류신을 단백질의 아미노 그룹에 결합시키기 위해서 그의 카르복실 그룹에서 숙신이미딜 에스테르로 활성화시킬 수 있다(Zalipsky et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30:740(1987); Sartore et al., Appl. Biochem. Biotech. 27:45(1991)). peg화에 대한 일반적인 고찰을 위해서, 예를 들어 문헌[Zalipsky and Lee, "Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications", J. M. Harris, Ed., Plenum, NY, Chap.21(1992)](본 발명에 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오.
한편으로, 본 발명에 사용하기 적합한 활성화된 PEG, 예를 들어 비 제한적으로 아크릴레이트 PEG, 알데히드 PEG, 알릴 PEG, 아미노 PEG, 아미노산 PEG, PEG의 아미노산 에스테르, ω-아미노 α-카르복실 PEG, 벤조트리아졸 카보네이트, 비오틴 PEG, t-Boc PEG, 카보닐이미다졸 PEG, 카복시메틸화된 PEG, 에폭사이드 PEG, FMOC PEG, 플루오레세인 PEG, 히드라지드 PEG, ω-하이드록시 α-아미노 PEG, ω-하이드록시 α-카르복실 PEG, 이소시아네이트 PEG, 말레이미드 PEG, PEG의 메타크릴레이트 에스테르, NHS-말레이미드, NHS-비닐설폰, p-니트로페닐카보네이트 PEG, 오르토피리딜 디설파이드, PEG2, 인지질 PEG, 프로피온산 PEG, 실란 PEG, 숙시네이트 PEG, 숙신이미딜 부타노에이트 PEG(SBA-PEG), 아미노산 PEG의 숙신이미딜 에스테르, 카복시메틸화된 PEG의 숙신이미딜 에스테르, 숙신이미딜 프로피오네이트 PEG(SPA-PEG), 숙신이미딜 숙시네이트 PEG(SS-PEG), 티올 PEG, 비닐설폰 PEG를 다수의 판매사들로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 쉐어워터 폴리머스 인코포레이티드(Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Ala.)는 MPEG의 숙신이미딜 카보네이트("SC-PEG") 및 MPEG 숙신이미딜 프로피오네이트("SPA-PEG")이외에 "SCM-PEG"로서 M-NHS-PEG를 판매한다.
하이브리드 또는 핵심 폴리펩티드를 포함하는 특정의 아미노산을 변경시켜 예를 들어 특정 아미노산 잔기의 peg화를 방지 및/또는 촉진시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 잠재적인 peg화 부위들을 peg화될 수 있는 아미노산 잔기의 변경 에 의해 불활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드 중에 유리 아미노 그룹을 갖는 모든 아미노산 잔기를 보호할 수 있으며, 이에 의해 상기 잔기들에서의 peg화를 방지할 수 있다. 적합한 보호 그룹에는 비 제한적으로 3급-부톡시카보닐(t-Boc) 및 N-9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(Fmoc)이 있다. 펩티드 합성에 적합한 임의의 아민 보호 그룹을 사용할 수 있다. 다수의 상기와 같은 보호 그룹들이 문헌[Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, pp. 323-334; 및 Fields and Noble, Int. J. Pept. Protein Res. 35:161-214(1990)](본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다. 경우에 따라, 상기 보호 그룹을 후속적으로 통상적인 화학에 의해서, 예를 들어 Fmoc의 경우에 디메틸포름아미드 중의 피페리딘에 의한 처리, 또는 t-Boc의 경우에 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 제거할 수 있다.
한편으로, peg화에 민감한 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 아미노산 잔기를 예를 들어 부위-지향 돌연변이(site-directed mutagenesis)에 의해 peg화 내성 아미노산 잔기로 치환시킬 수 있다. 더욱이, peg화에 민감한 아미노산 잔기가 결여된 인핸서 펩티드 서열을 사용하여 하이브리드 폴리펩티드를 생성시킬 수 있다.
또 다른 구현예에서, 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기를 추가의 peg화 부위를 도입시키기 위해서 변경시킬 수 있다. 예를 들어 peg화에 민감한 하나 이상의 아미노산 잔기를 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 표준 합성 기법에 의해, 또는 재조합 기법의 경우에는 부위- 지향 돌연변이를 통해 폴리펩티드에 첨가하거나 치환시킬 수 있다(Zoller et al., Nucl. Acids Res. 10:6487(1987); Carter et al., Nucl. Acids Res. 13:4331(1986)).
핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 peg화를 또한 결합 부위를 조정하거나 또는 peg화의 정도에 영향을 미치도록 조작할 수도 있다. 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 가능한 peg화 부위들 중 단지 일부의 peg화만을 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, peg화 정도를 반응 조건에 의해, 예를 들어 폴리펩티드 대 PEG의 몰 비, 반응 지속 기간, 또는 반응을 수행하는 온도를 조절함으로써 조절할 수 있다. 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의한 peg화된 폴리펩티드의 정제 후에, 상기 peg화의 정도를 예를 들어 SDS-PAGE 분석에 의해 평가할 수 있다. 상기 peg화된 단백질을 PBS 완충액(pH 7.3) 중의 -20 ℃에서의 보관을 포함하여, 당해 분야에 개시된 임의의 보관 매질을 사용하여 보관할 수 있다.
이러한 접근 방법들을 결합시켜 상기 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에 따른 peg화 부위들의 수 및 배치를 조절할 수 있다. 관심의 특정 아미노산 잔기의 peg화를 상기 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드의 합성 도중에 화학적 보호 기법과 peg화 반응들을 결합시킴으로써 수행할 수 있다. 펩티드 합성 중의 상이한 지점들에서의 보호 또는 탈보호를 겸한 상이한 보호 그룹들의 사용은 peg화를 위한 임의의 아미노산 잔기(들)의 표적화를 허용할 것이다. 따라서, 상기 기법을 임의의 화학 그룹과 함께 사용하여 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴 리펩티드 내의 임의의 부분, 또는 특정한 아미노산 잔기를 선택적으로 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 부분 합성된 올리고펩티드를 첫 번째 보호 그룹으로 화학적으로 보호시켜, 그렇지 않으면 peg화에 민감할 수 있는 아미노산 잔기의 peg화를 방지할 수 있다. 이어서 상기 폴리펩티드의 합성을, 그렇지 않으면 peg화에 민감할 수 있는 아미노산 잔기를 또한 보호하는 두 번째 보호 그룹을 사용하여 완료시킬 수 있다. 상기 두 번째 보호 그룹은 상기 첫 번째 보호 그룹보다 더 불안정해야 하며, 따라서, 합성의 완료 시에, 상기 불안정한 보호 그룹을 선택적으로 제거하여, 현재 보호되지 않은 관심의 아미노산 잔기만을 peg화시킬 수 있다(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981).
하나의 비 제한적인 예에서, peg화에 민감한 T1387(Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)의 아미노산 잔기들 중 임의의 하나(예를 들어 리신 잔기)를 선택적으로 변경시킬 수 있다. 예를 들어, KLDK를 합성할 수 있으며, 리신 잔기의 ε-NH2 그룹을 탈보호시키고 peg화시킬 수 있다. 이어서 펩티드 합성을 완료시켜 peg화된 3 개의 리신 잔기들 중 단지 2 개만을 갖는 핵심 폴리펩티드를 수득할 것이다.
또 다른 비 제한적인 예에서, T1387의 가장 N-말단인 리신 잔기를, NEYELQKLDK를 합성하고 상기 리신 잔기의 ε-NH2 그룹을 덜 불안정한 보호 그룹으로 보호시킴으로써 변경시킬 수 있다. 단백질 합성의 완료 후에(이때 가장 N-말단 인 리신의 ε-NH2 그룹은 보다 불안정한 보호 그룹을 갖는다), 상기 N-말단 리신을 선택적으로 탈보호시키고 peg화시킨다. 당업자들에게는 상기와 같은 전략을 사용하여 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드 내의 임의의 표적 아미노산 잔기(들)를 선택적으로 변경시킬 수 있음은 자명할 것이다. 상기와 같은 보호 그룹과 그의 불안정성은 당해 분야, 예를 들어 문헌[Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981]에서 찾을 수 있다.
하나 이상의 추가적인 아미노산 서열을 또한 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에 공액 결합시킬 수 있다. 사용되는 아미노산 서열은 긴 반감기를 보이거나, 또는 융합 단백질과 관련하여 그렇게 할 수 있는 임의의 아미노산 서열일 수 있다. 하나의 구현예에서, 사용되는 단백질은 인간 기원의 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 단백질은 사람의 알부민이다. 그러나, 당업자들은 다른 단백질들, 예를 들어 면역글로불린을 본 원에 개시된 알부민에 대한 공액 결합 기법을 사용하여 사용할 수 있음을 인지한다. 예를 들어 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드를 면역글로불린 군의 일원 또는 면역글로불린의 단편들과 공액 결합시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드를 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합시킨다.
또 다른 구현예에서, 상기 폴리펩티드를 비-단백질성 폴리올 변경과 아미노산 서열 변경 모두의 부여에 의해, 예를 들어 PEG와 알부민 모두를 사용하는 변경에 의해 변경시킨다.
아미노산 서열을 상기 핵심, 인핸서 또는 하이브리드 폴리펩티드의 C-말단 또는 N-말단 단부에 결합시키거나, 또는 상기 폴리펩티드에 따른 측쇄로서 결합시킬 수 있다. 아미노산 서열을 폴리펩티드 합성 도중 또는 그 후에 상기 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드에 첨가할 수 있다. 한편으로, 재조합 아미노산 서열이 상기 핵심 및/또는 하이브리드 폴리펩티드에 결합되도록 하는 융합 단백질을 생산하는 구조물을 구상할 수 있다. 예를 들어, 알부민을 상기 핵심 폴리펩티드의 어느 한 단부에 융합시킬 수 있다. 이어서, 경우에 따라, 인핸서 펩티드 서열을 상기 핵심 폴리펩티드의 자유 단부 및/또는 상기 결합된 재조합 단백질의 단부에 놓을 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 아미노산 서열은 핵심과 인핸서 폴리펩티드 사이의 링커의 일부이거나, 또는 링커로서 작용할 수 있다.
아미노산 서열, 예를 들어 알부민과의 융합에 의한 단백질의 변경은 약물 효능, 안정성, 생물작용성 및 생체 내 반감기를 바람직하게 증가시킬 뿐만 아니라 제거 및 독성을 바람직하게 감소시키는 것으로 나타났다(Kratz et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 331:47-53(1998); Syed et al., Blood 89:3243-3252(1997); Makrides et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 277:534-42(1996); Breton et al., Eur. J. Biochem. 231:563-69(1995); Paige et al., Pharm. Res. 12:1883-88(1995)).
알부민은 다수의 변체들이 확인될 정도로 매우 다형성이다(Weitkamp et al., Ann. Hum. Genet. 37:219(1973)). 알부민 서열, 예를 들어 사람의 알부민 서열은 당업자들에게 널리 공지되어 있다(예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,876,969 호를 참조하시오). 상기와 같은 단백질 변경에 사용될 수 있 는 알부민 서열에는 예를 들어 전전구 형태, 완전한 길이 형태 또는 그의 단편들이 포함될 수 있다(예를 들어 문헌[Kratz et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 331:47-53(1998); Syed et al., Blood 89:3243-3252(1997); Makrides et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 277:534-42(1996); Breton et al., Eur. J. Biochem. 231:563-69(1995); Paige et al., Pharm. Res. 12:1883-88(1995)]을 참조하시오). 알부민 서열들을 화학 합성 또는 재조합 기법, 또는 이들의 조합을 통해 본 발명의 폴리펩티드에 첨가할 수 있다.
하나의 비 제한적인 예에서, 완전한 길이의 사람 알부민을 재조합 기법을 통해 T1387(Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)에 인-프레임 융합시킬 수 있다.
또 다른 비 제한적인 예에서, peg화된 T1387(Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)을 당해 분야에 공지된 기법, 예를 들어 문헌[Paige et al., Pharm. Res. 12:1883-88(1995)]의 기법을 사용하여 환원된 사람의 알부민(시그마 케미칼 사(St. Louis)로부터 입수할 수 있음)과 공액 결합시킬 수 있다.
상기 변경된 폴리펩티드를 표준 기법을 사용하여 생물학적 활성, 예를 들어 항바이러스 활성에 대해 시험할 수 있다. 더욱이, 예를 들어 상기 변경된 폴리펩티드의 약동학 또는 면역원 특성과 같은 특징들을 또한 통상적으로 분석할 수도 있다. 상기 변경된 폴리펩티드를 또한 상기 변경(들)으로 인한 생물학적 활성의 변화를 측정하기 위해서 생체 외 및 생체 내에서 시험할 수 있다.
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표 2 및 하기 섹션 11에 제공된 실시예에 나열된 펩티드들이 또한 본 발명의 범위 내에 있음은 물론이다. 상기 논의된 바와 같이, 아직 인핸서 펩티드 서열을 함유하지 않은(즉, 하이브리드 폴리펩티드를 나타내지 않는), 표 2 및 하기 제공된 실시예에 나타낸 펩티드들을 본 원에 제공된 인핸서 펩티드 서열 및 교시와 관련하여 사용하여 하이브리드 폴리펩티드를 생성시킬 수 있다. 더욱이, 표 2, 도 13A/B 및 하기 섹션 11에 제공된 실시예에 나타낸 핵심 폴리펩티드 및 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드를 본 원에 개시된 임의의 인핸서 펩티드 서열과 함께 사용하여 추가의 하이브리드 폴리펩티드(또한 본 발명의 범위 내에 포함시키 고자 한다)를 통상적으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 하기 섹션 11에 제공된 실시예에 나타낸 펩티드 DP397은 핵심 폴리펩티드를 나타내며, 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다. 또한, 상기 DP397 핵심 폴리펩티드에다가 본 원에 개시된 하나 이상의 인핸서 폴리펩티드 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드를 또한 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.
표 2 및 도 13A/B에 나열된 다수의 폴리펩티드들을 변경된, 예를 들어 차단된 아미노 및/또는 카복시 말단 또는 d-이성체성 아미노산(괄호 안의 잔기에 의해 표시함)과 함께 나타내지만, 표 2 및 도 13A/B에 나타낸 1 차 아미노산 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드도 또한 본 발명의 일부인 것으로 함을 주목해야 한다.
표 2, 도 13A/B 및 하기 섹션 11에 제공된 실시예에 나타낸 핵심 폴리펩티드 서열 자체뿐만 아니라 상기와 같은 핵심 폴리펩티드를 포함하는 하이브리드 폴리펩티드는 항바이러스 및/또는 항융합 활성을 나타내고/내거나 감긴 코일 펩티드 구조를 수반하는 세포 간 과정을 조절하는 능력을 나타낼 수 있다. 또한, 상기와 같은 펩티드를 또한 상기와 같은 활성을 갖는, 펩티드를 포함한 화합물의 동정을 위한 스크리닝 방법의 일부로서 이용할 수도 있다. 상기 핵심 폴리펩티드 서열들 중에는 예를 들어 개별적인 바이러스 단백질 서열로부터 유래된 것들이 있다. 또한 상기 핵심 폴리펩티드 서열들 중에는 하나 이상의 바이러스 단백질 서열로부터 유래된 것(예를 들어 HIV-1, HIV-2 및 SIV-유래된 핵심 폴리펩티드)이 있다.
또한, 상기와 같은 핵심 폴리펩티드는 인핸서 폴리펩티드 서열에 대해 상기 논의된 바와 같은 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 나타낼 수 있다. 상기 핵심 폴리펩티드(그 자체 또는 하이브리드 폴리펩티드의 일부로서)가 항바이러스 및/또는 항융합 활성을 나타내는 경우에, 상기와 같은 변경들은 바람직하게는 이들 활성을 제거하지 않는다.
아미노산 결실에 대해서, 생성된 핵심 폴리펩티드는 길이가 적어도 약 4 내지 6 개의 아미노산 잔기인 것이 바람직하다. 아미노산 삽입에 대해서, 바람직한 삽입은 약 50 개 이하의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 약 15 개 이하의 아미노산 잔기의 삽입이다. 핵심 폴리펩티드 삽입이 아미노- 및/또는 카복시-말단 삽입인 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 핵심 또는 하이브리드 폴리펩티드의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입들 중에는 특정의 핵심 폴리펩티드가 유도되는 내생 단백질 서열의 돌연변이체, 예를 들어 천연 돌연변이체에서 발견되는 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입에 상응하는 것들이 있다.
예를 들어, 핵심 폴리펩티드가 바이러스 단백질로부터 유래되고 상기 핵심 폴리펩티드(그 자체 또는 하이브리드 폴리펩티드의 일부로서)가 상기 바이러스 또는 또 다른 바이러스에 대해 항 바이러스 활성을 나타내는 경우에, 상기 바이러스의 변종(예를 들어 변이주)이 존재하거나, 또는 최종적으로는 원래의 내생 핵심 폴리펩티드 서열이 유도된 바이러스 균주에 대한 상기 펩티드의 항 바이러스 효과에 비해 상기 펩티드에 대해 어느 정도 수준의 내성을 나타낼 수 있다.
상기와 같은 내성 바이러스 균주에 대해 항 바이러스 활성을 나타내는 핵심 폴리펩티드를 생성시키기 위해서, 원래의 핵심 폴리펩티드에 변경을 도입시킬 수 있다. 특히, 상기 내성 바이러스의 분리물을 표준 기법을 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 단리시킬 수 있다. 상기 원래의 핵심 폴리펩티드에 상응하는 내성 바이러스 내의 서열의 측정을 또한 통상적으로 수행할 수 있으며 상기 원래의 핵심 폴리펩티드와 비교할 수 있다.
돌연변이체인 내성 균주로부터 수득된 상응하는 서열이 핵심 폴리펩티드의 서열과 상이한 경우에, 생성된 변경된 핵심 폴리펩티드가 상기 내성 바이러스에서 상응하는 영역과 동일한 서열을 갖도록 상기 핵심 폴리펩티드에 변경을 도입시킬 수 있다.
생성된 변경된 핵심 폴리펩티드는 그 자체 또는 하이브리드 폴리펩티드의 일부로서 원래의 핵심 폴리펩티드에 내성인 바이러스 균주에 대해 항 바이러스 성질을 나타낼 것이다. 따라서 상기와 같은 방법을 사용하여 다른 핵심 폴리펩티드의 항 바이러스 활성에 내성이거나 내성으로 된 바이러스 균주에 대해 항 바이러스 활성을 나타내는 핵심 폴리펩티드를 동정할 수 있다.
"모" 핵심 폴리펩티드에 내성인 바이러스 균주에 대해 항 바이러스 활성을 나타내는 변경된 핵심 폴리펩티드를 제조하는 상기와 같은 방법을 성공적으로 사용한 하나의 특정한 비 제한적인 예가 하기 섹션 11에 제공된 실시예에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, "모" 핵심 폴리펩티드에 내성인 바이러스 균주에 대해 항 바이러스 활성을 나타내는 상기와 같은 변경된 핵심 폴리펩티드는 상기 "모" 핵 심 폴리펩티드 중에 존재하는 N-글리코실화 또는 O-글리코실화 공통 서열이 생성된 변경된 핵심 폴리펩티드에서 제거되도록 상기 "모" 핵심 폴리펩티드를 변경시키는 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실이 도입된 것들이다.
예를 들어, N-글리코실화 부위에 대한 공통 서열은 -N-X-S/T이며, 이때 S/T는 세린이거나 쓰레오닌이고, X는 프롤린 또는 아스파르트산을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 상기와 같은 공통 서열을 나타내는 모 핵심 폴리펩티드를 상기 공통 서열이 변경된 핵심 폴리펩티드에서 제거되도록 아미노산 삽입, 치환 및/또는 결실을 통해 변경시킬 수 있다.
상기와 같은 아미노 및/또는 카복시-말단 삽입들 중에는 핵심 폴리펩티드가 유도된 내생 단백질 서열의 아미노 및/또는 카복시에 아미노산 서열을 포함하는 것들이 있다. 예를 들어 상기 핵심 폴리펩티드가 gp41 단백질로부터 유도되는 경우, 상기와 같은 삽입은 상기 gp41 핵심 폴리펩티드 서열에 인접한 gp41 아미노산 서열을 포함하는 아미노 및/또는 카복시-말단 삽입을 포함할 것이다. 상기와 같은 아미노 및/또는 카복시 말단 삽입은 전형적으로는 원래의 핵심 폴리펩티드의 아미노 및/또는 카복시에 대해 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 개의 아미노산 잔기의 범위일 수 있다.
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드는 더욱 또한 상기 폴리펩티드의 탐지를 용이하게 하는 추가적인 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 하이브리드 폴리펩티드를 직접 또는 간접적으로 표지할 수 있다. 펩티드 표지화 기법은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 여기에는 비 제한적으로 방사성, 형광 및 비색측 정 기법들이 포함된다. 간접적인 표지화 기법들이 또한 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 여기에는 비 제한적으로 비오틴/스트렙트아비딘 표지(biotin/streptavidin) 및 간접 항체 표지가 포함된다.
본 발명은 또한 펩티드 이외의 분자 유형들에의 인핸서 폴리펩티드 서열들의 결합에 관한 것이다. 예를 들어 상기 인핸서 펩티드 서열을 핵산 분자(예를 들어 DNA 또는 RNA) 또는 임의의 유형의 작은 유기 분자의 약동학적 특성을 향상시키기 위해서 상기 분자들에 결합시킬 수 있다.
5.2 펩티드의 합성
본 발명의 인핸서, 핵심 및 하이브리드 폴리펩티드를 당해 분야에 널리 공지된 기법들에 의해 합성하거나 제조할 수 있다. 예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman and Co., NY]을 참조하시오. 하이브리드 폴리펩티드를 통상적인 단계식 액상 또는 고상 합성, 단편 축합, Fmoc 또는 Boc 화학을 사용하여 제조할 수 있다(예를 들어 문헌[Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., 1997, CRC Press, Boca Raton Florida] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들; 문헌[Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton & Sheppard, Eds., 1989, IRL Press, Oxford, England] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들을 참조하시오). 마찬가지로 아미노 및/또는 카복시 말단 변경을 사용할 수 있다.
일반적으로, 이들 방법은 성장하는 펩티드 쇄에 하나 이상의 아미노산 또는 적합하게 보호된 아미노산의 연속적인 첨가를 포함할 수 있다. 통상적으로는, 첫 번째 아미노산의 아미노 또는 카르복실 그룹을 적합한 보호 그룹으로 보호한다. 이어서 상기 보호되거나 유도체화된 아미노산을 아미드 결합 형성에 적합한 조건 하에서 적합하게 보호된 상보적인(아미노 또는 카르복실) 그룹을 갖는 서열에 다음 아미노산을 가함으로써 불활성 고체 지지체 상에 결합시키거나 또는 용액 중에서 사용할 수 있다. 이어서 상기 보호 그룹을 상기 새로 첨가된 아미노산 잔기로부터 제거한 다음 다음의 아미노산(적합하게 보호된)을 가하는 등이다. 모든 목적하는 아미노산을 적합한 서열로 결합시킨 후에, 나머지 보호 그룹과 임의의 고체 지지체는 연속적으로 또는 동시에 제거하여 목적하는 최종 폴리펩티드를 수득할 수 있다. 상기 일반적인 과정을 간단히 변경시킴으로써, 하나 이상의 아미노산을, 예를 들어 보호된 트리펩티드를 적합하게 보호된 디펩티드에 (키랄 중심을 라셈화시키지 않는 조건 하에서) 커플링시켜 탈보호 후에 펜타펩티드를 형성시킴으로써 성장하는 쇄에 첨가하는 것도 가능하다.
전형적인 보호 그룹에는 T-부틸옥시카보닐(Boc), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-톨루엔설포닐(Tos); 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bzl); 비페닐이소프로필옥시-카복시카보닐, 사이클로헥실, 이소프로필, 아세틸, o-니트로페닐설포닐 등이 있으며, 이들 중에서 Boc와 Fmoc가 바람직하다.
전형적인 고체 지지체는 일반적으로 가교결합된 중합체성 물질이다. 여기에는 비 제한적으로 디비닐벤젠 가교결합된 스티렌 기재 중합체, 예를 들어 디비 닐벤젠-하이드록시메틸스티렌 공중합체, 디비닐벤젠-클로로메틸스티렌 공중합체 및 디비닐벤젠-벤즈히드릴아미노폴리스티렌 공중합체가 있다. 이러한 공중합체들은 말단 아미드 작용기를 펩티드 쇄에 직접 도입시키는 이점을 제공하며, 이때 상기 작용기는 상기 쇄가 지지체로부터 제거될 때 상기 쇄에 의해 유지된다.
L- 또는 D-아미노산을 함유하는 폴리펩티드를 이러한 방식으로 합성할 수 있다.
폴리펩티드 조성을 정량적인 아미노산 분석에 의해 확인할 수 있으며, 각 펩티드의 특정 서열을 서열 분석에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 인핸서, 핵심 및 하이브리드 폴리펩티드를 당해 분야에 공지된 기법, 예를 들어 표준 및 역상 고 성능 액체 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 전기영동, 친화성 크로마토그래피, 크기 배제, 침전 등에 의해 정제할 수 있다. 특정 폴리펩티드의 정제에 사용되는 실제 조건들은, 부분적으로, 합성 전략 및 총 전하, 소수성, 친수성, 용해도, 안정성 등에 따라 변할 것이며, 당업자들에게 자명할 것이다.
하이브리드, 인핸서 및 핵심 폴리펩티드를 또한 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 여기에서, 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 당업자들에게 널리 공지된 기법에 따라 합성 및/또는 클로닝 및 발현시킬 수 있다. 예를 들어 문헌[Sambrook, et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Press, NY]을 참조하시오.
당업자들에게 일반적으로 공지된 다양한 분자 생물학적 기법을 사용하여 관 심 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 수득할 수 있다. 예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 관심 단백질을 암호화하는 DNA 단편을 생성시킬 수 있다. 한편으로, 상기 DNA 단편을 상업적인 출처로부터 수득할 수도 있다.
관심 폴리펩티드를 암호화하는 DNA를 또한 상기 DNA를 대규모로 복제하는 다양한 숙주 벡터 시스템으로 재조합적으로 가공할 수 있다. 이러한 벡터들을 하이브리드 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 서열의 전사 및/또는 번역을 지시하는 필요 요소들을 함유하도록 구상할 수 있다.
사용될 수 있는 벡터들에는 비 제한적으로 재조합 박테리오파아지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA로부터 유래된 것들이 있다. 예를 들어, pcDNA3, pBR322, pUC19/18, pUC118, 119 및 M13 mp 계열의 벡터와 같은 플라스미드 벡터들을 사용할 수 있다. 박테리오파아지 벡터는 λgt10, λgt11, λgt18-23, λZAP/R 및 EMBL 계열의 박테리오파아지 벡터를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 코스미드 벡터에는 비 제한적으로 pJB8, pCV103, pCV107, pCV108, pTM, pMCS, pNNL, pHSG274, COS202, COS203, pWE15, pWE16 및 차로미드(charomid) 9 계열의 벡터가 포함된다.
한편으로, 비 제한적으로 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스 또는 소 유두종 바이러스 식물 바이러스, 예를 들어 담배 모자이크 바이러스 및 바쿨로바이러스(baculovirus)로부터 유래된 벡터를 포함한 재조합 바이러스 벡터를 가공할 수 있다.
생물학적 활성을 갖는 폴리펩티드를 발현시키기 위해서, 상기 단백질을 암호 화하는 뉴클레오티드 서열을 적합한 발현 벡터, 즉 삽입되는 암호화 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소들을 함유하는 벡터에 삽입할 수 있다. 당업자들에게 널리 공지된 방법들을 사용하여 적합한 전사/번역 조절 신호와 작동적으로 결합된 하이브리드 폴리펩티드 암호화 서열을 갖는 발현 벡터를 제작할 수 있다. 이러한 방법에는 생체 외 재조합 DNA 기법 및 합성 기법이 포함된다. 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 1992, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y.; 및 Ausubel et al., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates & Wiley Interscience, N.Y.](이들은 각각 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시된 기법들을 참조하시오.
관심의 하이브리드, 인핸서 및 핵심 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 다양한 상이한 프로모터/인핸서 요소와 작동적으로 결합시킬 수 있다. 상기 프로모터/인핸서 요소들을 치료량의 단백질의 발현을 위해서 최적화되도록 선택할 수 있다. 이들 벡터의 발현 요소들은 그들의 강도 및 특이성이 다양할 수 있다. 사용되는 숙주/벡터 시스템에 따라, 다수의 적합한 전사 및 번역 요소들 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 상기 프로모터는 관심 유전자와 자연적으로 결합되는 프로모터의 형태일 수 있다. 한편으로, 상기 DNA를 재조합체 또는 이종 프로모터, 즉 상기 유전자와 통상적으로 결합되지 않는 프로모터의 조절 하에서 배치시킬 수 있다. 예를 들어, 조직 특이적인 프로모터/인핸서 요소들을 사용하여 특정한 세포 유형에서 상기 전달된 DNA의 발현을 조절할 수 있다.
개시되고 사용될 수 있는 조직 특이성을 나타내는 전사 조절 영역의 예에는 이자 외분비세포에서 활성을 갖는 엘라스타제 I 유전자 조절 영역(Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:42S-51S); 췌장 베타 세포에서 활성을 갖는 인슐린 유전자 조절 영역(Hanahan, 1985, Nature 315:115-122); 림프양 세포에서 활성을 갖는 면역글로불린 유전자 조절 영역(Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adams et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444); 간에서 활성을 갖는 알부민 유전자 조절 영역(Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276); 간에서 활성을 갖는 알파-태아단백질 유전자 조절 영역(Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 235:53-58); 간에서 활성을 갖는 알파-1-항트립신 유전자 조절 영역(Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171); 골수종 세포에서 활성을 갖는 베타-글로빈 유전자 조절 영역(Magram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); 뇌의 핍지교세포에서 활성을 갖는 마이엘린 염기성 단백질 유전자 조절 영역(Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); 골격근에서 활성을 갖는 미오신 경 쇄-2 유전자 조절 영역(Shani, 1985, Nature 314:283-286); 및 시상하부에서 활성을 갖는 성선자극 방출 호르몬 유전자 조절 영역(Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378)이 포함된다. 포유동물 세포에서 증식하는 바이러스의 게놈으로부터 단리된 프로모터(예를 들어, 우두 바이러스 7.5K, SV40, HSV, 아데노바이러스 MLP, MMTV, LTR 및 CMV 프로모터)뿐만 아니라 재조합 DNA 또는 합성 기법에 의해 생산된 프로모터를 사용할 수 있다.
몇몇 경우에, 상기 프로모터 요소들은 구성 또는 유도가능 프로모터일 수 있으며, 관심 뉴클레오티드 서열의 고 수준 발현 또는 조절된 발현을 지시하는 적합한 조건 하에서 사용될 수 있다. 구성 프로모터 조절 하의 유전자 발현은 상기 유전자 발현을 유도하기 위해서 특정한 기질의 존재를 필요로 하지 않으며 세포 성장의 모든 조건 하에서 일어날 것이다. 대조적으로, 유도가능 프로모터에 의해 조절되는 유전자의 발현은 유도인자의 존재 또는 부재에 반응한다.
특정한 개시 신호들이 또한 삽입된 단백질 암호화 서열의 충분한 번역을 위해서 필요하다. 이러한 신호에는 ATG 개시 코돈과 인접 서열이 포함된다. 상기 개시 코돈과 인접 서열을 포함한 전체 암호화 서열을 적합한 발현 벡터에 삽입하는 경우, 추가의 번역 조절 신호는 필요하지 않을 수도 있다. 그러나, 단지 상기 암호화 서열의 일부만을 삽입하는 경우에는 ATG 개시 코돈을 포함한 외래 번역 조절 신호가 제공되어야 한다. 또한, 상기 개시 코돈은 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해서 상기 단백질 암호화 서열의 판독 프레임과 일치하여야 한다. 이러한 외래 번역 조절 서열 및 개시 코돈은 천연 및 합성으로 기원된 다양한 형태의 것일 수 있다. 발현 효율을 전사 약화 서열, 인핸서 서열 등의 함유에 의해 향상시킬 수도 있다.
5.3 본 발명의 인핸서 펩티드 서열, 핵심 폴리펩티드 및 하이브리드 폴리펩티드의 용도
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 인핸서 펩티드 서열을 사용하여, 임의의 핵심 폴리펩티드를 인핸서 펩티드 서열에 결합시켜 하이브리드 폴리펩티드를 형성시킴으로써 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있다. 관찰된 약동학적 특성의 향상은 핵심 폴리펩티드 단독의 약동학적 특성에 비례한다. 폴리펩티드와 같은 작용물질의 약동학적 특성을 측정하고 특성화하기 위한 표준 약동학 특성 변수 및 방법들이 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 이러한 방법의 비 제한적인 예들을 하기의 실시예에 제공한다.
본 발명의 인핸서 펩티드 서열을 또한 인핸서 펩티드 서열이 결합된 핵심 폴리펩티드의 생체 외 반감기를 증가시키는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 인핸서 펩티드 서열은 생성된 하이브리드 폴리펩티드가 세포 배양액, 조직 배양액 또는 환자의 샘플(예를 들어, 세포 샘플, 조직 생검 샘플, 또는 체액을 함유하는 다른 샘플)에 존재하는 경우 결합된 핵심 폴리펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 핵심 폴리펩티드 및 하이브리드 폴리펩티드를 또한 융합 사건의 조절(예를 들어, 감소, 억제, 분열, 안정화 또는 향상)을 위한 방법의 일부로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기와 같은 펩티드는 항융합 또는 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명의 펩티드는 또한 감긴 코일 펩티드 상호작용을 수반하는 세포 내 과정을 조절하는 능력을 나타낼 수 있다.
특정한 구현예에서, 항바이러스 활성을 나타내는 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드 및 핵심 폴리펩티드를 바이러스 감염을 감소시키기 위한 방법의 일부로서 사용할 수 있다. 이러한 항바이러스 방법을 예를 들어 인간 레트로바이러스, 특히 HIV(인간 면역결핍 바이러스), 예를 들어 HIV-1 및 HIV-2, 및 인간 T-림프구 바이러스(HTLV-I 및 HTLV-II), 및 비-인간 레트로바이러스, 예를 들어 소 백혈구증 바이러스, 고양이 육종 및 백혈병 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 육종 및 백혈병 바이러스, 및 양 진행성 폐렴 바이러스에 대해 사용할 수 있다.
본 발명의 항바이러스 방법을 또한 비 레트로바이러스성 바이러스, 예를 들어 비 제한적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 개홍역 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, B형 간염 바이러스 및 메이슨-화이자(Mason-Pfizer) 바이러스에 대해 사용할 수 있다.
상기 인용된 바이러스들은 외피로 둘러싸인 바이러스이다. 본 발명의 항바이러스 방법들을 또한 무-외피 바이러스, 예를 들어 비 제한적으로 피코르나바이러스(picornavirus), 예를 들어 소아마비 바이러스(polio virus), A형 간염 바이러스(hepatitis A virus), 장 바이러스(enterovirus), 에코 바이러스(echovirus), 및 콕사키 바이러스(coxsackie virus), 파포바 바이러스(papovavirus), 예를 들어 유두종 바이러스(papilloma virus), 파보 파이러스(parvovirus), 아데노바이러스(adenovirus) 및 레오바이러스(reovirus)에 대해 사용할 수 있다.
본 발명의 펩티드를 사용하는 방법을 통해 조절될 수 있는 다른 항융합 활성에는 비 제한적으로 세포 융합 및 정자-난 융합을 통한 신경전달물질 교환의 조절이 포함된다. 본 발명의 펩티드를 사용하는 방법을 통해 개선될 수 있는 감긴 코일 상호작용을 수반하는 세포 내 질환들 중에는 예를 들어 세균 독소를 수반하는 질환이 있다.
주어진 핵심 폴리펩티드 또는 하이브리드 폴리펩티드의 항융합 또는 항바이러스 활성을 생체 외에서 표준물을 통해 통상적으로 확인할 수 있으며, 항바이러스 활성에 대해 관심 바이러스에 대해 특이적이거나 또는 부분 특이적일 수 있는 동물 모델 분석이 당업자들에게 널리 공지되어 있다.
상기 개시는 주로 본 발명의 핵심 및 하이브리드 폴리펩티드의 항바이러스 및 항융합 관련 활성에 관한 것이다. 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 또한 핵심 폴리펩티드의 단독 투여 또는 단독 사용을 고려하는 임의의 방법의 일부로서 사용할 수 있다. 상기와 같은 방법의 일부로서의 하이브리드 폴리펩티드의 사용은 핵심 폴리펩티드의 약동학적 특성의 증가를 목적하는 경우에 특히 바람직하다. 예를 들어 인슐린을 특정 유형의 당뇨병에 대한 치료의 일부로서 사용한다. 따라서, 핵심 폴리펩티드로서 인슐린 또는 인슐린 단편을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드를 또한 인슐린을 사용하고/하거나 고려하는 당뇨병 형태의 증상들을 개선시키기 위한 방법의 일부로서 사용할 수 있다.
상기 치료 방법 이외에, 본 발명의 펩티드를 더욱 또한 질환, 예를 들어 비 제한적으로 융합 사건들, 감긴 코일 펩티드를 수반하는 세포 내 과정 및 세포-세포 및/또는 바이러스-세포 융합을 포함하는 바이러스 감염을 예방하기 위한 예후판정 방법의 일부로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 핵심 및 하이브리드 폴리펩티드를 바이러스 감염을 예방하는 예방학적 방법의 일부로서 사용할 수 있다.
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 더욱 또한 진단 방법의 일부로서 사용할 수 있다. 이러한 방법들은 생체 내 또는 생체 외 방법일 수 있다. 특정의 핵심 폴리펩티드를 사용할 수 있는 임의의 진단 방법을 또한 핵심 폴리펩티드 및 하이브리드 폴리펩티드의 탐지를 허용하는 변경 또는 1 차 아미노산 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 기법들은 핵심 폴리펩티드 단독에 비해 증가된 하이브리드 폴리펩티드의 반감기가 상기를 사용하는 진단 과정의 감도를 증가시킬 수 있다는 점에서 진단 방법에 대한 개선을 반영할 수 있다. 이러한 진단 기법들에는 비 제한적으로 영상 방법, 예를 들어 생체 내 영상 방법이 포함된다. 영상 방법의 비 제한적인 예에서, 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드에 결합하는 구조물을 상기 하이브리드 폴리펩티드에의 결합 및 상기 결합된 하이브리드 폴리펩티드의 영상화(직접적으로 또는 간접적으로)를 통해 탐지할 수 있다.
5.4 약학 제형, 용량 및 투여 방식
본 발명의 펩티드를 당해 분야에 널리 공지된 기법을 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는 약제들을 제형화하고 전신적으로 투여한다. 제형화 및 투여 기법들은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 가장 최신판, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 적합한 경로에는, 몇 가지만 언급하자면, 경구, 직장, 질, 폐(예를 들어 흡입에 의해), 피부통과, 점막통과 또는 장 투여; 비경구성 전달, 예를 들어 근육 내, 피하, 골수통과 주입뿐만 아니라 포막 내, 직접 심실 내, 정맥 내, 복강 내, 비 내 또는 안 내 주사가 있을 수 있다. 정맥 내 주사를 위해서, 본 발명의 약제를 몇 가지 언급하자면, 수성 용 액, 바람직하게는 행크 용액(Hank's solution), 링거액, 또는 생리 식염수와 같은 생리학적으로 혼화성인 완충액 중에서 제형화할 수 있다. 또한, 주입 펌프를 사용하여 본 발명의 펩티드를 전달할 수도 있다. 점막통과 투여를 위해서, 침투할 차단층에 적합한 침투제를 상기 제형에 사용한다. 이러한 침투제들은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명의 펩티드 또는 다른 억제제의 세포 내 투여가 바람직한 경우에, 당업자에게 널리 공지된 기법들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 약제들을 리포솜 또는 미소구로 캡슐화시킨 다음 상술한 바와 같이 투여할 수 있다. 리포솜은 수성 내부를 갖는 구형의 지질 이중층이다. 리포솜 형성 시 수성 용액 중에 존재하는 모든 분자들은 상기 수성 내부 안으로 편입된다. 상기 리포솜의 내용물들은 외부 미세환경으로부터 보호되며, 리포솜이 세포막과 융합되기 때문에 세포질 내로 효과적으로 전달된다. 또한, 그의 소수성으로 인해, 작은 분자들이 투여될 때 직접적인 세포 내 투여가 이루어질 수 있다.
세포 내로 투여되는 본 발명의 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 당업자들에게 널리 공지된 기법을 사용하여 관심 세포에서 발현시킬 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스, 우두 바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 소 유두종 바이러스와 같은 바이러스로부터 유래된 발현 벡터를 상기와 같은 뉴클레오티드 서열을 표적화된 세포 집단으로 전달하고 발현시키는데 사용할 수 있다. 상기와 같은 벡터 및 발현 구조물의 제작 방법은 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 및 Ausubel et al., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, NY]을 참조하시오.
투여되는 본 발명 펩티드의 유효 용량은 생물학적 반감기, 생체 이용률 및 독성과 같은 변수들을 다루는 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 과정에 따라 측정할 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 하이브리드 폴리펩티드의 유효 투여 범위를 당업자들에게 널리 공지된 통상적인 생체 외 및 생체 내 연구로부터의 데이터를 사용하여 당업자들에 의해서 측정한다. 예를 들어, T1249에 대해서 하기 섹션 7에 개시된 예시적인 분석과 같은 항바이러스 활성의 생체 외 세포 배양 분석은 당업자가 바이러스 감염성을 어느 정도 차단하는데 필요한 폴리펩티드의 펩티드의 평균 억제 농도(IC)(예를 들어, IC50, 50%; 또는 IC90, 90%)를 쉽게 측정할 수 있는 데이터를 제공할 것이다. 이어서 적합한 용량을 하나 이상의 통상적인 동물 모델로부터의 약동학 데이터, 예를 들어 T1249에 대해 하기 섹션 10에 개시된 예시적인 약동학 데이터를 사용하여 당업자에 의해 선택할 수 있으며, 따라서, 측정된 IC 값과 동일하거나 이를 초과하는 상기 펩티드의 최소 혈장 농도(Cmin)를 얻는다.
전형적인 폴리펩티드 용량은 체중 ㎏ 당 0.1 ㎍ 만큼 낮을 수 있고 체중 ㎏ 당 10 ㎎ 만큼 높을 수 있다. 보다 바람직하게는, 유효 용량 범위는 0.1 내지 100 ㎍/체중 ㎏이다. 본 발명의 펩티드에 대한 기타 전형적인 용량은 펩티드 1 내지 5 ㎎, 1 내지 10 ㎎, 1 내지 30 ㎎, 1 내지 50 ㎎, 1 내지 75 ㎎, 1 내지 100 ㎎, 1 내지 125 ㎎, 1 내지 150 ㎎, 1 내지 200 ㎎ 또는 1 내지 250 ㎎을 포함한다. 치료 유효량은 환자에서 증상을 개선시키거나 생존을 연장시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 상기와 같은 화합물의 독성 및 치료 효능을 예를 들어 LD50(집단의 50%까지의 치사량) 및 ED50(집단의 50%에 치료 효과적인 용량)을 측정하기 위해서 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 측정할 수 있다. 독성 효과와 치료 효과간의 용량 비가 치료 지수이며, 이를 LD50/ED50으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양액 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 인간에 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는데 사용할 수 있다. 상기와 같은 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 상기 용량은 사용되는 투여형 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해서, 치료 유효량을 초기에 세포 배양 분석으로부터 산정할 수 있다. 용량을 동물 모델에서 공식화하여 세포 배양액에서 측정되는 IC50(예를 들어, 시험 화합물 부재 하의 융합 사건의 정도에 비해 상기 사건의 최대 억제의 반, 예를 들어 바이러스 감염의 최대 억제의 반을 성취하는 시험 화합물의 농도)을 포함한 순환 혈장 농도 범위를 성취할 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 측정할 수 있다. 혈장 수준을 예를 들어 펩티드 수준을 측정할 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 임의의 생물학적 또는 면역학적 분석에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 단일 투여로, 간헐적, 주기적 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 폴리펩티드를 단일 투여, 예를 들어 단일 피하, 단일 정맥내 주입 또는 단일 섭취로 투여할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드를 또한 주기적 투여를 포함한 다수의 간헐적 투여로 투여할 수 있다. 예를 들어 몇몇 구현예들에서 본 발명의 폴리펩티드를 1 주일에 한번, 하루에 한번, 하루에 2 번(예를 들어 매 12 시간마다), 매 6 시간마다, 매 4 시간마다, 매 2 시간마다, 또는 매 시간 투여할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드를 또한 연속적으로, 예를 들어 연속적인 피하 또는 정맥내 주입 펍프에 의해 또는 상기 폴리펩티드를 환자가 연속적으로 흡수할 수 있게 하는 피하 또는 다른 이식에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 또한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여할 수도 있다. HIV 요법에는 바람직하지 않지만, 다른 유형의 요법(예를 들어 암 요법)을 위한 투여를 주기 요법(즉, 일정 기간 동안 첫 번째 화합물을 투여한 다음, 일정 기간 동안 두 번째 항바이러스 화합물을 투여하고, 상기 치료제들 중 하나에 대한 내성의 발생을 감소시키기 위해서 상기 연속적인 투여를 반복하는 요법)을 포함하여 동시에 또는 연속적으로 수행할 수 있다.
바이러스 감염, 예를 들어 레트로바이러스 감염의 경우에, 유효량의 하이브리드 폴리펩티드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 하나 이상, 바람직하게는 2 개 이상의 다른 항바이러스제와 함께 투여할 수 있다.
HIV 감염을 예로 들면, 상기와 같은 항바이러스제에는 비 제한적으로 DP-107(T21), DP-178(T20), HIV-1 또는 HIV-2로부터 유래된 표 2에 나타낸 임의의 다른 핵심 폴리펩티드, 핵심 폴리펩티드가 적어도 부분적으로 HIV-1 또는 HIV-2로부터 유래된 임의의 다른 하이브리드 폴리펩티드, 시토킨, 예를 들어 rIFNα, rIFNβ, rIFNγ;역전사 효소 억제제, 예를 들어 뉴클레오사이드 및 비-뉴클레오사이트 억제제, 예를 들어 AZT, 3TC, D4T, ddI, 아데포비어, 아배카비어 및 다른 디데옥시뉴클레오사이드 또는 디데옥시플루오로뉴클레오사이드, 또는 델아비리딘 메실레이트, 네비라핀, 에파비렌즈; 바이러스 mRNA 캡핑 억제제, 예를 들어 리바비린; HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 리토나비어; 넬피나비어 메실레이트, 암프레나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 인디나비어 또는 ABT378, ABT538 또는 MK639; 항-HIV 활성을 갖는 지질-결합 분자로서 암포테리신 B; 및 당단백질 가공 억제제로서 카스타노스퍼민을 들 수 있다.
본 발명의 하이브리드 및/또는 핵심 폴리펩티드를 또한 질병의 예방에 예방학적으로 사용할 수 있다. 하이브리드 및/또는 핵심 폴리펩티드는 질병을 예방하는데 직접적으로 작용하거나, 또는 한편으로 백신으로서 사용될 수 있으며, 여기에서 숙주는 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드에 대해 항체를 발생시키고, 이는 예를 들어 바이러스, 세균 및 기생충 감염의 억제를 포함한 병원 미생물을 중화시키는 작용을 한다.
상술한 상기와 같은 모든 치료를 위해서, 정확한 제형화, 투여 경로 및 용량을 환자의 상태를 고려하여 주치의가 선택할 수 있다(예를 들어 문헌[Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1]을 참조하시오).
주치의는 독성 또는 기관 장애로 인해 투여를 종지, 중단 또는 조절하는 방법 및 시기를 알 것임에 주목해야 한다. 환원하면, 주치의는 또한 임상적 반응이 적합하지 않은 경우(독성을 배제하고) 보다 높은 수준으로 치료를 조절하는 것을 알 것이다. 관심의 발암성 질환의 관리에서 투여되는 용량의 크기는 치료되는 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 상기 용량 및 추정상 투여 회수도 또한 개인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 논의된 것에 필적하는 프로그램을 수의학에도 사용할 수 있다.
본 발명의 실시를 위해 본 원에 개시된 화합물을 전신적 투여에 적합한 용량으로 제형화하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다. 담체 및 적합한 제조 관행을 적합하게 선택하여, 본 발명의 조성물, 특히 용액으로서 제형화된 조성물을 비 경구, 예를 들어 피하 주사, 정맥 내 주사, 피하 주입 또는 정맥내 주입, 예를 들어 펌프에 의해 투여할 수 있다. 상기 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 용량으로 쉽게 제형화할 수 있다. 상기와 같은 담체는 본 발명의 화합물을 치료하려는 환자가 경구 섭취하도록 정제, 환제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되게 할 수 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 약학 조성물은 유효 성분들이 의도하는 목적을 성취하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 상기 유효량의 결정은 특히 본 원에 제공된 상세한 설명에 비추어 당업자들의 능력 내에 있다.
이들 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에, 상기 유효 성분의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여용으로 제형화되는 제제는 정제, 당의정, 캡슐 또는 용액의 형태일 수 있다. 펩티드의 경구 투여를 위해서, 예를 들어 당업자들에게 널리 공지된 에미스피어 테크놀로지스(Emisphere Technologies)에 의해 사용되는 것과 같은 기법을 통상적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 분무 건조, 유화, 캡슐화, 포착화 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다.
비 경구 투여용 약학 제형에는 수용성 형태의 유효 화합물의 수용액이 포함된다. 또한, 유효 화합물의 유화액 및 현탁액을 적합한 유성의 주사 혼합물로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 리포솜 또는 지질 또는 친지성 유화액의 제조에 대해 당해 분야에 공지된 다른 물질들이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 적합한 안정제 또는 작용제를 함유할 수도 있다.
경구용 약학 제제를 유효 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 상기 과립 혼합물을 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 가공하여 정제 또는 당의정 핵심을 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 당과 같은 충전제, 예를 들어 락토오즈, 슈크로즈, 트레할로즈, 만니톨 또는 솔비톨; 셀룰로즈 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨을 첨가할 수도 있다.
적합하게 코팅된 당의정 핵심을 제공한다. 이를 위해서, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 옻 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 및 안료를 유효 화합물 용량의 상이한 조합들을 식별하거나 특성화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수도 있다.
경구로 사용할 수 있는 약학 제제에는 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐이 포함된다. 상기 푸시 핏 캡슐은 유효 성분을 락토오즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 유효 화합물을 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에 틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제를 첨가할 수도 있다.
숙주 면역 반응의 향상을 목적하는 경우에, 상기 하이브리드 폴리펩티드를 면역 반응의 향상을 위해서 적합한 보조제와 함께 제형화할 수 있다. 적합한 보조제에는 비 제한적으로 수산화 알루미늄과 같은 미네랄 젤; 리소레시틴, 플루론산 폴리올, 폴리음이온과 같은 표면 활성 물질; 다른 펩티드; 오일 유화액; 및 잠재적으로유용한 보조제, 예를 들어 BCG 및 코리네박테리움 파르븀이 포함될 수 있다. 본 원에 개시된 백신 제형을 도입시키는데 다수의 방법들을 사용할 수 있다. 이러한 방법에는 비 제한적으로 경구, 피 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하 및 비 내 경로가 포함된다.
6. 인핸서 펩티드 서열을 포함하는 공통 아미노산 서열의 동정
레트로바이러스 gp41 단백질은 상기 단백질의 C-말단 영역에 배치된 α-나선 영역과 상기 단백질의 N-말단 영역에 배치된 류신 지퍼(leucin zipper) 영역이라 칭하는 구조 영역들을 함유한다. 현재 공개된 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 모든 단리 서열로부터의 gp41의 gp41 내에 함유된 인핸서 펩티드 서열 영역들의 정렬(도 2A 및 2B)로 도 1에 나타낸 공통 아미노산 서열을 동정하였다.
하기 제공된 실시예들에 상세히 개시되는 바와 같이, 상기와 같은 서열은 다양한 상이한 핵심 폴리펩티드에 대한 상기 펩티드 서열의 결합이 생성된 하이브리 드 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시킨다는 점에서 인핸서 펩티드 서열을 나타낸다.
7. HIV-1 감염의 효능 있는 억제제로서 작용하는 하이브리드 폴리펩티드
도 13A/B에 나타낸 T1249는 HIV 핵심 폴리펩티드에 결합된 인핸서 펩티드 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드이다. 하기에 예시되는 바와 같이, 상기 T1249 하이브리드 폴리펩티드는 HIV-1, HIV-2 및 SIV 분리물에 대해 향상된 약동학적 특성과 효능 있는 생체 외 활성을 나타내며, 생체 외의 HuPBMC 감염성 분석에서뿐만 아니라 생체 내 HIV-1 감염의 HuPBMC SCID 마우스 모델에서 HIV-1 임상 분리물에 대해 향상된 활성을 나타낸다. 하기 개시되는 생물학적 분석에서, 상기 T1249의 활성을 효능 있는 항-바이러스 T20 폴리펩티드와 비교한다. DP-178이라고도 공지된 상기 T20 폴리펩티드는 HIV-1 gp41 단백질 서열로부터 유도되며, 미국 특허 제 5,464,933 호에 개시되고 청구되어 있다.
7.1 물질과 방법
7.1.1 펩티드 합성 및 정제
펩티드를 패스트 목(Fast Moc) 화학을 사용하여 합성하였다. 일반적으로는, 달리 나타내지 않는한, 상기 펩티드는 아미드화된 카르복실 말단과 아세틸화된 아미노 말단을 함유하였다. 정제는 역상 HPLC에 의해 수행하였다.
T1249(Ac-WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF-NH2)는 전적으로 천연 아미노산 39 개로 구성된 아미노산 펩티드(MW=5036.7)이며, 아미노 말단이 아세틸 그룹에 의해 차단되고 카복시 말단은 아미도 그룹에 의해 차단되어 안정성이 향상된다. T1387은 인핸서 펩티드 서열이 결여된 23 개 아미노산 펩티드(Ac-TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK-NH2)이다. 따라서, T1387은 상기 T1249의 하이브리드 폴리펩티드의 핵심 폴리펩티드를 나타낸다. T1387은 그의 아미노 및 카복시 말단이 T1249와 동일한 방식으로 차단된다.
특히, T1249를 표준 고상 합성 기법을 사용하여 합성하였다. HPLC 추적에서 주 피이크(principal peak)의 확인으로 질량 분광학에 의해 T1249임을 확인하였다.
T1249를 C18, 10 μ, 120 Å 지지체로 충전된 6-in 컬럼 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제하였다.
7.1.2 바이러스
HIV-1LAI 바이러스(Popovic, M. et al., 1984, Science 224:497-508)를 10% 송아지 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640에서 배양된 CEM 세포에서 증식시켰다. 감염된 CEM 세포의 상등액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시키고 감염 역가를 바이러스 복제를 유지하는 AA5 세포 주를 사용하여 미세감염성 분석(microinfectivity assay)으로 평가하였다. 이를 위해서, 계대희석된 바이러스 20 ㎕를 96-웰 미세적정 플레이트에서 6x105/㎖의 농도로 CEM 세포 20 ㎕에 가하였다. 각각의 바이러스 희석액을 3 중으로 시험하였다. 세포를 이틀마다 새로운 배지를 첨가하여 7 일간 배양하였다. 감염 후 7 일 째에, 상등액 샘플을 상기 상등액으로 방출되는 역 전사효소 활성에 의해 입증되는 바이러스 복제에 대해 시험하였다. TCID50을 리이드와 뮤엔치 식(Reed and Muench formula, Reed, L.J. et al., 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497)에 따라 계산하였다.
7.1.3 세포 융합 분석
대략 7x104 몰트(Molt)-4의 세포를 이전에 개시된 바와 같이(Matthews, T.J. et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5424-5428) 96-웰 조직 배양 플레이트 중의 최종 부피 100 ㎕의 배양 배지(1% L-글루타민과 1% Pen-Strep이 보충된 10% 열 불활성화된 FBS 함유 RPMI 1640)에서 HIV-1LA1 바이러스로 만성적으로 감염시킨 1x104 CEM 세포와 함께 배양하였다. 펩티드 억제제를 10 ㎕의 부피로 가하고, 세포 혼합물을 37 ℃, 5% CO2 중에서 24 시간 동안 배양하였다. 이 때에, 다핵 거대세포(세포융합, 5 개 세포 너비 이상)의 수를 단일 시야에서 전체가 잘 보이게 하는 10배 및 40배 확대로 현미경 검사에 의해 세었다. 처리된 세포를 감염된 비 처리된 대조군과 비교하였으며, 결과를 감염된 대조군의 억제 퍼센트로서 나타내었다.
7.1.4 MAGI-CCR-5 감염성 분석
대략 1x106 Magi-CCR-5 세포(NIH AIDS 연구 및 참고 시약 프로그램, Division of AIDS, NIAID를 통해 수득함; Chackerian, B. et al, 1997, J. Virol. 71:3932-3939)를 48-웰 조직 배양 플레이트에 시이딩(seeding)하고(10% 열 불활성 화된 FBS, 1% L-글루타민, 1% Pen/Strep, 하이그로마이신 B, 제네티신 및 퓨로마이신이 보충된 DMEM으로 이루어진 선택성 생육 배지, 부피 300 ㎕/웰 중의 대략 2x104 세포/웰), 37 ℃, 5% CO2 중에서 밤새 부착시켰다. 세포 융합률은 다음날까지 대략 30%이었다. 시이딩 배지를 제거하고 희석된 펩티드 억제제를 50 ㎕/웰(비 처리된 대조군 만의 배지)의 부피로 가한 다음, 희석된 바이러스(100 내지 200 pfu/웰의 목적하는 투입 바이러스 역가) 100 ㎕/웰을 가하였다. 최종적으로, 선택성 생육 배지 250 ㎕를 각 웰에 가하고 상기 플레이트를 37 ℃, 5% CO2 중에서 2 일간 배양하였다. MAGI-CCR 세포를 NIAID에서 제공한 프로토콜에 따라 고정 및 염색하였다. 간단히, 배지를 상기 플레이트로부터 제거하고, 고정액 500 ㎕를 각 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 5 분간 고정시켰다. 고정액을 제거하고, 각 웰을 DPBS로 2 회 세척하고, 염색액 200 ㎕를 각 웰에 가하였다. 이어서 상기 플레이트를 37 ℃, 5% CO2 중에서 50 분간 배양하고, 염색액을 제거하고, 각 웰을 DPBS로 2 회 세척하였다. 상기 플레이트를 공기 건조시킨 후에 청색 세포 수를 현미경에 의해 전체 웰에 대해서 낱낱이 세었다. 처리된 웰을 감염된, 비 처리된 대조군과 비교하였으며, 결과를 감염된 대조군의 억제 퍼센트로서 나타내었다.
7.1.5 역전사효소 분석
미세-역전사효소(RT) 분석을 문헌[Goff, S. et al., 1981, J. Virol. 38:239-248; 및 Willey, R. et al., 1988, J. Virol. 62:139-147]에 따라 적용하였 다. 바이러스/세포 배양액의 상등액으로 1% 트리톤-X100을 제조한 후 각 상등액/트리톤 X-100 샘플 10 ㎕를 96-웰 U-바닥 미세적정 플레이트에서 RT 칵테일(75 mM KCl, 2 mM 클리브랜드 시약, 5 mM MgCl2, 폴리 A 5 ㎍/㎖, 올리고 dT 0.25 단위/㎖, 0.05% NP40, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.8, 0.5 μM 비-방사성 dTTP 및 32P-dTTP 10 cCi/㎖) 50 ㎕에 가하고 37 ℃에서 90 분간 배양하였다. 배양 후에, 각 웰의 반응 혼합물 40 ㎕를 부분 진공 하에서 눈금을 매긴 96-웰 필터-매트(Wallac 목록번호 #1450-423)와 2x SSC 완충액(0.3 M NaCl 및 0.003 M 시트르산 나트륨)으로 포화시킨 필터 배면을 갖는 쉴라이허와 슈엘(Schleicher and Schuell, S+S) 도트 블럿 장치로 옮겼다. 각 웰을 완전 진공을 사용하여 2x SSC 200 ㎕ 이상으로 4 회 세척하였다. 분기관을 해체시키고 눈금을 매긴 여과지를 제거하여 2x SSC로 3 회 세척하였다. 최종적으로, 상기 필터 멤브레인을 흡수지 상에서 배수시키고, 공기 건조시킨 후, 열 밀봉성 주머니에 밀봉시켰다. 샘플을 포스포스크린 카세트에 넣고 지워진(8 분 이상) 포스포스크린을 그 위에 얹은 후 닫았다. 노출을 16 시간 동안 하였다. 포스포영상(Molecular Dynamics Phosphoimager) 블럿으로부터 회수한 부피 기록 포맷에서 생성된 픽셀 지수 값(PIV)을 사용하여 비 처리된 감염된 대조군과 비교시 모든 용량의 억제제(들)에 대해 영향을 받거나 억제된 분획(Fa)을 측정하였다(백그라운드 보정되었으며, ImageQuant 부피 기록으로 분석하였음).
7.1.6 인간 PBMC 감염성/중화 분석
원형 분석은 인터스테이트 블러드 뱅크(Interstate Blood Bank)로부터 수득한, OKT3(0.5 ㎍/㎖)와 CD28 항체(0.1 ㎍/㎖)의 배합물로 2 내지 3일간 활성화시킨 세포 주(이때 1 차 분리물 분석은 PBMC를 사용한다)를 사용하였다. 표적 세포를 림프구 분리 배지(LSM) 상에 묶어 세척하고 동결시켰다. 세포를 필요에 따라 해동시키고 상기 나타낸 바와 같이 분석 전에 최소 2 내지 3 일 활성화시켰다. 상기 96-웰 포맷 분석에서, 세포는 5% IL-2 배지 중에 2x106/㎖의 농도 및 최종 부피 100 ㎕이었다. 펩티드 모액을 DPBS(1 ㎎/㎖) 중에서 제조하였다. 펩티드 희석을 20% FBS RPMI 1640/5% IL-2 완전 배지 중에서 수행하였다.
7.1.7 HIV-1 감염의 생체 내 HU-PBMC SCID 모델
암컷 SCID 마우스(5 내지 7 주된 것)에게 5 내지 10x107 개의 성인 인간 PBMC를 복강내 주입하였다. 재 조성 후 2 주 째에, 마우스를 103 TCID50 HIV-1 9320(AZT-감수성 분리물 A018)로 0 일 째에 IP 감염시켰다. 펩티드에 의한 처리를 IP로 -1 일째에 복강 내로 시작하여 6 일간 계속하였다. 혈구, 비장세포, 림프절 및 복막 세포의 감염 정도를 동물의 방혈 및 조직 수확(7 일째, 최종 약물 처리에 이어 대략 12 내지 18 시간)에 이어서 연속해서 3 주간 매주 인간 PBMC 모세포와의 정량적인 공동-배양에 의해 분석하였다. 공동 배양 상등액을 바이러스 감염의 척도로서 HIV-1 p24 항원 생산에 대해 평가하였다(Immunotek Coulter 키트와 프로토콜).
7.1.8 래트 약동학 연구
찰스 리버 레보라토리즈로부터 수득한 250 내지 300 g의 수컷 CD 래트의 이중 경부 카테터(catheter)를 사용하였다. 펩티드를 펩티드 용액(대략 3.75 ㎎/㎖) 200 ㎕의 부피로 하나의 경부 카테터에 주입하였으며, 투여 용액 농도를 에델호크 방법(Edelhoch, 1967, Biochemistry 6:1948-1954)을 사용하여 측정하고 각 동물이 2.5 ㎎/㎏의 용량을 받도록 동물 체중을 기준으로 조절하였다. 대략 250 내지 300 ㎕의 혈액을 예정된 시간 간격(0, 15, 30 분 및 1, 2, 4, 6 및 8 시간)으로 회수하여 EDTA 카피젝트(capiject) 관에 가하였다. 혈장을 원심 분리 시 펠릿화된 세포로부터 회수하고 동결시키거나 또는 형광 HPLC 분석을 위해 바로 처리하였다.
7.1.9 혈장 샘플의 형광 HPLC 분석
샘플 혈장 100 ㎕를 침전 완충액(아세토니트릴, 1.0% TFA, 세제) 900 ㎕에 가하여 대부분의 혈장 단백질을 침전시켰다. 10,000 rpm에서 10 분간 원심분리시킨 다음 상등액 400 ㎕를 회수하고 HPLC 등급수 600 ㎕에 가하였다. 40% 침전 완충액과 60% HPLC 물로 구성된 희석 완충액으로 각 샘플 중에 존재하는 펩티드 농도에 따라 계대희석을 하였다. 샘플 희석 이외에, 투여 용액의 계대희석을 완충액뿐만 아니라 혈장으로도 수행하였으며 이를 사용하여 기지의 펩티드 농도에 대한 피이크 면적에 관한 표준 곡선을 생성시켰다. 이어서 상기 곡선을 사용하여, 수행된 모든 희석률과 컬럼에 주입된 양을 고려하여 혈장 중의 펩티드 농도를 계산하였다.
7.1.10 XTT 프로토콜
펩티드의 세포독성/세포정체 효과를 측정하기 위해서, XTT 분석(Weislow, O.S. et al., 1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586)을 선택성 지수(SI)를 확립하기 위해서 가변 농도의 펩티드의 존재 하에서 수행하였다. TC50을 일련의 희석된 펩티드의 존재 및 부재 하에서 세포를 배양한 다음 XTT를 가하여 상기 분석으로 측정하였다. 세포의 생존/대사에서, XTT를 가용성 갈색 염료인 XTT-포르마잔으로 환원시킨다. 흡수성을 판독하고 펩티드 존재 및 부재 하의 판독치들을 비교하여 카버(Karber) 방법을 사용하여 TC50을 측정하였다(예를 들어 문헌[Lennette, E.H. et al., eds., 1969, "Diagnostic Procedures for Viral and Rickettsial Infections", American Public Health Association, Inc., fourth ed., pp. 47-52]을 참조하시오). 몰트 4, CEM(80,000 세포/웰) 및 상기 두 세포 유형(각각 70,000 및 10,000)의 배합물을 도말하고 일련의 희석된 펩티드와 총 부피 100 ㎕로 24 시간 동안 배양하였다. 배양 후에, XTT 작용 모액(XTT 1 ㎎/㎖, 5% DMSO 함유 완전 배지 중의 PMS 250 μM)을 각 웰에 가하고 플레이트를 37 ℃에서 배양하였다. 발색을 판독하고 결과를 사용하여 비 처리된 대조용 웰의 퍼센트로서 펩티드 함유 웰로부터 생성된 값들을 나타내었다.
7.2 결과
7.2.1 항바이러스 활성-융합 분석
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 감염되지 않은 몰트-4 세포와 혼합된 만성적 으로 감염된 CEM 세포를 사용하여 수행된 바이러스 매개된 세포-세포 융합 분석을 통하여 T1249를 T20과 직접 비교하였다. IIIb, MN 및 RF와 같은 실험실 분리물에 대한 T1249 융합 억제를 T20과 비교하고, 이는 T20에 대해 대략 2.5 내지 5 배의 개선을 보인다. T1249는 또한 AZT 내성 분리물(G691-2), 전-AZT 처리 분리물(G762-3) 및 9320(HuPBMC-SCID 연구에서 사용된 분리물)을 포함한 다수의 세포융합 유발 임상 분리물에 대해 T20보다 더 활성이 있었다(3 내지 28 배 개선). 가장 현저하게는, T1249는 HIV-2 NIHZ에 대해서 T20보다 800 배 이상 효능이 있었다.
Figure 112002000603780-pct00037
7.2.2 항바이러스 활성-Magi-CCR-5 감염성 분석
Magi-CCR-5 감염성 분석으로 세포융합 및 비-세포융합 유발 바이러스 분리물의 직접적인 비교뿐만 아니라 실험실 및 임상 분리물들간의 비교를 수행한다. 상기 분석은 또한 p24 항원 또는 역전사효소 생산과 같은 통상적으로 사용되는 감 염성의 간접 측정과 상반되게, 바이러스 감염(LTR 구동 베타-갈락토시다제 생산을 수행하는, 감염에 따른 TAT 발현)의 직접적인 측정이다. Magi-CCR-5 감염성 분석(하기 표 4 참조)은 T1249가 EC50과 Vn/Vo=0.1 억제 계산치 모두로 보아, 모든 시험된 분리물에 대해서 T20보다 일관되게 보다 효과적임을 보여주고 있다. T1249는 T20에 대해 최소의 감수성 분리물들 중 하나인 임상 분리물 HIV-1 301714에 대해 상당한 효능의 개선(>25 배)을 보인다. 또한, T1249는 SIV 분리물 B670에 대해 T20보다 100 배 이상 더 효능이 있다. 이러한 데이터는 융합 데이터와 함께 T1249가 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 효능 있는 펩티드 억제제임을 시사한다.
Figure 112002000603780-pct00038
7.2.3 항바이러스 활성-HuPBMC 감염성 분석
T1249를 HuPBMC 감염성 분석(하기 표 5)에서 T20과 직접 비교하였으며, 이는 생체 내에서 바이러스 억제에 필요한 혈장 약물 농도를 예견하기 위한 생체 외 시스템의 승인된 대용물을 나타낸다. 이러한 비교로 T1249가 지금까지 시험된 모든 HIV-1 분리물에 대해 보다 효능 있음이 밝혀졌으며, 이때 모든 Vn/Vo=0.1(1 로그까지 바이러스 역가를 감소시키는데 필요한 용량) 값은 ㎍ 이하의 농도로 감소된다. T20에 대해 최소로 감수성인 다수의 임상 분리물들은 T1249에 대해 10 배 이상의 감수성을 나타내었다. 감염의 HuPBMC SCID 마우스 모델에 사용된 분리물인 HIV-1 9320은 T1249에 대해서보다 T20에 대해서 46 배 적은 감수성을 나타내는 것은 주목할 만하며, 이는 생체 내 결과와 매우 밀접한 관계가 있음을 가리킨다.
Figure 112002000603780-pct00039
7.2.4 항바이러스 활성-T20 내성 실험실 분리물
감염되지 않은 몰트-4 세포와 혼합된 만성적으로 감염된 CEM 세포를 사용하여 수행된 바이러스 매개된 세포-세포 융합 분석을 통하여 T1249를 T20과 직접 비교하였다(하기 표 6). T1249는 T20 내성 분리물에 대해 T20보다 거의 200 배 이상 효능이 있었다.
Figure 112002000603780-pct00040
Magi-CCR-5 분석(하기 표 7 참조)에서, T1249는 pNL4-3 SM 및 pNL4-3 STM과 같은 T20-내성 분리물(Rimsky, L. and Matthews, T., 1998, J. Virol. 72:986-993)에 대해 T20보다 50,000 배 이상 더 효능이 있다.
Figure 112002000603780-pct00041
T1249를 내성 분리물에 대한 효능의 차이를 평가하는 HuPBMC 감염성 분석에서 T20과 직접 비교하였다(하기 표 8 참조). T1249는 내성 분리물 pNL4-3 SM에 대해 T20보다 250 배 이상 효능이 있다.
Figure 112002000603780-pct00042
7.2.5 항바이러스 활성-생체 내 SCID-HuPBMC 모델
T1249의 생체 내 항바이러스 활성을 HIV-1 9320 감염의 HuPBMC-SCID 마우스 모델에서 T20 활성과 직접 비교하였다(도 3). HuPBMC로 재 조성 후 2 주 째에, 마우스에게 PBMC(AZT-감수성 분리물 A018)에 통과시킨 103 TCID50 HIV-1 9320으로 0 일째에 IP 감염시켰다. 펩티드에 의한 처리는 -1 일째에 시작하여 8 일간 매일 총 용량 67 ㎎/㎏(T20), 20 ㎎/㎏(T1249), 6.7 ㎎/㎏(T1249), 2.0 ㎎/㎏f(T1249) 및 0.67 ㎎/㎏(T1249)으로 IP로 수행하였다. 혈구, 비장세포, 림프절 및 복막 세포의 감염 정도를 동물 방혈 및 조직 수확(7 일째, 최종 약물 처리에 이어 대략 12 내지 18 시간)에 이어서 연속적으로 3 주간 매주 인간 PBMC 모세포와의 정량적인 공동 배양에 의해 분석하였다. 공동 배양 상등액을 바이러스 감염의 척도로서 HIV-1 p24 항원 생산에 대해 평가하였다. 감염성 바이러스는 T20 처리된 동 물의 혈액 또는 림프 조직에서는 검출되지 않았지만, 복막 세척물 및 비장 시료에서는 바이러스가 검출되었다. 모든 구획들은 6.7 ㎎/㎏의 T1249 용량에서 감염성 바이러스에 대해 음성이었으며, 이는 T20 처리보다 10 배 이상이 개선되었음을 가리킨다. 2.0 ㎎/㎏의 T1249 용량에서, 림프와 비장 모두는 감염성 바이러스가 전혀 검출되지 않았으며, 감염된 대조군에 비해 복막 세척물에서 바이러스 역가는 2 log10 감소되었고, 혈액에서는 1 log10 감소되었다. T1249의 최저 용량인 0.67 ㎎/㎏에서는 복막 세척물과 혈액이 감염된 대조군과 동등하였으나; 림프와 비장 조직 모두에서는 감염성 바이러스 역가가 1 log10 이상 떨어진 것으로 관찰되었다. 결국, 상기 결과는 T1249가 이러한 조건 하에 생체 내에서 HIV-1 9320에 대해 30 내지 100 배 이상 효능 있음을 가리킨다.
7.2.6 약동학 연구-래트
캐뉼러를 꽂은 래트를 T1249의 약동학 프로파일을 추가로 규정하는데 사용하였다. 250 내지 300 g의 수컷 CD 래트에게 T1249 및 T20을 경부 카테터를 통해 IV 투여하였다(도 4A 내지 5). 생성된 혈장 샘플을 형광 HPLC를 사용하여 평가하여 추출된 혈장 중의 펩티드의 양을 산정하였다. T1249의 베타 상 반감기 및 총 AUC는 T20보다 거의 3 배 이상 컸다(도 5).
7.2.7 세포독성
생체 외에서는 도 6에서 입증된 바와 같이 T1249 세포독성에 대한 명백한 증거가 관찰되지 않았다.
또한, T1249는 경부 카테터를 통해 IV로 제공된(2 내지 3 분에 걸쳐 0.3 ㎖) 167 ㎎/㎏(시험된 최고 용량)에서 실제로 급독성(24 시간 이내 사망)은 아니었다.
7.2.8 gp41 구조물 M41△178에 대한 직접 결합
T1249를 125I로 방사성표지하고 최대 특이 활성으로 HPLC 정제하였다. T20을 동일한 방식으로 요오드처리하였다. 미세적정 플레이트 상에 0.5 ㎎/㎕로 고정화시킨 M41△178(T20 아미노산 서열이 결여된 단부 절단된 gp41 외부 도메인 융합 단백질)의 포화 결합을 도 7에 나타낸다. 비 특이적인 결합을 1 μM의 표지되지 않은 펩티드 존재 하의 방사성리간드의 결합으로서 정의하였다. 특이적인 결합은 전체 결합과 비 특이적 결합간의 차이이다. 상기 결과는 125I-T1249 및 125I-T20이 1 내지 2 nM의 유사한 결합 친화성을 가짐을 나타낸다. 1 차 역 스캐차드 플롯(scatchard plots)은 각각의 리간드가 동종 군의 부위들에 결합함을 시사한다.
125I-T1249 및 125I-T20 결합의 동력학을 M41△178 0.5 ㎍/㎖로 코팅시킨 섬광 미세적정 플레이트 상에서 측정하였다. 결합 및 해리에 대한 시간 경과를 도 8에 나타낸다. 결합된 방사성리간드의 해리를, 표지되지 않은 펩티드를 전체 분석 부피의 1/10 중의 10 μM의 최종 농도로 첨가한 다음 측정하였다. 125I-T1249에 대한 초기 온- 및 오프-속도는 125I-T20의 속도보다 현저하게 느렸다. 상기 두 방사성리간드의 해리 패턴은 다른 표지되지 않은 펩티드에 의해 해리가 개시될 때(즉, T20에 의한 125I-T1249의 해리) 변하지 않았다.
상기 두 리간드가 동일한 표적 부위에 대해 경쟁하는지를 추가로 입증하기 위해서, 표지되지 않은 T1249와 T20을 단일 농도의 125I-T1249 또는 125I-T20의 존재 하에서 적정하였다. 리간드를 표지되지 않은 펩티드의 배양을 시작한 직후에 가하였다. 도 9에 나타낸 경쟁 곡선은 상기 두 리간드가 유사한 친화성을 갖지만, 결합된 125I-T1249와 충분히 경쟁하기 위해서는 보다 높은 농도의 표지되지 않은 T20 또는 T1249가 필요함을 시사한다.
7.2.9 GP41의 HR1 영역에 대한 직접 결합
환상 2색(CD) 분광학을 사용하여 용액(인산염 완충 염수, pH 7)중의 T1249 단독 및 gp41의 HR1(7 개 요소의 반복부 1) 결합 영역으로부터의 45 개 잔기 펩티드(T1346)와 함께 상기 T1249의 2 차 구조를 측정하였다. 도 14A는 용액 중의 T1249 단독(10 μM, 1 ℃)의 CD 스펙트럼을 예시한다. 상기 스펙트럼은 알파-나선 구조를 갖는 전형적인 펩티드의 것이다. 특히, 33 개 단백질 스펙트럼의 기본 세트에 의한 단일 값 분석을 사용하는 상기 스펙트럼의 해석은 T1249(용액 중의 단독)의 나선 함량이 50%임을 예견한다. 도 14B는 T1346과 혼합된 T1249의 대표적인 CD 스펙트럼을 예시한다. 막힌 사각형(■)은 "비-상호작용 모델"(여기에서 펩티드들은 용액 중에서 상호작용하지 않는 것으로 가정된다)에 대해 예상되는 이론적인 CD 스펙트럼을 나타낸다. 실제의 CD 스펙트럼(●)은 상기 이론 적인 "비-상호작용 모델" 스펙트럼과 현저하게 다르며, 이는 상기 2 개의 펩티드가 실제로 상호작용하여 CD 스펙트럼에서 관찰되는 측정 가능한 구조적 변화를 생성시킴을 입증한다.
7.2.10 GP41 내의 T1249 결합 영역의 프로테아제 보호
상기 섹션 7.2.8에 개시된 단백질 키메라 M41△178의 프로테이나제-K 절단에 대한 감수성을 측정하고 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분석하였으며, 그 결과를 도 15에 나타내었다.
M41△178(비 처리된 것; 도 15, 2 레인) 또는 T1249(비 처리된 것; 도 15, 4 레인)를 프로테이나제 K와 개별적으로 배양시키는 경우(도 15, 각각 3 레인 및 5 레인), 상기 둘 모두 절단된다. 그러나, T1249를 프로테이나제 K의 첨가 전에 M41△178과 배양시키는 경우(도 15, 7 레인), 대략 6500 달톤의 보호된 HR-1 단편이 생성된다. 상기 보호된 단편의 서열화는 상기가 gp41의 외부 도메인 내에 배치된 1 차 서열의 영역에 상응함을 입증한다. 상기 보호된 단편은 상기 섹션 7.2.9에 개시된 CD 연구에 사용된 가용성 HR1 펩티드(T1346)를 포함하고, 아미노 말단 상에 배치된 추가적인 7 개의 아미노산 잔기를 추가로 함유한다. 상기 보호는 M41△178 구조물에 함유되는 gp41의 특정 서열에 대한 T1249의 결합에 기여할 수 있다.
8. 호흡기 세포융합 바이러스 하이브리드 폴리펩티드
하기의 실시예는 약동학적 특성이 향상된 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 하이브리드 폴리펩티드를 개시한다. 또한, 하기에 상기 RSV 하이브리드 폴리펩티 드가 RSV 감염의 효능 있는 억제제임을 입증하는 결과를 제공한다.
8.1 물질 및 방법
8.1.1 펩티드 합성 및 정제
RSV 폴리펩티드를 표준 패스트 목 화학을 사용하여 합성하였다. 일반적으로는, 달리 나타내지 않는 한, 상기 펩티드는 아미드화된 카르복실 말단과 아세틸화된 아미노 말단을 함유하였다. 정제는 역상 HPLC에 의해 수행하였다.
8.1.2 호흡기 세포융합 바이러스 용혈반점 감소 분석
펩티드의 모든 필요한 희석을 깨끗한 멸균 96-웰 TC 플레이트에서 수행하였다. 각각의 펩티드 및 펩티드를 함유하지 않는 하나의 대조용 웰에 대해 총 11 회의 희석을 수행하였다. 펩티드의 최종 농도 범위는 50 ㎍/㎖ 또는 100 ㎍/㎖에서 시작하여 총 11 회, 2 배 희석하였다. RSV를 공지된 RSV 역가에 의해 측정 시 3% EMEM 100 ㎕ 중의 100 PFU/웰의 농도로 준비하였다. 이어서 상기 바이러스를 모든 웰에 적가한다.
배지를 Hep2 세포의 하나의 융합 이하 96-웰 플레이트로부터 제거하였다. 상기 희석 플레이트의 물질을 1 열에서 시작하여 세포 플레이트로 옮기고 이어서 12 열, 11 열 등 모든 열들이 옮겨질 때까지 옮겼다. 플레이트들을 다시 48 시간 동안 배양기에 넣었다.
세포들을 대조용 웰 중에 세포융합이 존재하는 것을 확실히 하기 위해서 검사하였다. 배지를 제거하고 메탄올 중의 대략 50 ㎕의 0.25% 크리스탈 바이올렛을 각 웰에 가하였다. 상기 웰들을 물로 바로 헹구어 과잉의 염료를 제거하 고 건조시켰다. 해부용 현미경을 사용하여, 각 웰 중의 세포융합 수를 세었다.
8.2 결과
인핸서 펩티드 서열을 함유하는 RSV 하이브리드 펩티드 T1301(Ac-WQEWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELWA WF-NH2) 및 T1302(Ac-WQAWDEYDASISQVNEKINQALAYIREADELW AWF-NH2)에 대한 약동학 연구는 도 10A 및 10B에 입증된 바와 같이, 핵심 펩티드 T786(Ac-VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV-NH2)에 비해 크게 향상된 반감기를 나타내었다. 하이브리드 폴리펩티드 T1301, T1302 및 T1303(Ac-WQAWDEYDASISDVNEKINQALAYIREADELWEWF-NH2)도 또한 핵심 펩티드 T1476(Ac-DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL-NH2)에 비해 크게 향상된 반감기를 나타내었다.
RSV 하이브리드 폴리펩티드 T1301, T1302 및 T1303뿐만 아니라 폴리펩티드 T786 및 T1293을 HEp2 세포의 RSV 용혈반점 형성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 도 11A 및 11B에 나타낸 바와 같이, 시험된 하이브리드 RSV 폴리펩티드뿐만 아니라 T786 핵심 폴리펩티드 모두 RSV 감염을 억제할 수 있었다. 놀랍게도, T1293 하이브리드 폴리펩티드도 또한 효능 있는 항-RSV 화합물인 것으로 밝혀졌다(도 13A/B).
9. 황체형성 호르몬 하이브리드 폴리펩티드
여기에 제공된 실시예는 약동학적 특성이 향상된 황체형성 호르몬(LH) 하이 브리드 단백질을 개시한다. 하기의 LH 하이브리드 펩티드를 상술한 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다: 핵심 폴리펩티드 T1323(Ac-QHWSYGLRPG-NH2) 및 상기 핵심 폴리펩티드 T1323 아미노산 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드 T1324(Ac-WQEWEQKIQHWSYGLRPGWASLWEWF-NH2)를 그의 아미노 및 카복시 말단에서 인핸서 펩티드와 커플링시켰다. 도 12A 및 12B에 나타낸 바와 같이, 상기 T1324 하이브리드 펩티드는 상기 인핸서 펩티드 서열이 결여된 T1323 핵심 펩티드와 비교 시 현저하게 증가된 반감기를 나타내었다.
10. 하이브리드 폴리펩티드 T1249의 약리학
도 13A/B에 나타낸 T1249는 바이러스 서열들의 혼합물로부터 유래된 핵심 폴리펩티드에 결합된 인핸서 펩티드 서열을 포함하는 하이브리드 폴리펩티드이다. 상기 섹션 7에 제공된 실시예에 나타낸 바와 같이, T1249 하이브리드 폴리펩티드는 향상된 약동학적 특성 및 생체 외 효능뿐만 아니라 HIV-1에 대한 생체 내 활성을 나타내었다. 하기에 제공된 실시예에서, 설치류 및 영장류 모델 모두에서 T1249의 약리학적 특성을 추가로 개시한다.
10.1 물질 및 방법
10.1.1 설치류에 대한 단일 용량 투여
T1249를 연속적인 피하 주입(SCI), 피하(SC) 주사 또는 정맥 내(IV) 주사에 의해 투여되는 단일 용량으로 스프래그-다우리 흰색 래트에게 투여하였다. 각각의 처리 그룹은 그룹 당 성별 당 9 마리의 래트로 이루어졌다. 상기 그룹에 게 T1249 벌크 약물의 멸균 제제를 CSI에 의해 0.5, 2.0 또는 6.5 ㎎/㎏의 용량으로 제공하였다. 하나의 그룹에는 대조용으로서 투여되는 50 mM 카보네이트-비카보네이트(pH 8.5)를 제공하였다. 펩티드를 목덜미 피하에 외과적으로 이식된 폴리비닐 클로라이드/폴리에틸렌 카테터를 통해 12 시간 동안 제공하였다. 2 개의 그룹에는 단일 용량의 T1249를 피하 주사에 의해 견갑골 내 영역에 1.2 또는 1.5 ㎎/㎏의 용량으로 제공하였다. 2 개의 그룹에는 단일 용량의 T1249를 정맥 내 주사를 통해 1.5 또는 5 ㎎/㎏의 용량으로 제공하였다. T1249의 실제 ㎎ 양은 투여되는 배치에 대해 측정된 펩티드 함량을 사용하여 산정하였다.
분석 종점은 우리(cageside) 관찰(사망 및 사망에 가까운 상태에 대해 매일 2 회), 임상적 관찰, 임상적 실험실 변수, 체중 및 부검을 포함하였다. 혈액 샘플을 각각 하기의 시간, 즉 용량 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 19 및 12 시간 째에 그룹 당 성별 당 3 마리의 래트로부터 12 시간 주기에 걸쳐 산재된 샘플링 기법에 의해 수득하였다. 샘플 분석을 PcAb ECLIA 분석(Blackburn, G. et al., 1991, Clin. Chem. 37:1534-1539; Deaver, D., 1995, Nature 377:758)을 사용하여 수행하였다.
래트에서의 T1249의 혈장 및 림프액의 약동학 분석을 위해서, T1249를 중탄산염 완충액 중의 멸균 용액으로서 제조하고 20 ㎎/㎏의 용량으로 측부 꼬리 정맥 내에 단일 용량의 환괴로서 정맥 내 주사에 의해 투여하였다. 혈액을 내재된 경부 카테터로부터 상기 동물로부터 수거하였다. 샘플들을 투여 직후 및 약물 투여 후 5, 15 및 30 분, 및 1, 2, 4 및 6 시간째에 수거하였다. 림프액의 분 석을 위해서, 투여 직전 및 샘플 투여 후 처음 6 시간 동안 매 20 분마다 샘플을 취하였다. 림프액을 이전에 개시된 바와 같이 흉부 림프관 내에 직접 놓인 카테터로부터 수거하였다(Kirkpatrick and Silver, 1970, The Journal of Surgical Research 10:147-158). 혈장 및 림프액 중의 T1249의 농도를 표준 T1249 경쟁 ELISA 분석(Hamilton, G. 1991, p. 139, "Immunochemistry of Solid-Phase Immunoassay", Butler, J. ed., CRC Press, Boston)을 사용하여 측정하였다.
10.1.2 영장류에 대한 단일 용량 투여
T1249 벌크 약물 물질의 멸균 제제를 피하(SC), 근육 내(IM) 또는 정맥 내(IV) 주사에 의해 투여되는 단일 용량으로 비비 원숭이(cynomolgus monkeys)에게 투여하였다. 연속적인 교차 투여 계획에서, 성별 당 2 마리로 이루어진 동물 그룹 중 하나에게 IV(0.8 ㎎/㎏), IM(0.8 ㎎/㎏) 또는 SC(0.4, 0.8 및 1.6 ㎎/㎏) 주사에 의해 T1249의 단일 환괴 용량을 제공하였다. 3 일 이상의 세척기간이 각 투여 일을 분리시켰다. 동결건조된 T1249를 투여 직전에 멸균 인산염 완충 염수(pH 7.4)로 재 조성하였다. 시험물에 대한 실제 ㎎ 양을 투여되는 배치에 대해 측정되는 펩티드 함량을 사용하여 산정하였다.
분석 종점은 우리 관찰, 물리적 검사 및 체중을 포함하였다. 상기 연구의 IV 단계를 위해서, 혈액 샘플을 하기의 시점, 즉 용량 투여 직후, 투여 후 0.25, 0.5, 1.5, 3, 6, 12 및 24 시간째에 헤파린처리된 관에 수거하였다. 상기 연구의 IM 및 SC 단계를 위해서, 혈액 샘플을 하기의 시점, 즉 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 12 및 24 시간째에 각 동물로부터 헤파린처리된 관에 수거하였다. 혈 장 샘플을 수거 1 시간 내에 제조하고 액체 질소에서 순간 동결시켰다. 샘플 분석을 PcAb ECLIA 분석(Blackburn, G. et al., 1991, Clin. Chem. 37:1534-1539; Deaver, D., 1995, Nature 377:758)을 사용하여 수행하였다.
10.1.3 결합 약동학 연구
6 마리의 수컷 비비 원숭이를 그룹 당 2 마리로 이루어진 3 개의 그룹으로 랜덤하게 할당하였다. 모든 용량의 T1249를 환괴 피하 주사에 의해 제공하였다. 상기 연구를 2 개의 회기로 나누어 회기 1에서, 그룹 1, 2 및 3의 동물들에게 연속적으로 4 일간 매일 2 회 각각 0.2, 0.6 및 2.0 ㎎/㎏/용량의 용량으로 T1249 벌크 약물 물질(즉 카보네이트-비카보네이트, pH 8.5에 용해된 벌크 T1249)의 멸균 제제를 제공하였다. 10 일의 세척기간을 회기 1과 회기 2로 나누었다. 회기 2에서, 그룹 1, 2 및 3의 동물들에게 연속적으로 4 일(연구 일 15 일에서 18 일)간 매일 2 회 각각 0.2, 0.6 및 2.0 ㎎/㎏/용량의 용량으로 T1249 약물 제품(즉 수용액 중의, pH 8.5, +만니톨)의 멸균 제제를 제공하였다.
약동학 분석을 위한 혈액 샘플을 1 일 및 15 일의 연구 일에 수거하여 단일 용량 약동학 변수를 평가하고, 4 일 및 18 일의 연구 일에 정상 상태의 혈장 약동학 변수들을 평가하였다. 샘플들을 하기의 시간에 수거하였다: 투여 직전, 및 투여 후 0.5, 1.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0 시간. 동물들을 임상적 징후 및 체중 변화에 대해서 회기 1 및 2의 기간 동안 감시하였다.
10.2 결과
10.2.1 래트에게 투여된 T1249의 약동학
래트 모델을 사용하여 T1249의 혈장 약동학과 분배의 초기 평가를 수행하였다. 모든 투여 그룹의 동물들에 대해서, T1249의 투여와 관련된 체중, 물리적 소견, 혈액학 및 임상 화학 변수 또는 거시적인 병리학적 소견의 변화가 없었다.
CSI에 의해 T1249가 제공된 래트에게 투여 후 대략 4 시간째에 정상상태의 혈장 펩티드 농도에 도달하였다. 혈장의 정상 상태 농도(CPss)와 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래의 계산 면적 모두는 투여된 용량과 직접적으로 비례하였으며, 이는 T1249가 0.5 내지 6.5 ㎎/㎏의 시험된 용량 범위 내에서 1 차 약동학을 나타냄을 가리킨다. CSI 투여 경로에 대해 상기 계산된 약동학적 변수 및 혈장 농도 대 시간 곡선 모두를 각각 표 9 및 도 16A에 나타낸다.
Figure 112002000603780-pct00079
환괴 IV 주사에 의한 T1249의 투여에 의해 시험된 용량 내에서 1 차 용량-의존성 약동학이 생성되었다. 대조적으로, SC 주사에 의한 T1249에 대한 노출은 연구된 용량 범위 내에서 용량-의존성이 아니었다. T1249의 SC 및 IV 모두의 투여에 대한 계산된 약동학 변수 및 혈장 농도 대 시간 곡선을 각각 표 10 및 도 16B에 나타낸다.
Figure 112002000603780-pct00044
피하로 래트에게 투여된 T1249의 생체 이용률을 IV 투여에 대해 측정하였다. 상기 결과를 하기 표 11에 나타낸다. 저 용량(1.2 ㎎/㎏) T1249는 피하 투여에 대해서 73%의 상대적인 생체 이용률(FR)을 나타내었다. 상대적인 생체 이용률은 T1249의 고 용량(15 ㎎/㎏) 투여 시의 농도가 모든 검사된 용량에서 총 12 시간의 연구 기간 동안 HIV 감염성을 90% 억제하는(IC90) 농도 이상일 때 30%이었다.
Figure 112002000603780-pct00045
T1249의 혈장과 림프 농도 모두에 대한 동력학 데이터를 도 16C 및 하기 표 12에 예시한다. T1249는 림프계로 신속히 침투하여 대략 투여 후 1 시간 내에 약물의 혈장 저장기와 평형을 이루었다. 상기 두 구획들간의 평형화에 이어서, 약물의 혈장 및 림프 수준은 3 시간 투여 후에 5 마리의 동물들 중 4 마리에서 거의 동등하였다. 하나의 동물은 다른 동물들보다 림프 중의 T1249 농도가 일관되게 낮았으나, 상기 동물의 림프 제거 프로파일은 상기 그룹의 다른 구성원들과 구별할 수 없었다. 혈장과 림프에 대한 제거 단계 반감기(t1/2)의 비교는 이들 2 개의 구획들간의 T1249의 변화가 확산 조절되는 과정임을 시사한다. 3 시간 후에, 상기 림프계로부터 두 번째의 보다 빠른 제거 단계가 나타났다. 이러한 차이는 기전에 근거(예를 들어 림프 중의 재 분배 또는 가속화된 펩티드 분해로 인한)하거나 또는 다른 인자들로 인한것일 수 있다. 림프액 중의 T1249의 농도는 주사 후 6 시간째에 통상적인 실험실 균주 및 HIV-1의 1 차 임상 분리물에 대해서 바이러스 감염성이 IC90보다 크다.
뇌척수액(CSF) 내로의 T1249의 침투 정도를 또한 평가하였다. T1249 농도는 모든 측정 시점들에서 검출 한계(LOD; T1249 2.0 ng/CSF ㎖) 이하였으며, 이는 T1249가 단일 용량 투여 후에 상기 중추 신경계에 침투하지 않음을 가리킨다.
Figure 112002000603780-pct00046
10.2.2 영장류에게 투여된 T1249의 약동학
영장류 모델을 사용하여 T1249의 비 경구 투여와 관련된 투여 수준과 다양한 약동학 변수들간의 관계를 평가하였다. T1249 6.0 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도가 모든 투여 경로에 의해 달성되었으며, 정량화 가능한 수준(즉 0.5 ㎍/㎖ 이상의 수준)을 SC 및 IV 투여 후 24 시간째에 검출하였다. 제거 t1/2은 모든 경로의 투여에 대해서 거의 동등했다(IV, SC 및 IM 투여에 대해서 각각 5.4 시간, 4.8 시간 및 5.6 시간). HIV-1의 실험실 균주와 임상 분리물에 대한 IC90 값을 초과하는 T1249의 혈장 농도가 24 시간의 샘플링 기간 전체를 통해 모든 측정 시점에서 관찰되었다.
모든 투여 경로(SC, IV 및 IM)를 통한 T1249 0.8 ㎎/㎏의 비 경구 투여에 대해 수득한 데이터의 비교를 도 17A에 제공한다. 도 15B는 T1249의 3 개의 상이한 용량 수준(0.4 ㎎/㎏, 0.8 ㎎/㎏ 및 1.6 ㎎/㎏)에서 SC 주사로부터 수득한 데이터의 비교를 예시한다. 도 17B의 삽입 부분은 산정된 AUC 대 투여된 용량의 플롯을 함유한다.
T1249는 투여된 용량 범위 내의 SC 투여에 따른 비비 원숭이의 1 차 약동학을 나타내며, 이는 제거의 포화 기전 또는 기전들이 상기 범위 내에서 일어나지 않았음을 가리킨다. 비비 원숭이에 대한 T1249의 비 경구 투여에 따른 약동학 데이터의 요약을 하기 표 13에 제공한다. 혈장 AUC 값들의 비교는 정맥 내 투여에 비해, T1249의 생체 이용률이 대략 근육 내 주사에 의해 제공될 때 64%이고 피하 주사에 의해 제공될 때에는 92%임을 가리킨다.
Figure 112002000603780-pct00080
10.2.3 가교 약동학 연구
가교 약동학 연구를 상술한 비 임상 실험에 사용된 T1249 벌크 약물 물질의 혈장 약동학 프로파일을 실제 대상자 또는 환자, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 환자에게 투여되는 제형화된 T1249 약물 제품과 비교하기 위해서 수행하였다. 상기 연구는 비교 그룹으로서 3 개 용량 수준의 T1249 벌크 약물 물질과 3 개 용량 수준의 제형화된 약물 제품의 일방적인 교차 비교로 구상되었다. 혈장 약동학을 단일 용량 투여 후 및 정상 상태 달성 후에 평가하였다.
피하 주사에 의한 T1249의 투여에 의해 모든 용량 그룹에서 측정가능한 수준의 펩티드가 생성되었다. 혈장 농도-시간 곡선은 T1249 벌크 약물 물질과 제형화된 T1249 약물 제품 모두에 대해서 초기 용량(1 일 및 15 일)과 정상 상태(4 일 및 18 일)에 따른 모든 용량 그룹 내에서 거의 평행하였다. 또한, AUC(0-12h) 값 들은 상기 두 약물 제형에 대해서 용량 수준에 직접 비례하여 변하였다. 상기 약물 제품에 대해 산정된 AUC(o-12h) 값은 단일 용량 투여에 따른 약물 물질에 대해서 산정된 AUC(o-12h) 값의 43% 내지 80% 범위였고, 정상 상태에서는 36% 내지 71%이었다.
T1249 벌크 약물 물질과 약물 제품은 시험된 용량 수준과 용량 부피에서 환괴 피하 투여에 따른 비비 원숭이에서의 약동학 프로파일과 유사함을 나타내었다. 본 연구에서의 혈장 농도-시간 곡선의 형상과 비비 원숭이에서의 선행 연구로부터의 곡선의 형상의 직접 비교는 T1249를 피하 주사에 의해 투여 시 저장 효과가 있음을 시사한다. 이는 최대 혈장 농도(tmax)가 달성되는 시간과 t1/2의 증가에 의해 제시된다.
이러한 결과들은 약물학 프로그램에 사용된 벌크 약물 물질의 제형화가 제형화된 약물 제품의 투여에 따라 관찰된 것들에 필적하는 AUC 값과 다른 동력학적 변수들을 생성시킴을 가리킨다. 이러한 관찰은 T1249의 임상적 투여가 전체 환자를 T1249에 노출시킬 것임을 시사한다.
11. T649 내성 HIV-1 분리물에 대한 항바이러스 활성을 갖는 신규의 핵심 폴리펩티드의 단리
본 원에 개시된 하나의 특정하지만 비 제한적인 실시예에서, 변경되지 않은 "모" 핵심 펩티드에 내성인 HIV 균주에 대해 항바이러스 활성을 나타내는 변경된 핵심 폴리펩티드를 제조한다.
표 2에 나타낸 펩티드 T649는 본 원에서 HR2라 지칭하는 HIV-1 gp41 단백질의 영역으로부터 유래된 펩티드이다. T649에 내성인 HIV-1 변종의 연구에서, 상기 내성 변종의 gp41 펩티드의 HR2 영역을 암호화하는 핵산의 단리 및 서열화는 상기 영역 내에 단일 돌연변이(아스파라긴(N)에서 리신(K) 잔기로의 변화)를 일으키는 돌연변이를 밝힌다.
상기 결과를 사용하여 본 원에서 DP397이라 칭하는, 상기 나타낸 N- 에서 K- 돌연변이가 도입된 T649 아미노산 서열을 함유하는 신규의 폴리펩티드를 합성하였다. 상기 T649 및 DP397 펩티드를 하기에 나타내며, 상기 2 개 펩티드간의 단일 아미노산 차이는 굵게 나타낸다:
T649: WMEWDREIN N YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL
DP397: WMEWDREIN K YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL
T649와 DP397 간의 차이는 잠재적인 N-글리코실화 부위(밑줄 그은 부분) 내에 있음이 주목된다. 따라서, 상기 T649 내성 균주의 gp41의 돌연변이는 상기 잠재적인 N-글리코실화 부위를 제거하였다.
DP397 핵심 폴리펩티드는 상기 T649 펩티드에 내성인 HIV-1 변종에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다. 특히, DP397 펩티드는 상기 섹션 7.1.7에 개시된 Magi-CCR-5 감염성 분석에 의해 분석 시 4 개의 HIV-1 변종에 대해 현저하게 증가된 항바이러스 활성을 나타내었다. 더욱이, 상기 DP397 펩티드는 또한 몇몇 구현예에서 T1249 펩티드에 비해 이들 균주에 대해 증가된 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
도 18A 내지 D는 T649, DP397 및 T1249에 대한 펩티드 농도의 함수로서 T649 내성 변종에 노출된 다수의 감염된 세포를 나타낸다. 구체적으로, 도 18A 및 B는 본 원에서 각각 RF-649 및 DH012-649로서 칭하는 T649 내성 HIV-1 균주들을 사용하는 실험으로부터의 데이터를 나타낸다. 이들 균주는 각각 HIV-1RF와 HIV-1DH012 분리물로부터 유래되며, 이들을 T649의 존재 하에서 세포 배양액에 통과시켜 T649 내성 변종을 생성시켰다.
도 18C 및 D는 각각 본 원에서 3'ETVQQQ 및 SIM-649로서 지칭하는 가공된 T649 내성 HIV-1 균주를 사용하는 실험으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 균주 3'ETVQQQ는 gp41 단백질의 HR1 도메인에서 GIVQQQ 대신에 아미노산 서열 ETVQQQ를 함유하도록 분자 돌연변이시킨 HIV-1LAI 클론으로부터 수득하였다. HR1은 상기 HR2 도메인과 T649 펩티드가 결합된 HIV-1 gp41 단백질의 영역이다. 균주 SIM-649를 gp41 단백질의 HR1 도메인에서 GIV 대신에 아미노산 서열 SIM을 함유하도록 분자 돌연변이시킨 HIV-1LAI 클론으로부터 수득하였으며, 후속적으로 T649의 존재 하에서 세포 배양액에 통과시켜 T649 내성 변종을 생성시켰다.
DP397 펩티드는 검사된 모든 4 개의 균주에 대해서 T649에 비해 HIV-1 감염의 현저히 증가된 억제를 나타낸다. 더욱이, 상기 DP397 펩티드는 RF-649 균주(도 18A)에 대해서, 또 보다 높은 농도에서 DH012-649 균주(도 18B)에 대해서 T1249에 비해 HIV-1 감염의 증가된 억제를 나타낸다.
본 발명을 본 원에 개시된 특정 구현예에 의한 범위로 제한하지 않으며, 상 기 구현예들은 본 발명의 개별적인 태양들에 대한 각각의 예시를 목적으로 하고, 작용적으로 동등한 방법들과 성분들은 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본 발명의 다양한 변경들은 본 원에 나타내고 개시된 것들 이외에 상기 설명과 첨부된 도면으로부터 당업자들에게 자명해질 것이다. 상기와 같은 변경들을 첨부된 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.
<110> Trimeris, Inc. <120> HYBRID POLYPEPTIDES WITH ENHANCED PHARMACOKINETIC PROPERTIES <130> 7872-076 <140> PCT/US00/18772 <141> 2000-07-10 <150> 09/350,641 <151> 1999-07-09 <150> 09/315,304 <151> 1999-05-20 <150> 09/082,279 <151> 1998-05-20 <160> 1757 <170> FastSEQ for Windows Version 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 1 Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu 1 5 10 15 Lys Asp Gln <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 2 Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu 1 5 10 15 Thr Val Trp <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 3 Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn 1 5 10 15 Trp Phe <210> 4 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 4 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys <210> 5 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Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 14 Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser 1 5 10 15 Val Leu Thr Ser Lys Val Leu Asp Leu Lys Asn Tyr 20 25 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 15 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210> 16 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 16 Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu 1 5 10 15 Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu 20 25 30 Arg Tyr Leu Lys Asp Gln 35 <210> 17 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 17 Ile Glu Leu Ser Asn Ile Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala 1 5 10 15 Lys Val Lys Leu Ile Lys Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val 20 25 30 Thr Glu Leu Gln Leu Leu Met Gln Ser Thr 35 40 <210> 18 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 18 Ile Glu Leu Ser Asn Ile Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala 1 5 10 15 Lys Val Lys Leu Ile Lys Gln Glu Leu Asp Lys Tyr 20 25 <210> 19 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 19 Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys Gln 1 5 10 15 Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu 20 25 <210> 20 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 20 Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn 1 5 10 15 Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu Met Gln Ser Thr 20 25 <210> 21 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 21 Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys Gln Glu Leu Asp 1 5 10 15 Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu 20 25 <210> 22 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 22 Ser Asn Ile Lys Glu Asn Lys Cys 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Ser Ile Glu Leu Asn Lys Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu 1 5 10 15 Ser Lys Glu Trp Ile Glu Lys Ser Asn Gln Glu Leu Asp Ser Ile Gly 20 25 30 Asn Trp Glu 35 <210> 40 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 40 Ile Glu Lys Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln 1 5 10 15 Ser Val Gln Ser Ser Ile Gly Asn Leu Ile Val Ala 20 25 <210> 41 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 41 Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val Gln Ser Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asn Leu Ile Val Ala Ile Lys Ser Val Gln Asp Tyr 20 25 <210> 42 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 42 Ala Val Gln Ser Val Gln Ser Ser Ile Gly Asn Leu Ile Val Ala Ile 1 5 10 15 Lys Ser Val Gln Asp Tyr Val Asn Lys Glu Ile Val 20 25 <210> 43 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 43 Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu 1 5 10 15 Leu Arg Ala Ile Glu Ala 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Asn Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu 1 5 10 15 Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val Asn Ala Gly 20 25 30 Lys Ser Thr 35 <210> 115 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 115 Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala 1 5 10 15 Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val Asn Ala Gly Lys 20 25 30 Ser Thr Thr 35 <210> 116 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 116 Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val 1 5 10 15 Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser 20 25 30 Leu Ser Asn 35 <210> 117 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 117 Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn 1 5 10 15 Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu 20 25 30 Ser Asn Gly 35 <210> 118 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 118 Gly Val 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polypeptide <400> 122 Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala 1 5 10 15 Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser 20 25 30 Val Leu Thr 35 <210> 123 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 123 Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu 1 5 10 15 Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val 20 25 30 Leu Thr Ser 35 <210> 124 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 124 Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu 1 5 10 15 Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu 20 25 30 Thr Ser Lys 35 <210> 125 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 125 Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser 1 5 10 15 Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr 20 25 30 Ser Lys Val 35 <210> 126 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 126 His Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr 1 5 10 15 Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser 20 25 30 Lys Val Leu 35 <210> 127 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 127 Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn 1 5 10 15 Lys Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys 20 25 30 Val Leu Asp 35 <210> 128 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 128 Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys 1 5 10 15 Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val 20 25 30 Leu Asp Leu 35 <210> 129 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 129 Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala 1 5 10 15 Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val Leu 20 25 30 Asp Leu Lys 35 <210> 130 <211> 35 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polypeptide <400> 161 Gln Ile Thr Ala Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser 1 5 10 15 Asp Ile Glu Lys Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val 20 25 30 Gln Ser Val 35 <210> 162 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 162 Ile Thr Ala Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp 1 5 10 15 Ile Glu Lys Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln 20 25 30 Ser Val Gln 35 <210> 163 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 163 Thr Ala Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile 1 5 10 15 Glu Lys Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser 20 25 30 Val Gln Ser 35 <210> 164 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 164 Ala Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu 1 5 10 15 Lys Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val 20 25 30 Gln Ser Ser 35 <210> 165 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 165 Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu Lys 1 5 10 15 Leu Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val Gln 20 25 30 Ser Ser Ile 35 <210> 166 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 166 Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu Lys Leu 1 5 10 15 Lys Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val Gln Ser 20 25 30 Ser Ile Gly 35 <210> 167 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 167 Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu Lys Leu Lys 1 5 10 15 Glu Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val Gln Ser Ser 20 25 30 Ile Gly Asn 35 <210> 168 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 168 Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser Val Gln Ser Ser Ile 20 25 30 Gly Asn Leu 35 <210> 169 <211> 35 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Core polypeptide <400> 204 Ile Ser Ile Glu Leu Asn Lys Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys 1 5 10 15 Glu Trp Ile Arg Arg Ser Asn Gln Lys Leu Asp Ser Ile Gly Asn Trp 20 25 30 His Gln Ser 35 <210> 205 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 205 Ser Ile Glu Leu Asn Lys Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu 1 5 10 15 Trp Ile Arg Arg Ser Asn Gln Lys Leu Asp Ser Ile Gly Asn Trp His 20 25 30 Gln Ser Ser 35 <210> 206 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 206 Ile Glu Leu Asn Lys Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu Trp 1 5 10 15 Ile Arg Arg Ser Asn Gln Lys Leu Asp Ser Ile Gly Asn Trp His Gln 20 25 30 Ser Ser Thr 35 <210> 207 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 207 Glu Leu Asn Lys Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu Trp Ile 1 5 10 15 Arg Arg Ser Asn Gln Lys Leu Asp Ser Ile Gly Asn Trp His Gln Ser 20 25 30 Ser Thr Thr 35 <210> 208 <211> 36 <212> PRT <213> 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Phe 35 <210> 212 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 212 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Gln Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210> 213 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 213 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Gln Gln Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Gln Lys Asn Gln Gln Gln Leu Leu Gln Leu Asn Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210> 214 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 214 Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp 1 5 10 15 Phe <210> 215 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 215 Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe 1 5 10 15 <210> 216 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 216 Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 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Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu 1 5 10 15 Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly 20 25 30 Tyr Ser Gly 35 <210> 234 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 234 Ser Leu Arg Asp Pro Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr 20 25 30 Ser Gly Gly 35 <210> 235 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 235 Leu Arg Asp Pro Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr 1 5 10 15 Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser 20 25 30 Gly Gly Asp 35 <210> 236 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 236 Arg Asp Pro Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala 1 5 10 15 Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly 20 25 30 Gly Asp Leu 35 <210> 237 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 237 Asp Pro Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu 1 5 10 15 Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly 20 25 30 Asp Leu Leu 35 <210> 238 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 238 Pro Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly 1 5 10 15 Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp 20 25 30 Leu Leu Gly 35 <210> 239 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 239 Ile Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly 1 5 10 15 Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu 20 25 30 Leu Gly Ile 35 <210> 240 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 240 Ser Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp 1 5 10 15 Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu 20 25 30 Gly Ile Leu 35 <210> 241 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 241 Ala Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile 1 5 10 15 Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly 20 25 30 Ile Leu Glu 35 <210> 242 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 242 Glu Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn 1 5 10 15 Lys Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile 20 25 30 Leu Glu Ser 35 <210> 243 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 243 Ile Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys 1 5 10 15 Val Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu 20 25 30 Glu Ser Arg 35 <210> 244 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 244 Ser Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val 1 5 10 15 Leu Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu Glu 20 25 30 Ser Arg Gly 35 <210> 245 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 245 Ile Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu 1 5 10 15 Glu Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu Glu Ser 20 25 30 Arg Gly Ile 35 <210> 246 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 246 Gln Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu 1 5 10 15 Lys Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu Glu Ser Arg 20 25 30 Gly Ile Lys 35 <210> 247 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 247 Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys 1 5 10 15 Leu Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu Glu Ser Arg Gly 20 25 30 Ile Lys Ala 35 <210> 248 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 248 Leu Ser Tyr Ala Leu Gly Gly Asp Ile Asn Lys Val Leu Glu Lys Leu 1 5 10 15 Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Leu Leu Gly Ile Leu Glu Ser Arg Gly Ile 20 25 30 Lys Ala Arg 35 <210> 249 <211> 35 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282 Val Ile Val Thr Gly Asn Leu Asp Ile Ser Thr Glu Leu Gly Asn Val 1 5 10 15 Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ala Leu Asp Lys Leu Glu Glu Ser Asn Ser 20 25 30 Lys Leu Asp 35 <210> 283 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 283 Gln Val Ile Val Thr Gly Asn Leu Asp Ile Ser Thr Glu Leu Gly Asn 1 5 10 15 Val Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ala Leu Asp Lys Leu Glu Glu Ser Asn 20 25 30 Ser Lys Leu 35 <210> 284 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 284 Ser Gln Val Ile Val Thr Gly Asn Leu Asp Ile Ser Thr Glu Leu Gly 1 5 10 15 Asn Val Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ala Leu Asp Lys Leu Glu Glu Ser 20 25 30 Asn Ser Lys 35 <210> 285 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 285 Asp Ser Gln Val Ile Val Thr Gly Asn Leu Asp Ile Ser Thr Glu Leu 1 5 10 15 Gly Asn Val Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ala Leu Asp Lys Leu Glu Glu 20 25 30 Ser Asn Ser 35 <210> 286 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 928 Glu Asp Leu Ser Lys Asn Ile Ser Glu Gln Ile Asp Gln Ile Lys Lys 1 5 10 15 Asp Glu Gln Lys Glu Gly Thr Gly Trp Gly Leu Gly Gly Lys Trp Trp 20 25 30 Thr Ser Asp 35 <210> 929 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 929 Ile Glu Asp Leu Ser Lys Asn Ile Ser Glu Gln Ile Asp Gln Ile Lys 1 5 10 15 Lys Asp Glu Gln Lys Glu Gly Thr Gly Trp Gly Leu Gly Gly Lys Trp 20 25 30 Trp Thr Ser 35 <210> 930 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 930 Gly Ile Glu Asp Leu Ser Lys Asn Ile Ser Glu Gln Ile Asp Gln Ile 1 5 10 15 Lys Lys Asp Glu Gln Lys Glu Gly Thr Gly Trp Gly Leu Gly Gly Lys 20 25 30 Trp Trp Thr 35 <210> 931 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 931 Ile Gly Ile Glu Asp Leu Ser Lys Asn Ile Ser Glu Gln Ile Asp Gln 1 5 10 15 Ile Lys Lys Asp Glu Gln Lys Glu Gly Thr Gly Trp Gly Leu Gly Gly 20 25 30 Lys Trp Trp 35 <210> 932 <211> 34 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<400>1688 Gln Trp Phe Val Phe Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp 1 5 10 15 Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Leu Ser Pro Phe 20 25 30 Leu Pro Leu 35 <210>1689 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 16 <223> Xaa = Abu (aminobutyric acid) <400>1689 Pro Thr Arg Val Asn Tyr Ile Leu Ile Ile Gly Val Leu Val Leu Xaa 1 5 10 15 Glu Val Thr Gly Val Arg Ala Asp Val His Leu Leu 20 25 <210>1690 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 16 <223> Xaa = Abu (aminobutyric acid) <400>1690 Pro Thr Arg Val Asn Tyr Ile Leu Ile Ile Gly Val Leu Val Leu Xaa 1 5 10 15 Glu Val Thr Gly Val Arg Ala Asp Val His Leu Leu Glu Gln Pro Gly 20 25 30 Asn Leu Trp 35 <210>1691 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 23 <223> Xaa = Abu (aminobutyric acid) <400>1691 Pro Glu Lys Thr Pro Leu Leu Pro Thr Arg Val Asn Tyr Ile Leu Ile 1 5 10 15 Ile Gly Val Leu Val Leu Xaa Glu Val Thr Gly Val Arg Ala Asp Val 20 25 30 His Leu Leu 35 <210>1692 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 1 <223> Xaa = Aha <400>1692 Xaa Gly Gly Gly Val Tyr Pro Ser Asp Glu Tyr Asp Ala Ser Ile Ser 1 5 10 15 Gln Val Asn Glu Glu Ile Asn Gln Ala Leu Ala Tyr Ile Arg Lys Ala 20 25 30 Asp Glu Leu Leu Glu Asn Val 35 <210>1693 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1693 His Trp Ser Tyr Ala Leu Ala Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210>1694 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 1, 2, 3, 32, 33, 34 <223> Xaa = Aca (aminocaproic acid) <400>1694 Xaa Xaa Xaa Asp Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys 1 5 10 15 Ile Glu Glu Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Trp 35 <210>1695 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 1, 2, 3, 34, 35, 36 <223> Xaa = Aca (aminocaproic acid) <400>1695 Xaa Xaa Xaa Gly Asp Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu 1 5 10 15 Lys Ile Glu Glu Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu 20 25 30 Gly Xaa Xaa Xaa Trp 35 <210>1696 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 2 <223> Xaa = Nal (napthylalanine) <400>1696 Val Xaa Pro Ser Asp Glu Tyr Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu 1 5 10 15 Glu Ile Asn Gln Ala Leu Ala Tyr Ile Arg Lys Ala Asp Glu Leu Leu 20 25 30 Glu Asn Val 35 <210>1697 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 2, 7 <223> Xaa = Nal (napthylalanine) <400>1697 Val Xaa Pro Ser Asp Glu Xaa Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu 1 5 10 15 Glu Ile Asn Gln Ala Leu Ala Tyr Ile Arg Lys Ala Asp Glu Leu Leu 20 25 30 Glu Asn Val 35 <210>1698 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 2, 24 <223> Xaa = Nal (napthylalanine) <400>1698 Val Xaa Pro Ser Asp Glu Tyr Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu 1 5 10 15 Glu Ile Asn Gln Ala Leu Ala Xaa Ile Arg Lys Ala Asp Glu Leu Leu 20 25 30 Glu Asn Val 35 <210>1699 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1699 Tyr Thr Ser Leu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Glu Trp Phe 35 <210>1700 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 1, 2, 3, 25, 26, 27 <223> Xaa = Aua (11-aminoundecanoic acid) <400>1700 Xaa Xaa Xaa Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys 1 5 10 15 Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Xaa Xaa Xaa Trp 20 25 <210>1701 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1701 Trp Gln Ala Ala Glu Gln Lys Val Arg Tyr Leu Glu Ala Asn Ile Thr 1 5 10 15 Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu 20 25 30 Leu Gln Lys Leu 35 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Tyr Glu 20 25 30 Leu Gln Lys Leu 35 <210>1706 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1706 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Val Arg Tyr Leu Glu Ala Asn Ile Thr 1 5 10 15 Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu 20 25 30 Leu Gln Lys Leu Gly Gly Gly Gly Trp Ala Ser Leu Trp Asn Phe 35 40 45 <210>1707 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 6, 35 <223> Xaa = Aca (aminocaproic acid) <400>1707 Gly Trp Asn Trp Phe Xaa Asp Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Gln Val 1 5 10 15 Gln Glu Glu Ile Glu Glu Ser Leu Ala Phe Ile Glu Glu Ser Asp Glu 20 25 30 Leu Leu Xaa Trp Asn Trp Phe 35 <210>1708 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 5, 34 <223> Xaa = Aca (aminocaproic acid) <400>1708 Trp Asn Trp Phe Xaa Asp Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Gln Val Asn 1 5 10 15 Glu Lys Ile Glu Glu Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu 20 25 30 Leu Xaa Trp Asn Trp Phe 35 <210>1709 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 5, 34 <223> Xaa = Aca (aminocaproic acid) <400>1709 Trp Asn Trp Phe Xaa Asp Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Gln Val Asn 1 5 10 15 Glu Lys Ile Glu Glu Ser Leu Ala Phe Ile Glu Glu Ser Asp Glu Leu 20 25 30 Leu Xaa Trp Asn Trp Phe 35 <210>1710 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1710 Trp Gln Glu Trp Asp Arg Glu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Glu Trp 20 25 30 Glu Trp Phe 35 <210>1711 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1711 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Ile Glu Trp 20 25 30 Glu Trp Phe 35 <210>1712 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 11 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) 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<223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1722 Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val Leu Asp 1 5 10 15 Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln 20 25 30 Ser Xaa Ser 35 <210>1723 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 33 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1723 Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val Leu Asp Leu 1 5 10 15 Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser 20 25 30 Xaa Ser Ile 35 <210>1724 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 32 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1724 Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val Leu Asp Leu Lys 1 5 10 15 Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa 20 25 30 Ser Ile Ser 35 <210>1725 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 31 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1725 Ser Asn Gly 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<223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 18 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1738 Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln 1 5 10 15 Ser Xaa Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys 20 25 30 Asn Asn Arg 35 <210>1739 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 17 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1739 Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser 1 5 10 15 Xaa Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn 20 25 30 Asn Arg Leu 35 <210>1740 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 16 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1740 Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa 1 5 10 15 Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn 20 25 30 Arg Leu Leu 35 <210>1741 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 15 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1741 Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa Ser 1 5 10 15 Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn Arg 20 25 30 Leu Leu Glu 35 <210>1742 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 14 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1742 Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa Ser Ile 1 5 10 15 Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn Arg Leu 20 25 30 Leu Glu Ile 35 <210>1743 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 13 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1743 Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa Ser Ile Ser 1 5 10 15 Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu 20 25 30 Glu Ile Thr 35 <210>1744 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 12 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1744 Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa Ser Ile Ser Asn 1 5 10 15 Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu 20 25 30 Ile Thr Arg 35 <210>1745 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 11 <223> Xaa = U (Aminobutyric Acid) <400>1745 Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn Lys Gln Ser Xaa Ser Ile Ser Asn Ile 1 5 10 15 Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile 20 25 30 Thr Arg Glu 35 <210>1746 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 4 <223> Xaa = Abu (aminobutyric acid) <400>1746 Asp Asp Glu Xaa Leu Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr Tyr Asp Phe Pro 1 5 10 15 Lys Phe Glu Glu Glu Ser Lys Leu Asn Arg Asn Glu Ile Lys Gly Val 20 25 30 Lys Leu Ser 35 <210>1747 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1747 Tyr His Lys Cys Asp Asp Glu Cys Leu Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr 1 5 10 15 Phe Asp Phe Pro Lys Phe Glu Glu Glu Ser Lys Leu Asn Arg Asn Glu 20 25 30 Ile Lys Gly Val Lys Leu Ser Ser 35 40 <210>1748 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <220> <221> SITE <222> 4, 8 <223> Xaa = Abu (aminobutyric acid) <400>1748 Tyr His Lys Xaa Asp Asp Glu Xaa Leu Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr 1 5 10 15 Phe Asp Phe Pro Lys Phe Glu Glu Glu Ser Lys Leu Asn Arg Asn Glu 20 25 30 Ile Lys Gly Val Lys Leu Ser Ser 35 40 <210>1749 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1749 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Ile Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210>1750 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1750 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210>1751 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1751 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Ile Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210>1752 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1752 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Ile Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Glu Trp Phe 35 <210>1753 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1753 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Glu 20 25 30 Trp Trp Phe 35 <210>1754 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1754 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Gly Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Trp Gln 20 25 30 Trp Glu Phe 35 <210>1755 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1755 Trp Glu Gln Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp 20 25 30 Glu Trp Phe 35 <210>1756 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1756 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Glu Glu Glu Leu Ile Glu 20 25 30 Trp Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe 35 40 <210>1757 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>Core polypeptide <400>1757 Trp Gln Glu Trp Gln Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe 20 25 30

Claims (62)

  1. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열을 결합시켜 하이브리드 폴리펩티드를 제조함을 포함하는, 상기 코어 폴리펩티드의 약동학적 성질을 증강시키는 방법으로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것이고;
    상기 코어 폴리펩티드 서열은 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)이며;
    상기 하이브리드 폴리펩티드가 살아있는 조직 내로 도입 시, 상기 코어 폴리펩티드에 의해 나타나는 약동학적 성질들에 비해 증강된 성질을 나타내도록 상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기를 폴리올-접합(polyol-conjugated)시키는 방법.
  2. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것으로서 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 결합하고;
    상기 코어 폴리펩티드 서열은 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)이며;
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 하이브리드 폴리펩티드.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  4. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWEQKI(서열식별번호: 1129) 또는 WASLWEWF(서열식별번호: 1433)이며;
    상기 코어 폴리펩티드 서열은 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)이며;
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 하이브리드 폴리펩티드.
  5. WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF(서열식별번호: 1310)로 나타내어지는 아미노산 서열의 폴리펩티드로, 상기 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 폴리펩티드.
  6. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것으로서 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 결합하고;
    상기 코어 폴리펩티드 서열은 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)이며;
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 하이브리드 폴리펩티드.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  8. TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)로 나타내어지는 아미노산 서열의 폴리펩티드로, 상기 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 폴리펩티드.
  9. 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDK(서열식별번호: 1286)로 나타내어지는 아미노산 서열의 폴리펩티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염의 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWF(서열식별번호: 1310)로 나타내어지는 아미노산 서열의 폴리펩티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염의 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로, 상기 증강인자 펩티드 서열이 WQEWEQKI(서열식별번호: 1129) 또는 WASLWEWF(서열식별번호: 1433)이며; 상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 하이브리드 폴리펩티드.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 WQEWEQKI(서열식별번호: 1129)로 나타내어지는 아미노산 서열인 하이브리드 폴리펩티드.
  16. 제 11 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 WASLWEWF(서열식별번호: 1433)로 나타내어지는 아미노산 서열인 하이브리드 폴리펩티드.
  17. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것이고;
    상기 코어 폴리펩티드의 아미노산 서열은 하기의 아미노산 서열들로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것이며:
    LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS;
    DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL;
    RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE;
    DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL;
    DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL 및 DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL(서열식별번호: 각각 1279, 1280, 1282-1285, 1287-1303 및 1305-1308);
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 하이브리드 폴리펩티드.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  19. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWEQKI(서열식별번호: 1129) 또는 WASLWEWF(서열식별번호: 1433)이고;
    상기 코어 폴리펩티드의 아미노산 서열은 하기의 아미노산 서열들로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것이며:
    YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK; LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS;
    LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS; DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL;
    RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE;
    TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE;
    TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE; DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL;
    DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL; DEFDESISQVNEKIEESLAFIRDSDELL
    및 DEFDESISQVNEKIEESLAFIRDSDEL(서열식별번호: 각각 1278-1280, 1282-1284, 1287-1303 및 1305-1308);
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된하이브리드 폴리펩티드.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 증강인자 펩티드 서열이 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 하이브리드 폴리펩티드가 WQEWEQKITALLEQAQIQQEKIEYELQKLIEWEWF(서열식별번호: 1311)로 나타내어지는 아미노산 서열인 하이브리드 폴리펩티드.
  24. 코어 폴리펩티드에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것으로서 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 결합하고;
    상기 코어 폴리펩티드의 아미노산 서열은 하기의 아미노산 서열들로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것이며:
    LEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKLNS; LEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKLNS;
    DFLEENITALLEEAQIQQEKNMYELQKL; RYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL;
    RYLEANITALLEQAQIQQEKNEYELQKL; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLDE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLIE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDK;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLDE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLIE;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKIEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLE;
    TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAK;
    TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAK; TALLEQAQIQQEKAEYELQKLAE;
    TALLEQAQIQQEKNEYELQKLAE; TALLEQAQIQQEKGEYELQKLAE;
    DEYDASISQVNEKINQALAYIREADEL; DEYDASISQVNEEINQALAYIRKADEL;
    DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDELL 및 DEFDESISQVNEKIEESLAFIRKSDEL(서열식별번호: 각각 1279, 1280, 및 1282-1285, 1287-1303 및 1305-1308);
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된하이브리드 폴리펩티드.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합된 하이브리드 폴리펩티드.
  26. 코어 폴리펩티드의 아미노-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 결합된 하이브리드 폴리펩티드로,
    상기 증강인자 펩티드 서열은 WQEWERKV, WQEWEQKV, MTWMEWDREI, NNMTWMEWDREI, WQEWEQKVRYLEANI, NNMTWQEWEZKVRYLEANI, WNWFI, WQEWDREISNYTSLI, WQEWEREISAYTSLI, WQEWDREI, WQEWEI, WNWF, WQEW, WQAW, WQEWEQKI, WASLWNWF, WASLFNFF, WDVFTNWL, WASLWEWF, EWASLWEWF, WEWF, EWEWF, IEWEWF, IEWEW, EWEW, WAGLWEWF, AKWASLWEWF, AEWASLWEWF, WASLWAWF, AEWASLWAWF, AKWASLWAWF, WAGLWAWF, AEWAGLWAWF, WASLWAW, AEWASLWAW, WAGLWAW, AEWAGLWAW, DKWEWF, IEWASLWEWF, IKWASLWEWF, DEWEWF, GGWASLWNWF 및 GGWNWF로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 것으로서 코어 폴리펩티드의 아미노-말단에 결합하고;
    상기 코어 폴리펩티드 서열은 YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDK(서열식별번호: 1278)이며;
    상기 하이브리드 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된하이브리드 폴리펩티드.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 코어 폴리펩티드의 카복시-말단 단부에 증강인자 펩티드 서열이 추가로 결합되고, 또한 아미노산 서열이 하기의 그룹 중에서 선택된 어느 하나로 이루어지지 않은 하이브리드 폴리펩티드:
    YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLW;
    YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWN;
    YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNW; 및
    YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF.
  28. 아미노산 서열 VYPSDEYDASISQVNEEINQALAYIRKADELLENV(서열식별번호: 692)로 나타내어지는 아미노산 서열의 폴리펩티드로, 상기 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리올-접합된 폴리펩티드.
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  33. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 11 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노-말단 아세틸 그룹과 카복시-말단 아미도 그룹을 추가로 포함하는 하이브리드 폴리펩티드.
  34. 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노-말단 아세틸 그룹과 카복시-말단 아미도 그룹을 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  35. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 11 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리올이 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리(에틸렌 글리콜)인 하이브리드 폴리펩티드.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 폴리올이 직쇄 폴리올인 하이브리드 폴리펩티드.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 폴리올이 분지쇄 폴리올인 하이브리드 폴리펩티드.
  38. 제 5 항, 제 8 항 내지 제 10 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올이 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리(에틸렌 글리콜)인 폴리펩티드.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 폴리올이 직쇄 폴리올인 폴리펩티드.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 폴리올이 분지 쇄 폴리올인 폴리펩티드.
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