TWI240752B - Mutant animals - Google Patents
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1240752 A7 B7 五、發明説明（1 ) 分籽 本發明係有關於一種導入遣傳基因之動物。细而言之 係有翮於一種導入引起人類阿玆海默症之變異性前老年素 遺傳基因的老年素前體遺傳基因導入動物。 背暑持術 阿玆海默症係一種呈進行性痴呆症狀之疾病，其特徵 為病理組織學上明顯出現大量之老人斑並在腦及神經细胞 內蓄積神經原纖維變化而逐漸妨害神經细胞終致脫落成神 經變異疾病。阿玆海默症已知在高龄者間常發病，且隨年 龄增加罹患者之比例亦提高。目前阿玆海默症仍不可能根 治，因此為因應未來高龄人口之激增期待能及早開發對阿 玆海默症的治療及預防方法，Μ及對阿玆海默症之有效預 防、治療劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 老人斑係含種種成份之神經细胞外沈積物，其主成份 為由39至42個胺基酸序列構成之胜肽，稱為類澱粉蛋白冷 蛋白質（Α/3)。類澱粉蛋白/3之生成係類澱粉蛋白前體蛋 白質（amyloid precursor protein: ΑΡΡ)由暫稱泌出酵素 召Uecretase-Θ )及泌出酵素7之蛋白酶所切開。老人斑 中即沈積具有堅固之/3 -摺板（/3 -sheet)構造的類澱粉蛋 白/3構造物。一般認為老人斑係由稱為彌漫性老人斑之斑 點狀沈積開始，但在此階段尚未形成神經變異，而隨著彌 漫性老人斑變成堅固之沈積物，產生神經變異及神經细胞 脫落而出現癡呆等阿玆海默症症狀。類澱粉蛋白之存在主 要有由40個胺基酸序列形成之A/3 40及由42個胺基酸序列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 310332 1240752 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 五、發明説明（2 ) 形成之A/342。雖然细胞內生成之類澱粉蛋白/3之大部份 &A04O, A/3 42只不過微量存在，但A/S42之聚集性高， ~般認為在老人斑之形成上比A/3 40具有更大之作用（玉岡 :内科，第77卷，第8 43頁，1 996年）。 阿玆海默症已證明為體染色體顯性遣傳之家族性病症 家族性阿玆海默症病原之遺傳基因，最初其發現係在 1991年時，係第21號染色體上存在之遣傳基因成為APP之 突變體，其第717胺基酸序列由纈胺酸變異為異白胺酸（ G〇ate A·等：Nature,第 349卷，第 704頁，1991年）。 此外，阿玆海默症原因之APP突變體，發現有同樣第 717胺基酸序列突變為笨丙胺酸者（MurreH J.等： Science，第254卷，第97頁，1991年），同樣位置之胺基 酸序列突變為甘胺酸者（Chartier, Harliri等：Nature, 第3 5 3卷，第8 4 4頁，1 9 9 1年），第6 7 0及第6 7 1等2胺基酸 由離胺酸、甲硫胺酸突變為天冬胺酸、白胺酸者（ Mullan (j·等：Nature Genet·,第 1 卷，第 345 頁， 1992年），第692胺基酸序列由丙胺酸突變為甘胺酸者（ HendrUk l•等：Nature Genet·,第 1 卷，第 218 頁， 1 9 9 2 年）〇 家族性阿玆海默症之原因因子或為危險因子的去輔基 篇旨蛋白E(ap〇iipoproteiri E· ap〇 E)是在1 993年被提出報 Q亦即發現存在於第19號染色體上之apo E遣傳基因之 功體（isomer)中，其第112胺基酸序列為精胺酸，第158 序列為精胺酸之aP0 E4保持者，在阿玆海默症患者 310332 (請先閱讀背面之注意事項
、1T-. f 1240752 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 中其比例顯然比較正常人為高（Cor der E. H.等： Science,第 261 卷，第 921 頁，1993年）〇 之後，在1995年又發現新的阿玆海默症原因遺傳基因 ，係存在於第14號染色體上之「老年素前體-lj (PS-1; 當初稱為S182)遣傳基因之突變體（Sherrington R.等： Nature，第375卷，第754頁，1995年）及存在於第1號染 色體上之「老年素前體-2」（PS-2:當初稱為E5-1或STM-2 )遣傳基因之突變體（Rogaev E. I·等：：Nature,第376 卷，第775頁，1995年）（在本說明書中分別稱呼各遣傳基 因為「老年素前體-1遺傳基因」及「老年素前體-2遣傳基 因」。同時，各遣傳基因之產物亦分別稱為「老年素前體 -1蛋白」及「老年素前體-2蛋白」，或「PS-1」及「PS- 2 j ) ° 老年素前體-1蛋白及老年素前體-2蛋白之存在，推測 係各為具有46 7胺基酸序列及448胺基酸序列，而有7次（ 或8次）貫穿膜型之1次構造的膜蛋白質。兩者在胺基酸 層次上之相似性（homology)高，全體為67%,僅膜貫穿部 份則為84%。關於老年素前體-1蛋白之功能，據稱因與線 蟲之se 1-12蛋白質及SPE-4蛋白質有高相似性，因此與此 些蛋白質有類似機能之可能性。而已知SPE-4蛋白質係線 蟲精子形成過程中相關之蛋白質，與蛋白質之運送、儲存 有闞。 因此，老年素前體-1蛋白被認為與APP類膜蛋白之修 飾（processing)、胞軸管蓮送，膜液泡之膜融合過程等有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3 310332 (請先閱讀背面之注意事項
π本頁) 訂· 1240752 A7 B7 五、發明説明（4 相鼷之可能性。同時亦發琨se卜12為補救線蟲發育過程中 因調控之lin-12發生突然變異導致發育異常之遣傳基因。 讀 先 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 因一般認為lin-12與细胞間訊息傳導有闞，故顯示老年素 前體-1蛋白與细胞間訊息傳導之間有相藺之可能性。 老年素前體-1蛋白在最初之報告中記載其5處胺基酸 序列上取代之突然變異為家族性阿玆海默症的原因。在該 報告之後，本發明人等初次報告，發現在許多家族性阿玆 海默症之家糸中，其0S-2(第213胺基酸序列之異白胺酸變 異為蘇胺酸）Μ及〇S-3(第96胺基酸序列之纈胺酸變異為苯 丙胺酸）（Kamino Κ·等：Neurosci· Lett·，第 208卷，第 195頁，1996年）之各種位置上有突然變異，目前已知有 30個位置上有40種胺基酸序列以上之取代（Hardy: TINS, 第20卷，第154頁，1 99 7年）。 現在一般認為家族性阿玆海默症中老年素前體-1蛋白 之突然變異占70至80%。PS-2上有2處突然變異之報告。 因此由Μ上所逑，可以由遣傳學上之分析證明PS-1及PS-2 上之突然變異與阿玆海默症有極深之闞聯。 利. 、,ί 、斤' 部 十 -λ 而 消 ,jf \ 另一方面，醑於老年素前體-1蛋白及老年素前體-2蛋 白之突然變異體如何成為阿玆海默症病症原因之機構亦正 進行研究中。已有報告指出在帶有此些突然變異體之阿玆 海默症病患的血清中或皮嫌纖維母细胞之培養液（ Scheuner D·等·· Nature Med·,第 2 卷，第 864 頁，1996 年），以老年素前體-1蛋白及老年素前體-2蛋白之突然變 異遣傳轉形（transformation)之培着细胞核的培養溶液中 310332 4 氺纸张尺度適W中阀國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240752 A7 B7 五、發明説明（5 ) (Xia W.等：J· Biol. Chem·，第 272卷，第 7977頁，1997 年。Borchelt D. R.等：Neuron,第 17卷，第 1005頁， 1996 年。Citron M·等·· Nature Med·,第 3 卷，第 67 頁， 1997年），Μ及帶有老年素前體-1蛋白之突然變異的家族 性阿玆海默症患者之腦組織（Lemere C· Α·等：Nature M e d .，第2卷，第1 1 4 6頁，1 9 9 6年）中，幾乎不發規其A冷 40對正常型老年素前體-1蛋白及老年素前體-2蛋白之比有 所變化，但A/S 42比較正常型老年素前體-1蛋白及老年素 前體-2蛋白則有大幅增加。 亦即，導致家族性阿玆海默症之老年素前體-1蛋白及 老年素前體-2蛋白之突然變異，促使被認為在老人斑之形 成上有大功用的A/342增加，而顯示出罹患阿玆海默症之 可能性。導入帶有老年素前體-1蛋白突然變異體譯碼之遺 傳基因之基因轉形白鼠亦已製作出來（Duff K.等：Nature, 第 383卷，第 710頁，1996年。Borchelt D· R·等：Neuron ，第 17 卷，第 1005 頁，1996 年。Citron Μ·等·· Nature Med.,第3卷，第67頁，1997年）。此些基因轉移白鼠中 已報告在白鼠腦內其A/S42有特異性之增加。此結果有力 地支持導致家族性阿玆海默症之老年素前體-1蛋白及老年 素前體-2蛋白的突然變異體，促使在老人斑形成上認為有 大功能之A/3 42增加，而有罹患阿玆海默症之可能性。然 而此些基因轉移白鼠之報告中並未記載闞於基因轉移白鼠 之腦的組孅學檢討。因此，推測在此些基因轉移白鼠中， 在組孅學方面並未觀察到臞有明顬的變化。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 310332 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1240752 五、發明説明（6 ) 一般而言，基因轉移動物為解析對象遺傳基因在生物 體内功能之有用手段。但是導入遣傳基因之表現在量、表 現之組織、發育上之表現時期方面的調控有技術上之困難 。同時，因為基因轉移動物本身帶有之遺傳基因亦正常地 表現，兩方面之遺傳基因產物在基因轉移動物體內呈混合 狀態，因此會發生導入遺傳基因之功能無法充份解析之問 題。此外，在導入之遣傳基因特別地表現過度之場合，會 讀 先 閱 讀 背 ιέ ί 事 項 t 有本來在生物體內不具備之機能却在基因轉移動物表現之 情形，其结果會造成解析所製作之遺傳基因變異動物時有 混淆之虡慮等困難點。 基因轉移動物之外，亦可利用基因破壞（knock-out) 動物作為解析對象遺傳基因功能之手段。所謂基因破壞動 物，係Μ人工破壊動物本身帶有之對象遣傳基因，使其成 為無功能之狀態。詳细解析基因破壞動物，即可以明瞭對 象遣傳基因在體内之功能。但是，亦有因破壞之遣傳基因 產物的功能在基因破壞動物體内由其他之遣傅基因產物替 /ί·; 部 十 •λ $ 代，即使經純種化，基因破壤動物本身亦不表現特別之變 化。同時，在破壤之遣傳基因產物為動物發育上、成長上 所必須時，會有經純種化後成為致死性，而可能生長之非 純糸則事實上不可能詳细解析遺傳基因之功能的情況等問 題〇 本發明之課題，即在阿玆海默症之併發横式動物的製 作上，提供一不具有上逑缺點之基因轉移動物，且是更近 本紙张尺度述州个阀國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 6 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（7 ) 於人類阿玆海默症患者之病態的模式動物。更具體地說， 本發明之課題係在提供一種遣傳基因變異動物，係Μ相同 性重組法將被認為係阿玆海默症原因遣傳基因之老年素前 體遺傳基因的變異遣傳基因（變異老年素前體遣傳基因）導 入，使變異蛋白質可能在腦內表現者。同時，本發明之其 他課題係在提供製作上逑遣傳基因變異動物之方法，在該 方法中有用之質體，及利用該遣傳基因變異動物評估在預 防及/或治療阿玆海默症上有用物質的方法。 本發明人等為明瞭老年素前體-1蛋白之功用，並解析 老年素前體-1遺傳基因之突然變異由何種機制引發阿玆海 默症，而製作基因導入（knock-in)白鼠，將具有上逑0S-2型變異之老年素前體-1遺傳基因取代白鼠本身之老年素 前體-1遣傅基因。結果發琨該遣傅基因變異動物可Μ避免 基因轉移白鼠及基因破壤白鼠所具有之缺點，可用於帶變 異老年素前體-1遣傳基因在阿玆海默症之病因、病態的解 明等用途。本發明人等再繼績研究，而完成下述之本發明 〇 Μ 部 屮 .失 亦即本發明中提供一種人類Μ外之遗傳基因變異動物 ，具有變異性老年素前體遺傳基因，或最好是提供一種遣 傳基因變異動物，其所見之變異性老年素前體-1遺傳基因 DNA序列為老年素前體-1蛋白之胺基酸序列中1胺基酸由 其他之胺基酸所取代而成變異性老年素前體-1蛋白的譯碼 者。 一 二提供之人類Μ外具有變異性老年素前體-1遣傳 310332 閲 讀 背 面 意 項 再 填 寫 本 頁 本紙张尺度適州个阀國家標皁（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1240752 、<> '/r 部 屮 •!k il λ ii A7 B7 五、發明説明（8 ) 基因之遣傳基因變異動物，含有變異性老年素前體-1蛋白 譯碼之DMA序列其老年素前體-1蛋白之胺基酸序列最好是 白鼠由來之老年素前體-1蛋白的胺基酸序列，在下面號碼 :第79號，第82號，第96號，第115號，第120號，第135 號，第139虢，第143號，第146號，第163號，第209號， 第213號，第231號，第2 3 5號，第2 46號，第25 0號，第 26 0號，第26 3號，第264號，第26 7號，第26 9號，第280號 ，第2 8 5號，第2 86號，第290號，第318號，第38 4號，第 39 2號，第410號，第426號，及第436號所構成之群中遘
擇之1或2個Μ上位置的胺基酸由其他胺基酸取代之胺基 酸序列；或者該人類W外具變異性老年素前體-1遣傳基因 之遗傳基因變異動物，係含有變異性老年素前體-1蛋白譯 碼之DNA序列，其老年素前體-1蛋白之胺基酸序列最好是 白鼠由來的老年素前體-1蛋白之胺基酸序列上，具有A79V 、V82L ^ V96F ^ Y115H> Y1 15C - E120K > E120D〜 H135D -M139V、M139T、M139卜 I143F、I143T、M146L、Ml 46V > H163Y% H163R > G209卜 I213T% A231卜 A231卜 L235P > A246E ^ L250S > A260卜 C263R> P264L> P267S ^ R269G% R269G > R269H 〜E280A〜E280G> A285卜 L286卜 S290C ^ E318G、G 384A、L 39 2 V、C410Y、A426P、及 P436S(各英文 字母為Μ單字表示法表示之胺基酸，數字所表示為老年素 前體-1蛋白自Ν末端之胺基酸號碼，數字左端表示野生型 之胺基酸，右端表示被取代之胺基酸。本說明書中在Μ下 對變異性老年素前體-1蛋白及變異性老年素前體-2蛋白均 ，V 讀 先 閱 讀 背 Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 紙张尺度述州屮阀國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 8 310332 0： 1240752 A7 B7 五、發明説明（13) (在此Μ表示T或C。）之特定DNA的質體之胚，上逑之各質 體以相同性重組得到之胚；Μ及哺乳類動物之齧齒類由來 ，最好是白鼠由來之上述胚。同時，提供培養自上述之遺 傳基因變異動物的细胞經分離，組織培養得到之初代培養 細胞或讎代培養细胞；Μ及人類Κ外之遣傳基因變異動物 的製備方法，包括以相同性重組法將可以表現變異性老年 素前體-1蛋白，且該蛋白之表現可以產生充份量之類澱粉 蛋白促使大腦皮質週邊部形成進行性之神經病變的變 異性老年素前體-1遺傳基因導入動物之胚的工程；以及可 Μ表現第213之異白胺酸變異為異白胺酸Μ外胺基酸之變 異性老年素前體-1變異蛋白的上逑方法。 另外提供包含比較對上述遺傳基因變異動物投與檢測 化合物及不投與之該動物之工程，Κ評估治療及/或預防 阿玆海默症有用物質之方法。該評估方法之代表例可以舉 篩檢法為例。本發明之較佳樣態可Μ提供由記憶學習試驗 進行比較之上述評估方法；由病理試驗進行比較之上逑評 估方法；由大腦皮質週邊部之神經病理的病理試驗進行比 較之上述評估方法；根據神經病理之病理試驗的比較係由 抑制該腦大腦皮質週邊部上肥大神經膠樣變性之減少、抑 制該腦大腦皮質週邊部中2 -去氧葡萄糖吸收之降低，Μ及 抑制該腦大腦皮質中2 -去氧葡萄糖利用之降低所成之群中 選擇之1或2項Μ上做比較的上述評估方法；Μ及由該動 物之生存期間、探索行為，及移動行為之群中選擇之1或 2項Κ上項目進行比較之上述評估方法。 310332 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 本紙张尺度述力]屮國國家標枣（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 13 1240752 A7 B7 5 五、發明説明（i 第4圖顯示製作標的載體之工程。 第5圖顯示製作標的載體之工程。 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 第6圖顯示製作標的載體之工程。 第7圖顯示製作標的載體之工程，及標的載體P0S-2 neoloxP之構造圖。 第8圖顯示的圖係自帶0S-2型變異老年素前體-1遺傳 基因之#2白鼠（雄）與CAG-cre #13白鼠之F4(雌）交配得到 的幼鼠尾部切下部份作為試樣所得之染色體DNA, Μ例10 中記載之方法進行PCR後，產物Ml%瓊脂膠電氣泳動之結 果。自右側第2及第4行之白鼠染色體DNA上顯示並無neo 表琨單元。圖中最左側之行為分子量標記。[A]行為染色 體DNA上neo缺損者，[B]行顯示者為野生型染色體DNA,[ C]行顯示者為染色體DNA上存在neo者。 搿明奮_之暑佯樣態 、d 部 t ik il .1 消 f A ii 本發明中製作遺傅基因變異動物所用之變異老年素前 體遺傳基因（在本說明書中記為「變異性老年素前體遣傳 基因」之場合，意指變異性老年素前體-1遺傳基因及變異 性老年素前體-2遣傳基因任意一者或兩者）係變異性老年 素前體蛋白（在本說明書中記為「變異性老年素前體蛋白 j之場合，意指變異性老年素前體-1蛋白及變異性老年素 前體-2蛋白之任意一者或兩者）之譯碼遺傳基因。該變異 性老年素前體遣傳基因具有增加類澱粉蛋白/8生產量之性 質。本發明之遣傳基因變異動物即以例如相同性重組法將 上述變異性老年素前體遺傳基因導入之哺乳類動物。變異 本纸张尺度過州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 15 310332 1240752 ΐ ； 1 ； -'，卜 屮 火 il 消 f 合 卬 A7 B7 五、發明説明（！ 6 ) 性老年素前體蛋白中存在之變異，最好是由胺基酸序列之 取代產生者，其變異個數並未限制，但Ml個為佳。 哺乳類動物由來之老年素前體-1蛋白之全長有例如E. Levy-Lahad, e t a 1 . , Science, 269, pp.973 -977, 1 995 中記載者。人類及白鼠由來之老年素前體-1蛋白的全長及 各蛋白譯碼之DNA的一例各顯示於序列表之序列號碼1至4 中。例如白鼠由來之老年素前體-1蛋白中，變異部位最好 是第79號，第82號，第96號，第115號，第120號，第135 號，第139號，第143號，第146號，第163號，第209號， 第213號，第231號，第235號，第246號，第250號，第 260號，第263號，第264號，第267號，第269號，第280號 ，第28 5號，第286號，第290號，第318號，第384號，第 3 92號，第410號，第426號，及第436號中選擇之1或2個 Μ上者。 更好之變異性老年素前髏-1蛋白的胺基酸序列，較好 是在白 鼠由來 的 老年素 前體-1蛋 白之胺 基酸序列 中，有 A79V - V82L ^ V96F > Υ115Η、Y1 15C > Ε120Κ ^ E120D 〜 N135D -M139V Λ Η139Τ ^ M139 卜 I143F > I143T > M146L ^ M146V 〜Η163Υ H163R > G209V 〜 I213T > A231T ^ A231 V > L2 3 5 P ^ Α246Ε L250S \ A260V > C263R \ P264L ^ P267S > R269G > R269H Ε280 A - E280G > A28 5 卜 L286V > S290C > E318G ^ G 384A - L 39 2 V> C410Υ > Α426 Ρ > 及 P 436 S之群中選 擇之1或2個Μ上的變異。該變異中，第213胺基酸由其 他胺基酸取代之變異（在本說明書中有的場合為「0S-2型 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙张尺度適W屮國國家標皁（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 16 310332 1240752 Α7 Β7 五、發明説明（21) 年素前體-1遺傳基因之表現序列8,但在其他種類之動物， 則必須選擇適當之部份。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其次，由上逑工程製作之DNA片段，經隨機引子標識 化（32P)後，Μ標識化之探針篩選染色體集合庫，選殖含 老年素前體-1遣傳基因中表現序列8的染色體DNA片段。 之後，對選殖之老年素前體-1遣傳基因中表現序列8上欲 加Κ變異之部份，在次選殖之後再導入變異。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其次，再由含導入變異之白鼠老年素前體-1遺傅基因 表現序列8的染色體DN Α製作標的載體。標的載體在事先 導入選擇遣傳標記之neo表現單元，可Μ在培養基內添加 G418(抗生物質）殺滅染色體內無導入載體之细胞。Μ電氣 穿孔法或其他之遺傳基因细胞內導入方法，將此標的載體 導入ES细胞内之後，再於G418存在下培養ES细胞，採取出 現之群落。得到之群落再分為二，一 Μ培養、繼代或冷凍 先加以保存，另一則檢測使用相同性重組導入E S細胞內之 白鼠老年素前體-1遣傳基因的表規序列8上之目的變異。 再將已導入目的變異之保存ES细胞群落取出，供Μ下工程 中使用。 另外，自懷孕白鼠取出8细胞期胚，覆Μ約20個上述 事先保存之ES细胞後，置入假孕雌白鼠之子宮中。選取出 生之仔白鼠中毛色雜色之白鼠。雜種白鼠再與C57BL/6系 統白鼠交配，選取出生仔白鼠中毛色為天竺鼠色者，即可 得到具有變異之白鼠。同時，Μ白鼠中相黼之變異性老年 素前體-1遺傳基因為異核型，因此含另一染色體之老年素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 21 310332 1240752 Α7 Β7 五、發明説明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞株選擇標記上使用之選擇標記均可使用在ES细胞中。 在使用負選擇標記之場合，必須要其嵌入在標的載體的白 鼠染色體DNA片段之外，使用正選擇標記之場合，則該表 現單元必須要嵌入在標的載體之白鼠染色體DNA片段的插 入序列（intron)中。若正選擇標記嵌入在表現序列中，則 通常會喪失被嵌入遣傳基因之功能，而有無法得到最終目 的在於檢測變異之影響而製作之白鼠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ES细胞株很多使用129系統白鼠來源之株，此系統之 ES细胞，除在實施例中提及之R1外，亦可Μ使用D3、CCE 、J1、AB1等ES细胞。此外，亦可使用諸如C57BL/6系統之 白鼠等，由129条統Μ外之白鼠由來的ES细胞亦可Μ使用 。將標的載體導入ES细胞中之方法，一般有實施例中提及 之電子穿孔法，但採用磷酸鈣共沈法或微腊粒（liposeme) 法等，任何可能利用Μ將質體導入培養细胞核中之方法均 可。ES细胞導入標的載體後在選擇標記存在下培養，殘存 形成群落之ES细胞即可能發生相同性重組。檢測此形成群 落之ES细胞中發生相同性重組之细胞的方法，可使用普通 之PCR法，而可Μ使用DNA片段、RNA片段、合成寡核醣核 管、或抗體等為探針。 將ES细胞與發育初期之受精卵混合後，再繼續使其發 育，即可Μ得到精子或卵子由ES细胞而來之白鼠。將發生 相同性重組之ES细胞混入發育初期之受精卵中的方法，除 在實施例中述及之方法外，亦可Μ採用自懷孕白鼠取出胞 胚期之受精卵，其中再以滴注用吸管滴入10至20個之ES细 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 24 310332 1240752 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 胞，之後移植入已假孕白鼠之子宮內使其繼鑛發育而得到 仔鼠之方法。 混入ES细胞之際使用之發育初期受精卵，自任何糸統 之白鼠採取者均可，但最好使用與ES细胞原系統之白鼠毛 色不同的白鼠之受精卵，如此可Μ容易地區別是否為混入 的ES细胞所產生之仔鼠。例如：在實施例中使用天竺鼠色 (agout:色，淡褐色）129系統之ES细胞，而受精卵為黑色 系統由來之白鼠（C57BL/6糸統）。可Μ自其所生產的仔鼠 中選擇毛色混雜之仔鼠，即可Μ容易地篩選出具有ES细胞 來源细胞之仔鼠。此場合中，比例上天竺鼠色較多之類仔 鼠，生殖细胞為ES细胞由來之可能性為高。此外，假孕白 鼠則任何系統之白鼠均可。 與獲得之雜種白鼠交配，目的在取得導入變異之白鼠 時使用之白鼠，亦最好使用毛色與ES细胞之原系統白鼠不 同的系統之白鼠。一般，雜種之雄白鼠與其他系統之雌白 鼠交配，得到之天竺鼠色仔鼠即是目的變異為異質狀態之 白鼠。帶0S-2型變異之老年素前體-1遣傳基因的白鼠，因 ΙοχΡ序列中嵌有neo表現單元，可Μ與導人ere遣傳基因之 基因轉移白鼠交配，即可Μ得到除去neo表現單元之白鼠 Ο 在本說明書之已往技術中已述及，一般認為老年素前 體-1蛋白及老年素前體-2蛋白之突然變異，其A/S 42之增 增加會促進老人斑之形成，而發作為阿玆海默症。另外， 已報告在導入家族性阿玆海默症原因之APP突然變異體譯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 310332 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼ 訂
1240752 A7 B7五、發明説明（27) 或變異PS1遺傳基因何者均可。根據PCR之結果，由篩選具 有 APP之突然變異體的譯碼遺傳基因，且具有本發明之變 異 PS1遣傳基因的動物，即可Μ得到分別帶有兩遣傳基因 之異質動物。 為得到帶有ΑΡΡ突然變異體之譯碼遣傳基因及本發明 之變異性老年素前體-1遺傳基因兩遺傳基因的同質動物， 可Μ適當篩選各帶有此二遣傳基因之異質動物的雄性及雌 性交配，再自得到之仔鼠中篩選帶有兩遣傳基因之同質個 體即可。而為辨認同質之ΑΡΡ突然變異體譯碼遺傳基因， 可採取仔鼠尾部之部份，抽取染色體DNA,再以限制酶切 斷抽取的染色體DNA後，以瓊脂膠或丙烯醣胺膠進行電氣 泳動。之後，將DNA點墨（bloting)在過漶膜之後，Μ含核 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 色 得 所 定 测 再 應 反 合 雜 氏 南 行 進 針 探 為 ΑΡ酸 與核 可醣 列核 序氧 酸去 t寡
的 合 結 1 專 因 基 傳 遺 碼 譯 體 異 變 然 突 之 P 素 年 老 性 異 變 明 發 本 之 質 同 有 具 定 確 可 即 。 法 可方 即本 度據 濃依 之 點 氧點 去氏 寡南 之常 針通 探等 的素 中色 應光 反螢 合 、 雜素 氏位 南同 在性 用射 使放 〇 用 因M 基可 傳 ， 遣酸 T 核 體釀 前核 P 體 AP前 有素 具年 作老 製性 Μ 異 可變 即之 , 明 作發 操本 此及 如因 。 基 識傳 標遺 法碼 方譯 之的 用異 使變 中然 法突 墨之 •*f 1 1 雜 之 作 乍？ 法 方白 此蛋 K粉 ο 澱 鼠類 白之 的多 因更 基生 傳產 遺內 兩 腦 等為 因徴 基特 傳其 遣 ， T 鼠 質 白 且 體 前 素 年 老 性 異 變 入 導 物 助 ο 異 積變 沈因 之基 白 傳 蛋遣 粉之 澱明 類發 進本 促 可 白
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 27 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 遺傳基因之细胞、含變異性老年素前體遺傳基因的質體等 之應用，可以在預防及/或治療阿玆海默症上有用物質的 篩選上，評估其有用性。正常哺乳類動物中類澱粉蛋白/3 蓄積之形成極為媛慢，而本發明之遺傳基因變異動物則具 有產生大量類澱粉蛋白/9之特徵。因此，由本發明之遣傳 基因變異動物投與各種檢測物質，與非投與群動物或對照 物質投與動物之比較，可以評估阿玆海默症預防及/或治 療上有用之物質。評估之代表例有待檢测物質之篩選，而 測試項目可Μ採用病徼、病理所見、藥理試驗等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，使用本發明之细胞的場合，除可用分離自本發 明的動物之初代培養细胞外，亦可以白鼠等維持該初代培 養细胞後，母隔數日自繼代培養中取出各培養細胞之部份 重新Μ新組織培養液培養，即可以安定該细胞之繼代培着 細胞。同時，本發明之细胞，除分離自遣傳基因變異動物 的神經细胞等之初代细胞外，亦包含繼代培着的所諝细胞 株化繼代培養細胞。本發明之细胞在使用神經细胞的場合 ，細胞表規變異之老年素前體-1蛋白的結果，會表現大量 類澱粉蛋白/3 。在此神經细胞之生體外培養系內添加待檢 測物質後，由例如细胞之生存期間或經過一定期間後之活 细胞數等之比較，即可Μ篩選預防或延鍰由類澱粉蛋白/3 之蓄積相關的神經细胞死亡之物質，並評估其用性。 奮_例 Μ下由實_例更具體地說明本發明，但本發明之範圍 並不限於此些例子。在實施例中有些場合老年素前體-1遣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 28 310332 1240752 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（3 3 ) 約l,7kbp之DNA片段，先MBamH I切斷後，用T4DNA連結酶 連結至WT4DHA聚合酶使末端平整之質體pBS246(Gibco BRL公司製造）上，再轉形至大腸菌即得質體PBS246neo° MNot I切斷此質體後，Ml%瓊脂膠進行電氣泳動，再回 收含有被嵌於lox P序列中之neo表現單元之約2 kbp DNA 片段。此DNA片段，再使用T4DHA連結_連結至先MEag I 切斷之pA上，轉形入大腸菌。檢測經轉形大腸菌之菌落， 即得neo遣傳基因的方向與PS-1遣傳基因同方向之PB質體（ 第6圖）° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MBamH I及Sal I切斷質體PB後，>乂1%瓊脂膠進行電 氣泳動，再回收帶0S-2型變異，且含有被嵌於P序列 ne〇表規單元的DNA片段C。另外，MSal I及BaiaH I切斷Ρα 得到約 6.5kbp 之 DNAM 段後，WpBluescript II KS +次選 殖得到之質體pSB-2, MHind III及BamH I切斷後，Ml% 瓊脂膠進行電氣泳動，再回收約4kbp之DNAH段D°M T4DNA連结酶連結DNA片段C及D後，MHind III及Sal 切斷，即得到Bam Η I部位連結之DHA片段C及D的DNAM 段。該DNA片段，WT4DNA連結酶連結至先MHind III及 S a 1 I切斷之P B 1 u e s c r i P t I I K S +上，轉形人大腸菌後， 可得到檫的載體P〇S-2neol〇xP (第7圖）。 例7 ·· ES细腺內導入標的載體 在Μ下實施例中所記載细胞之培養，均在371C之5% C〇2培養箱中操作。以電穿孔法（electr〇P〇rati〇n)將標的 載體導人於以添加15% FBS及1〇3units/B|l之lip(esgro公 33 310332 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（210x297公釐） 1240752 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 )序列表- <110>第一製藥股份有限公司 <120〉遺傳基因變異動物 <130> 98291M <150> JP P1998-002191 <151〉 1998-01-08 <160> 17 <210> 1 <211> 467 <212> PRT <213〉人類 <400〉 1 Met. Thr Giu Leu Pro Ala Pro Leu Ser Tyr Phe Gin Asn Ala CyIii 15 Met Ser Glu Asp Asn His Leu Ser Asn Thr Val Arg Ser Gin Asn 30 Asp Asn Arg Glu Arg Gin Glu His Asn Asp Arg Arg Ser Leu Gly 45 His Pro Glu Pro Leu Ser Asn Gly Arg Pro Gin Gly Asn Ser Arg 60 -Gin Val Val Glu Gin Asp Glu Glu Glu Asp Glu Glu Leu Thr Leu 75 Lys Tyr Gly Ala Lys His Val lie Met Leu Phe Val Pro Val Thr 90 Leu Cys Met Val Val Val Val Ala Thr lie Lys Ser Val Ser Phe 105 Tyr Thr Arg Lys Asp Gly Gin Leu lie Tyr Thr Pro Phe Thr Glu 120 Asp Thr Glu Thr Val Gly Gin Arg Ala Leu His Ser lie Leu Asn 135 m Ala Ala lie Met lie Ser Val He Val Val Met Thz·' lie Leu Leu 150 Val Val Leu Tyr Lys Tyr Arg Cys Tyr Lys Val lie His Ala Trp 165 Leu He lie Ser Ser Leu Leu Leu Leu Phe Phe Phe Ser Phe lie 180 Tyr Leu Gly Glu Val Phe Lys Thr Tyr Asn Val Ala Val Asp Tyr 195 lie Thr Val Ala Leu Leu lie Trp Asn Phe Gly Val Val Gly Met 210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •彎. -訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 310332 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240752 A7 A7 B7 五、發明説明（38 ) lie Ser lie His Trp Lys Gly Pro Leu Arg Leu Gin Gin Ala Tyr 225
Leu lie Met lie Ser Ala Leu Met Ala Leu Val Phe He Lys Tyr 240
Leu Pro Glu Trp Thr Ala Trp Leu lie Leu Ala Val He Ser Val 255
Tyr Asp Leu Val Ala Val Leu Cys Pro Lys Gly Pro Leu Arg Met 270
Leu Val Glu Thr Ala Gin Glu Arg Asn Glu Thr Leu Phe Pro Ala 285
Leu He Tyr Ser Ser Thr Met Val Trp Leu Val A$n Met Ala Glu 300
Gly Asp Pro Glu Ala Gin Arg Arg Val Ser Lys Asn Ser Lys Tyr 315
Asn Ala Glu Ser Thr Glu Arg Glu Ser Gin Asp Thr Val Ala Glu 330
Asn Asp Asp Gly Gly Phe Ser Glu Glu Trp Glu Ala Gin Arg Asp 345
Ser His Leu Gly Pro His Arg Ser Thr Pro Qlu Ser Arg z入la Ala 360
Val Gin Glu Leu Ser Ser Ser lie Leu Ala Gly Glu Asp Pro Glu 375
Glu Arg Gly Val Lys Leu Gly Leu Gly Asp Phe lie Phe Tyr Ser 390
Val Leu Val Gly Lys Ala Ser Ala Thr Ala Ser Gly Asp Trp Asn 405
Thr Thr He Ala Cys Phe Val Ala lie Leu He Gly Leu Cys Leu 420
Thr Leu Leu Leu Leu Ala He Phe Lys Lys Ala Leu Pro Ala Leu 435
Pro lie Ser lie Thr Phe Gly Leu Val Phe Tyr Phe Ala Thr Asp 450
Tyr Leu Val Gin Pro Phe Met Asp Gin Leu Ala Phe His Gin Phe 465
Tyr lie 467
<210> 2 <211〉 1404 <212> DNA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38 310332 1240752 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) 1 * n I <213〉人類 1 r I <400〉 2 1 atg aca gag tta cct gca ccg ttg tee tac ttc cag aat gca cag 45 ^ 1 I 請 1 I atg tet gag gac aac cac ctg age aat act gta cgt age cag aat 90 kj 閱 讀 背 1 1 135 1 gac aat aga gaa egg cag gag cac aac gac aga egg age ett ggc 之 1 注 意 事 1 cac cct gag cca tta tet aat gga ega ccc cag ggt aac tee egg 180 1 項 1 225 cag gtg gtg gag caa gat gag gaa gaa gat gag gag ctg aca ttg |( w 本 I aaa tat ggc gee aag cat gtg ate atg etc ttt gtc cct gtg act 270 頁 1 1 etc tgc atg gtg gtg gtc gtg get acc att aag tea gtc age ttt 315 1 1 tat ace egg aag gat sss cag eta ate tat acc cca ttc aca gaa 360 1 gat acc gag act gtg ggc cag aga gee ctg cac tea att ctg aat 405 訂 1 I get gee ate atg ate agt gtc att gtt gtc atg act ate etc ctg 450 1 1 I gtg gtt ctg tat 3,3,3, tac agg tgc tat aag gtc ate cat gee tgg 495 1 1 ett att ata tea tet eta ttg ttg ctg ttc ttt tit tea ttc att 540 i έ I tac ttg ggg gaa gtg ttt aaa acc tat aac gtt get gtg gac tac 585 1 1 1 att act gtt gca etc ctg ate tgg aat ttt ggt gtg gtg gga atg 630 1 1 att tee att cac tgg aaa ggt cca ett ega etc cag cag gca tat 675 1 etc att atg att agt gee etc atg gee ctg gtg ttt ate aag tac 720 1 etc cct gaa tgg act geg tgg etc ate ttg get gtg att tea gta 765 1 1 tat gat tta gtg get gtt ttg tgt ccg aaa ggt cca ett cgt atg 810 1 1 ctg gtt gaa aca get cag gag aga aat gaa aeg ett ttt cca get 855 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（40 ) ct.c att tac tcc tea aca atg gtg tgg ttg gtg aat atg gca gaa 900 gga gac ccs gaa get caa agg aga gta tee aaa aat tee aag tat 945 aat gca gaa age aca gaa agg gag tea caa gac act gt.t gca gag 990 aat gat gat ggc ggg ttc agt gag gaa tgg gaa gee cag agg gac 1035 agt cat eta ggg cct cat ege tet aea cct gag tea ega get get 1080 gtc cag gaa ett tec age agt ate etc get ggt gaa gac cca gag 1125 gaa agg gga gta aaa ett gga ttg gga gat ttc att ttc tac agt 1170 gtt ctg gtt ggt aaa gee tea gca aca gee agt gga gac tgg aac 1215 aca acc ata gee tgt ttc gta gee ata tta att ggt ttg tgc ett 1260 aca tta tta etc ett gee att ttc aag aaa gca ttg cca get ett 1305 cca ate tec ate acc ttt ggg ett gtt ttc tac ttt gee aca gat 1350 tat ett gta cag cct ttt atg gac caa tta gca. ttc cat caa ttt 1395 tat ate tag 1404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <210> 3 <211> 467 <212〉 PRT <213〉老鼠 <400〉 3
Met Thr Glu lie Pro Ala Pro Leu Ser Tyr Phe Gin Asn Ala Gin 15 Met Ser Glu Asp Ser His Ser Ser Ser Ala He Arg Ser Gin Asn 30 Asp Ser Gin Glu,Arg Gin Gin Gin His Asp Arg Gin Arg Leu Asp 45
Asn Pro Glu Pro lie Ser Asn Gly Arg Pro Gin Ser Asn Ser Arg 60 Gin Val Val Glu Gin Asp Glu Glu Glu Asp Glu Glu Leu Thr Leu 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 310332 1240752 Δ7 A7 B7 五、發明説明（41 )
Lys Tyr Gly Ala Lys His Val lie Met teu Phe Val Pro Val Thr 90
Leu Cys Met Val Val Val Val Ala Thr He Ly$ Ser Val Ser Phe 105
Tyr Thr Arg Lys Asp Gly Gin Leu lie Tyr Thr Pro Phe Thr Glu 120
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Ala Ala He Met lie Ser Val He Val lie Met Thr lie Leu Leu 150
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Lea lie lie Ser Ser Leu Leu Leu Leu Phe Phe Phe Ser Phe lie 180
Tyr Leu Gly Glu Val Phe Lys Thr Tyr Asn Val Ala Val Asp Tyr 195
Val Thr Val Ala Leu Leu lie Trp Asa Phe Gly Val Val Gly Met 210 lie Ala lie His Trp Lys Gly Pro 乙eu Arg Leu Gin Gin Ala Tyr 225
Leu lie Met lie Ser Ala Leu Met Ala Leu Val Phe He Lys Tyr 240
Leu Pro Glu Trp Thr Ala Trp Leu lie Leu Ala Val lie Ser Val 255
Tyr Asp Leu Val Ala Val Leu Cys Pro Lys Gly Pro Leu Arg Met 270
Leu Val Glu Thr Ala Gin Glu Arg Asn Glu Thr Leu Phe Pro Ala 285
Leu He Tyr Ser Ser Thr Met Val Trp Leu Val Asn Met Ala Glu 300
Gly Asp Pro Glu Ala Gin Arg Arg Val Pro Ly$ Asn Pro Lys Tyr 315
Asn Thr Gin Arg Ala Glu Arg Glu Thr Gin Asp Ser Gly Ser Gly 330
Asn Asp Asp Glv Gly Phe Ser Glu Glu Trp Glu Ala Gla Arg Asp 345
Ser His Leu Gly Pro His Arg Ser Thr Pro Glu Ser Arg Ala Ala 360
Val Gin Glu Leu Ser Gly Ser lie Leu Thr Ser Glu Asp Pro Glu 375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?!
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 41 310332 A7 1240752 B7 五、發明説明（42 )
Glu Arg Gly Val 乙ys Leu Gly Leu Gly Asp Phe lie Phe Tyr Ser 390
Val Leu Val Gly Lys Ala Ser Ala Thi' Ala Ser Gly Asp Trp Asn 405
Thr Thr He Ala Cys Phe Val Ala lie Leu lie Gly Leu Cys Leu 420
Thr Leu Leu Leu Leu Ala lie Phe Lys Lys Ala Leu Pro Ala Leu 435
Pro lie Ser lie Thr Phe Gly Leu Val Phe Tyr Phe Ala Thr Asp 450
Tyr Leu Val Gin Pro Phe Met Asp Gin Leu Ala Phe His Gin Phe 465
Tyr lie 467 <210> 4 <211〉 1404 <212> DNA <213〉老鼠 <400> 4 atg aca gag ata cct gca cot ttg tcc tac ttc cag aat gcc cag 45 atg tct gag gac age cac tcc age age gcc ate egg age cag aat 90 gac age caa gaa egg cag cag cag cat gac agg cag aga ett gac 135 aac cct gag cca ata tct aat ggg egg ccc cag agt aac tea aga 180 cag gtg gtg gaa caa gat gag gag gaa gac gaa gag ctg aca ttg 225 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aaa tat gga gcc aag cat gtc ate atg etc ttt gtc ccc gtg acc 270 etc tgc atg gtc gtc gtc gtg gcc acc ate aaa tea gtc age ttc 315 tat acc egg aag gac ggt cag eta ate tac acc cca ttc aca gaa 360 gac act gag act gta ggc caa aga gcc ctg cac teg ate ctg aat 405 geg gcc ate atg ate agt gtc att gtc att. atg acc ate etc ctg 450 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（43) gtg gtc ctg tat. aaa tac agg tgc tac aag gtc ate cac gee tgg 495 ett att art tea tet ctg ttg ttg ctg ttc ttt ttt teg ttc att 540 tac tta ggg gaa gta ttt aag acc tac aat gtc gee gtg gac tac 585 gtt aca gta gca etc eta ate tgg aat ttt ggt gtg gtc ggg atg 630 att gee ate cac tgg aaa ggc ccc ett ega ctg cag cag geg tat 675 etc att atg ate agt gee etc atg gee ctg gta ttt ate aag tac 720 etc ccc gaa tgg acc gca tgg etc ate ttg get gtg att tea gta 765 tat gat ttg gtg get gtt tta tgt ccc aaa ggc cca ett cgt atg 810 ctg gtt gaa aca get cag gaa aga aat gag act etc ttt cca get 855 ett ate tat tee tea aca atg gtg tgg ttg gtg aat atg get gaa 900 gga gac cca gaa gee caa agg agg gta ccc aag aac ccc aag tat 945 aac aca caa aga geg gag aga gag aca cag gac agt ggt tet ggg 990 aac gat gat ggt ggc ttc agt gag gag tgg gag gee caa aga gac 1035 agt cac ctg ggg cct cat ege tee act ccc gag tea. aga get get 1080 gtc Ccag gaa ett tet ggg age att eta aeg agt gaa gac ccg gag 1125 gaa aga gga gta aaa ett gga ctg gga gat ttc att ttc tac agt 1170 gtt ctg gtt, ggt aag gee tea gca acc gee agt gga gac tgg aac 1215 aca acc ata gee tgc ttt gta gee ata ctg ate ggc ctg tgc ett 1260 aca tta etc ctg etc gee att ttc aag aaa geg ttg cca gee etc 1305 ccc ate tee ate acc ttc ggg etc gtg ttc tac ttc gee aeg gat 1350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 43 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（44 ) tac ctt gtg cag ccc ttc atg gac caa ctt gca ttc cat cag ttt 1395 tat ate tag 1404 <210> 5 <211〉 25 <212〉 DNA <213〉人工序列 <400> 5 ggaartttgg tgtggtcggg atgat
<210> 6 <211> 23 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 6 ggtccattcg gggaggtact tga <210〉 7 <211> 36 <212> DNA <213〉人工序列 <400〉 7 tgtggtcggg atgatcgcca cccactggaa aggccc <210> 8 <211〉 36 <212> DNA <213〉人工序列 <400〉 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 gggcctttcc agtgggtggc gatcatcccg accaca <210〉 9 <211〉 18 <212> DNA <213〉人工序列 <400〉 9 tetagaegge egtetaga <210> 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44 310332 1240752 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（45)
<211〉 18 <212> Di\A <213>人工序列 <400〉 10 agatctgccg gcagatct <21〇> 11 <211> 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 11 cccaactcta tttctaccct cgttcatctg <210〉 12 <211〉 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 12 tagtgagacg tgctacttcc atttgtcacg <210〉 13 <211〉 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 13 tgctggagga aaatgtgtta tttaagagca <210> 14 <211〉 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 14 tactgaaatc acagccaaga tgagccatgc
<210> 15 <211> 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 15 ggiccatccc agcttcacac agacaagtct (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 45 310332 1240752 A7 B7 五、發明説明（46 )
<210〉 16 <211> 30 <212> DNA <213〉人工序列 <400> 16 tactgaaatc acagccaaga tgagccatgc <210> 17 <211> 30 <212〉 DNA <213>ΛΧ 序列 <400> 17 tagtgagacg tgctacttcc atttgtcacg 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再, 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 310332
Claims (2)
1240752 _H3 情.Ji 二 1 S4 L 04 m /1， J- 88 100217號專利申請案 申請專利範圍修正本 (94年4月4曰） % 1. 一種譯碼白鼠變異性老年素前體-1( presen ilm-l)蛋白 之DNA，該變異性老年素前體-1蛋白係由下列序列表 序列編號3之白鼠·老年素前體-1蛋白之胺基酸序列 中第2 1 3號胺基酸之異白胺酸被蘇胺酸取代而成之胺 基酸序列構成： Met Thr Glu lie Pro Ala Pro Leu Ser Tyr Phe Gin Asn Ala Gin 15 Met Ser Glu Asp Ser His Ser Ser Ser Ala lie Arg Ser Gin Asn 30 Asp Ser Gin Glu Arg Gin Gin Gin His Asp Arg Gin Arg Leu Asp-45 Asn Pro Glu Pro lie Ser Asn Gly Arg Pro Gin Ser Asn Ser Arg 60 Gin Val Val Glu Gin Asp Glu Glu Glu Asp Glu Glu Leu Thr Leu 75' Lys Tyr Gly Ala Lys His Val lie Met Leu Phe Yal Pro Val Thr 90 Leu Cys Met Val Val Val Val Ala Thr lie Lys Ser Val Ser Phe 105 Tyr Thr Arg Lys Asp Gly Gin Leu lie Tyr Thr Pro Phe Thr Glu 120 Asp Thr Glu Thr Val Gly Gin Arg Ala Leu His Ser lie Leu Asn 135 Ala Ala lie Met lie Ser Val lie Val lie Met Thr lie Leu Leu 150 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Val Val Leu Tyr Lys Tyr Arg Cys Tyr Lys Val lie His Ala Trp 165 Leu lie He Ser Ser Leu Leu Leu Leu Phe Phe Phe Ser Phe lie 180 Tyr Leu Gly Glu Val Phe Lys Thr Tyr Asn Val Ala Val Asp Tyr 195 Val Thr Val Ala Leu Leu lie Trp Asn Phe Gly Val Val Gly Met 210 lie Ala Il_e His Trp Lys Gly Pro Leu Arg Leu Gin Gin Ala Tyr 225 Leu lie Met lie Ser Ala Leu Met Ala Leu Val Phe lie Lys Tyr 240 310332(修正版) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1240752 H3 經濟部中央格準局員工福利委員會印製 Leu Pro Glu Trp Thr Ala Trp Leu lie Leu Ala Val lie Ser Val 255 Tyr Asp Leu Val Ala Val Leu Cys Pro Lys Gly Pro Leu Arg Met 270 Leu Val Glu Thr Ala Gin Glu Arg Asn Glu Thr Leu Phe Pro Ala 285 Leu He Tyr Ser Ser Thr Met Val Trp Leu Val Asn Met Ala Glu 300 Gly Asp Pro Glu Ala Gin Arg Arg Val Pro Lys Asn Pro Lys Tyr 315 Asn Thr Gin Arg Ala Glu Arg Glu Thr Gin Asp Ser Gly Ser Gly 330 Asn Asp Asp Gly Gly Phe Ser Glu Glu Trp Glu Ala Gin Arg Asp 345 Ser His Leu Gly Pro His Arg Ser Thr Pro Glu Ser Arg Ala Ala 360 、 Val Gin Glu Leu Ser Gly Ser lie Leu Thr Ser Glu Asp Pro Glu 375 Glu Arg Gly Val Lys Leu Gly Leu Gly Asp Phe lie Phe Tyr Ser 390 Val Leu Val Gly Lys Ala Ser Ala Thr Ala Ser Gly Asp Trp Asn 405 Thr Thr lie Ala Cys Phe Val Ala He Leu He Gly Leu Cys Leu 420 Thr Leu Leu Leu Leu Ala lie Phe Lys Lys Ala Leu Pro Ala Leu 435 Pro lie Ser lie Thr Phe Gly Leu Val Phe Tyr Phe Ala Thr Asp 450 Tyr Leu Val Gin Pro Phe Met Asp Gin Lea Ala Phe His Gin Phe 465 Tyr lie 467 〇 2.--種DNA，係由下列序列表序列編號4之DNA序列中 第6 3 8號之胸腺嘧啶被胞嘧啶取代而成之核酸序列構 成： atg aca gag ata cct gca cct ttg tcc tac ttc cag aat gcc cag 45 atg tct gag gac age cac tcc age age gcc ate egg age cag aat 90 gac age caa gaa egg. cag cag cag cat gac agg cag aga ett gac 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 2 310332(修正版) 1240752 H3 aac cct gag cca ata tct aat ggg egg ccc cag agt aac tea aga 180 cag gtg gtg gaa caa gat gag gag gaa gac gaa gag ctg aca ttg 225 aaa tat gga gee aag cat gtc ate atg etc ttt. gtc ccc gtg acc 270 etc tgc atg gtc gtc gtc gtg gee acc ate aaa tea gtc age ttc 315 tat acc egg aag gac ggt cag eta ate tac acc cca ttc aca gaa 360 gac act gag act gta ggc caa aga gee ctg cac teg ate ctg aat 405 geg gee ate atg ate agt gtc att gtc att atg acc ate etc ctg 450 gtg gtc ctg tat aaa tac agg tgc tac aag gtc ate cac gee tgg 495 ett att att tea tct ctg ttg ttg ctg ttc ttt ttt teg ttc att 540 tac tta ggg gaa gta ttt aag acc tac aat gtc gee gtg gac tac 585 gtt aca gta gca etc eta ate tgg aat ttt ggt gtg gtc ggg.atg . 630 att gee ate cac tgg aaa ggc ccc ett ega ctg cag cag geg tat 675 etc att atg ate agt gee etc atg gee ctg gta ttt ate aag tac 720 etc ccc gaa tgg acc gca tgg etc ate ttg get gtg att tea gta 765 tat gat ttg gtg get gtt tta tgt ccc aaa ggc cca ett cgt atg 810 ctg gtt gaa aca get cag gaa aga aat gag act etc ttt cca get 855 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 ett ate tat tee tea aca atg gtg tgg ttg gtg aat atg get gaa 900 gga gac cca gaa gee caa agg agg gta ccc aag aac ccc aag tat 945 aac aca caa aga geg gag aga gag aca cag gac agt ggt tct ggg 990 aac gat gat ggt ggc ttc agt gag gag tgg gag gee caa aga gac 1035 agt cac ctg ggg cct cat ege tee act ccc gag tea aga get get 1080 310332(修正版) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） \Q152 Η3 gtc cag gaa ctt tct ggg age att eta aeg agt gaa gac ccg gag 1125 gaa aga gga gt.a aaa ett gga ctg gga gat ttc att ttc tac agt 1170 gtt ctg gtt ggt aag gee tea gca acc gee agt gga gac tgg aac 1215 aca acc ata gee tgc ttt gta gee ata ctg ate ggc ctg tgc ctt 1260 aca tta etc ctg etc gee att ttc aag aaa geg ttg cca gee etc 1305 ccc ate tee ate acc ttc ggg etc gtg ttc tac ttc gee aeg gat.1350 tac ctt gtg cag ccc ttc atg gac caa ctt gca ttc cat cag ttt 1395 tat ate tag 1404 〇 3. —種DNA，係譯碼由序列表之序列編號3中之胺基酸 序列構成之白鼠·老年素前體-1蛋白之DNA，其中將 該譯碼白鼠·老年素前體-1蛋白之第2 1 3號胺基酸附 近之DNA序列變異成下列之序列： 5f-TGTGGTCGGGATGATMGCC ACC C ACTGG A A AGGCCC-3， (其中M意指T或C，附下標線之鹼基爲譯碼第2 1 3 號胺基酸之鹼基）。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4. 一種質體，含有變異性老年素前體-1基因之DNA序 列，該變異性老年素前體-1基因係譯碼老年素前體-1 蛋白之胺基酸序列中之第2 1 3號胺基酸附近之DN A序 列被變異成如下之序列者：
5,-TGTGGTCGGGATGATMGCCACCCACTGGAAAGGCCC-3, (其中，μ表示τ或C，附記下標線之鹼基爲譯碼第 2 1 3號胺基酸之鹼基）。 5 . —種質體，包含在含有白鼠變異性老年素前體-1基因 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 4 310332(修正版) 1240752 H3 之cDNA或染色體DN A之全長或變異部份之鹼基序列 中導入S a u 3 A I部位而成之D N A，其中該白鼠變異性老 年素前體-1基因譯碼老年素則體-1蛋白Z胺基酸序列 中第2 1 3號胺基酸由蘇胺酸取代的變異性白鼠老年素 則體-1蛋白。 6. —種質體，係具有（1)譯碼白鼠變異老年素前體-1蛋白 之基因，其中該白鼠變異性老年素前體-1蛋白係白鼠 老年素前體-1蛋白之胺基酸序列之第2 1 3號異白胺酸 被蘇胺酸取代而成者，以及（2)嵌於l〇xP中之新黴素表 現單元。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公髮.) 5 3 10332(修正版)
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