TWI240634B - Radiopharmaceutical composition for diagnostic image containing a technetium-99m heterocomplex - Google Patents

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1240634 A7 B7 五、發明説明（]) 技術範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種供診斷性成像用之輻射藥物，其包 括作爲活性成份之鍩-99m氮化物雜絡物。更特定言之，本 發明係關於一種供診斷性成像用之輻射藥物，其包括作爲 活性成份之鐯-99m氮化物雜絡物，該雜絡物包含鍩_99m氮 化物及兩個與其配價的不同的配體，即一個作爲7Γ電子接 受體之雙膦胺化合物及一個作爲7Γ電子給予體之二配位基 配體，並尤其適合於心臟及腎上腺的輻射診斷性成像。 背景技藝 在輻射藥物中所使用的輻射活性過渡金屬中，Tc-99m 係輻射診斷性成像領域中最常使用的核素，因爲其在例如 因爲以Tc-99m放射的r -射線能量是14 IkeV及Tc-99m之半 哀期是6小時、Tc-99m適合信成像及可99Mo-99mTc產生器裝 置輕易獲得Tc-99m的優點。曾考慮過如果可將生理學活性 物質或類似物以不損害其活性附著於該核素時，則以所生 成之化合物作爲有用的診斷劑或治療劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由以下說明的嘗試達到這樣的目標。過渡金屬氮化 物絡合物具有極佳的水解穩定性。因此，在以過渡金屬與 任何具有有用的生理學活性的各種配體進行交換反應時及 在藥物中使甩時，則氮化物絡合物之氮化物基團可以維持 與金屬原子的強鍵結。因此，已提出具有各種取代基之氮 化鐯絡合物。例如，W0 90/06137揭示雙二硫代胺基甲酸二 乙酯-氮化Tc絡合物、雙二硫代胺基甲酸二甲酯-氮化Tc絡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240634 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 合物、雙二硫代胺基曱酸二正丙酯-氮化Tc絡合物、N_乙 基-N-(2-乙氧基乙基）雙二硫代胺基甲酸酯-氮化Tc絡合物等 。此外，W0 89/08657、W0 92/00982、W0 93/0 1 839及類似 專利揭示供生產氮化鍩絡合物之方法，其包含以作爲鐯的 還原劑之多膦或類似物與氧化鍩反應，接著以作爲氮化物 的氮來源之金屬或銨氮化物與反應產物反應，將其轉化成 對應的氮化物，並接著以以生理學活性單株抗體或類似物 與該氮化物配價。 在這些方法中，生物學活性配體的選擇具有測定所得 藥物特性的如此重要性。但是，金屬氮化物絡合物可以具 有從單配位基至四配位基的各種配價位置數量，並因此形 成兩種以上的形式。因此曾經不易獲得在生物學上具有特 殊的生物學活性配體之單絡合物。 W〇9 8/27 1 00揭示在將二膦化合物配價在鍩-99m氮化的 的四個配價位置的其中兩個位置及將具有電子給予原子對 之二配位基配體配價在其餘的兩個配位基位置時，則將二 配位基配體以化學計算方式配價，所以可以穩定獲得單鍩 -99m氮化物雜絡物。但是，仍未獲得任何以具有有用的生 理學活性之特殊的二配位基配體之配價作用所形成的搭 -9 9m氮化物雜絡物。但是，仍未獲得任何會在特殊的器官 中（特別是心臟及腎上腺）堆積及任何會在這些器官中比在其 它器官中以更高的比例堆積之鐯-99m氮化物雜絡物，在所 獲得的信成像與背景之間造成淸楚的差別。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -5- 1240634 A7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明的揭示 有鑒於這些情況’故希望以本發明提供用於診斷性成 像之輻射藥物，其包含以明顯累積在特殊器官中的鐯—99m 氣化物雑絡物’特別是在心臟及腎上腺，並因此有助於輻 射診斷性成像。 即本發明係供診斷性成像用之輻射藥物，其包含作爲 活性成份之搭-99m氮化物雜絡物，該雜絡物包含搭_99m氮 化物及兩個與其配價的不同的配體，即一個作爲；r電子接 受體之雙膦胺化合物及一個作爲π電子給予體之二配位基 配體，並將其以以下的公式（1)代表： -9 9 r

Tc(N)(PNP)(XY)] (1) 其中99mTc(N)係鐯-99m氮化物，PNP係雙膦胺化合物及 XY係二配位基配體。 該雙膦胺化合物係以以下的式（2)代表的化合物較佳： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R .R K \ I / PCH2CH2NCH2CH2P\ R〆 \r] (2) 其中R1係烷基、苯基或以以下的式（3)代表的基 -(CH〇i〇（CH2)/CH: (3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 124〇634 A7 五、發明^ ~ ~-— _〜中1疋以1‘b4爲範圍之整數及丨，是以爲範 整數；及R2係氫原子、烷基、經取代之烷基、芳基、 、胺基、胺基酸鏈、生物學活性基、以如以 定義的式（3)代表的基或以 之，C( —0)R代表的基，其中R’係氫原子、烷基、經取代 、i基方基、經取代之芳基、胺基、胺基酸鏈或生物學 活性基。 ^ β —配位基配體係以以下的式（4)代表的二硫代胺基甲 酸、其衍生物、二硫代肼基甲酸或其衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〉C-N r3s’ V (4) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(其中R3係氫原子、鹼性金屬、正單陽離子或對應之鹽 及烷基’及· R4和R 5係獨立是氫原子、胺基、烷基、經取代 之院基、支鏈烷基或烷氧基）； 以以下的式（5)代表的2-胺基乙烷硫赶、其衍生物： (5) (其中R6和R7係獨立是氫原子、胺基或芳基）及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240634 A7 B7 五、發明説明（5 以以下的式（6)代表的2-胺基丙烷硫赶、其衍生物 R9SH NH2 ⑹ (其中R8、R9、R1Q係獨立是氫原子、 胺基或芳基）較佳 在以上的式（4)中，R3係氫原子、烷其 兀赛、驗性金屬、正 單陽離子或對應之鹽，R4和R5係獨立| W ^ 疋1至9個碳原子之烷 基、以以下的式（7)、（8)、（9)或（10)代_的 衣的經取代之烷基： (7) 其中m是以l^m‘8爲範圍之整數及 爲範圍之整數，

R 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 12 ⑻ 其中R11、R12係獨立是院基或芳基，

R 13 CH2)n〇(cH2)n，CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴'乂297公釐） (9) 1240634 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其中R13係院基或芳基 ^ n’ S 4爲範圍之整數， 及ηΜ系獨立是以1$η$4，1 數0 ,(CH2)nO(CH2)n.CH3 (cH2)n〇(cH2)n，CH3 (10) 其中η及η’係獨立是以1 S nS 4，1 $ η’S 4爲範圍之整 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 完成本發明的最佳模式 可將根據本發明的褡- 99m氮化物雜絡物（即包含褡- 99m 氮化物及兩個與其配價的不同的配體，即一個作爲；r電子 接受體之雙膦胺化合物及一個作爲7Γ電子給予體之二配位 基配體）以以下的公式（1)代表： -99m

Tc(N)(PNP)(XY)] (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中99mTc(N)係鐯-99m氮化物，PNP係作爲ττ電子接受 體之雙膦胺化合物及ΧΥ係作爲7Γ電子給予體之二配位基配 體。在鍩-99m氮化物雜絡物的形成方法中，以雙膦胺化合 物（以下適當的縮寫成 PNP)的配價作用所形成的 [99mTc(N)(PNP)]2+片斷具有高親電性，並將二配位基配體XY 與該片斷配價，以選擇性及定量形成單陽離子性不對稱之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1240634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 鐯-99m 氮化物雜絡物[99mTc(N)(PNP)(XY)]+。 通常使用二膦化合物，7Γ電子接受體作爲以上的式（1) 之鍩-99m氮化物雜絡物的兩個不同的配體其中之一。在本 發明的二膦化合物係以以上的式（2)化合物較佳。二配位基 配體XY係以以上的式（4)代表的二硫代胺基甲酸、二硫代 基甲酸或其衍生物；以以上的式（5)代表的2-胺基乙烷硫 赶或其衍生物；以以上的式（6)代表的2-胺基丙烷硫赶或其 衍生物較佳。 二硫代胺基甲酸、二硫代肼基曱酸或其衍生物具有硫 原子對[S，S]作爲電子-給予原子對，2-胺基乙烷硫赶或其衍 生物或2-胺基丙烷硫赶或其衍生物也具有電子-給予原子對 [N，H]。以這種兩個不同的配體PNP及XY之配價作用所形 成的鍩-99m氮化物雜絡物係具有高脂肪溶解度之穩定的單 陽離子絡合物（參考以下提供的表1)。這種絡合物對信成像 器官具有穩定性，特別是心臟及腎上腺，因爲其會累積在 特殊的器官中，特別是心臟及腎上腺，並會在這些器官中 比在其它器官中以更高的比例附著累積，造成在所獲得的 信成像與背景之間淸楚的分布。 以上的式（2)之雙膦胺化合物NPN的特殊實例是 雙（二 苯膦乙基）胺， 雙（二 苯膦乙基）乙胺， 雙（二 苯膦乙基）丙胺， 雙（二 苯膦乙基）甲氧基乙胺 雙（二 苯膦乙基）丁胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） L! — l·----------- 訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 1240634 A7 B7 五、發明説明（8 ) 雙（二苯膦乙基）丙酮胺， 雙（二甲氧基膦乙基）胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙（二曱氧基膦乙基）甲胺， 雙（二甲氧基膦乙基）乙胺， 雙（二甲氧基膦乙基）丙胺， 雙（二甲氧基丙膦乙基）乙胺， 雙（二甲氧基丙膦乙基）丙胺， 雙（二甲氧基丙膦乙基）甲氧基乙胺， 雙（二甲氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺， 雙（二乙氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺， 雙（二乙氧基乙膦乙基）乙胺， 雙（二乙氧基乙膦乙基）丙胺， 雙（二乙氧基乙膦乙基）甲氧基乙胺， 雙（二曱膦乙基）甲胺， 雙（二丙氧基曱膦乙基）乙氧基乙胺等。 較佳的是使用 雙（二甲氧基丙膦乙基）甲氧基乙胺， 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 雙（二乙氧基乙膦乙基）乙胺， 雙（二乙氧基乙膦乙基）丙胺， 雙（二甲氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺， 雙（二乙氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺， 雙（二甲膦乙基）甲胺， 雙（二丙氧基甲膦乙基）乙氧基乙胺等。 以雙（二甲氧基丙膦乙基）甲氧基乙胺、雙（二甲氧基丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1240634 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 膦乙基）乙氧基乙胺及雙（二乙氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺尤 其佳。 以上的式（4)之二配位基配體XY較佳的特殊實例是二 硫代肼基甲酸N -甲基-S -甲酯、二硫代胺基甲酸n -二甲酯、 二硫代胺基曱酸N-二乙酯、二硫代胺基甲酸N_二丙酯、二 硫代胺基甲酸N -甲氧基-N -甲酯、二硫代胺基甲酸n -甲氧 基乙基-N-乙酯、二硫代胺基甲酸N-甲氧基丙基-N-乙酯、 二硫代胺基甲酸N -甲氧基乙基-n - 丁酯、二硫代胺基甲酸 N-二甲氧基乙酯、二硫代胺基曱酸N-二乙氧基乙酯、二硫 代胺基甲酸N-二乙氧基丙酯、二硫代胺基甲酸N-二乙氧基 丁酯 '二硫代胺基甲酸N-二丙氧基乙酯、二硫代胺基甲酸 N-二丁氧基乙酯、二硫代胺基甲酸N-二甲氧基丙酯、二硫 代胺基曱酸N-二甲氧基異丙酯、二硫代胺基甲酸N_乙氧 基-N -乙酯、二硫代胺基甲酸N -乙氧基丙基-N -丙酯、二硫 代胺基曱酸N-乙氧基乙基-N-異丙酯、二硫代胺基曱酸N-甲氧基乙基-N-異丙酯、二硫代胺基甲酸N-乙氧基乙基-N-丙酯、二硫代胺基甲酸N-乙氧基乙基-N-乙酯、二硫代胺基 甲酸N-丙氧基-N-乙酯等。其中以二硫代胺基甲酸N-二甲 酯、二硫代胺基甲酸N-二乙酯、二硫代胺基甲酸N-二丙酯 、二硫代胺基甲酸N-甲氧基-N-甲酯、二硫代胺基甲酸N-乙氧基-N-乙酯、二硫代胺基甲酸N-甲氧基乙基-N-乙酯、 二硫代胺基甲酸N-乙氧基乙基-N-異丙酯、二硫代胺基甲酸 N-乙氧基乙基-N-乙酯、二硫代胺基甲酸N-甲氧基丙基-N-乙酯、二硫代胺基甲酸N-二甲氧基乙酯及二硫代胺基甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1240634 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（10) N-二乙氧基乙酯尤其佳。 在本發明供診斷性成像用之輻射藥物係以其中雙膦胺 化合物NPN以選自由雙（二甲氧基丙膦乙基）甲氧基乙胺、 雙（二甲氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺及雙（二乙氧基丙膦乙基） 乙氧基乙胺所構成的群組及二配位基配體XY以選自二硫代 胺基甲酸N-二甲酯、二硫代胺基甲酸N-二乙酯、二硫代胺 基甲酸N-二丙酯、二硫代胺基甲酸N-甲氧基-N-甲酯、二 硫代胺基甲酸N -乙氧基-N -乙酯、二硫代胺基曱酸N -甲氧 基乙基-N -乙酯、二硫代胺基甲酸N -乙氧基乙基-N -異丙酯 、二硫代胺基甲酸N-乙氧基乙基-N-乙酯、二硫代胺基甲酸 N-甲氧基丙基-N-乙酯、二硫代胺基曱酸N-二甲氧基乙酯及 二硫代胺基甲酸N-二乙氧基乙酯之藥物尤其佳。 以下提供的表3至18展示每一種利用雙（二甲氧基丙膦乙 基）甲氧基乙胺（NPN3)、雙（二甲氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺 (PNP5)或雙（二乙氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺（PNP6)及每一個 作爲二配位基配體XY的各種二配位基配體所獲得的鍩-99m 氮化物雜絡物在老鼠中的生物分布。表1 9及20展示每一種 六個（2-甲氧基異丁基異腈）之鐯-99m絡合物（以下縮寫成 (99mTc)(MIBI))及雙[雙（2-乙氧基乙基）膦基]乙烷 -(tetrafosmin)之鐯- 99m絡合物（以下縮寫成（99mTc)(Tf>)(彼係 不同於那些根據本發明的型式之鍩-99m絡合物）在老鼠中供 比較的生物分布數據。以下提供的表21至23展示關於上述 絡合物隨心臟累積的時間、心臟/肺比例及心臟/肝比例之變 化數據。可自數據觀察出根據本發明鍩-99m氮化物雜絡物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240634 Α7 Β7 五、發明説明（n) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 會明顯累積在心臟及腎上腺中，並使其快速自肺及肝排出 ’所以達到高的心臟/肺及心臟/肝比例。因此，已證明根據 本發明的鍩-99m氮化物雜絡物有助於心臟及腎上腺的輻射 診斷性成像。 可將根據本發明的鍩-99m氮化物雜絡物調配成供診斷 性成像用之輻射藥物，其係藉由將其與在藥學上可接受之 添加劑以無菌混合，例如，與安定劑，如抗壞血酸及對-胺 基苯甲酸；pH調節劑，如碳酸鈉緩衝液及磷酸鈉緩衝液； 溶解劑，如α，/3，τ -環糊精及m e g 1 u m i n e ;及賦形劑，如D -甘露醇。此外，可將本發明的供診斷性成像用之輻射藥物 以供使用時準備的套組形式提供，其係以鍩-99m氮化物雜 絡物與以上的添加劑所獲得的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可將本發明的供診斷性成像用之輻射藥物以熟知的非 經腸方式投藥，如經靜脈投藥，並且其劑量的決定係依據 經考慮有可能信成像之輻射活性量、以考慮病患的年齡與 體重、欲治療的疾病症狀、欲使用的輻射活性儀器等而定 。在將利用以搭-99m標記之物質所獲得的供診斷性成像用 之輻射藥物投予人類時，則其劑量係以鐯-99m的輻射活性 爲依據計37MBq至l，85 0MBq，以185MBq至74 0MBq較佳。 本發明的供診斷性成像用之輻射藥物不具任何劇烈的毒性 ，只要使用上述的劑量即可。 以使用包含供形成該絡合物的必要組份之套組可輕易 獲得根據本發明的鍩-99m氮化物雜絡物。例如，製備包括 氮給予體、還原劑、安定劑及P Η調節劑之小瓶1及包括兩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 1240634 A7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 個不同的配體（即雙膦胺化合物NPN及二配位基配體XY)及 供PNP用之溶劑之小瓶2。接著將以99M〇-99mTc產生器溶離 之Na[99mTc〇4]放入小瓶1中。另一方面，將生物食鹽水放入 小瓶2中，以充份溶解內容物，並將全部的所得溶液量放入 小瓶1中，接著以約1〇〇°C加熱，因此可以獲得鍩-99m氮化 物雜絡物。 氮化物氮給予體係形成鐯-99m氮化物必要的組份，並 使用二硫代肼基甲酸、二硫代肼基曱酸衍生物、肼、肼衍 生物、醯肼衍生物等作爲氮給予體。使用氯化亞錫、亞硫 酸氫鈉及硼氫化鈉、三級膦及三個（間-磺酸根苯基）膦等作 爲還原劑。以乙撐二胺四醋酸（EDTA)作爲安定劑較佳。適 合使用磷酸鈉緩衝液及碳酸鈉緩衝液作爲pH調節劑。雖然 與配體PNP有關，但是適合使用避免使親脂性鍩-99m氮化 物雜絡物附著至橡膠及針筒壁之r -環糊精作爲配體PNP及 界面活性劑之溶解劑。 雖然可將每一小瓶的內容物以溶液形式供應，但是將 其冷凍-乾燥會有助於其貯存及使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下以實例更詳細例證本發明，但不是將本發受限於 實例。將以下的實例中常使用的試劑、分析方法及類似物 一起以其縮寫說明如下。 (1)雙膦胺化合物（PNP): N P N3 :雙（二甲氧基丙膦乙基）甲氧基乙胺（在式（1)中， R、甲氧基丙基及R2=甲氧基乙基） -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240634 A7 _B7 五、發明説明（13 ) NPN5 :雙（二甲氧基丙鱗乙基）乙氧基乙胺（在式（1)中， R、甲氧基丙基及R2=乙氧基乙基） NPN6 :雙（二乙氧基丙膦乙基）乙氧基乙胺（在式（1)中， R、乙氧基丙基及R2=乙氧基乙基） (2) 生理學活性二配位基配體（XY): DTC :二硫代肼基甲酸N-甲基-S-甲酯 DMDC :二硫代胺基甲酸N-二甲酯 DEDC :二硫代胺基甲酸N-二乙酯 DPDC :二硫代胺基曱酸N-二丙酯 NOME :二硫代胺基甲酸N-甲氧基-N-甲酯 NOET :二硫代胺基甲酸N-乙氧基乙酯 PR0ME :二硫代胺基甲酸N-甲氧基丙基-N-乙酯 ISOET :二硫代胺基甲酸N·乙氧基乙基異丙酯 ΒΟΕΤ :二硫代胺基甲酸Ν-乙氧基-Ν-乙酯 POET :二硫代胺基甲酸Ν-甲氧基乙基乙酯 DP0DC :二硫代胺基甲酸N-二甲氧基乙酯 DB0DC :二硫代胺基甲酸N-二乙氧基乙酯 (3) 供合成絡合物用之試劑： SDH : 丁二酸二醯肼 EDTA :乙撐二胺四醋酸 - ----^----------—IT------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240634 A7 B7 五、發明説明（14) 縮寫成[99mTc(N)(PNP3)(XY)]+、[99mTc(N)(PNP5)(XY)]+、 [99mTc(N)(PNP6)(XY)Γ或99mTc(N)雜絡物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5) 色層分析 以薄層色層法（TLC)及高性能液相色層法（HPLC)分析進 行實驗的99mTc(N)雑絡物。每一種色層法的條件如下： TLC : 使用配備磷信成像篩選之Cyclone儀器（由Packard製造 的）作爲測量裝置及Si〇2-C18靜相片。 HPLC : 使用配備溶劑單位1 26、掃描偵測器單位1 66、輻射同 位素偵測器單位170、反相C18預管柱（Ultrasphere Beckman， 4·6χ45 亳米）、反相 C18 管柱（Ultrasphere Beckman，4·6χ250 毫 米）及100微升樣品圈之 Beckman System Gold裝置（由 Beckman製造的）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6) 絡合物之純化作用 在用於分析及生物評估之前，先將99mTc(N)雜絡物如以 下方式純化，以除去雜質的影響。 將陽離子交換樹脂Sep-Pak匣（由Waters Millipore製造 的）以10.0毫升去離子水活化。接著將包括每一種99mTc(N)雜 絡物之溶液以8毫升去離子水稀釋及通過匣。在匣上保留50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ϊ ~ 1240634 A7 B7 五、發明説明（15 ) 至9 0 %之初輻射活性。在以水及乙醇淸洗匣之後，以通過包 括 n-BiuNBr(O.lM)之乙醇 / 水（90/10)回收 99mTc(N)雜絡物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 竇例1 99mTc(N)雜絡物之合成作用 以以下三種方法合成”mTc(N)雜絡物。以任何一種方法 同樣可以獲得”mTc(N)雜絡物，並且全部具有以TLC測定之 90至98%輻射化學純度。 方法1 : _ 將以99M〇-99mTc產生器溶離之0.25 0毫升Na[99mTc〇4] (50.0MBq至3.0MBq)放入包括5毫克SDH、5毫克EDTA、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

SnCh(懸浮在0.1毫升生理食鹽水中）及1毫升乙醇之小瓶中。 將小瓶在室溫下維持30分鐘之後，將在0.250毫升乙醇中的1 毫克PNP3、PNP5或PNP6之溶液加入其中，並將小瓶以1〇〇 °C加熱15分鐘。將在0.1毫升生理食鹽水中的1.0毫克每一種 預定的二配位基配體之溶液加入其中，並接著將小瓶以100 °C加熱15分鐘。因此獲得單陽離子99mTc(N)雜絡物。這些絡 合物之輻射化學純度具有以TLC測定之94至98%。 方法2 : 將以99Mo-99mTc產生器溶離之0.250毫升Na[99mTc〇4] (50.0MBq至3.0MBq)放入包括5毫克SDH、5毫克EDTA、 SnCh(懸浮在0.1毫升生理食鹽水中）及1毫升乙醇之小瓶中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 1240634 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將小瓶在室溫下維持30分鐘之後，將在0.1毫升生理食鹽水 中的1.0毫克每一種預定的二配位基配體之溶液加入其中， 並接著允許小瓶靜置30分鐘。將在0.250毫升乙醇中的1毫克 PNP3、PNP5或PNP6之溶液加入小瓶中，並將小瓶以100°C 加熱15分鐘。因此獲得單陽離子99mTc(N)雜絡物。這些絡合 物之輻射化學純度具有以TLC測定之93至98%。 方法3 : 將以99Mo-99mTc產生器溶離之0.250毫升 Na[99mTc〇4] (50.0MBq至3.0MBq)放入包括5毫克SDH、5毫克EDTA、 SnCl2(懸浮在0.1毫升生理食鹽水中）及1毫升乙醇之小瓶中。 將小瓶在室溫下維持30分鐘之後，將在0.1毫升生理食鹽水 中的1.0毫克每一種預定的二配位基配體之溶液及在0.250毫 升乙醇中的1毫克PNP3、PNP5或PNP6之溶液加入其中，接 著以100°C加熱15分鐘。因此獲得單陽離子99mTc(N)雜絡物。 這些絡合物之輻射化學純度具有以TLC測定之90至95 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以利用PNP3、PNP5或PNP6作爲雙膦胺化合物及DTC 、DMDC、 DEDC、 DPDC、NOME、N〇ET、PROME、 ISOET 、：BOET、POET、DPODC或DB0DC二配位基配體之以上的 方法1合成99raTc(N)雜絡物，並供在以下的實例中使用。 實例2 :

Log I(分配比例）之測量 在各種HPLC之移動相組成物下測定以實例1利用PNP3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240634 A7 B7 五、發明説明（彳7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 作爲雙膦胺化合物合成的各種"mTc(N)雜絡物之Log k’値。 使用流速1.0毫升/分鐘之甲醇與磷酸鹽緩衝液（0.02M， pH = 7.4)之混合物作爲移動相。以在移動相中最低的三個不 同的甲醇濃度下測量每一種樣品的滯留時間。以曲線Log k’ = a + bC(在此 C 係甲醇濃度）及 Log k’ = Log(tR-to)/to(其中 tR 係HPLC之滯硫時間（分鐘））之直線部份外推測得在0%有機 溶劑下的Log f値。管柱空隙時間（t。）視爲等於過鍩酸 (P e r t e c h n e t i c a c i d)之溶離時間。 測定DTC之99mTc(N)雜絡物之分配係數Log P。HPLC條 件如下：A : 10%CH3C〇〇NH4(0.01M， pH = 5) ， B : 90% CH3CN(THF, 0.1%)，C18，0.5毫升/分鐘。將測量結果展示在 表1中。 實例3 : 用於確定99mTc(N)雜絡物穩定性之實驗 以與半胱胺酸或谷胱甘肽之配體交換反應確定以實例1 利用PNP3作爲雙膦胺化合物獲得的99mTc(N)雜絡物之穩定性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 將250.0微升磷酸鹽緩衝溶液（0.20M，pH = 7.4)、100微升

水及100微升每一種純化之99mTc(N)雜絡物與每一種具有 10mM及l.OmM濃度之半胱胺酸混合，並將所得混合物放入 聚丙烯試管中及在37 °C之恆溫器中保溫。以混合等量不加 入半胱胺酸之水獲得空白溶液。在保溫開始之後的1 5分鐘 、30分鐘、60分鐘及2小時時抽取一份所得溶液，並以TLC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1240634 A7 B7 五、發明説明（18 ) 分析。以利用谷胱甘肽取代半胱胺酸完成與以上相同的實 驗。發現所有的”mTc(N)雜絡物樣品具有抗半胱胺酸或谷胱 甘肽的反螯合作用之穩定性。將實驗結果展示在表1中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1240634 A7 B7 五、發明説明（19 ) 表1 : 99mTc(N)雜絡物之Log P或Log k’及穩定性 回合 編號 99mTc(N)絡合物 滯留時間 (分鐘） Log P 或 Log k’ 穩定性 1 [99mTc(N)(PNP)(DTC)] + 8.8 0.6 穩定 2 [99raTc(N)(PNP)(DMDC)] + 10.1 2.83 穩定 3 [99mTc(N)(PNP)(DEDC)] + 14.2 2.91 穩定 4 [99mTc(N)(PNP)(DPDC)] + 22.8 3.51 穩定 5 [99mTc(N)(PNP)(NOME)] + 10.3 2.84 穩定 6 [99mTc(N)(PNP)(N〇ET)] + 15.8 2.79 穩定 7 [99mTc(N)(PNP)(PROME)] + 14.0 3.28 穩定 8 [99mTc(N)(PNP)(BOET)] + 17.4 3.24 穩定 9 [99raTc(N)(PNP)(POET)] + 13.6 2.88 穩定 10 [99mTc(N)(PNP)(DP〇DC)] + 13.1 3.18 穩定 11 [99mTc(N)(PNP)(DBODC)] + 21.3 3.82 穩定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 註明1)第1回合： HPLC 條件：移動相 A : 10%CH3C〇〇NH4(0.01M，pH = 5)，B : 90%CH3CN(THF，0.1%)，C18, 0.5 毫升 / 分鐘 展示Log P(分配係數）。 註明2)第2至11回合： 1^1^條件：移動相人：25%磷酸鹽緩衝液（0.02“，？1^7.4)， B ·· 75%CH3〇H(THF，0.1%)，C18，1.0 毫升 / 分鐘。 展示Log k’（分配比例）。 實例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 1240634 A7 B7 五、發明説明（20 )

Log k’及Rf之預ί量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測定利用 ΡΝΡ5或ΡΝΡ6作爲雙膦胺化合物獲得的 99mTc(N)雜絡物在各種移動相組成物時測量的Log to値。 分析Log to値與移動相組成物之間的相互關係會得到作爲 測量在疏水性靜相與水之間分配的外推Log k’値。以曲線 的直線部份外推Log L値。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在矽膠片上及利用乙醇/氯仿/甲苯/[NH4][CH3C〇〇] (0.5M)之混合物作爲移動相完成TLC色層法。利用配備磷 信成像篩選之Cyclone㊣儀器（Packard)及OptiQuant包裝軟體 顯示活性。在配備程式控制之溶劑單位1 26、掃描偵測器單 位166及|虽射同位素偵測單位170之Beckman System Gold儀 器上進行HPLC分析。使用 C18反相預管柱（Ultrasphere Beckman, 4.6x45毫米）、C18反相管柱（Ultrasphere Beckman， 4.6x250毫米）及100微升樣品圏。流動相係以1.0毫升/分鐘流 速之具有磷酸鹽緩衝液（PH = 7.4，0.02M)的各種混合物中的甲 醇（％體積/體積）。在注射之前，將所有溶液利用C Μ - s e p - P a k 匣純化。將未保留組份之溶離時間（t。）視爲等於過鍩酸鈉之 溶離時間。以曲線Log k’ = a + bC(在此C係甲醇濃度）及Log k’ = Log(tR-to)/to(tR = HPLC之滯硫時間（分鐘））之直線部份外 推測得在0%有機溶劑下（Log k’o)的Log k’値。將99mTc(N)雜 絡物的結果展示在表2中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240634 A7 _B7 五、發明説明（21 ) 表2 : 99mTc(N)雜絡物之Log k’及Rf 99mTc(N)絡合物 Log k5 Rf PNP5.DB0DC 3.69 0.65 PNP5.N0ME 2.48 0.43 PNP5.IS0ET 0.60 PNP5.B0ET 0.54 PNP6.DB0DC -— 0.80 實例5 99mTc(N)雜絡物之生物分布 利用重量200公克至250公克之Sprague-Dawley雌鼠（SD 鼠）測量生物分布。將以上述方式純化的每一種99mTc(N)雜絡 物以磷酸鹽緩衝液（0·1Μ，ρΗ = 7·4)稀釋，以獲得具有10%乙 醇含量之最終溶液。在以肌肉注射酮胺（80毫克/公斤）與 xilazine(19毫克/公斤）之混合物麻醉SD鼠之後，以手術方 式曝露每一隻老鼠的頸靜脈，並將以上述方法製備之含有 每一種99mTc(N)雜絡物之溶液以100微升（300至370kBq)注入 頸靜脈中。在注射之後不同的時間以頸部脫臼方式殺死老 鼠（n = 3)。經由針筒取出心臟的血液及計數。假設全部血液 含量是6· 5%之總體重。將老鼠的器官割除，以生理食鹽水 淸洗，稱重及Nal井計數器中計數。表3至18展示生物分布 測量的結果。 表19及20展示以測量已作爲供心肌血流的診斷性成像 用之輻射藥物使用的（99mTc)(MIBI)及（99mTc)(Tf)之生物分布 的結果（其係以與上述相同的方式獲得的結果），以供比較。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） !-----------會------IT------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 24- 1240634 A7 ____ B7 五、發明説明（22 ) 表21至23展示本發明的鍩_99m雜絡物隨心臟累積的時 間、心臟/肺比例及心臟/肝比例之變化數據。 可自數據觀察出根據本發明鐯-99m氮化物雜絡物會明 顯累積在心臟及腎上腺中，並使其快速自肺及肝排出，所 以達到高的心臟/肺及心臟/肝比例。因此，已證明根據本發 明的鉻-99m氮化物雜絡物有助於心臟及腎上腺的輻射診斷 性成像。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ297公麓） 1240634 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺 張 紙 本 用 適 (职<4/2%)柜负鬆胡£旮_淅袒十【(010)(22^(201日 66 , 120分鐘 0.01± 0.00 1·12± 0·12 0.005 + 0.001 2.23± 0.19 0·27± 0·00 0·24± 0.04 0.16± 0.03 0·39± 0.02 3.03± 0.32 3.04± 0.48 0.13± 0.01 60分鐘 Q-〇2i Q,〇L \.......i ο ο +1 Ον CN1 \ i 0.007土 0.002 ο ο +1 ο CSI CN| 0·18± 0.04 0·23± 0.03 0.24± 0.04 〇〇 ο ο +1 寸 ο 3·30± 0.06 ΟΝ CSI ο +1 寸 ΟΝ σ\ 0.17± 0.01 30分鐘 1 0·03± 0.00 0.94± 0.22 I 0.007土 0.000 un ο ο +1 r- r-H 0.38± 0.00 0·60± 0.10 0.28± 0·01 ο +1 卜 ο 寸 ο ο +1 寸 CO 10.43± 0.23 0.18± 0.04 20分鐘 0·04± 0.00 1·36± 0.12 0.009土 0.001 1_ Ο Ο +1 CNl Ο CvJ 0.48± 0.07 CNl csl ο +1 卜 ο 0.39± 0.06 CO ο +1 Ον CNl Η 4.44± 0.69 12.25土 0.82 0·12± 0.03 10分鐘 0·16± 0.00 1.44± 0.07 0.010± 0.01 as ο ο +1 〇〇 C<I Ι〇·62± 0.05 2·23± 0.50 0·55± 0.03 1_08± 0.07 6·51± 1·08 15·34土 ! 0.89 0·18± 0·01 2分鐘 ο r—Η Ο +1 νο CNI ο 1·48± 0·08 0.017土 0.004 2.17± 0·02 0·73± 0.10 I 3.46± 0.16 0·68± 0·05 1.52± 0.11 8.57± 0.89 4·45± 0.90 0.21± 0.00 0分鐘 0·68± 0·20 1·28± 0·42 0·11± 0·02 i I- 1·87± 0·02 1.27± 0.20 2.26± 0·36 0·93± 0·20 1.71± 0·64 9.39± 1.29 2·99± 0.36 j 0·16± 0·02 器官 顎下腺 η-τ-τ 心臟 席 腎上腺 肌肉 I .~-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 26 1240634 A7 B7 五、發明説明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (职<4/〇1沴)柜农鬆胡£乐_彻袒十【(3〇3〇)(2201)(^〇1^6〕 寸撇 120分鐘 0_010± 0.000 1.66± 0.09 0.005土 0.001 2.85± 0·04 0.51± 0·02 0.14± 0.02 0.36± 0.06 3·46± 0.43 \ο ο ο +1 ΟΟ CSI 寸 6·95± 3·71 0.17± 0.02 60分鐘 0.015± 0.001 1·13± 0.12 0.012土 0.002 2.50± 0.04 0·52± 0.03 0·19± 0·01 0·52± 0.09 2·16± 0·62 4.28± 0.15 6·26± 1.86 0.18± 0.02 30分鐘 0.02± 0.00 0.99± 0.08 0·012土 0.005 ο CSI ο +1 CSJ CSI 0·59± 0.08 0·34± 0·05 0·64± 0.04 1·79± 0.32 νο CO Ο +1 寸 寸 7.87± 3·81 0·16± 0·04 20分鐘 0·05± 0.01 CO r—Η Ο +丨 Ο Η 0.010+ 0.000 ΟΝ ο ο +1 ο Ον CSI 0.94± 0.01 0.93± 0.05 0.96± 0·02 3·34± 0.48 7·00± 0.40 13.34土 3.81 0·13± 0·02 10分鐘 0.06± 0.01 1·16± 0.32 0·02± 0.00 !_ ο ο ο +1 寸 οο CSI 0·92± 0.10 1.64± 0.19 0·19± 0·02 1·86± 0.02 7.59±1.30! 1 3.65土 2.55 0·12± 0.03 2分鐘 0·9± 0_01 〇〇 ΐ i ο +丨 寸 CNl Η (Κ02± 0.00 CNI ο ο +1 ΙΟ CSI 0.85± 0.05 3.69± 0.80 0·88± 0.10 2.54± 0·12 11.21± 1·12 4.25土 0·60 0·16± 0.02 0分鐘 0.42± 0.03 1·26± 0.32 0·11± 0·03 ο ο +1 寸 卜 CNl 1.69± 0.34 1·78± 0.23 2·26± 0·24 3·29± 0.62 10·15± 0.66 4.48± 1.44 0.015± 0·04 器官 血液 顎下腺 ΐτΐ2 心臟 缉 腎上腺 肌肉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -27- 1240634 A7 7 Β 五、發明説明（25 ) 壞φοονιΐ ΟΟΟ+ΙΙΟΟ ςΓΠ 0+199 00 90

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Sr 鹱T^l 29 1240634 A7 B7 五、發明説明（27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :D/公克） 120分鐘 〇 寸 ο 寸 CNl S rsi ^sO CO CNl CNl r—H 〇 〇 ο ο 0 ο 〇 0 0 r-H 〇 +1 r-H 〇 〇 0.74土 0.00土 4-1 Ό τ—Η 0·16土 0.07土 +1 00 〇 〇 +1 VD 〇 +1 r—H I- 3.86土 +1 CNl τ—H 〇 60分鐘 〇 r—Η ο cn CO CNl CM CO CNl ^r—i 〇 Ο ο 0 0 0 〇 0 〇 r—H 〇 +丨 r-H 〇 +1 Ο oo +1 ο ο +1 1—Η cn • 2 1 土 • 1 2土 +1 寸 +1 +1 CO On +1 CO un +1 r i r 4 〇 Ο ο r—i ο ο 〇 〇 r-H 寸 〇 30分鐘 〇 寸 ο Ο % < CSI r—H r—i VO VO r—H 〇 Ο ο Ο ο 0 〇 〇 〇 \ 1 Ί 〇 +丨 m 0 0 0·84土 +1 ο ο ο 1·33土 +1 οο οα ο +1 0 CO 0 +1 〇 CNl 0 +1 寸 〇 2.23土 +1 CNl +1 寸 r-H 〇 丑· 21¾ + 20分鐘 〇 ΟΝ ο οο CO 0 OO l〇 CO 〇 Ο ο ο ο 0 0 〇 0 〇 〇 +丨 CO 〇 〇 +1 ο ο ， < +1 ο ο ο 1·15土 +1 VD CS ο +1 寸 0 0·17± +1 寸 〇 +1 寸 ON r—H 4-1 CO 寸 oo +1 r—i 〇 10分鐘 〇 ΙΤ) ο 卜 CSI 0 H CO CO VO CO 〇 〇 ο ο ο ο 0 〇 〇 0 CNl 〇 +丨 寸 〇 +1 οο οο +1 τ—Η ο +1 ΓΠ r—1 Η-Ι Ο CO -H 卜 +1 寸 CSI .55土 +1 VO csl +1 CNJ Os H-l τ _— 〇 ο ο y—i ο o 0 O CNl 〇 2分鐘 τ-Η CO ο Ο CO VO CNl 寸 〇 〇 〇 Γ PQ 〇 CO Oh z Oh z 、^ 0 H 〇 ο ο Ο ο 0 0 0 o 〇 +1 寸 1 .76土 +1 CS1 ο • 1 6土 +1 Ό CO +1 卜 +1 r-H cn +1 卜 +1 0 'sD +1 CN un +1 r"-H r-H 〇 ο ο τ—Η ο r-H 〇 ο 寸 CNl 〇 0分鐘 ^~~1 〇 f i 0 0 ί〇 ο ο On Ο Ο CO Ο Ο 寸 〇 〇 CNl 0 0 CSI Ο Ο r-H 〇 On 〇 〇 00 〇 〇 4-1 寸 ^sO 0 +丨 卜 ο +1 ι—Η ο +1 CO CNl r—Η +1 Ό Ο +1 寸 CNl r < +1 〇 〇 +1 r—Η 〇 +1 00 U^) CN 0 +1 〇 τ—H τ—H +1 r-H 〇 E 0 Ο 1 > 卜 器官 血液 顎下腺 麵 1 ι 1 f 心臟 寐 腎上腺 T II ^ 肌肉 -----·—-------—φ^— -------IT—-----0—(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 1240634 A7 B7 五、發明説明（28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嬲 ο oo ο τ—Η 04 寸 csi ο ο ο ο Ο Ο ο ο ο τ—Η o +丨 +丨 +丨 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ο y—i ο 寸 卜 νο 卜 ΙΟ 寸 oo O-l Ο oo ο csi Ο UO 卜 CO o Ο ο ο r—H Ο ο Ο csi cn CNl 〇 颯 ο 寸 ο 卜 CSI οο οο CsJ ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο 1 i CO 〇 φ +1 -Η +1 +1 +1 +1 +1 +1 -hi +1 +1 ο CN CNI τ—Η 寸 寸 卜 Η CO oo o VD ο 卜 ο r- CO Τ-Η 卜 Csi ON Ό H ο ο ο ι—Η Ο ο ο CNl CO 卜 〇 麵 ο ο ο CNl CO CNI 艺 CNl CO csi o ο ο ο ο ο Ο ο Ο τ—Η CN o +1 +1 +1 +1 +丨 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ο cn CN r- Ο ΟΟ CO οο CN| CA o <4 Ο r- ο C\| 寸 r- ο 卜 r-H Q ο ο ο Η Ο Ο ο CNI 寸 〇 沴 τ—Η Ο νο Η ο 卜 寸 CN1 ΙΟ CO o 垢 賴 ο Ο ο Ο Ο ο ο ο ο Ο o +1 +1 +1 +1 4-1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 〇 CN| CO Η CNI CN1 ο οο CNl νο r-H CM ο ΟΝ ο 卜 寸 卜 CN1 CO VO ο \ < 擊 ο Ο ο r-H ο ο \ Η CNI o 麵 τ—Η Ο 寸 ο οο Csl οο οο Η σ\ CO CO r-H cn o ο ο ο ο ο ο ο Ο C<l csi o +1 +1 4-1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ο τ—Η CO CSJ CN1 寸 CO 卜 CNl 卜 τ—H Ο οο ο Ον 寸 Τ { CNl CNJ CN cn ^i + Ο ο ο r—Η ο τ < CO 寸 〇 CO r-H τ—Η 〇〇 r—H 口 CNI 二 o r—I Μ Ο Ο ο Ο Ο ο Ο ο cs Ο o U Φ +1 +1 +1 +1 +1 Η +1 +1 +1 +1 +1 Q τ—Η ο CN α\ 寸 Ο νο r- σ\ oo τ—H 仏 CS τ—Η θ' ο ο 卜 CO σ\ H ^sO Q Ο ο ο CN1 ο λ < VD C<l o /~N CO C1h 〇〇 云 τ—Η CO CS ο Ο CO CSI οο οο s； oo Z Ph Ο ο ο ο ο ο ο ο τ—H o 〇 +1 +1 +1 +1 Η-Ι +1 +1 +1 +1 +1 +1 Z 、«_✓' 寸 οο οο ο CO 卜 卜 寸 oo 〇 wo ο Ο- οο ο un οο Ον ΟΝ O' On r-H O H E 〇y Os l, J ο ο ο CO ο Ο Ο CN1 r- i 〇 盤 盤 oo {nn 擦 麗 概 g悔 騮 麵 liiy 脖 S 酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1240634 A7

B 五、發明説明（29 )

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OS soucso s Μ 釐 公 32 1240634 A7 B7 五、發明説明（30 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 壤 ο ο ο 〇\ ο ο ο ο CNl 寸 ο 〇 o CO ο Ο cn Ο ο Ο Η 〇 VO CNI uo r-H Ο Φ Ο csi ' i +1 τ—Η Ο Ο 1.59土 0.01土 +j ο ο CO 0.27土 +1 CNl Η ο 0·21土 +1 CO +丨 〇〇 寸 CO +1 cn o 卜 +丨 \〇 CO Ο 瀏 Ο ο ο 〇〇 csi ο ο ο ο CNl ο τ—H r-H 〇 ΙΓ) ο Ο τ—Η τ—Η Ο cn ο CO ι/Ί 〇 VO oo CNl r—Η Ο Ο ο +1 1—Η +1 ΟΝ +1 r—Η +丨 〇> +1 寸 +1 >〇 +1 <ΓΝ| +1 +丨 寸 +丨 On +丨 r- ο ο CN Η Ο Ο CO CO cn o τ—Η Ο 寸 ο \ < C<J C<) 寸 CO 寸 r-H Ο ο ο CNl CNJ ο CN ο cn r-H Ο CNI ο οο ON cn CNl \o oo Ο a ο ο O 〇 Ο ο ο Ο 寸 ο <4 φ Ο +1 +丨 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +丨 +1 +1 CN1 On CSI 卜 ON CS1 Ό 寸 卜 寸 Q cn ο 寸 ο csi VO 寸 ΟΝ ΟΝ 寸 CNl ο \ i ο CO o ο Ο … CO r-H ο a τ—Η ο τ—H CNl r—Η Ο oo VO o οα ΙΟ ο r-H τ—Η CNl ο ο o ο o o ο ο ο 〇 +1 cn ^ ο 擊 φ +1 CN| +1 csi +1 csi +1 CNl +1 寸 +1 卜 +1 CNl +1 ΟΝ +1 CN| 〇 二 ^ CO +1 CO CN ο ο CO τ—H Ο ο cn CO oo o οο Ο ΟΝ Ο VD CNl r-H CM τ—H r-H Ο £ ο ο 艺 O ο ο o r-H 卜 寸 Ο CNl r-H cn 卜 CO 卜 Ο 壙 ο ο O o Ο ο o ti ^ Ο φ +1 +1 +1 4-1 +1 +1 +丨 +1 +1 +丨 ο Η cn Ο CN) 寸 csi ο ^sO 卜 CO 寸 oo οα ο CO 寸 卜 r—H CO CNl 袒: ο H ο CO ο r—Η r-H Ovl o 十 U 颯 ι—Η ο un 〇 ο ο ON On 寸 Ό csi 卜 Ο ο 卜 CO cn o r—H 〇 Q ο o ο o Ο ο Ο r—Η CN +1 卜 o 〇 Φ +1 r-H +1 r- +1 cn +1 c\l +1 Η +1 csi +1 ο +1 卜 +1 csi +1 CO Q Csl τ—Η Ο CO \ i ο ο 寸 CO ο \ < 卜 τ—Η ο 04 οο cs l < vH 寸 卜 csi o cn PLh Z Csl cn 卜 寸 寸 ο 寸 CO ο ο σ\ 寸 寸 寸 VD \ < On 寸 寸 o Ph 嬲 ο ο ο o ο ο ο 〇 CNl +1 O 寸 Ο o 2 Φ ζ^) +1 +丨 +1 cn +1 r- +1 寸 +1 4-1 寸 +1 〇〇 +丨 cn +1 CO o B Ο CO ύ—< CN ο CO τ—Η 寸 τ—Η οο CN1 o 寸 CNl CNI o Ο 〇 L__| 鹱 盤 o y—i {nn Κ- 氅 g梅 騮 麵 1 I I f 席 截 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -- 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240634 A7

B 五、發明説明（31 ) Φ0ΓΝΙΙ 000+II00 ΟΟΓ0+ΙΠ.Ι ooo+looo 寸CN1

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7 B 五、發明説明（33 ) looio

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E 36 1240634 A7 B7 五、發明説明（34 ) 90 ooco 寸I 008 90 S 10 90 00 寸I 00 ς+ιΖΛ 0+ΙΟΟ寸 0+1寸寸 0+IICN1 0+Ι0Ι 0+ISCNI 〇 m 0+I00 0+I60 0+ΙΙ0 0+ICOCNI0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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H^OCNII S 6CO ς寸 u 10 Sς〇 ίο ICNI 〇〇

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ii^oCNII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (职<4/¥『歓％)疟^鬆胡髢乐_淅袒+【(130 3)(22^(5。1|1鬆^逡 U撇 ii^oco a^ocsl 颯Φ0Ι μφονι 寸 od+lCNlro ΙΟΟ+ΙΗ ςΓΠ,寸+ι6οο,ς 寸 6·寸-ΗΙΟΖ, 6寸二+I90.S sso+loocsl οο·ΐ+ι寸οο·ΟΝ1cnCNI,o-hl寸uo ΐΐ ·0+Ι0ΓΟ·0CNlcro-ι-ιςς 90·0+ιζζ·0 60,0+|卜寸 寸 ο·ο+ιοΓ\ι·ο90·0+ι0 寸 S 寸ou9,cniONT--H0+IS oo.o-hloo.o OCTO+IOO 寸 10uriCNIro+l寸csl 000+11000004-110 ood+lso

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7 B 五、發明説明（40 ) (傾<4/01%)柜汆擊胡£ 麵φοζΐ 賴Φ09 «ΦΟΓΠ «φοζ ΦΟΙ ood+lso Ιοο-hi寸00 ooo+lso 00·0+!寸 00 οοοϊςο.ο 91 -hlcorl u oo -HICSI6 L\ uosrl

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0+I6CN 寸0 0+Ι9Γ0 1240634 A7 B7 五、發明説明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (^<4/a5)»^«^sfrw^w+px)(9dzd^$dzd;dzd)【(zol,uLICNI撇 10分鐘 2.58± 0.09 2·45± 0.23 ο ο ο +1 ΟΟ CNJ 1.92± 0.28 1·13± 0.07 2.86± 0·40 2.49± 0.09 2.88± 0·33 2.33± 0·33 2·37± 0·33 3.65± 0.56 3.69± 0.29 2·08± 0·32 2·91± 0·36 2·68± 0·21 1·39± 0·30 3.37± 0·45 uo CO ο +1 卜 uo CNl 2分鐘 2.17± 0·02 2.41± 0.14 CnJ Ο ο 4-1 CN 2.09± 0.18 1·16± 0·06 2.87± 0.14 2.65± 0·26 3·14± 0.08 2·76± 0·47 2·06± 0·13 3·42± 0.19 3·94± 0.32 2·14± 0·34 2·33± 0.17 2·89± 0·28 1.24± 0.14 3.25± 0.17 οο CN Ο +1 \ Ί CO 0分鐘 〇 cn Ο +1 卜 οο Η 2·55± 0·26 2·74± 0·10 2.50± 0.23 1.23± 0.09 2·93± 0·02 CO CN1 ο +1 CN1 3·24± 0.78 2·62± 0.06 3·08± 0.31 3·57± 0.14 ο +1 r—Η 2·74± 2.14 3.35± 0.51 3.59± 0.78 2·26± 0.82 3.56± 0.22 CNI 寸 ο +1 卜 CO …_Tc絡合物 [99mTc(N)(PNP3)(DTC) + ] [99m'Tc(N)(PNP3)(DMDC) + ] [”mTc(N)(PNP3)(DEDC) + ] [99mTc(N)(PNP3)(DPDC) + ] |["m-Tc(N)(PNP3)(N0ME) + ] [99m'Tc(N)(PNP3)(NOET) + ] [99m'Tc(N)(PNP3)(PROME) + ] [99m'Tc(N)(PNP3)(BOET) + ] [99mTc(N)(PNP3)(P〇ET) + ] [99m'Tc(N)(PNP3)(DPODC) + ] [99mTc(N)(PNP3)(DB〇DC) + ] [99m'Tc(N)(PNP5)(DBODC) + ] [99mTc(N)(PNP5)(N〇ME) + ] [99mTc(N)(PNP5)(IS〇ET) + ] [99m'Tc(N)(PNP5)(BOET) + ] [99mTc(N)(PNP6)(DB〇DC) + ] [99mTc(MIBI) + (99m'Tc)(Tf) + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺 張 紙 4 A Ns c 準 標 家 國 國 中 用 適 釐 公 44 1240634 A7 B7五、發明説明（42 )

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coro-hllz/CNI _一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 45- 1240634 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^^^^^^+px)(9dNd^sdNcredNPHH(NoH.L^g/«^sfl-ai^wCN1CN1撇 «φοονιΙ 11Φ09 «ΦΟΓΟ a^oCNl 壤汆01 麵 φίΝ ςΓοο 寸6ΤΙ Ι9·ς Ι6·9

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Claims (1)

1

六、申請專利範圍 附件：第90 1 1 8475號專利申請案 1240634 中文申請專利範圍修正本 93年11'月i日修正 1 · 一種供腎上腺診斷性成像用之輻射醫藥組成物，其包 括作爲活性成份之鍩-99m氮化物雜絡物，該雜絡物包含鍩 •9 9m氮化物及兩個與其配位的不同的配體，即一個作爲；τ 電子接受體之雙膦胺化合物及一個作爲π電子給予體之二 配位基配體，並將其以以下的公式（1)代表： [99mTc(N) (PNP) (XY) ]+ (1) 其中99mTc(N)係鐯-99m氮化物，PNP係是選自雙（二甲 氧基丙基膦乙基）甲氧基乙基胺及雙（二甲氧基丙基膦乙 基）乙氧基乙基胺之雙鱗胺化合物及XY係是N-甲基-S-甲 基二硫代肼基甲酸酯之二配位基配體。 2.—種供心臟診斷性成像用之輻射醫藥組成物，其包括 作爲活性成份之鉻-99m氮化物雜絡物，該雜絡物包含鐯 -9 9m氮化物及兩個與其配位的不同的配體，即一個作爲τι 電子接受體之雙鱗胺化合物及一個作爲7Γ電子給予體之二 配位基配體，並將其以以下的公式（1)代表： [S9mTc(N) (PNP) (ΧΥ) Γ (1) 其中99mTc(N)係鍩-9 9m氮化物，PNP係是選自雙（二甲 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 氧基丙基膦乙基）甲氧基乙基胺及雙（〜 γ〜甲氧基丙基膦乙 基）乙氧基乙基胺之雙膦胺化合物，及Χγ係是選自&二 甲基二硫代氨基甲酸醋、Ν-二乙基二硫代氨基疋甲：酯、: 乙氧基-Ν-乙基二硫代氨基甲酸酯、Ν_申氧基丙基_Ν_乙基二 硫代氨基甲酸醋、Ν -乙氧基乙基-異两基二硫代氨基甲酸 醋、Ν -乙氧基乙基-Ν-乙基一硫代氨基甲酸酯、Ν -甲氧基乙 基《Ν-乙基二硫代氨基甲酸酯及Ν-二乙氧基二硫代氨基甲酸 酯。 3 · —種供製備申請專利範圍第1或2項之供診斷性成像用 之輻射醫藥組成物之套組，其包含由氮化物氮給予體及還 原劑所組成的組成物之容器和由雙膦胺化合物ΡΝΡ及二配 位基配體ΧΥ所組成的組成物之容器。 4.根據申請專利範圍第3項之供製備供診斷性成像用之 輻射醫藥組成物之套組，其中容器的內容物已被冷凍乾燥 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)