NO328931B1 - Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre, inneholdende et technetium-99m nitridheterokompleks som en aktiv ingrediens, samt sett for fremstilling av et slikt radiofarmakum. - Google Patents
Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre, inneholdende et technetium-99m nitridheterokompleks som en aktiv ingrediens, samt sett for fremstilling av et slikt radiofarmakum. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328931B1 NO328931B1 NO20030342A NO20030342A NO328931B1 NO 328931 B1 NO328931 B1 NO 328931B1 NO 20030342 A NO20030342 A NO 20030342A NO 20030342 A NO20030342 A NO 20030342A NO 328931 B1 NO328931 B1 NO 328931B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dithiocarbamate
- ethyl
- technetium
- heart
- diagnostic imaging
- Prior art date
Links
- -1 technetium-99m nitride Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 title claims abstract description 20
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 29
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 101100244438 Alkaliphilus metalliredigens (strain QYMF) pnp3 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1-thiol Chemical compound NCCCS IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphine Natural products PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003322 phosphorimaging Methods 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C[N+]#[C-] LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000737281 Isoetes Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- HCOMFAYPHBFMKU-UHFFFAOYSA-N butanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC(=O)NN HCOMFAYPHBFMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTJXOLPHDGBPA-UHFFFAOYSA-N methyl n-methylcarbamodithioate Chemical compound CNC(=S)SC VSTJXOLPHDGBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IOWOAQVVLHHFTL-UHFFFAOYSA-N technetium(vii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Tc+7].[Tc+7] IOWOAQVVLHHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
Description
TEKNISK FELT
Den foreliggende oppfinnelsen relaterer seg til et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre som inneholder et technetium-99m nitrid heterokompleks som en aktiv ingrediens. Mer bestemt relaterer den foreliggende oppfinnelsen seg til et radiofarmakum for slik diagnostisk bildedannelse som inneholder som en aktiv ingrediens et technetium-99m-nitridheterokompleks som omfatter technetium-99m nitrid, og to forskjellige ligander som er koordinert med det, dvs. en difosfinforbindelse som en n elektronakseptor, og en bidentatligand som en 71 elektrondonor, og som er passende spesielt for radiodiagnostisk bildedannelse av hjerte og binyrene. Oppfinnelsen vedrører videre et sett for fremstilling av et slikt radiofarmakum.
OPPFINNELSEN BAGRUNN
Av radioaktive overgangsmetaller som anvendes i radiofarmasøytika, er Tc-99m et nuklid som ofte anvendes i feltet innen radiodiagnostisk bildedannelse fordi det er fordelaktig, for eksempel fordi energien av gammastråler emittert av Tc-99m er 141 keV og halveringstiden av Tc-99m er 6 timer, er Tc-99m passende for bildedannelse, og fordi Tc-99m lett kan skaffes til veie ved hjelp av en 99Mo-<99m>Tc-generator. Det blir forutsatt at hvis en fysiologisk aktiv substans eller liknende kan festes til dette nuklidet uten å ødelegge aktiviteten, er den resulterende forbindelsen nyttig som et diagnostisk eller terapeutisk middel.
Forsøkene beskrevet nedenfor ble gjort for å oppnå slik tilfesting. Overgangsmetallnitridkomplekser har utmerket stabilitet overfor hydrolyse. Når et overgangsmetallkompleks blir utsatt for utbyttingsreaksjon med enhver av de forskjellige ligandene, som har nyttig fysiologisk aktivitet når de anvendes i et farmakum, kan nitridgruppen av nitridkomplekset forbli sterkt bundet til metallatomet. Følgelig har technetiumnitridkompleksene med forskjellige substituenter blitt foreslått. For eksempel beskriver WO 90/06137 dietylbisditiokarbamat-Tc-nitirdkompleks, dimetylbiditiokarbamat-Tc-nitirdkompleks, dimetyl bisditiokarbamat-Tc nitridkompleks, di-n-propyl bisditiokarbamat-Tc-nitrid kompleks, N-etyl-N-(2-etoksyetyl) bisditiokarbamat-Tc-nitridkompleks osv. I tillegg beskriver WO 89/08657, WO92/00982, WO 93/01839 og liknende, prosesser for å produsere et technetium nitridkompleks som omfatter å la et polyfosfin eller liknende som et reduserende middel for technetium reagere med technetiumoksid, deretter å reagere med et nitrid av et metall eller ammonium som en nitrogenkilde for nitrid med reaksjonsproduktet for å omdanne til det til det korresponderende nitridet, og så koordinere et fysiologisk aktivt monoklonalt antistoff eller liknende med dette nitridet.
I disse prosessene er valget av den fysiologisk aktive liganden så viktig at det bestemmer egenskapene til det resulterende farmakum. Men metallnitridkomplekset kan ha forskjellig antall koordineringsposisjoner fra monodentat til tetradentat og blir følgelig dannet i flere former. Derfor har det vært vanskelig å skaffe tilveie et enkelt kompleks som støkiometrisk har en spesifikk fysiologisk aktiv ligand.
WO 98/27100 beskriver at når en disfosfmforbindelse blir koordinert ved to av de fire koordineringsposisjonene hos technetium-99m-nitrid og en bidentatligand som har et elektrondonerende atompar blir koordinert ved de gjenværende to koordineringsposisjonene, da blir bidentatliganden støkiometrisk koordinert, slik at et enkelt technetium-99m-nitridheterokompleks stabilt kan oppnås. Imidlertid har technetium-99m-nitridheterokompleks som er dannet ved koordinering av en spesifikk bidentatligand med nyttig fysiologisk aktivitet, ennå ikke blitt oppnådd. Technetium-99m-nitridheterokompleks som akkumuleres i spesifikke organer, spesielt i hjerte og binyrene og som akkumuleres i disse organene i større grad enn i andre organer, noe som resulterer i en klar distinksjon mellom et oppnådd bilde og en bakgrunn, er hittil ikke oppnådd.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I lys av slike betingelser er den foreliggende oppfinnelsen ment å tilveiebringe et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse, omfattende et technetium-99m-nitridheterokompleks som markert akkumuleres i hjerte og binyrer, og som følgelig er nyttig for radiodiagnostisk bildedannelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et radioformakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyrer, kjennetegnet ved at det omfatter som en aktiv ingrediens et technetium-99m-nitridheterokompleks, representert ved den følgende formel (1):
hvor <99m>Tc er technetium-99m;
N er nitrogenatom bundet til 99mTc;
PNP er en bisfosfinaminforbindelse koordinert med <99m>Tc; og
XY er en bidentatligand koordinert med <99m>Tc,
der bisfosfinaminforbindelsen er utvalgt fra gruppen bestående av: N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-metoksyetylamin og N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-etoksyetylamin,
og
bidentatliganden er utvalgt fra gruppen bestående av:
N-dimetyl ditiokarbamat,
N-dipropyl ditiokarbamat,
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-etoksy-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dimetoksyetyl ditiokarbamat,
N-dietoksyetyl ditiokarbamat og
N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er bisfosfinaminforbindelsen:
N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-etoksyetylamin
og
bidentatliganden er utvalgt fra gruppen bestående av:
N-dimetyl ditiokarbamat,
N-dipropyl ditiokarbamat,
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dimetoksyetyl ditiokarbamat,
N-dietoksyetyl ditiokarbamat og
N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et sett for fremstilling av et radioformakum for diagnostisk bildedannelse som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at det omfatter en beholder inneholdende en sammensetning som omfatter en nitrid nitrogendonor og et reduksjonsmiddel, og en beholder inneholdende en sammensetning som omfatter en bisfosfinaminforbindelse PNP og en bidentatligand XY.
BESTE MÅTE FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN
Technetium-99m-nitirdheterokomplekset ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. technetium-99m-nitridheterokomplekset omfattende technetium-99m-nitrid og to forskjellige Ugandere som er koordinert med dette, dvs. en bisfosfinamin forbindelse som en n elektronakseptor og en bidentat ligand som en n elektrondonor, er representert ved den følgende formel (1):
hvor <99m>Tc (N) er technetium-99m-nitrid, PNP er en bisfosfinaminforbindelse som en % elektronakseptor og XY er en bidentatligand som en n elektrondonor. I dannelsesprosessen av technetium-99m-nitridheterokomplekset har et fragment, [<99m>Tc(N)(PNP)]<2+>, dannet ved koordineringen av bisfosfinaminforbindelsen (heretter forkortet som PNP), en høy elektroiflisitet, og bidentatliganden XY blir selektivt og kvantitativt koordinert med dette fragment for å danne det monokationiske, asymmetriske technetium-99m-nitridheterokomplekset [99mTc(N)(PNP)(XY)]+.
Generelt blir en difosfinforbindelse, en % elektronakseptor, anvendt som en av de to forskjellige Uganderne i technetium-99m-nitridheterokomplekset i den ovennevnte formel (1). Bidentatliganden XY er fortrinnsvis ditiokarbamidsyre, ditiokarbazidsyre eller derivater derav, 2-aminoetantiol eller et derivat derav, 3-aminopropantiol eller et derivat derav.
Ditiokarbamidsyre, ditiokarbazidsyre eller et derivat derav har et svovelatompar (S, S) som et elektrodonerende atompar, også 2-aminoetantiol eller et derivat derav eller 3-aminopropantiol eller et derivat derav, har et elektrondonerende atom (N, H). Technetium-99m-nitirdheterokomplekset som dannes ved koordinering av to slike forskjellige Ugandere, PNP og XY, er stabile, monokationiske komplekser med høy fettløselighet (se tabell 1 i det etterfølgende). Slike komplekser er stabile for bildedannelse av organer, spesielt hjerte og binyrene fordi de akkumuleres i spesifikke organer, spesielt hjerte og binyrer, og blir akkumulert i disse organer i større grad enn i andre organer, med en klar distribusjon mellom et ervervet bilde og en bakgrunn, som resultat.
Eksempler på mulige bisfosfinaminforbindelser PNP ved den ovennevnte formel (2) er: bis(difenylfosfinetyl)amin,
bis(difenylfosifnetyl)etylamin,
bis(difenylfosfinetyl)propylamin,
bis(difenylfosfinetyl)metoksyetylamin,
bis(difenylfosfinetyl)butylamin,
bis (difenylfosfinetyl) acetonylamin,
bis(dimetoksyfosfinetyl)amin,
bis(dimetoksyfosifnetyl)metylamin,
bis(dimetoksyfosfinetyl)etylamin,
bis(dimetoksyfosfinetyl)propylamin,
bis(dimetoksypropylfosfinetyl)etylamin, bis(dimetoksypropylfosfinetyl)propylamin, bis(dimetoksypropylfosfinetyl)metoksyetylamin,
bis(dimetoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin,
bis(dietoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin, bis(dietoksyetylfosfinetyl)etylamin, bis(dietoksyetylfosfinetyl)propylamin, bis(dietoksyetylfosfinetyl)metoksyetylamin, bis(dimetylfosfinetyl)metylamin, bis(dipropoksymetylfosfinetyl)etoksyetylamin, etc.
Ifølge oppfinnelsen anvendes:
Bis(dimetoksypropylfosfinetyl)metoksyetylamin,
bis(dimetoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin.
Ifølge oppfinnelsen anvendes som bidentatliganden XY:
N-dimetyl ditiokarbamat,
N-dipropyl ditiokarbamat,
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-etoksy-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dimetoksyetyl ditiokarbamat,
N-dietoksyetyl ditiokarbamat og
N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
Tabellene 3 til 18, vist i det påfølgende, viser biodistribusjonen i rotter i hver av technetium-99m-nitridheterokompleksene oppnådd ved anvendelse av bis(dimetoksypropylfosfinetyl)metoksyetylamin (PNP3),
bis(dimetoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin (PNP5) eller
bis(dietoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin (PNP6),
som bisfosfinaminforbindelsen PNP og hver av forskjellige bidentatligandere som bidentatliganden XY. Tabellene 19 og 20 viser, for sammenlikning, data for biodistribusjon i rotter i hver av et technetium-99m-kompleks av heksakis (2-metoksyisobutylisonitril) (heretter forkortet som (<99m>Tc) (MIBI)), og et technetium-99m-kompleks av bis[bis(2-etoksyetyl)fosfin]etan-(tetrofosmin) (heretter forkortet som (9<9m>Tc) (Tf)), som er technetium-99m-komplekser forskjellige i type fra dem ifølge foreliggende oppfinnelse. Tabellene 21 til 23 vist i det påfølgende, er data som viser variasjoner med tid for hjerteakkumulering, hjerte/lungeforhold og hjerte/leverforhold for kompleksene beskrevet ovenfor. Som det kan leses fra dataene er technetium-99m-nitirdheterokompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse, markert akkumulert i hjerte og binyrer og deres rensing fra lunger og lever er hurtig, slik at høye hjerte/lunge- og hjerte/leverforhold blir oppnådd. Dermed har technetium-99m-nitridheterokompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse blitt vist å være nyttige for radiodiagnostisk bildedannelse av hjerte og binyrer.
Technetium-99m-nitridheterokomplekset ifølge foreliggende oppfinnelse, kan formuleres til et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse ved dets aseptiske blanding med farmasøytisk akseptable tilleggsstoffer, for eksempel stabilisatorer, slik som askorbinsyre og p-aminobenzosyre; pH-justerere slik som natriumkarbonatbuffer og natriumfosfatbuffer; oppløsningsmidler slik som a, p, y-syklodekstriner, meglumin; og bindemidler slik som D-mannitol. I tillegg kan radiofarmaka for diagnostisk bildedannelse ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes i form av et sett for tillaging ved tiden for anvendelse, som oppnås ved kombinering av technetium-99m-nitridheterokomplekset med de ovenfor nevnte tilleggsstoffene.
Radiofarmaka for diagnostisk bildedannelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan tilføres ved konvensjonelle parenterale måter, slik som ved intravenøs tilførsel, der dosen bestemmes avhengig av et radioaktivt nivå som anses å muliggjøre bildedannelse, med hensyn til pasientens alder og kroppsvekt, sykdomstilstanden som skal kureres, det radioaktive bildedannelsesapparat som skal anvendes, osv. Når et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse, ervervet ved anvendelse av en substans merket med technetium-99m blir tilført til et menneske, er dosen 37 MBq til 1,850 MBq, fortrinnsvis 185 MBq til 740 MBq, uttrykt ved radioaktiviteten til technetium-99m. Radiofarmasøytikumet for diagnostisk bildedannelse ifølge foreliggende oppfinnelse, hadde ingen akutt toksisitet så lenge det ble anvendt i dosen beskrevet ovenfor.
Technetium-99m-nitridheterokomplekset ifølge foreliggende oppfinnelse, kan lett oppnås ved anvendelse av et sett, omfattende komponenter nødvendige for dannelse av nevnte kompleks. Det er for eksempel fremstilt et rør-1, inneholdende en nitrogendonor, et reduserende middel, en stabilisator og en pH-justerer, og et rør-2, inneholdende to forskjellige Ugandere, dvs. en bisfosfinaminforbindelse PNP og en bidentatligand XY, og et løsemiddel for PNP. Na[<99m>Tc04], <e>luert fra en <99>Mo-<99m>Tc-generator, blir deretter plassert i rør-1. På den andre side blir fysiologisk saltvann plassert i rør-2 for å løse innholdet tilstrekkelig, og en bestemt mengde av den resulterende løsningen blir plassert i rør-1, etterfulgt av oppvarming ved ca. 100 °C, hvor technetium-99m-nitridheterokomplekset kan oppnås.
Nitridnitrogendonoren er en forbindelse nødvendig for dannelse av technetium-99m-nitrid, og ditiokarbazidsyre, ditiokarbazidsyrederivater, hydrazin, hydrazinderivater, hydrazidderivater, osv. blir anvendt som nitrogendonoren. Som det reduserende middel anvendes tinnholdig klorid, natriumhydrogensulfitt og natriumborhydrid, tertiære fosfiner og tris-(m-sulfonatfenyl)fosfin osv. Som stabilisator er etyldiamintetraeddiksyre (EDTA) foretrukket. Som pH-justerer er det passende å anvende natriumfosfatbuffer og natriumkarbonatbuffer. Selv om y-syklodekstrin er avhengig av PNP-liganden, blir y-syklodekstrin anvendt som en oppløser for PNP-liganden og en overflatebehandler for å hindre festing av det lipofile technetium-99m-nitridheterokomplekset til gummien og sprøyteveggene.
Selv om innholdene i hvert rør kan leveres i form av en løsning, forenkles lagring og anvendelse ved deres frysetørking.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres i mer detalj med eksempler nedenfor. Reagenser, analytiske fremgangsmåter og liknende, anvendt sammen i de påfølgende eksempler, er beskrevet nedenfor sammen med deres forkortelser.
(1) Bisfosfinaminforbindelse (PNP):
PNP3; bis(dimetoksypropylfosfinetyl)metoksyetylamin
(R = en metoksypropylgruppe og R = en metoksyetylgruppe i formel (1)) PNP5; bis(dimetoksypropylfosfinetyl)etoksyetylamin
(R<1> = en metoksypropylgruppe og R<2> = en etoksyetylgruppe i formel (1)) PNP6; bis(dietoksypropylfosfinetyl)etoksyetoksylamin
(R<1> = en etoksypropylgruppe og R2 = en etoksyetylgruppe i formel (1))
(2) Fysiologisk aktive bidentatligandere (XY):
DTC; N-metyl-S-metyl ditiokarbamat
DMDC; N-dimetyl ditiokarbamat
DEDC; N-dietyl ditiokarbamat
DPDC; N-dipropyl ditiokarbamat
NOME; N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat
NOET; N-etoksy-N-etyl ditiokarbamat
PROME; N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat
ISOET; N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat
BOET; N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat
POET; N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat
DPODC; N-dimetoksyetyl ditiokarbamat
DBODC; N-dietoksyetyl ditiokarbamat
(3) Reagenser anvendt for å syntetisere komplekser:
SDH; ravsyre dihydrazid
EDTA; etylendiamintetraeddiksyre
(4) Technetium-99m-nitrideheterokompleks:
Forkortet som [99mTc (N) (PNP3) (XY)]<+>, [99mTc (N) (PNP5) (XY)]<+>, [<99m>Tc (N) (PNP6) (XY)]<+> eller <99m>Tc (N) heterokompleks.
(5) Kromatografiske analyser
<99m>Tc (N) heterokomplekser utsatt for eksperimenter ble analysert med tynnsjiktskromatografi (TLC) og høyytelses-væskekromatografi (HPLC). Betingelser for hver kromatografi er som følger:
TLC:
Cyclone Instrument (produsert av Packard), utstyrt med en fosfor bildeskjerm for måleapparat og Si02-C<18->stasjonære faseplater ble anvendt.
HPLC:
Beckman System Gold apparat (produsert av Beckman), utstyrt med Solvent Module 126, en avsøkingspåviser Module 166, en radioisotop-påviser Module 170, en reversfase C<18->forkolonne (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 45 mm), en reversfase C,<8->kolonne (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 250 mm), og en 100-ul prøvesløyfe ble anvendt.
(6) Rensing av komplekser
Før analyseanvendelse og biologisk evaluering ble <99m>Tc (N)-heterokompleksene renset for å fjerne påvirkning av urenheter som beskrevet nedenfor.
En kation-utbytterrest, Sep-Pak-patron (produsert av Waters Millipore), ble aktivert med 10,0 ml deionisert vann. En løsning inneholdende hvert <99m>Tc (N)-heterokompleks ble så fortynnet med 8 ml deionisert vann og passerte så gjennom patronen. I patronen ble 50 til 90 prosent av den initielle radioaktiviteten beholdt. Etter vasking av patronen med vann og etanol, ble <99m>Tc (N) heterokomplekset gjenvunnet ved passering av etanol/vann (90/10) inneholdende n-Bu4NBr (0,1 M).
Eksempel 1
Syntese av 99<m>Tc ( N) heterokomplekser
99mTc (N) heterokomplekser ble syntetisert ved de følgende tre fremgangsmåter. <99m>Tc (N) heterokompleksene kunne ved liknende måte oppnås ved enhver av fremgangsmåtene og alle hadde en radiokjemisk renhet på 90 til 98% bestemt ved TLC.
Fremgangsmåte 1
0,250 ml Na[99mTc04] (50,0 MBq til 3,0 GBq), eluert fra en 99mMo-99mTc-generator, ble plassert i et rør inneholdende 5 mg SDH, 5 mg EDTA, SnCh (suspendert i 0,1 ml fysiologisk saltvann) og 1 ml etanol. Etter at røret var holdt ved romtemperatur i 30 minutter, ble en løsning på 1 mg PNP3, PNP5 eller PNP6 i 0,250 ml etanol tilsatt, og røret ble varmet ved 100 °C i 15 minutter. En løsning på 1,0 mg av hver forhåndsbestemt bidentatligand i 0,1 ml fysiologisk saltvann ble tilsatt til røret, som så ble varmet ved 100 °C i 15 minutter. De monokationiske <99m>Tc (N) heterokomplekser
ble således oppnådd. Den radiokjemiske renhet av disse kompleksene var 94 til 98% bestemt ved TLC.
Fremgangsmåte 2
0,250 ml Na [<99m>Tc04] (50,0 MBq til 3,0 GBq) eluert fra en <99m>Mo-<99m>Tc-generator, ble plassert i et rør inneholdende 5 mg SDH, 5 mg EDTA, SnCk (suspendert i 0,1 ml fysiologisk saltvann) og 1 ml etanol. Etter at røret var holdt ved romtemperatur i 30 minutter, ble en løsning på 1 mg av hver forhåndsbestemt bidentatligand i 0,1 ml fysiologisk saltvann tilsatt til røret, som så fikk stå i 30 minutter. En løsning på 1 mg av PNP3, PNP5 eller PNP6 i 0,250 ml etanol ble tilsatt til røret, som ble varmet ved 100 °C i 15 minutter. De monokationiske <99m>Tc (N) heterokomplekser ble således oppnådd. Den radiokjemiske renhet av disse kompleksene var 93 til 98% bestemt ved TLC.
Fremgangsmåte 3
0,250 ml Na [9<9m>Tc04] (50,0 MBq til 3,0 GBq) eluert fra en 99mMo-<99m>Tc-generator, ble plassert i et rør inneholdende 5 mg SDH, 5 mg EDTA, SnCh (suspendert i 0,1 ml fysiologisk saltvann) og 1 ml etanol. Etter at røret var holdt ved romtemperatur i 30 minutter, ble en løsning på 1,0 mg av hver forhåndsbestemt bidentatligand i 0,1 ml fysiologisk saltvann og en løsning på 1 mg PNP3, PNP5 eller PNP6 i 0,250 ml etanol tilsatt til røret, etterfulgt av oppvarming ved 100 °C i 15 minutter. De monokationiske <99m>Tc (N) heterokomplekser ble således oppnådd. Den radiokjemiske renhet av disse kompleksene var 90 til 95% bestemt ved TLC.
<99m>Tc (N) heterokomplekser ble syntetisert ved ovennevnte fremgangsmåte 1 ved anvendelse av PNP3, PNP5 eller PNP6 som en bisfosfinaminforbindelse og DTC-, DMDC-, DEDC-, DPDC-, NOME-, NOET-, PROME-, ISOET-, BOET-, POET-,
DPODC- eller DBODC-bidentatligand, og anvendt i de påfølgende eksempler.
Eksempel 2
Måling av log k' ( skilleforhold)
For de forskjellige <99m>Tc (N) heterokompleksene syntetisert ved anvendelse av PNP3 som en bisfosfinaminforbindelse i eksempel 1, ble log k'-verdier bestemt ved forskjellige sammensetninger av en mobil fase for HPLC. Som den mobile fasen, ble blandinger av metanol og fosfatbuffer (0,02 M, pH = 7,4) anvendt ved en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt. For hver prøve ble retensjonstiden målt ved et minimum på tre forskjellige metanolkonsentrasjoner i den mobile fasen. Log k'-verdiene ved 0% organisk løsemiddel (log k'o) ble ekstrapolert fra den lineære delen av kurven log k' = a + bC, der C er metanolkonsentrasjonen og log k' er log (tR-to) til hvori tR er HPLC retensjonstid (minutter). Kolonne tømmetiden (to) ble betraktet å være lik elueringstiden av "pertechnetic"-syre.
Skillekoeffisient log P for <99m>Tc (N) heterokomplekset ble bestemt. HPLC-betingelsene var som følger; A: CH3COONH4 (0,01 M, pH = 5) 10%, B: CH3CN (THF 0,1%) 90%, C<18>, 0,5 ml/minutt.
Målingsresultatene vises i tabell 1.
Eksempel 3
Eksperiment for bekreftelse av 9<9m>Tc ( N) heterokompleks- stabiliteten <99m>Tc (N) heterokompleks-stabiliteten oppnådd ved anvendelse av PNP3 som en bisfosfinaminforbindelse i eksempel 1 ble bekreftet ved ligandutbytterreaksjon med cystein eller glutation.
250,0 ul fosfatbufret løsning (0,20 M, pH = 7,4), 100 ul vann og 100 ul av hver av <99m>Tc (N) heterokompleksene som var renset, ble blandet med 50 ul av hver av cysteinløsningene med forskjellige konsentrasjoner på 10 raM og 1,0 mM, og den resulterende blandingen ble plassert i et polypropylen-testrør og inkubert i en termostat ved 37 °C. En blank løsning ble oppnådd ved å blande et likt volum vann uten tilsetting av cystein. Alikvoter av de resulterende løsningene ble uttatt og analysert ved TLC ved 15 minutter, 30 minutter, 60 minutter og 2 timer etter starten av inkuberingen. Det samme eksperimentet som over, ble utført ved å erstatte glutation i stedet for cystein. Alle <99m>Tc (N) heterokompleksprøvene ble funnet å være stabile mot "transchelatering" ved cystein eller glutation. De eksperimentelle resultatene er vist i tabell 1.
Anm. 1)
Kjøring nr. 1:
HPLC betingelser; mobil fase A: (CH3COONH4 (0,01 M, pH = 5) 10%,
B: CH3CN (THF 0,1%) 90%, Cl8, 0,5 ml/minutt
Log P (skillekoeffisient) er vist.
Anm. 2)
Kjøring numrene 2 til 11:
HPLC-betingelser; mobil fase A: fosfatbuffer (0,02 M, pH = 7,4) 25%,
B: CH3OH 75%, C<18>,1,0 ml/minutt
Log k' (skilleforhold) er vist.
Eksempel 4
Måling av log k' og Rf
Log k'o-verdier, målt ved forskjellige sammensetninger av den mobile fasen, ble bestemt for <99m>Tc (N) heterokomplekser oppnådd ved anvendelse av PNP5 eller PNP6 som en bisfosfinaminforbindelse. Analysen av forholdet mellom log k'o-verdier og den mobile fasesammensetningen ga ekstrapolerte log k'-verdier som et mål for skillet mellom den hydrofobe, stasjonære fasen og vann. Log k'-verdiene ble ekstrapolert fra
den lineære delen av kurven.
TLC-kromatografi ble utført på silikagel-plater og ved anvendelse av blandingen etanol/kloroform/toluen/([NH4] [CH3COO]) (0,5 M) (5:3:3:0,5) som mobil fase. Aktivitet ble funnet ved anvendelse av et "Cyclone instruments" (Packard) utstyrt med en fosfor bildedannelsesskjerm og en OptiQuant dataprogramvare. HPLC-analyse ble utført på et Beckman System Gold instrument utstyrt med en "Programmable Solvent Module 126", en avsøkerpåviser Module 166 og en radioisotop-påviser Module 170. En C<18> reversfase forkolonne (Ultrashere Beckman, 4,6 x 250 mm) og en 100 ul sløyfe ble anvendt. Den mobile fasen var metanol i forskjellige blandinger (% v/v) med en fosfatbuffer (pH = 7,4, 0,02 M) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min"<1>. Før injeksjon ble alle løsninger renset ved anvendelse av en Cm Sep-Pak patron. Elueringstiden av en ikke-tilbakeholdt komponent, ble betraktet å være lik elueringstiden til natrium pertechnetat (2,77 minutter). Log k'-verdiene ved 0% organisk løsemiddel (log k'0) ble ekstrapolert fra den lineære delen av kurven log k' = a + bC, der C er metanolkonsentrasjonen og log k' = log (tR-to)/to (tR = HPLC-retensjonstid, minutter). Resultatene for <99m>Tc (N) heterokompleksene vises i tabell 2.
Eksempel 5
Biodistribusjon av <99m>Tc ( N) heterokomplekser Biodistribusjonen ble målt ved anvendelse av Sprague-Dawley (SD rotter) hunnrotter med vekt fra 200 til 250 g. Hvert <99m>Tc (N) heterokompleksene renset på samme måte som beskrevet ovenfor, ble fortynnet med fosfatbuffer (0,1 M, pH = 7,4) for oppnåelse av en sluttløsning med 10% etanolinnhold. Etter utført anestesi på SD-rottene med en intramuskulær injeksjon av en blanding av ketamin (80 mg/kg) og xilazin (19 mg/kg), ble halsvenen på hver rotte kirurgisk eksponert og 100 ul (300 til 370 kBq) av løsningen inneholdende hver <99m>Tc (N) heterokomplekser preparert på samme måte som beskrevet ovenfor, injisert i halsvenen. Rottene (n = 3) ble avlivet ved cervical forvridning ved forskjellige tidspunkt etter injeksjon. Blod ble tappet fra hjerte gjennom en sprøyte og telt. Det ble antatt at hele blodinnholdet var 6,5% av den totale kroppsvekten. Organene ble uttatt fra rottene, vasket med fysiologisk saltvann, veid, og telt i en Nal-brønnteller. Tabellene 3 til 18 viser resultatene av
biodistribusj onsmålingene.
Til sammenlikning viser tabellene 19 og 20 resultatene, som ble oppnådd på samme måte som over, av målinger for biodistribusj onen av (<99m>Tc) (MIBI) og (<99m>Tc) (Tf) som er blitt anvendt som farmasøytika for diagnostisk bildedannelse for blodstrømning i myocardium.
Tabellene 21 til 23 presenterer data som viser variasjonene med tid for hjerte akkumulering, hjerte/lungeforhold, og hjerte/leverforhold for <99m>Tc (N) heterokompleksene fra den foreliggende oppfinnelsen.
Som det kan leses fra dataene, er technetium-99m-nitirdheterokompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse markert akkumulert i hjerte og binyrer, og deres rensing fra lunge og lever er rask, slik at høye hjerte/lunge- og hjerte/leverforhold blir oppnådd. Technetium-99m-nitridheterokompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse er således bevist å være nyttige for radiodiagnostisk bildedannelse for hjerte og binyrer.
Eksempel 6
Produksjon av et sett for fremstilling av et farmasøytikum for diagnostisk bildedannelse
(1) De følgende sammensetninger er plassert i henholdsvis i et rør-1 og et rør-2, og frysetørket: (2) Fra de frysetørkete sammensetningene beskrevet ovenfor, kan et farmasøytikum for diagnostisk bildedannelse inneholdende et technetium-99m-nitridheterokompleks oppnås ved påfølgende måte.
I rør-1 ble plassert 1 til 2 ml Na [99Tc04], eluert fra en 99Mo-99Tc-generator, og rør-1 ble ristet tilstrekkelig og tillatt å stå i 15 minutter. 1,5 ml fysiologisk saltvann ble plassert i rør-2 for å oppløse innholdet, og 1 ml av den resulterende løsningen ble plassert i rør-1. Etter grundig blanding ble den resulterende blandingen varmet ved ca. 100 °C i 15 minutter, og tillatt nedkjølt til romtemperatur.
Ingen av de to ovennevnte preparatene viste noen effekt på det endelige utbyttet og mengden av de forskjellige substansene er ikke kritisk.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Den foreliggende oppfinnelsen, et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse, inneholdende et technetium-99m-nitridheterokompleks som en aktiv ingrediens, blir merkbart akkumulert i hjerte og binyrer med høye hjerte/lunge- og hjerte/leverforhold, og er følgelig bevist å være anvendelig som radiofarmakum for diagnostisk avbildning av hjerte og binyrer.
Claims (7)
1.
Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre, karakterisert ved at det omfatter som en aktiv ingrediens et technetium-99m-nitirdheterokompleks, representert ved den følgende formel (1):
hvor <99m>Tc er technetium-99m;
N er nitrogenatom bundet til 99mTc;
PNP er en bisfosfinaminforbindelse koordinert med <99m>Tc; og XY er en bidentatligand koordinert med <99m>Tc,
der bisfosfinaminforbindelsen er utvalgt fra gruppen bestående av:
N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-metoksyetylamin og N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-etoksyetylamin,
og
bidentatliganden er utvalgt fra gruppen bestående av: N-dimetyl ditiokarbamat, N-dipropyl ditiokarbamat, N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat, N-etoksy-N-etyl ditiokarbamat, N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat, N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat, N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat, N-dimetoksyetyl ditiokarbamat, N-dietoksyetyl ditiokarbamat og N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
2.
Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre ifølge krav 1, karakterisert ved at bisfosfinaminforbindelsen er: N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-etoksyetylarnin og bidentatliganden er utvalgt fra gruppen bestående av:
N-dimetyl ditiokarbamat,
N-dipropyl ditiokarbamat,
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dimetoksyetyl ditiokarbamat,
N-dietoksyetyl ditiokarbamat og
N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
3.
Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte og binyrer ifølge krav 2, karakterisert ved at bisfosfinaminforbindelsen er: N,N-bis (di(metoksypropyl)fosfinetyl)-N-etoksyetylamin, og bidentatliganden er valgt fra gruppen bestående av:
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dietoksyetyl ditiokarbamat og
N-etoksyetyl-N-isopropyl ditiokarbamat.
4.
Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte og binyrer ifølge krav 1, karakterisert ved at bisfosfinaminforbindelsen er: N,N-bis (di (metoksypropyl)fosfinetyl)-N-metoksyetylamin og bidentatliganden er valgt fra gruppen bestående av:
N-dimetyl ditiokarbamat,
N-dipropyl ditiokarbamat,
N-metoksy-N-metyl ditiokarbamat,
N-etoksy-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksypropyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-etoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-metoksyetyl-N-etyl ditiokarbamat,
N-dimetoksyetyl ditiokarbamat og
N-dietoksyetyl ditiokarbamat.
5.
Sett for fremstilling av et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det omfatter en beholder inneholdende en sammensetning som omfatter en nitrid nitrogendonor og et reduksjonsmiddel, og en beholder inneholdende en sammensetning som omfatter en bisfosfinaminforbindelse PNP og en bidentatligand XY.
6.
Sett for fremstilling av et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse ifølge krav 5, karakterisert ved at innholdet i beholderne er frysetørket.
7.
Sett for fremstilling av et radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse ifølge ethvert av kravene 5 eller 6, karakterisert ved at reduksjons-middelet er valgt fra gruppen bestående av tinnholdig klorid, natriumhydrogensulfid, natriumborhydrid, tertiære fosfiner og tris-(m-sulfonatfenyl)fosfin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000228898 | 2000-07-28 | ||
| PCT/JP2001/006402 WO2002009771A1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-25 | Radiopharmaceutical for diagnostic imaging containing a technetium-99m nitride heterocomplex |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030342D0 NO20030342D0 (no) | 2003-01-23 |
| NO20030342L NO20030342L (no) | 2003-03-21 |
| NO328931B1 true NO328931B1 (no) | 2010-06-21 |
Family
ID=18722107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030342A NO328931B1 (no) | 2000-07-28 | 2003-01-23 | Radiofarmakum for diagnostisk bildedannelse av hjerte eller binyre, inneholdende et technetium-99m nitridheterokompleks som en aktiv ingrediens, samt sett for fremstilling av et slikt radiofarmakum. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7445765B2 (no) |
| EP (1) | EP1307239B1 (no) |
| JP (1) | JP4338394B2 (no) |
| KR (1) | KR100845449B1 (no) |
| AT (1) | ATE410192T1 (no) |
| AU (2) | AU7667701A (no) |
| CA (1) | CA2417392C (no) |
| DE (1) | DE60136073D1 (no) |
| DK (1) | DK1307239T3 (no) |
| ES (1) | ES2315295T3 (no) |
| NO (1) | NO328931B1 (no) |
| NZ (1) | NZ523663A (no) |
| TW (1) | TWI240634B (no) |
| WO (1) | WO2002009771A1 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004096735A2 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Kamaluddin Abdur-Rashid | Transfer hydrogenation processes and catalysts |
| CN100418585C (zh) * | 2003-07-24 | 2008-09-17 | 伯拉考成像股份公司 | 稳定的放射性药物组合物及制备方法 |
| JP2008037752A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-02-21 | Nihon Medi Physics Co Ltd | 新規放射性テクネチウム−ビスホスフィノアミン錯体および該錯体を含む放射性画像診断剤 |
| WO2006080993A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-08-03 | Purdue Research Foundation | Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals |
| CA2636499C (en) * | 2006-01-20 | 2013-02-05 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Intermediate compound of technetium nitride complex for radiodiagnostic imaging |
| CN101020697B (zh) * | 2006-11-10 | 2012-09-05 | 北京师范大学 | 一种99mTc、188Re或186Re标记的葡萄糖衍生物配合物及其制备方法 |
| GB0623482D0 (en) * | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Mallinckrodt Inc | Technetium-99m (l) tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging |
| CN101066982B (zh) * | 2007-03-06 | 2012-09-05 | 北京师范大学 | 氨基酸-葡萄糖衍生物的99mTc配合物及其制备方法 |
| US9021198B1 (en) * | 2011-01-20 | 2015-04-28 | Commvault Systems, Inc. | System and method for sharing SAN storage |
| US20130195756A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | General Electric Company | 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE |
| US11160886B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-11-02 | Bracco Imaging Spa | Method for labeling of sensitive and thermosensitive targeting biomolecules with technetium based compounds |
| JP7140832B2 (ja) * | 2017-12-21 | 2022-09-21 | ユニバーシティ オブ ザ フリー ステート | 多核錯体およびそれらの調製 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU619538B2 (en) | 1988-03-09 | 1992-01-30 | Cis Bio International | Preparation of nitruro compounds usable as radio-pharmaceutical products |
| CA2003880C (fr) | 1988-11-25 | 2002-01-08 | Roberto Pasqualini | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation |
| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| US5162534A (en) * | 1990-07-14 | 1992-11-10 | Korea Institute Of Science And Technology | Process for the preparation of thiazoline derivatives |
| FR2679452B1 (fr) | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| DK0949265T3 (da) * | 1996-12-18 | 2003-08-11 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Nitrid-heterokomplekser af radioaktive overgangsmetaller |
| JP4228355B2 (ja) * | 1998-03-19 | 2009-02-25 | テイ・エス テック株式会社 | 面状弾性体による座面部を有するシート |
-
2001
- 2001-07-25 AU AU7667701A patent/AU7667701A/xx active Pending
- 2001-07-25 DE DE60136073T patent/DE60136073D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 JP JP2002515323A patent/JP4338394B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 KR KR1020037001096A patent/KR100845449B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 EP EP01954337A patent/EP1307239B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 US US10/332,707 patent/US7445765B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 AT AT01954337T patent/ATE410192T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 AU AU2001276677A patent/AU2001276677B2/en not_active Ceased
- 2001-07-25 ES ES01954337T patent/ES2315295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 NZ NZ523663A patent/NZ523663A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 CA CA002417392A patent/CA2417392C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 DK DK01954337T patent/DK1307239T3/da active
- 2001-07-25 WO PCT/JP2001/006402 patent/WO2002009771A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 TW TW090118475A patent/TWI240634B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 NO NO20030342A patent/NO328931B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-09 US US11/889,127 patent/US20080267868A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002009771A1 (en) | 2002-02-07 |
| KR100845449B1 (ko) | 2008-07-10 |
| AU7667701A (en) | 2002-02-13 |
| CA2417392A1 (en) | 2002-02-07 |
| DE60136073D1 (de) | 2008-11-20 |
| NO20030342D0 (no) | 2003-01-23 |
| CA2417392C (en) | 2007-09-11 |
| EP1307239B1 (en) | 2008-10-08 |
| NZ523663A (en) | 2004-06-25 |
| ATE410192T1 (de) | 2008-10-15 |
| DK1307239T3 (da) | 2009-02-09 |
| JP4338394B2 (ja) | 2009-10-07 |
| EP1307239A4 (en) | 2005-01-26 |
| US7445765B2 (en) | 2008-11-04 |
| US20040018147A1 (en) | 2004-01-29 |
| ES2315295T3 (es) | 2009-04-01 |
| KR20030024809A (ko) | 2003-03-26 |
| EP1307239A1 (en) | 2003-05-07 |
| NO20030342L (no) | 2003-03-21 |
| JP2004505064A (ja) | 2004-02-19 |
| AU2001276677B2 (en) | 2005-10-20 |
| US20080267868A1 (en) | 2008-10-30 |
| TWI240634B (en) | 2005-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080267868A1 (en) | Radiopharmaceutical for diagnostic imaging containing a technetium-99m nitride heterocomplex | |
| Lever et al. | Design, preparation, and biodistribution of a technetium-99m triaminedithiol complex to assess regional cerebral blood flow | |
| AU656915B2 (en) | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes | |
| Marques et al. | 13-and 14-membered macrocyclic ligands containing methylcarboxylate or methylphosphonate pendant arms: chemical and biological evaluation of their 153Sm and 166Ho complexes as potential agents for therapy or bone pain palliation | |
| Boschi et al. | High-yield synthesis of the terminal 188Re≡ N multiple bond from generator-produced [188ReO4]− | |
| NO159342B (no) | Radiofarmasoeytisk blanding, samt middel for fremstilling av denne. | |
| AU2001276677A1 (en) | Radiopharmaceutical for diagnostic imaging containing a technetium-99m nitride heterocomplex | |
| HUT73665A (en) | Bifunctional-chelating agents braked with calcogene atoms, pharmaceutical compositions containing them , and use of these compositions in radio- diagnosis and radiotherapy | |
| Baldas et al. | Effect of the Tc-nitrido group on the behaviour of 99mTc-radiopharmaceuticals | |
| Fritzberg et al. | HPLC analysis of Tc-99m iminodiacetate hepatobiliary agents and a question of multiple peaks: concise communication | |
| EP3452436B1 (en) | In-kit preparation of gallium-68 labelled radiopharmaceuticals | |
| CN100475272C (zh) | 放射药物的稳定剂 | |
| Zhang et al. | Synthesis of a bis-(N-sec-butyl-dithiocarbamato)-nitrido-99mTc complex: a potential new radiopharmaceutical for brain perfusion studies | |
| EP0713513B1 (en) | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes | |
| EP1268464A1 (en) | Radioisotope-labeled complexes of glucose derivatives and kits for the preparation thereof | |
| US5081232A (en) | Complexes of tc99m radiopharmaceuticals | |
| Kothari et al. | Synthesis of 99mTc (CO) 3‐mebrofenin via [99mTc (OH2) 3 (CO) 3]+ precursor and comparative pharmacokinetics studies with 99mTc‐mebrofenin | |
| Johannsen et al. | Different technetium complexes with mercaptoacetyltriglycine | |
| Laznickova et al. | Labeling of a bifunctional monophosphinic acid DOTA analogue with 111 In: Radiochemical aspects and preclinical results | |
| US4910012A (en) | Products containing Tc-99-m-ωalkylphosphinico-1-hydroxyalkane-1,1-diphosphonates for bone scintigraphy and a process for the preparation of these products | |
| Vos | Labeled bleomycin as a tumor localizing agent | |
| Okarvi et al. | Radiolabelling characteristics of novel iminophosphorane ligands with technetium‐99m | |
| GB2231267A (en) | Radiopharmaceutical compositions | |
| NZ314409A (en) | Preparation of a coordination complex of an isonitrile ligand and a radionuclide (typically technetium (tc)) by replacing copper in a sulphate complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |