TWI239846B - Remedies comprising water extracts of a mushrooms as an effective ingredient - Google Patents

Description

1239846 ,_, (1) 發明說明續頁 的神經性營養因子。此與阿茲海默爾氏病型癡呆症的關連 備受注目（Pharmasia，vol· 22, No· 2, 147-151 ( 1986)，老年精神 醫學，vol· 3，Νο· 6, 75 1-758 ( 1986))。 阿茲海默爾氏病型癡呆症是指隨著發育障礙、躁症狀、 下肢痙攣、癲癇型發作等臨床現象，有老人斑、阿茲海默 爾氏原線維變化等病理學所見之疾病，是老人性痴呆之一 種病型。儘管近年來由於高齡化社會傾向之增加，人們對 社會賦予重大關心，如此症狀的改善法及治療法仍尚未被 發現。還有，關於年輕性阿茲海默爾氏病之症狀改善法及 治療法尚未被發現。 阿茲海默爾氏病型癡呆症患者腦中 被認為於以Mynelt 基底核為中心之前腦基底部有顯著的變性，以及乙醯膽鹼 轉移酶（CAT)活性顯著降低之症狀（Annu. Rev· Neurosci·，Vol. 3, 77 (1980))。1985年在使用老鼠腦所做的研究中，明白地 顯示出NGF是於腦此部位中之神經性營養因子（EMBO J.， Vol· 4, 13 89 ( 1985))。於是NGF與本疾病之關連被受到注目 。此外，亨廷頓舞蹈疾病者腦中之線條體明顯地隨者GABA 作動性神經細胞脫落的同時，膽鹼作動性神經細胞也脫落 ，被發現NGF對於線條體之内在性，作動性神經細胞亦有 作用（Science，Vol· 234，1341 ( 1986))於是本疾病被指出與 N GF之關聯的可能性。於得到各種神經疾病模型之老鼠等 動物試驗代表中被研究其NGF效果，已有報導指出若於老 鼠神經細胞變性變為顯著之前將NGF投予腦内，則可抑制 變性、防止 CAT活性下降（J· Neurosci·，Vol. 6，2155 (1986)、 1239846 (2) 發興麵續灰·

Brain Res·，Vol. 293, 305 (1985)、Science，Vol· 235, 214 (1986)、 Proc. Natl· Acad· Sci· USA, Vol. 83, 923 1 (1986))。而且被證明 出於末梢交感神經支配組織和腦當中有NGF之生化合成 ，而其中為末梢組織或腦組織之間質細胞的線維芽細胞或 星型神經膠質細胞於此NGF之生化合成中，擔當有各種重 要角色（J. Bol· Chem·，Vol· 259，1259 (1984)、Biochem· Biophys· Res. Commun·，Vol· 136, 57 (1986))。還有，隨著此線維芽細胞 或星型神經膠質細胞產生之NGF的抗原性、分子量、等電 點、生物活性等，被發現和過去曾經研究過之顎下腺N G F 相同，同時，從於線維芽細胞（L-M細胞）及星型神經膠質 細胞之培養液中加入各種神經傳達物質的實驗中，亦被發 現鄰苯二酚胺（降腎上腺素、腎上腺素、多巴胺）具有NGF 合成促進效果（J· Biol· Chem.，Vol. 201，6039 (1986))。 如此一來，以N G F為神經性營養因子，於作用部位變性 之此些神經疾病中，被期待NGF是否能以為抑制變性之治 療藥使用。還有，由於腦血管障害、腦腫瘍、腦尖、頭部 外傷變性疾病、麻醉藥物中毒等一旦腦神經細胞變性即無 法恢復生涯。其結果儘管會造成知性機能下降、記憶障礙 之外，會引起感情障礙、行動異常等各種障礙，因為神經 纖維具可塑性，一旦損傷從其附近完好纖維會再發芽，而 損害之突觸會換成新的突觸，此時NGF被期待是否可以為 促進神經機能再生修復之治療劑使用。 惟在N G F被應用於各種神經疾病之治療的情況，N G F非 得到達需要NGF之神經細胞極附近不可，且於中樞神經疾 發明說明續頁 1239846 (9) 本發明對於必需要有NGF產生增強之疾病的治療劑或 預防劑，可列舉與本發明相關之前述有效成分與公告之醫 藥用擔體搭配而製劑化後之物。 本發明之治療劑或預防劑的製造，通常將前述有效成分 與在藥理學上許可之液狀及固狀擔體配合而成。還有，依 所希望加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩衝劑、安定劑、賦 形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑等 使之為錠劑、顆粒劑 、散劑、粉末劑、膠囊劑等之固形劑、通常液劑、懸濁劑 、乳劑等之液劑。還有，可由於使用前添加適當擔體，使 之為非液狀之乾燥品或其他外用劑。 醫藥用擔體可按照治療劑或預防劑之服用方式及劑型 選擇。於由固體組成物構成之經口劑的情況下，可為錠劑 、丸劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等。例如，在擔 體方面可利用澱粉、乳糖、白糖、甘露糖醇、羧甲基纖維 素、玉米澱粉、無機鹽等。還有於經口劑之調製方面，可 再和結合劑、崩壞劑、界面活性劑、潤澤劑、流動性促進 劑、矯味劑、著色劑、香料等配合。例如於錠劑或丸劑的 情況下，依所希望可被覆蔗糖、明膠、羧基丙基纖維素等 之糖衣或胃溶性或腸溶性物質之膜亦可。在由液體組成物 構成之經口劑的情況下，可為在藥理學上被應許之乳濁劑 、溶液劑、懸濁劑、糖漿等。例如，精製水、乙醇等可當 擔體被利用。還有，可再依所希望添加濕潤劑、像懸浮劑 樣的補助劑、甘味劑、風味劑、防腐劑等。 另一方面，在非經口劑的情況下，依照常法將本發明前 -15 - 1239846 (10) 杳豳說胡磺頁； V y - ^i-V -1· , ^ ^ 述之有效成分於注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶 液、注射用植物油、麻油、落花生油、大豆油、玉米油、 丙二醇、聚乙二醇等之稀釋劑中非溶解而讓其懸濁，依所 希望經由添加殺菌劑、安定劑、等張化劑、無痛化劑等加 以調製。還有，製造固體組成物，並於使用前將之溶解於 無菌水或無菌注射用溶劑加以使用亦可。 外用劑包含經皮投藥用或經黏膜（口腔内、鼻腔内）投藥 用之固體、半固體狀或液狀之製劑。還有，亦包含座劑。 例如可為乳劑、洗淨劑等之乳濁劑、外用藥g了、經黏膜投 藥用液劑等之液狀製劑、油性軟膏、親水性軟膏等之軟膏 劑、膜劑、貼劑、外敷軟膏等之經皮投藥用或經黏膜投藥 用之貼付劑等。 以上之各種製劑，可利用各種公告之醫藥用擔體等適宜 地依照常法製造。還有，於如此之製劑其有效成分之含有 量，考慮其投藥型態、投藥方法等，理想狀況是只要在後 述之投藥量範圍内能夠將當該有效成分投入之量的話，並 無被限制。 本發明之治療劑或預防劑，應製劑之型態循適當地投藥 路徑被投入。投藥方法無特別限制，可由内用、外用及注 射之方式。注射劑可投入於靜脈内、筋肉内、皮下、皮内 等，外用劑可例如將座劑依適當方法投入即可。 本發明之治療劑或預防劑的投入量依照其製劑型態、投 入方法、使用目的及當該治療劑或預防劑之投入對象的患 者年齡、體重、症狀等適當地被設定，並無一定。一般而 -16- 1239846 (Π) 言，被含於製劑中之前述有效成分的投入量，理想狀況為 成人一日約0.1 pg-200 mg/kg。當然因為投入量依各種條件 有所變動，有較上述投入量量少之情況，或者亦有有必要 超過範圍之情況。投藥於所希望之投藥量範圍内，一曰一 次，或者分開數次亦可。投藥期間亦可任意。還有，本發 明之治療劑或預防劑可就其原封不動經口投藥，或者添加 於任意飲食品中讓其被日常攝取亦可。 還有，本發明亦可提供含有上述有效成分之NGF產生增 強劑。該增強劑可為前述有效成分本身，亦可為含有前述 有效成分之組成物。NGF產生增強劑，例如將前述有效成 分和當有效成分相同用途上，與可以使用之其他成分等相 配合，再以上述治療劑或預防劑之製造方法為基準，以通 常被使用試藥的形態製造即可。於如此之增強劑其前述有 效成分之含有量，考慮該增強劑之投藥方法、使用目的等 ，只要是能達到本發明所期待之效果即可，並無被特定限 制。還有，該增強劑之使用量也是只要能得到本發明所希 望之效果，無特別的限定。特別是投藥於身體内的情況， 理想狀況是於前述治療劑或預防劑有效成分之投藥量範 圍内，投入有效成分即可。NGF產生增強劑對於必須有 NGF產生增強的疾病，該成長因子之增強非常有用。還有 ，該增強劑對於和NGF相關疾病之藥物篩選也有用。再者 該增強劑對於與NGF或神經細胞之物理變化有關的機能 研究亦有用。 還有，本發明提供含有前述有效成分、添加或/及稀釋 -17- 1239846 〇2) 發明巍明續頁 而成之NGF產生增強用食品、飲料或飼料。本發明之食品 、飲料或飼料，由於具有NGF產生增強作用，對於有必要 NGF產生增強之疾病症狀的改善、預防非常有用。 於本發明之食品、飲料或飼料的製造法並無特別限定。 例如配合、調理、加工等遵循一般食品、飲料或飼料即可 ，可依該等製造法製造。只要於得到之食品、飲料及飼料 中被含有具NGF產生增強作用之與本發明相關的前述有 效成分即可。 本發明之食品或飲料並無特別限定。例如可舉例被含有 與本發明相關之前述有效成分之穀類加工物（小麥粉加工 品、澱粉類加工品、增補營養食物加工品、麵類、通心粉 、麵包、紅豆餡類麵包、蕎麥麵類、麵麩、米粉、冬粉、 包裝餅等）、油脂加工品、（可塑性油脂、天婦羅油、沙拉 油、美乃滋類、調味汁等）、大豆加工品（豆腐類、味噌、 納豆等）、食肉加工品（火腿、醺豬肉、火腿腸、香腸等） 、水產製品（冷凍磨碎魚肉、魚糕、竹輪、魚肉山芋丸子 、炸干薯、魚丸、筋、魚内火腿、香腸、乾柴魚、魚卵加 工品、水產罐頭、佃煮等）、乳製品（原料乳、奶油霜、酸 乳酪、黃奶油、起司、煉乳、粉乳、冰淇淋等）、野菜果 實加工品（糊狀類、果醬類、潰類、果實飲料、蔬菜飲料 、混合飲料等）、點心類（巧克力、餅乾類、點心麵包類、 蛋糕、餅菓子、米菓類等）' 酒精飲料（日本酒、中國酒、 葡萄酒、威士忌、燒酒、伏特加、白蘭地、琴酒、萊母酒 、啤酒、清涼酒精飲料、果實酒、甜酒飲料等）、嗜好飲 -18- 1239846 (η) 料（綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、清涼飲料、乳酸飲料等） ㈣味料（醬油、醬汁、醋、料理酒等）、罐裝瓶裝袋裝食 口 ( 叶 TO (牛飯、蒼飯、紅飯、咖哩飯、其他各種調理畢食品）、 半乾燥或濃縮食品（肝醬、其他塗味食品、蕎麥烏龍麵汁 ;辰縮湯類）、乾燥食品（速食麵、速食咖哩、即溶咖啡、 果汁粉、粉沫湯包、速食味噌湯、調理畢食品、調理畢飲 料、調理畢湯類等）、冷凍食品（壽喜燒、茶碗蒸、燒鰻、 肉餅牛排、燒賣、餃子、各種冷凍半加工食品、水果雞尾 酒等）、固形食品、液體食品（湯等）、香辛料類等之農林 產加工品、屬·產加工品、水產加工品等。 於本發明之食品或飲料中被含有、添加或/及稀釋前述 之有效成分，只要是被含有可發現NGF產生增強作用所必 須的量的話即可，並無特別之形狀限定。板狀、顆粒狀、 膠囊狀等之形狀，只要是能約經口攝取即可。 本發明之食品或飲料中之前述有效成分的含有量無特 定被限制。可從其官能及活性的觀點適宜地選擇。例如於 食品中理想狀況為0.00001重量％以上，更好是〇 〇〇〇1-1〇〇重 量％為佳，0.0006-90重量％特佳。例如於飲料中理想狀況 為0.00001重量％以上’ 0.0001-10重量％為佳，0·0006-6重量0/〇 特佳。還有本發明之食物及飲料於理想狀況下，其含有之 有效成份，例如成人一日攝取0.001-100 mg/kg，mg/ka 為佳。 還有，本發明提供一種含有、被添加及/或稀釋有ngf 產生增強作用之生物用飼料。再者，以別種型態提供一種 -19- 發:頁: 1239846 〇4) 生物飼育方法，其以於生物中投入前述有效成分為特徵。 還有，以為本發明之別種型態被提供一種生物飼育用劑， 其以含有前述有效成分為特徵。 於此等之發明，可舉例之生物例如養殖動物、寵物等。 養殖動物可舉例有家畜、實驗動物、家禽、魚類、甲殼類 及貝類等。飼料可舉例有維持身體狀況及/或改善用飼料 等。生物飼育用劑可舉例有浸潰用劑、飼料添加劑、飲料 用添加劑等。 於此等之發明中被適用之生物，基於被使用之前述有效 成分的NGF產生增強作用，可期待與由本發明中前述治療 劑或預防劑形成相同結果之發現。即，本發明之飼料等於 該生物體中，對於需要NGF產生增強作用之疾病具有治療 或預防效果。 於本發明中被使用之前述有效成分，通常投藥量之理想 狀況為對象生物的體重每1公斤1日約0.01-2000 mg之間。在 投藥方面，例如將供給於對象生物之人工配合飼料的原料 中混合添加本發明之有效成分而得之本發明飼料或人工 配合飼料之粉末原料，與本發明之有效成分混合而得之生 物飼育用劑再混合添加於其他原料中加以調製飼料後，該 飼料予以使用亦可。還有，前述有效成份於飼料中之含有 量，並無特定被限制，以能達到目的適宜地被設定即可。 最好是在0.001-15重量％之比例之間。 在人工配合飼料上，可舉例魚粉、酪蛋白、章魚腸粉等 之動物性原料；大豆粕、小麥粉、澱粉等之植物性原料； -20- 發嘢譁辨續頁 1239846 (15) 飼料用酵母等之微生物原料；鳕魚肝油、烏賊肝油等之動 物性油脂；大豆油、菜種油之植物性油脂；及維他命類、 礦物質類、胺基酸、抗酸化劑等為原料之人工配合飼料。 還有魚肉碎末等之魚類用飼料。 本發明之飼料製造法並無特定限定，及其配合亦與一般 飼料為基準即可。只要是於被製造之飼料中被含具NGF 產生增強作用之與本發明相關的前述有效成分即可。 還有，將具有NGF產生增強作用之與本發明相關的前述 有效成分直接添加於游泳池、水槽、保持桶或者飼育遠域 之水、海水等中，將對象生物浸潰其中投藥亦可。此浸潰 方法是在對象生物之飼料攝取量低時特別有效。於水或海 水中具有NGF產生增強作用之與本發明相關的前述有效 成分在濃度上並無限定，應目的而使用即可。理想狀況以 0.00001-1重量％之比例為適當。 還有，以含有具NGF產生增強作用之本發明前述有效成 分的飲料為飼育用飲料，讓對象生物攝取亦可。該飲料中 之具NGF產生增強作用於本發明中被使用前述有效成分 的濃度無特別限定，可應目的而使用，以0.0001-20重量％ 的比例為適當。含有具NGF產生增強作用之本發明前述有 效成分的生物飼育用劑，例如浸潰用劑、飼料添加劑、飲 料用添加劑，可由個別公告之配合及製造法製造即可。於 該生物飼育用劑之有效成分含有量只要是能達到本發明 所希望之效果，無被特定限制。 可適用於本發明之生物雖無限制，養殖動物上可舉例馬 -21 - 〆知·· . ·* *-··· «^ J f * · 發明說明續頁 1239846 (16) 、牛、緒、羊、山羊、路轮、絡馬等家畜；小鼠、老鼠、 天竺鼠、小白兔等實驗動物；難、鴨、火雞鳥、鴕鳥等家 禽；棘鬣魚、石鯛 '比目魚、鲽魚、·獅魚、青鉗、紅鉗、 鮪魚、竹荚魚、姑魚、經魚。鱒魚類、河豚、縵魚、泥鍊 、鯰魚等魚類；明蝦、黑虎、大頭蝦、梭子蟹等之甲殼類 等；鮑魚、螺、海扇、牡蠣等貝類；及在寵物上可舉例狗 、貓等，可廣泛適用於陸上•水中動物。 可經由攝取含有具NGF產生增強作用於本發明中被使 用之前述有效成分之飼料，或將對象生物浸潰於具NGF 產生增強作用於本發明中被使用之前述有效成分的含有 液中，可維持或改善家畜、實驗動物、家禽、魚類、貝類 、寵物等身體狀況之良好。 再者，以本發明之別種型態，於必須有NGF產生增強之 疾病的治療劑或預防劑、NGF產生增強劑、及NGF產生增 強用食品、飲料、或飼料的製造中，提供與本發明相關之 前述有效成分的使用。相關使用型態可列舉，本發明前述 之治療劑或預防劑、NGF產生增強劑、及NGF產生增強用 食品、飲料、或者於飼料之製造中前述有效成分的使用型 態。例如，N G F產生增強所需疾病之治療劑、預防劑或N G F 產生增強劑之製造中，前述有效成分的使用上，於如前述 之錠劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等之固形劑、通 常液劑、懸濁劑、乳劑等之液劑，以及，由於使用前添加 適當的擔體而得非呈液狀而是乾燥品的製造，其使用被舉 有例示。 -22- zr Λ 、- ' ' ^ 'ί 發明說明續頁 1239846 (23) 產業上利用之可能 於本發明是關於含有蕈類水性萃取物以為有效成分之 治療或預防上提供給必需要增強神經養因子產生之疾病 有效的醫藥、食品、飲料或飼料。

該醫藥對癡呆症及神經障礙等必需要有神經營養因子 產生增強之疾病的治療劑或預防劑有用。由於該食品或飲 料可經曰常飲食品攝取，可使需要神經營養因子產生增強 之疾病的症狀改善。還有，該飼料由於神經營養因子產生 增強作用，對生體之恆常性的維持亦有用。 -29-

Claims (1)

1. 2號專利申請案 列範圍替換本(94年3月） 拾、申請專利範圍 1. 一種神經營養因子產生增強劑，其特徵在含有蕈類之 水萃取物為有效成分。 2. 如申請專利範圍第1項之神經營養因子產生增強劑， 其中蕈類係無蕈褶目以及/或傘菌目。 3. 如申請專利範圍第2項之神經營養因子產生增強劑， 其中無蕈褶目蕈類係猴頭菇及/或舞茸，傘菌目蕈類 係選自由洋菇、椎茸、杏鮑菇、金針菇及玉蕈所構成 之群之一種以上者。 4. 如申請專利範圍第1〜3項中任一項之神經成長因子產 生增強劑，其係用於治療須要神經營養因子產生增強 之疾病。 5. —種神經營養因子產生增強用食品，其特徵在於含蕈 類之水萃取物。 6. 如申請專利範圍第5項之神經營養因子產生增強用食 品，其中蕈類係無蕈褶目以及/或者傘菌目。 7. 如申請專利範圍第6項之神經營養因子產生增強用食 品，其中無蕈褶目蕈類係猴頭菇及/或舞茸，傘菌目 蕈類係選自由洋菇、椎茸、杏鮑菇、金針菇及玉蕈所 構成之群之一種以上者。 8.如申請專利範圍第5〜7項中任一項之神經營養因子產 生增強用食品，其為一種飲料。

   1239846 9. 一種神經營養因子產生增強用飼料，其特徵在於含蕈 類之水萃取物。 10. 如申請專利範圍第9項之神經營養因子產生增強用飼 料，其中蕈類係無蕈褶目以及/或者傘菌目。 11. 如申請專利範圍第10項之神經營養因子產生增強用 飼料，其中無蕈褶目蕈類係猴頭菇及/或舞茸，傘菌 目蕈類係選自由洋菇、椎茸、杏鮑菇、金針菇及玉蕈 所構成之群之一種以上者。