TWI236911B

TWI236911B - Stabilized whitening compositions and methods of preparing same

Info

Publication number: TWI236911B
Application number: TW087119012A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey Ehrenberg; Linda Najdek; Elena M Ciriello
Original assignee: Color Access Inc
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2005-08-01
Also published as: AU1201099A; KR20000076280A; JP3563413B2; CA2283574A1; JP2000511945A; KR100483391B1; WO1999036053A1

Description

1236911 修正案號 87119012 五、發明說明（1) 發明領域本發明係關於能美白皮膚的有用醫藥及化妝品組合物。尤其，本發明係關於一種包含羥酸及增白劑於溶液中，能各別保持其成份之酸驗值及增白劑與經酸之性質的安定組合物。發明背景近幾年來，化妝品在臉部美飾的觀念下不斷發展。消費者目前需要不只是色彩，粉底或保濕的化妝品。例如， π美白π皮膚的能力對於一些消費者而言乃其需求。這可以去除皮膚上的雀斑或其它暗斑或可以是一種文化讚賞。皮膚的顏色係由黑素決定，其為一種由特定樹突狀細胞，已知為黑素細胞所產生的生物聚合物顏料。黑素細胞主要位在低於皮膚上層或表皮的基本細胞之間或其中。基層係為二層主要表皮層其中一層。可看得到的基層位於與皮膚層接觸的表皮底部。而且第二層為位於基層上方突出皮膚表面之死掉的角膜層或角質層。習知技藝已發展出許多方法及組合物，其欲造成皮膚脫色。習知技藝裡已知之許多造成人體皮膚脫色的組合物著重於以次氯酸鈉，對苯二酚，單乙基醚，氨化汞，過氧化鋅，氯化汞或汞的二氣化物漂白皮膚。然而，這些化合物不是有利的，因為其使皮膚敏感，刺激皮膚並且未得到預期的效果。因此，仍需要有效的調理，在黑素作用期間抑制酵素酪氨酸酶產生或中間產物產生。抑制黑素合成的化合物包括血清素攝入拮抗物及組胺激動劑。血清素攝入拮抗物，6 -硝基嗜嗪（q u i p a z i n e )，抑

O:\55\55649.ptc 第4頁 2001.05. 02. 004 1236911 案號 87119012 Λ_η 修正五、發明說明（2) 制黑素活性而不影響酷氨酸酶活性。而且，組胺激動劑以影響酪氨酸酶活性減少及實際上停止黑素產生。除了這兩種化合物外，抗壞血酸及其衍生物已知是可用於分解表皮中的黑素。抗壞血酸已被廣用於皮膚美白產品。然而，由於典型配製時抗壞血酸相當不安定而且容易降解的事實所以仍有許多配製抗壞血酸方面的挑戰。抗壞血酸為一種α -酮内醯胺而且對光，氧及水敏感，因為其酸鹼值低。因為皮膚的酸鹼值為大約5. 5，所以使用抗壞血酸於皮膚上也會造成刺激。然而，配製較高酸驗值的抗壞血酸將使其降解並且無法提供所要的美白活性。另一配製抗壞血酸方面的挑戰為其在與其它活性劑或成份合併於組合物時不安定。配方中使用各種活性劑及成份的關鍵因素，即其生物活性，可能導致效力減少或損失，如果其不與適當載體合併的話。結果，許多定期遭遇到的因素可能使組合物中的抗壞血酸在其到達消費者手中前鈍活。很難避免氧及UV光影響，因為其在自然環境中無所不在。因此，一直需要一種能安定地包含抗壞血酸及其衍生物與其其它活性劑和成份的可接受載體，然而保護其避免所要的性質損失。發展醫藥及化妝品組合物的美白功效可能有一個配製上的嚴重問題，因為物質具有各種性質。尤其，具不同酸鹼值的物質在合併時可以彼此中和，以致於各別物質之所要的效果無法獲得。各別物質在加入溶液時失去其所要的性質或再也無法提供其欲提供的性質。為了克服這個問題，此等組合物包含類似酸鹼值的物質。典型地，當配製抗壞

O:\55\55649.ptc 第5頁 2001.05. 02. 005 1236911 案號 87119012 _Ά 曰修正五、發明說明（4) 本發明係提供安定之一囊裝於薄層囊内的羥内的增白劑。較佳地，地安定。囊裝的羥酸藉提供增白組合物適當的溶劑中時的性質不會降本發明的組合物也包層囊裡。各別包含各別酯的金屬鹽合併於溶液三價金屬形成。本發明也提供一種製品或醫藥組合物的方法酸加入含有效量之增白種美白皮膚的方法，其敷於皮膚。發明内容的詳細說明因為其性質之故，所物。除了成為極佳的脫幫助帶來美白的效果，物整體的效力。本發明組份加入含增白劑之增會使酸，增白劑或兩者層囊裡，酸及增白劑可所要的性質。因此，溶立存在於溶液之性質的化妝品及醫藥組合物，其包括至少酸及一化妝品或醫藥可接受之載體增白劑在非酸性pH範圍内是最恰當由使羥酸及增白劑共存於溶劑中而安定性。因此，酸及增白劑一起在級。含二種羥酸。每一種羥酸囊裝於薄羥酸的薄層囊係與抗壞血酸之磷酸内。金屬鹽可以由單價，二價，或備對皮膚產生美白效果之安定化妝，其包括至少一種羥酸及將囊裝羥劑的溶液。此外，本發明係關於一包括將有效量之目標增白組合物塗以經常需層（ex fο 1 藉此由主裡，羥酸白組合物的性質降以一起存液包含許成份。結要將經酸加入 i a t i n g )劑外要活性的補強囊裝於薄層囊的方式（means 級。藉由將羥在於溶液裡而多活性及其它果，組合物在增白組合羥酸可以而增強組合以提供將酸 )，否則將酸囊裝於薄不會影響其具有各種獨塗敷於皮膚

O:\55\55649.ptc 第7頁 2001.05. 02.007 1236911 案號 87119012 曰修正五、發明說明（5) 上時展現多功效。本發明較佳的組合物為一種化妝品或醫藥組合物，其中羥酸的總量較佳為大約0. 01到大約5%，更佳為大約0. 02到 1 . 0 %。本發明所用的π羥酸π係包含自由態酸形式之α -羥酸及）S -羥酸兩種，以及其共價衍生物。適當的羥酸包含，但不限於，α-羥酸，例如乳酸，羥乙酸，檸檬酸，α -羥基辛酸，α _羥基癸酸，α -羥基月桂酸，酒石酸，葡糖醛酸，半乳糖醛酸，α -羥基丁酸，α -羥基異丁酸，蘋果酸，扁桃酸，丙酮酸，及羥基丙二酸，較佳為α -羥基癸酸及α -羥基辛酸；及万-羥酸，例如水楊酸。適當的共價衍生物包含酯類，醯胺類及内醯胺類，及其混合物。包含上述數量之羥酸的薄層囊可以存在於組合物内大約 0. 0 4到大約2 0重量％。在較佳的組合物裡，囊裝羥酸的總量為較佳大約2到大約1 0重量％。長久以來一直使用薄層囊囊裝及輸送化妝品及醫藥活性成份。這些薄層囊包含多脂質體層，每一脂質體層包含分離每一層之少量液態體積。這種薄層囊及其製法已被提出，例如美國專利第5, 58 5, 1 0 9號。該案在此以參考方式併入本案。囊裝羥酸的薄層囊為一種具有脂質體組份的液體薄層囊。本發明所用的”脂質體薄層囊”係指任何由一或多種類知組份組成之彎曲脂質體雙層形式的球形，半合閉結構，其包覆一部份自由飄流的溶液。脂質體薄層囊也是泛指π脂質體”而且可以包括一或數種近似的（concentric)薄膜。雖

O:\55\55649.ptc 第8頁 2001.05. 02. 008 1236911 案號 87119012 Λ_3. 曰修正五、發明說明（6) 然薄膜的厚約2 0毫微米細胞無毒而形薄膜。脂質體的質體的常見成磷脂質體醇衍生物及數物種；可質體薄膜的質體可溶化然來源，例胺，磷脂醯油酯。本發脂質體，像聚甘油衍生類，陽離子脂質體係囊的方法係 Mol . Biol. 詳細討論請 (Elsevier 案。本發明種分離内及增白劑可度大約4毫微米，但是脂質體的大小可以從大到數十倍毫微米。脂質體基本上為包覆於對活且能輸送其内含物之薄層囊或小囊裡的微觀球含量包含雙層脂質體。磷脂質體為一種雙層脂脂質體來源。本發明的脂質體可以由天然及合和其它脂質體與脂質體同種物；膽固醇，膽固其它膽固醇同種物；使薄膜改變價數之改變價以在脂質體形成後反應以將額外分子連結至脂反應性物種；及其它具有化學或生物活性的脂合物做成。磷脂質體的例子包括但不限於，天如蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，磷脂醯基乙醇基絲氨酸，神經醯胺，腦苷脂，及磷脂醯基甘明也包含天然填脂質體的取代品，例如合成攝是二棕櫚基磷脂醯基膽鹼，合成兩性體，例如物，非離子性材料，例如聚氧化乙烯醚及酯材料。由人工利用各種方法製得。大部分製造脂質體衍生自Bangham方法，請參考Bangham等人，J. ，13: 238-252 (1965)。脂質體vesicle 的更參考D. D Lasc， ”脂質體，從生理到敷用π ’New York，1993)，其在此以參考方式併入本的脂質體可以是各種大小而且可以包括一或數外區間的薄膜層。以包含甘草萃取物，抗壞血酸（維它命C)或異

O:\55\55649.ptc 第9頁 2001.05. 02. 009 1236911 案號 8Ή19012 五、發明說明（7) 構=，同種物，類似物或其衍生物，水楊酸，酸，=3劑（例如1^^。酸），抗氧化劑|由基捕劑（^^， ’ Ρ 2 ί衣狀AMP的化合物，組胺激動劑血清，垂體印巢素軸抑制劑，維它命E。爾入抑制d 本發明的組合物可以包含任何的增白劑，但 j為二種在非酸性⑽值下呈活性之增白劑時獲得特^ ^。廷種增白劑中特別較佳為抗血酸可使田土g，一栋櫚酸抗壞血基酯，棕櫊酸抗壞血基二甲基矽烷醇酯，及硬脂酸抗壞血基酯；單價，二價或三

=屬或$屬y酸鹽，例如鎂，鈣，鈉或钟抗壞血基磷酸、孤，或鎂，鈣，鈉或鉀抗壞血酸鹽。該組份典型的數 ==〇· 1到大約1〇重量％，更佳大約2到大約4重量％。在本較佳具體實施例裡，抗壞血酸為抗壞血酸之磷酸酉旨裡早S瓌：2 ί ί價金屬鹽。在本發明的最佳具體實施例 2 ^ 馱為一種抗壞血酸之磷酸酯的二價金屬鹽（選鎮或妈）形式之其衍生物。這些可以單獨使用 f特別^佳的具體實施例裡，本發明白組 ΐ = 裝於各別薄層囊裡的經酸，以及抗壞血酸酸酯的金屬鹽。軔佔砧，一插 ^ ^ 另一種則A ρ 、奴佳地一種羥酸其中一種為《 —羥酸而質的乳萨及k 酸。更佳地，組合物包含增強組合物性捱皮敷^1揚酸。定言之，乳酸及水揚酸增強組合物美供组合物^芦/，外，水楊酸作為增加細胞代謝速率及提脫層（exfoliating)性質的分解角質劑。

2001. 05. 02. 〇1〇 1236911 案號 87119012 曰修正五、發明說明（8) 羥酸的囊裝係為本發明的一項重要特徵，因為其為羥酸 (酸性）安定存在於較高pH值之溶液裡的方式。囊裝羥酸也可以用來將其留於皮膚最有效的皮層裡。如果使用一種以上的羥酸，則可以將其以單一脂質體形式或各別脂質體形式加入組合物，該脂質體可以是任何種類。然而，在較佳的具體實施例裡，如果使用水楊酸，則將其併入為輸送水揚酸而特定選用的脂質體。囊裝水楊酸的適當薄層囊為一種與含乳酸之脂質體的設計稍有不同的薄層囊以因應囊裝水楊酸而作調整。因此，含水楊酸的脂質體（已知為 Sa 1 i s omeTM)包含包圍水揚酸，極性水溶性有機驗，及水之形成脂質體雙層的薄膜。適合S a 1 i s 〇 m eTM的製備揭示於例如美國專利第5，5 8 5，1 0 9 號，該案在此以參考方式併入本案。為製備含乳酸之脂質體，可以使用各種方法。現有許多製造含乳酸之脂質體的技術。概言之，這些技術包含將形成雙層脂質體的組份以及，就乳酸情況而言，還有欲囊裝於脂質體裡的組份在允許其形成的條件下混合。此外，用來製造脂質體的成份可以在微流化器裡處理以大量製造安定薄層相的脂質體。微流化處理係形成可以在儲存期間保持所要之雙層脂質體的脂質體。使用適當微流化器來製造薄層囊的描述請參考 Mayhew等人π使用微流化器製備之月旨質體的特徵π ， B i ochem. Et B i ophys. Acta. , 7 7 5，第 1 6 9 - 7 4 頁（1 9 84 ) ο 為目的應用，增白組合物也可以由各種化妝品及/或醫藥可接受之載體配製。因此，本發明的組合物將包括醫藥

O:\55\55649.ptc 第11頁 2001.05.02.011 1236911 ___案號 87119012__年月日修正五、發明說明（9) '' 或化妝品可接受載體，其數量為適當調整配方的其它組份。"醫藥及/或化妝品可接受之載體"係指醫藥或化妝品用的載體，載體輸送活性組份至目的並且不妨害人體或发它具感受性之有機體。在此所用的”醫藥”或”化妝品"^ 涵蓋人體及動物藥理化妝品。載體可以是任何適於輪^曰形式，例如溶液，膠體分散液，乳液，懸浮液，乳霜，、的劑，凝膠體，泡沫，泡沫乳膠及相似物。；先增白組合物可以利用任何方便皮膚敷用目的之形式。等形式包括，但不限於凝膠，乳霜，分散液，乳液（水八$ 油或油含水），懸浮液，洗劑，泡沫乳膠及相似物。在^ 佳的具體實施例裡，載體為懸浮液，分散液或乳液。乳交可以是水含油型乳液或油含水型乳液。這些乳液包含—$ 多種油組份，水性組份，及根據所要乳液本質選擇的特，乳化劑。、弋油組份可以是任何醫藥或化妝品可接受的材料，其實上不溶於水。這些材料可以發現於例如c T F A I n t e r〜 ' national Dictionary of Cosmetic Ingredients 以及 U.S. Pharmacopoeia或其它同等來源。適當的油組份包括，但不限於，天然油，例如椰子油；烴類，例如確物油，及氫化的聚異丁烯；脂肪醇，例如辛基十二烷醇；砍類，例如苯曱酸C 1 2 - 1 5烷酯；二酯類，例如二壬酸丙-〜酯；三酯類，例如三辛酸甘油酯；留醇衍生物，例如華毛苔（1 a η ο 1 i η );動物蝶，例如蜜蠛；植物蝶’例如巴西# 櫊蠟；礦物蠟，例如地蠟；石油蠟，例如石蠟；合成喂' 例如聚乙烯；及其混合物。適當的油組份也可以是矽_，

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1236911 案號 87119019 五、發明說明（10) 修正括但不限於，揮發性矽酮，例如環二二甲氧基酮 jethione);聚；5夕_，例如二甲氧基酮；聚矽酮的烷基化衍生物’例如十六基二二甲氧基酮及月桂基三二甲氧基聚石夕嗣的經基化衍生物，例如二二曱氧基酮醇；及其此s物。水性組份係指任何基本上或主要包括水之醫藥或化妝品可接受的材料。為製備水含油型乳液，水含油型乳液將為一種具有親水 -疏水平衡（HLB )至少8的乳化劑，或此等乳化劑與一或多種油含水乳化劑（即HLB大約2到6的乳化劑）的混合物，該，況裡’選擇每一種存在於混合物裡的乳化劑的種類及數量，使所得水含油型乳化劑組份的有效HLB為至少大約6。組合及探知乳化劑混合物之有效HLB的技術為已知；請參，考L· M· Pr ince，M· G· DeNavarre，，，化妝品的化學及製造 ’第III冊第二版（〇rland〇，大陸出板公司，1975)第 2 5 _ 3 7 頁。

適當物，例醇，例酸；醯酯，例脂肪酸乳液係指任適合的物，例的水含油乳化劑包含，但如山梨糖醇酐單月桂酸酯如laureth-23，乙氧化脂胺基胺衍生物，例如硬脂如月桂基硫酸鈉；磷酸酉旨胺鹽’例如T E A硬脂酸酉旨可也以是一種油含水型乳何一種HLB不超過6，較佳油含水型乳化劑包括，但如山梨糖醇酐月桂酸酯及不限於，山梨糖醇衍生及多梨酸酯2 0 ;乙氧化肪酸，例如PEG- 1 0 0 0硬脂醯胺乙基二乙基胺；硫酸 ’例如D E A填酸十六S旨； ;及其混合物。液。為此，油含水乳化劑大約2到大約4的乳化劑。不限於，山梨糖醇衍生山梨糖醇酐棕搁酸酯；乙

2001.05. 02.013 1236911 案號 87119012 Λ_η 曰修正五、發明說明αι) 氧化醇，例如1 a u r e t h - 4 ;聚石夕酮的乙氧化衍生物，例如二二甲氧基酮共聚醇；氫化聚矽酮的烷基化衍生物，例如十六基二二甲氧基酮共聚醇；甘油基酯，例如聚甘油基-4 藝硬脂酸酯；蜜蠟衍生物，例如乳酸異硬脂醯基-2酯鈉；卵磷脂；及其混合物。由於本發明增白組合物之皮膚增強效果，其也可以具有併入作為皮膚治療或視目的而定期敷用的活性劑。此等可以形成部份組合物之活性劑的例子包括但不限於，改善或根除老人斑，角質化物及皺紋，止痛劑，麻醉劑，抗粉刺劑，抗菌劑，抗霉劑，抗虫劑，抗病毒劑，抗頭皮屑劑，抗皮膚發炎劑，抗瘙癢劑，抗嘔吐劑，抗情緒病劑，抗炎劑，抗過度分解角質劑，抗皮膚乾燥劑，抗制汗劑，抗 p s 〇 r a t i C劑，抗皮脂漏劑，護髮劑及頭髮調理劑，抗老化劑，抗皺劑，抗哮喘劑及支氣管擴張劑，防晒劑，抗組胺劑，治傷劑，維它命，皮質類固醇，或荷爾蒙。可用活性劑的更特定例子包括類視黃素（r e t i η 〇 i d )，上身循環系統的劑，苛促眉口坐（clotrimazole)，gig ^ ^ ^(ketocona-zole)，微語唾（micronozole)，灰黃黴素，經基嗪，二苯氫胺（diphenhydramine)，沛莫嗪（pramoxine)，利多卡因，普魯卡因，美比凡卡因（mepivacaine)，單苯_ (monobenzone)，紅黴素，四環素，克林達黴素，美可西林（meclocyline)，對苯二紛，二甲胺四環素，奈普噻 (naproxen)，伊布普飛（ibuprofen)，茶鹼膽鹼，克莫林 (cromolyn)，阿巴特醇（albuterol)，維生素A 酸，13-順式維生素A酸，氫化可迪松，氫化可迪松2 1 -乙酸酯，氫化

O:\55\55649.ptc 第14頁 2001.05. 02.014 1236911 案號 87119012 JEη 曰修正五、發明說明（12) 可迪松1 7 -戊酸酯，氫化可迪松1 7 - 丁酸酯，間美沙松戊酸酯，間美沙松二丙酸酯，三安西諾隆丙_化物（t r i a m c i -nolone acetonide)氟西諾奈得（fluocinonide)，克巴他醇（clobetasol)，丙酸醋，過氧苯醢，柯他密頓（crota-miton)，丙酵，波嗎噻嗪（promethazine)，維他命A，棕櫚酸酯，維他命E及其混合物。使用於任何指定之配方的活性劑劑量可由其一般用量決定。配方使用活性劑的數量可輕易依照其一般用途決定。除了上述這些特定組份外，組合物也可以包括額外的防腐劑，芳香劑，柔軟劑，消毒劑，抗炎劑，抗菌劑，安定劑，抗氧化劑，維它命，顏料，染料，保濕劑，及促進劑，及其它種類的材料，組合物的存在可以是化妝品，醫藥，或其它用途所要。此等組份可以發現於，尤其是在 CTFA International Cosmetics Ingredients Dictionary。所用的防腐劑的數量可以是0.01 - 2%，較佳 0· 0 1-1%配方重量。適當的防腐劑的例子為BHA，BHT，丙基對羥基苯曱酸酯，丁基對羥基苯曱酸酯或甲基對羥基苯曱酸酯或異構物，同種物，類似物或其衍生物。本發明的增白組合物可用來敷治斑點。例如，組合物可以塗敷在不均勻皮膚色塊，暗斑或雀斑的區域，當其顯現或基於需要而連續敷用。然而，獲得增白組合物之利基的較佳方法為經由長期目的敷用安全且有效數量之本發明的增白組合物。建議，大約每天至每日1到3次敷用，較佳大約一天一次到大約一天敷用二次，最佳大約每天一或二次。π長期π敷用，在此係指目的敷用時間長度可以是使用

O:\55\55649.ptc 第15頁 2001.05.02.015 1236911 案號 87119012 #：_η 修正

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Claims

1236911 _案號871歷2_年月曰修正_|_ 六、申請專利範圍 1 2 β根據申請專利範圍第1 1項之組合物，其中各該乳酸及該水楊酸係被囊裝於各別薄層囊中。 1 3。根據申請專利範圍第1項之組合物，其係呈溶液、膠體分散液、乳液、懸浮液、乳霜、洗劑、凝膠、泡沫或泡沫乳膠之形式。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其為分散液。 1 5 .根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其為乳液。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之組合物，其為油含水型乳液。 1 7 ^根據申請專利範圍第1 5項之組合物，其為水含油型乳液。 1 8 β —種安定化妝品或醫藥組合物，其包含二種經酸，各該羥酸係被囊裝於各別薄層囊内，且併用未經囊裝抗壞血酸之磷酸酯之單價、二價或三價金屬鹽。 1 9.根據申請專利範圍第1 8項之組合物，其中該羥酸為乳酸及水楊酸。 2 0 .根據申請專利範圍第1 9項之組合物，其中該酯為抗壞血基磷酸鎂。 2 1 β —種用於製備增白人體皮膚之化妝品組合物的方法，其包括將有效量之兩種羥酸，與未經囊裝抗壞血酸之磷酸酯之單價、二價或三價金屬鹽組合，而各該羥酸係經囊裝於各別薄層囊内。 2 2 . —種製備增白人體皮膚之安定化妝品組合物之方法，其步驟包括將至少一羥酸囊裝在薄層囊中，及將該經

O:\55\55649-940425.ptc 第22頁 1236911 _案號87119012_年月曰修正_；_ 六、申請專利範圍囊裝之羥酸與於非酸性p Η範圍下具最佳活性，未經囊裝的增白劑合併之步驟。 2 3. —種安定醫藥組合物，其包含至少一種經囊裝於薄層囊内的羥酸，以及有效量之於非酸性ρ Η範圍下具最佳活性之未經囊裝的增白劑，在化妝品或醫藥上可接受之載劑中〇 2 4.根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中該增白劑為抗壞血酸或其衍生物，選自包括抗壞血酸之碟酸醋之單價、二價或三價金屬鹽。 2 5 .根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中該羥酸之量為約0 . 0 1至約5重量％。 2 6 .根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其含有至少二種羥酸。 2 7 .根據申請專利範圍第2 6項之組合物，其中至少一種該羥酸為α -羥酸。 2 8 .根據申請專利範圍第2 7項之組合物，其中該羥酸為乳酸。 2 9 .根據申請專利範圍第2 6項之組合物，其中至少一種該經酸為/5 -經酸。 3 0 .根據申請專利範圍第2 9項之組合物，其中該羥酸為水楊酸。 3 1 .根據申請專利範圍第26項之組合物，其中該羥酸為至少一種α -羥酸及至少一種/3 -羥酸。 3 2 .根據申請專利範圍第3 1項之組合物，其中各該α -羥

O:\55\55649-940425.ptc 第23頁 1236911 _案號87119012_年月曰修正_ 六、申請專利範圍酸及該/5 -羥酸係被囊裝於各別薄層囊中。 3 3.根據申請專利範圍第2 6項之組合物，其中該羥酸為乳酸及水楊酸。 3 4.根據申請專利範圍第3 3項之組合物，其中各該乳酸及該水楊酸係被囊裝於各別薄層囊中。 3 5 .根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其係呈溶液、膠體分散液、乳液、懸浮液、乳霜、洗劑、凝膠、泡沫或泡沫乳膠之形式。 3 6 .根據申請專利範圍第3 5項之組合物，其為分散液。 3 7.根據申請專利範圍第3 5項之組合物，其為乳液。 3 8.根據申請專利範圍第3 7項之組合物，其為油含水型乳液。 3 9 .根據申請專利範圍第3 7項之組合物，其為水含油型乳液。 4 0。一種安定醫藥組合物，其包含二種羥酸，各該羥酸係被囊裝於各別薄層囊内，且併用未經囊裝抗壞血酸之磷酸酯之單價、二價或三價金屬鹽。 4 1 .根據申請專利範圍第4 0項之組合物，其中該羥酸為乳酸及水揚酸。 4 2 .根據申請專利範圍第4 1項之組合物，其中該酯為抗壞血基磷酸鎂。 4 3. —種用於製備增白人體皮膚之醫藥組合物的方法，其包括將有效量之兩種羥酸，與未經囊裝抗壞血酸之磷酸酯之單價、二價或三價金屬鹽組合，而各該羥酸係經囊裝

O:\55\55649-940425.ptc 第24頁 1236911 案號87119012 年月曰修正六、申請專利範圍於各別薄層囊内。 4 4. 一種製備增白人體皮膚之安定醫藥組合物之方法，其步驟包括將至少一羥酸囊裝在薄層囊中，及將該經囊裝之羥酸與於非酸性p Η範圍下具最佳活性，未經囊裝的增白劑合併之步驟。

O:\55\55649-940425.ptc 第25頁中文發明名稱英文發明專利言兒明書經安定之增ϋ合物及其製法曰 STABILIZED WHITENING COMPOSITIONS M) MEITOS OF PREPARING SAME 姓名 (中文） .傑佛瑞艾荷瑞柏 2. 林達那迪可 3. 艾倫那M.西里樓發明人姓名(英文） 1. JEFFREY EHRENBERG 2. LINDA NAJDEK 3. ELENA M. CIRIELLO I 國籍 1.美國2.美國3.美國住、居所 •美國紐約州紐約市東第14街205號 2. 美國紐約州東伊斯里市瑪汀卡大道48號 3. 美國紐約州陽克斯市蒙特羅路26號姓名(IS ..美商色彩通路公司姓名 1. COLOR ACCESS, INC. 申請人國籍住、居所 (事務所5 代表人姓名 (中文）代表人姓名 (英文) 1.美國 1.美國紐約州梅維爾市企業中心銜7號1 1.凱倫A.羅妮 1.KAREN A. LOWNEY

O:\55\55649.ptc 第1頁 2001.05. 02. 001 1236911 案號 87119012 修正五、發明說明（3) 血酸時，溶液的酸鹼值必須低於大約3 . 5。然而，如上所述，溶液的酸度不會使溶液適合作為化妝品或醫藥用途，因為其可能刺激皮膚。克服低酸鹼值的另一種方法為使用磷基化抗壞血酸的金屬鹽。尤其，使用只有在pH 8或9的酸鹼值下才安定的磷酸抗壞血基S旨鎂（π M A Ρ π )作為增白劑。然而，含M A P之溶液的酸鹼值是鹼性而且用於皮膚上時也會刺激皮膚。此外，配製包含M A P及其它成份，具有低酸鹼值的組合物是很困難的。因為需要較高的酸鹼值，所以MAP無法輕易地與其它具較低酸驗值之有用活性劑合併。抗壞血酸的配方在有效敷用於皮膚上方面引起另外的困難。咸信，抗壞血酸造成表皮層中的黑色素分解而得到” 美白”皮膚效果。標準的配方為一般的乳液或洗劑，其中抗壞血酸必須從基本配方擴散到皮膚以”美白π皮膚。雖然抗壞血酸及其衍生物已展現有效的皮膚美白功效，但是其與其它活性劑及成份混合於溶液的能力仍待改善。此外，需要載體來增強抗壞血酸從基本配方至皮膚的輸送。因此，為了完全利用其作為增白劑的有用性質，係尋找一種抗壞血酸及其衍生物可以安定於具其它活性劑及成份之所要組合物内的方式，然而仍保有其各自的有用性質，而且藉此抗壞血酸可以容易迅速地從配方輸送至皮膚。本發明係提供一種方式，並且實質上不刺激皮膚。對用於化妝品上之增白劑的需求不斷地增加，因此需要一滿足消費者需求的安定美白組合物。發明概述

O:\55\55649.ptc 第6頁 1236911 案號 87119012 修正五、發明說明（13) 者的一生，二十年，更至大約五年知，所用的壞黑素之催物對斑點治以用於其它之區域及摻增白組合物它形式的清的殘餘肥皂般清潔步驟上，例如皮域。本發明進實施例1 由 Co 11ab 取得含有乳酸的脂質體列所示製備脂質體成份 PHASE 1 水印脂較佳佳大，藉治療 4匕活療是皮膚合組較佳潔劑，及後，膚上至少大約六個此達到可以視性的程最理想區域。合物於在清潔清洗皮將保濕將美白發現皮約一個月到大皮膚美使用者度而定的，但本發明此皮膚後使用膚，以霜或乳組合物膚顏色月，約十白的產生〇此是必的組區域。清調理液塗膚在不均更佳年，功效望辛 0 、外，要時合物的方潔可水或在皮所要勻或大約三甚至更。熟習之黑細雖然本可以用係以覆式塗膚以包括清理乳膚上。美白的其它類個月到佳大約此項技胞活性發明的於整臉蓋所要於皮膚以肥皂液去掉在這三皮膚區型斑點大約一年藝皆及破組合或可美白上。或其剩餘個一域的區步以下列非限制性實施例說明 orative Laboratories, East Setauket, NY 酸之脂質體及含水揚酸之S a 1 i s o m e sTM (含水揚 )。月旨質體，S a 1 i s o m e sTM，及增白組合物依下百分比 60% 3°/〇 t

O:\55\55649.ptc 第丨6頁 1236911 案號 87119012 9/^ ^ η /2 β 修正五、發明說明（14) PHASE 2 乳酸 15% p h e η ο n i p l°/〇 PHASE 3 精氨酸 2 1% 以劇烈攪拌將PHASE 1裡的成分混合。將PHASE 2的成分加入，並與P H A S E 1成分一起混合。接著，使用微流化器將批次微流化。在微流化後，將精氨酸加入。 Sal i s om e s™ 成份百分比水 74°/〇精氣酸 13% 水楊酸 10°/〇乙酸抗科酯 1% phenon i p 1% 大豆磷脂質體 1%

根據以下程序獲得本發明的組合物。下列步驟係在室溫 (2 0 °C )下連續進行： 1 ·將PHASE I的組份（以下稱為π油相π )混合，接著將PHASE I I成份在以混合機混合的同時以喷灑的方式加入。

2. 將甘草溶於丁二醇並加入油相。 3. 分別將PHASE IV的成分混合直到其溶解並且呈澄清，將脂質體與Sa 1 i s ome sTM加入及混合直到均勻；其後，在以槳混合的同時將該混合物緩慢地加入油相。

O:\55\55649.ptc 第17頁 1236911 修正 _案號 871 19012 五、發明說明（15) p Η測試測定出組合物的酸鹼值不變，顯示脂質體及 S a 1 1 s om e sTM的安定性。沒有結晶作用亦確定磷酸抗壞血基酯鎂鹽因為乳酸在脂質體的安定性及水揚酸在Sal 1 some sTM 中的安定性而在組合物中很安定。增白組合物成份百分比 PHASE I 十六基二二甲氧基酮共聚醇 2% 癸二酸二辛酯 5.5% 異十六烷 7%

二二甲氧基酮 6 °/〇聚甘油基-3二異硬脂酸酯 0.35% PHASE II Quaterium-18 Hectorite 1 % PHASE III 甘草萃取物 0.06% 丁二醇 4% PHASE IV 去離子水 59.088% 磷酸抗壞血基鎂 3 %

對羥基苯甲酸酯 1 % 檸檬酸鈉 2 % 擰檬酸 0.0 0 2 % PHASE V 脂質體 6%

O:\55\55649.ptc 第18頁 1236911 案號 87119012 竹年d月/2曰修正

O:\55\55649.ptc 第20頁 1236911 / 卜 x _案號87119012 气Ψ年月7^曰修正i 六、申請專利範圍 1 . 一種安定化妝品組合物，其包含至少一種經囊裝於薄層囊内的羥酸，以及有效量之於非酸性p Η範圍下具最佳活性之未經囊裝的增白劑，在化妝品上可接受之載劑中。 2 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該增白劑為抗壞血酸或其衍生物，選自包括抗壞血酸之磷酸酯之單價、二價或三價金屬鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該羥酸之量為約0 . 0 1至約5重量％。 4. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其含有至少二種羥酸。 5. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其中至少一種該羥酸為α -羥酸。_ 6 .根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該羥酸為乳酸。 7. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其中至少一種該經酸為β -經酸。 8. 根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該羥酸為水楊酸。 9. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該羥酸為至少一種α -經酸及至少一種/3 -經酸。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之組合物，其中各該α -羥酸及該召-羥酸係~被囊裝於各別薄層囊中。 1 1 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該羥酸為乳酸及水楊酸。

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