TWI234450B - Biological fluid sampling and analyte measurement devices and methods - Google Patents

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1234450 A7 五、發明說明（ B7 10 15 20 發明說明 引言 發明範圍 本發明是關於經皮生物流體取樣與分析物量測，特 J疋關於便利於生物流體之取樣的流體傳送介質。背景 生物流體巾之分析物的制越來越重要。分析物細 、】Ζίγ用於各種用途，包括臨床實驗室測試，家庭測試 等其中此測試的結果在各種疾病狀況的診斷與管理中相 决重要的角&。所觀注的常用分析物包含（例如，用於糖 尿病管萄糖、膽畴與類似者。 用於收集血液樣本以供分析物決定的常用技術之一是 至少刺入皮膚的皮下層而侵入其下的血管，以在身體表5 產生局部出血。然後，所取得的血液被收集至一小管中ϋ 便輪送及由測試裝備分析，測試裝備通常是手持式儀器存 形式，具有一反應劑測試條，而血液樣本安置於其上。董 於此血液㈣方法而言，料是最常用的處所，原因在方 其中安置大量的小血管。此;^法具有賴麵點是很痛， 因為指尖的皮下組織具有大量神經末梢。對於需要經常藍 視分析物的病人而言，避免將他們的血液取樣並非不尋第 的。就（例如）糖尿病而言，未能以規定的基準經常量測他 們的葡萄糖位準導致缺乏適當控制葡萄糖位準所需要的資 訊。未受控制的葡萄糖位準可能很危險，甚至於威脅到生 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 3 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2〗〇 X 297公爱） 9】.1· 2,〇〇〇 I23445〇 A7 B7 五 、發明說明（ 5 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 命。此血液取樣技術也有將疾病傳染及散播至病人的風 險’特別是當以高頻率為基準而進行時。只有數量有限的 皮膚表面可以用於血液的經常取樣之事實使此技術的問題 惡化。 為了克服以上技術及關聯於高度疼痛的其他技術之缺 點，已經發展出某些分析物偵測協定與裝置，其使用微穿 刺、微切削元件或類似的結構以取得皮膚内的間質流體。 微針刺入皮膚的深度小於皮下層，使病人感受到的疼痛減 至蕞小。然後，將間質流體取樣及測試，以決定目標分析 物的濃度。某種機械或真空裝置通常與微穿刺元件一起使 用’以自身體移除間質流體的樣本。典型上，此是藉由施 加約6公厘汞的壓力差而完成。 例如，國際專利申請案WO 99/27852號揭示使用真 空壓力及/或熱，以增加在施加真空或熱之皮膚區域的間 質流體之可用性。真空壓力促使在真空附近之皮膚部分變 成伸展且塞滿間質流體，便利於流體進入皮膚時的擷取。 在所揭示的另一方法中，一局部加熱元件安置於皮膚上 方，促使間質流體在該位置更快速流動，以允許每單位時 間收集更多間質流體。 已經發展出其他偵測裝置，其避免全然穿透皮膚。其 做法是皮膚的最外層（稱為角質層）由更被動的裝置「破 壞」，以取得或線取皮膚内的生物流體。此裝置包含使用 振盪能量、施加化學反應劑至皮膚表面等。例如，國際專 利申請案W098/345541號揭示使用一種振盪集中器，諸 -4-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234450 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如針或線，其安置成與皮膚表面相隔一段距離，且由電 子-機械轉換器促使振動。針浸入一貯藏器中，貯藏器含 有安置成為與皮膚接觸的液體介質。針的機械振動傳送至 液體’在皮膚表面上產生足以破壞角質層之細胞結構的氣 5 動力應力。國際專利申請案WO 97/42888與WO 98/00193號也揭示使用超音波振動的間質流體偵測方 法。 儘管在最小侵入性分析物測試領域已完成的成果，人 們持'續關注於較不昂貴且不需要輔助裝備（例如，振盪、 10 吸入與熱產生裝置）之新分析物偵測方法的確認。特別關 注的是發展一種最小侵入性分析物偵測系統，其不昂貴、 容易使用、可整合成為單一元件且安全而有效。 相關文獻 15 所關注的美國專利包含：5，161，532、5,582，184、 5,746,217、5,820,570、5,879,310、5,879,367、 5,942，102、6,080，116、6,083,196、6,091，975 與 6，162,611 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

號。所關注的其他專利文件與出版物包含：WO 97/00441、WO 97/42888、WO 98/00193、WO 98/34541、 20 WO 99/13336、WO 99/27852、WO 99/64580、WO 00/35530、WO 00/45708、WO 00/57177、WO 00/74763 與 WO 00/74765A1。 發明概述 91. 1. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234450

本發明提供經皮感測器系統與裝置及其使用方法。該 裴置之特徵是一流體傳送介質的存在，其將皮膚内所取得 的生物流體傳送至一量測裝置，用於量測流體樣本中之一 目標分析物。本發明可以用於取樣生物流體，諸如血液與 間質流體’且可用於各種分析物（諸如葡萄糖、膽固醇、 電解質、藥、或禁藥等）的偵測及量測。本發明特別適用 於間質流體的取樣及其中之葡萄糖濃度的量測。 通常，該装置包含（1)至少一取樣裝置，其形式是流 體傳送介質，且具有一遠表面，其構造是可穿刺皮膚表 10 面，且可供取得皮膚中的生物流體，及(2)—電化學電池 形式的量測裝置、一具有與取樣裝置流體連通的信號產生 系統或類似者之多孔性基體。 流體傳送介質是多孔性，具有均勻的多孔度或自一部 分或端部至另一部分或端部的多孔度梯度。較佳地，流體 15 傳送介質的近端比遠端更具多孔性，例如，自近至遠端有 一多孔度梯度。自一端部至另一端部的多孔度變化可以是 漸進式或陡變式，其中遠表面是流體傳送介質之最密實的 部分（即，具有數目最少的孔或完全沒有），以在穿刺皮膚 時提供剛性。流體傳送介質是由（至少部分由）一或更多形 20 成於具有複數孔的多孔性結構中之親水性材料製成。如 此，孔提供毛細作用，藉由彼，流體傳送介質可以傳送流 體。 在某些實施例中，皮膚穿刺功能是由流體傳送介質的 遠表面完成。特別地，遠表面具有很災銳的突起物。在這 -6* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 2,00〇 1234450 A7 B7 發明說明（ 些實施例的某些實施例中，此遠表面是非多孔性，其中突 起物具有一多孔性中央心部，其延伸通過遠表面，以界定 用於取得生物流體的流體取得開口。流體傳送介質延伸 於微穿刺構件的取得開口至本發明的量測裝置之間，且其 功月b疋將存在於取得開口之生物流體及/或它的成份傳送 至量測裝置。又，在其他實施例中，突起物全部也是多孔 性’但比近區域小很多。在這些實施例中，取得開口是不 需要的’因為多孔性突起物本身允許取得進入感測器裝置 的流體。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該襄置之其他實施例具有與流體傳送介質分離的皮膚 穿透裝置’諸如由非多孔性材料組成的微針陣列，其中每 一微針具有一遠端取得開口。陣列的微針側（即，裝置的 下側）本身可由一絕緣材料形成或塗佈。在其他實施例 中’微針是由導電材料(諸如金屬）製成或塗佈，以形成一 15 組電感測器。 以電化學電池當作量測裝置之該裝置較佳為在電極之 間的電化學童池中提供氧化還原反應劑系統或材料，通常 稱為反應電池或室。存在於反應室中的生物流體之目標分 析物與氧化還原反應劑系統化學反應，以產生一由電極量 測的電信號’藉由彼可導出目標分析物的濃度。所使用的 特殊氧化還原反應劑材料是根據用於量測的分析物而選 擇。專精於此技藝的人可以明白，本發明也可修改，以用 於比色或反射型分析物量測系統，其中此反射系統典型上 包括一含有信號產生系統的多孔性基體與一反射量測設 20 个，. 又 τ囤國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 91. 1. 2,000 ------------------11 ---11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1234450 五、發明說明（6 ) 備’當流體穿透基體，在基體的反射改變時，反射量測設 備被引動。此系統之例可見於美國專利5,563,0442、 5,563,031、5,789,255與5,922,530號，其全部附於此供參 考。 5 該裝置可充當一分析物感測系統（其包含一用於控制 感測器裝置的裝置）的一部分。特別地，提供一控制單 元，其中控制裴置電耦合於感測器裝置，且其功能是產生 與送出輸入信號至電化學電池及自電池接收輸出信號。這 些功能(在眾功能中）是由在控制單元中程式化的軟體算法 10執行，軟體算法在自電化學電池或包括一信號產生系統的 基體收到一輸出信號時，自動計算與決定生物樣本中之目 標分析物的濃度。 也由本發明提供的是使用該裝置與系統及工具（用於 實行本發明的方法）的方法。 15 本發明可以用於各種分析物的分析物濃度量測，且特 別適用於間質流體中之葡萄糖濃度的量測。 圖式簡單說明 圖1是本發明之示範性生物流體感測與分析物量測裝 20 置的剖視圖；而 圖2是使用本發明的生物流體感測與分析物量測裝置 之示範性手持式裝置的示意代表。 較佳實施例詳細說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' ϋ n n n n ^ι^δ,ν · I fen mmmBW ϋ n §mi < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8-

A7 1234450 五、發明說明（7 ) 提供經皮生物频(諸如間質流體)取樣與分析物量測 感測器裝置及系統及其使用方法。 在進-步说明本發明以前，應該了解，本發明不限於 下述本發明的特殊實施例，因為此當然可以變化。也應該 5 了解，所使料術語是為了說明特殊實施例，且不企圖加 以限制，因為本發明的範疇只由附屬申請專利範圍限制。 在提供一範圍的值之處，應該了解，在該範圍的上與 下限之間的每一中間值（至下限的單位之十分之一，除非 上下文另外清楚規定）及在該所述範圍的任何其他所述或 10中間值係涵蓋於本發明内。可以獨立包含於較小的範圍中 之這些較小的範圍之上與下限也涵蓋於本發明内，局限於 所述範圍中任何特別排除在外的極限。在所述範圍包含極 限之一或二者之處，那些被包含的二極限除外的範圍也包 含在本發明中。 15 除非另外界定，此處所用的全部技術與科學術語具有 與一般專精於本發明所屬之技藝的人通常所了解者相同的 意義。雖然與此處說明者類似或等效的任何方法與材料也 可以用於實施或測試本發明，但現在說明的是較佳的方法 與材料。此處提到的全部出版物附於此供參考，以揭示及 2〇 說明與所引証的出版物相關的方法及/或材料。 必須注意，在此處與附屬的申請專利範圍中使用的單 一形式”一，，(，、，，）、，，和/或，，(、11(1，，)與，，該，，(，，伽，，）包含複數對 象’除非上下文另外清楚指明。於是，例如，提到「一 室」時包含複數個室，且提到「陣列」時包含專精於此技 •9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公楚）

(請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91. 1. 2,000 1234450 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 藝的人習知的一或更多陣列與等效事物等等。 此處討論的出版物只限於在本申請案的申請日期以前 揭示者。此處，不應該認為本發明不會早於當作先前發明 之此類出版物。此外，此處所提到出版物的日期可能不同 5 於實際出版曰期，其可能必須獨立確認。 通常，本發明的裝置包含一生物流體取樣裝置（其構 造是可穿刺皮膚表面）及一分析物量測裝置。更特別地， 該裝置（即，感測器裝置）包含至少一取樣裝置及一與取樣 裝置#流體連通的量測裝置，取樣裝置的形式是流體傳送介 10質，且具有一遠表面，其構造是可穿刺皮膚表面，及用於 取得皮膚中的生物流體。本發明的量測裝置可以包括任 何適當的裝置，包含電化學、比色或測光裝置或類似者。 為了此說明，將一電化學電池構造描述成為本發明之量測 裝置的示範性實施例。 15 流體傳送介質是親水性，且主要由具有複數遍佈於介 質之孔或間隙的多孔性材料組成（流體介質具有非多孔性 遠表面的那些實施例除外），孔或間隙足夠大且互聯，以 允許流體材料通過。孔施加毛細作用力於生物流體，促使 樣本流體與它的成份被抽或吸入孔中。 20 傳送介質越具多孔性，流體越快速行進通過傳送介 質，以減少取樣與量測時間。此外，高的孔密度使每單位 時間能夠通過流體傳送介質的流體之體積減少。然而，材 料越具多孔性，它越弱。於是，在一較佳實施例中，流體 傳送介質的遠部分（即，其構造係穿刺皮膚的部分）的多孔 -10-

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、發明說明（9 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 於(即’含有較少的孔)近部分（即，與電化學電 :的部分，以下討論)。如此，流體傳送介質的遠部分: :⑴生與強度，以確保構建成為穿刺皮膚的部分〜即， 皮膚穿刺結構—於插人皮膚時不會破裂或裂開。相 ’多孔性近部分使所取樣的生物流體之傳送進人電化與 電池更便利及更快。 子 3在某些實施例中，至少一部分較不具多孔性的遠部分 <非多孔性。例如，遠部分的非多孔性部分可以是外層: 其中·非多孔性外層形成-外塗層或殼，其足夠強，以^剌 皮膚，即，外層充當皮膚穿剌結構。然而，非多孔性外層 的中央心部保持多孔性，且在其中界定—取得開口，以允 許生物流體被吸入感測器裝置。如剛剛說明者，外層是由 與流體傳送介質的剩餘部分相同的材料製成。然而，在其 他實施例中，此外層包括一不同的材料，其作用更類似流 體傳送介質的外殼結構，且提供本發明的穿刺結構。又: 其他實施例中，流體傳送介質之較不具多孔性的遠部分之 外層係不完全不具多孔性，具有足夠的剛性，以穿刺皮膚 而不會破裂或裂開，而仍有助於吸入過程。 流體傳送介質之更具多孔性的近部分使被取樣的生物 %體進入電化學電池的數量與速率增加。流體傳送介質之 &部分具有的孔大體上是遠部分的約10至100倍，# γ 具有更多或更少的孔。傳送介質中的孔密度較佳為自遠 分的端部至近部分的端部逐漸且一致地增加。 如上述，流體傳送介質是由多孔的親水性材料製成 -11- 部 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 2,〇0〇 91. 1234450 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G) 較佳地，材料不能被水吸收，俾使生物流體中的水不被流 體傳送材料吸收，但與生物流體的其他成份一起完全通過 介質。可充當流體傳送介質之多孔的親水性材料包含(但 不限於）聚合物、陶瓷、玻璃與矽石。適當的聚合物包括 5 聚丙烯酸酯、環氧樹脂、聚酯、聚碳酸酯、聚醯胺-亞 胺、polyaryletherketone、polyetheretherketone、聚苯醚氧 化物、聚苯醚硫化物、液晶聚酯或它們的組成物。陶瓷之 例是氧化鋁、碳化矽與氧化锆。 '親水性凝膠或類似者也可以用於多孔性材料，以形成 10流體傳送介質。適當的凝膠材料包含天然凝膠與合成凝 膠’天然凝膠是諸如瓊脂糖、明膠、黏多醣、澱粉與類似 者’合成凝膠是諸如可溶於中性水的聚合物或聚電解質之 一，諸如聚乙烯吡咯烷、聚乙烯乙二醇、聚丙烯酸、聚乙 烯乙醇、聚丙烯醯胺及其共聚物。 15 該裝置的其他實施例具有在裝置下側而與流體傳送介 質分離的皮膚穿透裝置，諸如由非多孔性材料組成的微穿 刺結構或微針陣列。例如，非多孔性材料可以塗佈於流體 傳送介質上，以形成微穿刺結構，例如，微針或類似者。 每一微穿刺結構具有一遠取得開口，以取得生物流體。如 20 此’本發明的某些實施例具有層化結構，其中一微針陣列 的近側由一層多孔性材料(例如，流體傳送介質）遮蓋，多 孔性材料則由一亦為多孔性的第一導電層遮蓋。此層化結 構提供一流體傳送路徑，生物流體可以經由彼而行進。一 第二導電層與第一導電層隔開，形成一空間，即，電化學 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） 91. 1. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ---I----^---I-----. 1234450 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 電池，生物流體被傳送進入彼，以便測試及量測分析物濃 度。所得的層化結構也可以具有一在第二導電層上方的 層其由（例如）絕緣材料製成，用於隔離電化學電池及用 於容納裝置。 5 裝置的微針或下側本身可由一絕緣材料形成或塗佈。 在其他實施例中，微針可額外或另外塗佈導電材料，諸如 金屬，以形成一組電感測器。電感測器可用於監視某些生 理仏號或事件，或者，本身可以充當一電化學電池的參考 電極’如下述。 10 在本發明的全部實施例中，微突起物或微針的構造是 機械性穩定且足夠強，以穿透角質層而不會破裂。較佳 地，它們由生物相容材料製成，以免導致刺激皮膚或不欲 的組織反應。雖然感測器裝置可以是可拋棄式，但對於企 圖可再使用者而言，較佳者為，微針的材料可以忍受消毒 15 循環。 本發明的電化學量測電池包括一電極構造及一反應室 或區。電極構造包含二隔開的電極，其安置成為俾使一電 極的表面面對另一電極的表面。較佳地，電極大致上是平 面形且互相平行。此隔開的區域界定反應室，在其内測試 20所取樣的生物流體，以決定目標分析物的濃度。氧化還原 反應劑系統或材料(根據用於量測的分析物型式而選擇）玎 用於電化學電池中，以便利於量測過程。 標的電化學電池的至少一電極是多孔性。更特別地， 一第一或遠電極是多孔性。因此，流體傳送介質的近多孔 • 13· 本紙張尺度適用中國國家標準χ挪公楚）-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I ! I I .Ρ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234450 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 性部分安置成為俾使它的近表面與此第一多孔性電極的外 表面齊平。此電極由金屬化的多孔性材料製成，諸如用於 流體傳送介質的多孔性材料之蜇式。類似於流體傳送介質 的功能，多孔性電極施加毛細作用力於流體傳送介質中之 5 被取樣的生物流體，促使流體經由多孔性電極而被抽或吸 入反應室中，例如，至少所關注的目標分析物經由多孔性 電極而被吸入反應室中。 第二或近電極可以完全由固體導電材料組成，或可具 有种]性多孔性結構，諸如金屬化的多孔性材料，其中孔通 10 過大部分結構，且遠小於第一電極的孔。在後者的構造 中，即，第二電極具有多孔性結構，第二電極的孔的尺寸 係足夠小，以在與它接觸的流體上產生毛細作用力，促使 在反應區中的流體經由第二電極而被抽取或吸取。此構造 便利於電化學電池内之被取樣的生物流體的連續吸取，以 15 將電池内的空氣清除或移走。空氣之存在於電池中可能干 擾分析物量測。替代地，可使用傳統共平面電極對，以取 代頂電極。該裝置可以又提供一在第二電極上方的絕緣材— 料層，用於隔離電化學電池及用於容納裝置。就剛才說明 的具有一多孔性近電極之實施例而言，一或更多通氣孔可 20 形成或產生於電極附近的外殼中。 在分析物偵測與量測的技藝中習知的各種電化學系統 和方法可以由本發明使用，包含電流測定（即，量測電 流）、電量測定（即，量測電荷）或電位測定（即，量測電壓） 系統。這些形式的電化學量測系統之例在美國專利 -14- 本紙張尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼) 91. 1. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 1234450 A7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234450 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（14 ) - 的術語是為了說明特殊實施例，且不企圖如以限制。本發 明的範疇是由附屬申請專利範圍所建立。 在此說明書與附屬申請專利範圍中，提到單一時也包 含複數，除非上下文另外清楚界定。除非另外界定，此處 5所用的全部技術與科學術語所具有的意義與一般專精於本 發明所屬之技藝的人通常所了解者相同。 裝置的示範性實施例 現在，將參考圖1，說明本發明的示範性感測器裝置 10之一般構造。圖中顯示一感測器裝置1〇，具有一由皮膚 接觸表面20分隔的微針12陣列16。每一微針12具有一 尖銳的遠尖端14，用於容易地穿過皮膚。遠尖端14形成 一在微針12中的開口，用於取得與允許生物流體進入感 測器裝置10。 15 此處，微針具有圓錐形的構造，但可以具有任何 適當的構造，較佳為非管狀，諸如3或4侧式金字塔構 造。微針12的轴可具有環形剖面或任何適當的非環形剖 面，諸如多邊形。 微針12的外徑是，在它的最厚點(在此是針的基部） 20大體上在約1〇〇至400微米之間，而在尖端14大體上小 於約10微米。微針12的平均外徑大體上在約ι〇〇至300 微米之間，典型上在約120至200微米之間。 微針12的長度依所欲的插入深度而定。更特別地， 微針12的長度與尺寸在某些範圍内依欲取樣的生物流體 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 91. 1. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234450 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) (例如，間質流體、血液或二者）之型式與所測試的特殊病 人之皮膚層厚度而定。如此，標的穿刺構件可插入的目样 皮膚層包含真皮、表皮與角質層（即，表皮的最外層）。通 常，微針12的長度至少是約50微米，更典型的是至少約 5 1〇0微米，其中長度可以大至500微米或更大，但典型上 不超過約2000微米，且通常不超過約3000微米。 任何適當數目的微針12可以由本發明使用。最佳數 目依各種因子而定，包含所偵測的試劑、微針所插入的身體裏面位置、裝置的尺寸與所欲的精確度界限。與微針 12的數目無關，它們充分隔開，以確保可以穿透角質 層’而未施加不適當的壓力於皮膚。通常，微針12與相 鄰的微針分離一段距離，即，皮膚接觸表面2〇的長^大 體上是自約10微米至約2公厘的範圍，典型上是自約 100至1000微米，更典型上是自約200至400微米。 微針12的陣列16與皮膚接觸表面2〇界定一外彀u 的底部分18a，其頂部分由蓋18b界定。外殼部分8 供一用於流體傳送介質22的支撐結構，且如針對微 而纣論於上者，可以由絕緣或導電材料製成。如此特殊施例所不，微針12可由相同的材料形成，且與陣列κ 為一體，以形成底外殼部分18a。微針12也可包括一 孔性材料，且與流體傳送介質22成為一體。外殼佳為由諸如塑膠或聚合物材料的絕緣材料製成，以 $ 化學電池。 電 流體傳送介質22包括遠部分22a與近部分22b 10 15 20 成多較 遠 -17· 私紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（210 2,〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234450 Α7 Β7 五、發明說明（16) 部分22a個別駐留且充填於微針12的内部。近部分22b 延伸進入由底外殼部分18a的側壁24所界定的空間中， 於是使介質22所運輪之被取樣的流體分佈於電化學電池 之相鄰表面區域的界限上’以下更詳細討論。如此，流體 5傳送介質22藉由其内的複數孔，提供一路徑，供生物流 體自敞開的遠尖端14行進至安置於流體傳送介質22上方 的電化學電池。此外，如上述，流體傳送介質22提供所 需要的毛細作用，以促使生物流體經由遠尖端14中的開 口，進入感測器裝置10。為了以可接受的速率完成此傳 10送，孔的尺寸範圍是自約〇·1至50微米，典型上是自約 〇·1至10微米。 如上述，感測器裝置10又包括一形式為電化學電池 的量測裝置。在圖1中，電化學電池包括一第一或底電極 26與一第二或頂電極28，其互相隔開。電極26與28之 15間的區域界定電池的反應區30，在其中測試生物流體， 以決定（諸）目標分析物的濃度。電池可以又含有一根據 (諸)特殊目標分析物而選擇的氧化還原反應劑系統或材 料。面對反應區之電極表面的至少一部分由高導電材料組 成，諸如鈀、金、鉑、銀、銥、碳、摻雜的銦錫氧化物、 20不銹鋼與類似者或此材料的組合。反應劑材料（包括氧化 酵素與選擇性中介物成份）沈積於互相面對的電極表面之 一或二者上。 電極26與28較佳為大致上互相平行，以癌保精球的 分析物量測，且較佳為具有大致上平面形構造，但可具有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18-

1234450 A7 -----------B7 五、發明說明（17 ) 任何適當的構造或形狀，諸如正方形、矩形、圓形等。二 電極的尺寸較佳為相同，其中每一電極26與28的足印大 體上在自約0·1至2平方公分的範圍内，典型上在約〇 25 至1平方公分之間。電極很薄，厚度大體上在自約50至 5 1000埃的範圍内，更典型上在自約100至500埃，更典 型上在自約150至300埃。 較佳地，電極26、28之間的距離足夠窄，以施加它 本身的毛細作用力至暴露於反應區的生物流體。此内部電 極έ離大體上在自約1至1000微米的範圍内，更典型上 10在自約10至300微米，更典型上在自約10至150微米。 為了使流體傳送介質中之所取樣的生物流體進入反應區 30，一在二區之間的流體路徑是需要的。如以下更詳細說 明者，底電極26可藉由以一或更多上述金屬材料使流體 傳送介質22頂表面金屬化而形成，以提供足夠的導電 15性，俾完成電化學，而在流體傳送介質22頂表面維持某 些多孔性。替代地，一由多孔性導電材料製造的底電極 26可另外安裝在此頂表面上。於是，底電極26提供一流 體路徑與所需要的毛細作用力，以將所取樣的流體自流體 傳送介質傳送進入反應區30，而具有需要的導電性，以 20 完成電化學電池。 如上述，頂電極28可以只由非多孔性、導電材料(例 如，形成於頂外殼18b下側上之固體導電材料）組成，或 可由（例如，形成於頂外殼18b下側上之多孔性導電材料) 組成。如上述，後一構造便利於電化學電池内之所取樣的 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨ί丨_丨丨訂·丨丨丨ί丨丨-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 2t〇〇〇 1234450 A7 五、發明說明（ 生物流體之連續吸人，以經由外殼蓋18b(未顯示）中之一 或更多小空氣孔清除或移走電池内的空氣。 5 10 15 20 製造技術 製造本發明的裝置(諸如® 1的感測器裝置10)之示範 性方法包括下列步驟。選擇一粒狀的親水性材料，以製造 流體傳送介質的多孔性材料。適當的親水性材料包含(但 不限於）聚合物、陶二是、玻璃與石夕石。使用粉末射出成型 過程，其巾所選擇之纽性㈣的細粒子無合材料混 合，以形成聚液混合物。然後，迫使漿液混合物進入一鑄 模，其具有裝置的相反影像，且允許硬化成為所欲的形 狀。然後，模製結構安置於一溶劑中或加熱，以自結構操 取粘合材料。為了形成流體傳送構件的部分（盆上 針），乃使用燒結過程。多孔性結構加熱至一溫度，其足 夠咼，以促使結構的外表面變硬且报強。然後，於冷卻 時，和緩地研磨微針的尖端，以使多孔性内部產生開口。 類似地，藉由和緩地研磨燒結的表面以暴露多孔性介質， 使流體傳送介質的近或頂表面成為多孔性。為了形成多孔 性底電極’诸如圖1的底電極26，一金屬材料（諸如以上 列舉的那些金屬材料中至少之一）藉由（例如）嘴濺、電浆 沈積或電沈積技術沈積於流體傳送介質的近或頂表面上 金屬化執行的方式及金屬材料的數量是俾使所得的導電層 是多孔性。此外，某數量的導電材料也沈積於陣列/底外 殼部分之側壁的邊緣之至少一部分上，以形成外殼18外 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 1234450 A7 五、發明說明（ 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 部的第一導電接觸件32。外殼18的頂部分l8b與電化學 電池的頂、第二電極28能夠個別以上述製造微針陣列 16(其也充當底外殼部分“a)與底電極26之相同或類似的 材料與技術製造。當沈積於外殼18b的下側時，一形成通 過外殼18b的小洞或孔變成充滿導電材料，以形成外殼 18外部的第二導電接觸件34。然後，所得的外殼部分 18a、18b密封在一起，以形成感測器裝置1〇。第一與第 二導電接觸件32與34提供將感測器裝置1〇電耦合至控 制卓元(諸如圖2之手持式控制單元50)的裝置。 反應劑 為了能夠挑出及感測選用於分析的分析物，以有別於 所取樣的生物流體中之其他分析物，乃使用一特定反應 劑。反應劑可以駐留於一或二電極的反應表面上，即，面 對多孔性絕緣體的表面。典型上，此是藉由「喷墨」沈積 過程而達成，但也可以使用相關技藝中習知的其他適當技 術。 在很多實施例中，反應劑的酵素成份是將所關注的分 析物氧化之一酵素或一起工作的複數酵素。另言之，反應 劑系統的酵素成份是由將所關注的分析物氧化之單一分析 物氧化酵素或一起工作的二或更多酵素之集合所組成。所 關注的酵素包含氧化酵素、去氫酵素、脂肪、激酶、心肌 黃、奎諾蛋白質與類似者。存在於反應區中的特定酵素依 電化學測試條的設計所欲偵測的特殊分析物而定，代表& -21· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 91· 1. 2,0〇〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1234450 •反應劑系統的第二選擇性成份是由一或更多 成A中介物。各種不同的中介劑在此技藝中是習^介劑組 10包含··氰化鐵、吩秦乙基硫酸、吩秦甲基硫酸、笨^，且 1-甲氧吩秦甲基硫酸、2,6·二甲基-M_苯醌、2,5_二—=、 1，4-苯醌、二茂鐵衍生物、餓二吡啶錯化物、釕錯化物與 類似者。在萄萄糖是所關注的分析物且蔔萄糖氧化酵素或 蔔萄糖去氫酵素是酵素成份的那些實施例中，特別關注的 15中介物是氰化鐵。可以存在於反應區中的其他反應劑包含 緩衝劑（例如，檸康酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽）、「良好 的」緩衝物或類似者。 反應劑大體上是以乾燥的形式存在。各種成分的數量 可以改變，其中酵素成份的數量典型上在自約〇·1至10% 20 重量的範圍。 感測器系統的示範性實施例 現在參考圖2，其顯示本發明之感測器系統50的代 表。感測器系統50包括一手持式控制單元52與一諸如圖 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ，裝·！ (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} tr· 91. 3. 2,000 1234450

五、發明說明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1的裝置10之感測器裝置’其操作性安裝至控制單元52 的遠端54控制單兀52具有一外殼56，其較佳為由醫療 等級塑膠材料或類似者製成，具有低輪廊結構，其容納一 裝置（未顯示），用於控職測器裝置H)的量測裝置， 5即，產生與傳輸輪入參考信號至裝置10的電化學電池且 從電池接收輸出量測信號。_在控制單元52中程式化的 軟體算法於收到輸出信號時，自動計算及決定生物樣本中 之目標分析物的濃度。然後，濃度位準（凌駕於其他所欲 的資訊)傳輸到外部顯示裝置或勞光幕Μ，其顯示資訊予 1〇使用者。提供控制介面独6()，其允許使用者輸入資訊 至控制裝置，諸如用於量測的分析物型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 感測器裝置10電耗合及實體輕合至控制單元52。二 者之間的電連通是藉由裝置10上的導電接觸件32與 34(參考圖1而說明者)與控制單元52中的對應電轨線(未 15顯不）而建立。感測器裝置10可提供為可拋棄或可再使用 的卡匣之形式。較佳地，裝置10與控制單元52藉由快速 鎖定與釋放機構(機構中有报多係專精於此技藝的人一般 知道及了解者)實體耦合，俾使可以容易地移除及取代使 用過的感測器裝置。控制單元52較佳為可再使用，友可 20使用於本發明之複數感測器裝置，即，控制單元52可與 此處說明的感測器裝置之全部實施例相容。這些特徵便利 於以有效及快速的方式獲得複數樣本與量測。 方法 -23. 91. 1. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297¾^ I23445〇 A7 五 發明說明 B7 (22 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 =發明提供的是使用該裝置與感測器系統以決定 以使2ΙΓ分析㈣度的方法。各種不同的分析物可 萄:用=測器系_測’其，代表性的分析物包含葡 膽固醇、乳酸鹽、酒精與類似者。 測器:實===式)，第，是提供-感 含有適㈣㈣·以 者人的(諸)分析物。感測器10可以與-可由使用 _及控制的控制單元52操作性响合及交界。控 =單疋52係程式化’以測試(諸）目標分析物 =?置於病人皮廣之所選擇的區域，且以略微的 屋力促使感測器裝置10的(諸)微針12刺入皮廣。微針12 插入的深度依⑽m針的長度而定，或者，關聯於用以限 制插入深度的感測器單元10〇插入病人的皮廣時，一數 量（即，一樣本)之存在於微針12的敞開尖端14之生物流 體被吸入流體傳送介質22之較不具多孔性的遠部分你 22a。所取樣的流體繼績經由多孔性材料而吸入流體傳送 介質22之較具多孔性的近部分22b。然後，多孔性底電 極26將所取樣的流體吸入反應區3〇中，在讀處，— 選擇的反應劑化學反應。 ^ 流體樣本進入反應區後，由電化學電池進行電化學量 測。更特別地，一由控制單元52產生的電信號(例如，電 流、電荷或電麼)被引導至底電極26,其稱為參考電極。 此「參考信號」通過反應區。然後，電化學反應結果產生 的輸出信號位準被頂電極28(稱為工作電極）引導至控制單

裝--------訂--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^ 2,〇〇〇 1234450 A7 B7 五、發明說明（23 =Γ 一在控制單元52中程式化的軟趙算法自動決 疋輸出與參考信號之間的差，從此差值 ::漢度，然後導出病人血液中之所選擇的分析::二 ^度位準。這些值中的任何或全部值可由顯示裝置或榮光 幕58顯不。 10 諸如控制單元52(其自動計算與決定生物流體及/或病 人的系統中之-選擇的分析物濃度’俾使用者只需要插入 本發明之-微針於病人的皮膚中，然後從裝 最後的分析物濃度結果)的裝置進—步㈣於名稱為讀使 電化學測定的計時開始之樣本债測」之美國專利 6，193,873號，其揭示附於此供參考。 工具 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 也由本發明提供的是用於實行標的方法之工具。本發 15明的工具包含至少一標的感測器裝置，其具有一或更多微 針。工具也可以包含一可再使用或可拋棄的控制單元，其 可使用於工具或來自本發明的其他工具之可再使用或可拋 棄的感測器裝置。這些工具可以包含感測器，其具有一陣 列之相同或不同長度的微針。某些工具可以包含各種感測 2〇器，每一感測器含有相同或不同的反應劑。而且，多於一 的反應劑可以提供於單一微針陣列中，其中一或更多微針 具備一用於測試第一目標分析物的第一反應劑，且一或更 多其他微針具備用於測試其他目標分析物的其他反應劑。 最後’工具較佳為包含使用標的感測器以決定一生理樣本 -25- 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準χ ) 1234450 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 中之分析物濃度的指令。這些指令可存在於一或更多封 裝、一標籤插入物或存在於工具中的容器及類似者。 從以上的說明，顯然，本發明容易使用，免除了用於 增加皮膚中之流體流動的數量或速度以補償皮膚中之負壓 5 的輔助部件。此外，本發明可以快速交換及更換感測器， 減少每一取樣與量測活動所需要的時間，其在單一病人上 進行複數測試或必須連續測試很多病人時特別有利。如 此，本發明代表對於此領域之顯著的貢獻。 此處，以認為是最實用及較佳的實施例顯示及說明本 10 發明。然而，當了解’可在本發明的範_内對本發明作出 一些變更，且專精於此技藝的人在閱讀此揭示時可以思及 明顯可知的修改。 雖然本發明可以用於很多用途、各種生物流體的取樣 與很多種分析物的偵測，但本發明已主要描述於間質流n 15 中的分析物偵測之上下文中，及描述為特別可用於間質流 艘中之蔔萄糖的摘測。於是，此處揭示的特殊裝置與方 法、所討論的生物流體與分析物係視為闡釋性而非限制 性。企圖將在所揭示的觀念之等效事項的意義與範圍内之 修改（諸如可由專精於此技藝的人易於思及者）包含於附屬 20 申請專利範圍的範疇内。 圖式之元件代號說明 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂·· 多· 2,000 [234450 A7 B7 五、發明說明（25) 代 號 名 稱 10 感測器裝置 12 微針 14 遠尖端 16 陣列 18 外殼 18a 底部分 18a 底外殼 18b 蓋 18b 頂外殼 20 皮膚接觸表面 ,22 流體傳送介質 22a 遠部分 22b 近部分 24 側壁 26 第一或底電極 28 第二或頂電極 30 反應區 32 第一導電接觸件 34 第二導電接觸件 50 感測器系統 52 控制單元 54 遠端 56 外殼 58 螢光幕 60 控制介面按紐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 3. 2,000

Claims (1)

1234450 、申請專利範圍 專利申請案第91112470號 ROC Patent Appln. No.91112470 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本-附件(一 Amended Claims Chinese - Ench(T) (民國93年6月日送呈） (Submitted on June 2004) 10 15 2. 20 3· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 4. 25 種生物流體取樣與分析物濃度量測裝置，該裝置勺 括： 、匕 (a) 至少一皮膚穿刺構件，其包括一生物流體取得開 〇 ； 一用於量測該生物流體内的分析物濃度的電化學 電池，其中該電池包括至少一多孔性電極；及 -與該至少-穿刺構件及該至少—多孔性電極流 體連通的流體傳送介質，其中該流體傳送介質將 存在於該至少-穿刺構件之取得開口的生物流體 傳送至該電化學電池。 如申請專利範圍第1項之褒置，其中該流體傳送介 包括一親水性多孔性材料。 =申請專利範圍第2項之裝置，其中該多孔性材料包 關聯於該穿職件的遠部分及—鄰近於該至少一 二孔性電極的近部分，該近部分比該遠部分更具多 =種生物流體取樣與分析物濃度量測裝置，該裝 :::-微針陣列，每一微針具有一取得開口； (b) -在該陣列上方的多孔性材料層； (b) (c) 質 孔 置包 -28 本紙張尺度適财_家標準(CNS)A4規格 (210x297 公复） 91223B 接 A8 B8 C8 D8 1234450 t、申請專利範圍 (C) 一在該多孔性材料層上方的第一導電材料層，其 中該第一導電材料層是多孔性，且該取得開口， 該多孔性材料層與該第一導電材料層提供一流體 傳送路徑；及 5 (d) —第二導電材料層，其中該第一導電材料層與該 第二導電材料層隔開，存在於該取得開口的生物 流體被促使傳送至該第一與第二導電材料層之間 的空間。 5. —種分析物感測器裝置，包括： 10 (a)包括至少一多孔性電極的電化學電池；及 (b) —鄰近於該至少一多孔性電極外部的流體傳送介 質。 6. 一種用於自病人皮膚取樣生物流體及量測該生物流體 中之目標成份之系統，該系統包括： 15 (a)至少一如申請專利範圍第1項之裝置；及 (b) —與該至少一裝置電連通的控制裝置，該控制裝 置包括： (1)用於送出電輸入信號至該裝置及用於自該裝 置接收電輸出信號的裝置，及 20 (2) —軟體算法，其在收到該電輸出信號時，自 動計算與決定在該生物樣本中之目標分析物 的濃度。 7- —種用於測試病人的生物流體及用於決定其内所含有 的目標分析物濃度之方法，該方法包括的步驟有： -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·： 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234450 bs C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 提供至少一微針，其包括一敞開的遠端； 施加毛細作用力至存在於該敞開的遠端之生物流 體；及 將該被取樣的生物流體傳送通過一導電材料而進入 5 一量測室。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其又包括步驟： 促使該被取樣的生物流體與該量測室中之所選擇的 反應劑化學反應； 提供一第一信號至該量測室；及 10 自該量測室接收一第二信號，其中該第二電信號代 表在該被取樣的生物流體中之分析物的濃度。 9. 如申請專利範圍第7項之方法，其又包括步驟： 施加毛細作用力至存在於該量測室中之被取樣的生 物流體；及 15 將該被取樣的生物流體傳送通過一第二導電材料。 10. —種用於取樣病人的生物流體及用於量測其内所含有 的一或更多目標分析物濃度之方法，該方法包括的步 驟有： 提供一如申請專利範圍第6項之生物流體取樣與分 20 析物量測系統，該系統包括一操作性搞合至一控制裝 置的第一感測器裝置； 操作性使用該感測器裝置，其中該系統取樣該病人 的生物流體及量測其内之該一或更多目標分析物的濃 度； -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1234450 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 自該控制裝置移除該第一個感測器裝置； 操作性耦合一第二個感測器裝置至該控制裝置；及 重複以上步驟，直到已執行所欲的數目之取樣與量 測為止。 訂

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