JP7379505B2 - 流体レベルの判定 - Google Patents

Description

本発明は、生体対象に対して測定を行うためのシステムおよび方法に関し、一つの特定の例においては、微細構造体を用いて対象の角質層を突破することにより、生体対象に対して流体レベルの測定を行うことに関する。

本明細書におけるいかなる先行刊行物（もしくはそれに由来する情報）または既知のいかなる事柄への言及も、その先行刊行物（もしくはそれに由来する情報）または既知の事柄が、本明細書が関わる努力の分野において一般常識の一部を構成なすことの認知もしくは承認または何らかの形の示唆ではなく、またそう見なしてはならない。

生体対象に対して身体組成および／または体内総水分量の測定を行うために、インピーダンス測定を用いることが知られている。このような装備は通常、表面に基づく電極を利用して組織を通して電流を印加し、組織を横断する電位を測定し、インピーダンス測定値を導出するために使用する。その後、インピーダンス測定の分析を用いして、細胞内および／または細胞外のレベルなど、対象中の流体レベルに関する情報を導出することができる。

特許文献１は、一つ以上のマイクロニードル電極を使用して対象の皮膚を通した電気信号の伝導性を高めるための方法、システムおよび／またはデバイスが提供されることを記載する。マイクロニードル電極を対象の皮膚に直接接触させることによって、対象の皮膚にマイクロニードル電極が適用されうる。マイクロニードル電極のマイクロニードルは、マイクロニードルが皮膚の角質層を皮膚の真皮まで、または皮膚の真皮を通って貫くように、皮膚に挿入されうる。電気信号がマイクロニードル電極および対象の皮膚を通してまたは横断して通過または伝導し、マイクロニードル電極のインピーダンスは非常に小さく、既存の技術と比較して大幅に低減される。

特許文献２は、複数のバイオマーカー測定エリアと複数の電極とを含むベースを含むバイオメトリック情報測定センサが提供されることを記載する。複数の電極の各々は、複数のバイオマーカー測定エリアのそれぞれの上に配置され、複数の電極の各々は、作用電極と、作用電極から離間された対電極とを含む。このバイオメトリック情報測定センサは、複数の針も含む。針の各々は、複数の電極のそれぞれの上に配置される。複数の針のうちの二つ以上は長さが異なる。

特許文献３は、経皮マイクロニードル連続モニタシステムを記載する。この連続システムモニタは、基材、マイクロニードルユニット、信号処理ユニット、および電源ユニットを含む。マイクロニードルユニットは、作用電極として使用される第一マイクロニードルセットと、参照電極として使用される第二マイクロニードルセットとを少なくとも含み、第一および第二マイクロニードルセットは、基材上に設けられる。各マイクロニードルセットは、少なくともマイクロニードルを含む。第一マイクロニードルセットは、縁に小棘が形成される貫通穴を有するシートを少なくとも含む。シートの一つは、他のシートの縁の小棘が通過する貫通穴を提供し、小棘は離して配置される。

特許文献４は、一つ以上のマイクロニードル電極を使用して対象の皮膚を通した電気信号の伝導性を高めるためのデバイスが提供されることを記載する。マイクロニードル電極を対象の皮膚に直接接触させることによって、対象の皮膚にマイクロニードル電極が適用されうる。マイクロニードル電極のマイクロニードルは、マイクロニードルが皮膚の角質層を皮膚の真皮まで、または皮膚の真皮を通って貫くように、皮膚に挿入されうる。電気信号がマイクロニードル電極および対象の皮膚を通してまたは横断して通過または伝導し、マイクロニードル電極のインピーダンスは非常に小さく、既存の技術と比較して大幅に低減される。

米国特許第２０１１０２９５１００号 米国特許出願公開第２０１９／００１３４２５号 米国特許出願公開第２０１５０２０８９８４号 米国特許第８，５８８，８８４号

一つの広い形態では、本発明の態様は、生体対象に対して流体レベルの測定を行うためのシステムであって、対象の角質層を突破するように構成された複数の微細構造体を含む少なくとも一つの基材であって、少なくともいくつかの微細構造体は電極を含む、少なくとも一つの基材と、少なくとも一つの微細構造体に電気刺激信号を印加するために少なくとも一つの微細構造体に動作可能に接続された信号生成器と、少なくとも一つの微細構造体に動作可能に接続された少なくとも一つのセンサであって、少なくとも一つの微細構造体からの電気応答信号を測定するように構成された少なくとも一つのセンサと、測定された応答信号を判定し、応答信号は、少なくとも部分的にバイオインピーダンスを示し、対象中の流体レベルを少なくとも部分的に示す少なくとも一つの指標を判定するために、測定された応答信号を少なくとも部分的に使用して分析を行うように構成された一つ以上の電子処理デバイスとを含むシステムを提供することを目指す。

一つの広い形態では、本発明の態様は、生体対象に対して流体レベルの測定を行うための方法であって、対象の角質層を突破するために複数の微細構造体を含む少なくとも一つの基材を使用するステップであって、少なくともいくつかの微細構造体は電極を含む、ステップと、少なくとも一つの微細構造体に電気刺激信号を印加するために少なくとも一つの微細構造体に動作可能に接続された信号生成器を使用するステップと、少なくとも一つの微細構造体に動作可能に接続された少なくとも一つのセンサを使用するステップであって、少なくとも一つのセンサは、少なくとも一つの微細構造体からの電気応答信号を測定するように構成される、ステップと、一つ以上の電子処理デバイスにおいて、測定された応答信号を判定するステップであって、応答信号は、少なくとも部分的にバイオインピーダンスを示す、ステップと、対象中の流体レベルを少なくとも部分的に示す少なくとも一つの指標を判定するために、測定された応答信号を少なくとも部分的に使用して分析を行うステップとを含む方法を提供することを目指す。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかは対に設けられ、システムは、対内の微細構造体間で応答信号が測定される、および対内の微細構造体間で刺激が印加されるのうちの少なくとも一つであるように構成される。

一実施形態では、各微細構造体の対は、対向する実質的に平面状の電極を有する離間されたプレート微細構造体、および離間された実質的に平行なプレート微細構造体のうちの少なくとも一つを含む。

一実施形態では、少なくともいくつかの微細構造体の対は角度がオフセットされる、少なくともいくつかの微細構造体の対は直交して設けられる、隣接する微細構造体の対は直交して設けられる、微細構造体の対は列に設けられ、一つの列の微細構造体の対は他の列の微細構造体の対に対して角度がオフセットされる、微細構造体の対は列に設けられ、一つの列の微細構造体の対は他の列の微細構造体の対に対して直交して設けられるのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、各対内の微細構造体間の間隔は０．２５ｍｍ未満、約０．１ｍｍ、および１０μｍ超のうちの少なくとも一つであり、微細構造体の群間の間隔は１ｍｍ未満、約０．５ｍｍ、および０．２ｍｍ超のうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかはプレートである。

一実施形態では、プレート微細構造体は、少なくとも部分的にテーパ状であり、実質的に角丸長方形の断面形状を有する。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかは、３００μｍ未満、約１５０μｍ、１００μｍ超、および５０μｍ超のうちの少なくとも一つである長さ、長さより大きい、長さと約同じ、３００μｍ未満、約１５０μｍ、および５０μｍ超のうちの少なくとも一つである最大幅、ならびに５０μｍ未満、約２５μｍ、１０μｍ超のうちの少なくとも一つである厚さのうちの少なくとも一つを有する。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかは、微細構造体の長さの５０％未満、微細構造体の長さの少なくとも１０％、および微細構造体の長さの約３０％のうちの少なくとも一つである長さ、ならびに少なくとも０．１μｍ、５μｍ未満、および約１μｍのうちの少なくとも一つである鋭さのうちの少なくとも一つである先端を有する。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかは、貫通の深さを制御するために角質層に当接するように構成されたショルダ、およびショルダから先端まで延びるシャフトであって、対象内の先端の位置を制御するように構成されるシャフトのうちの少なくとも一つを含む。

一実施形態では、微細構造体は、５０００／ｃｍ^２未満、１００／ｃｍ^２超、および約６００／ｃｍ^２のうちの少なくとも一つである密度を有する。

一実施形態では、微細構造体は、１ｍｍ未満、約０．５ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．１ｍｍ、および１０μｍ超のうちの少なくとも一つである間隔を有する。

一実施形態では、基材は、電気信号がそれぞれの微細構造体に印加されることおよび／またはそれぞれの微細構造体から受信されることを可能にする電気接続部を含む。

一実施形態では、システムは、少なくとも一つのセンサおよび少なくとも一つの信号生成器のうちの少なくとも一つを微細構造体の一つ以上に選択的に接続するための一つ以上のスイッチを含む。

一実施形態では、一つ以上の処理デバイスは、少なくとも一つの測定が行われることを可能にするためにスイッチおよび信号生成器を制御するように構成される。

一実施形態では、システムは、基材上に配置され、一つ以上の微細構造体電極に動作可能に連結された基材コイルと、励起および受信コイルに印加される駆動信号の変更が応答信号として働くように基材コイルに近接して配置された励起および受信コイルとを含む。

一実施形態では、電極は、微細構造体の表面上に被覆を含む。

一実施形態では、微細構造体は、伝導性コア材料、ならびに、伝導性コア材料および電気信号がポートから放出されることまたはポートによって受信されることを可能にするポートを含む電気絶縁層のうちの少なくとも一つを含む。

一実施形態では、微細構造体は、微細構造体の表面の一部、微細構造体の近位端、微細構造体の長さの少なくとも半分、微細構造体の近位端の約９０μｍ、および微細構造体の先端部分の少なくとも一部のうちの少なくとも一つにわたって延びる絶縁層を含む。

一実施形態では、少なくとも一つの電極は、２００，０００μｍ^２未満、約２２，５００μｍ^２、少なくとも２，０００^μｍ２のうちの少なくとも一つである表面積を有する。

一実施形態では、少なくとも一つの電極が、微細構造体の遠位部分の長さにわたって延びる、先端から離間された微細構造体の一部の長さにわたって延びる、微細構造体の遠位端に近接して配置される、微細構造体の先端に近接して配置される、微細構造体の長さの少なくとも２５％にわたって延びる、微細構造体の長さの５０％未満にわたって延びる、微細構造体の約６０μｍにわたって延びる、および使用時に対象の生きた表皮内に配置されるように構成されるのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、基材および微細構造体のうちの少なくとも一つは、金属、ポリマー、およびシリコンのうちの少なくとも一つを含む。

一実施形態では、微細構造体は、基材を対象に固着するために使用されるアンカ微細構造体を含む。

一実施形態では、アンカ微細構造体は、アンカリング構造体を含む、他の微細構造体より長い長さを有する、および真皮に入るのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、微細構造体は、バイオファウリングを低減する材料、少なくとも一つの物質を微細構造体に引き付ける材料、および少なくとも一つの物質を微細構造体から反発する材料のうちの少なくとも一つを含む材料を含む。

一実施形態では、微細構造体の少なくともいくつかは、被覆で被覆される。

一実施形態では、被覆は、親水性を高めるため、疎水性を高めるため、およびバイオファウリングを最小化するためのうちの少なくとも一つのために表面特性を改質する、少なくとも一つの物質を微細構造体に引き付ける、少なくとも一つの物質を微細構造体から反発する、少なくとも一つの物質を微細構造体から排除するためのバリアとして働く、ならびにポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、双性イオン、ペプチド、ヒドロゲル、および自己組織化単分子膜のうちの少なくとも一つを含むのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、システムは、微細構造体に角質層を貫通させるために基材に力を加えるように構成されたアクチュエータを含む。

一実施形態では、アクチュエータは、電磁アクチュエータ、電気アクチュエータ、圧電アクチュエータ、および機械アクチュエータのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、アクチュエータは、振動力、および連続力のうちの少なくとも一つを加えるように構成される。

一実施形態では、振動力は、少なくとも１０Ｈｚ、約１００～２００Ｈｚ、および１ｋＨｚ未満のうちの少なくとも一つである周波数で加えられる。

一実施形態では、力は、１Ｎ超、１０Ｎ未満、および約２．５～５Ｎのうちの少なくとも一つである連続力、ならびに少なくとも１ｍＮ、約２００ｍＮ、および１０００ｍＮ未満のうちの少なくとも一つである振動力のうちの少なくとも一つを含む。

一実施形態では、アクチュエータは、少なくとも１０μｍ、３００μｍ未満、および約５０μｍ～１００μｍのうちの少なくとも一つである微細構造体の動きを引き起こすように構成される。

一実施形態では、一つ以上の電子処理デバイスは、アクチュエータを制御する。

一実施形態では、システムは、少なくとも一つのセンサと、信号生成器と、少なくとも一つの電子処理デバイスとを含むハウジングを含む。

一実施形態では、ハウジングは、基材に選択的に連結する。

一実施形態では、ハウジングは、電磁連結、機械連結、接着連結、および磁気連結のうちの少なくとも一つを用いて基材に連結する。

一実施形態では、ハウジングおよび基材のうちの少なくとも一つは、対象に固定される、アンカ微細構造体を使用して対象に固定される、接着パッチを使用して対象に固定される、およびストラップを使用して対象に固定されるのうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、ハウジングは、微細構造体と信号を通信するために基材上の基材コネクタに動作可能に接続するハウジングコネクタを含む。

一実施形態では、システムは、ある期間にわたって反復測定を行うように構成され、微細構造体はその期間中対象内にとどまるように構成される。

一実施形態では、期間は、少なくとも一分、少なくとも一時間、少なくとも一日、および少なくとも一週間のうちの少なくとも一つである。

一実施形態では、システムは、実質的に連続的に、毎秒、毎分、５～１０分毎、および毎時のうちの少なくとも一つである頻度で反復測定を行うように構成される。

一実施形態では、システムは、測定された応答信号から導出された対象データ、および測定された応答信号のうちの少なくとも一つを伝送する伝送機を含む。

一実施形態では、システムは、測定を行い、指標を示す出力を提供する、および指標に基づく推奨を提供するのうちの少なくとも一つを行うように構成されるモニタデバイスを含む。

一実施形態では、システムは、モニタデバイス、および基材と微細構造体とを含むパッチを含む。

一実施形態では、モニタデバイスは、パッチに誘導連結される、パッチに取り付けられる、読み取りが行われるべきときにパッチと接触させられるのうちの少なくとも一つである；

一実施形態では、モニタデバイスは、測定を行わせる、測定値を少なくとも部分的に分析する、少なくとも一つの微細構造体に印加される刺激を制御する、出力を生成する、指標を示す出力を提供する、指標に基づく推奨を提供する、およびアクションを行わせるのうちの少なくとも一つを行うように構成される。

一実施形態では、システムは、測定を行うウェアラブルモニタデバイスと、測定された応答信号から導出された対象データを受信し、対象データを分析して少なくとも一つの指標を生成し、少なくとも一つの指標は対象に関連する生理学的ステータスを少なくとも部分的に示す、処理システムとを含む。

一実施形態では、システムは、ウェアラブルモニタデバイスから測定データを受信し、測定データを使用して対象データを生成し、対象データを処理システムに転送し、処理システムから指標を受信し、指標の表現を表示するクライアントデバイスを含む。

一実施形態では、システムは少なくとも部分的にウェアラブルである。

一実施形態では、システムは、間質液レベル、間質液レベルの変化、間質液中のイオン濃度、間質液中のイオン濃度の変化、イオン濃度、イオン濃度の変化、体内総水分量、細胞内液レベル、細胞外液レベル、血漿水分レベル、流体量、および保水レベルのうちの少なくとも一つを示す指標を判定するために、生きた表皮においてインピーダンス測定を行うように構成される。

一実施形態では、指標は対象の保水を示す。本発明の広義の形態およびそれらのそれぞれの特徴は、併せておよび／または独立して使用されることができ、別個の広義の形態への言及は、限定を意図するものではないことが理解されよう。さらに、方法の特徴は、システムまたは装置を使用して行われることができ、システムまたは装置の特徴は、方法を使用して実施されることができることが理解されよう。

次に、添付の図面を参照して、本発明の様々な例および実施形態を説明する。

生体対象に対して測定を行うためのシステムの例の概略図である。 生体対象に対して測定を行うためのプロセスの例のフローチャートである。 生体対象に対して測定を行うためのシステムのさらなる例の概略側面図である。 図３Ａのシステムのためのパッチの例の概略下面図である。 図３Ｂのパッチの概略平面図である。 図３Ａのシステムのためのハウジング装備の例の概略側面図である。 図３Ｄのハウジング装備の概略平面図である。 可撓性のセグメント化された基材装備の例の概略側面図である。 可撓性のセグメント化された基材装備のさらなる例の概略側面図である。 可撓性のセグメント化された基材装備のさらなる例の概略側面図である。 可撓性のセグメント化された基材装備のさらなる例の概略側面図である。 例示的なアクチュエータ装備の概略側面図である。 さらなる例示的なアクチュエータ装備の概略側面図である。 微細構造体の構成の第一の例の概略側面図である。 微細構造体の構成の第二の例の概略側面図である。 間隔が近い電極間の電場を示すグラフである。 間隔が遠い電極間の電場を示すグラフである。 プレート微細構造体の例の概略側面図である。 図５Ａの微細構造体の概略正面図である。 図５Ａの微細構造体を含むパッチの例の概略下面図である。 図５Ａおよび５Ｂのブレード微細構造体の対を含む基材の例の概略斜視上面図である。 ブレード微細構造体の例の概略正面図である。 ブレード微細構造体を含む基材の例の概略斜視上面図である。 六角格子微細構造体アレイの例の概略平面図である。 微細構造体の対の格子の代替例の概略平面図である。 微細構造体の対の格子の例の概略斜視図である。 例示的な接続部を示す図５Ｉの格子の概略平面図である。 角度がオフセットされたプレート微細構造体の対のアレイを含むパッチの例の画像である。 プレート微細構造体の具体例の概略側面図である。 図５Ｌのプレート微細構造体の概略斜視図である。 表皮測定のために対象に挿入された一対の微細構造体の例の概略側面図である。 真皮測定のために対象に挿入された一対の微細構造体の例の概略側面図である。 微細構造体の第二の例の概略側面図である。 図６Ａの微細構造体の概略正面図である。 微細構造体の第三の例の概略図である。 図７Ａの微細構造体の改変バージョンの概略図である。 微細構造体構築技術の第一ステップの例の概略側面図である。 微細構造体構築技術の第二ステップの例の概略側面図である。 微細構造体構築技術の第三ステップの例の概略側面図である。 図８Ａ～８Ｃの構築技術を用いて作製された微細構造体の構成の第一の例の概略側面図である。 図８Ａ～８Ｃの構築技術を用いて作製された微細構造体の構成の第二の例の概略側面図である。 分散コンピュータアーキテクチャの例の概略図である。 処理システムの例の概略図である。 クライアントデバイスの例の概略図である。 生体対象に対して測定を行うためのプロセスの例のフローチャートである。 生体対象に対して測定を行うためのプロセスの例のフローチャートである。 対象の記録を作成するためのプロセスの例のフローチャートである。 生体対象において測定を行うためのプロセスの具体例のフローチャートである。 生体対象において測定を行うためのプロセスの具体例のフローチャートである。 微細構造体電極と基材コイルとを組み込んだ基材を含むパッチの例の概略斜視上面図である。 図１５Ａのパッチの電気応答を表す等価回路の概略図である。 図１５Ａのパッチの駆動信号に対する応答を示すグラフである。 図１５Ａのパッチの共鳴応答を示すグラフである。 皮膚に基づくインピーダンス測定の等価回路である。 表皮に基づくインピーダンス測定の等価回路である。 皮膚および微細構造体に基づくインピーダンス測定を比較する概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 図１７Ａ～１７Ｐのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 図１７Ａ～１７Ｐのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 図１７Ａ～１７Ｐのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 図１７Ａ～１７Ｐのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 例示的な製造プロセスにおけるステップを示す概略図である。 図１９Ａ～１９Ｌのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 図１９Ａ～１９Ｌのアプローチを用いて製造された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 図１９Ａ～１９Ｌのアプローチを用いて製造された微細構造体のさらなる例の顕微鏡写真画像である。 図１９Ａ～１９Ｌのアプローチを用いて製造された微細構造体のさらなる例の顕微鏡写真画像である。 部分的に被覆された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 部分的に被覆された微細構造体の例の顕微鏡写真画像である。 ブタ皮膚における保水の変化に対する表皮インピーダンスの変化の例を示すグラフである。 保水の変化に対する表皮インピーダンスおよびヘマトクリットの変化の例を示すグラフである。 保水の変化に対する表皮および皮膚インピーダンスの変化の例を示すグラフである。 除去直後のヒトの前腕皮膚上の微細構造体パッチ適用部位の画像である。 ヒトの皮膚に適用した後の微細構造体の走査型電子顕微鏡写真である。 第一研究からのヒトの前腕皮膚上の微細構造体パッチ適用部位での紅斑の定性的スコアの例のグラフである。 第二研究からのヒトの前腕皮膚上の微細構造体パッチ適用部位での紅斑の定性的スコアの例のグラフである。 ヒトの前腕皮膚への適用前の微細構造体の走査型電子顕微鏡写真である。 ヒトの前腕皮膚への適用後の図２５Ａの微細構造体の走査型電子顕微鏡写真である。 ヒトの前腕皮膚への適用後の微細構造体パッチの走査型電子顕微鏡写真である。 ヒトの前腕皮膚への適用前の微細構造体の走査型電子顕微鏡写真である。 ヒトの前腕皮膚への適用後の図２５Ｄの微細構造体の走査型電子顕微鏡写真である。 ヒトの前腕皮膚への適用後の微細構造体パッチの走査型電子顕微鏡写真である。

定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の目的のために、次の用語が以下に定義される。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的目的語の一つまたは複数（すなわち少なくとも一つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、一つの要素または複数の要素を意味する。

「約」および「およそ」という用語は、本明細書において、指定された条件に対して２０％まで（すなわち±２０％）、特に１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％まで変動する条件（例えば量、レベル、濃度、時間など）を指すために使用される。

本明細書で使用されるところの、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目の一つ以上のありとあらゆる可能な組み合わせ、ならびに代替（または）で解釈される場合の組み合わせの欠如を指し、包含する。

本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈による別段の定めがない限り、「含む」という単語ならびに「含んだ」および「含んでいる」などの変化形は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の排除を意味するものではないと理解される。したがって、「含んでいる」などの用語の使用は、列挙された整数が必要または必須であるが、他の整数は任意であり、存在する可能性もしない可能性もあることを示す。「からなる」とは、「からなる」という句に先行するものを含み、それに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という句は、列挙された要素が必要または必須であり、他の要素は存在し得ないことを示す。「から本質的になる」とは、句の前に列挙された任意の要素を含み、列挙された要素につき本開示に指定された活動または作用に干渉または寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という句は、列挙された要素が必要または必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活動または作用に影響するか否かに応じて存在する可能性もしない可能性もあることを示す。

「複数」という用語は、本明細書において、２、１０、１００、１０００、１００００、１×１０^６、１×１０^７、１×１０^８、１×１０^９、１×１０^１０、１×１０^１１、１×１０^１２、１×１０^１３、１×１０^１４、１×１０^１５など（およびその間の全ての整数）を含めて２～１×１０^１５（またはその間の任意の整数）およびそれ以上など、一より多いことを指すために使用される。

本明細書で使用されるところの、「対象」という用語は、疾患、障害またはコンディションのモニタおよび／または診断が所望される脊椎動物対象、特に哺乳動物対象を指す。適切な対象には、霊長類、鳥類（鳥）、羊、牛、馬、鹿、ロバおよびブタなどの家畜動物、ウサギ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスターなどの実験動物、猫および犬などのペット、ならびにキツネ、鹿およびディンゴなどの捕獲野生動物が含まれるがこれらに限定されない。特に、対象はヒトである。

測定を行うためのシステム
次に、生体対象に対して流体レベルの測定を行うためのシステムの例を、図１を参照して説明する。

この例では、システムは、複数の微細構造体１１２を有する少なくとも一つの基材１１１を含む。使用時には、微細構造体は、対象に関連する機能的バリアを突破するように構成される。現在の例では、機能的バリアは角質層ＳＣであり、微細構造体は、角質層ＳＣを貫通し、少なくとも生きた表皮ＶＥに入ることによって角質層ＳＣを突破するように構成される。一つの特定の例では、微細構造体は、生きた表皮ＶＥと真皮Ｄとの間の境界を貫通しないように構成されるが、これは必須ではなく、以下でより詳細に記載するように真皮内に貫通する構造体が使用されることもできる。

微細構造体の性質は、好ましい実施態様に応じて変動するが、以下でより詳細に説明するように、プレート、ブレードなどの構造体が一般的に使用される。

基材および微細構造体は、任意の適切な材料から製造されることができ、使用される材料は意図される用途に応じ得、例えば構造体が光および／または電気伝導性である必要があるか否かなどに応じうる。基材は、対象に適用されうるパッチ１１０の一部を形成することができるが、例えば基材が他の構成要素を含むハウジングの一部を形成するなど、他の装備が使用されることもできる。

微細構造体の少なくともいくつかは電極を含み、これは微細構造体が電極であるように微細構造体の本体によって形成されることもでき、または微細構造体上に提供された表面電極であることもできる。少なくとも一つのセンサ１２１が提供され、これは少なくとも一つの微細構造体１１２に動作可能に接続され、それによってそれぞれの微細構造体１１２から応答信号、特に電気応答信号が測定されることができる。加えて、少なくとも一つの信号生成器１２３が提供され、これは少なくとも一つの微細構造体１１２に動作可能に接続され、それによってそれぞれの微細構造体１１２に刺激信号、特に電気刺激信号が印加されることができる。

応答信号という用語は、ＥＣＧ（心電計）信号などの対象内に固有の信号を包含するものと理解されるが、この例では、応答信号は通常、バイオインピーダンス信号など、電気刺激の印加の結果として誘導される信号である。

センサの性質は、好ましい実施態様および行われる検知の性質に応じて変動するが、通常、センサは電気信号を検知し、その場合センサは、電圧または電流センサなどでありうる。同様に、信号生成器は通常、電流源などである。

センサ１２１および信号生成器１２３が微細構造体（単数または複数）１１２に接続される様式もまた、好ましい実施態様に応じて変動する。一例では、これは微細構造体（単数または複数）１１２とセンサ１２１および／または信号生成器１２３との間の電気的接続部を用いて達成される。接続部はワイヤレス接続部を含み、センサが遠隔に位置することを可能にすることもできる。さらに、接続部は個別の要素として提供されることもできるが、他の例では、例えば基材が伝導性プレートから作製され、これがさらに一部または全ての微細構造体に電気的に接続される場合には、基材が接続部を提供する。さらなる代替例として、センサは微細構造体に埋め込まれるかまたはその一部から形成されることもでき、接続部を必要としなくてもよい。

センサ１２１および／または信号生成器１２３は、共同および／または独立の接続部により全ての微細構造体１１２に動作可能に接続されうる。例えば、一つ以上のセンサおよび／または信号生成器を異なる微細構造体に接続して、異なる微細構造体１１２の群から異なる測定応答信号を測定できるようにすることもできる。しかし、これは必須ではなく、任意の適切な装備が使用されうる。

これらの選択肢は、ＥＣＧ信号、プレチスモグラム信号、電磁信号、または筋肉、神経組織、血液などにより生成される電位などの体内の電気信号の検出、蛍光などのフォトプレチスモグラム、電磁効果の検出、応力または歪などの機械的特性の検出などを含む、様々なタイプの検知を行うことを可能にする。検知は通常、例えばバイオインピーダンス、バイオコンダクタンス、またはバイオキャパシタンスを測定するための印加された電気信号に対する身体の応答の検出を含む。しかし、例えば電気的または光学的特性などを検出することによって、分析物の存在、不存在、レベルまたは濃度を検出するなど、他の形態の検知も行われうることが理解されよう。

システムは、以下でより詳細に説明するように測定デバイスの一部を形成しうる一つ以上の電子処理デバイス１２２をさらに含み、および／または、コンピュータシステム、サーバ、クライアントデバイスなど一つ以上の処理システムの一部を形成する電子処理デバイスを含むこともできる。使用時には、処理デバイス１２２は、センサ１２１から信号を受信し、信号を記憶または処理するように適合される。説明の簡単のために、残りの説明は一般に処理デバイスに言及するが、必要に応じてデバイス間で処理を分散して複数の処理デバイスが使用されうること、単数形への言及は複数の装備を包含し、逆もまた同様であることが理解されよう。

次に、これが行われる様式の例を図２を参照して説明する。

特に、この例では、ステップ２００で、一つ以上の微細構造体が機能的バリアを突破し、一例では貫通するように、基材が対象に適用される。この例では、図１に示すように微細構造体が角質層を貫通し、生きた表皮に入るように基材が皮膚に適用される。これは手動で、および／または良好な貫通を保証するのに役立つアクチュエータの使用を通じて達成されうる。

ステップ２１０で、刺激信号の印加に応答して対象内の応答信号が測定され、測定された応答信号を示す信号が電子処理デバイス１２１に提供される。

次に、一つ以上の処理デバイスは、ステップ２２０で結果の測定データを分析し、および／またはステップ２３０で後の分析のために測定データに基づくデータを記憶するか、あるいは測定された応答信号に基づいて出力を提供することもできる。例えば、処理デバイスは、測定された応答信号および／またはそこから導出された値を示す指標を表示することもできる。あるいは、処理デバイスは、介入の推奨を生成し、臨床医、トレーナー、または保護者などに警告するなどのアクションをトリガすることもできる。

分析は、任意の適切な様式で行われることができ、これは行われる測定の性質に応じて変動する。例えば、流体レベルを測定する際には、これには印加された刺激信号および測定された応答信号の値を調べ、これらを用いて皮膚全体の中の、または表皮等の皮膚の層内のバイオインピーダンスを計算することを含み得、これによりさらに流体レベルを示す指標を導出することができる。この点に関し、間質液などの体内の流体は、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、塩化物（Ｃｌ－）、重炭酸（ＨＣＯ_３－）およびリン酸（ＨＰＯ_４ ^２－）などのイオンを含むことが理解されよう。例えば対象の保水レベルが増加または減少するのに伴って流体レベルが増加または減少すると、それに対応してイオン濃度が低下または上昇し、その結果、流体の伝導率の変化が生じる。したがって、流体のインピーダンスの測定を用いてさらに流体の伝導率に関する情報を導出でき、それがさらにイオン濃度ひいては流体レベルを示す。したがって、これにより、インピーダンスの変化を用いて流体レベルの変化ひいては対象の保水状態を追跡できることが理解されよう。

そのような流体レベルは、間質液レベル、間質液レベルの変化、間質液中のイオン濃度、間質液中のイオン濃度の変化、イオン濃度、イオン濃度の変化、体内総水分量、細胞内液レベル、細胞外液レベル、血漿水分レベル、流体量または保水レベルのうちのいずれか一つ以上を含みうる。

流体レベル指標はさらに、保水レベル、イオン濃度、および／または一つ以上の医学的コンディションの存在、不存在、程度もしくは予後、医学的コンディションに関連する予後などの健康ステータスをモニタする際に使用されうる。これは、例えば長期的な保水測定を行うために時間に対する値の変化をモニタすることも含むこともでき、既知の保水レベルの参照対象について測定された値との比較を含み得、それにより対象が水分過少であるか水分過剰であるかにつき評価を行うことができる。

いずれにせよ、上述のシステムは、角質層を突破するように構成された微細構造体を提供し、これらを使用して刺激信号を印加し、対象内、特に表皮および／または真皮内の応答信号を測定することを可能にすることによって動作することが理解されよう。これらの応答信号がさらに処理され、その後分析されて、特定の測定値、または一般的な保水レベルなどを示しうる流体レベルが導出されることができる。特に、一つの好ましい例では、システムは、流体レベルの測定が表皮内だけで行われ、それによりさらに体内保水レベルの測定が改良された精度で行われることが可能になり、体内保水のより精密な測定のためのより高品質なデータが提供されるように構成されうる。さらに、測定が行われる位置を制限することにより測定が再現可能であることが保証され、より正確な長期的モニタが可能になる。

従来のアプローチとは対照的に、角質層を突破することおよび／または少なくとも部分的に貫通することにより、表皮および／または真皮内から測定を行うことが可能になり、その結果、検出される応答信号の品質および大きさが大幅に改善される。特にこれにより、皮膚の材料特性、毛の有無、汗、適用されるセンサの機械的動作などの皮膚表面の物理的特性など、バリアの外側の環境によって過度に影響を受ける従来の外部測定とは対照的に、応答信号が間質液のインピーダンスなどの表皮内のコンディションを正確に反映することが保証される。加えて、角質層を貫通するが真皮は貫通しないことにより、測定を表皮のみに制限し、それにより真皮の流体レベルの変化による干渉を回避することができる。

例えばこれにより、本来なら皮膚の要因によって過度に影響を受ける体内の流体レベルの正確な測定が可能になる。例えば、インピーダンス測定の場合、微細構造体電極は標準的な表面電極と比べてヒト皮膚インピーダンスの等価回路の異なる部分を測定する傾向があり、これは微細構造体電極が皮膚層のインピーダンスを選択的に測定でき、皮膚全体または組織全体のインピーダンスを測定しないこと、つまり測定されるインピーダンスが体内の動的変化をより示していることを示す。皮膚表面および真皮のインピーダンスの寄与は大きいため、これにより覆われた組織内のインピーダンスの変化が生じうる、つまり皮膚表面に基づく測定は意味のある変化を検出できる可能性が低くなる。

皮膚に基づくインピーダンス測定のさらなる問題は、生成される場が角質層および真皮を通過する傾向があり、表皮に制限されないことである。この一例が図１６Ｃに示される。

この例では、皮膚に基づく電極１６０１は、角質層ＳＣ、生きた表皮ＶＥＰｉＤおよび真皮Ｄ内に延びる電場１６０２を生じる。対照的に、微細構造体パッチ１６０３は、生きた表皮ＶＥＰｉＤ内に制限された場１６０４を生じる。

皮膚に基づく測定および表皮測定で生じる等価回路の例が、図１６Ａおよび１６Ｂにそれぞれ示される。この点に関し、各等価回路は、層ごとに直交方向に組織を流れる電流の寄与を表す三つの回路を含む。したがって図１６Ａに示す皮膚に基づく測定では、角質層のインピーダンスは回路Ｃ_ＳＣ１、Ｒ_ＳＣ１、Ｃ_ＳＣ２、Ｒ_ＳＣ２、Ｃ_ＳＣ３、Ｒ_ＳＣ３で表され、表皮は回路Ｃ_ＶＥ１、Ｒ_ＶＥ１、Ｃ_ＶＥ２、Ｒ_ＶＥ２、Ｃ_ＶＥ３、Ｒ_ＶＥ３で表され、真皮は回路Ｃ_Ｄ１、Ｒ_Ｄ１、Ｃ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ２、Ｃ_Ｄ３、Ｒ_Ｄ３で表される。この例では、Ｒ_ＳＣ１＞＞Ｒ_ＶＥ１、Ｒ_ＳＣ２＞＞Ｒ_ＶＥ２およびＲ_ＳＣ３＞＞Ｒ_ＶＥ３である、すなわち表皮層のインピーダンスの寄与は角質層のインピーダンスの寄与と比較して非常に小さいため、皮膚に基づく測定は角質層のインピーダンスをより反映する。

対照的に、図１６Ｂに示される表皮の検知のみの場合には、インピーダンスは回路Ｃ_ＶＥ１、Ｒ_ＶＥ１、Ｃ_ＶＥ２、Ｒ_ＶＥ２、Ｃ_ＶＥ３、Ｒ_ＶＥ３のみによって表され、したがって表皮の測定は表皮の流体レベルをより反映する。

加えて、一部の例では、微細構造体は測定が行われるのを可能にするのに十分な距離だけバリアを貫通する。例えば皮膚の場合には、微細構造体は通常、生きた表皮に入り、真皮層に入らないように構成される。その結果、神経の曝露によって引き起こされる痛み、紅斑、点状出血など真皮の貫通に関連する問題を回避することを含めて、他の侵襲的技術に比べていくつかの改善がもたらされる。真皮境界の貫通を回避することにより感染のリスクも大幅に減少し、微細構造体を数日などの長期間埋め込まれたままにすることが可能になり、これをさらに用いて長期間にわたる長期的モニタを行うことができる。

微細構造体をインサイチュにとどめられることは、それにより測定が対象内の同じ部位で行われることが保証され、従来の技術を用いて生じうる測定機器の再配置の不正確さから生じる内在する変動が抑制されることから特に有益であることが理解されよう。それにもかかわらず、本システムは、例えば単一時点のモニタなどを行うために、他の様式で使用されうることが理解されよう。

一例では、これにより装備がウェアラブルデバイスの一部として提供されることが可能になり、例えば本来なら角質層を通して測定できない皮膚内の動的信号へのアクセスを提供し、しかしその一方で対象が通常の活動を行う間におよび／または長期間にわたって測定が行われることを可能にすることによって、既存の表面に基づく測定技術より大幅に優れた測定が行われることができる。これによりさらに、対象の健康またはその他のステータスをより正確に反映する測定値を取得することができる。例えばこれにより、一日の流れの中での対象のコンディションの変動が身体活動中に測定されることが可能になり、対象の実際の状況を典型的に示さない診療所内などの人工的な状況下で測定が行われることが回避される。これによりモニタが実質的に連続的に行われることも可能になり、それにより例えば心筋梗塞、心血管疾患、嘔吐、下痢などの場合にコンディションが生じ次第検出できるため、より迅速な介入を求めることが可能になる。

さらなる変形例は、以下の説明から明らかになるであろう。

一例では、信号生成器の動作は処理デバイスによって制御され、処理デバイスが信号生成器を制御して、例えば電気信号を印加してインピーダンス測定が行われることを可能にすることによって、測定を行わせることができる。

上述のように、信号生成器および／またはセンサは、接続部を介して微細構造体に接続されうる。接続部の性質は好ましい実施態様および信号の性質に応じて変動する。電気信号の場合、接続部はワイヤ、または基材上の伝導性トラックなどの伝導性接続部とすることができ、または伝導性基材によって形成されることもできる。接続部は、短距離無線周波数ワイヤレス接続部、誘導接続部などのワイヤレス接続部も含むこともできる。接続部は、機械接続部、磁気接続部、熱接続部などとすることもできる。

一例では、誘導接続部を使用して信号および電力を伝送することができ、その結果例えば誘導連結を用いて基材に装着された電子回路に給電することもできる。これを用いて、基材上の内蔵電源を必要とせずに単純な集積回路などを使用してインピーダンスの変化の増幅および処理などの基本的な処理が基材上で行われることを可能にすることもできる。

一例では、システムは、応答信号を測定するために使用される応答微細構造体および／または対象に刺激信号を印加するために使用される刺激微細構造体を含むことができる。したがって、刺激および応答が異なる微細構造体を介して測定されることもでき、その場合には基材は通常、応答信号が測定されることを可能にする応答接続部と、刺激信号が印加されることを可能にする刺激接続部とを組み込む。一部の例では、複数の刺激および応答接続部が提供されて、異なる接続部を介して異なる測定が行われることを可能にする。例えば、マルチモーダル検知を可能にするために、異なる微細構造体または所与の微細構造体の異なる部分を介して異なるタイプの測定が行われうる。加えておよび／または代わりに、例えば限局性の問題を特定するために、異なる位置および／または深さで同じタイプの測定が行われうる。他の場合には、例えば双極インピーダンス測定を行う際に、刺激および測定が同じ接続部を介して行われうる。

個々の微細構造体および／もしくは微細構造体の異なる部分に信号が印加され、または個々の微細構造体および／もしくは微細構造体の異なる部分から信号が測定されることもでき、これは体内の異なる位置および／または深さで特徴を判別するのに有用でありうる。これを用いて例えば、マッピングまたはトモグラフィを行って、例えば画像のコントラストまたは色が一つ以上の分析物の濃度またはバイオインピーダンスなどの物理的特性の変化に比例する画像を産出できる。加えておよび／または代わりに、複数の微細構造体にまとめて信号が印加され、または複数の微細構造体からまとめて信号が測定されることもでき、これを用いて信号品質を改善し、または双極、四極もしくは他の多極インピーダンス測定などの測定を行いうる。加えておよび／または代わりに、微細構造体は、例えば微細構造体に信号を印加した後にそこからの応答を測定するなど、測定および刺激の両方に使用されることもできる。

一つの特定の例では、センサおよび／または信号生成器は、マルチプレクサなどの一つ以上のスイッチングデバイスを介して微細構造体に接続されて、センサまたは信号生成器と異なる微細構造体との間で信号が選択的に通信されることを可能にすることができる。処理デバイスは通常、スイッチを制御し、処理デバイスの制御下で様々な異なる検知および刺激が達成されることを可能にするように構成される。一例では、これにより少なくとも一部の電極が少なくとも一部の他の電極とは独立して使用されることができる。このように異なる電極を選択的にインテロゲートする能力により、利点が提供されうる。

例えば、これにより異なる微細構造体を介して測定を行って、空間識別ひいてはマッピングを行うことが可能になる。例えば、パッチ上の異なる位置の電極をインテロゲートすることにより、異なる位置での測定マップが構築されることができ、これをさらに使用して分析物または病変もしくは癌などの特定の目的物の存在などの影響を突き止めることができる。

一例では、以下により詳細に記載されるように、電極が対として提供されるときには、一部の電極対が他の対とは独立して使用されることが可能になる。一つの特定の例では、電極および／または電極の対が列に設けられることができ、それにより測定を行ごとに行うことができるが、これは必須ではなく、他の群分けが使用されることもできる。

基材および／または微細構造体の性質は、好ましい実施態様に応じて変動する。例えば、基材および／または微細構造体は、布、織布、電子布、天然繊維、絹、有機材料、天然複合材料、人工複合材料、セラミック、ステンレス鋼、セラミック、ステンレス鋼、チタンまたは白金などの金属、ドープされたポリマーを含む剛性または半剛性プラスチックなどのポリマー、シリコンまたはドープされた半導体を含む他の半導体、有機シリケート、金、銀、炭素、カーボンナノ材料などから作製されるかまたはこれらを含有しうる。基材および微細構造体は、類似するおよび／または類似しない材料から作製されることもでき、一体的に形成され、または別々に作製されて一緒に結合されることもできる。微細構造体は、一つ以上の基材上に提供されることもできるため、例えば別々の基材上の微細構造体間で信号が測定または印加されることもできる。

使用される具体的な材料は、意図される用途に応じ、したがって、例えば微細構造体が絶縁性と比べて伝導性である必要がある場合には異なる材料が使用されることが理解されよう。ポリマーおよびプラスチックなどの絶縁材料は、例えばマイクロまたはナノサイズの金属粒子でドープすることにより必要な伝導性を提供するようにドープされることもでき、またはＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ（ポリ（３，４‐エチレンジオキシチオフェン）ポリスチレン）などの伝導性複合ポリマーが使用されることもできる。ドーピングが用いられる場合には、グラフェンなどの２Ｄ材料およびカーボンナノチューブを含むグラファイトまたはグラファイト派生物の使用を伴い得、これらの材料はスタンドアロン材料として、またはポリマーまたはプラスチックとブレンドしてドーパントとしても使用可能である。

基材および微細構造体は、任意の適切な技術を用いて製造されることができる。例えばシリコンベースの構造体の場合、これはエッチング技術を用いて行われることもできる。ポリマーまたはプラスチック構造体は、３Ｄ印刷などの付加製造、成形、インプリンティング、スタンピング、ホットエンボス加工などを用いて製造されうる。一つの特定の例では、モールドが活性化合物などの材料および／もしくはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの糖ベースの賦形剤、または一つ以上のポリマーなどを含有する溶液などの適切な充填材料で充填され、これがその後硬化され、除去される。以下でより詳細に論じられるように、充填材料は構造内に含有されるべき任意の必要なプローブ、試薬などを含みうることも理解されよう。ＳＵ８を含むフォトレジストまたはポリイミドなどの感光性または感熱性ポリマーが、基材上に電極を直接パターニングするためまたは微細構造体を作製するために使用されてもよい。感光性レジスト、ポリマー、金属などの連続層を堆積および／または選択的に除去して、特注の３Ｄ微細構造体の形状を産出することができる。

一例では、基材を対象の形状に適合させ、それにより生きた表皮、または他の機能的バリアへの微細構造体の貫通を保証するために、基材は少なくとも部分的に可撓性とすることもできる。この例では、基材は、電極および回路が織り込まれたテキスタイルまたは布であることも考えられ、または複数の基材が可撓性バッキングに装着されて、セグメント化された基材装備が提供されることもできる。あるいは、基材は、剛性でありながらも微細構造体の貫通を保証するように、対象の形状に適合するように成形されることもできる。

好ましい例では、基材および微細構造体は、金属、ポリマーまたはシリコンのうちの一つ以上から形成される。

微細構造体は、様々な形状を有し得、畝または針を含むこともできるが、通常はプレートまたはブレード等が好ましい。この点に関し、プレートおよびブレードという用語は、幅が長さと類似の規模のサイズであるがかなり薄い微細構造体を指すために互換可能に使用される。微細構造体は、対象への挿入を容易にするためにテーパ状にされることができ、例えば使用目的に応じて異なる形状を有することができる。微細構造体は通常、微細構造体を通って横方向に延び、基材に対して平行であるがオフセットされた平面を通る断面で見たときに、角丸長方形の形状を有する。微細構造体は、微細構造体の長さに沿った形状変化を含みうる。例えば微細構造体は、貫通の深さを制御するために角質層に当接するように構成されたショルダ、ならびに／または先端まで延びるシャフトであって、対象内の先端の位置を制御し、および／もしくは電極のための表面を提供するように構成されるシャフトを含むこともできる。

微細構造体は、粗い表面もしくは滑らかな表面を有することができ、または表面積を増加させ、および／もしくは組織を貫通または係合し、それによって微細構造体を対象内に固着するのを助けうる細孔、隆起部分、鋸歯状部などの表面特徴部を含んでもよい。これは、例えばバイオフィルムの接着ひいては蓄積を妨げることによって、バイオファウリングを低減するのを助けることもできる。微細構造体は、中空または多孔質であることも考えられ、穴などの内部構造体を含み得、その場合には断面形状も少なくとも部分的に中空でありうる。特定の実施形態では、微細構造体は多孔質であり、それにより微細構造体の有効表面積が増加しうる。細孔は、目的の分析物が細孔に入るのを可能にするが、一つ以上の他の分析物または物質を排除する任意の適切なサイズであり得、したがって目的の分析物のサイズに応じる。一部の実施形態では、細孔は直径が約１０μｍ未満、好ましくは直径が約１μｍ未満でありうる。

一例では、微細構造体は、微細構造体を通って横方向に延び、基材に対して平行であるがオフセットされた平面を通る断面で見たときに、角丸長方形の形状を有する。微細構造体は、微細構造体の長さに沿った形状変化を含みうる。例えば微細構造体は、貫通の深さを制御するために角質層に当接するように構成されたショルダ、ならびに／または先端まで延びるシャフトであって、対象内の先端の位置を制御し、および／もしくは電極のための表面を提供するように構成されるシャフトを含むこともできる。

共通の基材上に異なる微細構造体が提供されることもでき、例えば異なる機能を達成するために異なる形状の微細構造体を提供することもできる。一例では、これは異なるタイプの測定を行うことを含みうる。他の例では、異なる基材上に微細構造体が提供されることもでき、例えばあるパッチ上の微細構造体を介して検知を行い、異なるパッチ上の微細構造体を介して治療法の送達を行えるようにすることもできる。この例では、これにより治療法パッチを使い切ったときに交換することが可能になり、その一方で検知パッチはインサイチュにとどめることもできる。加えて、パッチ間で測定を行うこともでき、例えば対象上の異なる位置に提供されたパッチ間で全身のインピーダンス測定を行うこともできる。

加えておよび／または代わりに、基材を対象に固着するために使用できるアンカ微細構造体が提供されうる。この点に関し、アンカ微細構造体は通常、長さが微細構造体より長いと考えられ、これは基材を対象上の適所に保持し、測定中に基材が動かないこと、または不用意に除去されないことを保証するのに役立ちうる。アンカ微細構造体は、組織の係合を助けることができる隆起部分などのアンカリング構造体を含むことができ、これらは微細構造体の形状および／または被覆の形状によって形成されうる。加えて被覆は、対象内の水分に曝露されると膨張し、それによって対象との係合をさらに容易にするヒドロゲルまたは他の類似の材料を含みうる。同様に、微細構造体は、対象内の水または水分などの物質への曝露に応答して、または印加された刺激に応答して膨潤などの形状変化を受けうる。アンカ微細構造体は皮膚に適用されると真皮に入ることができ、したがって他の微細構造体より長く、基材を適所に保持するのに役立つが、これは必須ではなく、好ましい実施態様に応じることが理解されよう。他の例では、アンカ微細構造体は他の微細構造体より粗く、他の微細構造体より表面摩擦が大きく、他の微細構造体より鈍く、または他の微細構造体より太い。

さらなる例では、基材ひいてはパッチが対象に接着することを可能にするために、基材の少なくとも一部が接着被覆で被覆されうる。

前述のように、微細構造体は皮膚に適用されると通常は生きた表皮に入り、真皮に入らないのが好ましい。しかし、これは必須ではなく、一部の用途では微細構造体が真皮に入り、主に行われる検知の性質に応じて例えば生きた表皮／真皮の境界を通って短く突出し、または真皮にかなりの距離入ることが必要でありうる。一例では、皮膚の場合、微細構造体は２５００μｍ未満、１０００μｍ未満、７５０μｍ未満、６００μｍ未満、５００μｍ未満、４００μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、１００μｍ超、５０μｍ超および１０μｍ超のうちの少なくとも一つである長さを有するが、他の長さが使用されることもできることが理解されよう。より一般的には、微細構造体は機能的バリアに適用されるときには通常、機能的バリアの厚さより大きい、機能的バリアの厚さより少なくとも１０％大きい、機能的バリアの厚さより少なくとも２０％大きい、機能的バリアの厚さより少なくとも５０％大きい、機能的バリアの厚さより少なくとも７５％大きい、および機能的バリアの厚さより少なくとも１００％大きい長さを有する。

別の例では、微細構造体は、機能的バリアの厚さより２０００％だけ大きい、機能的バリアの厚さより１０００％だけ大きい、機能的バリアの厚さより５００％だけ大きい、機能的バリアの厚さより１００％だけ大きい、機能的バリアの厚さより７５％だけ大きい、または機能的バリアの厚さより５０％だけ大きい長さを有する。これにより、好ましくない可能性のある体内の下層の深い貫通を回避でき、使用される微細構造体の長さは使用目的、および特に突破されるバリアの性質、および／または印加または測定される信号に応じて変動することが理解されよう。微細構造体の長さは不均一とすることもでき、例えばブレードの一端を他端より高くすることができ、これにより対象または機能的バリアの貫通を容易にすることができる。

同様に、微細構造体は、好ましい実施態様に応じて異なる幅を有することができる。通常、幅は、長さの２５％未満、長さの２０％未満、長さの１５％未満、長さの１０％未満、または長さの５％未満のうちの少なくとも一つである。したがって例えば、微細構造体は皮膚に適用されるときには５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、または１０μｍ未満の幅を有しうる。しかし、代わりに、微細構造体はブレードを含むこともでき、微細構造体の長さより幅広であることもできる。一部の例では、微細構造体は５００００μｍ未満、４００００μｍ未満、３００００μｍ未満、２００００μｍ未満、１００００μｍ未満、５０００μｍ未満、２５００μｍ未満、１０００μｍ未満、５００μｍ未満または１００μｍ未満の幅を有しうる。ブレードの例では、実質的に基材の幅までの幅を有する微細構造体を使用することも可能である。

一般に、微細構造体の厚さは、貫通を容易にするためにかなり小さく、通常１０００μｍ未満、５００μｍ未満、２００μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満、少なくとも１μｍ、少なくとも０．５μｍまたは少なくとも０．１μｍである。一般に、微細構造体の厚さは、機械的要件、特に微細構造体が貫通時に破損、破砕、または変形しないことを保証する必要性によって左右される。しかし、この問題は、微細構造体に追加の機械的強度を加える被覆の使用により軽減できる。

一つの具体例では、表皮検知の場合、微細構造体は、３００μｍ未満、５０μｍ超、１００μｍ超および約１５０μｍの長さ、ならびに微細構造体の長さより大きいかまたは長さと約等しい、通常は３００μｍ未満、５０μｍ超および約１５０μｍである幅を有する。別の例では、真皮検知の場合、微細構造体は、４５０μｍ未満、１００μｍ超および約２５０μｍの長さ、ならびに微細構造体の長さより大きいかまたは長さと約等しく、少なくとも長さと類似の規模の、通常は４５０μｍ未満、１００μｍ超、および約２５０μｍである幅を有する。他の例では、より長い微細構造体が使用されることもでき、そのため例えばハイパーダーマル検知の場合、微細構造体の長さはより長くなるであろう。微細構造体は通常、幅より小さく、幅よりかなり小さく、幅より小さい規模の厚さを有する。一例では、厚さは５０μｍ未満、１０μｍ超、および約２５μｍであるが、微細構造体は通常、追加の強度のために広がったベースを含み、したがって厚さの約三倍の、通常は１５０μｍ未満、３０μｍ超および約７５μｍの基材に近接するベース厚さを含む。微細構造体は通常、微細構造体の長さの５０％未満、微細構造体の長さの少なくとも１０％、より一般的には微細構造体の長さの約３０％の長さの先端を有する。先端は、少なくとも０．１μｍ、５μｍ未満、および通常は約１μｍの鋭さをさらに有する。

一例では、微細構造体は１０００／ｃｍ^２未満、５００／ｃｍ^２未満、１００／ｃｍ^２未満、１０／ｃｍ^２未満、またはさらに５／ｃｍ^２未満など、１００００／ｃｍ^２未満などの比較的低密度である。比較的低密度の使用により、角質層を通した微細構造体の貫通が容易になり、特に、アレイが正しく適用されるために高出力アクチュエータがさらに必要になりうる高密度アレイによる皮膚の貫通に関連する問題が回避される。しかし、これは必須ではなく、５０，０００／ｃｍ^２未満の微細構造体、３０，０００／ｃｍ^２未満の微細構造体などを含む、より高密度の微細構造体装備が使用されることもできる。結果として、微細構造体は通常、２０ｍｍ未満、１０ｍｍ未満、１ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、または１０μｍ未満の間隔を有する。

一つの具体例では、微細構造体は、５０００／ｃｍ^２未満、１００／ｃｍ^２超、および約６００／ｃｍ^２の密度を有し、１ｍｍ未満、１０μｍ超、および約０．５ｍｍ、０．２ｍｍ、または０．１ｍｍの間隔を生じる。

状況によっては、微細構造体が対に設けられ、各対内の微細構造体は１０μｍ未満などの小さな間隔を有する一方で、低い全体的密度が維持されることを保証するために対同士は１ｍｍ超などの大きな間隔を有することに注意しなければならない。しかし、これは必須ではなく、状況によってはより高い密度が使用されうることが理解されよう。

上述のように、微細構造体の少なくともいくつかは電極を含み、これを使用して対象に電気信号を印加し、例えばＥＣＧまたはインピーダンスを測定するなど、内因性または外因性応答電気信号を測定することができる。微細構造体は、微細構造体全体が電極を構成するように金属または他の伝導性材料から作製されることもでき、あるいは、例えば金の層を堆積して電極を形成することによって電極が微細構造体上に被覆または堆積されることもできる。電極材料は、金、銀、コロイド銀、コロイド金、コロイド炭素、カーボンナノ材料、白金、チタン、ステンレス鋼、もしくは他の金属、または任意の他の生体適合性伝導性材料のうちのいずれか一つ以上を含みうる。

さらなる例では、微細構造体は、非伝導性層（絶縁）で覆われた電気導電性コアを含み、開口部がコアへのアクセスを提供して開口部を通じた電気信号の伝導を可能にし、それによって電極を画成することもできる。一例では、絶縁層は、基材に隣接する微細構造体の近位端を含む微細構造体の表面の一部にわたって延びる。絶縁層は、微細構造体の長さの少なくとも半分、および／または微細構造体の近位端の約９０μｍ、ならびに任意に微細構造体の先端部分の少なくとも一部にわたって延びうる。一つの具体例では、これは非絶縁部分が表皮内に提供されて、表皮に刺激信号が印加され、および／または表皮から応答信号が受信されるように行われる。

絶縁層はまた、基材の表面の一部または全部にわたって延びることもできる。この点に関し、一部の例では接続部が基材の表面上に形成され、その場合にはこれらを対象から絶縁するために被覆が用いられうる。例えば、基材の表面上の電気トラックを使用して電極への電気接続部が提供され、接続部が測定される応答信号にさらに悪影響を与えうる対象の皮膚との電気接触を生じないことを保証するために接続部の上に絶縁層が提供されることもできる。

一例では、微細構造体は、上に電極を有する実質的に平面状の面を有するプレートを含む。プレート形状の使用は電極の表面積を最大化する一方で、微細構造体の断面積を最小化し、それにより微細構造体の対象への貫通を助ける。これにより電極が容量性プレートとして働くことも可能になり、容量検知を行うことが可能になる。一例では、電極は、少なくとも１０ｍｍ^２、少なくとも１ｍｍ^２、少なくとも１００，０００μｍ^２、１０，０００μｍ^２、少なくとも７，５００μｍ^２、少なくとも５,０００μｍ^２、少なくとも２，０００μｍ^２、少なくとも１，０００μｍ^２、少なくとも５００μｍ^２、少なくとも１００μｍ^２、または少なくとも１０μｍ^２の表面積を有する。一例では、電極は、最大２５００μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも２００μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも７５μｍ、少なくとも５０μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも１０μｍまたは少なくとも１μｍの幅または高さを有する。ブレード上に提供される電極の場合、電極の幅は、前に概説した幅も含めて、５００００μｍ未満、４００００μｍ未満、３００００μｍ未満、２００００μｍ未満、１００００μｍ未満、または１０００μｍ未満でありうる。この点に関し、これらの寸法は個々の電極に当てはまり、一部の例では各微細構造体が複数の電極を含みうることに注意しなければならない。

一つの具体例では、電極は、２００，０００μｍ^２未満、少なくとも２０００μｍ^２および約２２，５００μｍ^２の表面積を有し、電極は微細構造体の遠位部分の長さにわたって延び、任意に先端から離間され、任意に微細構造体の遠位端に近接して、微細構造体の先端に同様に近接して配置される。電極は、微細構造体の長さの少なくとも２５％および５０％未満にわたって延びうるため、電極は通常、微細構造体の約６０μｍにわたって延び、したがって使用時に対象の生きた表皮内に配置される。真皮検知のために９０μｍまたは１５０μｍなどの他の長さが用いられることもできる。

一例では、微細構造体の少なくともいくつかは、対などの群で設けられ、応答信号または刺激が群内の微細構造体から測定されるかまたは群内の微細構造体に印加される。群内の微細構造体は、特定の測定が行われることを可能にする特定の構成を有することができる。例えば、対に設けられる場合には、分離距離を用いて行われる測定の性質に影響を与えることができる。例えばバイオインピーダンス測定を行うときには、微細構造体間の分離が数ミリメートルより大きい場合、これは電極間に位置する間質液の特性を測定する傾向がある一方で、微細構造体間の距離を減少させると、測定は微細構造体の表面に結合した材料の存在などの微細構造体の表面特性の影響をより受けるようになる。測定は、印加される刺激の性質によっても影響を受けるため、例えば低周波数の電流は細胞外液を通って流れる傾向がある一方で、より高周波数の電流は細胞内液の影響より受ける。

一つの特定の例では、プレート微細構造体が対で提供され、各対は対向する実質的に平面状の電極を有する離間されたプレート微細構造体を含む。これは、電極間の領域で対象中に非常に均一な場を生成するため、および／または電極間の物質の容量または伝導性検知を行うために使用されることができる。しかし、これは必須ではなく、中心電極の周りに複数の電極を円周方向に離間するなどの他の構成が使用されうる。通常、各群内の電極間の間隔は典型的に５０ｍｍ未満、２０ｍｍ未満、１０ｍｍ未満、１ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満または１０μｍ未満であるが、微細構造体が複数の基材に分散される場合には、基材の寸法までの間隔および／またはそれ以上の間隔を含む、より大きな間隔が使用されることもできることが理解されよう。

したがって、一つの具体例では、微細構造体の少なくともいくつかが対に設けられ、応答信号が対内の微細構造体間で測定され、および／または刺激が対内の微細構造体間で印加される。各微細構造体の対は通常、対向する実質的に平面状の電極を有する離間されたプレート微細構造体、および／または離間された実質的に平行なプレート微細構造体を含む。

一例では、少なくともいくつかの微細構造体の対は角度がオフセットされ、一つの特定の例では直交して設けられる。したがって、プレート微細構造体の場合、少なくともいくつかの微細構造体の対は、異なった任意に直交する方向に延びる。これは、パッチの挿入に関連する応力を異なる方向に分散し、プレートが少なくとも部分的に任意の横力の方向に面することを保証することによってパッチの横向きの滑りを減らすようにも働く。挿入中または挿入後の滑りを減らすことは、不快感、紅斑などを減らすのに役立ち、パッチを長期間快適に着用できるようにするのを助けうる。加えてこれは、例えば皮膚内のフィブリンの構造、細胞異方性などの結果としての組織内の任意の電気的異方性を斟酌するのにも役立ちうる。

一つの具体例では、隣接する微細構造体の対は角度がオフセットされ、および／または直交して設けられ、加えておよび／または代わりに、微細構造体の対は列に設けられることができ、一つの列の微細構造体の対は他の列の微細構造体の対に対して直交して設けられるかまたは角度がオフセットされる。

一つの具体例では、微細構造体の対が使用されるときには、各対内の微細構造体間の間隔は通常０．２５ｍｍ未満、１０μｍ超、および約０．１ｍｍである一方で、微細構造体の群間の間隔は通常１ｍｍ未満、０．２ｍｍ超、および約０．５ｍｍである。このような装備は、電気信号が主に対内で印加および測定されることを保証するのに役立ち、対間のクロストークを低減して、微細構造体／電極の対ごとに独立した測定が記録されることを可能にする。

加えて、微細構造体は、微細構造体の本体内に、または添加剤を含有する被覆の追加を通じて、一つ以上の材料または他の添加剤を組み込むことができる。添加剤の性質は好ましい実施態様に応じて変動し、バイオファウリングを低減する材料、少なくとも一つの物質を微細構造体に引き付ける材料、または少なくとも一つの物質を微細構造体から反発する材料を含みうる。材料の例には、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、双性イオン、ペプチド、ヒドロゲル、およびＳＡＭが含まれる。

材料は、例えば製造中に微細構造体を含浸することによって微細構造体自体の中に含有されることができ、または被覆中に提供されることもできる。例えば、ポリマー材料を使用して製造される成形パッチの場合、材料が構造体全体に分散されるように材料がポリマー材料と一緒にモールドに導入されることができる。この例では、ポリマーは、硬化プロセスの間に構造体内に細孔が形成されるように設けられることができる。

各構造体上の親和性表面被覆を使用することにより、目的の分子標的の特異的抽出を容易にしながら、ＩＳＦおよび／または血液成分の非特異的吸着を低減することも可能になる。

微細構造体は、例えば異なる微細構造体を異なる被覆で被覆することによって、および／または微細構造体の異なる部分を異なる被覆で被覆することによって、差別的に被覆されうることが理解されよう。

加えて、少なくともいくつかの微細構造体は、例えばそれらを対照として使用できるように被覆されないままとすることもでき、いくつかは部分的に被覆されてもよく、または内部被覆を備えた多孔質構造体を含んでもよい。複数の被覆が提供されることもできることが理解されよう。例えば、挿入中に機械的強度を与え、インサイチュとなったら溶解して、例えば分析物を検出できるように下の機能的被覆が露出されることを可能にする外側被覆が提供されることもできる。

被覆の性質およびこれが施される様式は、好ましい実施態様に応じて変動し、上述のように浸漬被覆、スプレー被覆、ジェット被覆などの技術を使用することもできる。被覆の厚さも、状況および被覆によって提供される意図した機能性に応じて変動する。例えば、被覆が機械的強度を提供するために使用される場合、または対象に送達される搭載物材料を含有する場合には、より厚い被覆が使用されることもできる一方で、被覆が他の用途を検知するために使用される場合には、より薄い被覆が必要になることも考えられる。

一例では、化学刺激、生化学刺激、電気刺激、光刺激または機械刺激などの刺激を用いて、微細構造体上の被覆から材料を放出し、被覆を破壊し、被覆を溶解し、または他のやり方で被覆を剥離することができる。

別の例では、微細構造体は、選択的に溶解可能な被覆で被覆されることができる。被覆は、微細構造体が設定された長さの時間にわたり対象内に存在した後などの定められた期間後に、対象中の一つ以上の物質の存在、不存在、レベルもしくは濃度に応答して、機能的バリアの突破もしくは貫通時に、または電気信号、光信号などの刺激信号の印加に応答して溶解するように適合されることもできる。被覆の溶解は、例えば結合剤または他の機能的特徴を露出することによって測定プロセスをトリガするために用いられることができ、その結果、被覆が溶解した後にのみ分析物が検出される。

さらなる例では、被覆の溶解は、例えば光学的特性または電気的特性の変化を通じて検出され、被覆が溶解した後に測定が行われることもできる。したがって、応答信号の変化に基づいて被覆の溶解が検出されることもできる。

一例では、被覆は、機械的特性を提供するために使用されることができる。例えば被覆は、例えば微細構造体に滑らかなテーパ状の外側プロファイルを提供することによって、バリアの貫通を容易にするために使用できる物理的構造体を提供することができる。被覆は、微細構造体を強化して挿入中に微細構造体が破損、破砕、座屈、またはその他のやり方で損傷されるのを防ぐことができ、または微細構造体を対象内に固着するのを助けるために使用されることもできる。例えば、被覆はヒドロゲルを含むこともでき、これは水分にさらされると膨張するため、微細構造体および被覆のサイズが対象への挿入時に増加し、それにより微細構造体を除去することがより困難になる。

被覆は、例えば親水性を増加もしくは減少させるため、疎水性を増加もしくは減少させるため、および／またはバイオファウリングを最小化するために、微細構造体の表面特性を改変するために使用されることもできる。被覆は、分析物、細胞、流体などの少なくとも一つの物質を引き付けまたは反発するために使用されることもできる。被覆は、溶解して微細構造体、さらなる被覆または材料を露出させることもでき、これを用いて検出プロセスを制御することができる。例えば、徐放性被覆を用いて、パッチが適用されてから設定された時間後に測定が行われることを可能にすることもできる。これは、例えば処置または治療材料などを放出することによって、対象に刺激を提供するためにも使用されることもできる。

一例では、微細構造体の少なくともいくつかは、少なくとも一つの物質を微細構造体に引き付け、および／または少なくとも一つの物質を微細構造体から反発もしくは排除する。物質の性質は好ましい実施態様に応じて変動し、一つ以上の分析物を含んでもよく、またはＩＳＦ、血液など分析物を含有する他の物質を含んでもよい。これを用いて分析物を引き付け、反発し、または排除すること、例えば目的の分析物を引き付けてこれらが濃縮および／もしくは検知されることを可能にし、または目的以外の分析物を反発もしくは排除することができる。

物質を反発または排除する能力は、バイオファウリングを防ぐのを助けることもできる。例えば、微細構造体は、一般に微細構造体の表面から物質を反発するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの材料を含有するかまたは被覆を含むこともできる。バイオファウリングの低減は、微細構造体の材料の選択または微細構造体の構造、例えば多孔質微細構造体の細孔内の結合剤の被覆、検知が行われるべきときに剥離して検知表面を露出させる表面被覆、多孔質ポリマーなどの透過性被覆、例えばナイロン膜、ポリフッ化ビニリデン被覆、ポリフェニレンジアミン被覆、ポリエーテルスルホン被覆、もしくはポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）もしくはＰＥＧ被覆などのヒドロゲル被覆、イソポーラスシリカミセル膜、フィブロイン膜などのタンパク質膜、セルロース膜もしくはキトサン膜などの多糖膜、もしくはジオールもしくはシラン膜、バイオファウリング物質に干渉する剥離可能被覆、ならびに／または多孔質被覆に基づいても達成されることもできる。特定の実施形態では、微細構造体は多孔質であり、微細構造体の細孔内に結合剤が被覆される。

別の例では、対照を用いてバイオファウリングを斟酌することができる。例えばパッチに、分析物検出のための機能化された微細構造体に加え、対照として働く機能化されていない微細構造体を含めることもできる。両方の微細構造体の組が類似のレベルのバイオファウリングにさらされると仮定すると、機能化されていない微細構造体を介して測定される応答信号の変化を用いて、発生しているバイオファウリングの程度を定量化できる。これをさらに、機能化された微細構造体からの信号を処理する際に、例えばバイオファウリングから生じる応答信号の任意の変化を除去することによって斟酌することができる。

一例では、システムは、基材に力を加えるように構成されたアクチュエータを含み、これは一例では微細構造体がバリア、特に角質層を突破するのを助けるために使用される。アクチュエータは、加えておよび／または代わりに他の目的のために使用されることもできる。例えば、アクチュエータは、微細構造体にバリアを貫通させるかまたは微細構造体をバリアおよび／もしくは対象から後退させるために使用されることもできる。一例では、これにより微細構造体を必要に応じて挿入および対象から除去することができ、その結果、測定が行われていないときには微細構造体を除去することができる。これを用いて苦痛を和らげること、感染の可能性を低減すること、バイオファウリングを低減することなどができる。

微細構造体は低密度の構成で提供されるため、必要な力は通常非常に小さく、その場合にはこれは圧電アクチュエータまたはオフセットモータなどの機械アクチュエータなど、小さな力を提供するアクチュエータを利用して達成されることもできる。しかし、電気アクチュエータ、磁気アクチュエータ、ポリマーアクチュエータ、布または織物アクチュエータ、空気圧アクチュエータ、熱アクチュエータ、油圧アクチュエータ、化学アクチュエータなどのうちのいずれか一つ以上を含む他のアクチュエータが使用されることもできる。

一つの具体例ではこれは、例えばばねまたは電磁アクチュエータによって提供される付勢力を、例えば微細構造体を動揺させて角質層の弾性を克服すること、および／または表皮および／もしくは真皮を貫通するための摩擦を低減すること、ならびにバリアを貫くのに必要な力を低減することによって貫通を助けることができる振動力、周期力または反復力と一緒に用いて達成される。これにより、角質層を貫通するのに必要な全体的な力が減少する。しかし、これは必須ではなく、一つの連続力または瞬間力が使用されることもできる。

使用される振動の周波数は、好ましい実施態様および場合によっては微細構造体が適用される皮膚のタイプに応じて変動し、少なくとも０．０１Ｈｚ、０．１Ｈｚ、１Ｈｚ、少なくとも１０Ｈｚ、少なくとも５０Ｈｚ、少なくとも１００Ｈｚ、少なくとも１ｋＨｚ、少なくとも１ｋＨｚ、または少なくとも１００ｋＨｚおよび場合によっては最大数ＭＨｚのうちのいずれか一つ以上を含むこともできる。一例では、変動する周波数を使用することもできる。周波数は、加えられる時間、および特に加えるプロセスが行われている時間の長さ、貫通の深さもしくは程度、挿入に対する抵抗の程度などの様々な要因に応じて変動しうる。一例では、システムは、微細構造体が角質層を貫通したときなど、バリアが突破されたときを検出するために、微細構造体を介して測定される応答信号を用いる。したがって、良好な貫通が達成されるまで、または貫通の深さに応じて周波数を増加または減少のいずれかで連続的に変動させることもでき、貫通の達成または深さは応答信号を用いて検出でき、検出された時点でアクチュエータを停止させうる。別の例では、周波数は高周波数で開始し、微細構造体がバリア、特に角質層を貫通するに伴って徐々に減少する。

別の例では、加えられる力の大きさも制御されることができる。用いられる力は、パッチの構造、パッチが適用される様式、適用の位置、貫通の深さなどの様々な要因に応じて変動する。例えば、多数の微細構造体を備えたパッチは通常、貫通を保証するために全体的により高い力を要するが、１０程度などの非常に少数の微細構造体では、基材／皮膚による減衰または損失を斟酌するためにより大きな力が必要になりうる。同様に、角質層を貫通するのに必要な力は通常、頬粘膜を貫通するのに必要な力より大きいであろう。一例では、加えられる力は、微細構造体あたりおよび／またはまとめて少なくとも０．１μＮ、少なくとも１μＮ、少なくとも５μＮ、少なくとも１０μＮ、少なくとも２０μＮ、少なくとも５０μＮ、少なくとも１００μＮ、少なくとも５００μＮ、少なくとも１０００μＮ、少なくとも１０ｍＮ、または少なくとも１００ｍＮのうちのいずれか一つ以上でありうる。例えば、１０００の微細構造体が存在する場合には、力は合計で１００ｍＮ、または突起あたり１００ｍＮであり、全体で１００Ｎの力になりうる。

ここでも、力は、加えられる時間、測定されるインピーダンスの変化を調べるための応答信号に基づいて判定されうる貫通の深さもしくは程度、または挿入抵抗などに応じて、増加または減少のいずれかで変動しうる。一つの具体例では、力は貫通のポイントまで徐々に増加され、貫通のポイントで力が減少される。

上述のように、力は、一つの連続力または瞬間力として加えられることもできる。しかし、より一般的には、力は周期的である。この場合、周期運動の性質は変動し得、これは例えば矩形波、正弦波、三角波、可変波形などを含む任意の波形を有しうる。この場合、力は絶対的大きさであることもでき、またはピークピークもしくは二乗平均平方根（ＲＭＳ：Ｒｏｏｔ Ｍｅａｎ Ｓｑｕａｒｅ）力であることもできる。

同様に、微細構造体の動きの大きさも制御されることができる。大きさの程度は、微細構造体の長さおよび必要な貫通の程度などの要因による。大きさは、微細構造体の長さの０．００１倍より大きい、微細構造体の長さの０．０１倍より大きい、微細構造体の長さの０．１倍より大きい、微細構造体の長さより大きい、微細構造体の長さの１０倍より大きい、微細構造体の長さの１００倍より大きい、または微細構造体の長さの１０００倍より大きいのうちのいずれか一つ以上を含みうる。大きさもまた、加えられる時間、貫通の深さ、貫通の程度または挿入抵抗に応じて、増加または減少のいずれかで変動しうる。ここでも、大きさは貫通のポイントまで増加してから、貫通のポイント以降は減少しうる。

上述の例では、システムは、挿入プロセスの態様を検出するように構成されることができる。一例ではこれはアクチュエータをモニタすることによって達成することができ、例えば特定の動きを達成するためにアクチュエータが必要とする電流をモニタし、これをさらに用いて貫通の深さ、貫通の程度挿入抵抗などを検出することができ、これをさらに用いてアクチュエータが制御される。

アクチュエータは、様々な目的のために用いられうる機械刺激を印加するために使用されることもできる。例えばアクチュエータは、微細構造体上の被覆を物理的に破壊しもしくは取り除き、対象を物理的に刺激し、微細構造体にバリアを貫通させ、微細構造体をバリアから後退させ、または微細構造体を対象から後退させるように構成されることができる。

アクチュエータは通常、基材に動作可能に連結され、これは機械的機構、電気機械的機構などの任意の適切な連結機構を用いて達成されうる。

一つの具体例では、アクチュエータは、一定の付勢を提供するためのばねまたは電磁アクチュエータと、振動力を加えるための圧電アクチュエータまたは振動モータとを含む。振動力は、少なくとも１０Ｈｚ、１ｋＨｚ未満、および約１００～２００Ｈｚの周波数で加えられる。連続力は通常１Ｎ超、１０Ｎ未満、および約５Ｎであり、一方で振動力は少なくとも１ｍＮ、１０００ｍＮ未満、および約２００ｍＮである。アクチュエータは通常、少なくとも１０μｍ、３００μｍ未満、および約５０μｍ～１００μｍの微細構造体の動きを引き起こすように構成される。

一例では、システムは、少なくともセンサと、信号生成器と、一つ以上の電子処理デバイスとを含み、任意にアクチュエータ、電源、ワイヤレストランシーバなどの他の構成要素を含むハウジングを含む。一つの特定の例では、ハウジングは、微細構造体をインテロゲートするために使用できる、統合デバイス内に提供されることができ、または基材の遠隔に提供されて読み取りが行われるときに係合されるかもしくは基材と近接して提供されることもできるリーダ機能を提供する。

統合された構成では、リーダは一般的に、通常の使用中にパッチと機械的に接続／統合されて、測定が自動的に行われることを可能にする。例えば、連続モニタが行われ、１秒毎から毎日または毎週、通常は２～６０分毎、より一般的には５～１０分毎に読み取りが行われることもできる。読み取りのタイミングは、行われる測定の性質および具体的状況に応じて変動しうる。したがって例えばアスリートは、競技で競っている間にはより高頻度なモニタを受け、競技後の回復中にはより低頻度なモニタを受けることを望むことが考えられる。同様に、医学的モニタを受けている人の場合、モニタの頻度は、コンディションの性質および／または重症度に応じて変動しうる。一例では、モニタの頻度は、ユーザ入力に基づいて選択されることができ、および／または定められたユーザプロファイルなどに基づくこともできる。

統合された装備では、リーダは従来の抵抗ブリッジ回路を使用してパッチに接続され、アナログデジタル変換を用いて測定が行われることができる。

あるいは、リーダは別個であることができ、これによりリーダを使用しないときには除去することができ、ユーザはパッチを統合された電子機器なしで着用することができるため、より邪魔にならなくなる。これは、よりかさばるデバイスの存在が活動に影響しうるスポーツ、老年医学および小児医学などの用途に特に有用である。この状況では、リーダは一般的にパッチと接触または近接させられ、必要に応じて読み取りが行われることができる。これには、ユーザ／人がインテロゲーションを推進する必要があることが理解されよう。しかし、リーダはインテロゲーションを促すために警告機能を含むこともできる。

読み取りは、以下でより詳細に説明するようにパッチに給電するとともに読み取りを行うために任意に誘導連結を用いてワイヤレスで行われることもできるが、代わりに、直接の物理的接触が代替的に使用されることもできる。この例では、微細構造体および組織が個別のインダクタンスまたはキャパシタンスをもつ共振回路の一部を形成し、周波数を用いてインピーダンスひいては流体レベルを判定することができる。加えておよび／または代わりに、リーダがパッチ上のコネクタと電気接触するオーミック接触が使用されることもできる。

いずれの場合にも、保水信号の何らかの分析および解釈がリーダで行われることができ、任意にＬＥＤインジケータ、ＬＣＤスクリーンなどの出力を用いてリーダに指標を表示させることができる。加えておよび／または代わりに、可聴アラームが提供されて、例えば対象が水分過少もしくは水分過剰である場合に指示を提供してもよい。リーダは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｗｉ‐Ｆｉなどのワイヤレス接続性を組み込み、読み取りイベントが遠隔でトリガされることを可能にし、および／またはインピーダンス値、保水指標などのデータがクライアントデバイス、コンピュータシステムもしくはクラウドベースのコンピューティング装備などの遠隔デバイスに伝送されることを可能にすることもできる。

一例では、ハウジングは基材に選択的に連結し、ハウジングと基材とを必要に応じて着脱することを可能にする。一例ではこれは、電磁連結、機械連結、接着連結、磁気連結などの任意の適切な機構を利用して達成されることもできる。これにより、ハウジング、特に検知機器を必要な場合にのみ基材に接続できる。したがって、基材が対象に適用されて固定され、検知システムは測定が行われるべきときだけ基材に取り付けられることもできる。しかし、これは必須ではなく、代わりにハウジングおよび基材が、例えば接着パッチ、パッチ／基材上の接着被覆、ストラップ、アンカ微細構造体などを使用して対象にまとめて固定されることもできることが理解されよう。さらなる例では、基材および微細構造体がハウジングに統合されるように、基材がハウジングの一部を形成することもできる。

ハウジングが基材に取り付けられるように構成されるときには、ハウジングは一般的に、基材上の基材コネクタに動作可能に接続するコネクタを含み、それにより信号生成器および／またはセンサと微細構造体との間で信号を通信する。コネクタおよび接続部の性質は、好ましい実施態様および信号の性質に応じて変動し、基材上の対応する表面を係合する伝導性接触表面を含むこともでき、または調整された誘導コイル、ワイヤレス通信アンテナなどのワイヤレス接続部を含むこともできる。

一例では、システムは、数時間、数日、数週間などの期間にわたって反復測定を行うように構成される。これを達成するために、微細構造体はその期間中対象内にとどまるように構成されることができ、あるいは、測定が行われていないときには除去されることもできる。一例では、アクチュエータは、皮膚への微細構造体の挿入をトリガし、測定が行われた後に微細構造体の除去も可能にするように構成されることができる。その場合、微細構造体は必要に応じて挿入および後退されて、皮膚を貫通し続けずに長期間にわたって測定を行うことができる。しかし、これは必須ではなく、代わりに短期間の測定を行うことができ、その場合、期間は０．０１秒未満、０．１秒未満、１秒未満、または１０秒未満でありうる。他の中間の時間枠も使用されうることが理解されよう。

一例では、測定が行われると、一つ以上の電子処理デバイスが測定された応答信号を分析して対象の健康および／または生理学的ステータスを示す指標を判定する。

一例ではこれは、指標を判定するためにさらに使用できる少なくとも一つのメトリックを導出することによって達成される。例えばシステムは、インピーダンス測定を行い、メトリックは特定の周波数でのインピーダンス、位相角などのインピーダンスパラメータに対応するように構成されることもできる。このメトリックをさらに用いて、細胞外または細胞内液レベルなどの流体レベルの指示などの指標を導出することができる。

これが行われる様式は、好ましい実施態様に応じて変動する。例えば電子処理デバイスはメトリックを少なくとも一つの計算モデルに当てはめて指標を判定し、計算モデルは健康ステータスと一つ以上のメトリックとの間の関係を具体化するものとすることもできる。この場合、計算モデルは、既知の健康ステータスを有する一つ以上の参照対象について測定された対象データから導出された参照メトリックに機械学習を当てはめることによって得られることもできる。この場合、健康ステータスは、器官機能、組織機能もしくは細胞機能を示すこともでき、医学的コンディションの存在、不存在、程度もしくは重症度を含むこともでき、または一つ以上の分析物の存在、不存在、レベルもしくは濃度の測定値もしくは他のバイオマーカーの測定値など、健康ステータスに別途関連する一つ以上の尺度を含むこともできる。

モデルおよび行われる訓練の性質は任意の適切な形式とすることができ、決定木学習、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰、相関ルール学習、人工ニューラルネットワーク、深層学習、帰納論理プログラミング、サポートベクターマシン、クラスタリング、ベイジアンネットワーク、強化学習、表現学習、類似性およびメトリック学習、遺伝的アルゴリズム、ルールベースの機械学習、学習分類子システムなどのうちのいずれか一つ以上を含むこともできる。これらの方式は既知であるため、これ以上詳しくは記載しない。一例ではこれは、異なる健康状態の組み合わせを有する参照対象からのメトリックを用いて指標を判定するために単一のモデルを訓練することなどを含むことができるが、これは必須ではなく、他のアプローチが用いられることもできる。

測定された信号は、他の様式で使用されることもできる。例えば、時間に対するメトリックの変化を用いて、対象の健康状態または医学的コンディションの変化を追跡できる。測定された信号は、画像を生成するためまたはマッピングを行うために分析されることもできる。例えば、トモグラフィを用いて、インピーダンス測定などに基づいて対象の領域の２Ｄまたは３Ｄ画像を確立することもできる。信号は、コントラストイメージングなどにも使用されうる。

一例では、システムは、応答信号または測定された応答信号から導出された値などの測定された対象データ、メトリックまたは測定データを送信する伝送機を含み、これらが遠隔で分析されることを可能にすることができる。

一つの特定の例では、システムは、基材と微細構造体とを含むウェアラブルパッチ、および測定を行うモニタデバイス（「リーダ」とも呼ばれる）を含む。モニタデバイスは、例えば必要な電子機器を基材の裏側に搭載して、パッチに取り付けられるかまたはパッチと一体的に形成されることもできる。あるいは、読み取りが行われるべきときにリーダをパッチに接触させることもできる。いずれの場合にも、モニタデバイスの間の接続は伝導性接触とすることもできるが、代わりに指示連結として、リーダによりワイヤレスでパッチをインテロゲートおよび／またはパッチに給電することを可能にすることもできる。

モニタデバイスは、測定を行わせるように、および／または測定値を少なくとも部分的に分析するように構成されることができる。モニタデバイスは、例えば信号生成器および／またはスイッチを必要に応じて制御することによって、少なくとも一つの微細構造体に印加される刺激を制御することができる。これにより、モニタデバイスは異なる微細構造体を選択的にインテロゲートすることができるため、異なる測定が行われることが可能になり、および／または異なる位置で測定が行われることが可能になる。

モニタデバイスは、指標を示す出力もしくは指標に基づく推奨などの出力を生成するために、および／またはアクションを行わせるために使用されることもできる。したがって、モニタデバイスは、通知または警告を含む出力を生成するように構成されることもできる。これは、介入をトリガするため、例えばアクションが必要であることをユーザに示すために使用できる。これは、ユーザに脱水状態であることもしくはトロポニンレベルが高いことを伝えるなどの単なる問題の指示とすることもでき、および／またはユーザに水分補給するかもしくは診察などを受けるように伝えるなどの推奨を含むこともできる。出力は、測定値などの指標の指示または指標から導出された情報を加えておよび／または代わりに含むこともできる。したがって、保水レベルまたは分析物のレベルもしくは濃度がユーザに提示されることもできる。

モニタデバイスは、他のアクションをトリガするようにも構成されることもできる。

出力を用いて介入が必要であることを介護者に警告すること、例えば介護者のクライアントデバイスおよび／またはコンピュータに通知を転送することもできる。別の例では、これは遠隔機器を制御するためにも用いられることもできる。例えば、これを用いて電子制御シリンジ注入ポンプなどの薬物送達システムをトリガして、介入を自動的にトリガすることを可能にすることもできる。さらなる例では、半自動システムが使用され、例えば臨床医に指標と推奨される介入とを含む通知が提供されて、臨床医が介入を承認することができ、その後介入が自動的に行われることもできる。

一例では、モニタデバイスは、クライアントデバイスおよび／またはコンピュータシステムなどの別個の処理システムとインタフェースするように構成される。この例では、これにより処理および分析タスクをモニタデバイスとクライアントデバイスおよび／またはコンピュータシステムとの間で分散させることができる。例えば、モニタデバイスは、測定された応答信号をフィルタおよび／またはデジタル化するなどの部分的処理を行い、処理された信号の指示を分析のために遠隔プロセスシステムに提供することもできる。一例ではこれは、処理された応答信号を含む対象データを生成し、これを分析のためにクライアントデバイスおよび／またはコンピュータシステムに転送することによって達成される。したがって、これによりモニタデバイスは、測定データから導出される対象データを生成、分析または記憶するコンピュータシステムと通信することができる。これをさらに用いて、対象に関連する健康ステータスを少なくとも部分的に示す指標を生成することができる。

これにより、臨床医または他の介護者への通知の転送を含む追加の機能性が実施されることが可能になり、データおよび／または指標の遠隔記憶も可能になることも理解されよう。一例では、これにより、記録された測定値ならびに導出された指標、印加された刺激もしくは治療法の詳細および／または他の結果的アクションの詳細などの他の情報が、電子医療記録などの電子記録に直接組み込まれることが可能になる。

一例では、これにより、本システムは、遠隔の臨床医が必要な情報を得ることができるように成長する遠隔医療セクターを支えるデータを提供して高忠実度の正確な臨床データで遠隔医療システムを強化することが可能になり、これらは中央病院でも集中研究所および地域病院から離れた地方でも高く評価されるであろう。処置までの時間は心臓発作の患者の臨床転帰の改善の強力な予測因子であるため、分散された人口が従来の大規模病院へのアクセスだけに頼ることはできない。したがって、本システムは、例えば心臓発作を診断することができてしかも任意の地元の医療施設で提供され、パッチデバイスを適用する程度に簡単な、低コストの堅牢で正確なモニタシステムを提供することができる。この例では、トロポニンＩの検査で陽性となった患者のために、心臓トロポニン臨床血液検査に遅れることなくリソースが迅速に送られることもできる。同様に、低リスクと判定された患者は、より早くより少ない侵襲的検査で解放されるか、または家庭医などを介して他の流れに乗せられることもできる。

さらなる例では、ウェアラブルモニタデバイスから測定データを受信し、対象データを生成し、さらにこれを処理システムに転送するためにスマートフォン、タブレットなどのクライアントデバイスが使用され、処理システムが指標を返し、これがさらに、好ましい実施態様に応じてクライアントデバイスおよび／またはモニタデバイスに表示されうる。

しかし、これは必須ではなく、測定値を分析するステップ、指標を生成するステップ、および／または指標の表現を表示するステップの一部または全部が、モニタデバイス上で行われることもできることが理解されよう。

ここでも、遠隔処理システムまたはクライアントデバイスに対してまたはそれらによっても、例えば対象またはアスリートに注意が必要であることを臨床医またはトレーナーに警告するなど、同様の出力が提供されることもできることが理解されよう。

リーダは、パッチに統合されたとき、または恒久的／半恒久的に取り付けられたときに自動的に測定を行うように構成されることもでき、またはリーダが別個である場合にはパッチと接触させられたときに測定を行うこともできる。この後者の例では、リーダはパッチに誘導連結されることができる。

したがって、測定された応答信号の処理、結果の分析、出力の生成、測定手順の制御、および／または治療法の送達などの機能性は、オンボードのモニタデバイスによって行われることもでき、および／または遠隔コンピュータシステムによって行われることもでき、タスクの具体的な分散および結果として生じる機能性は好ましい実施態様に応じて変動しうることが理解されよう。

一例では、本システムは、基材上に配置され、電極である微細構造体または電極を上に含む微細構造体を含みうる一つ以上の微細構造体電極に動作可能に連結された基材コイルを含む。励起および受信コイルが、通常は測定デバイスのハウジング内に提供され、励起および受信コイルは使用時に基材コイルに近接して配置される。これは、励起および受信コイルを基材コイルに誘導連結するために行われ、その結果、駆動コイルに励起信号が印加されると、これにより基材コイルに信号が誘導され、これが基材上の電極および他の反応構成要素と関連して共振回路を形成しうる。その結果、基材上の共振回路の信号周波数、振幅および減衰（Ｑ）は、励起および受信コイルで観察される信号に反映され、これによりさらに励起および受信コイルに印加される駆動信号が例えば信号の周波数、位相または大きさを変化させることによって変更され、これが応答信号として働くことが可能になり、例えばバイオインピーダンスが測定されることが可能になる。

次に、生体対象において測定を行うためのシステムのさらなる例を、図３Ａ～３Ｋを参照して説明する。

この例では、システムは、センサ３２１と一つ以上の電子処理デバイス３２２とを含むモニタデバイス３２０を含む。システムは、信号生成器３２３、メモリ３２４、ワイヤレストランシーバなどの外部インタフェース３２５、アクチュエータ３２６、ならびに電子処理デバイス３２２に接続されたタッチスクリーンもしくはディスプレイおよび入力ボタンなどの入力／出力デバイス３２７をさらに含む。構成要素は通常、ハウジング３３０内に提供されるが、これは以下で説明する。

信号生成器３２３およびセンサ３２１の性質は行われる測定により、電流源および電圧センサ、レーザまたはＬＥＤなどの他の電磁放射線源、ならびにフォトダイオードまたはＣＣＤセンサなどを含むこともできる。アクチュエータ３２６は通常、ハウジングに連結された圧電アクチュエータまたは振動モータと組み合わされたばねまたは電磁アクチュエータであり、基材を付勢してハウジングの下側に対して振動させ、それによって微細構造体を皮膚に押し込む一方で、トランシーバは通常、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈシステムオンチップ（ＳｏＣ：ｓｙｓｔｅｍ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）などの短距離ワイヤレストランシーバである。

処理デバイス３２２は、信号生成器３２３の制御、センサ３２１からの信号の受信および解釈、測定データの生成およびトランシーバ３２５を介したクライアントデバイスまたは他の処理システムへの伝送を含む様々なプロセスが行われることを可能にするために、メモリ３２４に記憶されたソフトウェア命令を実行する。したがって、電子処理デバイスは通常、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、マイクロチッププロセッサ、論理ゲート構成、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ、フィールドプログラマブルゲートアレイ）などの論理実装に任意に関連するファームウェア、または任意の他の電子デバイス、システムもしくは装備である。

使用時には、モニタデバイス３２０は、接続部３１３を介してセンサ３２１および／または信号生成器３２３に連結された基材３１１と微細構造体３１２とを含むパッチ３１０に連結される。接続部は、伝導性トラックなどの物理的伝導性接続部を含むこともできるが、これは必須ではなく、代わりに誘導連結または無線周波数ワイヤレス接続部などのワイヤレス接続部が提供されることもできる。この例では、パッチは、真皮内に貫通し、それによってパッチを対象に固定するのを助けるように構成されたアンカ微細構造体３１４をさらに含む。

パッチ３１０の例が、図３Ｂおよび３Ｃにさらに詳細に示される。特に、この例では、基材３１１は略長方形であり、基材が対象の皮膚に適用されたときの不快感を回避するために角が丸い。基材３１１は、アンカ微細構造体３１４を含み、基材を固定するのを助けるために基材３１１の角に近接して提供され、その一方で測定微細構造体３１２は、基材上にアレイに設けられる。この例では、アレイは規則的な格子編成を有し、微細構造体３１２が等間隔の行および列で提供されるが、これは必須ではなく、以下でより詳細に説明するように代わりの間隔構成を用いることもできる。

図３Ｂおよび３Ｃの例では、接続部３１３を介してそれぞれの微細構造体３１２に接続される四つのコネクタ３１５が提供されて、刺激信号および応答信号が二組のそれぞれの微細構造体に印加され、それらから測定されることができる。これを用いて、グラウンド基準に対して通常行われ、さらに一般にノイズがより大きくなる非対称もしくはシングルエンド印加または検出とは対照的に、信号の対称または差動印加および検出を可能にすることができる。しかし、光検出などの一部の検出モダリティではこれは重要でなく、一つの接続部３１５が提供されうることが理解されよう。

図３Ｄおよび３Ｅの例では、ハウジング３３０は、略長方形のハウジングである。測定デバイスは、任意に時計または他のウェアラブルデバイスと類似のフォームファクタを有することができ、その場合には、ハウジングがユーザに固定されることを可能にするストラップ３３１が含まれる。しかし、これは必須ではなく、他の固定機構が使用されることもできる。あるいは、測定が行われるたびにハウジングを単にパッチと係合させ、適所に保持することもできる。この例では、ハウジングは、磁石などの連結部材３３２を含み、これが基材上の対応する連結部材３１６と係合して、基材がハウジングに固定されることを可能にしうる。いずれの形態の連結部材が使用されることもできるが、磁石の使用は、磁石をハウジング３３０内に収容できるためハウジングを密封することができ、例えば磁石の極性により基材３１０とハウジング３３０との相対的な向きを案内させることによって基材３１０の正しい位置合わせを保証するように働くこともできるため、特に有利である。

しかし、この構成は、例示を目的としたものにすぎず、他の装備が使用されることもできることが理解されよう。例えば、基材は、対象に適用されて適所に保持される接着パッチの一部を形成することもできる。あるいは、基材を対象に直接接着するために、基材の表面上に接着剤が提供されることもできる。その後、ハウジング３３０を、例えば磁気連結を用いてパッチに選択的に取り付け、それにより必要に応じて測定を行うことを可能にすることもできる。

この例では、基材は、微細構造体が直接取り付けられる、織布もしくは不織布または他の適切な材料を使用して達成できる可撓性基材とすることもできる。しかし、より一般的には、図３Ｈに示されるように、可撓性バッキング３１９に装着されたいくつかの個別の基材３１１を用いてセグメント化された基材を形成することで可撓性が達成される。このような装備は、基材を対象に取り付けるためにストラップなどに装着することを含め、多種多様な状況で使用できることが理解されよう。

いくつかのさらなる変形例が、図３Ｆ～３Ｈに示される。

特に図３Ｆの例では、バッキング３１９は、複数のバッキング層３１９．１、３１９．２から形成され、例では二つが例示のみを目的として示される。複数の層の使用は、所望の特性を達成する上で、例えば接着剤または防水層などを提供するために有益でありうる。

図３Ｇの例では、バッキング層は複数の散在領域３１９．３を有し、これらを、基材３１１のより容易な取り付けを可能にするため、測定デバイス３２０への接続性を提供するため、基材３１１間の可撓性を高めるためなどの特定の目的のために使用することができる。この例では、散在領域は基材と実質的に位置が合っているが、これは必須ではなく、他の位置に提供されることもできることが理解されよう。

図３Ｈに示されるさらなる例は、可撓性を高めるために使用されうる基材間に位置するより薄い領域３１９．４、強度を高めるうる基材間のより厚い領域３１９．５を含むいくつかの形状改変部を含む。同様に、例えば強度、可撓性、測定デバイスへの接続などを強化するために、より薄い領域またはより厚い領域３１９．５、３１９．６が基材に合わせて提供されることもできる。

これらの特徴はバッキング層に関して説明されているが、基材自体に同様のアプローチが用いられることもできることが理解されよう。

次に、パッチの適用を助けるためのアクチュエータの構成の例を、図３Ｉを参照して説明する。

この例では、ハウジング３３０は、圧電アクチュエータまたは振動モータなどのアクチュエータ３２６が取り付けられる装着物３３３を含む。アクチュエータ３２６は、ハウジング３３０の下側の開口部３３４と位置が合わせられ、アクチュエータ３２６に連結されたアーム３２６．１が開口部３３４を通って延び、開口部３３４はＯリング３３４．１または他の同様の装備を使用して密封されうる。

パッチ基材３１１は、ハウジング３３０の下側に隣接して配置され、基材３１１をハウジング３３０に向かって押し付けるように磁石３１６、３３２が設けられる。アーム３２６．１は基材を係合し、それによりアクチュエータ３２６から基材３１１に力を伝達して、基材ひいては微細構造体３１２、３１４が振動されて微細構造体の対象への挿入を補助することを可能にする。特に、この装備は基材３１１に直接力を伝達して、ハウジング３３０の振動を最小化しながら基材における力が最大化されることを可能にする。

図３Ｊの例では、基材は、基材をハウジング３３０に取り付けるために使用できる磁石などの連結部材３１６も含む。

次に、アクチュエータ装備のさらなる例を、図３Ｋを参照して説明する。

この例では、アクチュエータ装備は、開口部３３５．２を含むベース３３５．１を有するアクチュエータハウジング３３５を含む。ハウジングは、ばね３３６および装着物３３７を含み、装着物３３７は使用時にパッチ３１０（および任意の統合されたリーダ）を支持する。装着物は、圧電アクチュエータまたはオフセットモータ３３８も任意に含む。

使用時には、アクチュエータハウジング３３５は、パッチが開口部３３５．２を通して少なくとも部分的に突出した状態で、ハウジング３３５のベース３３５．１が対象の皮膚に当接するように配置される。一例ではこれは、操作者にアクチュエータハウジングを保持させることによって達成される。しかし、これは必須ではなく、加えておよび／または代わりにアクチュエータハウジングが上述のようにモニタデバイスに統合され、および／またはその一部を形成することもできる。

使用時には、ばね３３６は、装着物３３７に連続付勢力を加えるように構成されるため、パッチ３１０が対象の皮膚に対して押し付けられる。加えて、圧電アクチュエータまたはオフセットモータ３３８が装着物３３７ひいてはパッチ３１０を振動させ、それにより微細構造体が角質層を貫くことおよび／または貫通することを容易にすることができる。

次に、微細構造体装備の例を、図４～８を参照してより詳細に説明する。

図４Ａの例では、異なる長さの微細構造体が示され、第一微細構造体４１２．１は角質層および生きた表皮を貫通するが、真皮は突破せず、第二微細構造体４１２．２は真皮に入るが真皮境界をかろうじて通過するだけであるのに対し、第三微細構造体４１２．３は真皮層をより遠い距離で貫通する。使用される構造体の長さは、デバイスの意図された用途、特に突破されるバリアの性質に応じて変動することが理解されよう。

図４Ｂの例では、微細構造体の対が提供され、第一微細構造体対４１２．４はより狭い間隔を有し、第二微細構造体対４１２．５は相対的に大きな間隔を有し、これを用いて異なる特性を検出すること、または異なる形態の刺激を行うことを可能にすることができる。

例えば、より大きな電極間隔は、電極間の間質液ならびに他の組織および流体のインピーダンス測定を行うために用いられることができるが、より狭い間隔の電極は、電極の表面上に存在する異なる分析物を検出するために容量検知を行うのにより適する。

加えて、第一および第二微細構造体対に信号を印加することによって生成される電場強度が図４Ｃおよび４Ｄに示され、間隔が増加すると電極間の場強度が減少し、それがさらに刺激を行う能力に影響することを強調する。例えば、狭い間隔の微細構造体のアレイを提供することにより、これを用いて大きな印加場を必要とせずに対象内に非常に均一な場を生成することができる。これを用いて、場を例えばエレクトロポレーションなどを行うための刺激に使用することを可能にすることができる。

プレート微細構造体の具体例が、図５Ａ～５Ｃに示される。

この例では、微細構造体は、本体５１２．１と先端５１２．２とを有するプレートであり、微細構造体５１２の角質層への貫通を容易にするためにテーパ状である。この例では、電極プレート５１７が微細構造体の両側に提供され、これらは一つの接続部５１３を介してコネクタ５１５に連結されて、センサ３２１および／または信号生成器３２３にさらに接続される。これにより、信号を電極プレートからまとめて測定し、または電極プレートにまとめて印加することが可能になる。しかし、これは必須ではなく、独立した接続部が提供されて各電極が独立して駆動または検知されることを可能にすることもできることが理解されよう。加えて、各電極５１７は、各面が複数の電極を含むように複数の独立したセグメント５１７．１、５１７．２、５１７．３、５１７．４に細分されることもできる。

図５Ｃおよび５Ｄに示されるように、異なる装備が使用されることもできるが、一般には、微細構造体が互いに向き合って微細構造体間で信号を印加するかまたは微細構造体間で信号を測定することができるように微細構造体の対が形成される。ここでも、電極の対内の電極間の異なる分離を用いて、異なる測定を行うこと、および／または電極間の組織の刺激のプロファイルを変更することを可能にすることができる。

ブレード微細構造体のさらなる例が、図５Ｅおよび５Ｆに示される。

この例では、微細構造体は、細長本体５１２．１および先端５１２．２であり、微細構造体５１２の貫通を容易にするためにテーパ状である。これは、上述のプレート装備と概ね同様のプロファイルであるが、この例でははるかに幅広であり、一つの特定の例では、基材を横断して実質的に全距離に延びうる。この例では、微細構造体は、微細構造体の両側に複数の電極プレート５１７を含む。この場合、基材は複数の離間された平行なブレードを含み、異なるブレード上の電極を横断して信号が印加されまたは異なるブレード上の電極間で信号が測定されることを可能にすることができる。しかし、一つの電極を提供する、セグメント化された電極を提供する、または微細構造体全体を電極として働かせるなど、他の構成が使用されることもできることが理解されよう。

図示される例では、ブレード先端が基材に平行であるが、これは必須ではなく、ブレードが挿入される際にブレードの長さに沿って徐々に貫通し、これによりさらに貫通を容易にできるように、傾斜した先端を有するなど、他の構成が使用されることもできる。先端は、貫通をさらに増進するために、鋸歯状部などを含んでもよい。

上述のように、一例では、微細構造体は、規則的な格子装備で提供される。しかし、別の例では、微細構造体は、図５Ｇに示すように六角格子装備で提供される。これは、矢印で示すように各微細構造体が一番近い全ての隣接する微細構造体に対して等間隔である、つまりいずれの隣接する微細構造体に対しても異なる間隔を斟酌するために応答または刺激信号を修正することを必要とせずに測定が行われうるため、特に有利である。

さらなる装備の例が図５Ｈ～５Ｋに示され、ここでは微細構造体５１２が対５１２．３に設けられ、対はオフセット列５１２．４、５１２．５に設けられる。この例では、異なる列の対は直交して設けられ、そのため微細構造体が異なる方向に延びる。これにより、全ての微細構造体が揃えられ、それによりさらにパッチが微細構造体と揃った方向への横滑りに対して脆弱になりうることが回避される。加えて、対を直交して設けることにより、異なる電極対間のクロストークなどの干渉が減少して、特に複数の微細構造体対を介して同時に測定を行う際の測定精度が向上し、組織異方性が斟酌される。

一例では、各列の微細構造体の対に、それぞれの接続部５１３．４１、５１３．４２；５１３．５１、５１３．５２を提供して、異なる列を独立してインテロゲートおよび／または刺激することを可能にしながら微細構造体対の列全体を同時にインテロゲートおよび／または刺激することを可能にすることができる。

オフセットされたプレート微細構造体の対のアレイを示す走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ：Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）画像を、図５Ｋに示す。

表皮で測定を行うための微細構造体の具体例が、図５Ｌおよび５Ｍに示される。

この例では、微細構造体は、広がったベース５１２．１１を備えた本体５１２．１を有するプレートまたはブレードであり、広がったベース５１２．１１で本体が基材と接合して微細構造体の強度が高められる。本体は、ウエスト５１２．１２で狭くなってショルダ５１２．１３を画成し、この例では非テーパ状シャフト５１２．１４を介して、テーパ状先端５１２．２にさらに延びる。一般的な寸法を下表１に示す。

対象への挿入時の図５Ｌおよび５Ｍの微細構造体の対の例が、図５Ｎに示される。

この例では、微細構造体は、先端５１２．２が角質層ＳＣを貫通し、生きた表皮ＶＥに入るように構成される。ウエスト５１２．１２、特にショルダ５１２．１３が角質層ＳＣに当接し、そのため微細構造体は対象にそれ以上貫通せず、先端が真皮に入るのが阻止される。これは、痛みにつながりうる神経との接触を回避するのに役立つ。

この構成では、微細構造体の本体５１２．１は、先端のみが露出した状態で絶縁材料の層（図示せず）で被覆されることができる。結果として、微細構造体間で印加される電流信号は、対象内、特に生きた表皮ＶＥ内に電場Ｅを生成し、その結果、測定値は生きた表皮ＶＥ内の流体レベルを反映する。

しかし、他の構成を使用することができることが理解されよう。例えば、図５Ｍの装備では、先端５１２．２が真皮に入るようにシャフト５１２．１４が延長され、真皮（および任意に表皮）の測定を行うことができる。

この例で、一般的な寸法を下表２に示す。

これらの構成の対間および対内間隔の例を下表３に示す。

さらなる装備の例が図６Ａおよび６Ｂに示され、微細構造体はここでも概ね同様のプレート状の装備を含み、微細構造体は、電極がプロング６１２．２の間の面上にくるように電極６１７をそれぞれ上に有する離間されたプロング６１２．２を含み、これも非常に均一な場の印加を可能にし、または容量検知が行われるのを可能にする。

微細構造体のさらなる例が図７Ａおよび図７Ｂに示され、これは、一例ではポリマーまたは他の材料でありうる絶縁層５１２．１によって覆われた伝導性のコア５１３を含む本体５１２．１を含む。この場合、コア５１３は開口部５１３．２で終端し、電気信号が出口を介して伝えられることを可能にする。加えておよび／または代わりに、絶縁層を通って延びるポート５１３．３も提供されて、図７Ｂに示されるように電気信号が構造体に沿って中途に伝えられることを可能にし、生きた表皮内の目標の深さで測定が行われることを可能にしてもよい。

微細構造体の対が使用されるときには、電極は、例えば対の外面を絶縁することによって対の内面のみに提供され、それにより微細構造体の異なる対間の電気的干渉を低減することもできることも理解されよう。

次に、微細構造体を製造するための代替的な技術を、図８Ａ～８Ｅを参照して説明する。

この例では、キャリアウェーハ８９１が提供され、フォトポリマー層８９２でスピン被覆される。フォトポリマー層８９２はＵＶ照射に選択的に曝露され、架橋されて構造領域８９２．１が作られ、これらが本例では基材を形成する。第二フォトポリマー層８９３が第一層８９１の上にスピン被覆され、ＵＶ照射に曝露され、架橋されて第二構造領域８９３．１を形成し、これらが本例では基材から延びる微細構造体を形成する。キャリアウェーハおよび非架橋ポリマーを除去して、図８Ｄに示す微細構造体が作られる。

この積層技術を用いて広範囲の異なる微細構造体の構成を作ることができることが理解され、代替的な設計が図８Ｅに示される。

一例では、モニタデバイスは、分散アーキテクチャの一部として動作し、次にその例を、図９を参照して説明する。

この例では、一つ以上の処理システム９１０が、通信ネットワーク９４０および／または一つ以上のローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）を介して、いくつかのクライアントデバイス９３０およびモニタデバイス９２０に連結される。モニタデバイス９２０は、ネットワークに方向を接続することもでき、またはクライアントデバイス９３０に接続し、クライアントデバイス９３０がさらにネットワーク９４０へのさらなる接続性を提供するように構成されることもできる。ネットワーク９４０の構成は、例を目的としたものにすぎず、実際には処理システム９１０、クライアントデバイス９３０およびモニタデバイス９３０は、モバイルネットワーク、８０２．１１ネットワークなどのプライベートネットワーク、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮなどを含むがこれらに限定されないワイヤードまたはワイヤレス接続を介して、ならびに直接接続またはＢｌｕｅｔｏｏｔｈなどのポイントツーポイント接続を介してなど、任意の適切な機構を介して通信することができることが理解されよう。

一例では、各処理システム９１０は、モニタデバイス９２０またはクライアントデバイス９３０から対象データを受信し、対象データを分析して一つ以上の健康ステータス指標を生成するように構成され、これらがさらに表示のためにクライアントデバイス９３０またはモニタデバイス９２０に提供されることができる。処理システム９１０は一つのエンティティとして示されるが、処理システム９１０は、例えばクラウドベースの環境の一部として提供される処理システム９１０および／またはデータベースを使用することによって、地理的に離れたいくつかの位置に分散されうることが理解されよう。しかし、上述の装備は必須ではなく、他の適切な構成が使用されることもできる。

適切な処理システム９１０の例が、図１０に示される。

この例では、処理システム９１０は、図のようにバス１００４を介して相互接続された少なくとも一つのマイクロプロセッサ１０００、メモリ１００１、キーボードおよび／またはディスプレイなどの任意の入力／出力デバイス１００２、ならびに外部インタフェース１００３を含む。この例では、外部インタフェース１００３は、処理システム９１０を通信ネットワーク９４０、データベース１０１１、他の記憶デバイスなどのような周辺デバイスに接続するために利用されることができる。一つの外部インタフェース１００３が示されるが、これは例を目的としたものにすぎず、実際には様々な方法（例えばイーサネット、シリアル、ＵＳＢ、ワイヤレスなど）を用いた複数のインタフェースが提供されてもよい。

使用時には、マイクロプロセッサ１０００は、必要なプロセスを行わせるためにメモリ１００１に記憶されたアプリケーションソフトウェアの形態の命令を実行する。アプリケーションソフトウェアは、一つ以上のソフトウェアモジュールを含むことができ、オペレーティングシステム環境などの適切な実行環境で実行されることができる。

したがって、処理システム９１０は、適切にプログラムされたクライアントデバイス、ＰＣ、ウェブサーバ、ネットワークサーバなどの任意の適切な処理システムから形成されうることが理解されよう。一つの特定の例では、処理システム９１０は、必須ではないが、不揮発性（例えばハードディスク）ストレージに記憶されたソフトウェアアプリケーションを実行するＩｎｔｅｌ（商標）アーキテクチャベースの処理システムなどの標準的な処理システムである。しかし、処理システムは、マイクロプロセッサ、マイクロチッププロセッサ、論理ゲート構成、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）などの論理実装に任意に関連するファームウェア、または他の任意の電子デバイス、システムもしくは装備などの任意の電子処理デバイスとすることもできることも理解されよう。

適切なクライアントデバイス９３０の例が、図１１に示される。

一例では、クライアントデバイス９３０は、図のようにバス１１０４を介して相互接続された少なくとも一つのマイクロプロセッサ１１００、メモリ１１０１、キーボードおよび／またはディスプレイなどの入力／出力デバイス１１０２、ならびに外部インタフェース１１０３を含む。この例では、外部インタフェース１１０３は、クライアントデバイス９３０を通信ネットワーク９４０、データベース、他の記憶デバイスなどのような周辺デバイスに接続するために利用されることができる。一つの外部インタフェース１１０３が示されるが、これは例を目的としたものにすぎず、実際には様々な方法（例えばイーサネット、シリアル、ＵＳＢ、ワイヤレスなど）を用いた複数のインタフェースが提供されてもよい。

使用時には、マイクロプロセッサ１１００は、処理システム９１０および／またはモニタデバイス９２０との通信を可能にするためにメモリ１１０１に記憶されたアプリケーションソフトウェアの形態の命令を実行する。

したがって、クライアントデバイス１１３０は、適切にプログラムされたＰＣ、インターネット端末、ラップトップまたはハンドヘルドＰＣなどの任意の適切な処理システムから形成されうることが理解され、一つの好ましい例では、タブレット、スマートフォンなどである。したがって、一例では、クライアントデバイス１１３０は、必須ではないが、不揮発性（例えばハードディスク）ストレージに記憶されたソフトウェアアプリケーションを実行するＩｎｔｅｌ（商標）アーキテクチャベースの処理システムなどの標準的な処理システムである。しかし、クライアントデバイス１１３０は、マイクロプロセッサ、マイクロチッププロセッサ、論理ゲート構成、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）などの論理実装に任意に関連するファームウェア、または他の任意の電子デバイス、システムもしくは装備などの任意の電子処理デバイスとすることができることも理解されよう。

次に、測定を行い、指標を生成するためのプロセスの例をさらに詳細に説明する。これらの例の目的のために、一つ以上の処理システム９１０が、受信された対象データを分析し、結果の指標を生成するように働くと想定する。測定はモニタデバイス９２０によって行われ、対象データが、クライアントデバイス２３０を介して処理システム９１０に転送される。一例では、これをプラットフォームにとらわれない様式で提供して、異なるオペレーティングシステムを使用する処理能力の異なるクライアントデバイス９３０を使用してこれに容易にアクセスできるようにするために、入力データおよびコマンドがウェブページ経由を用いてクライアントデバイス９３０から受信され、結果として生じる視覚化がクライアントデバイス９３０によって実行されるブラウザアプリケーションまたは他の類似のアプリケーションによってローカルにレンダされる。したがって、処理システム９１０は通常、利用可能な特定のネットワークインフラストラクチャに応じて通信ネットワーク９４０などを介してクライアントデバイス９３０および／またはモニタデバイス９２０と通信するサーバである（以下ではサーバと呼称される）。

これを達成するために、サーバ９１０は通常、ウェブページをホストするためならびにデータの記憶、検索および処理を含む他の必要なタスクを行うためのアプリケーションソフトウェアを実行し、処理システム９１０によって行われるアクションは、メモリ１００１にアプリケーションソフトウェアとして記憶された命令および／もしくはＩ／Ｏデバイス１００２を介してユーザから受信される入力コマンド、またはクライアントデバイス１０３０から受信されるコマンドにしたがってプロセッサ１０００によって行われる。

ユーザは、クライアントデバイス９３０上に提示されたＧＵＩ（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｕｓｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、グラフィカルユーザインタフェース）などを介して、一つの特定の例ではサーバ９１０によってホストされるウェブページを表示するブラウザアプリケーションまたはサーバ９１０によって供給されるデータを表示するアプリを介してサーバ９１０とインタラクトすることも想定される。クライアントデバイス９３０によって行われるアクションは、メモリ１１０１にアプリケーションソフトウェアとして記憶された命令および／またはＩ／Ｏデバイス１１０２を介してユーザから受信される入力コマンドにしたがってプロセッサ１１００によって行われる。

しかし、以下の例の目的のために想定される上述の構成は必須ではなく、他の多数の構成が使用されうることが理解されよう。モニタデバイス９２０、クライアントデバイス９３０、およびサーバ９１０の間の機能性の分割は、特定の実施態様に応じて変動しうることも理解されよう。

次に、対象に対して測定を行うためのプロセスの例を、図１２Ａおよび１２Ｂを参照してより詳細に説明する。

この例では、基材と微細構造体とを含むパッチを適用するためのプロセスがステップ１２００～１２３０に示されるのに対し、測定プロセスがステップ１２３５～１２６０に示される。この点に関し、ある期間にわたって複数の測定を行うために使用されるパッチの場合、ステップ１２００～１２３０は一回だけ行われ、ステップ１２３５～１２６０は必要に応じて繰り返されることが理解されよう。

さらに、この例の目的のために、システムは、ハウジング３３０と関連する信号生成器、センサおよび処理電子機器とによって形成されるリーダを含むと想定される。リーダは、好ましい実施態様に応じてパッチ３１０と一体であることもでき、および／またはパッチ３１０とは別個であることもできる。

ステップ１２００で、基材は、基材および微細構造体を対象に対して適所において所望の位置に提供される。ステップ１２０５で、リーダがパッチ３１０に統合されていないと想定すると、ハウジング３３０が、例えばハウジングと基材とを磁気もしくは他のやり方で連結することによって、またはハウジングをパッチ３１０と接触させて保持することによって基材３１１に取り付けられる。

ステップ１２１０で、処理デバイス３２２が、アクチュエータの周波数／大きさを選択する。これは標準値とすることができ、および／または突破されるバリアに応じることも考えられ、したがって対象上の異なる部位および／または異なる対象で異なる値が選択されることも考えられる。

ステップ１２１５で、アクチュエータ３２６が制御され、それにより微細構造体の振動が開始され、そのため対象内の微細構造体の動きが容易になる。

ステップ１２２０で、刺激が任意に印加され、応答信号がステップ１２２５で測定されて、処理デバイス３２２が機能的バリアの突破および／または貫通の深さをモニタすることができる。これを達成するための機構は、応答信号および任意の刺激の性質に応じる。例えば、微細構造体が角質層を貫通して生きた表皮に入る際にインピーダンス値が変わるため、刺激および応答を用いてインピーダンスが導出されることもできる。

ステップ１２３０で、処理デバイス３２２は、突破または貫通が完了したか否かを任意に判定し、完了していない場合、プロセスはステップ１２１０に戻って、異なる周波数および／または大きさを選択する。したがって、このプロセスにより、基材および微細構造体が適用される際、特に微細構造体が機能的バリアを突破し、任意に貫通する際に加えられる力の周波数および／または大きさを連続的に調節することが可能になる。一例では、これを用いて挿入中にバリアが突破されるまで力を徐々に増加させる一方で周波数を減少させ、バリアが突破されたポイントで力を減少させることができる。この点に関し、これによりバリアの貫通が容易になりうることが分かっている。

パッチが適用されると、測定が始まりうる。この点に関し、リーダがパッチに統合されている場合には、必要に応じて測定が行われうる。あるいは、リーダが別個である場合には、測定を行うことができるようにリーダをパッチに近接および／または接触させることが必要になりうる。

この例では、ステップ１２３５で、モニタデバイス９２０が対象に一つ以上の刺激信号を印加し、次いで、ステップ１２４０で応答信号を測定する。応答信号はセンサ３２１によって測定され、センサ３２１は測定データを生成し、これがステップ１２４５で処理デバイス３２２に提供される。

一例では、モニタデバイス９２０は、その後、さらなる処理のために測定データをクライアントデバイス９３０に転送する。特に、クライアントデバイス９３０は、データの予備的な前処理を行うことも考えられ、例えばＧＰＳなどのオンボードセンサから導出された追加情報を付加し、それによって時間または位置情報などを追加しうる。この情報は、感染症の蔓延の追跡などの状況で有用でありうる。

結果として得られたデータは、例えば対象データを作成することによって照合され、さらにサーバ９１０に転送されて、ステップ１２５０で分析されることができる。しかし、リーダ上で分析が行われることもでき、分析を行うことによって導出された指標がリーダ上に表示されることもできることも理解されよう。

分析の性質は、好ましい実施態様に応じて変動し、広範囲の選択肢が予想される。

流体レベルの測定を行うときには、交番電流信号が微細構造体の対を介して対象に印加され、結果として生じる電圧信号が同じ微細構造体を介して測定される。印加された電流および結果として生じた電圧の大きさおよび位相をさらに用いて、対象中の流体の量およびイオン濃度に依存するインピーダンス値を計算することができる。したがって、測定されたインピーダンス値を流体レベルと相関させることができるため、対象の保水を判定することが可能になり、この例を以下でより詳細に説明する。

測定が行われる周波数に応じて異なる情報を導出できることがさらに理解されよう。例えば、システムは、一つの低周波数信号が対象Ｓに注入され、測定されるインピーダンスが生物学的パラメータの判定に直接使用されるバイオインピーダンス分析（ＢＩＡ：Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いることができる。一例では、印加される信号は、１００ｋＨｚ未満、より一般的には５０ｋＨｚ未満、より好ましくは１０ｋＨｚ未満などの比較的低い周波数を有する。この場合、そのような低周波数信号は、細胞外液レベルを示すゼロ印加周波数でのインピーダンスの推定値として使用されることができる。

あるいは、印加される信号は、２００ｋＨｚ超、より一般的には５００ｋＨｚ超、または１０００ｋＨｚなどの比較的高い周波数を有することができる。この場合、そのような高周波数信号は、細胞外液レベルおよび細胞内液レベルの組み合わせをさらに示す無限大印加周波数でのインピーダンスの推定値として使用されることができる。

加えておよび／または代わりに、システムは、複数の周波数でインピーダンス測定が行われるバイオインピーダンス分光法（ＢＩＳ：Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を使用することができ、これをさらに用いて、例えば測定されたインピーダンス値をＣｏｌｅモデルにフィッティングすることによって細胞内液レベルおよび細胞外液レベルの両方に関する情報を導出することができる。

例えば、対象データは、長期的分析を行って時間に対する測定値の変化を調べるために、以前に収集された対象データと併せて用いられることもできる。加えておよび／または代わりに、対象データは、機械学習モデルなどを用いて分析されることもできる。

ステップ１２５５で一つ以上の指標が生成され、指標の性質およびこれらが生成される様式は、好ましい実施態様および行われる分析の性質に応じて変動する。

ステップ１２６０で、対象データ、指標、または測定データなどのデータが記録されて、これに後で必要に応じてアクセスできるようになる。指標は、表示できるようにクライアントデバイス９３０および／またはモニタデバイス９２０に提供されてもよい。

一例では、モニタデバイスがそれぞれのユーザに割り当てられ、この割り当てを用いて対象の測定値が追跡される。次に、モニタデバイス９２０を対象に割り当てるためのプロセスの例を、図１３を参照して説明する。

この例では、対象はまずステップ１３００で評価を受け、このプロセスは臨床医によって行われる。臨床医は、評価を用いて、行う必要のあるモニタのタイプの指針とし、例えば対象が患う任意の症状または医学的疾患、障害もしくはコンディションにさらに依存しうる測定されるべき特定のバイオマーカーを識別する。このプロセスの一部として、臨床医は通常、ステップ１３１０で、体重、身長の測定値、年齢、性別、医学的介入の詳細などの対象の属性を入手する。これは、医療記録を照会する、質問する、測定を行うなどの組み合わせまたは技術を用いて行うことができる。

評価が完了すると、１３２０でモニタデバイスのタイプが選択されることができ、これは必要な測定に基づいて行われる。この点に関し、様々な測定が行われることを可能にするために微細構造体装備および検知モダリティの様々な組み合わせを使用することができ、したがって測定値を収集できるようにするために正しい選択をすることが重要であることが理解されよう。次に、ステップ１３３０で特定のモニタデバイス９２０が対象に割り当てられる。この点に関し、各デバイスは通常、ＭＡＣ（Ｍｅｄｉａ Ａｃｃｅｓｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ、メディアアクセス制御）アドレスまたは他の識別子などの一意識別子を含み、これを用いてモニタデバイスを対象と一意に関連付けることができる。

ステップ１３４０で、モニタデバイス９２０は、例えばそれぞれの測定を行うために必要なファームウェアまたは命令セットを更新するように、任意に構成されることができる。ステップ１３５０で、対象の属性、対象データ、指標または任意の他の関連情報を含む対象に関連する詳細を記憶するために使用される対象の記録が作成される。加えて、対象の記録には通常、モニタデバイス識別子の指示も含まれ、それによってモニタデバイスが対象に関連付けられる。

次に、デバイスを使用して測定を行うプロセスの例を、図１４Ａおよび１４Ｂを参照して説明する。

この例では、ステップ１４００で、一つ以上の測定が行われる。測定は、上述のプロセスを利用することによって、例えばモニタデバイスに刺激信号を印加させ、応答信号を測定させることによって行われる。応答信号に基づいて測定データが記録され、これはステップ１４０５でクライアントデバイス９３０にアップロードされて、ステップ１４１０でクライアントデバイス９３０が対象データを生成することが可能になる。対象データは、単に測定データとすることもできるが、クライアントデバイス９３０によって提供される追加の情報も含んでもよい。これにより、クライアントデバイス９３０を介して、例えば症状の詳細、属性の変化などを提供するユーザ入力が提供されることが可能になる。次に、ステップ１４１５で対象データがサーバ９１０にアップロードされる。次に、ステップ１４２０でサーバ９１０が例えば対象の記録からもう一つの対象の属性を読み出し、その後ステップ１４２５で、サーバ９１０が一つ以上のメトリックを計算する。

ステップ１４３０で、サーバ９１０はメトリックを分析する。これが行われる様式は、好ましい実施態様に応じて変動する。例えばこれは、メトリックを関連する健康ステータスと一つ以上のメトリックとの間の関係を具体化する計算モデルに当てはめることによって達成されることもできる。あるいは、メトリックが、参照対象の集団から確立されることができ、医学的コンディションの存在または不存在など、ある疾患、障害またはコンディションを表すために用いられる定められた閾値と比較されることもできる。さらなる選択肢として、例えば健康ステータスの変化をさらに表しうるメトリックの変化を調べるために、メトリックが対象の以前のメトリックと比較されることもできる。分析の結果を用いて、ステップ１４３５で一つ以上の指標を生成することができる。一例では、指標は、健康ステータスを表すスコアの形態とすることができ、または疾患、障害もしくはコンディションの存在、不存在もしくは程度を示すこともできる。

ステップ１４４０で指標が記憶されることができ、ステップ１４４５で指標の指示がクライアントデバイス９３０に転送されて、ステップ１４５０でクライアントデバイス９３０またはモニタデバイス９２０のいずれかによって指標が表示されることができる。

加えておよび／または代わりに、ステップ１４５５で、指標を用いて、アクションが必要か否か、例えば介入を行うべきか否かが判定されることができる。アクションが必要か否かの評価は、いくつかの様式のいずれかで行われうるが、一般には指標を、所定の閾値または指標値の許容範囲を定義する評価基準と比較することを含む。例えば、保水指標を正常な保水を示す範囲と比較すること、または分析物の正常なレベルもしくは濃度を示す分析物指標を比較すること。

評価基準は、指標が許容範囲外である場合に必要なアクション、およびアクションを行うために必要な任意のステップも指定して、ステップ１４６０でアクションが行われることを可能にすることができる。例えば、セラノスティックの用途では、これは、印加モニタデバイスに刺激信号を電極に印加させ、それによって一つ以上の治療剤を放出させることを含むこともできる。あるいは、対象が脱水状態である場合には、アクションは、モニタデバイスによってユーザに水分補給の推奨を提供させることを含むこともできる一方で、ある分析物が検出された場合には、これは医学的状況を示し得、その場合に処理システムまたはモニタデバイスが臨床医または他の指名された人もしくはシステムに提供される通知を生成して、それらに警告できるようにすることもできる。通知には、任意の判定された指標および／または測定された応答信号を含めて、臨床医が必要な介入を迅速に識別できるようにすることもできる。あるいは、アクションは、ユーザに通知することを含むこともでき、したがって例えば対象が脱水状態である場合には、アクションは、モニタデバイスによってユーザに水分補給の推奨を提供させることを含むこともできる。

したがって、これにより必要に応じてアクションがトリガされることが可能になることが理解されよう。

上述のプロセスは、分析のための遠隔システムへのデータの転送を説明するが、これにはいくつかの利点がありうる。例えばこれにより、既存の処理能力によるより複雑な分析が行われることが可能になる。これにより遠隔監督も可能になり、例えば臨床医が複数の患者に関連する記録にリアルタイムでアクセスすることが可能になるため、臨床医が必要に応じて迅速に対応することができる。例えば測定データが有害な健康状態の兆候を示す場合に、臨床医に警告または通知がなされて、介入がトリガされることを可能にすることもできる。加えて、集団的モニタは公衆衛生上の利益を提供し、例えば感染症などの追跡を可能にする。さらに、集中分析により、分析プロセスを精緻化するためにデータマイニングを用い、より多くのデータが収集されるにしたがってより正確なものにすることが可能になる。

しかし、分散実施態様は必須ではなく、加えてまたは代わりに、例えばモニタデバイス９２０および／またはクライアントデバイス９３０にステップ１４２５～１４６０を行わせることによってインサイチュで分析が行われ、結果として得られた情報が例えばクライアントデバイス９３０または内蔵ディスプレイを使用してローカルに表示されることもできることが理解されよう。

次に、微細構造体装備および分析技術のさらなる例を、図１５Ａ～１５Ｆを参照して説明する。

この例では、いくつかの微細構造体５１２を上に有する基材１５１１を含むパッチ１５１０が提供される。微細構造体の形態および構成はこの例の目的にとって重要ではなく、上述のように様々な構成が使用されうることが理解されよう。

この例では、基材１５１１は、基材１５１１上、通常は裏表面上に配置された基材コイル１５１５を含む。コイルは、微細構造体上に提供される電極または伝導性微細構造体自体とすることもできる一つ以上の微細構造体電極に動作可能に連結される。通常、基材コイルは二つの端を含み、各端は点線で示されるように異なる微細構造体電極に連結され、その結果、基材コイル１５１１の信号が微細構造体電極の間で印加される。励起および受信コイル（図示せず）が通常は測定デバイスのハウジング内に提供されて、測定が行われるべきときに、例えばハウジングが基材に取り付けられたときに励起および受信コイルが基材コイルに揃えて近接して置かれる。これは、励起および受信コイルを基材コイルに誘導連結するために行われ、その結果、信号生成器によって励起および受信コイルに励起信号が印加されると、これにより基材コイル１５１５に対応する信号が誘導され、これがさらに微細構造体電極を横断して印加される。

図示のように、微細構造体電極および電極を取り巻く組織および／または流体はコンデンサとして働く。その結果、励起および受信コイルならびに基材コイルは同調回路として働き、回路構成の例が図１５Ｂに示される。これには固定インダクタンス１５６１ならびにキャパシタンス１５６２および抵抗１５６３が含まれ、励起コイルおよび基材コイルの固有の応答性を表す。回路は、微細構造体電極および電極間の組織または他の材料の応答性を表す可変キャパシタンスおよび可変抵抗１５６５、１５６４も含む。したがって、同調回路の周波数応答および減衰（Ｑ）は、微細構造体電極が存在する環境にさらに依存する可変キャパシタンスおよび抵抗の値に依存して変動することが理解されよう。

一般に、励起および受信コイルに信号が印加されると、全体的な応答は、図１５Ｃに示されるように励起および受信コイルにおける一定振幅信号になる。駆動信号が停止されると、回路は共振を続け、結果として生じる信号は点線の右側に示すように時間とともに減衰する。減衰の率および／または周波数は、可変キャパシタンスおよび抵抗の値に依存するため、対象内のコンディションに応じて異なる応答１５８１、１５８２が生じ、それによりさらに対象内のコンディションに関する情報を導出することが可能になる。例えばこれは、微細構造体電極への分析物の結合、流体レベルなどによって影響されうるため、減衰率および周波数の変化を調べることを用いて、分析物の存在、流体レベルなどに関する情報を導出することができる。

しかし、減衰信号は過渡的であるため、別の例では、異なる周波数での回路の応答が分析され、これを用いて、抵抗およびキャパシタンス値をさらに示す同調回路の共振周波数およびＱ値が判定される。この点に関し、対象内の電気的状態の変化の結果、図１５Ｄに示すように周波数応答の変化が生じる。例えば、分析物の不存在時の応答は実線で示したようになることが考えられる一方で、分析物の存在の結果、点線で示したように共振周波数および／またはＱ値の増加または減少が生じることが考えられる。

この技術は、電子的に活性な検知要素を備えないパッチを使用しながら、分析物の存在または濃度などの対象内のコンディションに関してなされる測定が容易に判定されることを可能にすることが理解されよう。被覆を適切に適合させることにより、様々な分析物を検知することが可能になり、これを他の適切な測定を行うためにも適合させることができることも理解されよう。

次に、上述の装備の例となるさらなる詳細を説明する。

製造
次に、微細構造体を含む基材を製造するためのプロセスの例をより詳細に説明する。

図１７Ａ～１７Ｐに示される第一の例では、基材に施される絶縁性ポリマーから微細構造体が作製され、ポリマー微細構造体の電気接続部として働くように選択的エッチングを通じて電極が基材上にパターニングされる。伝導性ポリマーが、例えば絶縁性ポリマーの適切なドーピングを通じて使用されることもできることも理解されよう。

この例では、図１７Ａ～１７Ｇに示される第一ステップは、可撓性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）基材１７０１上に電極アーキテクチャを選択的にパターニングすることである。微細構造体を上に画成するための電極設計がＰＥＴ上にパターニングされ、この場合には酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）１７０２層が可撓性ＰＥＴ基材上に堆積され、ＩＴＯ層から電極パターンが選択的にエッチングされた。基材が準備され（図１７Ａ）、その後、ポジ型フォトレジストＡＺ１５１８（マイクロケミカルズ（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））がフォトリソグラフィを介してＩＴＯの上にパターニングされ（図１７Ｂ）、ソフトベークされた（図１７Ｃ）。フォトレジストはＵＶに選択的に曝露されて（図１７Ｄ）、電極パターンが画成され、その後、フォトレジストはベークされ、現像液ＡＺ７２６ＭＩＦ（マイクロケミカルズ（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））を用いて現像され（図１７Ｅ）、露出したＩＴＯ領域がウェット酸エッチングされた（図１７Ｆ）。フォトレジストが除去されて、デバイスに伝導性電極を提供する最終エッチングＩＴＯパターンが現れた（図１７Ｇ）。

図１７Ｈ～１７Ｐに示される第二ステップにおいて、感光性ポリマーからＩＴＯ電極上に３Ｄ微細構造体が製作された。ＩＴＯ電極を備えたパターニングされたＰＥＴ基材が、酸素プラズマで処理されて（図１７Ｈ）、濡れおよびレジスト接着が改善され、ＳＵ‐８ ３００５（マイクロケミカルズ（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））のシード接着層１７０４がＩＴＯ‐ＰＥＴ基材上にスピン被覆された（図１７Ｉ）。シードＳＵ‐８層積層物のベーク（図１７Ｊ）の後、ＳＵＥＸ ＳＵ‐８フィルムレジスト１７０５（ＤＪマイクロラミネーツ（ＤＪ ＭｉｃｒｏＬａｍｉｎａｔｅｓ））が、熱ラミネートを通じて基材に結合された（図１７Ｋ）。マスクアライナを通じたアライメントおよびＵＶへの曝露（図１７Ｌ）の後、曝露されたＳＵ‐８領域が架橋して、伝導性ＩＴＯフィンガ１７０２に沿って垂直壁プロファイルを備えた長方形の微細構造体１７０６の列を形成した（図１７Ｍ）。構造体はＳＵ‐８ １７０４およびＳＵＥＸ１７０５とともにベークされた後、ＰＧＭＥＡ（プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート）（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））で現像され、その後ハードベークされる（図１７Ｎ）。シャドウマスク１７０８が基材１７０１に施され、微細構造体１７０６が選択的堆積を通じて金１７０７で被覆され（図１７Ｏ）、その後、マスクが除去されて（図１７Ｐ）、電極として働く選択的に金属化された微細構造体が残される。

この例では、微細構造体は平坦な先端を有するが、グレースケールリソグラフィ、バックサイド回折リソグラフィ、２光子リソグラフィなどの他のＵＶリソグラフィ技術を用いてテーパ状微細構造体を画成することもできることが理解されよう。

得られた微細構造体を図１８Ａ～１８Ｄに示す。

図１９Ａ～１９Ｌに示される第二の例では、微細構造体が成形によって作製される。

この例では、シリコンウェーハ１９０１に窒化物の９０ｎｍの層１９０２が堆積された（図１９Ａ）。次に、ＡＺ１５０５（マイクロケミカルズ（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））ポジ型レジスト１９０３が４０００ｒｐｍでスピンされた（図１９Ｂ）。マスクライタ１９０４を使用して、ブレードの輪郭を画成する長方形のパターンが直接書き込まれた（図１９Ｃ）。書き込まれたパターンが、３０秒間ＡＺ７２６ＭＩＦ（マイクロケミカルズ（ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ））を使用して現像された（図１９Ｄ）。反応性イオンエッチングを用いて窒化物層１９０２が除去され（図１９Ｆ）、その後、フォトレジスト１９１３が除去される（図１９１９Ｅ）。次に、ウェーハが８０℃の水酸化カリウム浴に４０分間垂直に保持されて、シリコンウェーハがウェーハの結晶軸に沿ってエッチングされる（図１９Ｇ）。エッチングは軸１１１で停止して、求められる鋭い先端が画成され、これがさらに製作されるデバイスのモールドとして働く。

オムニコートがリフトオフレジストとして使用され、３０００ＲＰＭで１分間のスピンレシピを使用し、次いで２００℃で１分間ベークして約２０ｎｍの厚さまでウェーハ上に被覆される。これに続いて、ＳＵ８ ３００５の５ミクロンの層１９０５が３０００ＲＰＭでウェーハ上にスピンされた後、６５℃で１分間、次に９５℃で２０秒間、続いて再び６５℃で１分間ベークされる（図１９Ｈ）。ＳＵ８ ３００５のより薄い処方により、シリコンウェーハモールドにエッチングされた鋭い三角形の隙間に流れ込み易くなるであろう。次に、２０００ＲＰＭで６０秒間のスピンレシピを使用して、この層の上にＳＵ８ １９００の層２０１６が２００ミクロンの厚さにスピンされる（図１９Ｉ）。これに続いて、ウェーハは６５℃で５分間、次に９５℃で３５分間、その後再び６５℃で５分間ベークされた。このＳＵ８ １９００の層は、固体層の上に鋭い先端が立つことを可能にすると考えられる。

最後に、ウェーハは、１５ｍＷ／ｃｍ^２のパワーを送達する紫外線源１９０７を４０秒間使用してフラッド曝露される（図１９Ｊ）。ウェーハをＡＺ７２６現像液に一晩浸すことにより構造体が剥離され（図１９Ｋ）、ウェーハを１２０℃の熱ショックに１５秒間曝露した。構造体が裏返されたモールドから除去され、窒素ガスを用いて乾燥される（図１９Ｌ）。

得られた微細構造体を２０Ａおよび２０Ｂに示す。

図２１Ａおよび２１Ｂは、エッチングによって製作されたシリコンブレードを示す。図２１Ａは、ＳＵ８シンナーを使用して３：２の比率で希釈され、５０００ＲＰＭで４０秒間スピンされたＳＵ８ ３００５の１ミクロン近くの厚さの層で被覆されたブレードを示す。図２１Ｂは、そのベースがポリマー被覆で選択的に被覆されたブレードを示す。ブレードの先端は裸であり、このエリアでのみ検出目的で使用可能である。この選択的被覆は、図２１Ａの被覆されたブレードを、ブレードの先端からレジストを機械的に除去するアルミホイルの薄層に押し付けて除去することによって達成される。これにより、ブレードが絶縁被覆で部分的に覆われることができ、その結果、先端部分のみが電極として働き、それにより、図５Ｌおよび５Ｍに関して上述したように表皮および／または真皮で測定を行うことができる。

保水
次に、保水の測定における微細構造体の使用の例を説明する。

この点に関し、研究は、パフォーマンスのレベルと体重の％Δとして測定される脱水症との間に強い相関関係があり、体重減少が２％を超えると有意な脱水症が発生することを示唆している。証拠は、脱水症が高強度の筋持久力、筋力およびパワーに悪影響を与えることを示唆する。さらに、筋力およびパワーの低下と怪我の発生の可能性との間には関係があり、このことは保水を正確に測定できることは、アスリートにとって、特にリスクの高いスポーツにおいて有益となりうることを示唆する。

微細構造体のインピーダンスに基づくアプローチを用いて、ブタ皮膚の保水を測定するための実験を行った。この例では、組織を名目「フレッシュ」保水ポイントで測定してから、３８℃の設定ポイントで加温プレートに適用することによって脱水した。組織ブロックの体積を、実験の開始時および終了時に変位法によって測定した。全ての質量変化が、切除組織からの蒸発による水分損失によるものと仮定した。

２００Ｈｚで測定されたインピーダンスの時系列データが図２２Ａに示され、第二軸が、測定された質量および体積の測定値から導出された同時に生じる含水量の推定値を表す。インピーダンスと含水量との間の逆相関は予想通りであり、一次水分損失率が測定されるインピーダンスの変化に反映される。

これは、微細構造体パッチが良好に係合し、十分なレベルの精度で試料の水分損失を測定できることを示す。したがってこのアーキテクチャは、保水検知で示されるように、電気的にインタフェースする微細構造体パッチの開発のしっかりとした基盤である。

ヒトの前前腕部の生きた表皮層における間質液の調査を通じて体内水分損失（および増加）を評価する上述の装備の能力を調べるために、ヒトの水分損失および水分補給実験を実施した。４×４ｍｍの金で被覆されたパッチを適用し、ベンチ機器（Ｋｅｙｓｉｇｈｔ Ｅ４９９０Ａ）を用いて多周波数インピーダンス測定を行った。４×４ｍｍデバイスは、深さ１５０μｍおよび幅２６０μｍの１５のブレード微細構造体電極を備えた二つの２×４ｍｍ領域に電気的に分割され、電極はインビボ実験でヒト組織に８０μｍ程度の深さまで貫通したものと予想される。

三時間の期間にわたって脱水を制御し、連続ヘマトクリット（ｈａｅｍａｔｏｃｒｉｔ）（Ｈｃｔ）測定によって血漿水分損失の参照または「グラウンドトゥルース」測定を行った。正常な赤血球量は、成人男性の正常な保水レベルで血漿量のおよそ４３％を占める。したがって、失血がない場合のＨｃｔの増加は、水分損失によるものである。

図２２Ｂは、全身水分損失が１．７％に近づく際の時間に対して測定されたインピーダンス（Ｚ）およびヘマトクリット（ｈａｅｍａｔｏｃｒｉｔ）（Ｈｃｔ）の結果を示すグラフである。インピーダンスの傾向は、Ｈｃｔにより測定されるように脱水をたどり、回復をたどり、応答時間は分単位である。

生きた表皮の時間に対するＨｃｔおよびインピーダンスを記録することにより、脱水との良好な関連が示される。水分補給ポイントでも、測定は体内総水分量レベルの回復をたどる。体重および尿の分析を用いて、研究期間にわたる体内総水分量損失および増加を定量化した。

特に、１．７％未満の体内総水分量損失で、電気的相関を検出することができた。このレベルは、訓練された臨床医による脱水の検出の閾値を下回り、従来なら採血および実験室アッセイによる血漿浸透圧測定が必要であろう。体内水分の回復は迅速であり、センサは１５分未満でＩＳＦのこの変化を検出することができた。

ベンチ機器で見られる二電極測定およびインピーダンス変化の範囲は、ウェアラブルデバイスに容易に小型化され、センサの低侵襲性により、デバイスの除去後に非常に軽度の局所紅斑が生じただけであった。

体内総水分量損失が、結果として生じる血漿浸透圧に応じて分類されうる生理応答を誘発することも注目に値する。例えば、汗および口腔液の制限による水分損失の結果、主に高張性の循環血液量減少、すなわち不均衡に高い塩（Ｎａ^＋、Ｃｌ^－、Ｋ^＋）濃度により血漿量の減少が生じる。対照的に、利尿剤、嘔吐、寒さおよび高度によって誘発される水分損失は、等張性または低張性の循環血液量減少を誘発する。水分に対する塩の不均衡な損失により血漿浸透圧が低下する。間質液（ＩＳＦ）の伝導率は伝導性イオンの濃度と密接に関連し、したがってインピーダンスの変化に基づいてこれらの異なった保水変化の様式を区別できる。

この例が図２２Ｃに示され、高張性応答を引き起し、それによって伝導率が増加する（インピーダンスが低下する）運動誘発性水分損失の結果としてのインピーダンスの変化が示される。これは、図２２Ｂの利尿剤誘発性循環血液量減少の結果が腎臓から排泄される水分に対して不均衡なイオン損失と整合するインピーダンスの増加を示すのと対照的である。

したがって、インピーダンスの変化が保水の変化を示しうるだけでなく、インピーダンス変化の方向をさらにモニタすることを用いて、水分損失の性質、特にこれが高張性であるか等張性であるかを示すことができ、任意の変化の大きさは失われた流体の量を反映することが理解されよう。同様に、保水レベルが維持されるかまたはおよそ一定である場合には、インピーダンスの変化はイオン濃度の変化を示す

紅斑
ヒトにおける微細構造体パッチの忍容性および機能性を評価するための研究を行っている。

一例では、微細構造体パッチの適用後の定性的忍容性評価を行い、除去直後に適用部位に非常に軽度の局所反応を認めた。これは、明らかな紅斑または浮腫を伴わないわずかなくぼみを特徴とし、除去から１５分以内に解消された。これを図２３Ａに示す。これは、くぼみが微細構造体パッチのエッジおよび角の周りで最も顕著であり、これらの位置に非常に軽度の発赤があり、微細構造体自体に関連する発赤はないことを示す。

走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を行って、微細構造体が実際に皮膚を貫通しており、図２３Ｂに示すように除去した微細構造体上に細胞破片が残っているのが見られることを確認し、明らかな紅斑がないにもかかわらず微細構造体が良好に貫通したことを確認した。

この観察をさらに調べるために、複数の対象で二つの紅斑に特化した研究を行った。これらの研究は、２時間の期間にわたる前前腕部の皮膚への微細構造体パッチの適用に対する局所皮膚反応を調べた。微細構造体パッチを、誘導ロードセル機構を使用して５Ｎの力で適用して３０分間そのままにするか（研究１）、または３Ｎの力で適用して１０分間そのままにした（研究２）。

第一ヒト紅斑研究は五人の志願者に対して行った。場合によっては脱毛クリームを使用して皮膚から毛を除去し、テープの外科用接着剤に対する過敏症による影響を避けるために適用エリアにペーパーマスクを固定した。三つの別々の非機能化微細構造体パッチをペーパーマスクの窓によって露出した皮膚に適用し、第四窓は処置せず、比較のための対照として使用した。

局所紅斑の観察を行い、下表４に示すようにスコアリングルーブリックを使用した。

第一研究の結果が図２４Ａに示され、適用後１０分、２０分、３０分、６０分および１２０分で独立して評価した本研究の対象０１～０５のｅＳｃｏｒｅを示す。データポイントは、時点ごとの対象あたりの三つのマイクロウェアラブルからの平均ｅＳｃｏｒｅを表す。

結果は、除去直後に観察したときに全ての志願者がマイクロウェアラブル適用部位になんらかの軽度または非常に軽度の紅斑を経験したが、これは６０分以内に速やかに解消したことを示す。この時点以降に紅斑は認められなかった。以前の一人の対象の観察と同様に、くぼみ／発赤はマイクロウェアラブルのエッジの周りに局在し、微細構造体自体からの影響はほとんどまたは全く見られなかった。

第二紅斑研究は三人の志願者に対して行った。二つのマイクロウェアラブルデバイスを３Ｎで適用し、１０分間着用後に除去した。第一ヒト治験および研究１で観察された「エッジの影響」をさらに調べるために、比較のために第三皮膚部位に平らなパッチ（すなわち微細構造体のないもの）を適用した。第四窓は対照として未処置のままとした。結果は図２４Ｂに示され、除去後１２０分のｅＳｃｏｒｅの観察を示す（データポイントは時点ごとの対象あたりの２つの別々の観察の平均である）。

結果は、マイクロウェアラブルを除去する直前に該当部位に「軽度の発赤」より広範囲の紅斑を経験した対象はいなかった点で研究１と同様である。この軽度の紅斑は６０分以内に速やかに解消し、一人の対象が６０分で０．５のスコアであったが、これはその後１２０分までに完全に解消した。平らなパッチの適用後に紅斑は観察されず、これは微細構造体パッチの適用後に観察された非常に軽度／軽度の紅斑が皮膚バリアの貫通（すなわち微細構造体の存在による）に関連することを示唆しうる。

微細構造体パッチのｅＳｃｏｒｅは一般に、研究１より研究２において低く、適用の適用力を弱めることにより発生する軽度の紅斑の程度が減少することを示唆する。紅斑は微細構造体パッチが除去された直後に観察され、時間とともに増加することはなかったことから、紅斑は適用イベント自体によって引き起こされ、すなわち微細構造体パッチの角およびエッジによって促進され、連続的着用によって悪化することはないように思われる。次世代の微細構造体パッチは、無視できるほどの紅斑を生じる異なるエッジおよび角構成を使用しうる。

微細構造体で覆われたエリア内に局所紅斑が観察されなかったため、ＳＥＭを行って、構造体が研究１で対象の皮膚に良好に貫通したことを確認した。皮膚への適用前の個々の微細構造体の画像（図２５Ａおよび２５Ｄ）ならびに適用後の画像（図２５Ｂ、２５Ｃおよび２５Ｅ、２５Ｆ）を含む、二人の対象への適用後の個々の微細構造体のまたは微細構造体の列の画像の例が図２５に示される。

全ての対象からの画像により、微細構造体の上部に位置する生体材料の存在から皮膚の良好な貫通が確認され（図２５Ｂおよび２５Ｅ）、矢印が除去時に微細構造体によって抽出された細胞破片の例を示す。

図２５Ｃおよび２５Ｆは微細構造体の列を示し、矢印によって示されるように乾燥した間質液を伴うエリアを示す。これらの観察から、微細構造体が皮膚の最外側の角質層を良好に突破し、その下の細胞環境にアクセスして、疾患のバイオマーカーを含む生体信号の源である間質液にアクセスすることができることが確認される。

したがって、微細構造体パッチは最悪でも適用部位の非常に軽度／軽度の紅斑を伴うだけであることは明らかである。この軽度の局所反応は一時的なものであり、適用後６０～１２０分以内に完全に解消される。発赤はいずれも適用直後に生じ、微細構造体パッチの連続的着用とは関連しない。

紅斑はいずれも微細構造体パッチのエッジおよび角の周りに集中し、微細構造体によって覆われるエリアに紅斑はほとんどまたは全く認められないが、平らなパッチでは影響がなかったとの観察は、微細構造体パッチの適用後の紅斑が皮膚バリアの物理的突破に関連することを示唆する。

微細構造体が明らかな紅斑を引き起こさなかったとの観察にもかかわらず、微細構造体の貫通は良好であったことが確認され、角質層の突破が視認可能であり、間質液に富んだ皮膚区画へのアクセスが確認された。

システムの使用

一例では、上述のシステムは、イオン濃度および／または保水測定などの流体測定が行われることを可能にする。構造体の長さは、標的組織内の特定の層を標的とすることができるように、製造中に制御することができる。一例ではこれは、表皮および／または真皮ＩＳＦの流体レベルを標的とするために行われる。

したがってパッチは、表面に基づく測定を行う必要性を回避する測定デバイスを提供し、より正確なおよび／または感度の良い測定が行われることを可能にすることができる。

本システムは、簡単な半連続的または連続的モニタを提供することができ、低コストデバイスのマイクロウェアラブルが皮膚に適用され、場合によっては数日間（またはそれ以上）着用され、その後、単に別のマイクロウェアラブルコンポーネントと交換される。したがってマイクロウェアラブルは、経時的にモニタするためのルートを提供し、これは流体レベルが急速に変化する状況で特に重要になりうる。

一例では、上述のアプローチによりウェアラブルが、皮膚上に置かれる現在のデバイスでは分析できない多数の健康コンディションに関し、広く普及した低コストのヘルスケアモニタを提供することが可能になりうる。

上述のパッチは、食料品などの他の形態の対象を試験するためにも使用されうる。この例では、バクテリアなどの病原体、外毒素、マイコトキシン、ウイルス、寄生虫などの望ましくない汚染物質ならびに天然毒素の存在を試験するためにパッチが使用されることもできる。加えて、汚染物質には、農薬、環境汚染物質、殺虫剤、発癌物質、バクテリアなども含まれうる。

したがって、対象という用語は、ヒト、動物または植物などの生物対象、ならびに食料品、包装材などのような非生物材料を含みうることが理解されよう。

したがって、上述の装備は、対象に対して測定を行うために角質層内に貫通するなど、バリアを突破する微細構造体を使用するウェアラブルモニタデバイスを提供する。測定は、任意の適切な形式とすることができ、対象中の流体レベルを測定するステップ、特に対象が対象中の電気信号を測定するステップなどを含むことができる。その後、測定値を分析および使用して、対象の健康ステータスを示す指標を生成することができる。

当業者は、多数の変形例および修正例が明らかになることを理解するであろう。当業者に明らかになる全てのそのような変形例および修正例は、以上に広範に登場する本発明によって説明された精神および範囲内であると考えられるべきものである。

Claims (15)

1. 生体対象に対して流体レベルの測定を行うためのシステムであって、
   ａ）前記対象の角質層を突破するように構成された複数の微細構造体を含み、少なくともいくつかの微細構造体は対に設けられ、対向する実質的に平面状の電極を有する離間されたプレート微細構造体を含む、少なくとも一つの基材と、
   ｂ）前記対内の微細構造体の間に電気刺激信号を印加するために少なくとも一つの微細構造体の対に動作可能に接続された信号生成器と、
   ｃ）少なくとも一つの微細構造体の対に動作可能に接続され、前記対内の微細構造体の間の電気応答信号を測定するように構成された少なくとも一つのセンサと、
   ｄ）
   ｉ）測定された応答信号を判定し、前記応答信号は、少なくとも部分的にバイオインピーダンスを示し、
   ｉｉ）前記対象中の流体レベルを少なくとも部分的に示す少なくとも一つの指標を判定するために、前記測定された応答信号を少なくとも部分的に使用して分析を行う
   ように構成された一つ以上の電子処理デバイスと
   を備えるシステム。
2. ａ）少なくともいくつかの微細構造体の対は角度がオフセットされる、
   ｂ）少なくともいくつかの微細構造体の対は直交して設けられる、
   ｃ）隣接する微細構造体の対は直交して設けられる、
   ｄ）微細構造体の対は列に設けられ、一つの列の前記微細構造体の対は他の列の微細構造体の対に対して角度がオフセットされる、
   ｅ）微細構造体の対は列に設けられ、一つの列の前記微細構造体の対は他の列の微細構造体の対に対して直交して設けられる
   のうちの少なくとも一つである、請求項１に記載のシステム。
3. ａ）各対内の前記微細構造体間の間隔は、
   ｉ）０．２５ｍｍ未満、
   ｉｉ）０．１ｍｍ、および
   ｉｉｉ）１０μｍ超
   のうちの少なくとも一つであり、
   ｂ）微細構造体の対間の間隔は、
   ｉ）１ｍｍ未満、
   ｉｉ）０．５ｍｍ、および
   ｉｉｉ）０．２ｍｍ超
   のうちの少なくとも一つである、
   請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記微細構造体の少なくともいくつかは、
   ａ）少なくとも部分的にテーパ状であり、実質的に角丸長方形の断面形状を有する、
   ｂ）
   ｉ）３００未満μｍ、
   ｉｉ）１５０μｍ、
   ｉｉ）１００μｍ超、および
   ｉｖ）５０μｍ超
   のうちの少なくとも一つの長さを有する、
   ｃ）
   ｉ）前記長さと類似の規模、
   ｉｉ）前記長さより大きい、
   ｉｉｉ）前記長さと同じ、
   ｉｖ）３００μｍ未満、
   ｖ）１５０μｍ、および
   ｖｉ）５０μｍ超
   のうちの少なくとも一つである最大の幅を有する、
   ｄ）
   ｉ）前記幅より小さい、
   ｉｉ）前記幅よりかなり小さい、
   ｉｉｉ）前記長さより小さい規模、
   ｉｖ）５０μｍ未満、
   ｖ）２５μｍ、
   ｖｉ）１０μｍ超
   のうちの少なくとも一つである厚さを有する、
   ｅ）
   ｉ）
   （１）前記微細構造体の長さの５０％未満、
   （２）前記微細構造体の長さの少なくとも１０％、および
   （３）前記微細構造体の長さの３０％
   のうちの少なくとも一つの長さ、ならびに
   ｉｉ）
   （１）少なくとも０．１μｍ、
   （２）５μｍ未満、および
   （３）１μｍ
   のうちの少なくとも一つの鋭さ
   のうちの少なくとも一つである先端を有する、
   ｆ）
   ｉ）前記基材を前記対象に固着するために使用されるアンカ微細構造体
   ｉｉ）貫通の深さを制御するために角質層に当接するように構成されたショルダ、および
   ｉｉｉ）ショルダから先端まで延び、前記対象内の前記先端の位置を制御するように構成されるシャフト
   のうちの少なくとも一つを含む、ならびに
   ｇ）
   ｉ）５０００／ｃｍ^２未満、
   ｉｉ）１００／ｃｍ^２超、および
   ｉｉｉ）６００／ｃｍ^２
   のうちの少なくとも一つの密度を有する、
   のうちの少なくとも一つである、請求項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 前記基材は、電気信号がそれぞれの微細構造体に印加されることおよび／またはそれぞれの微細構造体から受信されることを可能にする電気接続部を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記システムは、前記少なくとも一つのセンサおよび少なくとも一つの信号生成器のうちの少なくとも一つを前記微細構造体の一つ以上に選択的に接続するための一つ以上のスイッチを含み、前記一つ以上の処理デバイスは、少なくとも一つの測定が行われることを可能にするために前記スイッチおよび前記信号生成器を制御するように構成される、請求項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
7. ａ）前記基材上に配置され、一つ以上の微細構造体電極に動作可能に連結された基材コイルと、
   ｂ）励起および受信コイルに印加される駆動信号の変更が応答信号として働くように前記基材コイルに近接して配置された前記励起および受信コイルと
   を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記微細構造体は、
   ａ）前記微細構造体の表面の一部、
   ｂ）前記微細構造体の近位端、
   ｃ）前記微細構造体の長さの少なくとも半分、
   ｄ）前記微細構造体の近位端の９０μｍ、および
   ｅ）前記微細構造体の先端部分の少なくとも一部
   のうちの少なくとも一つにわたって延びる絶縁層を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のシステム。
9. 少なくとも一つの電極は、
   ａ）
   ｉ）２００，０００μｍ^２未満、
   ｉｉ）２２，５００μｍ^２、
   ｉｉｉ）少なくとも２，０００μｍ^２
   のうちの少なくとも一つの表面積を有する、
   ｂ）前記微細構造体の遠位部分の長さにわたって延びる、
   ｃ）先端から離間された前記微細構造体の一部分の長さにわたって延びる、
   ｄ）前記微細構造体の遠位端に近接して配置される、
   ｅ）前記微細構造体の先端に近接して配置される、
   ｆ）前記微細構造体の長さの少なくとも２５％にわたって延びる、
   ｇ）前記微細構造体の長さの５０％未満にわたって延びる、
   ｈ）前記微細構造体の６０μｍにわたって延びる、および
   ｉ）使用時に前記対象の生きた表皮内に配置されるように構成される
   のうちの少なくとも一つである、請求項１～８のいずれか一項に記載のシステム。
10. ａ）前記微細構造体は、
    ｉ）バイオファウリングを低減する材料、
    ｉｉ）少なくとも一つの物質を前記微細構造体に引き付ける材料、および
    ｉｉｉ）少なくとも一つの物質を前記微細構造体から反発する材料
    のうちの少なくとも一つを含む材料を含む、
    ｂ）前記微細構造体の少なくともいくつかは、被覆で被覆され、
    のうちの少なくとも一つであり、前記被覆は、
    ｉ）
    （１）親水性を高めるため、
    （２）疎水性を高めるため、および
    （３）バイオファウリングを最小化するため
    のうちの少なくとも一つのために表面特性を改質する、
    ｉｉ）少なくとも一つの物質を前記微細構造体に引き付ける、
    ｉｉｉ）少なくとも一つの物質を前記微細構造体から反発する、
    ｉｖ）少なくとも一つの物質を前記微細構造体から排除するためのバリアとして働く、ならびに
    ｖ）
    （１）ポリエチレン、
    （２）ポリエチレングリコール、
    （３）ポリエチレンオキシド、
    （４）双性イオン、
    （５）ペプチド、
    （６）ヒドロゲル、および
    （７）自己組織化単分子膜
    のうちの少なくとも一つを含む
    のうちの少なくとも一つである、請求項１～９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 前記少なくとも一つのセンサと、前記信号生成器と、少なくとも一つの電子処理デバイスとを含むハウジングを含み、前記ハウジングは、前記基材に選択的に連結し、前記ハウジングおよび前記基材のうちの少なくとも一つは、
    ａ）前記対象に固定される、
    ｂ）アンカ微細構造体を使用して前記対象に固定される、
    ｃ）接着パッチを使用して前記対象に固定される、および
    ｄ）ストラップを使用して前記対象に固定される
    のうちの少なくとも一つである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記システムは、モニタデバイス、および前記基材と前記微細構造体とを含むパッチを含み、前記モニタデバイスは、
    ａ）前記測定を行い、
    ｂ）
    ｉ）前記指標を示す出力を提供する、および
    ｉｉ）前記指標に基づく推奨を提供する
    のうちの少なくとも一つを行う
    ように構成される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 前記モニタデバイスは、
    ａ）前記パッチに誘導連結される、
    ｂ）前記パッチに取り付けられる、
    ｃ）読み取りが行われるべきときに前記パッチと接触させられる
    のうちの少なくとも一つである、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記システムは、
    ａ）前記測定を行うウェアラブルモニタデバイスと、
    ｂ）
    ｉ）前記測定された応答信号から導出された対象データ、および
    ｉｉ）測定された応答信号
    のうちの少なくとも一つを伝送する伝送機と、
    ｃ）
    ｉ）前記測定された応答信号から導出された対象データを受信し、
    ｉｉ）前記対象データを分析して少なくとも一つの指標を生成し、前記少なくとも一つの指標は前記対象に関連する生理学的ステータスを少なくとも部分的に示す、
    処理システムと
    を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
15. 前記システムは、
    ａ）間質液レベル、
    ｂ）間質液レベルの変化、
    ｃ）間質液中のイオン濃度、
    ｄ）間質液中のイオン濃度の変化、
    ｅ）イオン濃度、
    ｆ）イオン濃度の変化、
    ｇ）体内総水分量、
    ｈ）細胞内液レベル、
    ｉ）細胞外液レベル、
    ｊ）血漿水分レベル、
    ｋ）流体量、および
    ｌ）保水レベル
    のうちの少なくとも一つを示す指標を判定するために、生きた表皮においてインピーダンス測定を行うように構成される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のシステム。

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